BR112021012283A2

BR112021012283A2 - Sistema transdérmico para a administração de abaloparatida e método de uso

Info

Publication number: BR112021012283A2
Application number: BR112021012283-4A
Authority: BR
Inventors: Kenneth Brown; Ehab Hamed; Alan Harris; Gary Hattersley; Joan Moseman; Jamal SAEH; Lisa Dick
Original assignee: Radius Health, Inc.; Kindeva Drug Delivery L.P.
Priority date: 2019-02-28
Filing date: 2020-02-27
Publication date: 2021-09-08
Also published as: CN113453704A; JP2022521563A; SG11202106205YA; CA3122239A1; TW202037378A; WO2020174443A1; IL284565A; CO2021007862A2; AU2020228339A1; MX2021007062A; EP3930743A1; KR20210134324A; US20210379162A1

Abstract

sistema transdérmico para a administração de abaloparatida e método de uso. a presente invenção refere-se a métodos de tratamento da osteoporose e aumento da densidade mineral óssea, que incluem administrar uma vez ao dia, por cerca de 5 minutos, um adesivo transdérmico carregado com cerca de 300 µg de abaloparatida e zncl2 a uma razão molar de 2,2:1 de zncl2:abaloparatida. também são fornecidos os adesivos transdérmicos de uso único carregados com cerca de 300 µg de abaloparatida e zncl2 a uma razão molar de 2,2:1 de zncl2:abaloparatida.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “SISTEMA

TRANSDÉRMICO PARA A ADMINISTRAÇÃO DE ABALOPARATIDA E MÉTODO DE USO”. PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Pro- visório US No. 62/812,140, depositado em 28 de fevereiro de 2019, todo seu conteúdo é aqui expressamente incorporado por esta referência.

CAMPO TÉCNICO

[0002] O campo técnico é o tratamento da osteoporose e de outros distúrbios, por exemplo, o reparo de fraturas, com uma formulação transdérmica de abaloparatida.

FUNDAMENTOS

[0003] A abaloparatida, um análogo do peptídeo relacionado ao hor- mônio da paratireoide humano [PTHrP(1-34)], é aprovada pela Agência Federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos (Food and Drug Administration (FDA)) como uma injeção subcu- tânea uma vez ao dia de 80 mcg para mulheres na pós-menopausa com osteoporose em um alto risco de fratura. É aqui fornecida uma alterna- tiva à auto injeção diária de abaloparatida sem comprometer a segu- rança e a eficácia do tratamento com abaloparatida.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0004] A abaloparatida é um análogo sintético do PTHrP com a se- quência de aminoácidos: SEQ ID NO: 1 (rótulo da injeção de abaloparatida TYMLOS). A abalo- paratida mostrou potente atividade anabólica com diminuição da reab- sorção óssea, menor potencial de mobilização de cálcio e maior estabi- lidade à temperatura ambiente. Mostrou-se que a administração subcu- tânea de 80 μg de abaloparatida reduz significativamente a incidência de novas fraturas osteoporóticas graves e clínicas vertebrais e não ver- tebrais. Também foi mostrado que a administração subcutânea de aba- loparatida melhora a densidade mineral óssea (BMD) e/ou o escore ós- seo trabecular (TBS) de pacientes tratados na coluna lombar, quadril total e colo femoral.

[0005] A administração transdérmica de abaloparatida é uma alter- nativa atraente à administração subcutânea devido à sua natureza me- nos invasiva. Em particular, pode ser vantajoso em alguns contextos desenvolver administrações transdérmicas de abaloparatida que sejam substancialmente bioequivalentes ou bioequivalentes à administração subcutânea (SC) de abaloparatida, a fim de se beneficiar da sua eficácia SC comprovada.

[0006] São aqui divulgadas formulações, dispositivos de entrega e regimes de dosagem que permitem a entrega transdérmica de abalopa- ratida, proporcionando benefícios equivalentes à opção de entrega por auto injeção atualmente disponível para abaloparatida.

[0007] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento da osteoporose em um paciente que necessite do mesmo. O método inclui a administração diária de um adesivo transdérmico aplicado na coxa do paciente por cerca de 5 minutos, o adesivo compreendendo: 300 µg de abaloparatida e ZnCl2 a uma razão molar de 2,2:1 de ZnCl2: abalopara- tida, em que o paciente é tratado para osteoporose.

[0008] Em outro aspecto, é fornecido um método de aumento da densidade mineral óssea (BMD) em um paciente que dele necessite. O método inclui a administração diária de um adesivo transdérmico apli- cado na coxa do paciente por cerca de 5 minutos, o adesivo compreen- dendo: 300 µg de abaloparatida e ZnCl2 a uma razão molar de 2,2:1 de ZnCl2: abaloparatida, em que o paciente alcança um aumento de pelo menos 5% na BMD em 6 meses.

[0009] Em outro aspecto, é fornecido um sistema transdérmico de uma vez ao dia para a entrega de abaloparatida, que inclui uma plurali- dade de adesivos transdérmicos de uso único, cada um carregado com cerca de 300 µg de abaloparatida e ZnCl2 em uma razão molar de 2,2:1 de ZnCl2:abaloparatida; e instruções para administração de um dos ade- sivos transdérmicas uma vez ao dia à coxa por cerca de 5 minutos. Em algumas formas de realização, o sistema transdérmico de uma vez ao dia inclui ainda um aplicador multiuso. Em algumas formas de realiza- ção, o sistema transdérmico de uma vez ao dia inclui ainda uma plurali- dade de aplicadores de uso único.

[0010] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para a en- trega transdérmica de abaloparatida a um paciente em uma quantidade bioequivalente à injeção subcutânea de 80 mcg de abaloparatida. O mé- todo inclui a administração diária de um adesivo transdérmico aplicado à coxa do paciente por cerca de 5 minutos, o adesivo compreendendo: 300 µg de abaloparatida e ZnCl2 a uma razão molar de 2,2:1 de ZnCl2: abaloparatida, em que é administrada transdermicamente ao paciente uma quantidade de abaloparatida que é bioequivalente à injeção subcu- tânea de 80 mcg de abaloparatida.

[0011] Em outro aspecto, é fornecido um método para tratar a oste- oporose em um paciente que necessite do mesmo, que inclui a admi- nistração diária de um adesivo transdérmico aplicado à coxa do paciente por cerca de 5 minutos, o adesivo compreendendo: 300 µg de abalopa- ratida e um ou mais sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis a uma razão molar de 2,2:1 dos sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis para abaloparatida, em que o paciente é tratado para osteoporose. Em uma forma de realização, o um ou mais sais de zinco farmaceutica- mente aceitáveis inclui cloreto de zinco. Em outra forma de realização, o um ou mais sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis é ou inclui acetato de zinco.

[0012] Em outro aspecto, é fornecido um método para aumentar a densidade mineral óssea (BMD) em um paciente que necessite do mesmo, que inclui a administração diária de um adesivo transdérmico aplicado à coxa do paciente por cerca de 5 minutos, o adesivo compre- endendo: 300 µg de abaloparatida e um ou mais sais de zinco farma- ceuticamente aceitáveis a uma razão molar de 2,2:1 de sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis para abaloparatida, em que o paciente al- cança um aumento de pelo menos 5% na BMD em 6 meses. Em uma forma de realização, o um ou mais sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis inclui cloreto de zinco. Em outra forma de realização, o um ou mais sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis é ou inclui acetato de zinco.

[0013] Em ainda outro aspecto, é fornecido um sistema transdér- mico de uma vez ao dia para a entrega de abaloparatida, que inclui uma pluralidade de adesivos transdérmicos de uso único, cada um carregado com cerca de 300 µg de abaloparatida e um ou mais sais de zinco far- maceuticamente aceitáveis a uma razão molar de 2,2:1 de sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis:abaloparatida, e instruções para adminis- tração de um dos referidos adesivos transdérmicas uma vez ao dia à coxa por cerca de 5 minutos. Em uma forma de realização, o um ou mais sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis inclui cloreto de zinco. Em outra forma de realização, o um ou mais sais de zinco farmaceuti- camente aceitáveis é ou inclui acetato de zinco. Em outra forma de rea- lização, o um ou mais sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis é ou inclui acetato de zinco, carbonato de zinco, cloreto de zinco, gluconato de zinco, óxido de zinco, sulfato de zinco e combinações dos mesmos. Em uma forma de realização, o sistema inclui um aplicador multiuso. Em alternativa, o sistema transdérmico de uma vez ao dia inclui ainda uma pluralidade de aplicadores de uso único.

[0014] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para a en- trega transdérmica de abaloparatida a um paciente em uma quantidade bioequivalente à injeção subcutânea de 80 mcg de abaloparatida. O mé- todo inclui a administração diária de um adesivo transdérmico aplicado à coxa do paciente por cerca de 5 minutos, o adesivo compreendendo: 300 µg de abaloparatida e um ou mais sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis a uma razão molar de 2,2:1 de sais de zinco farmaceutica- mente aceitáveis:abaloparatida, em que uma quantidade de abalopara- tida, em que é administrada transdermicamente ao paciente uma quan- tidade de abaloparatida que é bioequivalente à injeção subcutânea de 80 mcg de abaloparatida.

[0015] Em uma forma de realização, o um ou mais sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis inclui cloreto de zinco. Em outra forma de realização, o um ou mais sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis é ou inclui acetato de zinco. Em outra forma de realização, o um ou mais sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis é ou inclui acetato de zinco, carbonato de zinco, cloreto de zinco, gluconato de zinco, óxido de zinco, sulfato de zinco e combinações dos mesmos.

[0016] Em outro aspecto, é fornecida uma formulação aquosa ade- quada para revestimento de um adesivo transdérmico, em que a formu- lação aquosa compreende 300 µg de abaloparatida, zinco em uma ra- zão molar de 2,2:1 de Zn:abaloparatida, e ácido clorídrico. Em algumas formas de realização, o pH da formulação aquosa está entre cerca de 4,5 e cerca de 5. Em algumas formas de realização, o pH está entre cerca de 4 e cerca de 4,75. Em algumas formas de realização, o pH é de cerca de 4,5. Em algumas formas de realização, o pH é menor do que 4,75. Em algumas formas de realização, a razão molar de HCl para cloreto de zinco é de cerca de 0,025, pelo menos cerca de 0,025, entre cerca de 0,02 a cerca de 0,1, ou entre cerca de 0,02 e cerca de 0,07.

[0017] Em ainda outro aspecto, é fornecido um sistema transdér- mico para a entrega da abaloparatida. O sistema inclui um adesivo transdérmico de abaloparatida feito por revestimento de uma plurali- dade de microprojeções definidas por uma superfície de um adesivo transdérmico com a formulação aquosa acima; e instruções para admi- nistrar um desses adesivos transdérmicos uma vez ao dia à coxa, por cerca de 5 minutos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0018] A Figura 1A e a Figura 1B são um gráfico das concentrações plasmáticas ao longo do tempo e uma tabela de parâmetros farmacoci- néticos, respectivamente, para a Coorte 1, Fórmula A a doses de 100 mcg, 150 mcg e 200 mcg.

[0019] A Figura 2A e a Figura 2B são um gráfico das concentrações plasmáticas ao longo do tempo e uma tabela de parâmetros farmacoci- néticos, respectivamente, para a Coorte 2, Fórmula B a doses de 100 mcg, 150 mcg e 200 mcg.

[0020] A Figura 3A e a Figura 3B são um gráfico das concentrações plasmáticas ao longo do tempo e uma tabela de parâmetros farmacoci- néticos, respectivamente, para a Coorte 3, Fórmula C a doses de 100 mcg, 150 mcg e 200 mcg.

[0021] A Figura 4A e a Figura 4B são um gráfico das concentrações plasmáticas ao longo do tempo e uma tabela de parâmetros farmacoci- néticos, respectivamente, para a Coorte 4.

[0022] A Figura 5A e a Figura 5B são um gráfico das concentrações plasmáticas ao longo do tempo e uma tabela de parâmetros farmacoci- néticos, respectivamente, para a Coorte 5.

[0023] As Figuras 6A a 6E são gráficos das concentrações plasmá- ticas para a Coorte 6 em escala linear (Figura 6A) e escala semi-log (Figura 6B); e tabelas de parâmetros farmacocinéticos para a Coorte 6 (Figura 6C), uma comparação dentro da coorte (Figura 6D) e parâme- tros relativos de biodisponibilidade entre doses, locais de aplicação e tempos de uso (Figura 6E).

[0024] A Figura 7A e a Figura 7B são gráficos das concentrações plasmáticas ao longo do tempo para a Coorte 7 em escala linear e semi- log, respectivamente.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0025] É aqui fornecida uma alternativa segura, eficaz e sem dor à auto injeção diária de abaloparatida, na forma de um dispositivo trans- dérmico. O tempo de aplicação é de apenas cerca de 5 minutos, mas surpreendentemente fornece uma quantidade de abaloparatida bioequi- valente àquela obtida com a auto injeção. O dispositivo é um adesivo transdérmico de uma vez ao dia que inclui 300 µg de abaloparatida dis- postos no adesivo com um agente modulador de liberação, ZnCl2. Este agente modulador de liberação está presente no dispositivo transdér- mico a uma razão molar de 2,2:1 de ZnCl2:abaloparatida. Essa entrega de uma quantia eficaz e segura que pode ser alcançada com um tempo de permanência de cerca de 5 minutos para o adesivo é inesperada e surpreendente, como demonstrado na exemplificação.

DEFINIÇÕES E ABREVIAÇÕES

[0026] Os termos “ZnCl2” e “cloreto de zinco” são usados de forma alternada e referem-se à molécula de cloreto de zinco, incluindo todos os hidratos e solvatos.

[0027] O termo “sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis” refere- se a sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis, incluindo solvatos e hidratos que são geralmente reconhecidos, por especialistas qualifica- dos, como seguros nas condições de uso pretendidas (por exemplo, Geralmente Reconhecidos como Seguros (Generally Recognized as Safe (GRAS)), conforme reconhecido pela FDA). Os sais de zinco in- cluem acetato de zinco, carbonato de zinco, cloreto de zinco, gluconato de zinco, óxido de zinco e sulfato de zinco. Embora o zinco nos sais de zinco possa (ou não) desassociar-se do cloreto em água e ser seco para incluir formas que são diferentes do composto original, ele ainda é refe- rido como sal de zinco para facilidade de referência e clareza.

[0028] Neste pedido de patente, a quantidade de sal de zinco far- maceuticamente aceitável para abaloparatida é considerada como uma razão molar que é aqui representada como “M”, salvo indicação em con- trário. Por exemplo, uma solução de revestimento descrita como ZnCl2 a 2,2 M indica uma razão molar de ZnCl2 para abaloparatida de 2,2:1. A razão molar é determinada, por exemplo, pelo cálculo da razão de ZnCl2 para abaloparatida adicionada à solução de revestimento em uma base molar. Embora o zinco em ZnCl2 possa desassociar-se do cloreto em água e ser seco para incluir vários hidratos, solvatos e outras formas, a quantidade de zinco em uma base molar não será substancialmente di- ferente da quantidade adicionada e, como resultado, ainda é referida como ZnCl2 no adesivo transdérmico.

[0029] Os termos “dispositivo transdérmico” e “adesivo” são usados alternadamente neste pedido de patente. Dispositivos transdérmicos adequados incluem dispositivos com um arranjo de microestruturas que perfuram o estrato córneo quando pressionados contra a pele para en- tregar um agente aos tecidos abaixo. Microagulhas na forma de micro- lâminas ou microestruturas (por exemplo, conforme divulgado no Docu- mento WO2017/184355 publicado em 26 de outubro de 2017 e deposi- tado como PCT/US2017/026462 em 6 de abril de 2017) furam o estrato córneo mediante a aplicação da força, fazendo uma pluralidade de pe- quenas aberturas ou fendas que servem como passagens através das quais a abaloparatida pode ser entregue ao corpo. Em alternativa, as microagulhas podem ser ocas para fornecer um caminho de fluxo líquido a partir de um reservatório para as microagulhas. Esses dispositivos transdérmicos podem ser implantados com um aplicador de uso único ou um aplicador capaz de ser usado várias vezes. O adesivo ou dispo- sitivo transdérmico pode ser qualquer um dos adesivos descritos neste documento, ou descrito nos Pedidos de Patente Internacionais PCT/US2016/056196, depositado em 8 de outubro de 2016 e publicado como WO2017/062922, PCT/2017/026462, depositado em 6 de abril de 2017 e publicado como WO 2017/184355, ou PCT/US2016/055924, de- positado em 7 de outubro de 2016 e publicado como WO2017/062727. Todo o conteúdo desses documentos é expressamente aqui incorpo- rado por esta referência.

[0030] O termo “aplicador” refere-se a um dispositivo para aplicação de um dispositivo transdérmico ou adesivo à pele, com força suficiente para que o arranjo de microagulhas perfure o estrato córneo e entregue abaloparatida ao paciente.

[0031] As abreviações empregadas neste pedido de patente são fornecidas na Tabela 1: Lista de Abreviações. Tabela 1: Lista de Abreviações ABL Abaloparatida % AUCextrap. Porção extrapolada de AUC0-inf de Túltimo até o infinito AUC Área sob a curva AUC0-inf Área sob a curva até o infinito AUC0-t Área sob a curva concentração plasmática-tempo BLQ Abaixo do limite de quantificação BMD Densidade mineral óssea CI Intervalo de confiança CL/F Depuração aparente Cúltimo Última concentração quantificável Cmáx Concentração plasmática máxima % CV Coeficiente de variação Frel Biodisponibilidade relativa em % h Hora hPTH Hormônio da paratireoide humano hPTHrP Peptídeo relacionado à paratireoide humana Kel Constante aparente da taxa de eliminação terminal ln natural-log LS Quadrado Mínimo Máx Máximo Média Média aritmética

Tabela 1: Lista de Abreviações Mín Mínimo min Minuto N Tamanho da amostra, número de observações PK Farmacocinética(s) PTH Hormônio da paratireoide PTHrP Peptídeo relacionado ao hormônio da paratireoide SC Injeção subcutânea SD Desvio padrão t1/2 Meia-vida aparente de eliminação terminal TD Sistema de entrega transdérmica Túltimo Hora da última concentração quantificável Tmáx Tempo até a concentração máxima µg ou mcg microgramas (usado de forma alternada) Vz/F Volume aparente de distribuição

EXEMPLIFICAÇÃO

[0032] Um estudo aberto de segurança e tolerabilidade, parcial- mente randomizado, de dose única, cruzado, PK piloto, foi realizado em mulheres saudáveis pós-menopausa para selecionar a formulação, a dose, o local de aplicação e o tempo de uso para a abaloparatida trans- dérmica (abaloparatida-TD) com um perfil PK comparável à injeção sub- cutânea de abaloparatida TYMLOS (abaloparatida-SC).

[0033] As formulações usadas nas Coortes são mostradas na Ta- bela 2: Formulações de Estudo. Tabela 2: Formulações de Estudo Formulação Doses Componentes da Formulação Coortes de Estudo 100, 150, 200, A 260 µg Razão molar de abaloparatida:ZnCl2 a 1:0,7 1, 4, 5 2 x 150 µg B 100, 150, 200 µg Abaloparatida polietilenoglicol (PEG) 2 C 100, 150, 200 µg Razão molar de abaloparatida:ZnCl 2 a 1:0,7 mais PEG 3, 4 200, 300, 400 µg W Razão molar de abaloparatida:ZnCl 2 a 1:2,2 5, 6 2 x 200 µg X 200 µg Razão molar de abaloparatida:ZnAc a 1:0,7 5 W-1 300 µg Razão molar de abaloparatida:ZnCl 2 a 1:2,2; HCl 7 Referência: 80 µg Abaloparatida 1, 2, 3, 6, 7

SC

[0034] O adesivo formulado é feito por revestimento com a solução de revestimento em uma ou várias iterações de revestimento e, em se- guida, secando o adesivo ou deixando o adesivo secar até um peso razoavelmente constante.

[0035] Formulação A: solução de revestimento de abaloparatida ZnCl2 a 0,7 M (Tabela 3.1). Tabela 3.1 Formulação A: solução de revestimento de abaloparatida ZnCl2 a 0,7 M Componente Peso (cerca de)% Abaloparatida 45,11 Cloreto de zinco, USP (ZnCl 2) 0,89 (razão molar de aproximadamente 0,7 para abaloparatida) Água Estéril para Injeção, USP 54,00 Total 100

[0036] Formulação A: formulação de abaloparatida ZnCl2 A 0,7 M em adesivo pronto para uso (após secagem) (Tabela 3.2). Tabela 3.2 Formulação A: formulação de abaloparatida ZnCl 2 a 0,7 M em adesivo pronto para uso (após secagem) Componente Peso (cerca de)% Abaloparatida 98,07 Cloreto de zinco, USP (ZnCl 2) 1,93 Total 100

[0037] Formulação B: solução de revestimento de abaloparatida PEG (Tabela 3.3). Tabela 3.3 Formulação B: solução de revestimento de abaloparatida PEG Componente Peso (cerca de)% Abaloparatida 40,5 Polietilenoglicol 3350NF 14,5 Água Estéril para Injeção, USP 45,00 Total 100

[0038] Formulação B: formulação de abaloparatida PEG em ade- sivo pronto para uso (após secagem) (Tabela 3.4). Tabela 3.4 Formulação B: formulação de abaloparatida PEG no adesivo pronto para uso (após secagem) Componente Peso (cerca de)% Abaloparatida 73,64 Polietilenoglicol 3350NF 26,36 Total 100

[0039] Formulação C: razão molar de abaloparatida:ZnCl2 a 1:0,7 mais solução de revestimento com PEG (Tabela 3.5). Tabela 3.5 Formulação C: razão molar de abaloparatida:ZnCl2 a 1:0,7 mais solução de revestimento com PEG Componente Peso (cerca de)% Abaloparatida 34,84 Polietilenoglicol 3350NF 12,47 Cloreto de zinco, USP 0,69 Água Estéril para Injeção, USP 52 Total 100

[0040] Formulação C: razão molar de abaloparatida:ZnCl2 a 1:0,7 mais formulação com PEG no adesivo pronto para uso (após secagem) (Tabela 3.6).

Tabela 3.6 Formulação C: razão molar de abaloparatida:ZnCl 2 a 1:0,7 mais solução de revestimento com PEG Componente Peso (cerca de)% Abaloparatida 72,58 Polietilenoglicol 3350NF 25,98 Cloreto de zinco, USP 1,44 Total 100

[0041] Formulação W: solução de revestimento de abaloparatida ZnCl2 a 2,2 M (Tabela 3.7). Tabela 3.7 Formulação W: solução de revestimento de abaloparatida ZnCl 2 a 2,2 M Componente Peso (cerca de)% Abaloparatida 35,78 2,22 (razão molar de aproximadamente 2,2 para abalopara- Cloreto de zinco, USP (ZnCl 2) tida) Água Estéril para Injeção, USP 62,00 Total 100

[0042] Formulação W: formulação de abaloparatida ZnCl2 a 2,2 M em adesivo pronto para uso (após secagem) (Tabela 3.8). Tabela 3.8 Formulação W: formulação de abaloparatida ZnCl 2 a 2,2 M em adesivo pronto para uso (após secagem) Componente Peso (cerca de)% Abaloparatida 94,16 Cloreto de Zinco, USP (ZnCl 2) 5,84 Total 100

[0043] Formulação W-1: formulação de abaloparatida ZnCl2 a 2,2 M com HCl em adesivo pronto para uso (após secagem) (Tabela 3.8.1). Tabela 3.8.1 Formulação W: formulação de abaloparatida ZnCl 2 a 2,2 M em adesivo pronto para uso (após secagem) Componente Peso (cerca de)% Abaloparatida 93,85 Cloreto de Zinco, USP (ZnCl 2) 6,11 HCl 0,04 Total 100,00

[0044] Formulação X: Solução de revestimento de abaloparatida ZnAc (Tabela 3.9). Tabela 3.9 Formulação X: solução de revestimento de abaloparatida ZnAc Componente Peso (cerca de)% Abaloparatida 40,62 Acetato de Zinco, USP 1,38 (razão molar de 0,7 para abaloparatida) Água Estéril para Injeção, USP 58,00 Total 100

[0045] Formulação X: Formulação de abaloparatida ZnAc em ade- sivo pronto para uso (após secagem) (Tabela 3.10). Tabela 3.10 Formulação X: formulação de abaloparatida ZnAc em adesivo pronto para uso (após secagem) Componente Peso (cerca de)% Abaloparatida 96,7 Acetato de Zinco, USP 3,3 Total 100

SISTEMA TRANSDÉRMICO

[0046] Os pacientes receberam uma única aplicação de um adesivo transdérmico (adesivo 500 x 550; as agulhas tinham um comprimento de 500 μm e as pontas das agulhas eram espaçadas a 550 μm umas das outras). Os adesivos transdérmicos com microagulhas revestidos com as formulações de abaloparatida foram armazenados refrigerados a 2-8ºC. Pelo menos uma hora antes do uso, os adesivos transdérmicos em bolsas individuais foram colocados em temperatura ambiente. A área de um único adesivo com microagulhas era tipicamente de cerca de 1,26 cm2. Se dois adesivos fossem usados, eles tinham uma área combinada de cerca de 2,52 cm2. O adesivo foi aplicado empurrando o dispositivo de entrega contendo o adesivo à pele a uma força de, por exemplo, 15 a 25 newtons. A energia no impacto ao adesivo na aplica- ção é entregue muito rapidamente ao estrato córneo com um tempo de penetração inferior a, por exemplo, 50 milissegundos ou mesmo inferior a 10 milissegundos e energia suficiente para penetrar no estrato córneo.

AVALIAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

[0047] Nas Coortes 1 a 5, um total de 10 amostras de sangue ve- noso foram coletadas de cada paciente em cada período de tratamento para medir as concentrações plasmáticas de abaloparatida nos seguin- tes pontos de tempo (o relógio inicia a partir do momento da aplica- ção/injeção): 0 (pré-dose), 5, 10, 20, 30 e 60 minutos e 1,5; 2; 3 e 24 horas após a dose.

[0048] Começando na Coorte 6, 11 amostras de sangue venoso no total foram coletadas de cada paciente em cada período de tratamento para medir as concentrações plasmáticas de abaloparatida nos seguin- tes pontos de tempo: 0 (pré-dose), 5, 10, 20, 30 e 60 minutos e 1,5; 2; 3; 4 e 24 horas após a dose.

[0049] Na Coorte 7, 12 amostras de sangue venoso no total foram coletadas de cada paciente em cada período de tratamento para medir as concentrações plasmáticas de abaloparatida nos seguintes pontos de tempo: 0 (pré-dose), 5, 10, 20, 30 e 60 minutos e 1,5; 2; 3; 4; 8 e 24 horas após a dose.

[0050] Os parâmetros PK de abaloparatida no plasma foram calcu- lados usando um PhoenixTM WinNonlin® 7 validado. Tabelas resumi- das e figuras da abaloparatida no plasma foram geradas usando uma versão validada do PhoenixTM WinNonlin® 7 ou Versão R 3.4.4. Análi- ses estatísticas inferenciais foram realizadas usando a versão validada do PhoenixTM WinNonlin® 7 (Módulo de Bioquivalência Média).

[0051] A dose total de abaloparatida liberada do adesivo foi usada para o cálculo dos parâmetros PK após abaloparatida-TD. A dose total liberada foi calculada no conjunto de dados de origem como: Dose Total Liberada (µg) = Conteúdo Inicial do Adesivo (µg) – Fármaco Residual no Adesivo (µg) – Fármaco Residual no Swab da Pele (µg). A dose no- minal de abaloparatida (ou seja, 80 µg) foi usada para os cálculos dos parâmetros PK após abaloparatida-SC. COORTES 1 A 3: PROJETO DE ESTUDO

[0052] O projeto de estudo das coortes 1 a 3 seguiu um Projeto Wil- liams Latin Square de 4 períodos, no qual um número igual de pacientes em cada coorte foi randomizado para 1 das 4 sequências de tratamento. Neste projeto, cada paciente recebeu cada um dos 4 tratamentos da coorte ao longo dos 4 períodos de tratamento (Tabela 4). Todas as for- mulações de abaloparatida-TD foram aplicadas na região periumbilical do abdômen por 15 minutos. Tabela 4: Projeto de Tratamento das Coortes 1 a 3 (Todos os tratamentos TD usaram o Aplicador 1, local-abdômen, 15 minutos) Coorte 1 (Formulação A) Coorte 2 (Formulação B) Coorte 3 (Formulação C) Período de Tratamento Sequência 1 2 3 4 1 80 µg SC 200 µg TD 100 µg TD 150 µg TD 2 100 µg TD 80 µg SC 150 µg TD 200 µg TD

3 150 µg TD 100 µg TD 200 µg TD 80 µg SC 4 200 µg TD 150 µg TD 80 µg SC 100 µg TD

[0053] Os pacientes foram randomizados para receber 1 das 4 pos- síveis sequências de dosagem mostradas usando razão de alocação igual em cada coorte. Este projeto foi usado para as coortes 1, 2 e 3 com um período de avaliação após cada coorte. Foi usada uma formu- lação de adesivo TD diferente para cada coorte. Os pacientes foram inscritos em 1 das 3 coortes, sendo que cada coorte recebeu um ade- sivo TD formulado diferente. Cada período de tratamento foi separado por um período de eliminação de pelo menos 7 dias. RESULTADOS DA COORTE 1

[0054] Em referência às Figuras 1A e 1B, após uma dose única da Formulação A de abaloparatida-TD em 3 níveis de dose, a média geo- métrica entre AUC e Cmáx de abaloparatida no plasma aumentou dos níveis de dose 100 para 150 µg e permaneceu estável dos níveis de dose 150 a 200 µg. Os parâmetros de exposição sistêmica após a For- mulação A de abaloparatida-TD alcançaram 25 a 44% de AUC abalo- paratida-SC e 41 a 56% de Cmáx de abaloparatida-SC.

[0055] Supondo um aumento proporcional da dose na exposição sistêmica, a CL/F observada sugeriu que um adesivo de 350 µg seria necessário para obter uma exposição sistêmica semelhante ao trata- mento com 80 µg SC. Dado que a exposição sistêmica (Cmáx e AUC0-t) pareceu estabilizar entre 150 e 200 µg TD, a probabilidade de equipa- ração bem sucedida dos resultados-alvo de 80 µg SC com a Formula- ção A pareceu baixa.

[0056] Com base nos valores de AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx, a biodispo- nibilidade relativa de abaloparatida após uma administração única da Formulação A de abaloparatida-TD aos níveis de dose de 100, 150 e 200 µg foi 44,1 a 73,6% inferior à de abaloparatida-SC e o CI 90% es- tava fora dos critérios de aceitação de 80 a 125% de similaridade em todas as comparações. RESULTADOS DA COORTE 2

[0057] Em referência às Figuras 2A e 2B, após a Formulação B de abaloparatida-TD, as concentrações plasmáticas médias de abalopara- tida foram semelhantes nos níveis de dose de 100 a 200 µg. As concen- trações plasmáticas médias de abaloparatida foram menores após a Formulação B de abaloparatida-TD para todos os níveis de dose em comparação com a abaloparatida-SC.

[0058] Os parâmetros de exposição sistêmica após a Formulação B de abaloparatida-TD alcançaram de 19 a 29% de AUC abaloparatida- SC e de 52 a 56% de Cmáx de abaloparatida-SC. Com base nos valores de AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx, a biodisponibilidade relativa de abaloparatida após uma administração única da Formulação B de abaloparatida-TD aos níveis de dose de 100, 150 e 200 µg foi 46,6 a 83,0% inferior à de abaloparatida-SC e o CI 90% estava fora dos critérios de aceitação de 80 a 125% de similaridade em todas as comparações. RESULTADOS DA COORTE 3

[0059] Em referência às Figuras 3A e 3B, após a Formulação C de abaloparatida-TD, as concentrações plasmáticas médias de abalopara- tida foram semelhantes nos níveis de dose de 100 a 200 µg. As concen- trações plasmáticas médias de abaloparatida foram menores após a Formulação C de abaloparatida-TD para todos os níveis de dose em comparação com a abaloparatida-SC.

[0060] Os parâmetros de exposição sistêmica após a Formulação C de abaloparatida-TD alcançaram de 14 a 33% de AUC abaloparatida- SC e de 30 a 43% de Cmáx de abaloparatida-SC. E, com base nos valo- res de AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx, a biodisponibilidade relativa de abalopa- ratida após uma administração única da Formulação C de abalopara- tida-TD aos níveis de dose de 100, 150 e 200 µg foi 59,1 a 86,9% inferior à de abaloparatida-SC e o CI 90% estava fora dos critérios de aceitação de 80 a 125% de similaridade em todas as comparações. RESUMO DAS COORTES 1 A 3

[0061] No geral, para as Coortes 1 a 3, AUC0-t, AUC0-inf e Cmax de abaloparatida após uma única administração das formulações A, B ou C de abaloparatida-TD nos níveis de dose de 100, 150 ou 200 µg foram inferiores aos observados para 80 µg de abaloparatida-SC. A exposição sistêmica (Cmáx e AUC0-t) da Formulação A de abaloparatida-TD aumen- tou dos níveis de dose de 100 para 150 µg e pareceu estabilizar entre 150 e 200 µg. Quanto às Formulações B e C (Coortes 2 e 3), a exposi- ção sistêmica não aumentou com a dose crescente e pareceu já ter es- tabilizado em 100 µg. Assumindo um aumento proporcional da dose na exposição sistêmica, seria necessária uma dose de 350 µg da Formula- ção A para equiparação à exposição sistêmica de 80 µg de abalopara- tida-SC. COORTES 4 E 5

[0062] Na coorte 4, os pacientes receberam a Formulação A e a Formulação C de abaloparatida-TD à dose de 200 µg aplicada à linha média ventral da coxa com tempo de uso de 15 minutos. Na coorte 4, período de tratamento 3, cada paciente recebeu a medicação em estudo por aplicação simultânea de dois adesivos de 150 µg de abaloparatida- TD em quadrantes separados do abdômen (Aplicador 1). Os adesivos com microagulhas de abaloparatida-TD foram aplicados por 15 minutos, e cada período de tratamento foi separado por um período de elimina- ção de pelo menos 3 dias.

[0063] A coorte 5 avaliou quatro formulações de abaloparatida-TD. Cada adesivo continha uma dose de 200 µg ou 260 µg de abaloparatida, aplicada como administração de adesivo único à coxa, ou uma aplica- ção simultânea de adesivo duplo de 200 µg aplicado à linha média ven- tral da coxa com um aplicador de adesivo diferente (Aplicador 2). Todas as formulações de abaloparatida-TD foram aplicadas por 15 minutos. A

Tabela 5 mostra um resumo do projeto para as Coortes 4 e 5. Tabela 5: Tratamentos para as Coortes 4 e 5 Coorte 4, todos os tratamentos TD usaram o Aplicador 1, 15 Minutos Coorte 5, todos os tratamentos TD usaram o Aplicador 2, 15 Minutos Sequência Período 1 Período 2 Período 3 Período 4 4 Formulação A, 200 µg, Coxa Formulação C, 200 µg, Coxa Formulação A, 2 x 150 µg, Abdô- men 5 Formulação W, 200 µg, Coxa Formulação X, 200 µg, Coxa Formulação A, 260 µg, Coxa Formulação W, 2 x 200 µg, Coxa

[0064] Em referência às Figuras 4A e 4B, as concentrações plas- máticas médias de abaloparatida foram maiores após 200 µg da Formu- lação A de abaloparatida-TD aplicados à coxa e 2 x 150 µg aplicados aos tratamentos do abdômen em comparação com 200 µg da Formula- ção C de abaloparatida-TD. As concentrações plasmáticas médias de abaloparatida foram maiores com o adesivo duplo da Formulação A 2 x 150 µg aplicado ao abdômen em comparação com o adesivo único de 200 µg aplicado à coxa. Com base nos valores de AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx, a biodisponibilidade relativa da abaloparatida após uma adminis- tração única das Formulações A e C de abaloparatida-TD aos níveis de dose de 200 µg e 2 x 150 µg foi de 20,6 a 65,5% inferior à de abalopa- ratida-SC, exceto para Cmáx similar (razão geométrica de 108%) alcan- çada com a Formulação A 2 x 150 µg.

[0065] Em referências às Figuras 5A e 5B, os adesivos duplos da Formulação W de abaloparatida-TD 2 x 200 µg alcançaram as maiores concentrações plasmáticas médias de abaloparatida seguidos por 200 µg formulação W e, em seguida, 260 µg da Formulação A e 200 µg da Formulação X com níveis de concentração semelhantes. Com base nos valores de AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx, a biodisponibilidade relativa da aba- loparatida após uma administração única das Formulações A, W e X de abaloparatida-TD aos níveis de dose de 200 e 260 µg foi 26,3 a 63,3% inferior à de abaloparatida-SC, exceto para Cmáx similar (razão geomé- trica de 83,2%) alcançada com 260 µg da Formulação A.

[0066] A formulação W a 2 x 200 µg aplicados por 15 minutos na coxa (Coorte 5) foi a mais semelhante a 80 µg de abaloparatida SC com os valores de AUC0-t e Cmáx alcançando 96,2 e 103% dos valores da abaloparatida SC, respectivamente. A aplicação de adesivo duplo da Formulação A a 2 x 150 µg (300 µg no total) (Coorte 4) e da Formulação W a 2 x 200 µg (400 µg no total) (Coorte 5) aumentou a exposição sis- têmica de maneira proporcional à dose em comparação com uma apli- cação de adesivo único de 200 µg. Embora o local de aplicação tenha sido diferente, a AUC0-t foi aumentada em cerca de 33% e a Cmáx em cerca de 42% com a Formulação A após o aumento da dose em 50% usando adesivos duplos (ou seja, 2 x 150 µg versus 200 µg), aumen- tando a dose liberada dos adesivos, o que não pôde ser alcançado por meio de uma dose de ataque maior do adesivo.

[0067] A formulação de abaloparatida com melhor desempenho nas Coortes 1 a 5 foi a Formulação W a 2 x 200 µg aplicados na coxa por 15 minutos. E a exposição sistêmica proporcional à dose para a Formu- lação W foi alcançada pelo aumento do número de adesivos. As doses, os locais de aplicação e os tempos de uso para a Formulação W foram avaliados mais detalhadamente na Coorte 6. COORTE 6

[0068] A Coorte 6 avaliou 3 tempos de uso e 3 doses de abalopara- tida-TD, cada uma aplicada como uma administração de adesivo único na coxa ou no abdômen, usando o Aplicador 2. Os pacientes foram ran- domizados para os Períodos de Tratamento 1 e 2 para receber 400 µg de abaloparatida-TD e 300 µg de abaloparatida-TD em um projeto cru- zado, aplicado na coxa por um tempo de uso de 15 minutos. Para os Períodos de Tratamento 3 e 4, os pacientes receberam 400 µg de aba- loparatida-TD aplicados à coxa, por um tempo de uso de 5 minutos ou de 30 minutos, respectivamente. Com base nas Coortes anteriores, fo- ram considerados os Períodos de Tratamento adicionais (5A e/ou 5B),

mas apenas o Período 5B foi avaliado. Os pacientes no Período de Tra- tamento 5B receberam a dose SC de referência (80 µg de abalopara- tida-subcutânea [SC]). Para o Período de Tratamento 6, os pacientes receberam 300 µg de abaloparatida-TD aplicados a um dos quadrantes superiores do abdômen por um tempo de uso de 15 minutos. A Tabela 6 mostra um resumo do projeto para a Coorte 6. Tabela 6: Tratamentos para a Coorte 6 Todos os tratamentos TD usaram a Formulação W, Aplicador 2 Sequência Período 1 Período 2 Período 3 Período 4 Período 5B Período 6 1 400 µg, Coxa, 15 Mi- 300 µg, Coxa, 15 Mi- 80 µg SC 300 µg, nutos nutos Abdômen, 400 µg, Coxa, 5 400 µg, Coxa, 30 15 minutos 2 300 µg, Coxa, 15 Mi- 400 µg, Coxa, 15 Mi- Minutos Minutos nutos nutos

[0069] Em referência às Figuras 6A a 6C, a abaloparatida foi absor- vida com tmáx médio variando de 20 a 60 minutos para tratamentos TD, em comparação a 30 minutos para SC. 300 µg da Formulação W pro- duziram Cmáx e AUC de abaloparatida 25% a 40% superiores a 400 µg da Formulação W (Coxa, 15 minutos). Semelhante às avaliações nas Coortes anteriores, a aplicação de 300 µg da Formulação W à coxa pro- duziu Cmáx e AUC de abaloparatida 60% a 80% superiores em relação à aplicação no abdômen.

[0070] Conforme mostrado na Figura 6C, 400 µg da Formulação W aplicados por 5 minutos à coxa forneceu AUC e Cmáx semelhantes em comparação com 80 µg SC dentro da mesma Coorte de pacientes (AUC 4 a 20% maior e Cmáx 21,1% menor).

[0071] No entanto, em comparação com os dados para 80 µg SC reunidos em 4 estudos, a Figura 6E mostra que 400 µg da Formulação W aplicados por 5 minutos à coxa forneceram AUC 45 a 59% maior e Cmáx 3,7% menor). Quando o adesivo de 300 µg da Formulação W foi aplicado ao abdômen, a exposição sistêmica alcançada foi 34,6 a 46,8% menor do que a obtida para o mesmo adesivo aplicado à coxa. Para o adesivo de 400 µg da Formulação W, os níveis mais altos de exposição sistêmica foram alcançados quando o adesivo foi aplicado durante o menor tempo de uso testado com os valores de AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx 52 a 74% maiores após 5 minutos do que após 15 minutos. O aumento do tempo de uso para 30 minutos não pareceu ter nenhum impacto so- bre a exposição sistêmica, com valores de AUC0-t, AUC0-inf e Cmax seme- lhantes (médias geométricas de 15% a 23% mais elevadas) após 15 e 30 minutos.

[0072] Em referência à Figura 6D, para 400 µg da Formulação W aplicados à coxa, AUC5min > AUC30min > AUC15min (a biodisponibilidade relativa em comparação à SC dentro da Coorte foi de 104% a 121%, 55% a 70% e 41% a 52%, respectivamente). 300 µg da Formulação W (Coxa, 15 minutos) apresentaram biodisponibilidade relativa de 73% em comparação à SC dentro da Coorte, superior a 400 µg (Coxa, 15 minu- tos). 300 µg da Formulação W (Coxa, 5 minutos) também apresentaram uma biodisponibilidade relativa de 96% a 99% em comparação aos tra- tamentos SC agrupados.

[0073] Esses resultados sugeriram que o tempo de uso tem um fator significativo na disponibilidade da abaloparatida, embora a relação entre o tempo de uso e as exposições sistêmicas tenha sido inesperada. Por exemplo, a uma dose comum de 400 µg, o menor tempo de uso de 5 minutos produziu uma exposição sistêmica mais alta do que o tempo de uso de 30 minutos, que foi ligeiramente maior do que a exposição sistê- mica por um tempo de uso de 15 minutos. A razão para esta ordem de classificação incomum com base no tempo de uso não é clara. A dimi- nuição do tempo de uso de 15 para 5 minutos basicamente dobrou a exposição sistêmica. Entretanto, o aumento do tempo de uso para 30 minutos teve apenas um pequeno impacto sobre a exposição sistêmica. A coxa pareceu ser um melhor local de aplicação em comparação ao abdômen, pois houve um aumento de aproximadamente 50 a 60% na exposição sistêmica após a administração nesse local. Em geral, a ad- ministração de um adesivo de 400 µg da Formulação W por 5 minutos à coxa produziu exposições sistêmicas comparáveis a uma administra- ção SC de 80 µg. No entanto, para o mesmo tempo de uso de 15 minu- tos e aplicação à coxa, a exposição sistêmica para 300 µg da Formula- ção W foi maior do que a exposição sistêmica para 400 µg da Formula- ção W.

[0074] Com base nesses resultados, a Coorte 7 foi concebida para explorar quatro diferentes tempos de uso (5 min, 15 min, 30 min e 24 horas) para o adesivo de 300 µg da Formulação W-1 aplicado à coxa. COORTE 7

[0075] A Coorte 7 avaliou 4 tempos de uso para o adesivo de 300 µg da Formulação W-1 de abaloparatida-TD, cada um aplicado como uma administração de adesivo único na coxa ou no abdômen usando o Aplicador 3. Houve 6 períodos de tratamento para os pacientes na Co- orte 7. Os pacientes foram randomizados para 1 das 4 sequências de tratamento no Período de Tratamento de 1 a 4. Os pacientes no estágio de tratamento de randomização foram tratados com 300 µg de abalopa- ratida-TD com diferentes tempos de uso na coxa (5, 15, 30 minutos ou 24 horas). Posteriormente, todos os pacientes entraram no estágio de tratamento sequencial iniciado no Período de Tratamento 5, e foram tra- tados com 300 µg de abaloparatida-TD na região periumbilical do abdô- men por um tempo de uso de 15 minutos. No sexto e último período de tratamento, os pacientes foram injetados com 80 µg de abaloparatida- SC na região periumbilical do abdômen. Cada período de tratamento foi separado por um período de eliminação de pelo menos 3 dias. O projeto está resumido na Tabela 7: Tratamentos para a Coorte 7. Tabela 7: tratamentos para a Coorte 7 Todos os tratamentos TD usaram a Formulação W-1, Aplicador 2 Sequência Período 1 Período 2 Período 3 Período 4 Período 5B Período 6 1 300 µg, Coxa, 300 µg, Coxa, 300 µg, Coxa, 300 µg, Coxa, 300 µg, 80 µg SC 5 min 15 min 30 min 24 Horas Abdômen,

2 300 µg, Coxa, 300 µg, Coxa, 300 µg, Coxa, 300 µg, Coxa, 15 min 15 min 24 Horas 5 min 30 min 3 300 µg, Coxa, 300 µg, Coxa, 300 µg, Coxa, 300 µg, Coxa, 30 min 5 min 24 Horas 15 min 4 300 µg, Coxa, 300 µg, Coxa, 300 µg, Coxa, 300 µg, Coxa, 24 Horas 30 min 15 min 5 min

[0076] Como se mostra nas Figuras 7A, 7B e 7C, a abaloparatida foi absorvida lentamente, com tmáx médio variando de 27 a 35 minutos para tratamentos TD, em comparação a 24 minutos para SC. Seme- lhante às avaliações nas Coortes anteriores, a aplicação de 300 µg da Formulação W-1 à coxa produziu Cmáx e AUC de abaloparatida 10% a 25% superiores em relação à aplicação no abdômen.

[0077] Para 300 µg da Formulação W-1 aplicados à coxa, AUC5min = AUC24h > AUC30min > AUC15min (a biodisponibilidade relativa em com- paração à SC dentro da Coorte foi de 83% a 93%, 81 a 96%, 73% a 77% e 70% a 82%, respectivamente).

[0078] A biodisponibilidade relativa para a Formulação W-1 em comparação à SC foi semelhante à da Formulação W (73 a 77% versus 73%, respectivamente, Coxa, 15 minutos).

[0079] 300 µg da Formulação W-1 aplicados por 5 minutos e 24 ho- ras à coxa foram os mais semelhantes a 80 µg de abaloparatida-SC com os valores de AUC0-t e AUC0-inf alcançando 81,1 a 95,8% dos valores da abaloparatida-SC, respectivamente. Adicionalmente, em comparação com os dados para 80 µg SC reunidos em 4 estudos, 300 µg da Formu- lação W-1 aplicados por 5 minutos à coxa forneceram AUC 12,2% me- nor a 1% maior e Cmáx 31,0% menor). Os valores de Cmáx para os tempos de uso de 5 minutos e 24 horas de 300 µg da Formulação W-1 foram menores, alcançando 62,2% e 45,0% do Cmáx para abaloparatida-SC, respectivamente, para as comparações dentro da Coorte.

[0080] Para o adesivo de 300 µg da Formulação W-1, os níveis mais altos de exposição sistêmica foram alcançados quando o adesivo foi aplicado durante o menor tempo de uso testado, com os valores de AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx 15 a 21% maiores após 5 minutos do que após

15 minutos. O aumento do tempo de uso para 30 minutos não pareceu ter nenhum impacto sobre a exposição sistêmica, com valores de AUC0- t, AUC0-inf e Cmáx semelhantes (razões médias geométricas de 90 a 106%) após 15 e 30 minutos. Quanto ao aumento do tempo de uso para 24 horas, a AUC0-inf foi aumentada em 28%, enquanto a AUC0-t e a Cmáx foram mais ou menos semelhantes às médias geométricas de 117 e 88,4%, respectivamente.

[0081] Para o adesivo de 400 µg da Formulação W (Coorte 6) e para 300 µg da Formulação W-1 (Coorte 7), níveis mais altos de exposição sistêmica de abaloparatida foram atingidos quando o adesivo foi apli- cado por 5 minutos, em comparação a 15 e 30 minutos. No entanto, quando o adesivo da Formulação W-1 foi aplicada por 24 horas, a dose liberada total e, portanto, a exposição sistêmica total foi aumentada em relação a 15 minutos.

PREVISÃO DO MODELO PARA BMD

[0082] Tabela 8: A Previsão de Modelo para a % de Alteração em BMD em um Paciente Típico, ilustra a previsão de modelo para o per- centual de alteração em BMD em um paciente típico. Isso pressupõe uma pontuação T basal de -2,7 e baseia-se em estudos de resposta à dose e modelagem PK/PD da população. Sem querer estar vinculado a qualquer teoria em particular, acredita-se que a AUC seja o principal gatilho de aumentos da BMD. Tabela 8: Previsão de Modelo para o % de Alteração na BMD em um Paciente Típico Tratamento AUC % de Alteração na BMD % de Alteração na % de Alteração na % de Alteração na (pg∙h/mL) 3 Meses BMD BMD BMD 6 Meses 9 Meses 12 Meses Placebo 0 0,29 0,42 0,52 0,60 80 µg SC 1018 4,39 6,28 7,74 8,98 300 da 942 4,33 6,20 7,64 8,86 Formulação W-1 (Coxa, 5 min)

[0083] Em geral, a aplicação de abaloparatida na coxa proporcio- nou, de forma consistente, maior AUC de abaloparatida do que a apli- cação no abdômen, embora a diferença tenha sido menos acentuada para a Formulação W-1. E o tempo de uso de 5 minutos proporcionou maior AUC de abaloparatida do que o tempo de uso por 15 minutos e 30 minutos tanto para a Formulação W a 400 µg quanto para a Formu- lação W-1 a 300 µg.

A Formulação W-1 a 300 µg aplicada à coxa por 5 minutos proporcionou biodisponibilidade relativa de 83 a 93% em com- paração a 80 µg SC, com uma resposta da BMD esperada apenas ligei- ramente menor.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento da osteoporose em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar diariamente um adesivo transdérmico aplicado à coxa do paciente por cerca de 5 minutos, o adesivo compreendendo: 300 µg de abaloparatida e ZnCl2 a uma razão molar de 2,2:1 de ZnCl2:abalopara- tida, em que o paciente é tratado por osteoporose.

2. Método de aumento da densidade mineral óssea (BMD) em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar diariamente um adesivo transdérmico aplicado à coxa do paciente por cerca de 5 minutos, o adesivo compreendendo: 300 µg de abaloparatida e ZnCl2 a uma razão molar de 2,2:1 de ZnCl2:abalopara- tida, em que o paciente alcança um aumento de pelo menos 5% na BMD em 6 meses.

3. Método para a entrega transdérmica de abaloparatida a um paciente em uma quantidade bioequivalente à injeção subcutânea de 80 mcg de abaloparatida, caracterizado pelo fato de que compre- ende: administrar diariamente um adesivo transdérmico aplicado à coxa do paciente por cerca de 5 minutos, o adesivo compreendendo: 300 µg de abaloparatida e ZnCl2 a uma razão molar de 2,2:1 de ZnCl2:abalopara- tida, em que é transdermicamente entregue ao paciente uma quantidade de abaloparatida que é bioequivalente à injeção subcutânea de 80 mcg de abaloparatida.

4. Sistema transdérmico de uma vez ao dia para a entrega de abaloparatida, caracterizado pelo fato de que compreende:

uma pluralidade de adesivos transdérmicos de uso único, cada um car- regado com cerca de 300 µg de abaloparatida e ZnCl2 a uma razão mo- lar de 2,2:1 de ZnCl2:abaloparatida; e instruções para administração de um dos referidos adesivos transdér- micos uma vez ao dia à coxa por cerca de 5 minutos.

5. Formulação aquosa adequada para o revestimento de um adesivo transdérmico, caracterizada pelo fato de que a formulação aquosa compreende 300 µg de abaloparatida, zinco a uma razão molar de 2,2:1 de Zn:abaloparatida.

6. Método, sistema ou formulação, como definido em qual- quer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o adesivo ou a formulação compreende ainda ácido clorídrico.

7. Método, sistema ou formulação, de acordo com a reivindi- cação 6, caracterizado pelo fato de que a razão molar de ácido clorídrico para cloreto de zinco é de pelo menos 0,025.

8. Método, sistema ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o pH do adesivo ou da formulação é de aproximadamente 4,5.

9. Método, sistema ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o pH do adesivo ou da formulação está entre aproximadamente 4 e 4,75.