TW202037378A - 用於遞送阿巴洛帕拉肽(abaloparatide)之經皮傳遞系統及使用方法 - Google Patents

用於遞送阿巴洛帕拉肽(abaloparatide)之經皮傳遞系統及使用方法 Download PDF

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蓋瑞 哈特斯理
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賈莫 沙葉
麗莎 狄克
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Abstract

本文提供治療骨質疏鬆症且增加骨質密度之方法，其包含每天一次投與經皮傳遞貼劑約5分鐘，該經皮傳遞貼劑加載有莫耳比率為2.2:1之ZnCl2 :阿巴洛帕拉肽(abaloparatide)之約300 µg阿巴洛帕拉肽及ZnCl2 。亦提供單次使用之經皮傳遞貼劑，該單次使用之經皮傳遞貼劑加載有莫耳比率為2.2:1之ZnCl2 :阿巴洛帕拉肽之約300 µg阿巴洛帕拉肽及ZnCl2 。

Description

用於遞送阿巴洛帕拉肽(ABALOPARATIDE)之經皮傳遞系統及使用方法
技術領域係使用阿巴洛帕拉肽(abaloparatide)之經皮傳遞調配物來治療骨質疏鬆症及其他病症(例如骨折修復)。
阿巴洛帕拉肽係一種人類甲狀旁腺激素相關肽[PTHrP(1-34)]類似物，其經FDA批準以每天一次皮下80 mcg注射形式用於處於高骨折風險下之患有骨質疏鬆症之停經後女性。本文提供每天自我注射阿巴洛帕拉肽之替代方式，其並不危害阿巴洛帕拉肽治療之安全性及效能。
阿巴洛帕拉肽係具有以下胺基序列之合成PTHrP類似物：
Figure 02_image001
SEQ ID NO: 1 (TYMLOS：阿巴洛帕拉肽注射物標記)。阿巴洛帕拉肽已展示強力合成代謝活性且具有降低之骨再吸收、較小鈣動員可能及改良之室溫穩定性。已展示，經皮下投與80 μg阿巴洛帕拉肽可顯著減小新脊椎、非脊椎、嚴重骨質疏鬆性及臨床骨折之發生率。亦已展示，皮下阿巴洛帕拉肽投與可改良經治療個體在腰椎、全髖及股骨頸處之骨礦物質密度(BMD)及/或小樑骨評分(TBS)。
經皮投與阿巴洛帕拉肽係皮下投與之有吸引力替代方式，此乃因其侵襲性較小。特定而言，在一些背景中，可有利地研發經皮阿巴洛帕拉肽投與，其實質上生物等效或生物等效於皮下(SC)阿巴洛帕拉肽投與以受益於其所證實SC效能。
本文揭示容許經皮遞送阿巴洛帕拉肽之調配物、遞送裝置及投藥方案，其提供當前可用之阿巴洛帕拉肽自我注射遞送選擇之等效益處。
在一態樣中，提供治療有需要之個體之骨質疏鬆症之方法。該方法包含每天投與施加至個體大腿之經皮傳遞貼劑約5分鐘，該貼劑包括：莫耳比率為2.2:1之ZnCl2 :阿巴洛帕拉肽之300 µg阿巴洛帕拉肽及ZnCl2 ，其中治療個體之骨質疏鬆症。
在另一態樣中，提供增加有需要之個體中之骨質密度(BMD)之方法。該方法包含每天投與施加至個體大腿之經皮傳遞貼劑約5分鐘，該貼劑包括：莫耳比率為2.2:1之ZnCl2 :阿巴洛帕拉肽之300 µg阿巴洛帕拉肽及ZnCl2 ，其中個體在6個月內達成BMD之至少5%增加。
在另一態樣中，提供用於遞送阿巴洛帕拉肽之每天一次之經皮傳遞系統，其包含複數個單次使用之經皮傳遞貼劑，每一貼劑加載有莫耳比率為2.2:1之ZnCl2 :阿巴洛帕拉肽之約300 µg阿巴洛帕拉肽及ZnCl2 ；及說明書，其係關於每天一次將一個經皮傳遞貼劑投與大腿約5分鐘。在一些實施例中，每天一次之經皮傳遞系統進一步包含多次使用性施加器。在一些實施例中，每天一次之經皮傳遞系統進一步包含複數個單次使用之施加器。
在又一態樣中，提供以生物等效於經皮下注射80 mcg阿巴洛帕拉肽之量向個體經皮遞送阿巴洛帕拉肽之方法。該方法包含每天投與施加至個體大腿之經皮傳遞貼劑約5分鐘，該貼劑包括：莫耳比率為2.2:1之ZnCl2 :阿巴洛帕拉肽之300 µg阿巴洛帕拉肽及ZnCl2 ，其中將生物等效於經皮下注射80 mcg阿巴洛帕拉肽之量之阿巴洛帕拉肽經皮遞送至個體。
在另一態樣中，提供治療有需要之個體之骨質疏鬆症之方法，其包含每天投與施加至個體大腿之經皮傳遞貼劑約5分鐘，該貼劑包括：莫耳比率為2.2:1之醫藥上可接受之鋅鹽對阿巴洛帕拉肽之300 µg阿巴洛帕拉肽及一或多種醫藥上可接受之鋅鹽，其中治療個體之骨質疏鬆症。在一實施例中，一或多種醫藥上可接受之鋅鹽包含氯化鋅。在另一實施例中，一或多種醫藥上可接受之鋅鹽係或包含乙酸鋅。
在另一態樣中，提供增加有需要之個體中之骨質密度(BMD)之方法，其包含每天投與施加至個體大腿之經皮傳遞貼劑約5分鐘，該貼劑包括：莫耳比率為2.2:1之醫藥上可接受之鋅鹽對阿巴洛帕拉肽之300 µg阿巴洛帕拉肽及一或多種醫藥上可接受之鋅鹽，其中個體在6個月內達成BMD之至少5%增加。在一實施例中，一或多種醫藥上可接受之鋅鹽包含氯化鋅。在另一實施例中，一或多種醫藥上可接受之鋅鹽係或包含乙酸鋅。
在又一態樣中，提供用於遞送阿巴洛帕拉肽之每天一次之經皮傳遞系統，其包含複數個單次使用之經皮傳遞貼劑，每一貼劑加載有莫耳比率為2.2:1之醫藥上可接受之鋅鹽:阿巴洛帕拉肽之約300 µg阿巴洛帕拉肽及一或多種醫藥上可接受之鋅鹽；及說明書，其係關於每天一次將該等經皮傳遞貼劑中之一者投與大腿約5分鐘。在一實施例中，一或多種醫藥上可接受之鋅鹽包含氯化鋅。在另一實施例中，一或多種醫藥上可接受之鋅鹽係或包含乙酸鋅。在另一實施例中，一或多種醫藥上可接受之鋅鹽係或包含乙酸鋅、碳酸鋅、氯化鋅、葡萄糖酸鋅、氧化鋅、硫酸鋅及其組合。在一實施例中，該系統包含多次使用性施加器。或者，每天一次之經皮傳遞系統包含複數個單次使用之施加器。
在又一態樣中，提供以生物等效於經皮下注射80 mcg阿巴洛帕拉肽之量向個體經皮遞送阿巴洛帕拉肽之方法。該方法包含每天投與施加至個體大腿之經皮傳遞貼劑約5分鐘，該貼劑包括：莫耳比率為2.2:1之醫藥上可接受之鹽:阿巴洛帕拉肽之300 µg阿巴洛帕拉肽及一或多種醫藥上可接受之鹽，其中將生物等效於經皮下注射80 mcg阿巴洛帕拉肽之量之阿巴洛帕拉肽經皮遞送至個體。
在一實施例中，一或多種醫藥上可接受之鋅鹽包含氯化鋅。在另一實施例中，一或多種醫藥上可接受之鋅鹽係或包含乙酸鋅。在另一實施例中，一或多種醫藥上可接受之鋅鹽係或包含乙酸鋅、碳酸鋅、氯化鋅、葡萄糖酸鋅、氧化鋅、硫酸鋅及其組合。
在另一態樣中，提供適於塗覆經皮傳遞貼劑之水性調配物，其中水性調配物包括300 µg阿巴洛帕拉肽、鋅(Zn:阿巴洛帕拉肽莫耳比率為2.2:1)及鹽酸。在一些實施例中，水性調配物之pH介於約4.5與約5之間。在一些實施例中，pH介於約4與約4.75之間。在一些實施例中，pH為約4.5。在一些實施例中，pH小於4.75。在一些實施例中，HCl與氯化鋅之莫耳比率為約0.025、至少約0.025、介於約0.02至約0.1之間或介於約0.02與約0.07之間。
在又一態樣中，提供用於遞送阿巴洛帕拉肽之經皮傳遞系統。該系統包含阿巴洛帕拉肽經皮傳遞貼劑，其係藉由使用上述水性調配物塗覆複數個由經皮傳遞貼劑之表面界定之微凸起來製得；及說明書，其係關於每天一次將該等經皮傳遞貼劑中之一者投與大腿約5分鐘。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年2月28日提出申請之美國臨時專利申請案第62/812,140號之優先權，其全部內容以引用方式明確併入本文中。
本文提供呈經皮傳遞裝置形式之每天自我注射阿巴洛帕拉肽之安全、有效且無痛之替代方式。施加時間僅為約5分鐘，但令人吃驚地提供與使用自我注射所達成者生物等效量之阿巴洛帕拉肽。該裝置係每天一次之經皮傳遞貼劑，其包含300 µg佈置於該貼劑上之阿巴洛帕拉肽以及釋放調節劑ZnCl2 。此釋放調節劑以2.2:1之ZnCl2 :阿巴洛帕拉肽莫耳比率存在於經皮傳遞裝置上。有效且安全量之遞送可利用貼劑之約5分鐘滯留時間來達成係出人意料且令人驚訝的，如在例示中所證實。 定義及縮寫
術語「ZnCl2 」及「氯化鋅」可互換使用，且係指氯化鋅分子(包含所有水合物及溶劑合物)。
術語「醫藥上可接受之鋅鹽」係指通常由合格專家公認為在預期使用條件下安全(例如由FDA公認之GRAS)之醫藥上可接受之鋅鹽(包含溶劑合物及水合物)。鋅鹽包含乙酸鋅、碳酸鋅、氯化鋅、葡萄糖酸鋅、氧化鋅及硫酸鋅。儘管鋅鹽中之鋅可(或可不)自於水中之氯化物解離且經乾燥以包含不同於原始化合物之形式，但出於參考便利性及清楚性其仍稱為鋅鹽。
在本申請案中，除非另外陳述，否則將醫藥上可接受之鋅鹽對阿巴洛帕拉肽之量闡述為莫耳比率且在本文中表示為「M」。舉例而言，闡述為2.2 M ZnCl2 之塗覆溶液指示，ZnCl2 對阿巴洛帕拉肽之莫耳比率為2.2:1。莫耳比率係(例如)藉由計算添加至塗覆溶液中之ZnCl2 對阿巴洛帕拉肽之比率(以莫耳計)來測定。儘管ZnCl2 中之鋅可於水中自氯化物解離且經乾燥以包含各種水合物、溶劑合物及其他形式，但以莫耳計之鋅量與所添加量實質上並無差異且因此在經皮傳遞貼劑中仍稱為ZnCl2 。
術語「經皮傳遞裝置」及「貼劑」可在本申請案中互換使用。適宜經皮傳遞裝置包含具有微結構陣列之裝置，該等微結構在抵靠皮膚按壓時會刺穿角質層以將藥劑遞送至下方組織中。在施加力時，呈微刀片形式之微型針或微結構(例如如2017年10月26日公開且以PCT/US2017/026462在2017年4月6日提出申請之WO2017/184355中所揭示)會刺穿角質層，從而製得複數個用作可經由其將阿巴洛帕拉肽遞送至身體中之通道之微小開口或狹縫。或者，微型針可為空心的以提供自儲槽至微型針之液體流動路徑。該等經皮傳遞裝置可配備有單次使用之施加器或能夠多次使用之施加器。經皮傳遞貼劑或裝置可為本文所闡述或以下案號之國際申請案中所闡述之任一貼劑：2016年10月8日提出申請且公開為WO2017/062922之PCT/US2016/056196、2017年4月6日提出申請且公開為WO 2017/184355之PCT/2017/026462或2016年10月7日提出申請且公開為WO2017/062727之PCT/US2016/055924。該等國際申請案之全部內容以引用方式明確併入本文中。
術語「施加器」係指用於將經皮傳遞裝置或貼劑施加至皮膚之裝置，其中使用足夠力使微型針陣列刺穿角質層且將阿巴洛帕拉肽遞送至個體。
本申請案中所採用之縮寫提供於表1：縮寫列表中。
表 1 ：縮寫列表
ABL 阿巴洛帕拉肽
%AUCextrap AUC0-inf 自T最後 至無窮大之外推部分
AUC 曲線下面積
AUC0-inf 至無窮大之曲線下面積
AUC0-t 血漿濃度-時間曲線下面積
BLQ 低於量化限值
BMD 骨礦物質密度
CI 置信區間
CL/F 表觀清除率
C最後 最後可量化濃度
Cmax 最大血漿濃度
CV% 變化係數
Frel 相對生物可用性(%)
h 小時
hPTH 人類甲狀旁腺激素
hPTHrP 人類甲狀旁腺相關肽
Kel 表觀終末消除速率常數
ln 自然對數
LS 最小平方
Max 最大值
平均值 算術平均值
Min 最小值
min 分鐘
N 試樣大小，觀察數
PK 藥物代謝動力學
PTH 甲狀旁腺激素
PTHrP 甲狀旁腺激素相關肽
SC 皮下注射
SD 標準偏差
t1/2 表觀終末消除半衰期
TD 經皮遞送系統
T最後 最後可量化濃度之時間
Tmax 至最大濃度之時間
µg或mcg 微克(可互換使用)
Vz/F 表觀分佈體積
例示
在健康停經後女性中實施開放標記、部分隨機化、單一劑量交叉、中試PK、安全性及耐受性研究以選擇用於經皮傳遞阿巴洛帕拉肽(阿巴洛帕拉肽-TD)之調配物、劑量、施加部位及佩戴時間，其中PK輪廓與TYMLOS阿巴洛帕拉肽皮下注射(阿巴洛帕拉肽-SC)相當。
各小組中所使用之調配物展示於表2：研究調配物中。
表 2 ：研究調配物
調配物 劑量 調配物組分 研究小組
A 100、150、200、260 µg 2×150 µg 阿巴洛帕拉肽:ZnCl2 ，1:0.7莫耳比率 1、4、5
B 100、150、200 µg 阿巴洛帕拉肽-聚乙二醇(PEG) 2
C 100、150、200 µg 阿巴洛帕拉肽:ZnCl2 (1:0.7莫耳比率)+PEG 3、4
W 200、300、400 µg 2×200 µg 阿巴洛帕拉肽:ZnCl2 ，1:2.2莫耳比率 5、6
X 200 µg 阿巴洛帕拉肽:ZnAc，1:0.7莫耳比率 5
W-1 300 µg 阿巴洛帕拉肽:ZnCl2 (1:2.2莫耳比率)、HCl 7
參考：SC 80 µg 阿巴洛帕拉肽 1、2、3、6、7
藉由以一或多個塗覆反覆使用塗覆溶液進行塗覆且然後乾燥貼劑或使貼劑乾燥至完全恒重來製備經調配貼劑。
調配物A：0.7 M ZnCl2 阿巴洛帕拉肽塗覆溶液(表3.1)。
表3.1 調配物A：0.7 M ZnCl2 阿巴洛帕拉肽塗覆溶液
組分 重量(約)%
阿巴洛帕拉肽 45.11
氯化鋅，USP (ZnCl2 ) 0.89 (大約0.7莫耳比率，相對於阿巴洛帕拉肽)
注射用無菌水，USP 54.00
總量 100
調配物A：於備用貼劑(在乾燥之後)上之0.7 M ZnCl2 阿巴洛帕拉肽調配物(表3.2)。
表3.2 調配物A：於備用貼劑(在乾燥之後)上之0.7 M ZnCl2 阿巴洛帕拉肽調配物
組分 重量(約)%
阿巴洛帕拉肽 98.07
氯化鋅，USP (ZnCl2 ) 1.93
總量 100
調配物B：阿巴洛帕拉肽PEG塗覆溶液(表3.3)。
表3.3 調配物B：阿巴洛帕拉肽PEG塗覆溶液
組分 重量(約)%
阿巴洛帕拉肽 40.5
聚乙二醇3350NF 14.5
注射用無菌水，USP 45.00
總量 100
調配物B：於備用貼劑(在乾燥之後)上之阿巴洛帕拉肽PEG調配物(表3.4)。
表3.4 調配物B：於備用貼劑(在乾燥之後)上之阿巴洛帕拉肽PEG調配物
組分 重量(約)%
阿巴洛帕拉肽 73.64
聚乙二醇3350NF 26.36
總量 100
調配物C：阿巴洛帕拉肽: ZnCl2 (1:0.7莫耳比率) + PEG塗覆溶液(表3.5)。
表3.5 調配物C：阿巴洛帕拉肽: ZnCl2 (1:0.7莫耳比率) + PEG塗覆溶液
組分 重量(約)%
阿巴洛帕拉肽 34.84
聚乙二醇3350NF 12.47
氯化鋅，USP 0.69
注射用無菌水，USP 52
總量 100
調配物C：於備用貼劑(在乾燥之後)上之阿巴洛帕拉肽:ZnCl2 (1:0.7莫耳比率) + PEG調配物(表3.6)。
表3.6 調配物C：阿巴洛帕拉肽: ZnCl2 (1:0.7莫耳比率) + PEG塗覆溶液
組分 重量(約)%
阿巴洛帕拉肽 72.58
聚乙二醇3350NF 25.98
氯化鋅，USP 1.44
總量 100
調配物W：2.2M ZnCl2 阿巴洛帕拉肽塗覆溶液(表3.7)。
表3.7 調配物W：2.2M ZnCl2 阿巴洛帕拉肽塗覆溶液
組分 重量(約)%
阿巴洛帕拉肽 35.78
氯化鋅，USP (ZnCl2 ) 2.22 (大約2.2莫耳比率之Zn對阿巴洛帕拉肽)
注射用無菌水，USP 62.00
總量 100
調配物W：於備用貼劑(在乾燥之後)上之2.2M ZnCl2 阿巴洛帕拉肽調配物(表3.8)。
表3.8 調配物W：於備用貼劑(在乾燥之後)上之2.2M ZnCl2 阿巴洛帕拉肽調配物
組分 重量(約)%
阿巴洛帕拉肽 94.16
氯化鋅，USP (ZnCl2 ) 5.84
總量 100
調配物W-1：於備用貼劑(在乾燥之後)上之具有HCl之2.2M ZnCl2 阿巴洛帕拉肽調配物(表3.8.1)。
表3.8.1 調配物W：於備用貼劑(在乾燥之後)上之2.2M ZnCl2 阿巴洛帕拉肽調配物
組分 重量(約)%
阿巴洛帕拉肽 93.85
氯化鋅，USP (ZnCl2 ) 6.11
HCl 0.04
總量 100.00
調配物X：ZnAc阿巴洛帕拉肽塗覆溶液(表3.9)。
表3.9 調配物X：ZnAc阿巴洛帕拉肽塗覆溶液
組分 重量(約)%
阿巴洛帕拉肽 40.62
乙酸鋅，USP 1.38 (約0.7莫耳比率，相對於阿巴洛帕拉肽)
注射用無菌水，USP 58.00
總量 100
調配物X：於備用貼劑(在乾燥之後)上之ZnAc阿巴洛帕拉肽調配物(表3.10)。
表3.10 調配物X：於備用貼劑(在乾燥之後)上之ZnAc阿巴洛帕拉肽調配物
組分 重量(約)%
阿巴洛帕拉肽 96.7
乙酸鋅，USP 3.3
總量 100
經皮傳遞系統
向個體單次施加經皮傳遞貼劑(500×550貼劑；針具有500μm長度且針尖彼此間隔550μm)。將經阿巴洛帕拉肽調配物塗覆之微型針經皮傳遞貼劑冷凍儲存於2-8℃下。在使用之前至少一小時，將個別袋中之經皮傳遞貼劑置於室溫下。單一貼劑中具有微型針之面積通常為約1.26 cm2 。若使用兩片貼劑，則其具有約2.52 cm2 之組合面積。藉由以(例如) 15-25牛頓(Newton)之力將含有貼劑之遞送裝置推向皮膚來施加貼劑。在遞送時衝擊貼劑之能量以小於(例如) 50毫秒或甚至小於10毫秒之穿透時間及足以穿透角質層之能量極快速地遞送至角質層。 藥物動力學評價
在小組1-5中，在每一治療期中於下列時間點(始終始於施加/注射時間)自每一個體抽取總共10份靜脈血樣以量測阿巴洛帕拉肽血漿濃度：0 (投藥前)、投藥後5、10、20、30及60分鐘以及1.5、2、3及24小時。
自小組6開始，在每一治療期中於下列時間點自每一個體抽取總共11份靜脈血樣以量測阿巴洛帕拉肽血漿濃度：0 (投藥前)、投藥後5、10、20、30及60分鐘以及1.5、2、3、4及24小時。
在小組7中，在每一治療期中於下列時間點自每一個體抽取總共12份靜脈血樣以量測阿巴洛帕拉肽血漿濃度：0 (投藥前)、投藥後5、10、20、30及60分鐘以及1.5、2、3、4、8及24小時。
使用經驗證PhoenixTM WinNonlin® 7計算血漿阿巴洛帕拉肽之PK參數。使用經驗證版本之PhoenixTM WinNonlin® 7或R3.4.4版生成血漿阿巴洛帕拉肽之匯總表及圖。使用經驗證版本之PhoenixTM WinNonlin® 7 (平均生物等效性模組(Average Bioequivalence Module))實施推論統計學分析。
在阿巴洛帕拉肽-TD後，使用自貼劑釋放之阿巴洛帕拉肽之總劑量來計算PK參數。總釋放劑量在源數據組中計算為：總釋放劑量(µg) =初始貼劑內容物(µg) -貼劑殘餘藥物(µg) -皮膚拭子殘餘藥物(µg)。在阿巴洛帕拉肽-SC後，使用阿巴洛帕拉肽之標稱劑量(亦即80 µg)來計算PK參數。 小組 1-3 ：研究設計
小組1至3之研究設計遵循4期威廉姆斯拉丁方設計(Williams Latin Square Design)，其中將每一小組中之等量個體隨機化至4個治療序列中之1者中。在此設計中，每一個體在4個治療期之過程中接受小組中4個治療中之每一者(表4)。所有阿巴洛帕拉肽-TD調配物皆施加至腹部之臍周區15分鐘。
表4 ： 小組1 至3 之治療設計 ( 所有TD 治療皆使用施加器1 ， 部位- 腹部 ，15 分鐘) 小組1 (調配物A) 小組2 (調配物B) 小組3 (調配物C)
序列 治療期
1 2 3 4
1 SC 80 µg TD 200 µg TD 100 µg TD 150 µg
2 TD 100 µg SC 80 µg TD 150 µg TD 200 µg
3 TD 150 µg TD 100 µg TD 200 µg SC 80 µg
4 TD 200 µg TD 150 µg SC 80 µg TD 100 µg
在每一小組中，使用相等分配比率使個體隨機接受所展示4個可能投藥序列中之1者。此設計用於小組1、2及3且在每一小組之後具有評估期。每一小組使用不同TD貼劑調配物。將個體招募至3個小組中之1者中，其中每一小組接受不同TD調配貼劑。每一治療期間隔至少7天之清除期。 小組 1 結果
參照圖1A及圖1B，在以3個劑量值投與單一劑量之阿巴洛帕拉肽-TD調配物A後，幾何平均血漿阿巴洛帕拉肽AUC及Cmax 自100 µg至150 µg劑量值有所增加且自150 µg至200 µg劑量值保持穩定。投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物A後之全身性暴露參數達成25%至44%之阿巴洛帕拉肽-SC AUC及41%至56%之阿巴洛帕拉肽-SC Cmax 。
假設在全身性暴露中按比例增加劑量，則所觀察CL/F表明，需要350 µg貼劑方達成類似於SC 80 µg治療之全身性暴露。考慮到全身性暴露(Cmax 及AUC0-t )似乎在150 µg TD與200 µg TD之間趨於平穩，成功匹配目標80 µg SC結果與調配物A之可能性似乎較低。
基於AUC0-t 、AUC0-inf 及Cmax 值，在以100 µg、150 µg及200 µg之劑量值單一投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物A後阿巴洛帕拉肽之相對生物可用性低於阿巴洛帕拉肽-SC 44.1%至73.6%，且所有對比之90% CI皆位於80%至125%之類似性接受準則之外。 小組 2 結果
參照圖2A及圖2B，在投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物B後，平均血漿阿巴洛帕拉肽濃度在100 µg至200 µg劑量值中較為類似。對於所有劑量值而言，投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物B後之平均血漿阿巴洛帕拉肽濃度皆低於阿巴洛帕拉肽-SC。
投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物B後之全身性暴露參數達成19%至29%之阿巴洛帕拉肽-SC AUC及52%至56%之阿巴洛帕拉肽-SC Cmax 。基於AUC0-t 、AUC0-inf 及Cmax 值，在以100 µg、150 µg及200 µg之劑量值單一投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物B後阿巴洛帕拉肽之相對生物可用性低於阿巴洛帕拉肽-SC 46.6%至83.0%，且所有對比之90% CI皆位於80%至125%之類似性接受準則之外。 小組 3 結果
參照圖3A及圖3B，在投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物C後，平均血漿阿巴洛帕拉肽濃度在100 µg至200 µg劑量值中較為類似。對於所有劑量值而言，投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物C後之平均血漿阿巴洛帕拉肽濃度皆低於阿巴洛帕拉肽-SC。
投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物C後之全身性暴露參數達成14%至33%之阿巴洛帕拉肽-SC AUC及30%至43%之阿巴洛帕拉肽-SC Cmax 。且基於AUC0-t 、AUC0-inf 及Cmax 值，在以100 µg、150 µg及200 µg之劑量值單一投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物C後阿巴洛帕拉肽之相對生物可用性低於阿巴洛帕拉肽-SC 59.1%至86.9%，且所有對比之90% CI皆位於80%至125%之類似性接受準則之外。 小組 1 至 3 之匯總
總而言之，對於小組1至3而言，在以100 µg、150 µg或200 µg之劑量值單一投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物A、B或C後阿巴洛帕拉肽之AUC0-t 、AUC0-inf 及Cmax 低於針對80 µg阿巴洛帕拉肽-SC所觀察者。阿巴洛帕拉肽-TD調配物A之全身性暴露(Cmax 及AUC0-t )自100 µg至150 µg劑量值有所增加且在150 µg至200 µg之間似乎趨於平穩。對於調配物B及C (小組2及3)而言，全身性暴露並不隨劑量增加而增加且似乎在100 µg下趨於平穩。假設全身性暴露隨劑量按比例增加，則需要350 µg劑量之調配物A方匹配80 µg阿巴洛帕拉肽-SC之全身性暴露。 小組 4 及 5
在小組4中，個體接受200 µg劑量之阿巴洛帕拉肽-TD調配物A及調配物C，施加至大腿之腹中線且佩戴時間為15分鐘。在小組4之治療期3中，經由將兩片阿巴洛帕拉肽-TD 150 µg貼劑同時施加於腹部之單獨象限中(施加器1)來向每一個體給予研究藥劑。施加阿巴洛帕拉肽-TD微型針貼劑15分鐘，且每一治療期間隔至少3天之清除期。
小組5評估阿巴洛帕拉肽-TD之4種調配物。每一貼劑含有200 µg或260 µg劑量之阿巴洛帕拉肽，以單一貼劑投與形式施加至大腿，或使用不同貼劑施加器(施加器2)同時施加兩片200 µg貼劑且施加至大腿之腹中線。所有阿巴洛帕拉肽-TD調配物皆施加15分鐘。小組4及5之設計匯總展示於表5中。
表5 ： 小組4 及5 之治療 小組4，所有TD治療皆使用施加器1，15分鐘 小組5，所有TD治療皆使用施加器2，15分鐘
序列 時段1 時段2 時段3 時段4
4 調配物A，200 µg，大腿 調配物C，200 µg，大腿 調配物A，2×150 µg，腹部
5 調配物W，200 µg，大腿 調配物X，200 µg，大腿 調配物A，260 µg，大腿 調配物W，2×200 µg，大腿
參照圖4A及圖4B，與200 µg阿巴洛帕拉肽-TD調配物C相比，在向大腿施加200 µg阿巴洛帕拉肽-TD調配物A及向腹部施加2 × 150 µg治療後，平均血漿阿巴洛帕拉肽濃度較高。與向大腿施加200 µg單一貼劑相比，在向腹部施加2 × 150 µg雙重貼劑調配物A時之平均血漿阿巴洛帕拉肽濃度較高。基於AUC0-t 、AUC0-inf 及Cmax 值，在以200 µg及2 × 150 µg之劑量值單一投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物A及C後阿巴洛帕拉肽之相對生物可用性低於阿巴洛帕拉肽-SC 20.6%至65.5%，只是使用2 × 150 µg調配物A達成類似Cmax (幾何比率為108%)。
參照圖5A及圖5B，2 × 200 µg阿巴洛帕拉肽-TD調配物W雙重貼劑達成最高平均血漿阿巴洛帕拉肽濃度，隨後係200 µg調配物W，且然後係具有類似濃度值之260 µg調配物A及200 µg調配物X。基於AUC0-t 、AUC0-inf 及Cmax 值，在以200 µg及260 µg之劑量值單一投與阿巴洛帕拉肽-TD調配物A、W及X後阿巴洛帕拉肽之相對生物可用性低於阿巴洛帕拉肽-SC 26.3%至63.3%，只是使用260 µg調配物A達成類似Cmax (幾何比率為83.2%)。
施加至大腿15分鐘之2 × 200 µg調配物W (小組5)最類似於80 µg阿巴洛帕拉肽SC，其中AUC0-t 及Cmax 值分別達到阿巴洛帕拉肽SC之96.2%及103%。與200 µg單一貼劑施加相比，2 × 150 µg (總共300 µg)雙重貼劑施加調配物A (小組4)及2 × 200 µg (總共400 µg)調配物W (小組5)以劑量比例性方式增加全身性暴露。儘管施加部位不同，但在使用雙重貼劑(亦即2 × 150 µg對200 µg)藉由增加自貼劑釋放之劑量來將劑量增加50%之後，使用調配物A之AUC0-t 增加約33%且Cmax 增加約42%，此不能經由較大貼劑加載劑量來達成。
小組1-5中具有最佳性能之阿巴洛帕拉肽調配物係施加至大腿15分鐘之2 × 200 µg調配物W。另外，藉由增加貼劑數量來達成調配物W之劑量比例性全身性暴露。在小組6中進一步評估調配物W之劑量、施加部位及佩戴時間。 小組 6
小組6評估3個佩戴時間及3個阿巴洛帕拉肽-TD劑量，每一劑量係使用施加器2以單一貼劑施加形式投與大腿或腹部。將個體隨機用於治療期1及2以以交叉設計接受400 µg阿巴洛帕拉肽-TD及300 µg阿巴洛帕拉肽-TD，該等劑量係施加至大腿達15分鐘佩戴時間。在治療期3及4中，個體接受400 µg阿巴洛帕拉肽-TD，該劑量係施加至大腿且分別保持5分鐘或30分鐘佩戴時間。基於先前小組，考慮其他治療期(5A及/或5B)，但僅評估時段5B。治療期5B中之個體接受參考SC劑量(80 µg阿巴洛帕拉肽-皮下[SC])。在治療期6中，個體接受300 µg阿巴洛帕拉肽-TD，該劑量係施加至腹部之一個上象限且保持15分鐘佩戴時間。小組6之設計之匯總展示於表6中。
表6 ： 小組6 之治療 所有TD治療皆使用調配物W，施加器2
序列 時段1 時段2 時段3 時段4 時段5B 時段6
1 400 µg，大腿， 15分鐘 300 µg，大腿， 15分鐘 400 µg，大腿， 5分鐘 400 µg，大腿， 30分鐘 SC 80 µg 300 µg， 腹部， 15分鐘
2 300 µg，大腿， 15分鐘 400 µg，大腿， 15分鐘
參照圖6A-6C，在TD治療中，以介於20分鐘至60分鐘之間(與之相比，SC為30分鐘)之平均tmax吸收阿巴洛帕拉肽。300 µg調配物W之阿巴洛帕拉肽Cmax 及AUC高於400 µg調配物W 25%至40% (大腿，15分鐘)。類似於先前小組中之評價，將300 µg調配物W施加至大腿所產生之阿巴洛帕拉肽Cmax 及AUC高於施加至腹部時60%至80%。
如圖6C中所展示，在相同個體小組內，施加至大腿5分鐘之400 µg調配物W提供類似於SC 80 µg之AUC及Cmax (AUC高4%至20%且Cmax 低21.1%)。
然而，與在4個研究中彙集之SC 80 µg數據相比，圖6E展示，施加至大腿5分鐘之400 µg調配物W提供高45%至59%之AUC及低3.7%之Cmax )。在將調配物W 300 µg貼劑施加至腹部時，所達成全身性暴露低於使用施加至大腿之相同貼劑所達成者34.6%至46.8%。對於調配物W 400 µg貼劑而言，在將貼劑施加最短測試佩戴時間時，達到最高全身性暴露程度，其中5分鐘後之AUC0-t 、AUC0-inf 及Cmax 值高於15分鐘後者52%至74%。將佩戴時間增加至30分鐘似乎對全身性暴露並無任何影響，其中在15分鐘及30分鐘之後具有類似之AUC0-t 、AUC0-inf 及Cmax 值(高於幾何平均值13%至23%)。
參照圖6D，對於施加至大腿之400 µg調配物W而言，AUC5min ＞ AUC30min ＞ AUC15min (與小組內SC相比之相對生物可用性分別為104%-121%、55%-70%及41%-52%)。與小組內SC相比，300 µg調配物W (大腿，15分鐘)具有73%之相對生物可用性，此優於400 µg (大腿，15分鐘)。與所彙集SC治療相比，300 µg調配物W (大腿，5分鐘)亦具有96%-99%之相對生物可用性。
該等結果表明，佩戴時間係影響阿巴洛帕拉肽可用性之重要因素，但佩戴時間與全身性暴露之間之關係較為意外。舉例而言，在400 µg之常用劑量下，5分鐘之最短佩戴時間即產生高於30分鐘佩戴時間之全身性暴露，後者略大於15分鐘佩戴時間之全身性暴露。基於佩戴時間之此異常位序之原因並不清楚。將佩戴時間自15分鐘減少至5分鐘基本上使全身性暴露加倍。然而，將佩戴時間增加至30分鐘僅對全身性暴露具有較小影響。大腿似乎係優於腹部之施加部位，此乃因在投與該部位後全身性暴露增加約50%至60%。總而言之，向大腿投與調配物W之400 µg貼劑5分鐘可產生相當於80 µg SC投與之全身性暴露。然而，對於相同15分鐘佩戴時間及時間至大腿而言，300 µg調配物W之全身性暴露高於400 µg調配物W之全身性暴露。
基於該等結果，設計小組7來探索施加至大腿之調配物W-1 300 µg貼劑之4個不同佩戴時間(5 min、15 min、30 min及24小時)。 小組 7
小組7評估阿巴洛帕拉肽-TD調配物W-1之300 µg貼劑之4個佩戴時間，每一貼劑係以單一貼劑投與形式使用施加器3施加大腿或腹部。小組7中之個體存在6個治療期。將個體隨機化至治療期1至4之4個治療序列中之1者中。使用300 µg阿巴洛帕拉肽-TD以用於大腿之不同佩戴時間(5、15、30分鐘或24小時)來治療隨機治療階段中之個體。隨後，所有個體皆自治療期5開始進入順序治療階段且使用300 µg阿巴洛帕拉肽-TD在腹部之臍周區中於15分鐘佩戴時間下進行治療。在第六及最後治療期中，在個體之腹部臍周區中注射80 µg阿巴洛帕拉肽-SC。每一治療期間隔至少3天之清除期。設計匯總於表7：小組7之治療中。
表7 ： 小組7 之治療 所有TD治療皆使用調配物W-1，施加器2
序列 時段1 時段2 時段3 時段4 時段5B 時段6
1 300 µg，大腿， 5 min 300 µg，大腿， 15 min 300 µg，大腿， 30 min 300 µg，大腿， 24小時 300 µg, 腹部， 15 min SC 80 µg
2 300 µg，大腿， 15 min 300 µg，大腿， 24小時 300 µg，大腿， 5 min 300 µg，大腿， 30 min
3 300 µg，大腿， 30 min 300 µg，大腿， 5 min 300 µg，大腿， 24小時 300 µg，大腿， 15 min
4 300 µg，大腿， 24小時 300 µg，大腿， 30 min 300 µg，大腿， 15 min 300 µg，大腿， 5 min
如圖7A、7B及7C中所展示，阿巴洛帕拉肽之吸收較為緩慢，其中TD治療之平均tmax介於27分鐘至35分鐘之間，與之相比SC為24分鐘。類似於先前小組中之評價，將300 µg調配物W-1施加至大腿所產生之阿巴洛帕拉肽Cmax 及AUC高於施加至腹部時10%至25%。
對於施加至大腿之300 µg調配物W-1而言，AUC5min = AUC24h ＞ AUC30min ＞ AUC15min (與小組內SC相比之相對生物可用性分別為83%-93%、81-96%、73%-77%及70%-82%)。
調配物W-1與SC相比之相對生物可用性類似於調配物W (分別為73-77%對73%，大腿，15分鐘)。
施加至大腿5分鐘及24小時之300 µg調配物W-1最類似於80 µg阿巴洛帕拉肽-SC，其中AUC0-t 及AUC0-inf 值分別達到阿巴洛帕拉肽-SC之81.1%至95.8%。另外，與在4個研究中彙集之SC 80 µg數據相比，施加至大腿5分鐘之300 µg調配物W-1提供低12.2%至高1%之AUC及低31.0%之Cmax 。對於小組內對比，調配物W-1 300 µg之5分鐘及24小時佩戴時間之Cmax 降低，分別達到阿巴洛帕拉肽-SC Cmax 之62.2%及45.0%。
對於調配物W-1 300 µg貼劑而言，在將貼劑施加最短測試佩戴時間時，達到最高全身性暴露程度，其中5分鐘後之AUC0-t 、AUC0-inf 及Cmax 值較15分鐘後之該等值高15%至21%。將佩戴時間增加至30分鐘似乎對全身性暴露並無任何影響，其中在15分鐘及30分鐘之後具有類似之AUC0-t 、AUC0-inf 及Cmax 值(幾何平均比為90%至106%)。對於將佩戴時間增加至24小時，AUC0-inf 增加28%，而AUC0-t 及Cmax 或多或少地類似且幾何平均比分別為117%及88.4%。
對於調配物W 400 µg貼劑(小組6)及300 µg調配物W-1 (小組7)而言，與15分鐘及30分鐘相比，在施加貼劑5分鐘時達到較高之阿巴洛帕拉肽全身性暴露程度。然而，在施加調配物W-1貼劑24小時時，總釋放劑量及由此之總全身性暴露大於15分鐘時。 BMD 之模型預測
表8：典型個體中之BMD變化%之模型預測，其描述典型個體中之BMD變化百分比之模型預測。此模型假設基線T評分為-2.7，且依賴於劑量反應研究及群體PK/PD建模。不期望受限於任一特定理論，據信，AUC係BMD增加之關鍵驅動因子。
表8：典型個體中之BMD變化%之模型預測
治療 AUC (pg∙h/mL) BMD變化% 3個月 BMD變化% 6個月 BMD變化% 9個月 BMD變化% 12個月
安慰劑 0 0.29 0.42 0.52 0.60
SC 80 µg 1018 4.39 6.28 7.74 8.98
調配物W-1 300 µg (大腿，5 min) 942 4.33 6.20 7.64 8.86
總而言之，將阿巴洛帕拉肽施加至大腿所提供之阿巴洛帕拉肽AUC始終大於施加至腹部時，但調配物W-1之差異較不顯著。另外，對於400 µg調配物W及300 µg調配物W-1二者而言，5分鐘佩戴時間所提供之阿巴洛帕拉肽AUC大於15分鐘及30分鐘之佩戴時間。與SC 80 µg相比，施加至大腿5分鐘之300 µg調配物W-1提供83-93%之相對生物可用性，且預期BMD反應僅略有較低。
圖1A及圖1B分別係小組1中式A在100 mcg、150 mcg及200 mcg劑量下之血漿濃度隨時間之圖形及藥物動力學參數表。
圖2A及圖2B分別係小組2中式B在100 mcg、150 mcg及200 mcg劑量下之血漿濃度隨時間之圖形及藥物動力學參數表。
圖3A及圖3B分別係小組3中式C在100 mcg、150 mcg及200 mcg劑量下之血漿濃度隨時間之圖形及藥物動力學參數表。
圖4A及圖4B分別係小組4之血漿濃度隨時間之圖形及藥物動力學參數表。
圖5A及圖5B分別係小組5之血漿濃度隨時間之圖形及藥物動力學參數表。
圖6A-6E係小組6之以線性標度(圖6A)及半對數標度(圖6B)表示之血漿濃度圖形；及小組6之藥物動力學參數表(圖6C)、小組內對比(圖6D)以及不同劑量、施加部位及佩戴時間之間之相對生物可用性參數(圖6E)。
圖7A及圖7B分別係小組7中以線性及半對數標度表示之血漿濃度隨時間之圖形。

Claims (9)

  1. 一種治療有需要之個體之骨質疏鬆症之方法，其包括： 每天投與施加至該個體之大腿之經皮傳遞貼劑約5分鐘，該貼劑包括：莫耳比率為2.2:1之ZnCl2 :阿巴洛帕拉肽(abaloparatide)之300 µg阿巴洛帕拉肽及ZnCl2 ， 其中治療該個體之骨質疏鬆症。
  2. 一種增加有需要之個體中之骨質密度(BMD)之方法，其包括： 每天投與施加至該個體之大腿之經皮傳遞貼劑約5分鐘，該貼劑包括：莫耳比率為2.2:1之ZnCl2 :阿巴洛帕拉肽之300 µg阿巴洛帕拉肽及ZnCl2 ， 其中該個體在6個月內達成BMD之至少5%增加。
  3. 一種以生物等效於經皮下注射80 mcg阿巴洛帕拉肽之量將阿巴洛帕拉肽經皮遞送至個體之方法，該方法包括： 每天投與施加至該個體之大腿之經皮傳遞貼劑約5分鐘，該貼劑包括：莫耳比率為2.2:1之ZnCl2 :阿巴洛帕拉肽之300 µg阿巴洛帕拉肽及ZnCl2 ， 其中向該個體經皮遞送生物等效於經皮下注射80 mcg阿巴洛帕拉肽之量之阿巴洛帕拉肽。
  4. 一種用於遞送阿巴洛帕拉肽之每天一次之經皮傳遞系統，其包括： 複數個單次使用之經皮傳遞貼劑，每一貼劑加載有莫耳比率為2.2:1之ZnCl2 :阿巴洛帕拉肽之約300 µg阿巴洛帕拉肽及ZnCl2 ；及 說明書，其係關於每天一次將該等經皮傳遞貼劑中之一者投與大腿約5分鐘。
  5. 一種適於塗覆經皮傳遞貼劑之水性調配物，其中該水性調配物包括莫耳比率為2.2:1之Zn:阿巴洛帕拉肽之300 µg阿巴洛帕拉肽、鋅。
  6. 如前述請求項中任一項之方法、系統或調配物，其中該貼劑或調配物進一步包括鹽酸。
  7. 如請求項6之方法、系統或調配物，其中鹽酸與氯化鋅之莫耳比率為至少0.025。
  8. 如前述請求項中任一項之方法、系統或調配物，其中該貼劑或調配物之pH為約4.5。
  9. 如前述請求項中任一項之方法、系統或調配物，其中該貼劑或調配物之該pH介於約4與4.75之間。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4110371A1 (en) 2020-01-24 2023-01-04 Radius Health, Inc. Methods of stimulating bone growth with abalopartide and denosumab
CN117586377A (zh) * 2022-08-10 2024-02-23 成都奥达生物科技有限公司 一种长效阿巴洛肽化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ525295A (en) * 2000-10-13 2005-05-27 Alza Corp Microprotrusion member retainer for impact applicator
AU2007225056A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents to prevent or treat osteopenia
WO2010111617A2 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Van Andel Research Institute Parathyroid hormone peptides and parathyroid hormone-related protein peptides and methods of use
CN108495930A (zh) 2015-08-07 2018-09-04 京都府公立大学法人 棕色脂肪细胞的制备方法
SG11201802871UA (en) 2015-10-09 2018-05-30 Radius Health Inc Formulations of pthrp analogues, transdermal patches thereof, and uses thereof
DK3359129T3 (da) 2015-10-09 2022-05-09 Kindeva Drug Delivery Lp Zinksammensætninger til belagte mikronåleanordninger
EP3481414B1 (en) 2016-04-18 2021-11-03 Radius Health, Inc. Formulations of abaloparatide, transdermal patches thereof, and uses thereof

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