CN100362994C - 治疗过敏性鼻炎和哮喘的制剂 - Google Patents

治疗过敏性鼻炎和哮喘的制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种治疗过敏性鼻炎和哮喘的制剂，其特征在于每ml制剂含有异佛司可林0.005～0.4mg，余量为医药辅料，制成医药上可以接受的吸入剂。它具有较好的稳定性能，对皮肤甚至是损伤性皮肤不产生任何刺激，具有较强的抗炎作用，对过敏性鼻炎、变应性鼻炎、支气管哮喘均有疗效，因此是一种较为适用的制剂。

Description

治疗过敏性鼻炎和哮喘的制剂
技术领域
本发明涉及一种治疗过敏性鼻炎和哮喘的制剂，属于生物技术领域。
背景技术
在二十世纪七十年代，德国和印度学者从印度孟买采集到毛喉鞘蕊花植物(Coleus Forskohlii)，并从中分离到生理活性极强的劳丹烷型二萜化合物——佛司可林(forkolin)及其类似化合物。经药理研究证实，佛司可林为目前所知最强的腺苷酸环化酶激活剂，它不通过抑制磷酸二酯酶，而是直接提高细胞内的cAMP浓度产生生理活性，其浓度在10-9g/ml时就具有活性。由于该类化合物表现出明显的降压和强心活性，在治疗心血管疾病、充血性心力衰竭、肿瘤转移、支气管哮喘、皮肤疾病等方面疗效显著，开发前景较好。云南会泽的鞘蕊苏植物与印度植物为同一种植物，经大量研究发现其所含的化合物以异佛司可林为主。目前已开发的制剂仅有复方制剂——鞘蕊苏口服液，远不能满足市场需求。另由于异佛司可林在药材中的含量极低(0.05％)，且提取分离难度大，加上活性高剂量小等因素，给药品质量控制带来难度。因此，有必要对现有技术进行改进。
发明内容
本发明的目的在于用高含量的鞘蕊苏提取物制备治疗过敏性鼻炎和哮喘的制剂。
本发明所述的治疗过敏性鼻炎和哮喘的制剂是：每ml制剂含有异佛司可林0.005～0.4mg，余量为医药辅料，制成医药上可以接受的吸入剂。
所述制剂含有质量百分比为0.05～10％的薄荷脑、樟脑等小分子萜类、Azone、CD、DMSO、麝香酮、高级烃醇中的一种或几种促透剂。
所述制剂含有质量百分比为0.002～5％的烈香杜鹃花油、艾蒿油、青蒿油、辛夷油、苍术油、紫苏油、自芷油、细辛油、黄荆子油、云木香油、香附油、香橼油、豆蔻油、香豆素、香兰素中的一种或几种香味剂。
所述吸入剂为气雾剂或干粉吸入剂。
本发明所述制剂按现有技术中的吸入剂制备方法制得：
一、异佛司可林要先溶于10倍以下的溶剂中，并注意使其完全溶解。
二、根据需要加入促透剂，并注意使其完全溶解。
三、根据需要加入香味剂，并注意使其完全溶解。。
四、按普通吸入剂生产即可。
本发明所述干粉吸入剂药物微粒由直径在10μm以下的微囊组成，其中异佛司可林微囊包括囊材以及混合在囊材中的异佛司可林。
所述囊材为：天然高分子材料中的明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类中的一种或几种；或者半合成高分子中的羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种；或者合成高分子中的聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一种或几种。
所述微囊还可含有具有适宜香味的食用或药用香味剂中的柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑、麝香酮中的一种或几种。
所述微囊制备方法为现有技术中的复乳包囊法、喷雾干燥法、喷雾冻结法、空气悬浮法中的任何一种方法。
本发明所述异佛司可林通过下列现有技术中的提取方法制得：
1、将毛喉鞘蕊苏干品打成粗粉，用95％的乙醇按9倍、7倍、7倍、7倍的量依次进行热回流提取，每次提1小时，合并提取液，浓缩至50％的量；
2、按溶液量的0.1％(质量比)加入活性炭脱色，用短的硅胶柱除杂一次，浓缩至5％的量(浓缩致干得含异佛司可林10％的产物)；
3、在搅拌下加入8倍量的氯仿或二氯甲烷，在5-10℃放置过夜，分离出氯仿或二氯甲烷层后，过滤，真空浓缩致干，得含异佛司可林80％的提取物；
4、在硅胶柱上分离，用下列溶剂洗脱流份：石油醚(沸点60-80℃)，石油醚-苯混合物，苯、苯-乙酸乙酯混合物；
5、收接苯-乙酸乙酯洗脱流份，真空浓缩致干，干燥物在乙酸乙酯-石油醚(沸点60-80℃)中重结晶，得无色结晶异佛司可林，mp208-211℃，收率为0.03％。
所述毛喉鞘蕊苏干品为毛喉鞘蕊苏的根。
选择上述各工艺步骤，可得到含异佛司可林(劳丹烷型二萜化合物)10％-80％的鞘蕊苏提取物。
本发明所述异佛司可林还可通过下列现有技术的提取方法制得：
根据异佛司可林的理化性质，可选用超临界(SC-CO2)提取方法提取异氟司可林。溶剂可选用CO2、CO2夹带乙醇、CO2夹带甲醇等，萃取温度45～65℃，萃取压力30～50Mpa，解析压力8～14Mpa，解析温度42～67℃。优点在于方法属于洁净生产，提取物中残留溶剂少。严格控制条件和夹带溶剂的量可以得到异佛司可林。
本发明提供的吸入剂经实验研究表明：
一、稳定性：在常温下可放置2年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合要求；
二、刺激性：用豚鼠做刺激性实验，刺激性为0级，即无明显变化；
三、活性：对离体豚鼠气管条的IC50＝6.4μg/ml。
实施例1
按下列工艺步骤制备10％的异佛司可林：
1、将毛喉鞘蕊苏的干品根打成粗粉，用95％的乙醇按9倍、7倍、7倍、7倍的量依次进行热回流提取，每次提1小时，合并提取液，浓缩至50％的量；
2、按溶液量的0.1％(质量比)加入活性炭脱色，用短的硅胶柱除杂一次，浓缩至干得含异佛司可林10％的提取物。
实施例2
按下列工艺步骤制备80％的异佛司可林：
1、将毛喉鞘蕊苏的干品打成粗粉，用95％的乙醇按9倍、7倍、7倍、7倍的量依次进行热回流提取，每次提1小时，合并提取液，浓缩至50％的量；
2、按溶液量的0.1％(质量比)加入活性炭脱色，用短的硅胶柱除杂一次，浓缩至5％的量：
3、在搅拌下加入8倍量的氯仿或二氯甲烷，在5-10℃放置过夜，分离出氯仿或二氯甲烷层后，过滤，真空浓缩致干，得含异佛司可林80％的提取物；
4、在硅胶柱上分离，用下列溶剂洗脱流份：石油醚(沸点60-80℃)，石油醚-苯混合物，苯、苯-乙酸乙酯混合物；
5、收接苯-乙酸乙酯洗脱流份，真空浓缩致干，干燥物在乙酸乙酯-石油醚(沸点60-80℃)中重结晶，得80％的无色结晶异佛司可林，mp208-211℃，收率为0.03％。
实施例3
根据异佛司可林的理化性质，选用超临界(SC-CO2)提取方法提取异氟司可林，即溶剂选用CO2、CO2夹带乙醇、CO2夹带甲醇等，萃取温度45～65℃，萃取压力30～50Mpa，解析压力8～14Mpa，解析温度42～67℃。优点在于方法属于洁净生产，提取物中残留溶剂少。严格控制条件和夹带溶剂的量可以得到异佛司可林。
实施例4
鞘蕊苏气雾剂，配方：
异佛司可林  0.2g    F11   40000ml
制备工艺：在1万级的条件下，将异佛司可林先溶于10倍以下(2ml)的醋酸乙酯，并注意使其完全溶解。注意使其完全溶解，按普通气雾剂生产即可。分装成每瓶20ml的1000瓶
实施例5
气雾剂，配方：
异佛司可林   8g       Azone    2ml
F12          20000ml
制备工艺：在1万级的条件下，将异佛司可林及Azone先溶于10倍以下(2ml)的醋酸乙酯，并注意使其完全溶解。注意使其完全溶解，按普通气雾剂生产即可。分装成每瓶20ml的1000瓶。
实施例6
气雾剂，配方：
异佛司可林  0.4g       青蒿油    0.2g
F114        20000ml
制备工艺：在1万级的条件下，将异佛司可林及青蒿油先溶于10倍以下(2ml)的醋酸乙酯，并注意使其完全溶解。注意使其完全溶解，按普通气雾剂生产即可。分装成每瓶20ml的1000瓶。
实施例7
气雾剂，配方：
含劳丹烷型二萜化合物10％  0.8g  Azone    2ml
烈香杜鹃花油              1g    麝香酮   0.5ml
F114                      2000ml
制备工艺：在1万级的条件下，将劳丹烷型二萜化合物及Azone、麝香酮、烈香杜鹃花油先溶于10倍以下(2ml)的醋酸乙酯，并注意使其完全溶解，按普通气雾剂生产即可。分装成每瓶20ml的100瓶。
实施例8
气雾剂，配方：
含异佛司可林60％     0.6g      细辛油0.5g
F114                 2000ml
制备工艺：在1万级的条件下，将异佛司可林及细辛油先溶于10倍以下(2ml)的醋酸乙酯，并注意使其完全溶解。注意使其完全溶解，按普通气雾剂生产即可。分装成每瓶20ml的100瓶。
实施例9
气雾剂，配方：
含劳丹烷型二萜化合物80％    0.4g    香附油   0.1g
F114                        2000ml
制备工艺：在1万级的条件下，将劳丹烷型二萜化合物及香附油先溶于10倍以下(2ml)的醋酸乙酯，并注意使其完全溶解。注意使其完全溶解，按普通气雾剂生产即可。分装成每瓶20ml的100瓶。
实施例10
复乳包囊法制备异佛司可林微囊干粉吸入剂，配方：
异佛司可林    0.2g    乙基纤微素    2g
阿拉伯胶      2.5g
制备工艺：在10万级的条件下，将异佛司可林先溶于50ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，再将乙基纤微素溶入其中，得有机相(含适量邻苯二甲酸二正丁酯作增塑剂)。以5％阿拉白胶溶液50ml，滴加分散在上述有机相中，形成W/O型乳剂。并进一步形成复乳。过滤，低温干燥即得微囊直径在10μm以下。该微囊的内外层是阿拉伯胶膜，中间层是乙基纤微素膜。本微囊再与适量的超细化的乳糖等填充剂混合均匀，封装在胶囊(或泡眼型/或条杆型)的吸入剂药物容器中，即可的异佛司可林的干粉吸入剂。其优点在于不用对环境有危害的氟利昂。
实施例11
喷雾干燥法制备异佛司可林微囊干粉吸入剂，配方：
异佛司可林      0.2g    乙基纤维素    4g
羟丙甲纤维素    适量
制备工艺：在10万级的条件下，将异佛司可林溶于60ml的乙基纤维素和羟丙甲纤维素的异丙醇溶液中，选择进口温度在80℃-100℃，出口温度在50℃-75℃。选用气-物-气流式喷雾干燥器，并控制较慢的进样速度，让产品粒度达到直径在10μm以下，经喷雾干燥即得异佛司可林的微囊。该微囊可直接做成吸入剂。本微囊再与适量的超细化的乳糖等填充剂混合均匀，封装在胶囊(或泡眼型/或条杆型)的吸入剂药物容器中，即可的异佛司可林的干粉吸入剂。
实施例12
喷雾冻结法制备异佛司可林微囊干粉吸入剂，配方：
含劳丹烷型二萜化合物80％   0.4g
聚异丁基丙烯酸酯           7g
PEG-10000                  适量
制备工艺：在10万级的条件下，将提取物先溶于30ml的50％的乙醇和醋酸乙酯的溶液中，再将PVA溶入其中，将此溶液高压细流喷射于高速搅拌的冰水之中，形成粒径＜10μm的微囊自水中析出，抽干，低温干燥即得微囊。该微囊再与适量的超细化的甘露醇等填充剂混合均匀，封装在胶囊(或泡眼型/或条杆型)的吸入剂药物容器中，即可得干粉吸入剂。
实施例13
有香味的异佛司可林微囊干粉吸入剂，配方：
异佛司可林    0.3g    乙基纤维素    4g
PVA           1g      辛夷油        适量
制备工艺：在10万级的条件下，将异佛司可林和辛夷油溶于60ml的乙基纤维素和PVA的异丙醇溶液中，选择进口温度在70℃~90℃，出口温度在45℃~65℃。选用气-物-气流式喷雾干燥器，并控制较慢的进样速度，让产品粒度达到直径在10μm以下，经经喷雾干燥即得有辛夷油香味的异佛司可林的微囊。该微囊再与适量的超细化的甘露醇等填充剂混合均匀，封装在胶囊(或泡眼型/或条杆型)的吸入剂药物容器中，即可得干粉吸入剂。
本发明经药学研究，其结果如下：
1、吸入剂的稳定性
实施例4、8、11、14四个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12、24个月，经初步检查，每喷的喷气量基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该吸入剂的各种处方均可达到2年左右的保质期。
2、气雾剂的抗炎作用
用Whttle法，小鼠30只，随机分成3组，每组10只，小鼠背部两侧去毛约4cm2，连续在去毛部位给药两次，中间间隔30min，每次喷(实施例6)2下(～0.2mg)，给药1h后，小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰0.2ml/只后及时腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后处死小鼠，腹腔注射生理盐水5ml轻揉后抽取腹腔液，离心，上清液于620nm处测定光密度值，计算并比较组间差异显著性，结果见下表：
    组别   体重 剂量(mg/Kg)   光密度值 抑制率
    空白组阿司匹林本发明   20±1.120±1.320±1.2     等体积2000.2   0.28±0.050.11±0.030.19±0.04 60.9％48.1％
结论：该吸入剂有一定的抗炎作用，与空白组比较有非常显著的差异。
3、对离体豚鼠气管条的作用
药物：实施例7
动物：豚鼠，体重270±20g
离体豚鼠气管条的制备及检测：将豚鼠击头致昏，迅速剥取气管，剪成2x30mm的螺旋条。将螺旋条悬挂于盛有20mlKrebs液(37.0±0.5℃，pH7.4±0.5)的离体气管测定仪浴槽中，两端分别连在张力换能器和浴槽底部的通气钩上，通氧气，静息负荷4.5g，螺旋条张力变化由连接于换能器的记录仪(U-135C，Shimadzu)记录。每20分钟换液一次，平衡1小时后开始试验。加入组胺(终浓度1.0μg/ml)激动，待最大收缩峰时累积加入不同浓度的药物，测定累积量效关系，用非线性回归法计算药物抑制组胺诱导离体气管条收缩的半数抑制率(IC50)。
结果为：对离体豚鼠气管条的IC50＝6.4μg/ml。
4、吸入剂的刺激性试验
取健康家兔4只，重量：2.0～2.2kg/只，雌雄各半，分为两组，将背部两侧去毛约5×10cm2，一块脱毛区作正常皮肤试验，分为给药区和对照区。给药区给药1次(～0.1mg)，对照区喷一次空白溶媒。另一块脱毛区作损伤皮肤刺激性试验，给药前用针头脱毛区皮肤上划出“#”形擦伤，直径2cm，以刺伤表皮，不伤真皮，有轻度出血为度。用药方法和正常皮肤一样，另一侧作对照。给药区给药1次(～0.1mg)，对照区喷一次空白溶媒。给药24h后，分别记录1h、24h、48h、72h给药部位出现的红斑和出血的情况，按下表评分并评价刺激程度：
表1  皮肤刺激反应评分标准
  红斑   积分   水肿   积分
无红斑勉强可见明显红斑中度到严重红斑紫色红斑有焦痂     01234   无水肿轻微水肿皮肤隆起轮廓清楚水肿隆起1mm并范围扩大     0123
表2  皮肤刺激强度评分标准
    平均分值     评价
    0～0.490.5～2.993.0～5.996.0～8.0     无刺激性轻度刺激性中度刺激性强烈刺激性
表3吸入剂对正常皮肤刺激的平均反应值
  组别 动物数     积分总和     平均反应值
   1h   24h   48h   72h     1h  24h  48h  72h
  空白溶媒实验组   44     43     33     00     00     10.8  0.750.8  00  00
结果：从表3可以看出吸入剂对正常皮肤的刺激与空白无明显差异。
表4  吸入剂对损伤皮肤刺激的平均反应值
    组别 动物数     积分总和     平均反应值
    1h    24h   48h   72h     1h  24h    48h    72h
  空白溶媒实验组   44     44     32     00     00     11  0.750.65     00     00
结果：从表4可以看出吸入剂对损伤皮肤的刺激与空白无明显差异。
5、吸入剂的临床应用
1)  吸入剂对支气管哮喘的作用
药物：实施例8和14。
患者：32例支气管哮喘患者，自愿接收该法试验，16例为一般哮喘患者，16例为慢性哮喘患者。
方法：患者平均分成4组，每组8例。每种药物用两组：一组8例为一般哮喘患者，另一组8例为慢性哮喘患者。一组用实施例4的产品：另一组用实施例10的产品。试验品用法用量：每日3次，每次4喷，每喷0.015mg，疗程4周。随访半年。
结果：①实施例8试验的一般哮喘患者8例中7例为显效、1例有效，随访未再发作；②实施例8试验的慢性哮喘患者8例中5例为显效、1例有效、2例好转，随访5例再发作、2例发作减轻、1例明显好转；③实施例14试验的一般哮喘患者8例中8例为显效，随访未再发作；④实施例14试验的慢性哮喘患者8例中4例为显效、4例有效，随访6例再发作、2例发作减轻。⑤在不良反应方面干粉吸入剂的刺激性较好，气雾剂对咽喉有一定的刺激性，表现为干燥感和辣味。
2)  吸入剂对过敏性鼻炎的作用
药物：实施例1和7。
患者：20例过敏性鼻炎患者，自愿接收该法试验。
方法：患者平均分成2组，每组10例。每种药物用一组。一组用实施例4的产品；另一组用实施例11的产品。试验品用法用量：每日3次，每次4喷，每喷～0.01mg，疗程4周。随访半年。
结果：①实施例4试验的10例过敏性鼻炎患者中7例为显效、3例有效，随访未再发作5例、再发作5例中：3例发作减轻、1例明显好转、1例没有好转。②实施例11试验的10例过敏性鼻炎患者中8例为显效、1例有效、1例好转，随访4例未再发作、再发作6例中：4例发作减轻、2例明显好转。③在不良反应方面干粉吸入剂较好，气雾剂对鼻黏膜有一定的刺激性，表现为短时干燥感和刺痛感。
3)  吸入剂对变应性鼻炎的作用
药物：实施例7和12。
患者：16例变应性鼻炎患者，自愿接收该法试验。
方法：患者平均分成2组，每组8例。每种药物用一组。一组用实施例3的产品：另一组用实施例8的产品。试验品用法用量：每日3次，每次4喷，每喷～0.012mg，疗程4周。随访半年。
结果：①实施例7试验的8例变应性鼻炎患者中7例为显效、1例有效，随访未再发作4例、再发作4例中：2例发作减轻、1例明显好转、1例没有好转。②实施例12试验的8例变应性鼻炎患者中6例为显效、2例有效，随访5例未再发作、再发作3例中：1例发作减轻、2例明显好转。③在不良反应方面干粉吸入剂较好，气雾剂对鼻黏膜有一定的刺激性，表现为短时干燥感和刺痛感。

Claims (5)

1.一种治疗过敏性鼻炎和哮喘的气雾剂，其特征在于由下列组分制得：
异佛司可林  0.2g
F11         40000ml。
2.一种治疗过敏性鼻炎和哮喘的气雾剂，其特征在于由下列组分制得：
异佛司可林    8g
Azone         2ml
F12           20000ml。
3.一种治疗过敏性鼻炎和哮喘的气雾剂，其特征在于由下列组分制得：
异佛司可林    0.4g
青蒿油        0.2g
F114          20000ml。
4.一种治疗过敏性鼻炎和哮喘的微囊干粉吸入剂，其特征在于由下列组分：
异佛司可林    0.2g
乙基纤微素    2g
阿拉伯胶      2.5g
经过下列方法制得：在10万级的条件下，将异佛司可林先溶于50ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，再将乙基纤微素溶入其中，得含适量邻苯二甲酸二正丁酯增塑剂的有机相；以5％阿拉白胶溶液50ml，滴加分散在上述有机相中，形成W/O型乳剂，并进一步形成复乳，过滤，低温干燥即得直径在10μm以下的微囊，该微囊的内外层是阿拉伯胶膜，中间层是乙基纤微素膜，本微囊再与适量的超细化的乳糖填充剂混合均匀，封装在胶囊中，即得异佛司可林的干粉吸入剂。
5.一种治疗过敏性鼻炎和哮喘的微囊干粉吸入剂，其特征在于由下列组分：
异佛司可林    0.3g
乙基纤维素    4g
PVA           1g
辛夷油    适量
经过下列方法制得：在10万级的条件下，将异佛司可林和辛夷油溶于60ml的乙基纤维素和PVA的异丙醇溶液中，选择进口温度在70℃~90℃，出口温度在45℃~65℃，选用气-物-气流式喷雾干燥器，并控制较慢的进样速度，让产品粒度直径达到10μm以下，经喷雾干燥即得有辛夷油香味的异佛司可林的微囊，该微囊再与适量的超细化的甘露醇填充剂混合均匀，封装在胶囊中，即得干粉吸入剂。
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