CN113453704A - 阿巴帕肽的透皮递送系统及其使用方法 - Google Patents

阿巴帕肽的透皮递送系统及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供治疗骨质疏松症和增加骨质量密度的方法，其包括每天一次，持续约5分钟，施用载有约300μg阿巴帕肽和ZnCl2的透皮贴剂，其中，ZnCl2：阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1。还提供了载有约300μg阿巴帕肽和ZnCl2的一次性透皮贴剂，其中，ZnCl2：阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1。

Description

阿巴帕肽的透皮递送系统及其使用方法
相关申请
本申请要求在2019年2月28日提交的美国临时专利申请62/812,140的优先权，其全部内容通过引用明确地并入本文。
技术领域
所述技术领域是用阿巴帕肽的透皮制剂治疗骨质疏松症和其它病症，例如骨折修复。
背景技术
阿巴帕肽(abaloparatide)，一种人甲状旁腺激素相关肽[PTHrP(1-34)]类似物，被FDA批准为每天一次皮下80mcg注射剂，用于具有骨折高风险的骨质疏松症的绝经后妇女。本发明提供了一种阿巴帕肽的每日自我注射的替代方案，不损害阿巴帕肽治疗的安全性和功效。
发明内容
阿巴帕肽是具有以下氨基顺序的合成PTHrP类似物：
Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Aib-Lys-Leu-His-Thr-Ala-NH2
SEQ ID NO：1(TYMLOS阿巴帕肽注射用标签)。阿巴帕肽已经显示出有效的合成代谢活性，具有降低的骨吸收、较低的钙动员潜能和改善的室温稳定性。皮下给药80μg阿巴帕肽已显示显著降低新椎骨、非椎骨、主要骨质疏松和临床骨折的发生率。皮下施用阿巴帕肽也显示改善了治疗对象的腰椎、全髋和股骨颈的骨矿物质密度(bone mineral density，BMD)和/或小梁骨评分(trabecular bone score，TBS)。
由于其较少侵袭性的性质，阿巴帕肽的皮下施用是皮下施用的有吸引力的替代方案。特别是，在某些情况下，开发与皮下(SC)阿巴帕肽给药基本上生物等效或生物等效的阿巴帕肽透皮给药可能是有利的，以便从其已证实的SC功效中获益。
本文公开了制剂、递送装置和给药方案，其允许阿巴帕肽的透皮递送，提供与目前可获得的阿巴帕肽自我注射递送选择等同的益处。
在一个方面，提供了用于治疗有需要的受试者的骨质疏松症的方法。该方法包括每天施用透皮贴剂至所述受试者的大腿，持续约5分钟，所述贴剂包含：300μg阿巴帕肽和ZnCl2，ZnCl2：阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1，其中，所述受试者接受骨质疏松症的治疗。
在另一个方面，提供了增加有需要的受试者的骨质量密度(bone mass density，BMD)的方法。所述方法包括：每天施用透皮贴剂至所述受试者的大腿，持续约5分钟，所述贴剂包含：300μg阿巴帕肽和ZnCl2，ZnCl2：阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1，其中，所述受试者在6个月内实现BMD增加至少5％。
在另一方面，提供一种用于递送阿巴帕肽的每日一次透皮系统，其包括多个一次性透皮贴剂，每个贴剂载有约300μg阿巴帕肽和ZnCl2，ZnCl2：阿巴帕肽的摩尔比为2.2∶1；以及将一个所述透皮贴剂每天一次施用于大腿约5分钟的用法说明。在一些实施方案中，每日一次透皮系统还包括多次使用敷帖器(multi-use applicator)。在一些实施方案中，每日一次透皮系统还包括多个一次性敷帖器。
在另一方面，提供了以与皮下注射80mcg阿巴帕肽生物等效的量向患者透皮递送阿巴帕肽的方法。该方法包括每天施用透皮贴剂至所述受试者的大腿，持续约5分钟，所述贴剂包含：300μg阿巴帕肽和ZnCl2，ZnCl2：阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1，其中，将与皮下注射80mcg阿巴帕肽生物等效的阿巴帕肽的量经透皮递送至受试者。
在另一方面，提供了一种用于治疗有需要的受试者的骨质疏松症的方法，其包括每天施用透皮贴剂至所述受试者的大腿，持续约5分钟，所述贴剂包含：300μg阿巴帕肽和一种或多种药学上可接受的锌盐，所述药学上可接受的锌盐与阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1，其中，所述受试者接受骨质疏松症的治疗。在一个实施方案中，一种或多种药学上可接受的锌盐包括氯化锌。在另一个实施方案中，一种或多种药学上可接受的锌盐是或包括乙酸锌。
在另一方面，提供了一种增加有需要的受试者的骨质量密度(BMD)的方法，所述方法包括每天施用透皮贴剂至所述受试者的大腿，持续约5分钟，所述贴剂包含：300μg阿巴帕肽和一种或多种药学上可接受的锌盐，所述药学上可接受的锌盐与阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1，其中，所述受试者在6个月内实现BMD增加至少5％。在一个实施方案中，一种或多种药学上可接受的锌盐包括氯化锌。在另一个实施方案中，一种或多种药学上可接受的锌盐是或包括乙酸锌。
在另一方面，提供了用于递送阿巴帕肽的每日一次透皮系统，其包括多个一次性透皮贴剂，每个贴剂装载有约300μg阿巴帕肽和一种或多种药学上可接受的锌盐，其中药学上可接受的锌盐与阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1，以及将一个所述透皮贴剂每天一次施用于大腿约5分钟的用法说明。在一个实施方案中，一种或多种药学上可接受的锌盐包括氯化锌。在另一个实施方案中，一种或多种药学上可接受的锌盐是或包括乙酸锌。在另一个实施方案中，一种或多种药学上可接受的锌盐是或包括乙酸锌、碳酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌、氧化锌、硫酸锌及其组合。在一个实施例中，该系统包括多用途敷帖器。或者，每日一次透皮系统包括多个一次性敷帖器。
在另一方面，提供了以与皮下注射80mcg阿巴帕肽生物等效的量向患者透皮递送阿巴帕肽的方法。该方法包括每天施用透皮贴剂至受试者的大腿，持续约5分钟，所述贴剂包含：300μg阿巴帕肽和一种或多种药学上可接受的锌盐，其中药学上可接受的锌盐与阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1，其中将与皮下注射80mcg阿巴帕肽生物等效的阿巴帕肽的量经透皮递送至受试者。
在一个实施方案中，一种或多种药学上可接受的锌盐包括氯化锌。在另一个实施方案中，一种或多种药学上可接受的锌盐是或包括乙酸锌。在另一个实施方案中，一种或多种药学上可接受的锌盐是或包括乙酸锌、碳酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌、氧化锌、硫酸锌及其组合。
另一方面，提供了一种适用于涂覆透皮贴剂的水性制剂(aqueous制剂)，其中所述水性制剂包含300μg阿巴帕肽、锌和盐酸，其中，Zn：阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1。在一些实施方案中，水性制剂的pH在约4.5和约5之间，在一些实施方案中，pH在约4和约4.75之间。在一些实施方案中，pH为约4.5。在一些实施方案中，pH小于4.75。在一些实施方案中，HCl与氯化锌的摩尔比为约0.025，至少约0.025，介于约0.02至约0.1，或介于约0.02至约0.07。
在另一方面，提供了一种用于递送阿巴帕肽的透皮系统。该系统包括通过用上述水性制剂涂覆由透皮贴剂表面限定的多个微突物而制成的阿巴帕肽透皮贴剂；以及将一个所述透皮贴剂每天一次施用于大腿约5分钟的用法说明。
附图说明
图1A和图1B分别是组1制剂A给药量为100mcg、150mcg和200mcg时血浆浓度随时间变化图和药代动力学参数表。
图2A和图2B分别是组2制剂B给药量为100mcg、150mcg和200mcg时血浆浓度随时间变化图和药代动力学参数表。
图3A和图3B分别是组3制剂C给药量为100mcg、150mcg和200mcg时血浆浓度随时间变化图和药代动力学参数表。
图4A和图4B分别是组4的血浆浓度随时间变化图和药代动力学参数表。
图5A和图5B分别是组5的血浆浓度随时间变化图和药代动力学参数表。
图6A-6E是组6的血浆浓度的线性标度图(图6A)和半对数标度图(图6B)的图；以及组6的药代动力学参数表(图6C)、组内比较表(图6D)，以及剂量、施用部位和贴敷时间(weartimes)之间的相对生物利用度参数表(图6E)。
图7A和图7B分别是组7的血浆浓度随时间的线性和半对数标度的图。
具体实施方式
本发明提供了一种安全、有效、无痛的、以透皮装置形式替代每日自我注射阿巴帕肽的替代物。施用时间仅为约5分钟，但令人惊奇的是，提供了与用自我注射所达到的量生物等价量的阿巴帕肽。该装置是每日一次的透皮贴剂，其包括300μg的阿巴帕肽，其与释放调节剂ZnCl2一起置于贴剂上。这种释放调节剂在透皮装置上以ZnCl2：阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1存在。如在实施例所证明的，对于所述贴剂，用约5分钟的停留时间可以实现有效和安全量的递送是出乎意料的和令人惊讶的。
定义和缩写
术语“ZnCl2”和“氯化锌”可互换使用，指氯化锌分子，包括所有水合物和溶剂合物。
术语“药学上可接受的锌盐”是指药学上可接受的锌盐，包括有资格的专家通常认为在预期的使用条件下(例如FDA所认可的GRAS)是安全的溶剂合物和水合物。锌盐包括醋酸锌、碳酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌、氧化锌和硫酸锌。虽然锌盐中的锌可以(或可以不)与水中的氯化物分离并被干燥以包括不同于原始化合物的形式，但为了便于参考和清楚起见，它仍被称为锌盐。
在本申请中，除非另有说明，药学上可接受的锌盐与阿巴帕肽的量以摩尔比描述，其在本文中表示为“M”。例如，描述为2.2M ZnCl2的涂覆溶液显示ZnCl2与阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1。例如，以摩尔为基准，通过计算加到涂覆溶液中的ZnCl2与阿巴帕肽的比例确定摩尔比。尽管ZnCl2中的锌可与水中的氯化物分离并干燥成包括各种水合物、溶剂化物和其它形式，但锌的摩尔量与加入的量基本上没有差别，因此在透皮贴剂中仍称为ZnCl2。
术语“透皮装置(transdermal device)”和“贴剂(patch)”在本申请中可互换使用。合适的透皮装置包括具有微结构阵列的装置，当其压靠皮肤时刺穿角质层以将药剂递送至下面的组织。微刀片或微结构形式的微针(例如，如2017年10月26日公开的WO 2017/184355和2017年4月6日提交的PCT/US2017/026462申请中所公开的)，在施加力时刺穿角质层，从而形成多个用作通道的微小开口或狭缝，阿巴帕肽可以通过所述通道递送至身体。或者，微针可以是中空的，以提供从容器到微针的液体流动路径。这些经皮装置可以用一次性使用敷帖器或能够多次使用的敷帖器来部署。透皮贴剂或装置可以是本文所述的，或描述于在2016年10月8日提交并公布为WO 2017/062922的国际申请PCT/US2016/056196，在2017年4月6日提交并公布为WO 2017/184355的PCT/2017/026462，或在2016年10月7日提交并公布为WO 2017/062727的PCT/US2016/055924中的任何贴剂。其全部内容通过引用明确地并入本文。
术语“敷帖器(applicator)”是指用于以足够的力将透皮装置或贴剂施加到皮肤上以使微针阵列刺穿角质层并将阿巴帕肽递送至受试者的装置。
本申请中使用的缩写列于表1：缩写列表。
Figure BDA0003139349260000051
Figure BDA0003139349260000061
实施例
在健康的绝经后妇女中进行开放标签、部分随机、单剂量交叉、试验性PK、安全性和耐受性研究，将透皮阿巴帕肽(阿巴帕肽-TD)的PK曲线与TYMLOS阿巴帕肽皮下注射剂(阿巴帕肽-SC)相比，以选择其制剂、剂量、施用部位和贴敷时间。
在各组中使用的制剂示于表2：研究制剂。
Figure BDA0003139349260000071
通过用涂覆溶液在一次或多次涂覆重复中涂覆，然后干燥贴剂或使贴剂干燥至相当恒定的重量，来制备配制的贴剂。
制剂A：0.7M ZnCl2阿巴帕肽涂覆溶液(表3.1)。
Figure BDA0003139349260000072
制剂A：可使用的贴剂上有0.7M ZnCl2阿巴帕肽制剂(干燥后)(表3.2)。
Figure BDA0003139349260000073
制剂B：阿巴帕肽PEG涂覆溶液(表3.3)。
Figure BDA0003139349260000074
Figure BDA0003139349260000081
制剂B：贴剂上的阿巴帕肽PEG制剂备用(干燥后)(表3.4)。
Figure BDA0003139349260000082
制剂C：阿巴帕肽：ZnCl2的摩尔比1:0.7加PEG涂覆溶液(表3.5)。
Figure BDA0003139349260000083
制剂C：贴剂上阿巴帕肽：ZnCl2的摩尔比1:0.7加上PEG制剂，即用型(干燥后)(表3.6)。
Figure BDA0003139349260000084
制剂W：2.2M ZnCl2阿巴帕肽涂覆溶液(表3.7)。
Figure BDA0003139349260000091
制剂W：贴剂上2.2M ZnCl2阿巴帕肽制剂，即用型(干燥后)(表3.8)。
Figure BDA0003139349260000092
制剂W-1：贴剂上2.2M ZnCl2阿巴帕肽与HCl的制剂，即用型(干燥后)(表3.8.1)。
Figure BDA0003139349260000093
制剂X：ZnAc阿巴帕肽涂覆溶液(表3.9)。
Figure BDA0003139349260000094
制剂X：贴剂上ZnAc阿巴帕肽制剂，即用型(干燥后)(表3.10)。
Figure BDA0003139349260000101
透皮系统
受试者接受单次施用透皮贴剂(500×550贴剂；针头长度为500μm，针尖彼此间隔550μm)。将涂有阿巴帕肽制剂的微针透皮贴剂在2-8℃下冷藏。在使用前至少一小时，将独立小袋中的透皮贴剂置于室温。具有微针的单个贴片的面积通常为约1.26cm2。如果使用两个贴片，它们具有约2.52cm2的组合面积。通过以例如15-25牛顿的力将包含贴剂的递送装置按压到皮肤来施用贴剂。在递送时冲击到贴片的能量非常快速地递送到角质层，其中穿透时间小于例如50毫秒或甚至小于10毫秒，并且能量足以穿透角质层。
药代动力学评估
在第1-5组中，在每个治疗期从每个受试者抽取总共10个静脉血样品以在以下时间点(时钟从施用/注射时间开始)测量阿巴帕肽血浆浓度：0(给药前)、5、10、20、30和60分钟以及给药后1.5、2、3和24小时。
从第6组开始，在每个治疗期从每个受试者抽取总共11个静脉血样品以在以下时间点测量阿巴帕肽血浆浓度：0(给药前)、5、10、20、30和60分钟以及给药后1.5、2、3、4和24小时。
在第7组中，在每个治疗期从每个受试者抽取总共12个静脉血样品以在以下时间点0(给药前)、5、10、20、30和60分钟以及给药后1.5、2、3、4、8和24小时测量阿巴帕肽血浆浓度。
使用已验证的PhoenixTM
Figure BDA0003139349260000102
计算血浆阿巴帕肽的PK参数。使用已验证的PhoenixTM
Figure BDA0003139349260000103
或R3.4.4版产生血浆中阿巴帕肽的总结表和图。使用已验证的PhoenixTM
Figure BDA0003139349260000104
(平均生物等效模块)进行推理统计分析。
将从贴剂中释放的阿巴帕肽总剂量用于阿巴帕肽-TD后的PK参数计算。在源数据集中如下计算总释放剂量：总释放剂量(μg)＝初始贴剂含量(μg)-贴剂残留药物(μg)-皮肤拭子残留药物(μg)。阿巴帕肽的标称剂量(即80μg)用于阿巴帕肽-SC后的PK参数计算。
组1-3：研究设计
第1至3组的研究设计遵循4期间Williams Latin Square设计，其中每组中相等数量的受试者随机分配到4个治疗顺序中的1个。在该设计中，每个受试者在4个治疗期的过程中接受组中4种治疗的每一种(表4)。将所有的阿巴帕肽-TD制剂施用于腹部脐周区域15分钟。
Figure BDA0003139349260000111
受试者随机接受各组中使用相等分配比显示的4种可能给药顺序中的1种。该设计用于组1、2和3，在每个组后具有评估期。每组使用不同的TD贴片制剂。受试者被纳入3个组中的1个，每个组接受不同的TD制剂贴片。每个治疗期由至少7天的洗脱期分开。
组1结果
参考图1A和图1B，在3个剂量水平的阿巴帕肽-TD制剂A的单剂量后，血浆阿巴帕肽几何平均AUC和Cmax从100μg剂量水平至150μg剂量水平呈增加趋势，并且从150μg剂量水平至200μg剂量水平保持稳定。阿巴帕肽-TD制剂A后的系统性暴露参数(systemic exposureparameters)达到阿巴帕肽-SC的AUC值的25-44％和阿巴帕肽-SC的Cmax值的41-56％。
假定系统性暴露的剂量成比例增加，观察到的CL/F值显示达到与SC 80μg治疗相似的系统性暴露将需要350μg的贴剂。考虑到系统性暴露(Cmax和AUC0-t)在150和200μgTD之间达到稳定水平，用制剂A成功匹配目标80μg SC结果的可能性较低。
基于AUC0-t、AUC0-inf和Cmax值，在以100、150和200μg的剂量水平单次施用阿巴帕肽-TD制剂A后，阿巴帕肽的相对生物利用度比阿巴帕肽-SC低44.1-73.6％，并且对于所有比较，90％CI在相似性的80-125％接受标准之外。
第2组结果
参考图2A和图2B，施用阿巴帕肽-TD制剂B后，在100至200μg剂量水平下，平均血浆阿巴帕肽浓度是相似的。在施用阿巴帕肽-TD制剂B后，所有剂量水平的平均血浆阿巴帕肽浓度均低于阿巴帕肽-SC。
施用阿巴帕肽-TD制剂B后的系统性暴露参数达到阿巴帕肽-SC的AUC值的19-29％和阿巴帕肽-SC的Cmax值的52-56％。基于AUC0-t、AUC0-inf和Cmax值，在以100、150和200μg的剂量水平单次施用阿巴帕肽-TD制剂B后，阿巴帕肽的相对生物利用度比阿巴帕肽-SC低46.6-83.0％，并且对于所有比较，90％CI在相似性的80-125％接受标准之外。
第3组结果
参考图3A和图3B，施用阿巴帕肽-TD制剂C后，在100至200μg剂量水平下，平均血浆阿巴帕肽浓度是相似的。阿巴帕肽-TD制剂C在所有剂量水平下平均血浆阿巴帕肽浓度低于阿巴帕肽-SC。
施用阿巴帕肽-TD制剂C后的系统性暴露参数为阿巴帕肽-SC的AUC值的14至33％和阿巴帕肽-SC的Cmax值的30至43％。并且基于AUC0-t、AUC0-inf和Cmax值，以100、150和200μg的剂量水平单次施用阿巴帕肽-TD制剂C后，阿巴帕肽的相对生物利用度比阿巴帕肽-SC低59.1-86.9％，并且对于所有比较，90％CI在相似性的80-125％接受标准之外。
组1至3的总结
总之，对于组1至3，在以100、150或200μg的剂量水平单次施用阿巴帕肽-TD制剂A、B或C后，阿巴帕肽的AUC0-t、AUC0-inf和Cmax值低于对80μg阿巴帕肽-SC观察到的值。阿巴帕肽-TD制剂A的系统性暴露(Cmax和AUC0-t)从100μg剂量水平到150μg剂量水平呈增加趋势，并且在150μg和200μg之间似乎达到稳定。对于制剂B和C(组2和3)，系统性暴露不随剂量增加而增加，并且似乎在100μg时已经达到稳定。假定全身性暴露的剂量成比例增加，则需要350μg制剂A的剂量以匹配80μg阿巴帕肽-SC的全身性暴露。
第4和5组
在第4组中，受试者接受阿巴帕肽-TD制剂A和制剂C，以200μg剂量施用到大腿的腹侧中线(ventral midline of the thigh)，贴敷时间为15分钟。在组4中，治疗期3，通过在腹部的不同象限同时施用两个阿巴帕肽-TD 150μg贴剂(敷帖器1)对每个受试者施用研究药物。施用阿巴帕肽-TD微针贴片15分钟，并且每个治疗期间隔至少3天的洗脱期。
第5组评价了阿巴帕肽-TD的四种制剂。每个贴片含有200μg或260μg剂量的阿巴帕肽，以单一贴片施用方式施用至大腿，或用不同的贴片敷帖器(敷帖器2)将200μg的双贴片同时施用至大腿的腹侧中线。所有阿巴帕肽-TD制剂施用15分钟。第4和5组的设计总结见表5。
Figure BDA0003139349260000131
参考图4A和4B，与阿巴帕肽-TD制剂C 200μg相比，阿巴帕肽-TD制剂A 200μg施用于大腿和2×150μg施用于腹部治疗后，阿巴帕肽平均血浆浓度更高。与200μg单一贴剂施用于大腿相比，施用到腹部的双贴剂制剂A 2×150μg的平均阿巴帕肽血浆浓度更高。根据AUC0-t、AUC0-inf和Cmax值，以200μg和2×150μg的剂量水平单次施用阿巴帕肽-TD制剂A和C后，阿巴帕肽的相对生物利用度比阿巴帕肽-SC低20.6-65.5％，除了制剂A 2×150μg达到的Cmax相似(108％的几何比)。
参见图5A和图5B，阿巴帕肽-TD制剂W 2×200μg双贴贴剂达到了最高的阿巴帕肽平均血浆浓度，随后是制剂W 200μg，然后是制剂A 260μg和制剂X 200μg，具有相似的浓度水平。根据AUC0-t、AUC0-inf和Cmax值，以200和260μg的剂量水平单次施用阿巴帕肽-TD制剂A、W和X后，阿巴帕肽的相对生物利用度比阿巴帕肽-SC低26.3-63.3％，除了制剂A 260μg达到的Cmax相似(几何比为83.2％)。
在大腿上施用15分钟的制剂W 2×200μg(组5)与80μg阿巴帕肽SC最相似，AUC0-t和Cmax值分别达到阿巴帕肽SC的96.2％和103％。与200μg的单次贴剂施用相比，双重贴剂施用制剂A 2x 150μg(总共300μg)(组4)和制剂W 2x 200μg(总共400μg)(组5)以与剂量成比例的方式增加系统性暴露。尽管施用部位不同，但在使用双贴剂(即2×150μg相比于200μg)将剂量增加50％后，制剂A的AUC0-t增加了～33％，Cmax增加了～42％，这是通过增加从贴剂释放的剂量而实现的，而这是通过更大的贴剂负荷剂量所不能实现的。
在组1-5中表现最好的阿巴帕肽制剂是制剂W 2×200μg，将其施用于大腿15分钟。并且通过增加贴剂的数量实现制剂W的剂量比例系统性暴露。制剂W的剂量、施用部位和贴敷时间在组6中进一步评价。
组6
第6组评价了3次贴敷时间和3剂阿巴帕肽TD，使用敷帖器2将各自作为单一贴剂施用至大腿或腹部。将受试者随机分配治疗期1和2，以在交叉设计中接受阿巴帕肽-TD 400μg和阿巴帕肽-TD 300μg，施用至大腿15分钟贴敷时间。对于治疗期3和4，受试者接受阿巴帕肽-TD 400μg，分别施用到大腿上5分钟或30分钟的贴敷时间。基于先前的组，考虑另外的治疗期(5A和/或5B)，但仅评估5B期。治疗期5B的受试者接受SC参照剂量(阿巴帕肽-皮下[SC]80μg)。对于治疗期6，受试者接受阿巴帕肽-TD 300μg，将其施用于腹部的上部象限之一，持续15分钟贴敷时间。组6的设计总结如表6所示。
Figure BDA0003139349260000141
参见图6A-6C，TD处理组吸收阿巴帕肽的平均tmax在20-60分钟范围内，而SC处理组30分钟范围内。制剂W 300μg产生的阿巴帕肽Cmax和AUC比制剂W 400μg(大腿，15分钟)高25％至40％。与在前组中的评价相似，制剂W 300μg施用于大腿产生的阿巴帕肽Cmax和AUC比施用于腹部高60％至80％。
如图6C所示，在相同的受试者组中，与SC 80μg相比，将制剂W 400μg施用于大腿5分钟提供了相似的AUC和Cmax(高4-20％的AUC和低21.1％的Cmax)。
然而，与4项研究中汇集的SC 80μg数据相比，图6E显示将制剂W 400μg施用至大腿5分钟提供了高45至59％的AUC和低3.7％的Cmax。当将制剂W 300μg贴剂施用于腹部时，所达到的系统性暴露比将同样的贴剂施用于大腿所达到的系统性暴露低34.6-46.8％。对于制剂W 400μg贴剂，当贴剂在最短的测试贴敷时间内使用时，达到最高的系统性暴露水平，其中AUC0-t、AUC0-inf和Cmax值在5分钟后比15分钟高52-74％。将贴敷时间增加到30分钟似乎对系统性暴露没有任何影响，15和30分钟后具有类似的AUC0-t、AUC0-inf和Cmax值(高13％至23％的几何平均值)。
参见图6D，对于施用于大腿的制剂W 400μg，AUC5min＞AUC30min＞AUC15min(与组内SC相比的相对生物利用度分别为104％-121％、55％-70％和41％-52％)。制剂W300μg(大腿，15分钟)与同组SC相比具有73％的相对生物利用度，优于400μg(大腿，15分钟)。与汇集的SC治疗(pooled SC treatments)相比，制剂W 300μg(大腿，5分钟)也具有96％-99％的相对生物利用度。
这些结果表明，尽管贴敷时间与系统性暴露之间的关系是出乎意料的，但贴敷时间对阿巴帕肽的可用性具有重要的影响。例如，在400μg的常用剂量下，5分钟的最短贴敷时间产生比30分钟的贴敷时间更高的系统性暴露，其稍大于15分钟贴敷时间的系统性暴露。基于贴敷时间的这种不寻常的分级顺序的原因尚不清楚。将贴敷时间从15分钟减少到5分钟基本上使系统性暴露加倍。然而，将贴敷时间增加到30分钟对系统性暴露仅具有小的影响。大腿似乎是比腹部更好的施用部位，因为在该部位给药后系统性暴露增加了～50-60％。总之，向大腿施用400μg制剂W的贴剂5分钟产生了与80μg SC施用相当的全身性暴露。尽管在相同的15分钟贴敷时间和大腿上施用，制剂W 300μg的系统性暴露量高于制剂W 400μg的系统性暴露量。
基于这些结果，将第7组设计为探索将制剂W-1 300μg贴剂施用于大腿的四个不同的贴敷时间(5分钟、15分钟、30分钟和24小时)。
组7
第7组评价了300μg阿巴帕肽-TD制剂W-1贴剂的4次贴敷时间，每次使用敷帖器3以单一贴剂的形式施用于大腿或腹部，第7组的受试者有6个治疗期。在治疗期1至4中，受试者随机分为4个治疗顺序中的1个。随机化治疗阶段的受试者用300μg阿巴帕肽-TD治疗，大腿贴敷时间不同(5、15、30分钟或24小时)。随后，所有受试者进入从治疗期5开始的顺序治疗阶段，并在腹部脐周区域用300μg阿巴帕肽-TD贴敷15分钟治疗。在第六个和最后一个治疗期中，向受试者的腹部脐周区域注射80μg阿巴帕肽-SC。每个治疗期由至少3天的洗脱期分开。设计总结于表7中：组7的治疗。
Figure BDA0003139349260000161
如图7A、7B和7C所示，TD治疗的阿巴帕肽被缓慢吸收，平均tmax为27-35分钟，而SC为24分钟。与在前组中的评价相似，制剂W-1 300μg施用于大腿产生的阿巴帕肽Cmax和AUC比施用于腹部高10％至25％。
对于施用于大腿的制剂W-1 300μg，AUC5min＝AUC24h>AUC30min>AUC15min(与组内SC相比，相对生物利用度分别为83％-93％、81-96％、73％-77％和70％-82％)。
制剂W-1与SC相比的相对生物利用度与制剂W的相似(分别为73-77％相比于73％，大腿，15分钟)。
在大腿上施用5分钟和24小时的制剂W-1 300μg与80μg阿巴帕肽-SC最相似，AUC0-t和AUC0-inf值分别达到阿巴帕肽-SC的81.1-95.8％。另外，与4项研究中汇集的SC 80μg数据相比，将制剂W-1 300μg施用于大腿5分钟提供了低12.2％至高1％的AUC和低31.0％的Cmax)。对于组内比较，制剂W-1 300μg 5分钟和24小时贴敷时间Cmax较低，分别达到阿巴帕肽-SC的Cmax的62.2％和45.0％。
对于制剂W-1 300μg贴剂，当贴剂在最短的测试贴敷时间内使用时，达到最高的系统性暴露水平，其中AUC0-t、AUC0-inf和Cmax值在5分钟后比15分钟后高15-21％。将贴敷时间增加到30分钟似乎对系统性暴露没有任何影响，15和30分钟后具有相似的AUC0-t、AUC0-inf和Cmax值(几何平均比90-106％)。至于增加贴敷时间至24小时，AUC0-inf增加28％，而AUC0-t和Cmax或多或少地相似，几何平均比值分别为117和88.4％。
对于制剂W 400μg贴剂(组6)和制剂W-1 300μg(组7)，与15和30分钟相比，当贴剂施用5分钟时达到更高的阿巴帕肽系统性暴露水平。然而，当制剂W-1贴剂应用24小时时，总释放剂量以及相应总系统性暴露量与15分钟相比增加。
BMD的模型预测
表8：典型受试者(Typical Subject)中BMD变化％的模型预测描述了典型受试者中BMD变化百分比的模型预测。假定基线T-评分为-2.7，并且利用剂量反应研究和群体PK/PD模型。不希望受任何特定理论的束缚，据信AUC是BMD增加的关键驱动因素。
Figure BDA0003139349260000171
总之，阿巴帕肽在大腿上的施用始终比在腹部上的施用提供更大的阿巴帕肽AUC，尽管制剂W-1的差异不太显著。而且5分钟的贴敷时间提供了比制剂W 400μg和制剂W-1 300μg的15分钟和30分钟的贴敷时间更大的阿巴帕肽AUC。将制剂W-1 300μg施用于大腿5分钟，与SC 80μg相比，提供83-93％的相对生物利用度，预期的BMD反应仅略低。
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Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln
1 5 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Xaa Lys Leu His
20 25 30
Thr Ala

Claims (9)

1.一种用于治疗有需要的受试者的骨质疏松症的方法，所述方法包括：
每天施用透皮贴剂至所述受试者的大腿，持续约5分钟，所述贴剂包含：300μg阿巴帕肽和ZnCl2，ZnCl2：阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1，
其中，所述受试者接受骨质疏松症的治疗。
2.一种增加有需要的受试者的骨质量密度(BMD)的方法，所述方法包括：
每天施用透皮贴剂至所述受试者的大腿，持续约5分钟，所述贴剂包含：300μg阿巴帕肽和ZnCl2，ZnCl2：阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1，
其中，所述受试者在6个月内实现BMD增加至少5％。
3.一种以与皮下注射80mcg阿巴帕肽生物等效的量向患者透皮递送阿巴帕肽的方法，该方法包括：
每天施用透皮贴剂至所述受试者的大腿，持续约5分钟，所述贴剂包含：300μg阿巴帕肽和ZnCl2，ZnCl2：阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1，
其中，将与皮下注射80mcg阿巴帕肽生物等效的阿巴帕肽的量经透皮递送至受试者。
4.一种用于递送阿巴帕肽的每日一次透皮系统，其包括：
多个一次性透皮贴剂，每个贴剂载有约300μg阿巴帕肽和ZnCl2，ZnCl2：阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1；以及
以及将一个所述透皮贴剂每天一次施用于大腿约5分钟的用法说明。
5.一种适用于涂覆透皮贴剂的水性制剂，其中，所述水性制剂包含300μg阿巴帕肽、锌，其中，Zn：阿巴帕肽的摩尔比为2.2:1。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法、系统或制剂，其中，所述贴剂或制剂还包含盐酸。
7.根据权利要求6所述的方法、系统或制剂，其中，盐酸与氯化锌的摩尔比为至少0.025。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法、系统或制剂，其中，所述贴剂或制剂的pH为约4.5。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法、系统或制剂，其中，所述贴剂或制剂的pH在约4和4.75之间。
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