KR20140047043A - PTH, PTHrP를 위한 약물 전달 방법 및 관련 펩티드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PTHrP 및 PTHrP 유사체, 특히 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 피내 전달과 관련된 조성물, 장치, 방법 및 공정을 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2011년 4월 22일자 출원된 미국 가출원 제61/478,466호 및 2011년 12월 20일자 출원된 미국 가출원 제61/578,120호의 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 내용이 본원에서 참조로 포함된다.
부갑상선호르몬-관련 단백질(Parathyroid hormone-related protein ("PTHrP"))은 139 내지 173 아미노산-단백질이다. PTHrP, 특히, C-말단 1 내지 36 분비 생성물 및 특정의 유사체는 뼈 형성을 자극하여 골밀도(bone mineral density(BMD))를 증진시킴으로써 골다공증 및 관련 질환의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다. 우수한 약리학적 성질을 지니는 PTHrP 유사체 및 이의 비경구 저장 안정성 조성물이 국제특허공보 WO 2008/063279호에 기재되어 있으며, 그 공보의 전체 내용이 본원에서 참조로 통합된다. 피하투여가 아닌 경로에 의한 PTHrP 유사체의 효과적인 전달이 개선된 환자 만족 및 순응(compliance)과 같은 잠재적 이점을 제공할 수 있다.
피하 전달에 대한 한 가지 대안은 마이크로니들 또는 마이크로프러젝션 패치(microneedle or microprojection patch ("MNP")) 경로에 의한 전달이다. 표준 정의에 따르면, 경피 전달은 피부를 가로지른 약물의 전달을 나타낸다. 특정 유형의 약물이 제형화되고, 예를 들어, 피부를 가로지른 약물의 수동 확산을 허용하는 경피 패치를 사용하여 전달되지만, 모든 약물이 경피 장소에서 잘 기능을 발휘하는 것은 아니다. 특정의 약물 또는 약물 부류가 효과적으로 피부를 투과하지 못하여 전신 순환에 도달하지 못하는 공통의 이유 중 하나는 가장 바깥쪽 피부층의 특이적 본질이다.
인간의 가장 바깥쪽 피부층은 각질층으로 일컬어지며, 이는 주로 몇 개의 죽은 피부 세포층으로 구성되어 있다. 각질층은 약물의 경피 전달에 대한 아주 어려운 장벽인데, 그 이유는 약물이 각질층을 통해서 확산되지 않는 한 그러한 약물은 전신 순환으로 효과적으로 유입하지 못할 것이고 - 각질층은 혈관이 지나가지 않기 때문이다. 그와 같이, 높은 수용성의 많은 큰 분자 또는 약물이 각질층, 특히, 하전된 거대분자, 예컨대, 펩티드를 통해서 효과적으로 확산될 수 없다.
약동학이 조절되어서 뼈 손실 유발 효능을 손실하지 않으면서 뼈 동화효과를 달성한다면, PTHrP 유사체를 사용한 처리가 가장 치료적인 것으로 여겨진다. 그와 같이, 마이크로프로젝션의 효과적 및 재생산 가능한 코팅이 달성되지 않는다면 마이크로프러젝션 패치의 사용은 복잡한 치료법이 될 수 있다. PTHrP 유사체를 전달하기 위한 개선된 방법이 요구된다.
발명의 요약
각질층을 우회시키기 위한 약물, 예컨대, 펩티드 약물에 대한 한 가지 방법은 각질층을 통해 약물을 전달하기 위해서 피어싱 엘리먼트(piercing element)를 사용하고, 약물을 피내 공간에 넣는 것으로, 때로는 피내 전달로 일컬어진다. 이러한 발명 설명의 상황에서 의미를 전달하기 위한 목적으로, 용어 "경피" 및 "피내"는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를를 포함한 PTHrP, PTHrP 유사체의 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 보조 전달을 나타낼 때에는 상호 대체 가능하다. 이들 작은 피어싱 엘리먼트는 다양한 물질, 모양 및 치수를 포함하는 마이크로프러젝션의 형태를 취할 수 있다. 일부 예에서, 이들은 마이크로니들의 형태를 취할 수 있다.
본 발명은 마이크로프러젝션 패치 어레이에서 사용하기 위한 마이크로프러젝션을 코팅하기에 유용한 PTHrP 및 PTHrP 유사체를 포한하는 약물 제형(예, 수성 제형), 마이크로프러젝션 및 마이크로프러젝션 패치 어레이를 코팅하는 방법, 약물-코팅된 마이크로프러젝션 및 약물-코팅된 마이크로프러젝션 패치 어레이에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PTHrP 및 PTHrP 유사체의 피내 전달 및, 예를 들어, 약물-코팅된 마이크로프러젝션 및 마이크로프러젝션 어레이를 사용한 경피 전달을 이용한 골다공증, 골감소증, 파손된 뼈 및 골관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 구체예에서 사용하기 위한 PTHrP 유사체는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2이다.
본래의 hPTHrP (1-34) 서열은 다음과 같다:
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr Ala (SEQ ID NO:1).
한 가지 특정의 구체예에서, PTHrP 유사체는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID NO.: 2)이다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함한 PTHrP 또는 PTHrP 1-34 유사체를 함유하는 제형에 관한 것이다. 특히, 이들 제형은 하나 이상의 마이크로프러젝션 또는 마이크로프러젝션 어레이를 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함한 상기 PTHrP 또는 PTHrP 1-34 유사체로 코팅시키기에 유용하다. 이들 제형은 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함한 PTHrP 또는 PTHrP 유사체의 백분율을 포함한 이들의 함량에 의해서 기재될 수 있다. 코팅 제형은 마이크로프러젝션을 코팅시키기 위해서 사용되는 제형 조성물을 나타낸다. 비-제한 예로, 기재된 구체예의 공정 및 이용의 이해를 돕기 위해서, 마이크로프러젝션 어레이는 백킹 물질(backing material)에 전형적으로 고정되고 지정된 중량 농도로 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함한 PTHrP 유사체를 함유하는 제형(예, 수성 제형)에 의해서 코팅되는 하나 이상, 그러나, 일반적으로는, 복수의 마이크로프러젝션을 포함한다. 코팅 제형에서의 중량 백분율은 전형적으로는 사용되는 약물 전달 장치 내의 중량 백분율이 아닌데, 그 이유는 코팅 제형은 마이크로프러젝션상으로 약물을 코팅시키기에 유용하도록 설계되고, 이어서, 코팅된 마이크로프러젝션이 흔히 최종 조성중의 성분의 비율에 혹시 영향을 줄 수 있는 추가의 처리(예, 건조) 및 저장 조건에 주어지기 때문이다. 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들의 어레이가 가요성 백킹 물질에 고정되는 경우에, 그 어레이는 때로는 마이크로프러젝션 패치 어레이 또는 마이크로니들 패치 어레이 또는 간단히 마이크로니들 패치로 일컬어진다. 마이크로니들 패치는 약물이 패치의 프러젝션 또는 니들로부터 방출되는 동안에 제 위치에서 머무르는 것을 용이하게 하기 위해서 유착성 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, 하나 이상의 마이크로프러젝션 또는 마이크로프러젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 제형은 5중량% 이상의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형이다. 관련 구체예에서, 10중량% 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다. 또 다른 구체예에서, 20중량% 이상, 또는 30중량% 이상, 또는 40중량% 이상, 또는 45중량% 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 40중량% 내지 63중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 43중량% 내지 63중량%의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 5중량% 내지 15중량%의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 12.5중량% 내지 20중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 15중량% 내지 60중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 43중량% 내지 48중량%의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 46중량% 내지 52중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 40중량% 내지 48중량%의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 40중량% 내지 46중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 40중량% 내지 52중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 50중량% 내지 62중량%의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 52중량% 내지 60중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 54중량% 내지 58중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형이 기재된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형은 54중량%의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 46중량%의 PBS를 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형은 58중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 42중량%의 PBS를 포함한다.
본 발명을 기재하기 위한 목적으로, 달리 언급되지 않는 한, 펩티드, 예컨대, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2의 중량 백분율은 정규화된 펩티드 함량을 나타내며, 다양한 공동-부형제, 반대이온 등의 존재를 배제함을 인지해야 한다. 중량 백분율은 논의되는 제형 전체 중량에 대한 펩티드의 중량 백분율을 나타낸다. 그래서, 예를 들어, 펩티드가 합성되는 경우에, 이는 물, 공용매(예컨대, 아세트산), 반대이온, 물 등을 함유할 수 있다. 배치간 편차(batch to batch variance)를 조정하기 위해서, 본 발명 상황에서 상기 추가의 공용매, 반대이온, 물 및 그 밖의 비-펩티드 성분을 배제한 함량을 의미하는 순수한 펩티드 함량을 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 특정의 구체예에서, 용어 "마이크로프러젝션 어레이를 코팅하기에 적합한"은 제형이 마이크로프러젝션 어레이를 코팅하기에 유용함을 의미하다. 본 발명 상황에서 유용한 용어는 수성 제형이 어레이를 코팅시키는데 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 그 어레이의 최종 사용과 일치하는 방식으로 그 어레이를 코팅시키기에 유용함을 의미한다. 마이크로니들 어레이를 코팅시키는 예는, 예를 들어, 미국특허출원 공보 제2008/0051699호에 기재되어 있다.
기재된 농도 범위 중 어느 농도의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형은 추가의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 부형제는, 예를 들어, 안정화제, 완충제 및/또는 양쪽성 계면활성제를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 사카라이드 또는 폴리사카라이드가 수성 제형중에 부형제로서 포함될 수 있다. 특정의 구체예에서, 폴리사카라이드 하이드록실에틸 셀룰로오스(HEC)가 첨가된 부형제이다. 또 다른 구체예에서, 수성 제형은 수크로오스를 포함한다.
일부 구체예에서, 완충된 염수 용액이 수성 제형 중에 포함된다. 적합한 완충된 염수 용액은 포스페이트 완충된 염수(phosphate buffered saline: PBS), 트리스 완충된 염수(Tris buffered saline: TBS), 염수-소듐 아세테이트 완충액(saline-sodium acetate buffer: SSA) 및 염수-소듐 시트레이트 완충액(saline-sodium citrate buffer: SSC)을 포함한다. 한 가지 구체예에서, [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형은 포스페이트 완충된 염수(PBS 완충액)를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 구체예의 한 가지 양태에서, 수성 제형에서 사용된 PBS 완충액은 6.6 내지 8.2의 pH를 지닌다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 수성 제형에서 사용되는 PBS는 6.8 내지 8, 또는 7.0 내지 7.8, 또는 7.2 내지 7.6, 또는 약 7.4, 내지 7.4의 pH를 지닌다. 본 구체예의 또 다른 양태에서, PBS 완충액은 0.5X 내지 10X 완충액 농도 또는 0.5X 내지 5X, 또는 1X이다. 한 가지 특정의 구체예에서, 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형은 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 단독 부형제로서의 PBS를 포함한다. 본 구체예의 특이적 양태에서, PBS는 1X 완충액 농도를 지닌다. 더욱 특정의 구체예에서, 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형은 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 단독 부형제로서의 1X PBS를 포함하며, 여기서, 펩티드는 약 50중량% 내지 62중량%, 예컨대, 52중량% 내지 60중량%, 예컨대, 54중량% 내지 58중량%로 존재한다. 또 다른 특정의 구체예에서, 하나 이상의 마이크로프로젝션 또는 마이크로프로젝션 어레이를 코팅하기에 유용한 수성 제형은 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 단독 부형제로서의 1X PBS를 포함하며, 여기서, 펩티드는 약 58중량%로 존재하고, PBS는 약 42중량%로 존재한다.
본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로니들 코팅 제형은 이들의 최종 pH가 특징일 수 있다. 당업자는 최종 코팅 제형의 pH가, 특히 펩티드가 고도로 농축되고/거나 상당한 양의 다른 pH-영향 공동-용질, 예컨대, 아세트산을 함유하는 경우에, 펩티드, 예컨대, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 공동-제형화시키기 위해서 사용되는 완충액의 pH와는 다를 수 있다. 특히, 펩티드, 예컨대, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2의 코팅 제형은 포함되는 완충액, 예컨대, 포함되는 PBS 완충액의 pH보다 낮은 pH를 지닐 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 코팅 제형의 일부 구체예는 3 내지 8, 또는 3 내지 7, 또는 3.5 내지 6.5, 또는 4 내지 6, 또는 4.5 내지 5.5 범위 내의 pH를 지닐 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 약물-코팅된 마이크로프러젝션 또는 약물-코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 제조에 적합한 수성 제형 용액의 제조에서 사용되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 코팅 제형 중에 아세테이트 이온 및/또는 아세트산으로서 존재하는 3중량% 내지 20중량%의 아세테이트를 추가로 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 아세테이트 이온 및/또는 아세트산으로서 존재하는 3중량% 내지 15중량%의 아세테이트를 함유할 수 있다. 특정의 구체예에서, 하나 이상의 약물-코팅된 마이크로프러젝션 또는 약물-코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 제조에 적합한 수성 제형 용액의 제조에서 사용되는 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 아세테이트 이온 및/또는 아세트산으로서 존재하는 4중량% 내지 10중량%의 아세테이트를 함유할 수 있다.
특정의 구체예에서, 하나 이상의 약물-코팅된 마이크로프러젝션 또는 약물-코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 제조에 적합한 수성 제형 용액의 제조에 사용되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 트리플루오로아세테이트 이온 및/또는 트리플루오로아세트산으로서 존재하는 1중량% 내지 15중량%의 트리플루오로아세트산을 추가로 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 트리플루오로아세테이트 이온 및/또는 트리플루오로아세트산으로서 존재하는 1중량% 내지 10중량%의 트리플루오로아세트산을 추가로 함유할 수 있다.
특정의 구체예에서, 하나 이상의 약물-코팅된 마이크로프러젝션 또는 약물-코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 제조에 적합한 수성 제형 용액의 제조에서 사용되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 1중량% 내지 15중량%의 히스티딘을 추가로 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 1중량% 내지 10중량%의 히스티딘을 추가로 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 1중량% 내지 7중량%의 히스티딘을 추가로 함유할 수 있다. 특정의 구체예에서, 하나 이상의 약물-코팅된 마이크로프러젝션 또는 약물-코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 제조에 적합한 수성 제형은 3%의 히스티딘 또는 약 3%의 히스티딘을 추가로 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 약물-코팅된 마이크로프러젝션 또는 약물-코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 제조에 적합한 수성 제형은 5%의 히스티딘 또는 약 5%의 히스티딘을 추가로 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 약물-코팅된 마이크로프러젝션 또는 약물-코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 제조에 적합한 수성 제형은 10%의 히스티딘 또는 약 10%의 히스티딘을 추가로 함유할 수 있다.
특정의 구체예에서, 하나 이상의 약물-코팅된 마이크로프러젝션 또는 약물-코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 제조에 적합한 수성 제형 용액의 제조에서 사용되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 1중량% 내지 15중량%의 포타슘 클로라이드를 추가로 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 2중량% 내지 10중량%의 포타슘 클로라이드를 추가로 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 9중량%의 포타슘 클로라이드를 추가로 함유할 수 있다. 특정의 구체예에서, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 약 9중량%의 포타슘 클로라이드를 추가로 함유할 수 있다. 특정의 구체예에서, 하나 이상의 약물-코팅된 마이크로프러젝션 또는 약물-코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 제조에 적합한 수성 제형 용액의 제조에서 사용되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 1중량% 내지 15중량%의 아르기닌을 추가로 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2는 수성 제형 중에 1중량% 내지 7중량%의 아르기닌을 추가로 함유할 수 있다. 특정의 구체예에서, 하나 이상의 약물-코팅된 마이크로프러젝션 또는 약물-코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 제조에 적합한 수성 제형은 3%의 아르기닌 또는 약 3%의 아르기닌을 추가로 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 약물-코팅된 마이크로프러젝션 또는 약물-코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 제조에 적합한 수성 제형은 5%의 아르기닌 또는 약 5%의 아르기닌을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형의 점도는 실온 및 고전단속도에서 500 센티푸아즈(centipoise) 내지 10,000 센티푸아즈이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 실온 및 고전단속도에서 500 센티푸아즈 내지 750 센티푸아즈이다. 본 발명의 또 다른 추가의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 실온 및 고전단속도에서 500 센티푸아즈 내지 1000 센티푸아즈이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션의 코팅을 위한 수성 제형의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2의 점도는 실온 및 고전단속도에서 1000 센티푸아즈 내지 2000 센티푸아즈이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션의 코팅을 위한 수성 제형의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2의 점도는 실온 및 고전단속도에서 1000 센티푸아즈 내지 10,000 센티푸아즈이다.
본원에서 사용된 용어 "실온"은 상한 및 하한을 포함하여 20℃ 내지 25℃의 범위의 온도를 의미한다. 일부 양태에서, 온도는 23℃ 또는 25℃이다. 본원에서 사용된 용어 "고전단속도"는 100s-1 또는 그 초과의 전단속도를 의미한다. 일부 구체예에서, 전단속도는 100s-1 또는 128s-1이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 측정하는 경우에 500 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 600 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 700 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 800 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 1000 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 또 다른 추가의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 1250 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 1500 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 2500 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 3500 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 4500 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 5500 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 또 다른 추가의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 500 센티푸아즈 내지 7500 센티푸아즈이다. 본 발명의 또 다른 추가의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 500 센티푸아즈 내지 1000 센티푸아즈이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션의 코팅을 위한 수성 제형의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 1000 센티푸아즈 내지 2000 센티푸아즈이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션의 코팅을 위한 수성 제형의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2의 점도는 23℃ 및 128s-1의 전단속도에서 1000 센티푸아즈 내지 10,000 센티푸아즈이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 측정하는 경우에 500 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 600 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 700 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 800 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 1000 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 또 다른 추가의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 1250 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 1500 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 2500 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 3500 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 4500 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 5500 센티푸아즈 초과이다. 본 발명의 또 다른 추가의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 500 센티푸아즈 내지 750 센티푸아즈이다. 본 발명의 또 다른 추가의 구체예에서, 마이크로프러젝션을 코팅하기에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 함유한 제형의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 500 센티푸아즈 내지 1000 센티푸아즈이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션의 코팅을 위한 수성 제형의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 1000 센티푸아즈 내지 2000 센티푸아즈이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션의 코팅을 위한 수성 제형의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 2000 센티푸아즈 내지 3000 센티푸아즈이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션의 코팅을 위한 수성 제형의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 1000 센티푸아즈 내지 3000 센티푸아즈이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션의 코팅을 위한 수성 제형의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 2000 센티푸아즈 내지 2500 센티푸아즈이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션의 코팅을 위한 수성 제형의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2의 점도는 25℃ 및 100s-1의 전단속도에서 1000 센티푸아즈 내지 10,000 센티푸아즈이다.
전단 점도는 전단 응력에 의해서 변형되는 유체의 저항 측정치이다. 점도계, 예를 들어, TA Instruments(New Castle, DE)로부터의 점도계를 포함한 다양한 도구가 점도 시험에 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 발명은 복수의 마이크로프러젝션을 포함한 마이크로프러젝션 어레이를 포함하는 약물 전달 장치로서, 상기 마이크로프러젝션 중 하나 이상이 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2으로 코팅되는 약물 전달 장치에 관한 것이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션은 길이가 100 마이크론 초과 그리고 1,000 마이크론 미만이다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션은 길이가 250 마이크론 초과 그리고 750 마이크론 미만이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션은 길이가 400 내지 600 마이크론이다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션은 길이가 약 500 마이크론이다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션은 길이가 500 마이크론이다.
본 발명의 일부 구체예에서, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션은 마이크로니들이다. 본 발명의 목적을 위해서, 용어, 마이크로니들은 베이스(base)와 팁(tip)을 지니는 마이크로프러젝션으로서, 상기 팁이 상기 베이스보다 더 작은 직경, 넓이, 둘레 또는 원주를 지니는 마이크로프러젝션이다. 본 발명의 한 가지 구체예에서, 마이크로니들은 테이퍼링(tapering)된 디자인을 지니며, 이러한 디자인은 베이스로부터 팁까지의 마이크로니들이 길이 전체에 걸쳐서 상대적으로 일정하게 좁아지는 것을 의미한다. 본 발명의 특정의 양태에서, 마이크로니들은 그러한 마이크로니들상의 어떠한 곳에 비해서 베이스에서 가장 큰 직경, 넓이, 둘레 또는 원주를 지닌다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로니들의 팁에서의 넓이에 대한 마이크로니들의 베이스에서의 넓이의 비율은 2 초과이다. 본 발명의 관련 구체예에서, 마이크로니들의 팁에서의 직경, 넓이, 둘레 또는 원주에 대한 마이크로니들의 베이스에서의 직경, 넓이, 둘레 또는 원주는 4 초과이다. 본 발명의 관련 구체예에서, 마이크로니들의 팁에서의 직경, 넓이, 둘레 또는 원주에 대한 마이크로니들의 베이스에서의 직경, 넓이, 둘레 또는 원주는 6 초과이다. 일부 구체예에서, 니들은 팁에서보다 베이스에서 더 넓은 축에 대한 일반적인 원형 둘레를 지닌다. 특정의 구체예에서, 마이크로니들은 대체로 직사각형인 정점까지 테이퍼링되는 대체적으로 직사각형인 베이스를 지니는 피라미드 모양이다. 특정의 구체예에서, 마이크로니들은 대체로 사각형인 정점까지 테이퍼링되는 사각형 베이스를 지니는 피라미드 모양이다. 특정의 구체예에서, 마이크로니들은 직사각형 또는 사각형 베이스 및 정상에서 직사각형 또는 사각형으로 용이하게 간주할 수 없는 모양을 지니는 피라미드 모양이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 백킹 시트 또는 부재(backing sheet or member)를 포함하며, 여기서, 복수의 마이크로프러젝션이 상기 백킹 시트 또는 부재에 고정된다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 상기 마이크로프러젝션의 수직 축은 백킹 시트 또는 부재로부터 45도 이상의 일정한 각도로 연장되어 있다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션은 백킹 시트 또는 부재로부터 60도 이상의 일정한 각도로 연장되어 있다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션은 상기 시트 또는 부재에 직각이다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 마이크로프러젝션 어레이는 백킹 시트 또는 부재와 동일한 재료로부터 제조되는 복수의 마이크로프러젝션을 포함한다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 마이크로니들 어레이는 백킹 시트 또는 부재와 동일한 재료로부터 제조되는 복수의 마이크로니들을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 마이크로프러젝션 어레이는 백킹 시트 또는 부재와 일체형의 복수의 마이크로프러젝션을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 마이크로프러젝션 어레이는 사출성형 공정에 의해서 제조되는 복수의 마이크로프러젝션을 포함한다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 마이크로프러젝션 어레이는 백킹 시트 또는 부재와 동일한 재료로부터 제조되는 복수의 마이크로프러젝션을 포함하며, 여기서, 상기 마이크로프러젝션 어레이는 성형 공정에 의해서 제조된다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 마이크로니들 어레이는 백킹 시트 또는 부재와 동일한 재료부터 제조되는 복수의 마이크로니들을 포함하며, 여기서, 상기 마이크로프러젝션 어레이는 사출성형 공정에 의해서 제조된다.
본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 및/또는 마이크로니들은 탄소 함유 폴리머로부터 제조되며, 여기서, 상기 마이크로프러젝션 및/또는 니들은 이들의 굴곡 탄성율에 따라서 정의될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅된 마이크로프러젝션 및/또는 마이크로니들을 포함하는 어레이를 포함하며, 여기서, 마이크로프러젝션 및/또는 마이크로니들은 1,000 MPa(ISO 178)보다 큰 굴곡 탄성율을 지니는 탄소 함유 폴리머로부터 제조된다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 2,000 MPa(ISO 178)보다 큰 굴곡 탄성율을 지니는 탄소 함유 폴리머로부터 제조된 마이크로프러젝션 및/또는 마이크로니들을 포함하는 어레이를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 3,000 MPa(ISO 178)보다 큰 굴곡 탄성율을 지니는 탄소 함유 폴리머로부터 제조된 마이크로프러젝션 및/또는 마이크로니들을 포함하는 어레이를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 3,000 MPa(ISO 178) 내지 15,000 MPa(ISO 178)의 굴곡 탄성율을 지니는 탄소 함유 폴리머로부터 제조된 마이크로프러젝션 및/또는 마이크로니들을 포함하는 어레이를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 5,000 MPa(ISO 178) 내지 12,000 MPa(ISO 178)의 굴곡 탄성율을 지니는 탄소 함유 폴리머로부터 제조된 마이크로프러젝션 및/또는 마이크로니들을 포함하는 어레이를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 8,000 MPa(ISO 178) 내지 12,000 MPa(ISO 178)의 굴곡 탄성율을 지니는 탄소 함유 폴리머로부터 제조된 마이크로프러젝션 및/또는 마이크로니들을 포함하는 어레이를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 9,000 MPa(ISO 178) 내지 10,000 MPa(ISO 178)의 굴곡 탄성율을 지니는 탄소 함유 폴리머로부터 제조된 마이크로프러젝션 및/또는 마이크로니들을 포함하는 어레이를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "ISO 178"은 플라스틱의 굴곡 성질의 측정에 대한 ISO 시험 표준을 나타낸다.
본 발명의 한 가지 구체예는 복수의 마이크로니들을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 포함한다. 상기 마이크로니들 중 하나 이상이 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2으로 코팅되며, 여기서, 상기 마이크로프러젝션 어레이는 cm2당 20 내지 1,000개 니들의 니들 밀도를 지닌다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 마이크로니들 중 하나 이상이 [[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되는 복수의 마이크로니들을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이는 cm2당 100 내지 500개 니들의 니들 밀도를 지닌다.
본 발명의 일부 구체예에서, 유효량의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2의 피내 전달에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션 어레이는 50 내지 600개의 마이크로프러젝션을 함유한다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 유효량의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2의 피내 전달에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션 어레이ㄴ는 100 내지 500개의 마이크로프러젝션을 함유한다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 유효량의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 250 내지 400개의 마이크로프러젝션을 함유하는 피내 전달에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션 어레이를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 300 내지 375개의 마이크로프러젝션을 함유하는 피내 전달에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션 어레이를 포함한다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 유효량의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 약 366개의 마이크로프러젝션을 함유하는 피내 전달에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션 어레이를 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 366개의 마이크로프러젝션을 함유하는 피내 전달에 적합한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션 어레이가 기재된다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 유효량의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 약 316개의 마이크로프러젝션을 함유하는 피내 전달에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션 어레이를 포함한다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 유효량의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 약 320 마이크로프러젝션을 함유하는 피내 전달에 적합한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션 어레이를 포함한다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션은 마이크로니들이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 용어 "코팅된"은 마이크로프러젝션 어레이의 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 중 하나 이상이 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들의 표면의 적어도 일부 상에 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함함을 의미한다. 일부 구체예에서, 전체 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 표면 영역의 1% 초과 그리고 50% 미만이 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형에 의해서 코팅된다. 특정의 구체예에서, 전체 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 표면 영역의 2% 초과 그리고 40% 미만이 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형에 의해서 코팅된다. 특정의 구체예에서, 전체 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 표면 영역의 5% 초과 그리고 35% 미만이 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형에 의해서 코팅된다. 특정의 구체예에서, 전체 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 표면 영역의 30% 초과 그리고 50% 미만이 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형에 의해서 코팅된다. 특정의 구체예에서, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형이 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들의 상부(본원에서 사용된 용어 "상부"는 피부와 접촉될 수 있는 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들의 단부를 의미한다)의 약 30% 내지 약 50%를 코팅한다. 본 설명의 상황에서, 용어, 전체 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 표면 영역은 복수의 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들를 포함하는 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 어레이 상에 존재하는 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 모두의 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 표면 영역을 의미한다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 상기 코팅된 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들은 상기 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들을 포함하는 어레이를 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형 내로 침지시키고, 이어서, 상기 어레이를 제거하고 그 어레이를 건조시킴으로써 제조된다. 일부 구체예에서, 가속된 건조 조건이 상기 어레이에 적용된다. 특정의 구체예에서, 상기 가속된 건조 조건은 공기 순환 흐름, 건조제, 진공 및/또는 가열을 제공하는 하나 이상의 조건을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 63.75 ㎍ 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 63.75 내지 86.25 ㎍의 [[Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 약 75㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 75㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 일부 구체예에서, 상기 마이크로프러젝션 어레이는 마이크로니들 어레이이다.
특정의 양태에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서 85㎍ 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 85㎍ 내지 115㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 약 100㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 100㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 일부 구체예에서, 상기 마이크로프러젝션 어레이는 마이크로니들 어레이이다. 특정의 양태에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 106.25㎍ 이상의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 106.25㎍ 내지 143.75㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 약 125㎍의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 125㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 일부 구체예에서, 상기 마이크로프러젝션 어레이는 마이크로니들 어레이이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 127.5㎍ 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 127.5㎍ 내지 172.5㎍의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 약 150㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 150㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 일부 구체예에서, 상기 마이크로프러젝션 어레이는 마이크로니들 어레이이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 170㎍ 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 170㎍ 내지 230㎍의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 약 200㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 복수의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이로서, 200㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 기재하고 있다. 일부 구체예에서, 상기 마이크로프러젝션 어레이는 마이크로니들 어레이이다.
이들 구체예 중의 일부 양태에서, 5 내지 15%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형이 20㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 제조하기 위해서 사용된다. 이들 구체예 중의 다른 양태에서, 12.5 내지 20%의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형이 40 ㎍의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 제조하기 위해서 사용된다. 이들 구체예 중의 일부 양태에서, 15 내지 60%의 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형이 80 내지 450 ㎍의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 제조하기 위해서 사용된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여 미만의 투여를 포함하여 골다공증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 피부내로 침투시키기에 충분한 힘을 사용하여 상기 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션 중 하나 이상을 대상체의 피부와 접촉시킴을 포함하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 뼈 상의 동화 효과는 2일 마다 1회 적용, 3일 마다 1회 적용, 또는 1주일에 1회 적용에 의해서 달성될 수 있는 것으로 사료된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골다공증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 피부내로 침투시키기에 충분한 힘을 사용하여 상기 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션 중 하나 이상을 대상체의 피부와 접촉시킴을 포함하는 방법을 포함한다. 특정의 구체예에서, 어레이는 10분 초과 그리고 1 시간 미만의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩(embedding)된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 일부 구체예에서, 어레이는 10분 내지 30분의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 특정의 구체예에서, 어레이는 약 15분의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 특정의 구체예에서, 어레이는 15분의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 일부 구체예에서, 상기 마이크로프러젝션 어레이는 마이크로니들 어레이이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골다공증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 상기 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 피부내로 침투시키기에 충분한 힘을 사용하여 상기 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션 중 하나 이상을 대상체의 피부와 접촉시킴을 포함하는 방법을 포함한다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 3초 내지 10분의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 3초 내지 5분의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 5초 내지 3분의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 5초 내지 1분의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 5초 내지 30초의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 특정의 바람직한 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 15분의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 일부 바람직한 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 5분의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 다른 바람직한 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 1분의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 30초의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 15초의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 10초의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 5초의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 5초, 10초 또는 15초, 30초, 1분, 5분, 10분, 15분 또는 30분의 기간 동안 대상체의 피부에 임베딩된 상기 마이크로프러젝션과 함께 제자리에 유지된다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 대상체의 피부상에 이들의 체제 시간(residency time)의 기간 동안 제자리에 고정된다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는, 마이크로프러젝션 어레이 상의 접착 물질의 존재에 의해서 접착 물질이 대상체의 피부와 마이크로프러젝션 어레이에 접착되게 하여, 마이크로프러젝션 어레이가 상기 대상체의 피부 상에서 이의 체제 시간 동안 실질적으로 이동될 가능성을 감소시켜서, 제자리에 고정된다. 일부 구체예에서, 상기 마이크로프러젝션 어레이는 마이크로니들 어레이이다.
일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이에 의한 [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2의 투여는 상기 마이크로프러젝션 중 하나 이상이 50 마이크로미터 이상의 깊이로 대상체의 피부를 침투하기에 충분한 힘으로 적용된다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이에 의한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2의 투여는 상기 마이크로프러젝션 중 하나 이상이 100 마이크로미터 이상의 깊이로 대상체의 피부를 침투하기에 충분한 힘으로 적용된다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이에 의한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2의 투여는 상기 마이크로프러젝션 중 하나 이상이 200 마이크로미터 이상의 깊이로 대상체의 피부를 침투하기에 충분한 힘으로 적용된다.
특정의 구체예에서, 어레이에 적용되는 힘은 수작업으로 적용되며, 여기서, 상기 어레이가 약물을 수용하는 사람이거나 그렇지 않은 사람일 수 있는 투여하는 사람의 손에 쥐어지고 투여 부위에 적용된다. 일부 구체예에서, 어레이에 적용되는 힘은 수작업으로 어플리케이터(applicator)에 적용되며, 여기서, 상기 어플리케이터가 어레이에 부착된다. 특정의 구체예에서, 상기 어플리케이터는 고정된 힘을 저장할 수 있으며, 상기 힘이 본 발명의 원리에 따라서 약물을 투여하기에 충분한 에너지로 어레이에 이전될 수 있다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 스프링-탑재된 어플리케이터를 이완시킴에 의한 힘을 사용하여 적용된다. 본 발명의 방법에 따른 마이크로프러젝션 어레이의 투여에 적합한 어플리케이터는 본 기술분야의 전문가에게는 공지되어 있다. 예를 들어, 적합한 어플리케이터는 미국특허출원 공보 제2009/0198189호 및 제2005/0096586호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용이 본원에서 참조로 포함된다.
특정의 구체예에서, 본원에 기재된 약물-코팅된 마이크로프러젝션 어레이는 골다공증의 치료에 유용하다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 약물 코팅된 마이크로프러젝션 어레이는 폐경후 골다공증의 치료에 유용하다. 특정의 구체예에서, 본원에 기재된 약물 코팅된 어레이는 남성 또는 여성의 글루코코티코이드 유도된 골다공증의 치료에 유용하다. 특정의 구체예에서, 본원에 기재된 골다공증을 치료하는 방법은 뼈 골절에 상승된 위험 부담이 있는 것이 특징인 환자 또는 환자 집단에 적용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 환자 또는 환자 집단은 하나 이상의 골격 부위에서 >1의 정상 이하 표준편차의 골밀도를 지니는 것이 특징일 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 골다공증을 치료하는 방법은 하나 이상의 골격 부위에서 >2의 정상 이하 표준편차의 골밀도를 지니는 것이 특징인 환자 또는 환자 집단에 적용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 골다공증을 치료하는 방법은 하나 이상의 골격 부위에서 >2.5의 정상 이하 표준편차의 골밀도를 지니는 것이 특징인 환자 또는 환자 집단에 적용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 골다공증을 치료하는 방법은 하나 이상의 골격 부위에서 >3의 정상 이하 표준편차의 골밀도를 지니는 것이 특징인 환자 또는 환자 집단에 적용될 수 있다. 특정의 구체예에서, 본원에 기재된 골다공증을 치료하는 방법은 1회 이상의 과거 뼈 골절이 있었던 환자에게 적용될 수 있다. 상기 환자가 1회 이상의 과거 골절이 있었으면, 이들은 또한 평균 또는 그 미만의 골밀도를 보일 수 있으며, 예를 들어, 상기 환자는 하나 이상의 부위에서 1 이상의 평균 이하 표준편차, 또는 2 이상의 평균 이하 표준편차, 또는 2.5 이상의 평균 이하 표준편차, 또는 3 이상의 평균 이하 표준편차를 나타내는 골밀도를 지닐 수 있다. 또한, 본원에 기재된 골다공증을 치료하는 방법은 잠재적으로 증가된 골절 위험에 있는 어떠한 환자로서, 흡연, 알코올 소비, 글루코코르티코이드의 사용, 삼환 항우울제(tricyclic antidepressants)의 사용과 같은 증가된 위험에 있거나, 폴링(falling), 천식, 만성 간 질환, 류머티스 관절염, 제 2형 당뇨병, 내분비 문제(endocrine problems), 골절의 가족력, 영양 불량 또는 영양 장애의 증가된 위험에 있는 것으로 분류되는 하나 이상의 특성을 지닐 수 있는 환자에게 적용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골다공증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 매일 투여함을 포함하여 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부를 침투하기에 충분한 힘으로 접촉시키고, 상기 마이크로프러젝션이 75㎍ 또는 약 75㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골다공증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 매일 투여함을 포함하여 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부를 침투하기에 충분한 힘으로 접촉시키고, 상기 마이크로프러젝션이 85㎍ 내지 115㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골다공증의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴을 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 100㎍ 또는 약 100㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골다공증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골다공증의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴을 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 106.25㎍ 또는 143.75㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골다공증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골다공증의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴을 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 125㎍ 또는 약 125㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골다공증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골다공증의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴을 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 127.5㎍ 또는 172.5㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골다공증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골다공증의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴을 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 150㎍ 또는 약 150㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골다공증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골다공증의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴을 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 170㎍ 또는 230㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골다공증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골다공증의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴을 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 200㎍ 또는 약 200㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골다공증을 치료하는 방법을 포함한다.
특정 치료 분야에서, 본 발명의 약물 코팅된 어레이는 척추 골절 또는 비-척추 골절 (예를 들어, 고관절 또는 대퇴부 골절) 중 어느 하나를 포함하는, 체내 하나 이상의 뼈의 하나 이상의 골절 또는 손상으로 시달리는 사람들의 치유 과정을 개선시키는데 유용하다. 이러한 개선은 감수된 불편함, 증가된 유연성 및/또는 이동성 및/또는 강도와 같은, 그러한 골절 치유 지표를 포함하는, 골절된 부위와 관련된 뼈의 골절 치유 속도 및/또는 질(quality)에서의 증가에 의해 입증된다. 골절에 시달리는 사람들은 수반되는 저 골무기질밀도에 시달리거나 시달리지 않을 수 있지만, 이들은 본 발명의 약물 코팅된 어레이의 사용으로 제공할 수 있는 증가된 골 형성율로부터 이익을 얻을 수 있다. 본 발명의 특정의 구체예에서, 골다공증을 예방하거나 치료하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 투여량 및 투여 계획은 뼈 골절을 겪은 사람들에게서 골절 치유 과정을 개선시키는데 유용하다. 일부 구체예에서, 본원에서 기술되는 인체내 하나 이상의 뼈의 하나 이상의 골절 또는 손상으로 시달리는 사람들의 치유 과정을 개선시키는 방법은 하나 이상의 척추 골절이 있는 환자에 적용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 기술되는 인체내 하나 이상의 뼈의 하나 이상의 골절 또는 손상으로 시달리는 사람들의 치유 과정을 개선시키는 방법은 하나 이상의 대퇴부 골절이 있는 환자에 적용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 기술되는 인체내 하나 이상의 뼈의 하나 이상의 골절 또는 손상으로 시달리는 사람들의 치유 과정을 개선시키는 방법은 하나 이상의 요골 골절(radial fracture)이 있는 환자에 적용될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 약물 코팅된 마이크로프러젝션 어레이는 매일 2회, 또는 매일 1회, 또는 2일마다 1회, 3일 마다 1회 또는 매주 1회 적용된다. 그러므로, 본 발명의 일부 구체예에서, 약물 코팅된 마이크로프러젝션 어레이는 매일 1회 투여되며, 상기 어레이는 달리 본 명세서에 기술된 바와 같이 골다공증을 예방하거나 치료하는데 유용한 그러한 양인 권장되는 양을 사용하여 증상에 유용한 것으로 여겨지는 양으로 코팅된다. 상기 매일 적용은 골절이 탐지된 후 어떠한 시간에 시작할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약물 코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 적용은 골절이 발생하거나 탐지된 후 6 개월 이내에 시작된다. 특정의 구체예에서, 상기 적용은 골절이 발생하거나 탐지된 후 3 개월 이내에 시작된다. 일부 구체예에서, 상기 적용은 골절이 발생하거나 탐지된 후 1 개월 이내에 시작된다. 일부 구체예에서, 상기 적용은 골절이 발생하거나 탐지된 후 2주 이내에 시작된다. 특정의 구체예에서, 상기 적용은 골절이 발생하거나 탐지된 후 1주이내에 시작된다. 하나 이상의 골절된 뼈가 있는 사람을 치료하는 방법을 가장 효과적으로 이용하기 위해서는 그러한 치료를 골절이 탐지된 후 바로 시작할 것이 권장된다. 치료 기간은 손상 정도, 손상 위치, 회복률 및 회복도, 다른 해부학적 부위에서의 골무기질밀도를 포함하는 환자의 전반적인 뼈 건강 상태, 치료하는 의료진의 재량 등을 포함하는 다수의 변수에 의거할 것임이 인지되어야 한다. 그러므로, 골절의 치료는 일회 또는 수회의 매일 1회 적용 정도로 적게로부터 일년 또는 일년 초과의 매일 1회 적용까지로 달라질 수 있다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 본 발명에서 기술된 바와 같이 약물 코팅된 마이크로프러젝션 어레이의 적어도 1회 적용일 것이다. 특정의 구체예에서, 치료 기간은 매일 1회 적용의 적어도 1주일 것이다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 매일 1회 적용의 적어도 2주일 것이다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 매일 1회 적용의 적어도 4주일 것이다. 특정의 구체예에서, 치료 기간은 매일 1회 적용의 적어도 8주일 것이다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 매일 1회 적용의 적어도 12주일 것이다. 특정의 구체예에서, 치료 기간은 매일 1회 적용의 적어도 24주일 것이다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 매일 1회 적용의 적어도 1년일 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 골절 치료 또는 골절 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법으로서, 상기 투여가 상기 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘을 사용하여 상기 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 피부에 접촉시킴을 포함하여, 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법을 포함한다. 특정의 구체예에서, 상기 어레이는 3초 내지 10분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 3초 내지 5분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 5초 내지 3분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 5초 내지 1분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 5초 내지 30초의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 15분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 5분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 1분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 30초의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 15초의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 10초의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 5초의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 5, 10 또는 15초, 30초, 1분, 5분, 10분, 15분 또는 30분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 대상체의 피부에 대해 이들의 체류 시간 동안에 제 위치에 고정된다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 접착제 물질이 대상체의 피부 및 마이크로프러젝션 어레이에 부착되도록 하는 마이크로프러젝션 어레이 상의 접착 물질의 존재에 의해 제 위치에 고정됨으로써 마이크로프러젝션 어레이가 상기 대상체의 피부 상에서 그것이 체류 시간 동안 실질적으로 움직일 가능성을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골절 치료 또는 골절 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 약 75㎍의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골절 치료 또는 골절 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 85㎍ 내지 115㎍의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골절 치료 또는 골절 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 약 100㎍의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골절 치료 또는 골절 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 106.25㎍ 내지 143.75㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골절 치료 또는 골절 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 약 125㎍의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골절 치료 또는 골절 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 127.5㎍ 내지 172.5㎍의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골절 치료 또는 골절 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 150㎍의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골절 치료 또는 골절 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 170㎍ 내지 230㎍의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골절 치료 또는 골절 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 약 200㎍의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 대상체의 골절을 치료하거나 골절 치유를 촉진시키는 방법에 유용한 마이크로프러젝션 어레이는 마이크로니들을 포함한다.
또한, 본 발명의 약물-코팅된 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 어레이는 골관절염(osteoarthritis)의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 골관절염은 연골의 손실, 특히 관절에서의 연골의 손실이 동반되는 것이 인지된다. 일부 경우에, 손실된 연골은 뼈 또는 골 침착물(bony deposit)에 의해 대체된다. 본 발명의 약물 코팅된 마이크로프러젝션 어레이는 가능하게는 정상적인 뼈 재형성 과정의 촉진을 통해 증가된 연골 생성 및/또는 골 침착물 감소를 포함하는 뼈 재형성 과정을 촉진시키는 제제로 사람들을 치료하는 방법을 제공한다. 마모된 관절에서 연골의 양을 증가시키는 것은 병에 걸린 관절 주변에서 증가된 동작의 자유 및 감소된 통증을 포함하여 다수의 삶의 질 개선사항에 의해 측정가능한 개인별 칭찬 효과를 지닐 수 있다. 골관절염으로 시달리는 개인을 치료하는 방법은 전형적으로 일일 1회 셋팅으로 본 발명의 약물 코팅된 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 어레이를 투여하는 것을 포함할 것이다. 적용되는 투여량은 전형적으로 본원에서 기술되는 골다공증의 예방 및/또는 치료에 유용한 그러한 투여량과 동일할 것이다. 골관절염의 징후 및 증상은 종종 골다공증과는 다르기 때문에, 본 발명의 어레이에 의한 골관절염의 치료는 이를 고려해야 할 것이다. 특히, 본 발명의 어레이의 매일 1회 투여가 여전히 중요한 선택일 것으로 보여지기는 하지만, 성공적인 결과의 판결을 포함하는 치료 기간은 다를 것이다. 특히, 골다공증 치료의 효과가 골무기질밀도에 대한 뚜렷한 일시적 효과 및 골절 위험의 감소에 의해 용이하게 확인될 수 있는 반면, 골관절염의 치료 효과는 대개 환자 보고에 의한 증상 감소를 통해 용이하게 탐지될 수 있다. 이와 관련하여, 골관절염의 치료는 골관절염의 하나 이상의 증상의 관찰 시에 개시될 수 있으며, 관찰된 증상 중 하나 이상의 감소 또는 제거를 위해 충분한 시간 동안 지속될 수 있다. 대안적으로, 환자는 치료가 요망하는 효과를 가질지를 결정하는 것을 돕기 위해 자격이 있는 시험관에 의해 해석되는 X-선 이미지 및 병에 걸린 관절(들)의 X-선 분석에 의해 모니터링되는 치료를 받을 수 있다. 골관절염의 복잡성, 및 X-선 이미지를 통증 또는 영향받는 움직임에 대한 환자 자각을 상호관련시키는 것의 모호성으로 인해, 환자는 종종 이들의 의료인과 함께 치료 섭생이 효과가 있는 것인지 또는 그것이 조정되어야 하는 지를 함께 결정할 것이다.
본 발명의 특정의 구체예에서, 약물 코팅된 마이크로프러젝션 또는 마이크로니들 어레이는 통증, 염증, 종창 및 부종과 같은 증상의 만족할만한 감소를 달성하기에 충분한 시간 동안 매일 1회 적용된다. 일부 구체예에서, 약물 코팅된 마이크로프러젝션 어레이는 적어도 1주의 기간 동안 매일 1회 적용된다. 특정의 구체예에서, 약물 코팅된 마이크로프러젝션 어레이는 적어도 2주의 기간 동안 매일 1회 적용된다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 매일 1회 적용의 적어도 4주일 것이다. 특정의 구체예에서, 치료 기간은 매일 1회 적용의 적어도 8주일 것이다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 매일 1회 적용의 적어도 12주일 것이다. 특정의 구체예에서, 치료 기간은 매일 1회 적용의 적어도 24주일 것이다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 매일 1회 적용의 적어도 1년일 것이다. 어떠한 치료 과정의 길이에 무관하게, 증상이 복귀되거나 악화될 경우, 또는 질병의 다른 지표가 추가의 치료 과정이 유리할 수 있음을 나타낼 경우에 재치료가 착수될 수 있음이 인지되어야 한다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 상기 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘을 사용하여 상기 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 피부에 접촉시킴을 포함하여, 골관절염을 치료하는 방법을 포함한다. 특정의 구체예에서, 상기 어레이는 3초 내지 10분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 3초 내지 5분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 5초 내지 3분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 5초 내지 1분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 5초 내지 30초의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 15분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 5분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 1분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 30초의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 15초의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 10초의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 약 5초의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 5, 10 또는 15초, 30초, 1분, 5분, 10분, 15분 또는 30분의 기간 동안 대상체의 피부내에 임베딩된 하나 이상의 마이크로프러젝션과 함께 제 위치에 남겨진다. 일부 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 대상체의 피부에 대해 이들의 체류 시간 동안에 제 위치에 고정된다. 특정의 구체예에서, 마이크로프러젝션 어레이는 접착제 물질이 대상체의 피부 및 마이크로프러젝션 어레이에 부착되도록 하는 마이크로프러젝션 어레이 상의 접착 물질의 존재에 의해 제 위치에 고정됨으로써 마이크로프러젝션 어레이가 상기 대상체의 피부 상에서 그것이 체류 시간 동안 실질적으로 움직일 가능성을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 약 75㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골관절염을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 85㎍ 내지 115㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골관절염을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 약 100㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골관절염을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 106.25㎍ 내지 143.75㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골관절염을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 약 125㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골관절염을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 127.5㎍ 내지 172.5㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골관절염을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 150㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골관절염을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 170㎍ 내지 230㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골관절염을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에 복수의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 투여는 마이크로프러젝션 어레이의 상기 마이크로프러젝션중 하나 이상을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로 포함하고, 상기 마이크로프러젝션이 약 200㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2로 코팅되게 하여, 골관절염을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 골관절염을 치료하는데 유용한 마이크로프러젝션 어레이는 마이크로니들을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골무기질밀도 증가를 필요로 하는 대상체에 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 매일 투여를 포함하여 골무기질밀도를 증가시키는 방법으로서, 상기 투여가 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 대상체 피부에 침투시키기에 충분한 힘을 사용하여 상기 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 피부에 접촉시킴을 포함하여, 골무기질밀도를 증가시키는 방법을 포함한다. 예를 들어, 뼈에 대한 동화작용 효과가 2일 마다 1회 적용, 3일마다 1회 적용, 또는 심지어 주당 1회 적용에 의해 달성될 수 있는 것으로 여겨진다. 특정의 구체예에서, 골무기질밀도 증가를 필요로 하는 대상체에서 골무기질밀도를 증가시키는 방법은 골다공증을 치료하기 위해, 그리고/또는 골절 치료 또는 골절 치유 촉진을 위해, 그리고/또는 골관절염의 치료를 위해 본원에서 언급된 바와 같은 투여량 및 투여 계획으로 하나 이상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]PTHrP(1-34)NH2 코팅된 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이의 투여를 포함한다.
도 1은 기준 피하(SC) 프로파일과 함께 그래프화된, 20 ㎍/kg 투여량으로 조절된, 대표적인 마이크로니들 어레이 약동학적 (PK) 프로파일(09RAD010 군 1)을 비교한 그래프이다.
도 2는 액정 폴리머 (LCP) 마이크로어레이의 이미지이다.
도 3은 LCP 어레이의 마이크로구조의 치수를 지닌 측면도이다.
도 4는 단일 마이크로니들 어레이 적용(155342-041, 124 ㎍) 후 시간에 대한 혈청 내 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 평균 농도를 나타내는 그래프이다.
도 5는 단일 마이크로니들 어레이 적용(155342-016, 103 ㎍) 후 시간에 대한 혈청 내 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 평균 농도를 나타내는 그래프이다.
도 6은 단일 마이크로니들 어레이 적용(155342-064, 56 ㎍) 후 시간에 대한 혈청 내 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(ng/mL)의 평균 농도를 나타내는 그래프이다.
도 7은 단일 마이크로니들 어레이 적용(155342-033, 211 ㎍) 후 시간에 대한 혈청 내 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 평균 농도를 나타내는 그래프이다.
도 8은 단일 마이크로니들 어레이 적용(152986-035, 13.6 ㎍) 후 시간에 대한 혈청 내 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(ng/mL)의 평균 농도를 나타내는 그래프이다.
도 9는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이의 반복 적용에 따른 골감소증 래트(osteopenic rat)에서의 대퇴골 골간단부 골밀도에서의 변화를 보여주는 도면이다.
도 10은 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이의 반복 적용에 따른 골감소증 래트에서의 요추 골밀도에서의 변화를 보여주는 도면이다.
도 11은 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 100㎍ 어레이 (15분 접촉 및 10초 접촉 시간)로의 제대주위 적용 및 80㎍ 피하 투여 후 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 혈장 노출 수준을 비교한 그래프이다.
도 12는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 100㎍ 어레이 (15분 접촉 및 10초 접촉 시간)로의 대퇴상부 적용 및 80㎍ 피하 투여 후 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 혈장 노출 수준을 비교한 그래프이다.
도 13은 제 1일, 제 3일 및 제 7일(제 2 조사 기간)에서의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 조사 군 및 플라세보에 따른 기준선 콜라겐 타입 1 교차 결합된 C-텔로펩티드(CTX) 농도로부터의 평균 변화를 보여주는 그래프이다-선형 스케일(Linear Scale).
도 14는 제 1일, 제 3일 및 제 7일(제 3 조사 기간)에서의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 조사 군에 따른 기준선 CTX 농도로부터의 평균 변화를 보여주는 그래프이다-선형 스케일.
도 15는 제 1일, 제 3일 및 제 7일(제 2 조사 기간)에서의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 조사 군 및 플라세보에 따른 기준선 프로콜라겐(procllagen) 타입 1 아미노-말단 프로펩티드(P1NP) 농도로부터의 평균 변화를 보여주는 그래프이다-선형 스케일.
도 16은 제 1일, 제 3일 및 제 7일(제 3 조사 기간)에서의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 조사 군에 따른 기준선 P1NP 농도로부터의 평균 변화를 보여주는 그래프이다-선형 스케일.
도 2는 액정 폴리머 (LCP) 마이크로어레이의 이미지이다.
도 3은 LCP 어레이의 마이크로구조의 치수를 지닌 측면도이다.
도 4는 단일 마이크로니들 어레이 적용(155342-041, 124 ㎍) 후 시간에 대한 혈청 내 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 평균 농도를 나타내는 그래프이다.
도 5는 단일 마이크로니들 어레이 적용(155342-016, 103 ㎍) 후 시간에 대한 혈청 내 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 평균 농도를 나타내는 그래프이다.
도 6은 단일 마이크로니들 어레이 적용(155342-064, 56 ㎍) 후 시간에 대한 혈청 내 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(ng/mL)의 평균 농도를 나타내는 그래프이다.
도 7은 단일 마이크로니들 어레이 적용(155342-033, 211 ㎍) 후 시간에 대한 혈청 내 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 평균 농도를 나타내는 그래프이다.
도 8은 단일 마이크로니들 어레이 적용(152986-035, 13.6 ㎍) 후 시간에 대한 혈청 내 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(ng/mL)의 평균 농도를 나타내는 그래프이다.
도 9는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이의 반복 적용에 따른 골감소증 래트(osteopenic rat)에서의 대퇴골 골간단부 골밀도에서의 변화를 보여주는 도면이다.
도 10은 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이의 반복 적용에 따른 골감소증 래트에서의 요추 골밀도에서의 변화를 보여주는 도면이다.
도 11은 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 100㎍ 어레이 (15분 접촉 및 10초 접촉 시간)로의 제대주위 적용 및 80㎍ 피하 투여 후 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 혈장 노출 수준을 비교한 그래프이다.
도 12는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 100㎍ 어레이 (15분 접촉 및 10초 접촉 시간)로의 대퇴상부 적용 및 80㎍ 피하 투여 후 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 혈장 노출 수준을 비교한 그래프이다.
도 13은 제 1일, 제 3일 및 제 7일(제 2 조사 기간)에서의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 조사 군 및 플라세보에 따른 기준선 콜라겐 타입 1 교차 결합된 C-텔로펩티드(CTX) 농도로부터의 평균 변화를 보여주는 그래프이다-선형 스케일(Linear Scale).
도 14는 제 1일, 제 3일 및 제 7일(제 3 조사 기간)에서의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 조사 군에 따른 기준선 CTX 농도로부터의 평균 변화를 보여주는 그래프이다-선형 스케일.
도 15는 제 1일, 제 3일 및 제 7일(제 2 조사 기간)에서의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 조사 군 및 플라세보에 따른 기준선 프로콜라겐(procllagen) 타입 1 아미노-말단 프로펩티드(P1NP) 농도로부터의 평균 변화를 보여주는 그래프이다-선형 스케일.
도 16은 제 1일, 제 3일 및 제 7일(제 3 조사 기간)에서의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 조사 군에 따른 기준선 P1NP 농도로부터의 평균 변화를 보여주는 그래프이다-선형 스케일.
본 발명은 골다공증, 골감소증, 골다공증, 골관절염, 또는 뼈 골절의 예방 또는 치료를 위한, 또는 뼈 골절 치유를 촉진시키기 위한 PTHrP 또는 PTHrP 유사체의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 여러 구체예에 사용하기 위한 바람직한 화합물은 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 또는 이의 염이다. 뼈 동화작용제 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2는 국제 공개 WO 2008/063279, 미국 특허 출원 공개 2009/0227498 및 미국 특허 제5,969,095호를 포함하는 선행 간행물에 개시되어 있다.
용어 포유 동물의, 바람직하게는 인간의 "치료하는" 또는 "치료"는 골감소증, 골다공증, 골관절염, 및 뼈 골절 등을 포함하는 것으로 간주되는 질환과 관련된 증상을 치료하거나 예방하거나 개선하거나 그러한 질병의 발생률을 감소시키거나 병인을 감소시키거나 그러한 질병으로부터의 회복을 용이하게 하거나 그러한 질병의 발병을 지연시키는 것을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하는"은 질병 또는 증상을 가질 수 있지만 이를 갖는 것으로 아직 진단되지 않은 대상체의 질병 또는 증상이 발생하는 것을 예방하거나 지연시키는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 단위 마이크로그램은 "mcg" 또는 "㎍"로서 표현될 수 있으며; 폴리카르보네이트는 용어 "PC"로, 포스페이트 완충 염수(phosphate buffered saline)는 PBS로 표현될 수 있다.
골감소증 또는 골다공증과 관련하여, 대상체가 시달리는 골다공증 또는 골다공증 위험이 그 근원을 부동화, 연령, 낮은 성선 상태(예를 들어, 아로마타제 억제제, 항-안드로겐, 고나도트로핀 작용제/길항제 등을 사용함으로써 유도된, 화학적으로 유도된 낮은 성선-유사 상태를 포함하는, 폐경기후 여성, 테스토스테론 결핍 남성), 내분비 장애(예를 들어, 당뇨, 부신 기능저하(adrenal insufficiency), 쿠싱 증후군(cushing's syndrome)), 비타민 D 및/또는 칼슘 결핍을 포함하는 영양실조, 류마티스 관절염, 신부전, 골수종 및 백혈병을 포함하는 여러 암, 골다공증의 특정 유전형 및 골 손실을 야기하는 것으로 알려져 있거나 의심되는 의약의 동반 투여에 의해 야기되는 골다공증(예를 들어, 코르티코스테로이드, 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체 감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma)(PPARgamma) 작용제, 갑상선 약제(thyroid medication), 리튬 요법(lithium therapy), 항-우울제(anti-depressant), 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor) 등)에서 찾을지는 문제되지 않을 것이다. 근원이 무엇이든지 간에, 골다공증 위험은 위험 상태에 있는 집단을 확인함으로써 매우 광범위하게 확인되지만, 더욱 구체적으로는 의심이 가는 개인의 이전의 골절 발생 및/또는 낮은 골무기질밀도를 포함하는 개인의 위험 인자를 살펴봄으로써 확인될 수 있다. 본 발명의 조성물, 생성물, 디바이스 및 방법은 위험 상태에 있는 집단 또는 개인에 적용될 수 있음이 인지되어야 한다. 본 발명의 조성물 및 방법의 고도의 뼈 동화작용 특성으로 인해, 평균 아래 표준 편차 1 초과, 평균 아래 표준 편차 2 초과, 또는 평균 아래 표준 편차 2.5 초과로 골무기질밀도를 지닌 집단을 포함하여 특히 고위험에 있는 집단을 치료하는데 특히 가치가 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 본 발명의 조성물 및 방법은 하나 이상의 이전의 뼈 골절이 있었던 사람들, 특히 하나 이상의 이전의 취약 골절에 시달린 사람들에 대해 특히 가치가 있다.
뼈 골절의 치료 또는 뼈 골절 치유의 촉진과 관련하여, 골절은 예를 들어, 취약 또는 골다공증성 골절을 포함하는, 비-외상성 또는 외상성 골절 중 하나일 수 있으며, 척추 또는 비척추 뼈 중 어느 하나에서 발생할 수 있다. 특히, 골다공증성 골절은 골반, 척추, 손목 또는 팔뚝에서 일어날 수 있으나, 이들 부위로 제한되지는 않는다.
특히 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2과 관련된 이전의 공개된 보고서는 피하 주사(예를 들어 WO 2008/063279), 바람직하게는 매일 피하 주사에 의해 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 기술하고 있다. PTH 및 PTHrP 및 유사체의 특정의 동화작용 효과 특성으로 인해, 일반적으로 효능을 잃지 않거나 가능하게는 심지어 뼈 손실을 유도하지 않으면서 뼈 동화작용 효과를 달성하도록 이들의 약동학은 상당히 엄격하게 제어되어야 할 것으로 여겨진다. 특히, 충분량의 PTH, PTHrP 또는 PTHrP 유사체로의 일시적인 매일 노출이 골밀도에서의 실제 증가 및 상응하는 골절에서의 감소를 초래하는 상응하는 골 흡수에서의 지연과 함께 뼈에 대한 동화작용 효과를 유도할 수 있는 것으로 기재되어 있다(참조예: Neer, et al. New England Journal of Medicine, vol 344; 1434-1441, May 10, 2001). 그러나, 현재 이용가능한 PTH 치료의 단점은 심지어 일당 20㎍의 낮은 매일 투여량에도 고칼슘혈증(hypercalcemia)과 같은 부작용 및 환자가 자신에게 약물을 매일 피하 주사해야 하는 불편함을 포함한다. 이러한 문제점은 필시 치료가 이득될 환자 집단이 종종 노약자라는 사실에 의해 절충된다. 이와 관련하여, PTHrP 유사체 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2가 골다공증 환자의 골무기질밀도를 증가시키는데 특히 효능이 있으며, 심지어 매우 높은 투여량(예를 들어, 일당 80㎍ sc)에서도 환자의 고칼슘혈증을 유도하는 경향이 감소되는 것이 특히 주목되는 뼈 동화작용제임을 언급할 가치가 있다. 그러나, 매일 주사의 불편함에 의한 문제가 남아있다. 이러한 이유로, 본원에서 보고되는 바와 같은 PTHrP 유사체 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 매우 실행가능하고 대안적인 전달에 대한 흥미로운 발견은 특히 주목할만하다.
본 특허 출원에서 기술되는 대안적인 전달은 PTHrP 유사체 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2로 코팅된, 마이크로니들을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이를 사용하는 것에 관한 것이다. 일반적으로, 약물의 피하 투여에 대한 마이크로프러제션 어레이의 이점은 어레이에서의 마이크로프러젝션이 약물 물질을 효과적으로 전달하기 위해 피부를 완전히 관통할 필요가 없음으로써 환자에게 상대적으로 통증이 없는 전달 경로를 제공한다는 사실과 관련된다. 마이크로프러젝션 어레이는 전형적으로 지지 물질에 고정된 복수의 마이크로프러젝션, 예를 들어 마이크로니들로 구성된다. 마이크로프러젝션, 예를 들어 마이크로니들은 흔히 매우 작은 마이크로프러젝션, 예를 들어 마이크로니들이 치료가 진행되는 대상체로 약물 물질을 충분히 전달할 수 있도록 하는 저장기 또는 채널 또는 메커니즘을 함유하는 것으로 기재된다. 일부 경우에, 마이크로프러젝션, 예를 들어 마이크로니들은, 마이크로프러젝션이 별개의 저장기를 함유하지 않고, 오히려 약물 물질로 직접 코팅되는 경우가 유용한 것으로 보고되어 있다(참고예: 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0256045). 이러한 후자의 작업 모드에서, 지금까지 기술된 기술은 매우 작은 코팅된 마이크로프러젝션, 예를 들어 마이크로니들이 환자를 효과적으로 치료하기에 충분한 약물을 전달할 수 있도록 약물이 충분히 높은 효능을 갖는 경우에 가장 적합하다. PTH 1-34(테리파라티드(teriparatide))의 특정 예에 있어서, 논문에는 상기 화합물에 대해 승인되고 판매되는 투여량인 20㎍ 피하 투여량(또는 그 미만)의 테리파라티드의 노출에 근사하도록 충분한 약물로 코팅되어 있는 마이크로니들 어레이 상의 상기 화합물을 사용하는 것이 기술되어 있다. 모든 약물이 약물 전달의 어떠한 특정 형태와 관련하여 그 자체적 문제점을 제기하지만, 일부 문제점은 다른 것보다 더 심각할 수 있다. 특히, PTHrP 유사체 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 함유하는 직접 코팅된 마이크로프러젝션, 예를 들어 마이크로니들에 있어서, 20㎍의 최근 판매되는 테리파라티드 투여량보다 더 높은 투여량이 바람직하다. 예를 들어, 80㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 정도로 높은 피하 투여량이 매우 효과적이며 내성이 좋은 것으로 밝혀졌다. 소정 종류의 약물 보유 저장기 또는 채널의 보조가 없을 경우, 이러한 다량의 투여 용량이 마이크로프러젝션(예를 들어, 마이크로니들) 상에 효과적으로, 그리고 재현가능하게 코팅될 수 있는지, 그리고 나아가 이러한 다량의 투여 용량이 엄격하게 조절되는 약동학의 요건에 일치하는 방식으로 효과적으로, 그리고 재현가능하게 전달될 수 있는지에 대한 의문은 타당하다. 이러한 특정 약물의 보다 높은 투여량과 관련된 문제 너머에는 피부를 통한 어떠한 폴리펩티드의 전달에 내재된 문제가 있다는 것이다. 피내 경로에 의한 경피 테리파라티드의 전달이 문서화되었지만, 완전히 상이한 폴리펩티드에 대해 그러한 결과를 추정함에 있어서는 특히 주의해야 한다. 용해도, 안정성, 극성, 이온화 및 다수의 그 밖의 인자에서의 차이는 어느 한 부류의 화합물로부터 다른 의심이 가는 화합물을 임의 비교 또는 예측하게 한다. 본 발명의 특징에 따르면, 다양한 양태가 개별 및 조합 둘 모두로 제시될 것이지만, 본 발명은 기술된 특정 조합으로 제한되지 않는 것으로 인지되어야 한다.
본 발명의 제 1 양태에서, 마이크로프러젝션 (예를 들어, 마이크로니들) 전달 디바이스를 코팅하기 위한 포뮬레이션이 기재된다. 앞서 언급된 바와 같이, 코팅 포뮬레이션은 약물의 적합한 농도, 점도 및 안정성을 제공하는 것이 이상적이고, 추가로 코팅 포뮬레이션에 사용되는 부형제(존재하는 경우)는 치료받는 동물의, 특히 치료받는 동물이 인간인 경우에는 인간의 피부에 지나치게 자극적이거나 알레르기를 일으키지 않아야 한다. 이와 관련하여, 상당히 놀랍게도, 본 발명에 유용한 화합물이 통상의 안정화 부형제를 첨가하거나 첨가하지 않고 마이크로프러젝션(예를 들어, 마이크로니들) 상에 효과적으로 코팅될 수 있으며, 여전히 우수한 약물 안정성을 유지할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 평가의 목적으로, 상이한 농도의 약물 및 부형제를 함유하는 수 개의 코팅 포뮬레이션을 제조하였으며, 이 포뮬레이션을 정점(apex) 대 정점이 550μm 이격된 500μm 사각뿔 니들 구조를 지닌 폴리카르보네이트 또는 액정 폴리머 솔리드(solid) 마이크로구조화된 경피 시스템(solid microstructured transdermal system("sMTS"))을 코팅하는데 사용하였다. 약물 물질을 마이크로니들 상에 코팅한 후, 포뮬레이션을 건조시키고, 안정성을 평가하였다.
표 1에서, 건조 후 폴리카르보네이트 어레이 상에 코팅된 부형제로 단지 PBS 완충제 1X (pH 7.4) 만을 지닌 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 수성 포뮬레이션에 대한 안정성 결과가 보여진다. 표 1로부터 알 수 있드시, 최종 로딩 투여량과 무관한 우수한 안정성 뿐만 아니라 코팅 농도 둘 모두에 대한 우수한 안정성이 관찰되었다.
표 1: 부형제로서 단지
PBS
완충제
만을 지닌 어레이 상에서의 [
Glu
22
,25
, Leu
23,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
의 안정성
표 1에 보고된 중량 퍼센트는 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 소량의 물을 포함하는 미정제 펩티드 중량에 관한 것이다. 펩티드에 대해 일반화된 실제 중량 함량은 기재된 양의 대략 85%이다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 및 부형제의 상이한 로딩 농도에 대한 추가의 실험을 수행하였다.
표 2는 이러한 결과의 일부를 요약한 것이다. 표 2의 포뮬레이션은 마이크로니들 어레이를 코팅하는데 사용된 포뮬레이션 농도 및 부형제를 나타낸다. 앞서 수행된 바와 같이, 포뮬레이션 용액을 마이크로니들 어레이 상에 코팅하고, 코팅된 마이크로니들 어레이를 안정선 평가 전에 건조시켰다.
표 2:
PBS
만을 지니거나,
PBS
와 다른 부형제를 지닌 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
, Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
의 안정성. 대략 4℃ 및 주변
RH
에서 저장하였다.
표 2에 보고된 중량 퍼센트는 아세트산, 및 물을 포함하는 미정제 펩티드 중량에 관한 것이다. 펩티드에 대해 일반화된 실제 중량 함량은 기재된 양의 대략 80% 내지 90%이다(즉, 아세트산 및 물이 미정제 펩티드 중량의 10% 내지 20%를 차지한다).
표 3에서, 부형제로서 3% 히스티딘, 5% 히스티딘 또는 9% 포타슘 클로라이드를 지닌 LCP (액정 폴리머) 마이크로니들 어레이 상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2에 대한 안정성 결과가 보여진다. 표 3에서 포뮬레이션은 마이크로니들 어레이를 코팅하는데 사용된 부형제에 관한 것이다. 앞서 수행된 바와 같이, 포뮬레이션 용액을 마이크로니들 어레이 상에 코팅시키고, 마이크로니들 어레이를 안정성 평가 전에 건조제(desiccant)의 존재 또는 부재 하에 패키징하였다. 약제학적 적용에 적합한 건조제는 실리카 겔 및 분자체를 포함한다.
표 3으로부터 알 수 있드시, 우수한 마이크로니들 어레이 코팅 및 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 안정성이 부형제로서 PBS를 지닌 포뮬레이션에서, 또는 PBS 및 추가의 부형제인 히스티딘, 또는 포타슘 클로라이드를 함유하는 포뮬레이션에서 관찰되었으며, 패키징에서 건조제의 존재에 의해 안정성이 증진되었다.
표 3. 건조제를 지니거나 지니지 않은, [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
, Lys
26,30
]hPTHrP(1-34)NH
2
코팅된
마이크로니들
어레이의 안정성
특정 약물 코팅된 마이크로어레이를 스프라그 도울리 래트(Sprague Dawley rat)를 사용하여 임상전 모델로 생체내 시험하였다. 이들 연구에서는 스프라그 도울리 래트에서 마이크로니들 어레이를 사용하여 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 경피 전달을 평가하였다. 단지 짧은 접촉 시간(1 내지 5분)으로의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이의 피부에 대한 적용은 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 전신 노출 및 어레이로부터의 신속한 흡수 및 신속한 제거를 달성하였다.
표 4: [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]h
PTHrP
(1-34)
NH
2
로
코팅된
폴리카르
보네이트
마이크로니들을
포함하는
마이크로니들
어레이에 의한 연구
표 4의 연구
RAD
005, 006, 010, 011, 017, 018, 030, 048, 053을 위한 재료 및 방법
동물
경정맥 카테터들을 지닌 수컷 스프라그 도울리 래트(Male Sprague Dawley rat)들을 Charles River Laboratories로부터 구입하였다. 받은 직후에, 이러한 랫트들을 투약하기 전 적어도 24 시간 동안 순응시켰다. 동물들을 폴리카르보네이트 통풍식(45 ACH) 케이지에서 단독으로 수용하였다. 모든 동물들에게 입증된 설치류 식사(Harlan Teklad로부터의 2918) 및 물을 임의로 제공하였다. 하우징 환경을 12시간 낮, 12 시간 밤 사이클과 함께, 30 내지 70%의 상대 습도 및 18 내지 26℃로 유지시켰다.
시험 물품
표 5: 연구
RAD
005, 006, 010, 011, 017, 018, 030, 048, 053을 위해 사용되는
마이크로니들
어레이
최종 ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2)-마이크로니들 어레이를 수분을 보장하는 패키징 시스템에 시일링하고 생물정역학적 환경(biostatic environment)(미생물이 증식하지 못할 수 있는 환경)을 유지하기 위하여 빛을 조절하였다. 또한, ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2)-마이크로니들 어레이 최종 약품을 투약할 때까지 냉동 조건 하에서 저장하였다. 약품에 대한 미생물 방출 사양은 PhEur 5.1.4 및 USP <1111>, USP <61>, 및 <62>에 기술된 수용 기준을 기초로 한다. 약품은 또한, Ph.Eur. 2.6.14 및 USP <85> 및 <161>에서의 내독소 사양을 충족시킨다.
미생물 제어를 보장하도록 설계된 제작 공정들 및 인간에 사용하기 이전 약물의 방출을 지배하는 방출 사양들을 기초로 하여, ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2)-마이크로니들 어레이 최종 약품은 매우 낮은 생균수 제품(bioburden product)으로서 규정된다.
([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2)로 코팅된 마이크로니들 어레이는, 마이크로니들 어레이를 중량 기준으로 기술된 농도의 ([Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2) 및 표 4에 주지된 바와 같은 추가 부형제들을 갖는 PBS 완충 수용액에 딥-코팅(dip-coating)시킴으로써 제조되었다. 마이크로니들을 코팅하는 다른 방법들은 당해 분야에 공지되어 있다. 딥핑 단계 이후에, 어레이를 공기 건조시킨다. 여러 로트(lot)의 ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이를 시험하였으며, 여기서, 제형 중 ([Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2) 및 하이드록시에틸 셀룰로오즈(HEC)의 백분율(w/w), 및 어래이 상에 코팅된 화합물의 양을 다양하게 하였다. 상이한 마이크로니들 어레이 로트의 세부사항은 표 4에 제공되었다. 마이크로니들 어레이는 가벼운 보호 호일 파우치에 개별적으로 패키징된 채로 공급되었으며, 이들 중 일부는 건조제를 지니고 일부는 건조제를 지니지 않았으며, 4℃에서 저장하였다. 통상적으로, 투약하기 1시간 전에, 마이크로니들 어레이를 냉장고(대략 4℃)에서 꺼내고, 실온으로 평형을 유지하게 하였다. 연구 09RAD005 및 09RAD006에서, 마이크로니들 어레이를 냉장고에서 꺼낸 직후에, 실온으로 도달하기에 충분치 않은 시간 내에 적용하였다.
복용량 투여(
Dose
Administration
)
경피 투약 전달(Transdermal dose delivery)을 래트의 피부에 ([Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이를 적용함으로써 평가하였다. 피부 준비 및 마이크로니들 어레이 적용을 위한 표준 절차는 하기와 같다.
투약하기 하루 전에, 래트의 배면 상의 뒷다리 바로 위의 구역을 전기 이발기(electric clipper)를 이용하여 깎았다. 이후에, Nair® 헤어 제거 로션(Church & Dwight Co.)을 5 내지 8분 동안 상기 구역에 적용하여 나머지 털 수염(fur stubble)을 제거하였다. 이후에, Nair® 로션을 습포(damp cloth)를 이용하여 전체적으로 제거하였다. 다음날에, 마이크로니들 어레이를 스프링-로딩된 어플리케이터를 이용하여 적용하였다. 마이크로니들 어레이를 제거하기 전까지 5분 동안 피부와 접촉되게 하였다. 어레이 적용 및 접촉 시간 동안에, 래트를 손으로 누르고 있었다.
이러한 연구 전반에 걸쳐, 마이크로니들 적용을 위한 절차에 대한 변화를 조사하였다.
표 6은 이러한 세트에서의 각 연구에 대한 복용량 및 적용 조건을 요약한 것이다.
표 6: 어레이 접촉 시간, 온도, 및 피부 적용
혈청 수집
09
RAD005
, 09
RAD006
, 09
RAD010
, 09
RAD011
, 09
RAD017
, 09
RAD018
:
모든 시점들이 임의 동물로부터 과도하게 뽑아내지 않으면서 15분에 추가의 샘플링과 함께 나타나도록, 시차를 둔 스케줄(staggered schedule)에 따라 각 래트로부터 가능한 총 5 시점(5분, 15분, 30분, 45분, 90분)으로부터 각 동물로부터 3 시점에서 수집하였다. 대략 1 mL의 혈액을 이들의 최초 2회의 체혈을 위하여 래트로부터 시린지 및 니들을 이용하여 경정맥으로부터 카테터를 통해 수집하였다. 말단 혈액 수집(terminal blood collection)을 위하여, 동물을 CO2 챔버를 통해 안락사시키고, 대략 1 mL의 혈액을 심장 천자를 통해 수집하였다. 혈액을 25 ㎕의 2.5 mg/ml 아프로티닌(Sigma) 용액을 함유한 혈청 분리기 튜브로 바로 옮겼다.
09
RAD030
에 대한
체혈
스케줄:
혈액을 투약 후 5, 10, 15, 30 및 45분 후에 각 래트로부터 수집하였다. 대략 600 ㎕의 혈액을 이들의 첫번째 4회 체혈을 위해 래트로부터 시린지 및 니들을 이용하여 경정맥으로부터 카테터를 통해 수집하였다. 말단 혈액 수집을 위하여, 동물을 CO2 챔버를 통해 안락사시키고, 대략 600 ㎕의 혈액을 심장 천자를 통해 수집하였다. 혈액을 25 ㎕의 2.5 mg/ml 아프로티닌(Sigma) 용액을 함유한 혈청 분리기 튜브로 바로 옮겼다.
09
RAD048
에 대한
체혈
스케줄:
혈액을 하기 표에 기술된 시점에 각 래트로부터 3회 또는 4회 수집하였다. 대략 1 mL의 혈액을 임의 비-말단 시점에 대해 래트로부터 시린지 및 니들을 이용하여 경정맥으로부터 카테터를 통해 수집하였다. 말단 혈액 수집을 위하여, 동물을 CO2 챔버를 통해 안락사시키고, 대략 1 mL의 혈액을 심장 천자를 통해 수집하였다. 혈액을 25 ㎕의 2.5 mg/ml 아프로티닌(Sigma) 용액을 함유한 혈청 분리기 튜브로 바로 옮겼다.
09
RAD053
에 대한
체혈
스케줄:
혈액을 투약 후 5, 15, 30, 45, 90 및 120분 후에 각 래트로부터 수집하였다. 대략 500 ㎕의 혈액을 이들의 최초 5회의 체혈을 위하여 래트로부터 시린지 및 니들을 이용하여 경정맥으로부터 카테터를 통해 수집하였다. 말단 혈액 수집을 위하여, 동물들을 CO2 챔버를 통해 안락사시키고 대략 500 ㎕의 혈액을 심장 천자를 통해 수집하였다. 혈액을 10 ㎕의 2.5 mg/ml 아프로티닌(Sigma) 용액을 함유한 혈청 분리기 튜브로 바로 옮겼다.
잔류물 ([
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
분석
잔류물 ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 투약 연구 09RAD010 및 09RAD011을 위해 사용되는 모든 ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들로부터 용리시켰다. 또한, 초기 어레이 약물 함량을 확인하기 위해, 투약을 위해 사용되지 않는 각 그룹으로부터의 적어도 두 개의 마이크로니들 어레이, 및 두 개의 코팅되지 않은 어레이(플라세보-마이크로니들 어레이)를 용리시켰다. 연구 09RAD018에서, ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 투약 전에 그룹 당 하나의 ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이로부터 용리시켰다. ([Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 용리를 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.
마이크로니들 어레이를 겸자를 이용하여 이의 접착제 후면으로부터 제거하고, 5 mL 스냅-캡(snap-cap) 바이알(Nalgene)에 니들이 아래로 향하도록 배치시켰다. 1 mL의 PBS-Tween® 80 추출 용액(0.2 g Tween/L PBS)을 바이알에 첨가하여, 어레이가 완전히 침지되도록 하였다. 바이알을 30분 동안 분당 100 내지 150회의 진동으로 설정된 오비탈 셰이커(orbital shaker) 상에 배치시켰다. 어레이를 이후에, 바이알로부터 제거하고, 폐기하였다. 연구 09RAD010 및 09RAD011로부터 PBS-Tween 80 용액 중의 용리된 ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 함유한 바이알들을 -20℃에서 저장하였다. 이후에, 샘플을 ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량의 HPLC 분석을 위해 사용하였다. 연구 09RAD018로부터의 PBS-Tween 80 용액 중의 용리된 ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 함유한 바이알들을 4℃에서 저장하였다. 이후에, 샘플을 ([Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량의 HPLC 분석을 위해 보내었다.
어레이들의 각 그룹의 초기 약물 함량을 투약하기 위해 사용되지 않는 적어도 두 개의 어레이의 평균으로 결정하였다. 잔류물 함량은 나머지 어레이 상의 ([Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 평균량이다. 이후에, 방출되는 약물 적재(drug load)의 백분율은 하기와 수학식으로서 계산되었다:
방출률(%Released) = 펩티드초기- 펩티드잔류물)/ 펩티드초기
샘플 조작 및 저장
혈액을 응고시키기 위하여 실온에서 대략 45분 동안 아프로티닌을 함유한 혈청 분리기 튜브에 유지시켰다. 응고된 직후에, 혈액을 2500 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 혈청을 하기에 기술된 바와 같이, 방사면역 검정에 의해 ([Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량의 분석까지 -80℃에서 저장하기 위해 마이크로원심분리 튜브로 옮겼다.
([
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
방사 면역검정
검정 완충제 제조:2.00 g의 소 혈청 알부민(BSA, Sigma)을 750 mL의 탈이온수에 용해시켰다. 17.4 g의 칼륨 포스페이트, 이염기(EMD), 9.0 g의 소듐 클로라이드(Sigma), 0.50 g의 소듐 아자이드(Sigma), 및 1.00 mL의 Triton X-100(Sigma)을 첨가하였다. 1.0M 칼륨 포스페이트(Fisher)로 pH를 7.4로 조정하고, 최종 부피를 1.0 L로 조정하였다.
표준 곡선 제조: 0.1N 아세트산 중 0.1 mg/mL 분취량의 ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 얼음 상에 해동시켰다. 2000 ng/mL 희석액을 아프로티닌(0.1 mg/mL, Sigma)을 함유한 래트 혈청(Innovative Research)에서 제조하였다. 이러한 희석액을 동일한 혈청에서 250 ng/mL로 추가로 희석시켰다. 동일한 혈청 중의 8 ng/mL의 ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 용액을 제조하기 위하여, 250 ng/mL 용액을 사용하였다. 마지막으로, 이러한 용액을 하기 농도를 얻기 위하여 2배로 계열 희석시켰다: 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.063, 0.031 ng/mL. 모든 희석액을 제조하고, 에탄올 추출까지 얼음 상에 유지시켰다.
샘플 제조: 연구 혈청 샘플들을 얼음 상에서 해동시키고, 아프로티닌(0.1 mg/mL)을 함유한 풀링된(pooled) 래트 혈청에 희석시켰다. 과거 데이타(historical data)를 기초로 하여, 희석액을 선택하여 0.25 내지 2.0 ng/mL의 최종 예상 농도를 제공하였다.
에탄올 추출: 250 ㎕의 표준물(두 개), 희석된 샘플, 또는 블랭크 혈청(비-특이적 및 기질 접합용)을 마이크로원심분리 튜브에 넣었다. 각 샘플, 표준물, 또는 블랭크에, 1 mL의 실온 95% 에탄올을 리피트 피펫(repeat pipette)으로 첨가하였다. 이러한 모든 튜브들을 2분 동안 와류시키고, 4℃에서 30분 동안 저장하였다. 이후에, 샘플을 3600 rpm, 4℃에서, 30분 동안 원심분리하였다. 상청액을 각 튜브로부터 제거하고, 새로운 마이크로원심분리 튜브로 옮겼다. 모든 샘플들을 가장 높은 온도 설정(대략 60℃)에서 3시간 동안 진공 증발시켰다. 건조 직후에, 샘플을 -80℃에서 밤새 저장하였다.
재구성: 샘플을 냉동고로부터 제거하고, 4℃에서 30분 동안 배치시켰다. 얼음 상에서 작업하는 동안에, 100 ㎕의 검정 완충제를 각 튜브에 첨가하였다. 샘플을 3분 동안 와류시키고, 이후에 4℃에서 30분 동안 저장하였다.
항체 첨가: ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 래빗 항혈청(Ipsen)의 1:11,000 희석액을 검정 완충제로 제조하였다. 100 ㎕의 이러한 항체 용액을 비-특이적 결합 튜브를 제외하고 모든 구성된 샘플에 첨가하였다. 샘플을 30초 동안 와류시키고, 4℃에서 20 내지 24 시간 동안 저장하였다.
프로브 첨가: 30일 미만인 [125I]-Tyro-([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 모액을 냉동고로부터 꺼내고 해동시켰다. 10 mL의 섬광 유체(scintillation fluid) 중에서 1분 동안 계수될 때 100 ㎕의 프로브 용액이 9,500 내지 11,000 cpm으로 판독될 때까지 모액을 검정 완충제에서 희석시켰다. 100 ㎕의 이러한 용액을 모든 샘플 튜브에 첨가하였다. 이러한 튜브들을 30초 동안 와류시키고, 4℃에서 20 내지 24 시간 동안 저장하였다.
N- 프로판올 추출: 1 mL의 차가운 n-프로판올을 각 샘플에 첨가하였다. 튜브들을 30초 동안 와류시키고, 이후에 4℃에서 15분 동안 저장하였다. 튜브들을 3600 rpm, 4℃에서 30분 동안 원심분리하였다. 마지막으로, 상청액을 폐기물 용기에 부었다.
샘플의 액체 섬광 계수: 200 ㎕의 0.2N NaOH를 각 샘플에 첨가하였다. 펠렛이 완전히 용해될 때까지, 샘플들을 대략 5분 동안 와류시켰다. 이후에, 샘플들을 10 mL의 섬광 유체로 옮겼다. 100 ㎕의 빙초산을 각 섬광 바이알에 첨가하여 용액을 중화시켰다. 모든 샘플들을 Beckman Coulter LS6500 상에서 1분 동안 계수하였다.
데이타 분석: B/Bo 수치를 Microsoft® Excel 2008에서 하기 방정식을 이용함으로써 RIA 중의 각 표준물 및 미지 샘플에 대해 확인하였다:
B/Bo = [(Y-NSB)/(MB-NSB)]*100
상기 식에서,
B/Bo = 항체에 결합된 방사선-표지된 ([125I]-Tyro-([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 백분율,
Y = 표준물 또는 미지 샘플의 결합(cpm)
MB = 기질 결합, 또는 0 농도(cpm)
NSB = 비-특이적 결합(cpm)
표준물의 B/Bo 수치들을 GraphPadⓒ Prism 4에서 농도의 로그값에 대해 플롯팅하고, S자형 용량-반응(변수 기울기) 분석을 이용하여 적합한 곡선을 제조하였다. 곡선으로부터, 미지 샘플 수치를 추정하였다. Excel에서, 추정된 수치들을 ng/mL로 전환시키고, 희석 인자를 곱하여, 각 혈청 샘플의 본래 농도를 결정하였다. 희석 인자를 곱하기 전에 검정의 선형 범위에 정렬된 제공된 래트에 대한 모든 샘플을 보고된 농도를 결정하기 위하여 평균화하였다. 샘플에 대한 모든 희석이 검정의 선형 범위의 외측에 정렬되는 경우에, 샘플은 검출 한계 보다 높거나 낮은 것으로서 보고되었고 평균 수치들로부터 배제되었다.
약동학적(
PK
) 분석
각 시점에서의 평균 혈청 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 농도를 사용하여 각 투약 그룹에 대한 약동학적 프로파일을 생성시켰으며, 이로부터 약동학적 파라미터들이 결정될 수 있다.
연구 09RAD030은 여기에서 제외된다. 이러한 연구에서, 그룹 크기는 변화된 어레이 접촉 시간으로부터 노출의 차이를 신뢰성 있게 결정하기 위해 너무 작다(n=1-3). 그룹 당 보다 높은 수의 샘플들을 갖기 위하여, 평균 혈청 [125I]-Tyro-([Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 농도를 표준 20 mcg/kg 용량으로 수학적으로 조정하고, 이후에, 모두 1분 어레이 적용 동물들을 함께 평균화하였다. 마찬가지의 방식으로, 5분 어레이 적용 동물들은 또한 하나의 그룹이 된다. 얻어진 곡선들을 사용하여 약동학적 파라미터들을 결정하였다.
약동학적 프로파일로부터, 최대 농도(Cmax), 최대 농도에 대한 시간(Tmax), 곡선 아래의 면적(AUC0 -t), 및 반감기(T1 /2)를 PK 기능 애드-인(PK functions add-in; Allergan)을 이용하는 Microsoft® Excel 2008을 이용하여 계산하였다. 상대적인 생체 이용률(%F)을 하기 방정식을 이용하여 계산하였다:
%F = AUC0 -t/[AUCSC*(용량/20)]
상기 식에서,
%F = 20 ㎍/㎏ 피하 용량에 대한 생체 이용률;
AUC0 -t = 마이크로니들 어레이 약동학적 프로파일의 곡선 아래 면적(ng*min/mL);
AUCSC = 조직학적 20 ㎍/㎏ 피하 약동학적 프로파일의 곡선 아래 면적(ng*min/mL);
용량 = 마이크로니들 어레이 상의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량을 평균 체중(㎍/㎏)으로 나눔.
결과 및 논의
혈액 샘플을 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 피부 적용 후에 다양한 시점들에서 수집하였다. 샘플들을 풀링된 블랭크 래트 혈청에 희석시켜 방사 면역검정에 의한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량의 신뢰성 있는 결정을 가능하게 한다. 각 샘플 희석액 중 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 농도를 동일한 날에 발생된 대조군 표준 곡선으로부터 외삽법에 의해 결정하였다. 각 표준 곡선의 선형 범위는 검정들 사이에 약간 달라지지만, 통상적으로 0.25 내지 2.0 ng/mL이다. 이들의 검정의 선형 범위 외측에 정렬된 샘플들을 분석으로부터 배제하였다.
개개의 혈청 샘플들 중의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 농도, 및 각 시점에 대한 평균 및 표준 편차는 표 7 내지 표 16에 기술되어 있다. 평균값을 사용하여 PK 파라미터가 계산되는 약동학적 곡선들을 형성시킬 수 있다.
여러 연구들로부터의 PK 프로파일들의 비교는, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이들이 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 빠른 흡수 및 제거와 유사하고 일관된 노출 프로파일을 야기시킨다는 것을 입증한다. 9개의 연구에 대한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 로트에 대하여, Tmax는 5 내지 15분 사이에 일어났으며, t1 /2는 14 내지 27분이었으며, 반감기가 43분인 것으로 계산된 연구 09RAD005를 제외한다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 로트들 간에 일관된다는 것을 제외하고, 이러한 프로파일들은 종래 참조 SC 주입 PK 데이타와 유사하다. 도 1은 20 ㎍/㎏ 용량으로 조정된 예시적인 마이크로니들 어레이 PK 프로파일(09RAD010 그룹 1)으로서, 기준 SC 프로파일과 함께 그래프로 도시된다. 이러한 기준 SC 데이타에 대하여, t1 /2은 31분이며, Tmax는 10분이다.
sMTS 어레이에 의해 전달된 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 상대적인 생체 이용률을 SC 주입과 비교하였다(표 17).
Cmax 수치는 일반적으로 생체 이용률에 비례한다. Cmax가 표준 20 ㎍/㎏ 용량으로 조정될 때, 09RAD005 및 09RAD006으로부터의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이들은 4.2±0.7 ng/mL의 평균 Cmax를 가지는데, 이는 20 ㎍/㎏ SC 용량(8.9 ng/mL)과 함께 Cmax의 47%이다. 그러나, 09RAD010, 09RAD011, 09RAD017, 및 09RAD030 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이로부터의 평균 Cmax는 8.9±1.8 ng/mL이며, 이는 대략 100%의 피하 주사이다.
표 7 내지 표 17에 대하여, "펩티드"는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 지칭하며, NA는 어떠한 혈청 샘플도 수집되지 않음을 명시하는 것이며, ND는 수치가 결정되지 않음을 의미하며, LLOQ는 정량화의 하한치를 의미하며, ULOQ는 정량화의 상한치를 의미한다.
표 7: 09
RAD005
: 단일 펩티드-
마이크로니들
어레이 적용 후 혈청 중의 펩티드(
ng/mL)의
농도
표 8: 09
RAD006
: 단일 펩티드-
마이크로니들
적용 후 혈청 중의 펩티드(
ng/mL)의
농도
표 9: 09
RAD010
: 단일 펩티드-
마이크로니들
어레이 적용 후 혈청 중의 펩티드(
ng/mL)의
농도
표 10: 09
RAD011
: 단일 펩티드-
마이크로니들
어레이 적용 후 혈청 중의 펩티드(
ng/mL)의
농도
표 11: 09
RAD017
: 단일 펩티드-
마이크로니들
어레이 적용 후 혈청 중의 펩티드(
ng/mL)의
농도
표 12: 09
RAD018
: 단일 펩티드-
마이크로니들
어레이 적용 후 혈청 중의 펩티드(
ng/mL)의
농도
표 13: 09
RAD030
: 단일 펩티드-
마이크로니들
어레이 적용 후 혈청 중의 펩티드(
ng/mL)의
농도
표 14: 09
RAD030
: 20 ㎍/㎏으로 조정된 단일 펩티드-
마이크로니들
어레이 적용 후 혈청 중의 펩티드(
ng
/
mL
)의 농도
표 15: 09
RAD048
: 단일 펩티드-
마이크로니들
어레이 적용 후 혈청 중의 펩티드(
ng/mL)의
농도
표 16: 09
RAD053
: 단일 펩티드-
마이크로니들
어레이 적용 후 혈청 중의 [Glu
22,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
(
ng
/
mL
)의 농도
표 17: 단일 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
-
마이크로니들
어레이 적용으로
투약된
래트에서
[
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)NH
2
노출의 약동학적 파라미터
스프라그
도울리
래트에서
상이한 어레이 재료 및 어레이 접촉 시간의 평가
연구 설계
여러 추가 단일 용량 약동학적 연구들을 스프라그-도울리 래트에서 수행하였다. 이러한 연구들은 폴리카르보네이트(PC) 및 액정 폴리머(LCP) 마이크로니들 어레이에 대한 상이한 피부 접촉 시간, 및 상이한 마이크로니들 어레이 용량 적재의 효과를 평가하였다. 마이크로니들 어레이들을 40 내지 60 중량%의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 포스페이트 완충 염수의 수성 제형으로 코팅하였다.
PC 및 LCP 마이크로니들의 일반적인 특징들은 하기 표 18에 기술되어 있고, 코팅되지 않은 마이크로니들 패치들로 수행된 투과 시험의 깊이로부터의 결과를 나타내었다(즉, 어레이는 임의 펩티드 약물 적재를 함유하였다).
표 18:
폴리카르보네이트
("
PC
")
마이크로니들
어레이 및 액정
폴리머
("
LCP
") 마이크로니들 어레이
LCP 마이크로니들 어레이는 사출 성형된 USP 클래스 VI 등급의 액정 폴리머 수지(Ticona, Vectra® MT1300)이다. 어레이는 디스크의 한쪽 측면 상에 대략 316 피라미드-형상의 미세구조를 함유한, 1.27 ㎠의 전체 표면적, 또는 ~12.7 mm 직경을 갖는 환형 디스크이다. LCP 마이크로어레이의 이미지는 도 2에 도시되어 있다.
LCP 어레이에 대하여, 각 미세구조는 대략 500 ㎛ 높이이다. 미세구조는 기하학적 패턴에서 대략 550 ㎛ 떨어져 이격되어 있다(첨단 대 첨단). 도 3에는 미세구조의 치수를 갖는 측면도가 도시되어 있다.
복용량 투여
통상적으로, 투약하기 하루 전에, 래트의 배면 상의 뒷다리 바로 위의 구역을 전기 이발기로 깎았다. 이후에, Nair® 헤어 제거 로션을 이러한 구역에 5 내지 8분 동안 적용하여 나머지 헤어 수염(hair stubble)을 제거하였다. Nair 로션을 물로 적셔진 옷감을 이용하여 완전히 제거하였다. 다음날에, 마이크로니들 어레이를 공급된 스프링 로딩된 어플리케이터를 이용하여 적용하였다. 마이크로니들 어레이를 제거 전 5분 동안 또는 거의 제거되기 직전에 피부와 접촉되게 하였다(통상적으로, 피부 접촉 후 2 내지 3초). 마이크로니들 적용 및 접촉 동안에, 래트를 손으로 눌렀다.
표 19: 연구
RAD021
,
RAD022
,
RAD024
혈청 샘플 수집
혈액을 각 래트로부터, LCP-마이크로니들 어레이의 경우에 마이크로니들 어레이의 적용 후 5, 15, 30, 45 및 90분에, 및 PC-마이크로니들 어레이의 경우에 적용 후 1, 5, 15 및 30분에 수집하였다. 대략 600 ㎕의 혈액을 이들의 최초 4회 체혈을 위하여 래트로부터 시린지 및 니들을 이용하여 경정맥으로부터 카테터를 통해 수집하였다. 마지막 혈액 수집을 위하여, 동물들을 CO2 챔버를 통해 안락사시키고, 대략 600 ㎕의 혈액을 심장 천자를 통해 수집하였다. 혈액을 12 ㎕의 2.5 mg/ml 아프로티닌(Sigma) 용액을 함유한 혈청 분리기 튜브로 바로 옮겼다.
놀랍게도, 5분 또는 대략 3초(0.05분) 동안 래트에 155342-041 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-LCP-마이크로니들 어레이의 적용은 Cmax, Tmax, AUC 및 T1 /2를 기초로 하여 유사한 PK 프로파일을 초래하였다. 5분 적용 시간을 0.05분과 비교한 유사한 결과들은 다른 LCP 어레이(155342-016 및 155342-064) 및 두 개의 PC-마이크로니들 어레이(155342-033 및 152986-035)로 얻었다. 또한, 0.05분과 5분 간의 개개 동물 데이타 수치들의 비교는 짧은 적용 시간에 따라 가변성이 반드시 증가되지 않는다는 것을 제시한다. 이는, 패치가 투여 후 적소에 존재하는 패치 적용의 횟수가 광범위한 약물 용량을 통해 유용하다는 것을 명시한다.
하기 표에서, BLQ는 정량화의 한계치 미만을 의미한다.
표 20: 단일
마이크로니들
어레이 적용(
로트
155342-041; 124
mcg
) 후 혈청 중의 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
(
ng
/
mL
)의 농도
표 21: 단일
마이크로니들
어레이 적용 (
로트
번호 155342-016; 103
mcg
) 후 혈청 중 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
의 농도(
ng
/
mL
)
표 22: 단일
마이크로니들
어레이 적용 (
로트
155342-064; 56
mcg
) 후 혈청 중 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
의 농도(
ng
/
mL
)
표 23: 단일
마이크로니들
어레이 적용 (
로트
번호 155342-033; 211
mcg
) 후 혈청 중 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
의 농도 (
ng
/
mL
)
표 24: 단일
마이크로니들
어레이 적용 (
로트
번호 152986-035; 13.6
mcg
) 후 혈청 중 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
의 농도 (
ng
/
mL
)
표 20 내지 24에서의 데이터에 대한 단일 마이크로니들 어레이 적용 후 시간에 대한 혈청 중 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 평균 농도 (ng/mL)를 보여주는 그래프가 도 4 내지 8에 나타나 있다.
골감소증
래트에
대한 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)NH
2
PC
마이크로니들 어레이 및 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
LCP
-
마이크로니들
어레이의 반복 적용 후 골밀도 및 골 미세조직에서의 변화에 대한 평가
연구 설계
본 연구는 스프래그 다우리 래트의 난소절제술 (OVX)-유도 골 손실 모델에서 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-PC 및 LCP-마이크로니들 어레이의 효과를 연구한 것이다. 이중 에너지 x-선 방사선 흡수계측(dual energy x-ray absorptiometry: DEXA)를 이용하여 골밀도 (BMD)에서의 변화, 및 마이크로-컴퓨터 토모그래피 (micro-computed tomography: 마이크로CT)에 의해 골 미세 구조에서의 변화를 측정함으로써 골격에 대한 효과를 평가하였다.
마이크로니들 어레이를 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2의 수성 제형 및 인산 완충 식염수로 코팅하였다.
표 25: 연구 치료군
동물
59마리의 암컷 스프래그 다우리 래트 (CRL:CD; Charles River Laboratories)를 각각 폴리카르보네이트 환기된 (45 ACH) 케이지에 수용시켰다. 모든 래트들에게 공인된 설치류 사료 (Harlan Teklad로부터의 2918) 및 물을 자유식으로 제공하였다. 수용 환경을 30 내지 70%의 상대 습도 및 12시간 광:12시간 암 주기와 함께 18 내지 26℃에서 유지하였다. 약 18주령에 래트들의 난소를 절제하거나 모조 난소절제 수술을 실시하였다.
용량 투여
수술 후 약 6주를 시작하는 모든 래트들을 일일 취급 및 통제에 의해 실험 절차에 순응시켜 마이크로니들 어레이 적용을 시뮬레이션하였다. DEXA에 의한 BMD의 기준 평가 및 대퇴골 BMD를 기초로 한 치료 군으로 무작위화 전 4주 동안 계속 순응시켰다. 표 25에 개략된 바와 같이 피하 주사 또는 플라세보 피하 주사에 의해 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-PC-마이크로니들 어레이, 또는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-LCP-마이크로니들 어레이 또는 플라세보 마이크로니들 어레이, 또는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 일일 용량으로 투여하였다. 마이크로어레이를 피부와 1 분 동안 접촉되게 방치한 후 제거하였다. 14일 동안 투여를 수행하고, 그 후에 샘플 채취를 위해 모든 래트들을 안락사시켰다.
혈청 샘플 채취
투여 14일에, 투여 15분 후의 약 3 mL의 혈액을 채취하였다. 혈액을 2.5 mg/mL 아프로티닌 (Sigma) 용액 60 ㎕가 함유되어 있는 혈정 분리 튜브에 바로 옮겼다. 혈액이 응고되도록 혈액을 실온에서 약 45분 동안 유지하였다. 응고되면, 혈액을 2500 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 혈청을 -80℃에서 저장하였다. 그 후, 방사면역검정에 의해 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 정량하였다.
골밀도 (
BMD
)
시험 물질 투여의 첫 번째 날에, 그리고 희생 일에, 모든 동물에 대한 BMD를 DEXA (PIXImus, Lunar Corp/GE)에 의해 평가하였다. 척추 L3-L5 영역 및 좌대퇴골의 BMD를 측정하기 위해 제공된 소프트웨어를 이용하여 이미지를 분석하였다. 연구 스캔의 기준선과 마지막 부분을 이용하여 치료 14일 후 BMD의 %변화를 계산하였다.
마이크로-컴퓨터
토모그래피
부검 시, 좌대퇴골 및 L4-L5 척추를 분리하고, 유리 연부 조직을 해부하였다. 골을 -80℃에서 70% 에탄올 중에 저장하였다. 마이크로CT 분석 전에, 대퇴골을 중간 축을 거쳐 절단하고, 샘플 분석 튜브 중에 적재하였다. 추가로, 각각의 래트로부터의 하나의 척추뼈를 에탄올에 적신 거즈로 감싸고, 스캐닝을 위해 샘플 튜브에 적층하였다. Scanco mCT40 시스템 (Scanco, CH)을 이용하여 정성적 3D 평가를 수행하였다. 대퇴골의 섬유주 골 분석을 위해 대퇴골 원위부 골간단의 250개의 조각을 스캐닝하였다. 평가를 위해 상기 조각 중 150개를 컨투어링(contouring)하였다. 좌측 및 우측 관절구가 더 이상 보이지 않는 첫 번째 조각에서 분석을 시작하였다. 이는 피질성 골 또는 성장판으로부터의 기여가 없음을 보장한다. 골의 중간 축을 향해 계속 분석하였다. 요추 섬유주 골의 분석을 위해, 성장판이 더 이상 보이지 않는 첫 번째 조각에서부터 시작하여 절편을 분석하고, 성장판이 척추의 다른 면에 나타날 때까지 분석을 계속하였다. 분석되는 섬유주 파라미터에는 골 부피 밀도 (BV/TV), 연결성 밀도 (ConnD.), 섬유주 갯수 (Tb.N), 섬유주 두께 (Tb.Th), 섬유주 간격 (Tb.Sp), 및 겉보기 골 밀도 (ABD)가 포함된다.
결과
난소절제술 처리된 암컷 래트는 모조 수술 대조군에 비해 기준선에서 전체 대퇴골 BMD가 약 10% 감소되고, 요추 BMD가 약 15% 감소되었는데, 이는 래트에서 골감소증을 유도하는 난소절제술의 효과를 확인해 주는 것이다(도 9). [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30] hPTHrP(1-34)NH2 PC 마이크로니들 어레이 또는 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30] hPTHrP(1-34)NH2 LCP 마이크로니들 어레이의 일일 반복 적용은 상응하는 플라세보 마이크로니들 어레이 대조군에 비해, 14일 후에, 전체 대퇴골 BMD(도 9) 및 요추 BMD(도 10)의 상당한 증가를 야기하였다. [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30] hPTHrP(1-34)NH2 피하 주사의 경우에 대퇴골 및 요추 BMD에서 유사한 증가가 관찰되었다(도 9 및 10). 골밀도의 신속한 회복은 감소된 골밀도와 관련된 장애, 예컨대, 골다공증의 예방 및 치료를 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30] hPTHrP(1-34)NH2 함유 어레이의 효용, 및 특정의 신속한 효과 및 생성물의 단백동화 성질로 인한, 뼈 골절 및/또는 파괴의 치유를 분명히 나타낸다.
모조 대조군과 비교해 볼 때, BV/TV, Tb.N 및 Tb.Th를 포함하여, 마이크로CT에 의해 평가된 섬유주 골 미세구조 파라미터는 감소되지만, Tb. Sp는 OVX 래트의 대퇴부 골간단에서 기준선에서 증가된다(표 26). 기준선 OVX 래트에서의 유사한 변화가 요추의 골 미세구조 파라미터에서 관찰되었다(표 27). [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30] hPTHrP(1-34)NH2 PC 또는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30] hPTHrP(1-34)NH2 LCP 마이크로니들 어레이의 14일 동안의 일일 반복 적용은 BV/TV, TB. N 및 Tb Th가 증가되지만 대퇴부 골간단 및 요추 둘 모두에서 Tb. Sp가 감소되어 상기 변화가 부분적으로 반대였다(표 26 및 27). 이러한 골 미세구조 파라미터에 대한 변화 크기는 피하 주사에 의한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30] hPTHrP(1-34)NH2의 일일 반복 투여의 경우 관찰되는 크기와 유사하였다. 추가로, 마이크로CT에 의해 측정되는 골 밀도가 또한 대퇴부 골간단 및 요추 둘 모두에서 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30] hPTHrP(1-34)NH2 PC 또는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30] hPTHrP(1-34)NH2 LCP 마이크로니들 어레이의 적용 후에 증가되었다(표 26 및 27).
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30] hPTHrP(1-34)NH2의 혈청 농도를 투여 15분 후에 측정하였는데, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30] hPTHrP(1-34)NH2 PC 마이크로니들 어레이로 처리한 래트의 경우에 혈청 농도는 17.2±5.9 pg/ml이고, [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30] hPTHrP(1-34)NH2 LCP 마이크로니들 어레이로 처리한 래트의 경우에 혈청 농도는 14.0±9.2 pg/ml이고, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP(1-34)NH2 피하 주사의 경우에 혈청 농도는 10.8±3.6 pg/ml였다.
표 26: [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
-
마이크로니들
어레이의 반복 적용 후
골감소증
래트의
대퇴부
원위
골간단에서
섬유주
골 미세구조의 변화
표 27: [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
-
마이크로니들
어레이의 반복 적용 후
골감소증
래트
요추골에서
섬유주
골 미세구조의 변화
폐경 후
여성에서의
[
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)NH
2
폴리카르보네이트
-코팅된
마이크로어레이의
약동학에 대한 임상 연구 평가
연구 설계
표 28: 임상 연구에 사용된
폴리카르보네이트
어레이
54 내지 58 중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 인산 완충 식염수의 수성 제형을 이용하여 어레이를 준비하였다.
시험된 어레이 적재 투여량
어레이 1: 어레이 당 100 mg +/- 어레이 당 15 mg (어레이 평균 당 90 ㎍)
어레이 2: 어레이 당 150 mg +/- 어레이 당 22.5 mg (어레이 평균 당 149 ㎍)
어레이 3: 어레이 당 200 mg +/- 어레이 당 30 mg (어레이 평균 당 211 ㎍)
연구 설계 및 방법
:
본 연구는 건강한 폐경 후 여성에서 코팅된 경피 마이크로어레이로서 나타낸 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 무작위화된, 이중 맹검, 플라세보-조절된, 점차적인 단일-용량 안정성, 약동학적 및 내성 연구이다. 등록된 피검체는 연구 과정에 걸쳐 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 또는 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS-플라세보 또는 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 80 ㎍ 피하 (sc) 주사에 대한 3회 까지의 단일 용량 노출을 거칠 것이다.
3개의 연구 기간 및 13개의 연구 그룹이 계획되었으며, 피검체는 각각의 투여 전에 무작위화되었다. 첫 번째 연구 기간에서, 그룹에 가변적인 4개의 착용 시간이 완료될 것이며, 이에 따라 6명의 피검체가 피하로 투여되는 주사로 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 80 ㎍을 수용할 것이다. 연구 기간 2 및 3에서는 증가 용량을 수용한 3개의 그룹이 존재할 것이다. 첫 번째 연구 그룹에는 32명의 피검체가 경피 마이크로어레이에 대한 가변 착용 시간의 4개의 하위-그룹 중 하나로 무작위화될 것이다. TD 마이크로어레이의 가능한 착용 시간은 5, 15, 30, 및 60 분이지만, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이의 농도는 100㎍에서 일정하게 유지될 것이다. 각각의 5개의 하위그룹에는(연구 기간 1), 6명의 피검체가 경피 마이크로어레이를 통해 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이를 수용할 것이며, 2명의 피검체가 상응하는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 마이크로어레이-플라세보를 수용할 것이며, 6명의 피검체가 피하로 투여되는 주사로 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 80 ㎍을 수용할 것이다. 미리 등록된 피검체로부터 다음 용량 안전성, 내성, 및 약동학적 데이터를 진행하기 전에, 다음 더 높은 용량으로 증가될 적합성에 대해 그룹을 검토하였다. 24명의 피검체로 등록될 연구 그룹 2에서, 18명은 경피 마이크로어레이를 통해 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이를 수용하도록 무작위로 배정될 것이고, 4명은 상응하는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 마이크로어레이-플라세보를 수용할 것이고, 2명은 피하로 투여되는 주사로 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 80 ㎍의 SC 주사와 같이 투여되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 수용할 것이다. 16명의 피검체로 등록될 그룹 3에서, 6명의 2개의 그룹은 배꼽주위 영역 또는 상부 외측 암에 적용되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -마이크로니들 어레이를 수용하도록 무작위로 배정될 반면, 2명은 각각의 이러한 부위 중 하나에, 상응하는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 마이크로어레이-플라세보를 수용할 것이다. 또한, 2명의 추가 피검체는 피하로 투여되는 주사로 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 80 ㎍의 표준 SC 투여를 수용할 것이다.
100 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이의 생체 이용율이 50% 초과인 경우, 200 ㎍의 용량이 투여되지 않을 것이며; 60% 초과인 경우, 150 ㎍ 용량이 투여되지 않을 것이다.
기간에 대한 용량, 및 등록이 계획된 피검체의 수가 표 29에 나타나 있다.
표 29: 투여량, 부위, 및 착용 시간 스케줄
피검체의 안전성을 보장하기 위해서 표준 안전성 평가가 포함된다. 이러한 안전성 평가는 물리적 검사, 바이탈 사인, 12-유도 디지털 ECG(12-lead digital ECG), 임상 실험실 시험, 및 국소적 내성 및 부작용 모니터링 및 기록을 포함한다.
약동학(PK) 분석을 위해, 24시간에 걸쳐 총 15개의 정맥혈 샘플을 취하여 다음 시간에 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 혈장 농도를 측정할 것이다: 투여 전, 및 투여 후 5, 10, 15, 20, 30, 60 분, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 및 12 시간. 마지막 샘플은 연구 약제를 마지막으로 투여한 지 24시간 후에 취해질 것이다.
피검체의 수: 치료 및 연구 절차를 완료하는 피검체가 38명이 되도록 충분한 수의 적격 피검체가 등록될 것이다.
투여되는 치료 물질: [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS (100 ㎍, 150 ㎍ 및 200 ㎍)가 어플리케이터로 사용하기 위한 자가-접착 패치에 부착된 코팅된 경피 어레이로서 공급될 것이다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이-플라세보가 스프링-하중 어플리케이터로 사용하기 위한 자가-접착 패치에 부착된 코팅된 경피 어레이로서 유사하게 공급될 것이다.
80 ㎍ 주사용 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 약제가 아세트산에 의해 pH 5.1로 조절된 5 mg/mL의 페놀(보존제) 및 5 mg/mL의 삼수화물 소듐 아세테이트 중에 2 mg/mL의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 (유리 염기)를 함유하는 다중-용량 카트리지 (1.5 mL)로서 공급된다.
펜형 주사기는 Becton Dickinson Pen II 디바이스의 변형된 버젼이며, 예비-충전된 카트리지에서의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 사용용으로 승인되었다.
데이터 분석:
약동학 분석:
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 각각의 혈장 농도는 각각의 용량 그룹 및 샘플링 시간에 대하여 개별적으로 도표화되고, 기술적으로 요약될 것이다. 개별 및 요약 프로파일이 또한 각각의 용량에 대하여 플롯팅될 것이다. [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 혈장 농도-시간 프로파일은 비구획 방법을 이용하여 분석될 것이다. 각각의 용량 수준에 대한 상대적인 생체 이용율은 하기 용량 표준화된 AUCinf 값의 비로 계산될 것이다:
[AUCinf(경피)/용량(경피)]/[AUCinf(SC)/용량(SC)].
연구 개체수의 선택
피검체의
수
치료 및 연구 절차를 완료하는 피검체가 38명이 되도록 충분한 수의 적격 피검체가 등록될 것이다.
포함 기준
피검체는 본 연구에 참여할 자격으로 하기 포함 기준 모두를 충족해야 한다.
피검체는 50 내지 80세(포함) 연령의 건강한 폐경 후 여성이다. 본 연구의 목적상, 폐경 후는 ≥ 24 개월의 자연적 무월경(식이 장애 또는 다른 원인과 관련 없음), 또는 혈청 난포-자극 호르몬 (FSH) 수준 ≥ 40 mIU/mL과 함께 ≥ 6 개월의 자연적 무월경 또는 자궁 절제술과 함께 또는 자궁 절제술 없이 양쪽 난소적출술의 수술 6주 후로 정의된다.
피검체는 연구원의 의견에 따라 임상적으로 유의한 이상의 증거가 없이 의학적 병력 및 물리적 검사(바이탈 사인 포함)에 의해 결정하는 경우 우수하게 전반적으로 건강하다.
피검체는 검사 기간 동안 12.0 g/dL 초과의 헤모글로빈 값을 지닌다.
피검체는 검사 기간 동안 정상 범위 내의 혈청 인, PTH(1-84) 및 혈청 총 칼슘을 지닌다.
피검체는 검사를 위해 방문하는 동안 정상 혈청 알칼리성 인산가수분해효소를 지니거나, 비정상적이지만 임상적으로 유의하지 않은 정상 혈청 골-특이적 알칼리성 인산가수분해효소를 지닌다.
피검체는 > 9 ng/mL의 25-하이드록시비타민 D를 지닌다.
피검체는 연구원의 의견에 따라 어떠한 임상적으로 유의한 이상 없이 모든 다른 검사 및 기초 임상 실험실 시험을 거친다.
검사 동안 얻어진 안정시 12-유도 심전도는 다음 간격에서 임상적으로 유의한 이상을 나타내지 않는다: PR: ≥ 120 및 ≤ 220 ms; QRS ≤ 120 ms: QTc (Bazett 보정) ≤ 470 ms. 불완전 우측 속지 차단(Incomplete right bundle branch block: IRBBB) 및 좌측 전지반 차단(left anterior hemiblock: LAH)이 허용가능하다.
검사 동안 피검체의 최대 혈압은 ≥ 100 및 ≤ 155 mmHg이고, 최소 혈압은 ≥ 40 및 ≤ 95 mmHg이고, 심박수는 ≥ 45 및 ≤ 90 bpm이다.
피검체의 체중은 적어도 120 파운드(54.5 kg)이며, 메트로폴리턴 라이프 인슈어런스사(Metropolitan Life Insurance Company) 표에 따른 키 및 신체 구조를 기준으로 한 이상적인 체중의 -25% 내지 + 30% 내에 있다.
피검체는 서면 동의서를 읽고, 이해하고, 동의서에 사인한다.
배제 기준
어떠한 하기 배제 기준에 맞는 피검체는 연구에 참여할 자격이 없을 것이다.
일반 배제 기준:
피검체는 임상적으로 유의한 만성 또는 재발성 신장, 간, 폐, 알레지, 심혈관, 위장, 내분비, 중추 신경계, 혈액 또는 대사성 질환, 또는 면역, 정서 및/또는 정신 장애의 병력을 지닌다.
피검체는 골다공증, 파제트병, 또는 다른 대사성 골질환(예, 비타민 D 결핍 또는 골다공증)으로 진단되거나 초기에 검사하기 위해 방문하기 전 1년 이내에 발생한 비-외상성 골절을 지닌다.
피검체는 과거 5년 이내에 요석증의 벙력을 지닌다.
피검체는 검사 기간 동안 통풍 병력 또는 > 7.5 mg/dL의 요산 값을 지닌다.
환자는 반듯이 눕거나 서 있는 상태에서(5분 눕고 3분 서 있는 상태) 최대 혈압이 20 mmHg 이상이거나 최소 혈압이 10 mmHg 이상인 질환 및/또는 증상성 저혈압을 지닌다.
피검체는 연구원의 의견에 따라 피검체에 위협이나 해를 가하거나 연구 데이터의 실험실 시험 결과 또는 해석을 어렵게 할 수 있는 급성 질환을 지닌다.
피검체는 연구 1일 전 8주 이내에 50 mL 초과로 현혈하거나 실혈이 있었거나, 연구 1일 전 7일 이내에 혈장 헌혈(성분 채집)을 한 적이 있다.
피검체는 B형 감염, C형 감염, 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)-1 또는 HIV-2에 대해 양성이거나, B형 간염 표면 항원 (HBsAg), C형 항체 (HCV-Ab), 또는 HIV에 대한 검사에서 양성 결과를 지니는 것으로 판명된다.
피검체는 본 연구에서 미리 무작위화되고, 투여되고, 어떠한 이유로 중단된 적이 있다.
의학 관련 배제 기준:
피검체는 어떠한 시험 재료 또는 관련 화합물에 대해 판명된 과민반응 병력을 지닌다.
피검체는 특정 약제를 제외한, 비스포스포네이트 및 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체를 포함하여 만성적인 것을 기초로 한 어떠한 약제를 사용하고 있다.
피검체는 첫 번째 용량의 연구 약제를 투여하기 전 72시간 이내에 특정 약물을 제외하고 처방전 없이 살 수 있는 비-처방 제제 또는 약초 또는 동종 요법의 보충제를 포함한 어떠한 약제를 복용한 적이 있다.
피검체는 연구 약제를 초기 투여 전 90일 이내에 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 외에 전신 마취 또는 검사를 받은 적이 있다.
의료 연구자에 의해 판단되는 바와 같은 연구 절차 또는 책무 이해의 거부 또는 불능.
생활 방식 관련 배제 기준:
피검체는 비정상적인 영양 상태(비정상 다이어트, 과도하거나 비정상적인 비타민 섭취, 흡수장애, 최근 유의한 체중 변화)를 지닌다.
피검체는 하루에 10개를 초과하는 담배를 흡연한다. 피검체는 임상 시설에 수용되면서 이들은 어떠한 니코틴-함유 제품도 소비하는 것에 대해 허용되지 않을 것이다.
피검체는 스크리닝 방문 24개월 이내에 알코올 남용, 불법적인 약물 사용 또는 약물 남용의 병력을 갖는다.
피검체는 양성 소변 약물/알코올 스크린을 갖는다.
피검체의
중단
피검체는 이들의 의료에 대한 침해 없이 어떠한 이유로든 임의의 시점에 연구로부터 중단할 권리를 갖는 것이 고지될 것이다. 본 연구자는 또한 하기 이유 중 임의의 이유로 연구로부터 피검체를 중단시킬 권리를 갖는다:
· 유해 사례.
· 치료 거부.
· 피검체 요청.
· 연구 절차를 완료할 수 없음
· 추적검사에서 놓침.
· 비-순응도.
피검체가 연구로부터 중단되거나 중지되는 경우, 연구로부터의 중단에 대한 이유는 출처 문헌 내 및 증례 보고 형태로 기록되어야 한다. 연구를 완료하기 전에 중단된 모든 피검체는 연구 그룹에 대해 예정된 투여후 연구 평가를 완료하도록 장려되어야 한다. 연구 약물이 제공된 후에 행정상 이유로 연구로부터 중단된 피검체는 의료 모니터를 이용한 의논 후에 연구자의 재량으로 대체될 수 있다.
피검체의
대체
그룹 1, 2, 및 3에서 용량 그룹 당 각각 38, 24, 및 16명의 피검체의 등록을 달성하기에 불충분한 피검체가 존재하는 경우, 추가 피검체가 보충될 수 있다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 및 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이-플라세보가 보충될 것이다. 연구 약물의 투여를 위한 경피 마이크로어레이, 카트리지 및 니들이 또한 연구 부위에 보충될 것이다. 연구 약물은 약사에 의해 개별적 환자에 대해 제조될 것이다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2는 마이크로니들 어레이를 이용한 경피 투여를 위해 어레이 당 100, 150, 또는 200 ㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2를 전달하기 위해 인산염 완충 염수(PBS) 단독과 함께 제형화되었다. 마이크로니들 어레이는 약물 코팅되고, 전신 전달을 달성하기 위해 피부에 직접 적용되도록 설계된 366 마이크로니들(500㎛ 크기) 어레이이다. 어레이 패치는 5.5 cm2의 전체 표면적 또는 ~27 mm 직경을 갖는다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-코팅된 마이크로니들 어레이([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이)는 스프링 로딩된 어플리케이터 상으로의 로딩을 위해 컬러 어셈블리 내에 넣어질 것이다. [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이는 적용 1시간 전에 냉동으로부터 분리될 것이다. 이후, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 마이크로니들 어레이는 약사 또는 피검체 투여를 위한 연구 직원에 의해 어플리케이터 상에 로딩될 것이다. 각각의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 마이크로니들 어레이는 100 ㎍, 150 ㎍ 또는 200 ㎍의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2로 코팅된다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이-플라세보:인산염 완충 염수(PBS)가 마이크로니들 어레이를 이용한 경피 투여를 위한 플라세보로 제형화되었다. PBS-코팅된 마이크로니들 어레이(플라세보 마이크로니들 어레이)는 스프링 로딩된 어플리케이터 상의 로딩을 위해 컬러 어셈블리 내에 넣어질 것이다. 플라세보 마이크로니들 어레이는 적용 1시간 전에 냉동으로부터 분리될 것이다. 이후, 플라세보 마이크로니들 어레이는 약사 또는 피검체 투여를 위한 연구 직원에 의해 어플리케이터 상에 로딩될 것이다.
연구 약물 투여
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 및 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이-플라세보는 이중-맹검 방식으로 투여될 것이다. 피검체는 연구 약물을 투여받기 전에 최소 8시간 동안 밤새 단식될 것이다.
그룹 1에서, 적절한 시간에, 각각의 피검체에 연구 직원에 의해 경피 마이크로어레이의 단일 적용 또는 단일 피하 주사를 통해 배꼽 주위 영역으로 연구 약물이 제공될 것이다. 그룹 1에 참여하는 피검체는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 또는 경피 투여되는 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이-플라세보 또는 피하 투여되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 80 ㎍을 투여받도록 무작위화될 것이다. [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 또는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이-플라세보 경피 적용에 대해 무작위화된 피검체는 4개의 착용(wear) 시간(각 그룹에서 5분, 15분, 30분, 및 60분, 6 활성 처리 및 2 플라세보) 중 하나로 할당될 것이다. 6명의 피검체는 또한 피하 투여되는 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 로 무작위화될 것이다.
그룹 2a의 피검체는 경피 전달되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 또는 피하 투여되는 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 투여받도록 무작위화될 것이다. 100 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이의 생체이용율이 66%를 초과하는 경우, 150 ㎍ 용량이 투여되지 않을 것이다. 경피 적용에 대해 무작위화된 피검체는 2개의 해부학적 위치 중 하나에 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍ 또는 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이-플라세보가 투여될 것이다. 6명의 피검체가 배꼽 주위 영역에서 마이크로어레이를 착용하도록 무작위화될 것이고(그룹 2a), 6명의 피검체가 허벅다리 전면 상에 마이크로어레이를 수용하도록 무작위화될 것이다(그룹 2b). 1명의 플라세보 환자는 해부학적 부위의 각각으로 무작위화될 것이고, 전체 12 활성에 대해, 2 플라세보 피검체는 그룹 2a에서 무작위화될 것이다. 8명의 추가의 피검체는 그룹 2c로 무작위화될 것이고, 이들 피검체 중, 6명은 배꼽 주위 영역으로 적용되는 24시간 동안 경피 전달을 통해 100 ㎍의 용량의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 또는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이-플라세보가 투여될 것이다.
연구 약물의 투여 전, 적용 부위는 이러한 영역이 손상되지 않은 것을 보장하기 위해 시험되어야 한다. 각각의 적용 부위는 마이크로어레이 적용 또는 피하 주사가 수행된지 1시간 및 24시간 후인 경피 장치의 제거 직후 또는 주사 후에 등급화될 것이다. 24시간의 착용 시간으로 무작위화된 그룹 2c의 환자에 대해, 상기 환자는 마이크로어레이의 제거 24시간 후에 최종 국소 내성 평가를 위해 진료소에 복귀할 필요가 있을 것이다. 3의 등급을 갖는 것으로 평가된 임의의 투여 부위에 대해, 피부 자극이 안정화되거나 해소될 때까지 24시간의 간격으로 평가가 지속될 것이다.
어플리케이터에 경피 마이크로어레이 및 컬러를 로딩하기 전, 마이크로어레이는 시각적으로 검사되어야 한다. 마이크로어레이 또는 컬러 중 임의의 것이 손상된 것으로 보이는 경우, 마이크로어레이는 사용되지 않아야 하고, 새로운 어레이가 선택되어야 한다.
동반 약물
피검체가 최초 스크리닝 방문 전 1개월 동안 안정적 용량으로 유지되고, 연구 전체에 걸쳐 동일 용량(들)로 유지되는 한 비타민 D(≤ 800 IU/일), 칼슘 보충제(≤ 1000 mg/일), 및 저용량 아스피린(심혈관 질환의 예방을 위해 ≤ 81 mg/매일)이 허용된다. 피검체가 적어도 6개월 동안 안정적 용량으로 유지되고, 연구 전체에 걸쳐 동일 용량으로 유지되는 경우 갑상선 대체 요법이 허용된다. 피검체가 적어도 3개월 동안 안정적 용량으로 유지되고, 연구 전체에 걸쳐 동일 용량으로 유지되는 한 혈중 콜레스테롤 수준을 낮추기 위한 스타틴이 허용된다.
피검체는 연구자의 사전 승인 없이 연구 동안 일반매약(over-the-counter) 약물, 본초 약물, 또는 거대량(mega-dose)의 비타민을 포함하는 임의의 다른 약물을 섭취하지 않아야 한다. 연구자와 논의되고 CRF에서 기록되는 경우 두통 또는 약간의 불편에 대한 일반매약 약물(예를 들어, 이부프로펜 또는 아세트아미노펜)의 이따금씩의 사용이 허용된다.
피검체가 연구 동안 임의의 다른 약물을 섭취할 필요가 생긴 경우, 특정 약물(들) 및 적응증(들)은 연구자와 논의되어야 한다. 연구 과정 동안 섭취된 모든 동반 약물은 출처 문헌 내에 기록되어야 하고, 피검체의 증례 보고 형태로 기재되어야 한다.
금지 약물
피검체는 1일에서의 투여 이전 72시간 이내에 기재된 약물(동반 약물)을 제외하고는 일반매약, 비-처방 약물을 포함하는 임의의 약물을 섭취할 수 없다.
또한, 피검체가 과거 3개월 이내에 전신 마취를 받았거나, 연구 약물의 최초 용량 전에 90일 이내에 연구 약물을 투여받았거나, 만성 기반으로 임의의 약물(섹션 6.1에서 허용된 것이 아님)을 섭취하거나, 이상 영양 상태(이상 식이, 과도하거나 색다른 비타민 섭취, 흡수장애)를 갖는 경우 피검체는 연구에서 부적당하다.
혈액 샘플 수집
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 혈장 농도를 측정하기 위해 전체 15개의 정맥 혈액 샘플이 취해질 것이다. PK 혈액 샘플은 가능한 한 정확한 시점에 가깝게 수거되어야 한다. 2개의 5 mL 샘플이 진공채혈관으로 수거될 것이고, 수거 직후 얼음 수조에 넣어질 것이다. 혈장 샘플의 원심분리, 저장, 및 수송을 위한 정확한 절차는 별개의 문헌에 상술될 것이다. 혈장 샘플은 생물분석 연구소로의 출하 전에 -80℃에서 저장될 것이다. 정맥 혈액 샘플이 하기와 같이 취해질 것이다:
P1
-
D1
,
P2
-
D1
및
P3
-
D1
일
투여전 및 투여 후 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 60분, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 12시간.
P1
-
D2
,
P2
-
D2
및
P3
-
D2
일
단일 정맥 혈액 샘플은 연구 약물 투여 24시간 후 아침에 취해질 것이다.
각각의 혈액 수집의 실제 시간은 기록될 것이다.
약역학
(
PD
) 평가
혈액 샘플 수집
정맥 혈액 샘플은 하기 시점에서 전체 칼슘 및 인의 결정을 위해 수집될 것이다:
P1
-
D1
,
P2
-
D1
및
P3
-
D1
일
투여전 및 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 12시간.
P1
-
D2
,
P2
-
D2
및
P3
-
D2
일
단일 정맥 혈액 샘플이 연구 약물 투여 24시간 후 아침에 취해질 것이다.
하기 시점에서의 1.25 하이드록시비타민 D의 결정을 위한 정맥 혈액 샘플:
P1
-
D1
,
P2
-
D1
및
P3
-
D1
일
투여전 및 투여후 3시간 및 12시간.
P1
-
D2
,
P2
-
D2
및
P3
-
D2
일
단일 정맥 혈액 샘플이 연구 약물 투여 24시간 후 아침에 취해질 것이다.
약동학 분석
PK 파라미터는 WinNonlinTM Professional Version 5.01, 또는 그 이후의 버전(Pharsight Corp, Cary, North Carolina) 및 SASTM Version 9.1, 또는 그 이후의 버전(SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina)을 이용한 비구획 방법을 이용하여 유도될 것이다.
하기 PK 파라미터가 평가될 것이다:
· 피크 혈장 농도(Cmax)
· Cmax의 실험 시간(Tmax) 뿐만 아니라 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 정량가능한 농도를 갖는 마지막 샘플의 시간(Tlast)
· 명백히 규정되는 경우 반대수(semilogarithmic) 혈장 수준의 종말 단계의 선형 회귀에 의해 평가된 겉보기 제거 속도 상수(λz)
· ln2/λz로 결정된 겉보기 제거 반감기(t1 /2z)
· 선형-log 사다리꼴 공식에 의해 평가된, 시간 0으로부터 마지막 실험 지점까지의 혈장 농도 시간 곡선하 영역(AUC0 -t)
· 선형-log 사다리꼴 공식에 의해 평가된, 시간 0으로부터 ∞까지의 혈장 농도 시간 곡선하 영역(AUC0 -∞). AUC0 -∞ = AUC0 -t+Ct/λz, 여기서 Ct는 마지막 측정가능한 농도이다
· 선형-log 사다리꼴 공식에 의해 평가된, 시간 0으로부터 24시간까지의 혈장 농도 시간 곡선하 영역(AUCτ)
· = 용량/AUC0 -∞로 계산된, 혈관외 혈장 청소(CL/F)
= CL/F/λz로 계산된, 혈관외 분포 용적(Vd/F).
또한, 각각의 용량 수준에 대해, 상대적 생체이용율은 용량 표준화된 AUC0 -∞ 값의 비:[AUC0 -∞(경피)/용량(경피)]/[AUC0 -∞(SC)/용량(SC)]로 계산될 것이다.
분석 방법
인간 혈장 내의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 정량은 검증된 면역검정 방법을 이용하여 수행될 것이다.
표 30:
PCS
-
경피
시스템을 이용한 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
, Lys
26,30
]hPTHrP(1-34)NH
2
를 이용한 연구 결과
참조 처리(주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2)의 45% 내지 73% 범위의, Cmax로부터 결정된, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 100 ㎍으로부터의 피크 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 노출. AUC0 -∞로부터 결정된 전체 노출은 참조 처리의 11% 내지 18%였다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 처리와 참조 처리 사이의 평균 Cmax, AUC0 -t, 및 AUC0 -∞ 값에서의 차이는 대부분의 경우에서 통계적으로 유의(p-값 < 0.05)하였다.
표 31: [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
처리(기간 2) 후의 혈장 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
약동학 파라미터의 통계적 비교: 적용 부위의 효과
Cmax로부터 결정된 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍로부터의 피크 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 노출은 참조 처리(주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2)의 약 62%였다. AUC0 -∞로부터 결정된 전체 노출은 참조 처리의 17% 내지 23%였다.
주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 처리 및 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 사이의 평균 Cmax, AUC0 -t, 및 AUC0 -∞ 값에서의 차이는 대부분의 경우 통계적으로 유의(p-값 < 0.05)하였다.
Cmax로부터 결정된, 앞 허벅다리 영역으로 투여되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍로부터의 피크 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 노출은 참조 처리(배꼽 주위 영역으로 투여되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍)의 약 99%였다. AUC0 -∞로부터 결정된 전체 노출은 참조 처리의 133%였다.
배꼽 주위 영역으로 투여된 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍과 앞 허벅다리 영역으로 투여된 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍ 사이의 평균 Cmax, AUC0 -t, 및 AUC0 -∞ 값에서의 차이는 통계적으로 유의(p-값 > 0.05)하지 않았다.
표 32: [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
처리(기간 3) 후의 혈장 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
약동학 파라미터의 통계적 비교: 적용 부위의 효과
Cmax로부터 결정된 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍으로부터의 피크 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 노출은 참조 처리(주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2)의 67% 내지 97% 범위였다. AUC0 -∞로부터 결정된 전체 노출은 참조 처리의 16% 내지 27%였다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 처리와 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 사이의 평균 Cmax, AUC0 -t, 및 AUC0 -∞ 값에서의 차이는 대부분의 경우에서 통계적으로 유의(p-값 < 0.05)하였다.
Cmax로부터 결정된 바깥쪽 상완(삼각근) 영역으로 투여되는 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍로부터의 피크 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 노출은 참조 처리(배꼽 주위 영역으로 투여되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍)의 약 145%였다. AUC0 -∞로부터 결정된 전체 노출은 참조 처리의 174%였다.
배꼽 주위 영역으로 투여된 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍과 바깥쪽 상완(삼각근) 영역으로 투여된 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍ 사이의 평균 Cmax, AUC0 -t, 및 AUC0 -∞ 값에서의 차이는 통계적으로 유의(p-값 > 0.05)하지 않았다.
상대적
생체이용율
(
F
rel
):
단일 SC 주사에서 배꼽주위 영역으로 투여되는 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2에 비한 -sMTS 처리의 상대적 생체이용율(Frel)의 결과는 하기 표에 제시된다.
표 33: 주사 80 ㎍를 위한 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)NH
2
에 비한 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
-
마이크로니들
어레이 처리의 상대적
생체이용율
단일 SC 주사에서 배꼽 주위 영역으로 투여되는 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2에 비한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 처리의 상대적 생체이용율은 15분의 착용 시간을 이용하여 배꼽 주위 영역으로 투여(처리 3A)된 200 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 후의 약 6%로부터 60분의 착용 시간을 이용하여 배꼽 주위 영역으로 투여(처리 1D)된 100 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 후의 약 20% 범위였다.
용량 비례 분석
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 처리의 용량 비례 분석의 결과는 하기 표에 제시된다.
표 34: 100, 150, 및 200 ㎍ [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)NH
2
-마
이크
로니들 어레이 처리 후의 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
, Lys
26,30
]hPTHrP(1-34)NH
2
약동학 파라미터의 용량 비례 분석
PK 파라미터에 대한 95% CI는 1의 값을 함유하지 않았는데, 이는 15분의 착용 시간을 이용하여 배꼽 주위 영역으로 투여되는 3개의 처리([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 100 ㎍, 처리 1B, [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍, 처리 2A, 및 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍, 처리 3A)의 용량 비례의 결여를 나타낸다. 또한, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 용량에 대한 용량 비, 예상 및 관찰 노출 비, PK 파라미터에 대한 회귀선의 내리막 기울기, 및 PK 파라미터 Cmax, AUC0 -t, 및 AUC0 -∞의 표시는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2에 대한 노출이 투여된 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 용량에 덜 비례하였던 것을 나타낸다.
약역학
결과:
PD 마커에 대한 결과 제시에서, 용어 기준선-조정된은 기준선으로부터의 변화를 나타내는데 사용된다.
전체 혈청 칼슘
연구 기간 1, 및 연구 기간 2로부터의 24시간 착용
시간(처리 2C)를
이용한 [Glu
22,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
-
마이크로니들
어레이 100 ㎍
배꼽 주위 영역으로 투여된 5분 내지 24시간 범위의 착용 시간을 이용한 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 100 ㎍ 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(처리 1E) 후의 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 샘플링 간격의 대부분 동안 기준선 수준 이상으로 유지되었고, 플라세보 수준 이상으로 투여후 약 8시간까지 유지되었다. 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 투여후 약 8시간 동안 다른 처리에 비해 처리 1E 후에 가장 높았다.
평균 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 처리후 -0.1 내지 0.3 mg/dL 범위였고, 처리 1E 후 0.1 내지 0.4 mg/dL 범위였고, 플라세보 후 -0.1 내지 0.3 mg/dL 범위였다. 전체 혈청 칼슘 농도에서 기준선으로부터의 평균 최대 변화(Δmax)는 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 처리후 0.3 내지 0.5 mg/dL였고, 처리 1E 후 0.5 mg/dL였고, 플라세보 후 0.0이었다.
연구 기간 2
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍(배꼽 주위 영역[처리 2A] 및 앞 허벅다리 영역[처리 2B]으로 투여됨) 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(처리 2D) 후의 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 일반적으로 투여후 약 8시간까지 기준선 수준 이상으로 유지되었다. 가장 높은 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 처리 2D 후에 발생하였다. 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 일반적으로 처리 2B의 투여에 비해 처리 2A의 투여 후에 높았고, 상기 처리 둘 모두는 15분의 착용 시간을 이용하였다.
평균 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍ 후 0.0 내지 0.3 mg/dL 범위였고, 처리 2D 후 0.2 내지 0.5 mg/dL 범위였고, 플라세보 후 0.0 내지 0.3 mg/dL 범위였다. 전체 혈청 칼슘 농도에서 기준선으로부터의 평균 최대 변화(Δmax)는 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍ 후 0.3 내지 0.4 mg/dL 범위였고, 처리 2D 후 0.6 mg/dL였고, 플라세보 후 0.2 mg/dL였다.
0.0 내지 0.3 mg/dL 범위의 평균 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 처리 2A 및 2B 후에 유사하였다. 처리 2A 후 0.4 mg/dL에서의 평균 Δmax 값은 0.3 mg/dL에서의 처리 2B 후의 평균 Δmax 값과 동등하였다.
연구 기간 3
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍(배꼽 주위 영역[처리 3A] 및 바깥쪽 상완(삼각근) 영역[처리 3B]으로 투여됨) 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(처리 3C) 후의 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 대부분 샘플링 간격 전체에 걸쳐 기준선 수준 주위에서 유지되었고, 플라세보 수준 이상으로 투여후 약 8시간까지 유지되었다. 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 일반적으로 처리 3A의 투여에 비해 처리 3B의 투여 후에 높았고, 상기 처리 둘 모두는 15분의 착용 시간을 이용하였다.
평균 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍ 후 0.0 내지 0.3 mg/dL 범위였고, 처리 3C 후 -0.5 내지 0.1 mg/dL 범위였고, 플라세보 후 -0.3 내지 0.2 mg/dL 범위였다. 전체 혈청 칼슘 농도에서의 기준선으로부터의 평균 최대 변화(Δmax)는 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍ 후 0.0 내지 0.3 mg/dL였고, 처리 3C 후 -0.5 mg/dL였고, 플라세보 후 0.0이었다.
평균 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 처리 3A 후 -0.2 내지 0.3 mg/dL 범위였고, 처리 3B 후 0.0 내지 0.3 mg/dL 범위였다. 평균 Δmax 값은 처리 3A 후 0.0이었고, 처리 3B 후 0.3 mg/dL이었다.
혈청 인
연구 기간 1, 및 연구 기간 2로부터의 24시간의 착용 시간(처리 2C)을 이용한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 100 ㎍
배꼽 주위 영역으로 투여된 5분 내지 24시간 범위의 착용 시간을 이용한 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 100 ㎍ 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(처리 1E) 후의 기준선-조정된 혈청 인 농도는 투여후 약 8시간 동안 기준선 수준 주위로 변동하였고, 그 이후에 기준선 수준 이상으로 상승하였다. [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 100 ㎍ 및 처리 1E 후의 기준선-조정된 혈청 인 농도는 일반적으로 플라세보의 혈청 인 농도 이상이었다.
평균 기준선-조정된 혈청 인 농도는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 100 ㎍ 후 -0.2 내지 0.8 mg/dL 범위였고, 처리 1E 후 -0.2 내지 0.4 mg/dL 범위였고, 플라세보 후 -0.3 내지 0.5 mg/dL 범위였다. 기준선 혈청 인 농도로부터의 평균 최대 변화(Δmax)는 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 100 ㎍ 후 0.3 내지 0.9 mg/dL 범위였고, 처리 1E 후 0.3 mg/dL였고, 플라세보 후 0.4 mg/dL이었다.
연구 기간 2
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍(배꼽 주위 영역[처리 2A] 및 앞 허벅다리 영역[처리 2B]으로 투여됨) 및 주사 80 ㎍를 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(처리 2D) 후의 기준선-조정된 혈청 인 농도는 대부분 투여후 약 8시간 동안 기준선 수준 주위로 변동하였고, 그 이후에 기준선 수준 이상으로 상승하였다. 처리 2B 및 처리 2D 후의 기준선-조정된 혈청 인 농도는 일반적으로 플라세보 수준 이상이었다. 또한, 기준선-조정된 혈청 인 농도는 처리 2A에 비해 처리 2B 후에 더 높았고, 상기 처리 둘 모두는 15분의 착용 시간을 이용하였다.
평균 기준선-조정된 혈청 인 농도는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍ 후 -0.1 내지 1.0 mg/dL 범위였고, 처리 2D 후 -0.3 내지 0.6 mg/dL 범위였고, 플라세보 후 -0.1 내지 0.4 mg/dL 범위였다. 기준선 혈청 인 농도로부터의 평균 최대 변화(Δmax)는 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍ 후 0.2 내지 1.0 mg/dL 범위였고, 처리 2D 후 0.6 mg/dL이었고, 플라세보 후 0.4 mg/dL였다.
평균 기준선-조정된 혈청 인 농도는 처리 2A 후 -0.2 내지 0.3 mg/dL 범위였고, 처리 2B 후 -0.1 내지 1.0 mg/dL 범위였다. 평균 Δmax 값은 처리 2A 후 0.2 mg/dL이었고, 처리 2B 후 1.0 mg/dL이었다.
연구 기간 3
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍(배꼽 주위 영역[처리 3A] 및 바깥쪽 상완(삼각근) 영역[처리 3B]으로 투여됨) 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(처리 3C) 후의 기준선-조정된 혈청 인 농도는 투여후 약 8시간 동안 기준선 수준 주위로 변동하였고, 그 이후 기준선 수준 이상으로 상승하였다. [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍ 및 처리 3C 후의 기준선-조정된 혈청 인 농도는 일반적으로 플라세보 수준 이상이었다. 기준선-조정된 혈청 인 농도는 일반적으로 처리 3A에 비해 처리 3B에 대해 더 높았다.
평균 기준선-조정된 혈청 인 농도는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍ 후 -0.4 내지 0.6 mg/dL 범위였고, 처리 3C 후 -0.7 내지 0.4 mg/dL 범위였고, 플라세보 후 -0.3 내지 0.3 범위였다. 기준선 혈청 인 농도로부터의 평균 최대 변화(Δmax)는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍ 후 0.4 내지 0.6 mg/dL였고, 처리 3C 후 -0.7 mg/dL였고, 플라세보 후 0.2 mg/dL였다.
평균 기준선-조정된 혈청 인 농도는 처리 3A 후 -0.4 내지 0.6 mg/dL 범위였고, 처리 3B 후 -0.1 내지 0.6 mg/dL 범위였다. 평균 Δmax 값은 처리 3A 후 0.4 mg/dL이었고, 처리 3B 후 0.6 mg/dL이었다.
1,25-
디하이드록시비타민
D 연구 기간 1, 및 연구 기간 2로부터의 24시간의 착용 시간(처리 2C)을 이용한 [
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
-마이크로니들 어레이 100 ㎍
배꼽 주위 영역으로 투여된 5분 내지 24시간 범위의 착용 시간을 이용한 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍ 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(처리 1E) 후의 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 기준선 수준 이상으로 유지되었다. 가장 높은 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 처리 1E 후 투여후 3시간 후에 발생하였다.
평균 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 100 ㎍ 후 0.5 내지 16.1 pg/mL 범위였고, 처리 1E 후 -0.6 내지 26.2 pg/mL 범위였고, 플라세보 후 1.1 내지 7.1 pg/mL 범위였다. 기준선 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도로부터의 평균 최대 변화(Δmax)는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 100 ㎍ 후 2.9 내지 27.1 pg/mL 범위였고, 처리 1E 후 30.2 pg/mL였고, 플라세보 후 8.0 pg/mL였다.
연구 기간 2
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍(배꼽 주위 영역[처리 2A] 및 앞 허벅다리 영역[처리 2B]로 투여됨) 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(처리 2D) 후의 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 대부분 기준선 수준 이상으로 유지되었다. 가장 높은 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 처리 2D 후에 발생하였다.
평균 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍ 후 -14.2 내지 11.0 pg/mL 범위였고, 처리 2D 후 7.6 내지 32.2 pg/mL 범위였고, 플라세보 후 3.4 내지 14.9 pg/mL 범위였다. 기준선 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 수준으로부터의 평균 최대 변화(Δmax)는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍ 후 -4.5 내지 0.3 pg/mL 범위였고, 처리 2D 후 32.2 pg/mL였고, 플라세보 후 17.0 pg/mL였다.
평균 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 처리 2A 및 2B 후에 각각 -14.2 내지 11.0 pg/mL 및 -2.5 내지 11 pg/mL 범위였다. 평균 Δmax 값은 처리 2A 후 -4.5 pg/mL였고, 처리 2B 후 0.3 pg/mL였다.
연구 기간 3
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍(배꼽 주위 영역[처리 3A] 및 바깥쪽 상완(삼각근) 영역[처리 3B]으로 투여됨) 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(처리 3C) 후의 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 대부분 기준선 수준 이상으로 유지되었고, 투여후 8시간 후, 플라세보 수준 이상이었다. 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 일반적으로 처리 3A에 비해 처리 3B 후에 더 높았다.
평균 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍ 후 -5.1 내지 22.5 pg/mL 범위였고, 처리 3C 후 -0.2 내지 25.9 pg/mL 범위였고, 플라세보 후 -0.7 내지 19.0 pg/mL 범위였다. 기준선 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도로부터의 평균 최대 변화(Δmax)는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍ 후 9.0 내지 22.6 pg/mL였고, 처리 3C 후 30.2 pg/mL였고, 플라세보 후 10.5 pg/mL였다.
평균 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 처리 3A 후 -5.1 내지 11.5 pg/mL 범위였고, 처리 3B 후 7.2 내지 22.5 pg/mL 범위였다. 평균 Δmax 값은 처리 3A 후 9.0 pg/mL였고, 처리 3B 후 22.6 pg/mL였다.
약동학:
Cmax로부터 결정된 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 100 ㎍로부터의 피크 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 노출은 참조 처리(주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2)의 45% 내지 73% 범위였다. AUC0 -∞로부터 결정된 전체 노출은 참조 처리의 11% 내지 18%였다.
Cmax로부터 결정된 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍로부터의 피크 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 노출은 참조 처리(주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2)의 약 62%였다. AUC0 -∞로부터 결정된 전체 노출은 참조 처리의 17% 내지 23%였다.
Cmax로부터 결정된 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍로부터의 피크 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 노출은 참조 처리(주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2)의 67% 내지 97% 범위였다. AUC0 -∞로부터 결정된 전체 노출은 참조 처리의 16% 내지 27%였다.
주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2와 비교하는 경우, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 100 ㎍의 평균 상대적 생체이용율은 약 11% 내지 20% 범위였고, [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍의 평균 상대적 생체이용율은 9%(배꼽 주위 영역으로 투여되는 경우) 및 13%(앞 허벅다리 영역으로 투여되는 경우)였고, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍의 평균 상대적 생체이용율은 약 6%(배꼽 주위 영역으로 투여되는 경우) 및 12%(바깥쪽 상완(삼각근) 영역으로 투여되는 경우)였다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2에 대한 착용 시간과 노출 사이의 상관관계는 상기 연구의 결과로부터 명백하지 않았다. 상대적 생체이용율은 착용 시간과 상관 없이 약 6% 내지 20% 범위였다.
평균 상대적 생체이용율은 배꼽 주위 영역과 앞 허벅다리 영역 사이에서 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍ 투여 후에 동등하였다. Cmax로부터 결정되는 바와 같은, 배꼽 주위 영역 및 앞 허벅다리 영역으로 투여된 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍로부터의 피크 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 노출은 참조 처리(주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2)의 약 62%였다. AUC0 -∞로부터 결정된 전체 노출은 각각 참조 처리의 17% 및 23%였다.
평균 상대적 생체이용율은 배꼽 주위 영역 보다 삼각근 영역으로의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍ 투여 후에 더 높았다. Cmax로부터 결정된, 배꼽 주위 및 삼각근 영역으로 투여된 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍으로부터의 피크 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 노출은 각각 참조 처리(주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2)의 약 67% 및 97%였다. AUC0 -∞로부터 결정된 전체 노출은 각각 참조 처리의 16% 및 27%였다.
약역학
:
기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 정상 실험실 범위 내에 유지되거나, 기준선 수준 주위에서 유지된 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 처리 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 후에 약간 또는 일시적으로 증가하였다. 기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 투여후 약 8시간까지 플라세보 수준 이상으로 상승하였고, 플라세보 수준 아래로 하락하거나, 그 이후에 플라세보와 중첩되었다.
기준선-조정된 전체 혈청 칼슘 농도는 앞 허벅다리 영역에 비해 배꼽 주위 영역으로의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍의 적용 후에 더 높았고, 배꼽 주위 영역에 비해 바깥쪽 상완(삼각근) 영역으로의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍의 적용 후에 더 높았으며, 이는 전체 혈청 칼슘 농도에 대한 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 투여의 부위의 효과를 나타낸다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 처리 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 후의 기준선-조정된 혈청 인 농도는 투여후 약 8시간 동안 기준선 수준 주위에서 변동하였고, 샘플링 간격의 나머지에 대해 기준선 수준 이상으로 상승하였다. 혈청 인 농도는 일반적으로 플라세보 수준 이상이었고, 때때로 플라세보와 중첩되었다.
기준선-조정된 혈청 인 농도는 배꼽 주위 영역에 비해 앞 허벅다리 영역으로의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍의 적용 후에 더 높았고, 배꼽 주위 영역에 비해 바깥쪽 상완(삼각근)으로의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍의 적용 후에 더 높았으며, 이는 혈청 인 농도에 대한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 투여의 부위의 효과를 나타낸다.
기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 기준선 수준에 비해 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 처리 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 후에 증가하였다. 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 플라세보 수준 이상이거나, 플라세보와 중첩되었다.
배꼽 주위 영역 및 앞 허벅다리 영역으로의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 150 ㎍의 적용 후에 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도에서 뚜렷한 경향이 없었으나, 기준선-조정된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 일반적으로 바깥쪽 상완(삼각근) 영역으로의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 200 ㎍의 적용 후에 더 높았고, 배꼽 주위 영역에 비해 전체 샘플링 시간 동안 기준선 수준 이상으로 유지되었다.
안전성:
200 ㎍이하의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이 TD 마이크로어레이 패치 및 주사를 위한 80 ㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 단일-용량 투여는 안전한 것으로 보였고, 일반적으로 건강한 폐경후 여성 지원자의 상기 그룹에 의해 잘 용인되었다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-마이크로니들 어레이는 대부분 가벼운 홍반 및 종창으로 구성되는 가벼운 자극과 함께 적용 부위에서 잘 용인되었다. 활성 TD 마이크로어레이 대 플라세보를 투여받은 피검체 사이의 복합 자극 스코어의 비교가, 자극이 활성 성분 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 양과 관련되지 않음을 나타낸 것을 주의하라.
임상 연구 2
폐경후 여성에서의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 (ng/mL) LCP-코팅된 마이크로어레이의 약동학의 임상 연구 평가.
연구 설계
표 35: 사용된 어레이
시험된 어레이 로딩 투여량
어레이 1: 어레이 당 100 ㎍ +/- 어레이 당 15 ㎍(어레이 평균 당 104 ㎍)
어레이 2: 어레이 당 150 ㎍ +/- 어레이 당 22.5 ㎍(어레이 평균 당 146 ㎍)
어레이를 54 내지 58 wt-%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]PTHrP(1-34)NH2 및 인산염 완충 염수의 수성 제형을 이용하여 제조하였다.
두번째 1단계 임상 연구를 폐경후 여성에서 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 마이크로어레이를 이용하여 수행하였다. 새로운 어레이 물질(LCP) 및 보다 짧은 적용 시간(10초 및 15분)의 유용성을 평가할 뿐만 아니라 이전 실시예에서 상기 논의된 PCS 연구에서 발생한 바와 같은 상대적 생체이용율 및 Cmax 값 및 약역학 파라미터에 대한 투여 부위를 평가히기 위한 연구를 설계하였다.
이러한 두번째 연구는 건강한 폐경후 여성에게 경피 투여되는 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이의 무작위화, 이중-맹검, 플라세보-대조, 단일-용량 및 다중-용량 안전성, PK, 및 내성 연구였다.
이러한 연구는 1 연구 부위에서 수행되었고, 3 연구 기간으로 구성되었다. 연구 기간 1에서, 피검체에 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 100 ㎍, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이-플라세보, 또는 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 단일 SC 투여의 단일 투여를 투여하였다. 적용 부위는 각각 10초 및 15분의 2개의 착용 시간을 갖는 배꼽 주위 또는 허벅다리 영역이었다. 연구 기간 2에 등록된 피검체에는 7일 연속 동안 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 100 또는 150 ㎍ 또는 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이-플라세보가 투여되었다. 적용 부위는 10초 및 15분의 착용 시간을 이용한 배꼽 주위 또는 15분의 착용 시간을 이용한 허벅다리 영역이었다. 연구 기간 3에 등록된 피검체에는 7일 연속 동안 일정 범위의 적용 시간에 걸쳐 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 150 ㎍ 또는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이-플라세보가 투여되었다. 적용 시간은 30초, 1분, 5분, 15분, 60분, 및 24시간이 포함되었다. 새로운 피검체가 각 연구 기간에 등록되었다.
피검체의 안전성을 보장하기 위해 표준 안전성 평가가 본 연구에 포함되었다. 이들 안전성 평가에는 신체 검사, 활력 징후, 12-유도 ECG, 임상 실험실 시험, 및 국소 내성 및 AE의 모니터링 및 기록이 포함되었다. 예방책으로서 및 연구 절차가 프로토콜에 따라 수행되는 것을 보장하기 위해, 피검체는 PK 및 PD 평가 기간 동안 직접적인 관리하에 유지되었고, 연구책임자가 연구 시설로부터 벗어나는 것이 안전하다고 결정할 때까지 연구 시설로부터 벗어날 수 없었다.
안전성 및 내성 평가를 촉진하고, 결과의 해석에서 편향을 감소시키기 위해, 무작위, 이중-맹검, 플라세보-대조 설계가 이용되었다. 용량 수준 당 6 또는 8 피검체(6 활성 또는 6 활성/2 플라세보)의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 그룹 크기가 이후 기간으로의 피검체의 등록을 결정하기 위해 임상적 판단이 이용된 안전성 및 내성의 초기 단계 시험에 대해 적절한 것으로 선택되었다. 가장 적은 용량인 100 ㎍이 첫번째 기간 내에 투여되었다. 이전 기간 동안 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이-활성의 안전성 및 내성에 적용된, 피검체에는 이후 단계에서 100 또는 150 ㎍이 투여되었다.
표 36: 사용된 어레이
연구 기간 1은 4개 연구 그룹의 2개(1B 및 1D) 내에서 엠베딩된 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 플라세보와 함께 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 100 ㎍가 투여되는 4개 연구 그룹(1A, 1B, 1C, 및 1D) 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2가 투여되는 다섯번째 그룹(1E)을 포함하였다. 4개의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 100 ㎍ 연구 그룹의 주요 목적은 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2에 비한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이의 상대적 생체이용율에 대한 착용 시간(10초 및 15분) 및 적용 부위(배꼽 주위 및 허벅다리)의 영향을 규정하는 것이었다. SC 투여된 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(다섯번째 그룹, 연구 그룹 1E)는 양성 대조군으로 제공되었는데, 이는 이러한 용량이 관련된 생체내 활성을 나타내는 것으로 입증되었기 때문이다. 연구 그룹 1B 및 1D에서는 6명의 활성 및 2명의 플라세보 피검체가 있었고, 연구 그룹 1A, 1C, 및 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(1E)의 각각에는 6명의 활성 피검체만 있었다. 2개의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 그룹(1B 및 1D)으로부터의 푸울링된 플라세보 처리는 안전성 평가를 위한 대조군으로 제공되었다.
연구 기간 2는 3개 연구 그룹 중 2개에서 50% 더 높은 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 용량(150 ㎍)을 시험하였다. 연구 그룹 2A에서 여섯(6)명의 피검체에는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이가 투여되었고, 연구 그룹 2B에서 8명의 피검체에는 6:2 배분(무작위, 이중 맹검)과 함께 7일 연속 동안 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 및 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이-플라세보가 투여되었다. 주요 목적은 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 다중 투여의 단일(1일) 및 7일 연속 후 2개의 상이한 착용 시간(배꼽 주위 영역으로 투여되는, 10초 및 15분)을 비교하는 것이었다. 또한, 연구 그룹 2A 및 2B 후 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이의 상대적 생체이용율은 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(연구 그룹 1E, 연구 기간 1)와 비교되었다. 세번째 그룹[연구 그룹 2C]은 7일 연속 동안 15분의 착용 시간을 이용한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 용량이 투여되는 6명의 피검체와 함께 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 100 ㎍ 용량(연구 기간 1에서와 같음)을 포함하였다.
연구 기간 3에서, 연구 기간 2(연구 그룹 2A 및 2B)에서와 동일한 150 ㎍ [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 용량을 추가로 연구하였으나, 이는 다양한 착용 시간을 이용하여 허벅다리 영역(배꼽 주위 영역 대신)에 투여되었다. 주요 목적은 주사 80 ㎍을 위한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2(연구 그룹 1E, 연구 기간 1)에 비한 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이의 상대적 생체이용율에 대한 적용 부위 및 다양한 착용 시간의 효과를 기재하는 것이었다. 또한, 다양한 착용 시간의 효과를 비교하였다. 연구 기간 3(연구 그룹 3A [N = 6] 및 연구 그룹 3B [N = 6])의 피검체에 1일에서의 각각 5분 및 1분의 착용 시간으로부터 7일에서의 각각 30초 및 60분까지 150 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 용량을 투여하였다. 연구 그룹 3C의 8명의 피검체에 1일에서 24시간의 착용 시간과 함께 6:2 배분(무작위화, 이중 맹검)을 이용하여 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 및 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이-플라세보를 투여하였다. 모든 8명의 피검체에 각각 60분, 15분, 5분, 및 1분, 및 30초의 착용 시간을 이용하여 2, 3, 4, 5, 및 6일에 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이-플라세보를 투여하였다. 모든 8명의 피검체에 15분의 착용 시간을 이용하여 7일에 150 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 용량을 투여하였다.
하기 포함 기준 모두를 충족하는 피검체가 본 연구에 참여하기에 적격이었다.
1. 피검체가 50 내지 80세의 건강한 폐경후 여성이었다. 본 연구의 목적 상, 폐경후는 자연 무월경(식사 장애 또는 다른 원인과 관련되지 않음)의 ≥ 24개월, ≥ 40 mIU/mL의 혈청 난포-자극 호르몬(FSH) 수준을 갖는 자연 무월경의 ≥ 6개월, 또는 자궁절제술을 동반하거나 자궁절제술이 없는 양쪽 난소절제술의 수술 6주 후로 규정되었다.
2. 연구책임자의 의견으로, 피검체가 임상적으로 유의한 이상의 증거 없이 병력 및 신체 검사(활력 징후를 포함함)에 의해 결정되는 바와 같은 양호한 전반적 건강 상태였다.
3. 피검체가 스크리닝 기간 동안 > 12.0 g/dL의 헤모글로빈 값을 가졌다.
4. 피검체가 스크리닝 기간 동안 정상 범위 내의 혈청 인, PTH(1-84), 및 혈청 전체 칼슘을 가졌다.
5. 피검체가 스크리닝 방문 동안 정상 혈청 알칼리성 포스파타제(ALP)를 갖거나, 비정상이지만 임상적으로 유의하지 않은 경우, 정상 혈청 뼈-특이적 ALP를 가졌다.
6. 피검체가 > 20 ng/mL의 25-하이드록시비타민 D를 가졌다.
7. 연구책임자의 의견으로, 피검체가 임의의 임상적으로 유의한 이상 없이 모든 다른 스크리닝 및 기준선 임상 실험실 시험을 가졌다.
8. 스크리닝 동안 수득된 휴지 12-유도 ECG가 하기 간격의 임상적으로 유의하지 않은 이상을 나타내었다: PR: ≥ 120 및 ≤ 220 msec; QRS ≤ 120 msec; QTc (바젯 보정(Bazett's correction)) ≤ 470 msec. 불완전 우각 차단(Incomplete right bundle branch block, IRBBB) 및 좌전 반각 차단(left anterior hemiblock, LAH)은 허용가능하였다.
9. 스크리닝 동안 피검체의 수축기 혈압(SBP)이 ≥ 100 및 ≤155 mmHg였고, 확장기 혈압(DBP)이 ≥ 40 및 ≤ 95 mmHg였고, 심박수가 ≥ 45 및 ≤ 90 bpm이었다.
10. 피검체가 적어도 120 파운드(54.5 kg)의 체중이었고, 키 및 신체 골격을 기초로 하여 피검체의 이상 체중(스크리닝시)의 -25% 및 +30% 이내였다.
11. 피검체가 서면의 ICF를 읽고, 이해하고, 서명하였다.
하기 배제 기준 중 임의의 배제 기준을 충족시킨 피검체는 본 연구에 참여할 자격이 없었다.
일반 배제 기준:
1. 피검체가 임상적으로 유의한 만성 또는 재발성 신장, 간, 폐, 알레르기, 심혈관, 위장, 내분비, CNS, 혈액 또는 대사 질환, 또는 면역학적, 정서적, 및/또는 정신적 장애의 병력을 가졌다.
2. 피검체가 골다공증, 파제트병, 또는 다른 대사성 골 질환(예를 들어, 비타민 D 결핍 또는 골연화증)으로 진단되었거나, 최초 스크리닝 방문 전 1년 이내에 발생한 비-외상성 골절이 있었다.
3. 피검체가 과거 5년 이내에 요로결석증의 병력이 있었다.
4. 피검체가 스크리닝 기간 동안 통풍 또는 > 7.5 mg/dL의 요산 값을 가졌다.
5. 피검체가 뒤로 누운 상태에서 일어서는 경우(5분의 눕기 및 3분의 일어섬) SBP에서 20 mmHg 이상의 감소 또는 DBP에서 10 mmHg 이상의 감소 및/또는 임의의 증후성 저혈압을 가졌다.
6. 피검체가 연구책임자의 의견으로 피검체에 위협이 되거나 해로울 수 있거나 실험실 시험 결과 또는 연구 데이터의 해석을 불명료하게 만들 수 있는 급성 질환을 가졌다.
7. 피검체가 헌혈을 하였거나, 연구일 1일 전 8주 이내에 50 mL 초과의 혈액 손실이 있었거나, 연구일 1일 전 7일 이내에 혈장 기증(성분채집술)하였다.
8. 피검체가 B형 간염, C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-1 또는 HIV-2에 대해 양성으로 공지되었거나, B형 간염 표면 항원(HBsAg), C형 간염 항체(HCV-Ab), 또는 HIV에 대한 스크리닝에서 양성 결과를 가졌다.
9. 피검체가 임의의 이유로 본 연구에서 이전에 무작위화되었거나, 투여되었거나, 중단된 적이 있다.
약물 관련 배제 기준:
10. 피검체가 시험 물질 또는 관련 화합물 중 임의의 시험 물질 또는 관련 화합물에 대한 과민성의 공지된 병력을 가졌다.
11. 피검체가 비스포스포네이트 및 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체를 포함하는 만성 기반의 임의의 약물을 이용하였다.
12. 피검체가 연구 약물의 첫번째 용량의 투여 전 72시간 이내에 일반매약(OTC), 비-처방 제조물 또는 본초 또는 동종요법 보충물을 포함하는 임의의 약물을 투여받았다.
13. 피검체가 연구 약물의 최초 용량 전 90일 이내에 전신 마취제 또는 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2가 아닌 연구 생성물을 투여받았다.
14. 연구책임자에 의한 판단에 따른, 연구 절차 또는 수행을 이해하려는 의지가 없거나 능력이 없음.
생활양식 관련 배제 기준:
15. 피검체가 이상 영양 상태(이상 식이, 과도하거나 이상한 비타민 섭취, 흡수장애, 또는 유의한 최근의 체중 변화)를 가졌다.
16. 피검체가 하루 당 10개 초과의 담배를 흡연하였다. 피검체는 이들이 임상 시설에 수용되는 동안 임의의 니코틴-함유 제품을 소비하도록 허용되지 않았다.
17. 피검체가 스크리닝 방문 24개월 이내에 알코올 남용, 불법적인 약물 사용, 또는 약물 남용의 병력을 가졌다.
18. 피검체가 양성 소변 약물/알코올 스크린을 가졌다.
피검체에게 이들이 이들의 의료에 대한 침해 없이 어떠한 이유로든 임의의 시간에 연구를 중단할 권리를 가졌음을 알렸다. 연구책임자는 또한 하기 이유 중 임의의 이유로 피검체를 연구로부터 중단시킬 권리를 가졌다:
· 유해 사례
· 치료 거부
· 피검체 요청
· 연구 절차를 완료할 수 없음
· 추적검사에서 놓침
· 비-순응도
· 행정상 이유
피검체가 연구로부터 중단되거나 중지되는 경우, 연구로부터의 중단에 대한 이유는 출처 문헌 내 및 증례 보고 형태(CRF)로 기록되었다. 연구를 완료하기 전에 중단된 모든 피검체는 연구 그룹에 대해 예정된 투여후 연구 평가를 완료하도록 장려되었다. 모든 AE는 레졸루션에 따랐다.
연구 약물이 투여된 후에 행정상 이유로 연구로부터 중단된 피검체는 의료 모니터를 이용한 의논 후에 연구자의 재량으로 대체될 수 있다.
연구 프로토콜에 따라서, 연구 그룹이라는 용어가 표, 도면, 및 보고서의 본문에서 치료 대신 사용될 것이다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이 ([Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이, 100, 150, 및 200 ㎍) ([Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 코팅된 LCP 어레이)는 스프링 로딩된 어플리케이터 상으로의 로딩을 위해 동봉된 컬러 어셈블리로 공급되었다.
인산염 완충 염수 (PBS)-코팅된 어레이 (플라세보-어레이)는 스프링 로딩된 어플리케이터 상으로의 로딩을 위해 동봉된 컬럼 어셈블리로 유사하게 공급되었다.
주사 80 ㎍에 대한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2는 아세트산을 이용하여 pH 5.1로 조정된 5 mg/mL의 트리-하이드레이트 소듐 아세테이트 및 5 mg/mL의 페놀 (보존제) 중 2 mg/mL의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 (유리 염기)를 함유하는 다중-용량 카트리지 (1.5 mL)로서 공급되었다.
펜 인젝터는 Becton Dickinson Pen II 장치의 변형된 버젼이고 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 미리-충전된 카트리지로 사용하기에 적합하였다.
연구 기간 1
연구 그룹 1A = 1 x 100 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS를 배꼽 주위 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 10초의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
연구 그룹 1B = 1 x 100 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS를 배꼽 주위 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 15분의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
연구 그룹 1C = 1 x 100 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS를 허벅다리 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 10초의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
연구 그룹 1D = 1 x 100 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS를 허벅다리 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 15분의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
연구 그룹 1E = 1 x 80 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 배꼽 주위 영역으로 단일 SC 주사로 투여하였다.
플라세보 = 플라세보를 배꼽 주위/허벅다리 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 15분의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
연구 기간 2
연구 그룹 2A = 1 x 150 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS를 배꼽 주위 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 7일 동안 매일 10초의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
연구 그룹 2B = 1 x 150 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS를 배꼽 주위 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 7일 동안 매일 15분의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
연구 그룹 2C = 1 x 100 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS를 허벅다리 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 7일 동안 매일 15분의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
플라세보 = 플라세보를 배꼽 주위 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 7일 동안 매일 15분의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
연구 기간 3
연구 그룹 3A = 1 x 150 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS를 허벅다리 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 1일부터 6일까지는 5분의 착용 시간 그리고 7일에는 30초의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
연구 그룹 3B = 1 x 150 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS를 허벅다리 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 1일부터 6일까지는 1분의 착용 시간 그리고 7일에는 60분의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
연구 그룹 3C = 1 x 150 ㎍ [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS를 허벅다리 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 1일에는 24시간의 착용 시간 그리고 7일에는 15분의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
플라세보 = 플라세보를 허벅다리 영역으로 TD 전달 시스템 (TD 마이크로어레이)을 통해 1일에는 24시간의 착용 시간 그리고 2, 3, 4, 5, 6일에는 각각 60분, 15분, 5분, 1분, 및 30초의 착용 시간을 이용하여 투여하였다.
환자를 치료 그룹에 할당하는 방법
연구는 이중 무작위화 절차를 이용하였다. 특수한 연구 그룹을 피검체 수 및 무작위화 코드에 따라 피검체에 할당하였다. 이러한 할당은 맹검 방식이 아니었다. 두 번째로, 피검체를 활성 약물 대 플라세보에 할당하였고 이러한 할당은 이중 맹검 방식이었다.
연구 기간 1에 계획된 총 34명의 피검체를 5개의 연구 그룹에 할당하였다. 연구 그룹은 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍를 다양한 착용 시간 (10초 및 15분)으로 적용 부위 (배꼽 주위 및 허벅다리)에 투여받은 4개의 그룹 (1A, 1B, 1C, 및 1D)을 포함하였다. 6명의 피검체가 연구 그룹 1A 및 1C의 각각에 무작위로 할당되었고 8명의 피검체가 연구 그룹 1B 및 1D의 각각에 무작위로 할당되었다. 연구 그룹 1B 및 1D의 각각에 속하는 6명의 피검체가 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍을 투여받도록 무작위화되었고, 각 그룹의 2명의 피검체는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS-플라세보를 투여받도록 무작위로 할당되었다. 다섯 번째 그룹 (연구 그룹 1E, N = 6)은 주사 80 ㎍에 대한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 투여받도록 무작위화되었다.
연구 기간 2에 계획된 20명의 피검체는 3개의 연구 그룹에 임의로 할당되었다. 6명의 피검체는 연구 그룹 2A에 할당되어 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS 150 ㎍을 배꼽 주위 영역으로 연속 7일간 10초의 착용 시간을 이용하여 투여받았다. 8명의 피검체는 연구 그룹 2B에 할당되었고, 그 중 6명의 피검체는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS 150 ㎍을 배꼽 주위 영역으로 15분의 착용 시간을 이용하여 투여받았고 2명의 피검체는 연속 7일간 상응하는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS 플라세보를 투여받았다. 6명의 피검체는 연구 그룹 2C에 할당되어 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍을 허벅다리에 연속 7일간 15분의 착용 시간을 이용하여 투여받았다.
연구 기간 3에 계획된 20명의 피검체는 3개의 연구 그룹에 임의로 할당되었다. 6명의 피검체는 연구 그룹 3A에 할당되어 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS 150 ㎍을 허벅다리에 연속 7일간 5분의 착용 시간 (1-6일) 그리고 30초의 착용 시간 (7일)을 이용하여 투여받았다. 6명의 피검체는 연구 그룹 3B에 할당되어 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍을 허벅다리에 연속 7일간 1분의 착용 시간 (1-6일) 그리고 60분의 착용 시간 (7일)을 이용하여 투여받았다. 연구 그룹 3C (N = 8)의 피검체는 1일에 허벅다리에 24시간의 착용 시간을 이용하여 투여되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS 150 ㎍ (N = 6) 또는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS-플라세보 (N = 2)의 1회 적용을 받도록 무작위화되었다. 이러한 8명의 피검체에 후속하여 연속 5일간 허벅다리에 다양한 착용 시간 (2-6일에 각각 60분, 15분, 5분, 1분 및 30초) 동안 투여되는 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS-플라세보를 투여한 다음 7일에 단일 용량의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS 150 ㎍ (N = 8)을 15분의 착용 시간을 이용하여 허벅다리에 적용시켰다.
연구 기간 1 및 2는 안전성 검토, PK 샘플의 분석, 및 생체 이용율의 계산을 감안하여 약 28일만큼 분리되었다. 연구 기간 2 및 3은 안전성 검토를 위해 약 7일 간격만큼 분리되었다. 새로운 피검체는 각각의 기간 동안 기록되었다. 연구 기간 2 및 3을 위한 모든 연구 피검체는 연구 약물을 최대 7회 투여받았다.
연구 중 용량의 선택
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS 활성 및 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS 플라세보
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -코팅된 sMTS 마이크로니들 어레이는 스프링 로딩된 어플리케이터 상으로의 로딩을 위해 컬러 어셈블리 내에 넣어졌다. [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS는 적용 1시간 전에 냉장으로부터 제거되었고 피검체 투여를 위해 약사 또는 자격을 갖춘 연구 직원에 의해 어플리케이터 상에 로딩되었다. 각각의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS는 100 또는 50 μG[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2로 코팅되었다.
[Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 -sMTS 플라세보
PBS는 TD 투여를 위해 sMTS를 이용하여 플라세보로서 제형화되었다. PBS 코팅된 sMTS (플라세보-sMTS)를 스프링 로딩된 어플리케이터 상으로의 로딩을 위해 컬러 어셈블리 내에 넣었다. 플라세보-sMTS를 적용 1시간 전에 냉장으로부터 제거하고 피검체 투여를 위해 자격을 갖춘 연구 직원에 의해 어플리케이터 상에 로딩하였다.
주사 80 ㎍에 대한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2
각각의 다중-용량 카트리지는 아세트산을 이용하여 pH 5.1로 조정된 5 mg/mL의 트리-하이드레이트 소듐 아세테이트 및 5 mg/mL의 페놀 (보존제) 중 2 mg/mL의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 (유리 염기)를 함유하였다. 주사 80 ㎍에 대한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 1.5 mL 타입 1 유리 카트리지에서 액체로서 공급하였고 5 ± 3℃에서 냉장 저장하였다. 다중-용량 카트리지는 펜 인젝터 장치 (BD Pen II)에 넣어질 때 40 mL의 유체 중 80 ㎍의 용량의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 전달하도록 설계되었다. 다중-용량 카트리지는 펜 인젝터 장치 (BD Pen II)에 넣어질 때 40 mL의 유체 중 80 ㎍의 용량의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 전달하도록 설계되었다. 80 ㎍의 카트리지를 적용 1시간 전에 냉장으로부터 제거하였다.
각각의 환자에 대한 용량 선택 및 타이밍
연구 기간 1에서, 34명의 피검체를 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍에 대한 다양한 적용 부위 및 착용 시간의 5개의 연구 그룹 중 한 그룹, 또는 주사 80 ㎍에 대한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 투여받은 연구 그룹으로 무작위화하였다. 적용 부위는 배꼽 주위 영역 및 앞 허벅다리였고 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍에 대한 착용 시간은 10초 및 15분이었다. Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 그룹으로 무작위화된 이러한 기간에 있는 모든 피검체에 대해, 단일 적용하였고, Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS의 용량은 100 ㎍에서 일정하게 유지되었다. 연구 그룹 1A에서, 6명의 피검체에게 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍을 배꼽 주위 영역에 10초 동안 투여하였다. 연구 그룹 1B에서, 6명의 피검체를 무작위화하여 배꼽 주위 영역에서 15분 동안 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍을 투여하고 2명의 피검체에게는, 역시 배꼽 주위 영역에서 15분 동안 투여되는 상응하는 sMTS-플라세보를 투여하였다. 연구 그룹 1C에서, 6명의 피검체에게 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 100 ㎍을 허벅다리에 10초 동안 투여하였다. 연구 그룹 1D에서, 6명의 피검체를 무작위화하여 허벅다리에 15분 동안 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍을 투여하고 2명의 피검체에게는, 역시 허벅다리에 15분 동안 투여되는 상응하는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS-플라세보를 투여하였다. 또한, 6명의 피검체는 배꼽 주위 영역으로 SC 투여되는 주사 80 ㎍에 대한 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 (연구 그룹 1E)를 투여하였다.
다음 용량을 진행하기 전에, 초기 기간에 기록된 피검체로부터의 안전성 및 관용성 데이터를 적합성에 대해 검토하여 보다 높은 다음 용량으로 상승시켰다. Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍에 대한 단일-용량 투여의 생체 이용율은 연구 기간 1에서 SC 80 ㎍ 용량의 66%보다 높았고, 150 ㎍ 용량은 투여되지 않았다.
연구 기간 2에서, 20명의 피검체에게 연속 7일간 매일 1회씩 Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 또는 150 ㎍을 투여하였다. 연구 그룹 2A에서, 6명의 피검체를 무작위화하여 배꼽 주위 영역에서 10초의 착용 시간을 이용하여 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍을 투여하였다. 연구 그룹 2B에서, 6명의 피검체를 무작위화하여 배꼽 주위 영역에서 15분 동안 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍을 투여하였고 2명의 피검체에게는, 역시 배꼽 주위 영역에서 15분 동안 투여되는 상응하는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS-플라세보를 투여하였다. 또한, 연구 그룹 2C에 속하는 6명의 피검체를 무작위로 할당하여 연구 기간 1로부터 수득된 PK 결과에 의해 측정된 착용 시간 (10초 또는 15분) 동안 적용 부위 (배꼽 주위 또는 허벅다리)에서 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍을 투여하였다.
다음 용량을 진행하기 전에, 초기 기간에 기록된 피검체로부터의 안전성 및 관용성을 적합성에 대해 검토하여 보다 높은 다음 용량으로 상승시켰다. Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍의 단일-용량 투여의 생체 이용율은 연구 기간 1에서 SC 80 ㎍ 용량의 50%보다 높았고, 200 ㎍ 용량은 투여되지 않았다.
Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ 용량 그룹 내에서 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 적용의 지속기간을 최적화하기 위한 시간-경과 연구를 수행하기 위해 프로토콜 수정 4를 실행하였다.
연구 기간 3은 총 20명의 피검체에게 투여하기 위한 것이었다. 연구 그룹 3A (N = 6)로 무작위화된 피검체에게 허벅다리에 연속 6일 동안 5분의 착용 시간을 이용하여 투여되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 150 ㎍을 투여한 후, 7일에 역시 허벅다리에 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 150 ㎍을 30초의 착용 시간으로 단일 투여하였다. 연구 그룹 3B (N = 6)로 무작위화된 피검체에게 허벅다리에 연속 6일 동안 1분의 착용 시간으로 투여되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍을 투여한 후, 7일에 역시 허벅다리에 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍을 60분의 착용 시간으로 단일 투여하였다. 연구 그룹 3C (N = 8)로 무작위화된 피검체는 1일에 허벅다리에 24시간의 착용 시간을 이용하여 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (N = 6) 또는 sMTS-플라세보 (N = 2)의 1회 적용을 받도록 하였다. 이러한 8명의 피검체는 이어서 5일 연속 다양한 착용 시간 (30초, 1분, 5분, 15분, 및 60분) 동안 플라세보 적용을 받은 후 7일에 15분의 착용 시간을 이용하여 허벅다리에 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (N = 8)의 단일 투여를 받았다.
사전 및 동반 요법
비타민 D (≤ 800 IU/일), 칼슘 보충물 (≤ 1000 mg/일), 및 저-용량 아스피린 (심장혈관 질환의 예방을 위해 ≤ 81 mg/매일)은, 피검체가 초기 스크리닝 내원 이전 1개월 동안 안정한 용량에 있었고 연구를 통틀어 여전히 동일한 용량(들)으로 유지되는 경우에 한해 허용될 수 있었다. 피검체가 적어도 6개월 동안 안정한 용량에 있었고 연구를 통틀어 동일한 용량이 유지되는 경우 갑상선 대체 요법이 허용되었다. 피검체가 적어도 3개월 동안 안정한 용량에 있었고 연구를 통틀어 동일한 용량이 유지되는 경우 혈중 콜레스테롤 수준을 낮추기 위한 스타틴이 허용되었다.
피검체는 연구 동안 연구자의 사전 승인 없이는 OTC 약물, 허브 약물, 또는 비타민의 대량-투여를 포함하는 임의의 다른 약물을 섭취하지 않았다. 연구자와 논의되었고 CRF에 기록된 경우 두통 또는 사소한 불쾌감에 OTC 약물 (예컨대, 이부프로펜 또는 아세트아미노펜)을 이따금 이용하는 것은 허용되었다.
연구 동안 피검체가 임의의 다른 약물을 섭취하는 것이 필요하게 되었을 때, 특수한 약물(들) 및 처방(들)은 연구자와 논의되었다. 연구를 진행하는 동안 섭취되는 모든 동반 약물은 출처 문헌에 기록되고 피검체의 CRF에 옮겨 써졌다.
또한, 피검체는, 이들이 지난 3개월 내에 전신 마취를 받았거나, 연구 약물의 최초 투여 90일 전 이내에 시험용 약물을 투여받았거나, 만성 기반의 임의의 약물을 섭취했거나, 비정상적 영양 상태 (비정상적 다이어트, 과도하거나 비정형 비타민 섭취, 또는 흡수장애)가 있었던 경우, 연구에 부적격하였다.
치료 순응도
안전성, 관용성, 및 연구 약물의 PK를 평가하기 위해, 피검체는 지시된 대로 각 용량의 연구 약물을 수용하는 것이 중요하였다. 각각의 용량의 연구 약물이 투여되는 날짜 및 시간을 기록하였다. 모든 용량의 연구 약물은 자격을 갖춘 직원에 의한 직접 관찰하에 임상 시설에서 투여되었다.
피검체가 의도된 지속기간 동안 마이크로어레이를 착용하지 않았거나 모든 연구 약물을 섭취한 경우, 투여를 빼먹은 이유가 CRF 및 출처 문헌에 기록되었다.
주요 약동학 및
약역학
파라미터
약동학
하기 PK 파라미터를 WinNonlin Version 5.0.1 및 SAS® Version 9.1을 이용하여 비구획 방법을 이용한 실제 시간에 기반하여 개개의 혈장 농도-시간 Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 데이터로부터 계산하였다:
연구 기간 1, 2, 및 3 - 1일 (단일 용량)
연구 기간 2 및 3 - 7일 (다중 용량)
상기 파라미터 (AUC0 -∞ 제외)에 추가하여, 하기 PK 파라미터를 동일한 방법을 이용하여 계산하였다:
추가로, CLss/F 및 Vss/F를 7일 동안의 다중 용량 이후에 계산하였고, 모든 적용가능한 경우에, 각각 CL/F 및 Vd/F로서 제시하였다.
모든 적용가능한 경우에 하기 각주를 7일의 PK 파라미터 표에 추가시켰다.
다중 용량 이후의 CL/F는 용량/AUC0 -τ로서 계산되었다.
다중 용량 이후의 Vd/F는 MRT∞*CLss로서 계산되었다.
약역학
하기 PD 파라미터를 SAS® Version 9.1을 이용하여 전체 혈청 칼슘 및 혈청 인에 대해 계산하였다:
연구 기간 1, 2, 및 3 - 1일 및 7일
표 37
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
연구 그룹 및 주사 80 ㎍에 대한
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
이후 혈장 Glu
22,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
약동학 파라미터의 개요 (연구 기간 1)
평균 Cmax가 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍ 연구 그룹 이후 0.163시간 (~10분) 이내에 그리고 주사 80 ㎍에 대한 Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 (연구 그룹 1E) 이후 0.422시간 (~25분) 이내에 달성되었으므로 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 고속 흡수에 의해 특성화하였다. 더욱이, [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2는, 평균 t1 /2이 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹 이후 0.302시간 (~18분) 내지 0.571시간 (~34분)의 범위이고 연구 그룹 1E 이후 0.970시간 (~58분)인 짧은 반감기를 지녔다.
15분의 착용 시간을 이용하여 배꼽 주위 영역으로 투여되는 Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍ (연구 그룹 1B) 이후 401 pg/mL의 Cmax에 의해 측정되는 평균 최대 노출은 주사 80 ㎍에 대한 Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 (연구 그룹 1E) 이후 452 pg/mL의 평균 최대 노출과 비교적 유사하였으나, 10초의 착용 시간을 이용하여 배꼽 주위 또는 허벅다리 영역에 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍ (연구 그룹 1A 및 1C)의 각각 292 pg/mL 및 303 pg/mL에 비해서는 더 높았다.
676 pg/mL의 가장 높은 평균 최대 노출은 15분의 착용 시간을 이용하여 허벅다리 영역으로 투여되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍ (연구 그룹 1D) 이후에 관찰되었다. 1140 pg/mL (이러한 연구 그룹에서 다른 피검체의 평균 최대 값의 ~2배)의 최대 농도를 지니는 피검체 110이 아마도 연구 그룹 1D의 높은 Cmax 값에 기여했을 것이다.
가장 높은 평균 총 노출 (AUC0 -∞에 의해 측정시)의 결과로서 주사 80 ㎍에 대한 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 (연구 그룹 1E) 이후에 633.3 pg*hr/mL이 발생하였고, 이어서 연구 그룹 1D 이후에 약 268.9 pg*hr/mL, 연구 그룹 1C 이후에 150.8 pg*hr/mL, 및 연구 그룹 1A 및 1B 이후에 대략 142 pg*hr/mL이었다. Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹에 비해 연구 그룹 1E에 대한 보다 낮은 제거율 값은 이러한 연구 그룹에 대한 보다 높은 총 노출의 결과일 수 있었다.
검출가능한 마지막 혈장 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 농도에 대한 평균 시간은 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹 이후 1.09 내지 1.86시간의 범위였고 연구 그룹 1E 이후 3.51시간이었다.
겉보기 총 체내 제거율은 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹 이후 402.6 내지 1143 L/hr의 범위였고, 연구 그룹 1E (SC 주사) 이후 140.6 L/hr로 낮았다.
연구 기간 2에서 1일 및 7일에 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹 이후 혈장 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 PK 파라미터를 표 38 및 39에 요약한다.
표 38
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
연구 그룹 이후 혈장
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
약동학 파라미터의 개요 (연구 기간 2) - 1일
표 39
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
연구 그룹 이후 혈장
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
약동학 파라미터의 개요 (연구 기간 2) - 7일
평균 최대 노출 (1일 및 7일에 각각 470 pg/mL 및 412 pg/mL)은, 10초의 착용 시간을 이용하여 배꼽 주위 영역으로 투여되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (연구 그룹 2A)의 1일 및 7일에 각각 380 pg/mL 및 144 pg/mL에 비해 15분의 착용 시간을 이용하여 배꼽 주위 영역으로 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (연구 그룹 2B) 이후에 더 높았다. 317 pg/mL의 가장 낮은 평균 최대 노출의 결과는 1일에 15분의 착용 시간을 이용하여 허벅다리 영역으로 투여되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍ 이후에 발생하였다. 359 pg/mL의 두 번째로 가장 높은 평균 최대 노출은 7일에 연구 그룹 2C 이후에 발생하였다. 1일에 AUC0 -∞에 의해 그리고 7일에 AUC0 -τ에 의해 측정된 평균 총 노출은 연구 그룹 2A 이후에 각각 268.8 및 219.3 pg*hr/mL이었고, 연구 그룹 2B 이후에 각각 236.8 및 318.1 pg*hr/mL이었고, 연구 그룹 2C 이후에 각각 176.9 및 184.3 pg*hr/mL였다.
약 11분에 발생한 중간 Tmax는 연구 그룹들 간에 유사하였다. 평균 t1 /2 값은 연구 그룹 2A 이후에 34분이었고, 연구 그룹 2B 이후에 36 내지 46분이었고, 연구 그룹 2C 이후에 24 내지 29분이었다.
검출가능한 마지막 혈장 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 농도에 대한 평균 시간은 1일에 연구 그룹 2C 이후 1.28시간으로부터 연구 그룹 2B 이후 2.83시간의 범위였고 7일에 연구 그룹 2A 이후 1.09시간으로부터 연구 그룹 2B 이후 2.37시간의 범위였다.
1일 및 7일에 각각 1167 및 1778 L/hr의 가장 높은 겉보기 총 체내 제거율이 연구 그룹 2A 이후에 달성되었고, 이어서 연구 그룹 2B 이후 716.3 및 809.9 L/hr, 그리고 연구 그룹 2C 이후 666.2 및 679.2 L/hr이었다. 총 체내 제거율 값은 각각의 연구 그룹 이후 1일 및 7일간에 비교적 일관되었다.
누적 비 (AR1 및 AR2) 및 선형 인자 (LF) 값은 연구 그룹 2A 이후 각각 0.2939, 0.4485, 및 0.4482, 연구 그룹 2B 이후 각각 1.175, 2.097, 및 2.097, 그리고 연구 그룹 2C 이후 각각 1.188, 1.076, 및 1.075이었다.
연구 기간 3에서 1일 및 7일에 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹 이후 혈장 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 PK 파라미터를 표 40 및 41에 요약한다.
표 40
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
연구 그룹 이후 혈장
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
약동학 파라미터의 개요 (연구 기간 3) - 1일
표 41
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
연구 그룹 이후 혈장
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)
NH
2
약동학 파라미터의 개요 (연구 기간 3) - 7일
1일
최대 및 총 노출 값은 5분 및 24시간의 착용 시간을 이용하여 허벅다리 영역에 적용된 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (각각 연구 그룹 3A 및 3C)간에 유사하였으나, 1분의 착용 시간을 이용하여 허벅다리에 적용된 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (연구 그룹 2B)의 상응하는 값보다 높았다.
Cmax에 도달하는 중간 시간 (즉, Tmax)은 대략 10분이고 t1 /2은 대략 30 내지 35분으로 3개의 연구 그룹간에 유사하거나 비슷하였다. 또한, 검출가능한 마지막 혈장 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 농도에 대한 평균 시간 (즉, Tlast)은 1.42 내지 1.60시간의 범위이며 3개의 연구 그룹간에 유사하였다.
1분의 착용 시간 (연구 그룹 3B) 이후 1일에 1308 L/hr의 겉보기 총 체내 제거율 값은 각각 1046 및 921.4 L/hr인 5분의 착용 시간 (연구 그룹 3A) 및 24시간의 착용 시간 (연구 그룹 3C) 이후의 값들에 비해 더 높았다.
7일
Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2에 대한 평균 최대 노출 및 총 노출은 일반적으로 연구 그룹 3A (30초 착용 시간) 이후 더 높았고, 이어서 연구 그룹 3B (60분 착용 시간) 및 연구 그룹 3C (15분 착용 시간)였다. 7일의 중간 Tmax는 약 10분으로 1일과 유사하였고, 27 내지 44분 범위의 t1 /2은 3개의 연구 그룹 간에 비교적 유사하였다. 검출가능한 마지막 혈장 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 농도의 시간 (즉, Tlast)은 30초 및 60분의 착용 시간 이후 대략 2시간 이었고, 이는 대략 1.5시간의 15분 착용 시간 이후의 Tlast 값에 비해 다소 더 뒤였다.
15분의 착용 시간 (연구 그룹 3C) 이후 1578 L/hr의 겉보기 총 체내 제거율 값은 30초 착용 시간 (연구 그룹 3A) 및 60분 착용 시간 (연구 그룹 3B) 이후의 각각 723 및 814 L/hr의 값들에 비해 대략 2배 더 높았다.
주사 80 ㎍에 대한 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2에 비해 연구 기간 1, 2 및 3에서 1일에 대한 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹의 상대적인 생체 이용율 (Frel)의 결과를 표 42에 제시한다.
표 42
주사 80 ㎍에 대한
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
,
Lys
26
,30
]
hPTHrP
(1-34)NH
2
에 비해 연구 기간 1, 2 및 3에서 1일에 대한
Glu
22
,25
,
Leu
23
,28,31
,
Aib
29
, Lys
26,30
]hPTHrP(1-34)NH
2
-sMTS 연구 그룹의 상대적인 생체
이용율
(
Frel
)의 개요
혈청
CTX
(콜라겐 타입 1
가교된
C-
텔로펩티드
)
혈청 CTX 농도를 측정하기 위해 연구 기간 2 (연구 그룹 2A, 2B, 2C, 및 플라세보) 및 3 (연구 그룹 3A 및 3B)의 1일, 3일 및 7일에 투여전 샘플을 수득하였다. 1일의 투여전 혈청 농도를 기준선으로 이용하여 3일 및 7일에 대한 기준선 농도로부터의 변화를 계산하였다.
연구 기간 2에서 1일, 3일 및 7일에 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹 이후 기준선 CTX 농도로부터의 평균 변화를 도 13에 제시한다.
3일에 15분의 착용 시간을 이용하여 배꼽 주위 영역으로 적용되는 Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (연구 그룹 2B)을 제외하고, Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹 이후 혈청 중 평균 CTX 농도는 3일 및 7일에 기준선 수준 아래로 유지되었다. 혈청 중 평균 CTX 농도는 3일에 플라세보 수준이거나 그보다 높았고 7일에 플라세보 수준보다 낮았다.
기준선 혈청 CTX 농도로부터의 평균 변화는 10초의 착용 시간을 이용하여 배꼽 주위 영역으로 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (연구 그룹 2A) 이후 3일 및 7일에 각각 0.0 및 -0.1 ng/mL이었고; 15분의 착용 시간을 이용하여 배꼽 주위 영역으로 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (연구 그룹 2B) 이후 0.0 및 -0.1 ng/mL (각각 1일 및 7일)이었고; 15분의 착용 시간을 이용하여 허벅다리 영역으로 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍ (연구 그룹 2C) 이후 0.0 및 -0.1 ng/mL이었고; 플라세보 이후 0.0 ng/mL이었다.
연구 기간 3에서 1일, 3일 및 7일에 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹 이후 기준선 CTX 농도로부터의 평균 변화를 도 14에 제시한다.
1일에 5분의 착용 시간 그리고 7일에 30초의 착용 시간을 이용하여 허벅다리 영역에 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (연구 그룹 3A) 이후 혈청 중 평균 CTX 농도는 3일 및 7일에 기준선 수준으로 유지된 반면, 1일에 1분의 착용 시간 그리고 7일에 60분의 착용 시간을 이용하여 허벅다리 영역에 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (연구 그룹 3B) 이후 혈청 중 평균 CTX 농도는 3일 및 7일에 기준선 수준 아래로 감소되었다.
기준선 혈청 CTX 농도 값으로부터의 평균 변화는 연구 그룹 3A 이후 0.0 ng/mL였고 연구 그룹 3B 이후 -0.1 ng/mL이었다.
혈청 CTX 농도로부터의 평균 최대 변화 (Δmax)는 연구 그룹 3A 이후 0.0 ng/mL이었고 연구 그룹 3B 이후 -0.1 ng/mL이었다.
혈청
P1NP
(프로콜라겐 타입 1 아미노-말단 프로펩티드)
혈청 P1NP 농도를 측정하기 위해 연구 기간 2 (연구 그룹 2A, 2B, 2C, 및 플라세보) 및 3 (연구 그룹 3A 및 3B)의 1일, 3일 및 7일에 투여전 샘플을 수득하였다. 1일의 투여전 혈청 농도를 기준선으로 이용하여 3일 및 7일에 대한 기준선 농도로부터의 변화를 계산하였다.
연구 기간 2에서 1일, 3일 및 7일에 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹 이후 기준선 P1NP 농도로부터의 평균 변화를 도 15에 제시한다.
기준선 값으로부터의 변화에 기반하여, Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹 이후 혈청 중 평균 P1NP 농도는 3일 및 7일에 기준선 및 플라세보 수준보다 높게 유지되었다. 평균 값은 3일에 비해 7일에 더 높았다.
기준선 혈청 P1NP 농도로부터의 평균 변화는 10초의 착용 시간을 이용하여 배꼽 주위 영역으로 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (연구 그룹 2A) 이후 3일 및 7일에 각각 2.8 및 6.2 ng/mL이었고; 15분의 착용 시간을 이용하여 배꼽 주위 영역으로 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (연구 그룹 2B) 이후 3일 및 7일에 각각 .6 및 7.2 ng/mL이었으며; 15분의 착용 시간을 이용하여 허벅다리 영역으로 적용되는 Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 100 ㎍ 이후 3일 및 7일에 각각 3.2 및 8.8 ng/mL이었고; 플라세보 이후 2.0 ng/mL이었다.
혈청 P1NP 농도의 기준선으로부터의 평균 최대 변화 (Δmax)는 연구 그룹 2A 이후 5.5 ng/mL, 연구 그룹 2B 이후 7.8 ng/mL, 연구 그룹 2C 이후 8.8 ng/mL, 그리고 플라세보 이후 1.0 ng/mL였다.
연구 기간 3에서 1일, 3일 및 7일에 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹 이후 기준선 P1NP 농도로부터의 평균 변화를 도 16에 제시한다.
기준선 값으로부터의 변화에 기반하여, Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 연구 그룹 이후 혈청 중 평균 P1NP 농도는 기준선 수준 (1일 투여전) 이상으로 증가되었고 3일에 비해 7일에 더 높았다.
기준선 혈청 P1NP 농도로부터의 평균 변화는 1일에 5분의 착용 시간 그리고 7일에 30초의 착용 시간을 이용하여 허벅다리 영역에 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (연구 그룹 3A) 이후 1.0 및 4.2 ng/mL이었고, 1일에 1분의 착용 시간 그리고 7일에 60분의 착용 시간을 이용하여 허벅다리 영역에 적용되는 Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2-sMTS 150 ㎍ (연구 그룹 3B) 이후 5.6 및 9.8 ng/mL이었다.
혈청 P1NP 농도의 기준선으로부터의 평균 최대 변화 (Δmax)는 연구 그룹 3A 이후 4.7 ng/mL이었고 연구 그룹 2B 이후 10.4 ng/mL이었다.
마이크로니들 기법을 이용한 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 체계적 전달은 임상전 모델(래트) 및 폐경후 여성에서 명백하게 입증되었다. 방출 프로파일은 높은 Cmax 값에 신속하게 도달하면서 대단히 빠른 것으로 보인다. 수득된 수준, 골대사 마커 반응 및 골밀도의 증가는 본 발명의 다수의 구체예의 임상적 유용성을 명백하게 나타낸다.
본 발명이 그 예시적인 구체예에 관해 특히 제시되고 기재되었으나, 당업자는 형태 및 상세에서의 다양한 변화가 첨부된 청구범위에 의해 포함된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으며 그 안에서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Radius Health, Inc.
3M Innovative Properties Company
Gary Hattersley
Kris J. Hansen
Amy S. Determan
Ying Zhang
<120> Method of Drug Delivery for PTH, PTHrP
and Related Peptides
<130> 3803.1025003
<140> PCT/US2012/034510
<141> 2012-04-20
<150> 61/478,466
<151> 2011-04-22
<150> 61/578,120
<151> 2011-12-20
<160> 2
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 1
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln
1 5 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
20 25 30
Thr Ala
<210> 2
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> 29
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> AMIDATION
<222> 34
<400> 2
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln
1 5 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Xaa Lys Leu His
20 25 30
Thr Ala
Claims (144)
- [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형으로서, 상기 제형이 마이크로프러젝션 어레이(microprojection array)를 코팅시키기에 적합하고, 상기 제형이 적어도 5 중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는, 수성 제형.
- 제 1항에 있어서, 상기 제형이 적어도 40 중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형.
- 제 1항에 있어서, 상기 제형이 적어도 45 중량%의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형.
- 제 1항에 있어서, 상기 제형이 40 중량% 내지 63 중량%의 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 25℃ 및 100 s-1의 전단속도에서 500 센티푸아즈보다 큰 점도를 지니는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 25℃ 및 100 s-1의 전단속도에서 1,000 센티푸아즈보다 큰 점도를 지니는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 25℃ 및 100 s-1의 전단속도에서 1,250 센티푸아즈보다 큰 점도를 지니는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 25℃ 및 100 s-1의 전단속도에서 1,500 센티푸아즈보다 큰 점도를 지니는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 25℃ 및 100 s-1의 전단속도에서 1,000 센티푸아즈 내지 3,000 센티푸아즈의 점도를 지니는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액이 아세테이트 및/또는 아세트산을 추가로 포함하는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액이 4 중량% 내지 10 중량%의 아세테이트를 추가로 포함하는 수용액.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액이 1 중량% 내지 15 중량%의 히스티딘을 추가로 포함하는 수용액.
- 제 12항에 있어서, 상기 히스티딘이 3 중량%인 용액.
- 제 12항에 있어서, 상기 히스티딘이 5 중량%인 용액.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액이 2 중량% 내지 10 중량%의 포타슘 클로라이드를 추가로 포함하는 수용액.
- 제 15항에 있어서, 상기 포타슘 클로라이드가 9 중량%인 용액.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 양쪽성 계면활성제를 추가로 포함하는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 비하전된 양쪽성 계면활성제를 추가로 포함하는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 다당류를 추가로 포함하는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 수크로스 또는 하이드록시에틸 셀룰로스를 추가로 포함하는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 완충 염수 용액을 추가로 포함하는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 1X 인산염 완충 염수 용액을 추가로 포함하는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액이 3.0 내지 8.0의 pH를 지니는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 제형이 3.0 내지 7.0의 pH를 지니는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 제형이 3.5 내지 6.5의 pH를 지니는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 제형이 4.0 내지 6.0의 pH를 지니는 수성 제형.
- 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 제형이 4.5 내지 5.5의 pH를 지니는 수성 제형.
- 경피 약물 전달에 적합한 마이크로프러젝션 어레이로서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 복수의 부착된 마이크로프러젝션을 지니는 백킹 물질(backing material)을 포함하고 상기 마이크로프러젝션 중 적어도 하나가 [Glu22 ,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 제형의 코팅을 포함하는, 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항에 있어서, 상기 코팅이 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 기재된 수성 제형을 도포하는 것을 포함하는 공정 단계에 의해 제조되는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 30항에 있어서, 도포를 포함하는 상기 공정 단계 이후에 상기 코팅을 건조시키는 것을 포함하는 공정 단계가 오는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 탄소 함유 중합성 물질을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 폴리카르보네이트 폴리머를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 액정 폴리머를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 끝(tip)의 너비보다 2배 더 큰 너비를 지니는 저부(base)를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 끝의 너비보다 4배 더 큰 너비를 지니는 저부를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 끝의 너비보다 6배 더 큰 너비를 지니는 저부를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 마이크로니들인 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 피라미드의 형상인 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 직사각 저부 및 직사각 끝을 지니는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 정사각 저부 및 정사각 끝을 지니는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 1,000 MPa보다 큰 굴곡 탄성율 (ISO 178)을 지니는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 2,000 MPa보다 큰 굴곡 탄성율 (ISO 178)을 지니는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 3,000 MPa보다 큰 굴곡 탄성율 (ISO 178)을 지니는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 약 3,000 MPa 내지 약 15,000 MPa의 굴곡 탄성율 (ISO 178)을 지니는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 약 5,000 MPa 내지 약 12,000 MPa의 굴곡 탄성율 (ISO 178)을 지니는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 약 8,000 MPa 내지 약 12,000 MPa의 굴곡 탄성율 (ISO 178)을 지니는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 약 9,000 MPa 내지 약 10,000 MPa의 굴곡 탄성율 (ISO 178)을 지니는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션이 9,000 MPa 내지 9,500 MPa의 굴곡 탄성율 (ISO 178)을 지니는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션의 길이가 100 마이크론 초과 및 1,000 마이크론 미만인 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션의 길이가 250 마이크론 초과 및 750 마이크론 미만인 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션의 길이가 400 마이크론 초과 및 600 마이크론 미만인 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션의 길이가 약 500 마이크론인 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 1cm2 당 20 내지 1,000개 마이크로프러젝션의 마이크로프러젝션 밀도를 지니는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 1cm2 당 100 내지 500개 마이크로프러젝션의 마이크로프러젝션 밀도를 지니는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 50 내지 600개의 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 100 내지 500개의 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 250 내지 400개의 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 300 내지 375개의 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 약 366개의 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 약 316개의 마이크로프러젝션을 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 약 63.75 ㎍ 내지 약 86.25 ㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 약 75 ㎍의 [Glu22,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 약 85 ㎍ 내지 약 115 ㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 61항 및 제 64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 약 100 ㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 약 106.25 ㎍ 내지 약 143.75 ㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 61항 및 제 66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 약 125 ㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 약 127.5 ㎍ 내지 약 172.5 ㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 제 29항 내지 제 61항 및 제 68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이가 약 150 ㎍의 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 포함하는 마이크로프러젝션 어레이.
- 포유동물의 피부를 제 29항 내지 제 69항 중 어느 한 항에 따른 마이크로프러젝션 어레이와 접촉시키는 것을 포함하여 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 상기 포유동물에게 투여하는 방법으로서, 상기 접촉이 상기 포유동물의 피부로 제형의 코팅을 포함하는 상기 마이크로프러젝션 중 하나 이상의 침투를 일으키기에 충분한 힘을 발생시키는 방법.
- 제 70항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
- 제 71항에 있어서, 상기 인간이 골감소증(osteopenia) 또는 골다공증(osteoporosis)을 지니는 방법.
- 제 71항 또는 제 72항에 있어서, 상기 인간이 폐경 후 여성인 방법.
- 제 71항 내지 제 73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 글루코코르티코이드-유발 골감소증 또는 골다공증을 지니는 방법.
- 제 71항 내지 제 74항 중 어느 한 항의 방법에 따라서 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 골다공증의 치료가 필요한 인간에서 골다공증을 치료하는 방법.
- 제 71항 내지 제 74항 중 어느 한 항의 방법에 따라서 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 매주 1회 투여하는 것을 포함하는, 골다공증의 치료가 필요한 인간에서 골다공증을 치료하는 방법.
- 제 75항 또는 제 76항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 상기 인간의 위 영역의 표면 위에 접촉하는 방법.
- 제 75항 또는 제 76항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 상기 인간의 삼각근 영역의 표면 위에 접촉하는 방법.
- 제 75항 또는 제 76항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 상기 인간의 넓적다리의 표면 위에 접촉하는 방법.
- 제 70항 내지 제 79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 약 10초 내지 약 24시간의 기간 동안의 상기 접촉 이후에 상기 마이크로프러젝션 중 하나 이상이 피부 내에 임베딩된 상태로 그 자리에 남겨지는 방법.
- 제 80항에 있어서, 상기 기간이 약 10초 내지 약 1시간인 방법.
- 제 80항에 있어서, 상기 기간이 약 10초 내지 약 30분인 방법.
- 제 80항에 있어서, 상기 기간이 약 10초 내지 약 15분인 방법.
- 제 80항에 있어서, 상기 기간이 약 10초 내지 약 5분인 방법.
- 제 80항에 있어서, 상기 기간이 약 10초인 방법.
- 제 80항에 있어서, 상기 기간이 약 30초인 방법.
- 제 80항에 있어서, 상기 기간이 약 1분인 방법.
- 제 80항에 있어서, 상기 기간이 약 5분인 방법.
- 제 80항에 있어서, 상기 기간이 약 15분인 방법.
- 제 80항에 있어서, 상기 기간이 약 30분인 방법.
- 폐경 후 골다공증의 치료가 필요한 여성에게 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 투여하는 것을 포함하여 폐경 후 골다공증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 상기 여성의 피부를 제 29항 내지 제 69항 중 어느 한 항에 기재된 마이크로프러젝션 어레이와 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 접촉이 상기 여성의 피부로 상기 마이크로프러젝션 부재 중 하나 이상의 침투를 일으키기에 충분한 힘을 발생시키며, 상기 투여가 200 pg/mL보다 큰 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 Cmax 혈장 수준을 발생시키는 방법.
- 제 91항에 있어서, 상기 투여가 300 pg/mL보다 큰 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 Cmax 혈장 수준을 발생시키는 방법.
- 제 91항에 있어서, 상기 투여가 400 pg/mL보다 큰 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 Cmax 혈장 수준을 발생시키는 방법.
- 제 91항에 있어서, 상기 투여가 500 pg/mL보다 큰 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 Cmax 혈장 수준을 발생시키는 방법.
- 제 91항 내지 제 94항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 Tmax가 투여 시간 후 한 시간 이내에 발생하는 방법.
- 제 91항 내지 제 95항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 Tmax가 투여 시간 후 ½ 시간 이내에 발생하는 방법.
- 인간의 피부를 제 29항 내지 제 69항 중 어느 한 항에 기재된 마이크로프러젝션 어레이와 접촉시킴에 의해 하나 이상의 골절된 뼈를 치료할 필요가 있는 인간에게 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 투여하는 것을 포함하여 하나 이상의 골절된 뼈를 치료하는 방법으로서, 상기 접촉이 상기 인간의 피부로 상기 마이크로프러젝션 부재 중 하나 이상의 침투를 일으키기에 충분한 힘을 발생시키는 방법.
- 제 97항에 있어서, 상기 투여가 1일 1회 투여인 방법.
- 제 97항 또는 제 98항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 약 10초 내지 약 24시간의 기간 동안의 상기 접촉 이후에 상기 마이크로프러젝션 중 하나 이상이 피부 내에 임베딩된 상태로 그 자리에 남겨지는 방법.
- 제 99항에 있어서, 상기 기간이 약 10초 내지 약 1시간인 방법.
- 제 99항에 있어서, 상기 기간이 약 10초 내지 약 30분인 방법.
- 제 99항에 있어서, 상기 기간이 약 10초 내지 약 15분인 방법.
- 제 99항에 있어서, 상기 기간이 약 10초 내지 약 5분인 방법.
- 제 99항에 있어서, 상기 기간이 약 10초인 방법.
- 제 99항에 있어서, 상기 기간이 약 30초인 방법.
- 제 99항에 있어서, 상기 기간이 약 1분인 방법.
- 제 99항에 있어서, 상기 기간이 약 5분인 방법.
- 제 99항에 있어서, 상기 기간이 약 15분인 방법.
- 제 99항에 있어서, 상기 기간이 약 30분인 방법.
- 제 97항 내지 제 109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 200 pg/mL보다 큰 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 Cmax 혈장 수준을 발생시키는 방법.
- 제 97항 내지 제 110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 300 pg/mL보다 큰 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 Cmax 혈장 수준을 발생시키는 방법.
- 제 97항 내지 제 111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 400 pg/mL보다 큰 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 Cmax 혈장 수준을 발생시키는 방법.
- 제 97항 내지 제 112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 500 pg/mL보다 큰 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 Cmax 혈장 수준을 발생시키는 방법.
- 제 97항 내지 제 113항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 Tmax가 투여 시간 후 한 시간 이내에 발생하는 방법.
- 제 97항 내지 제 114항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 Tmax가 투여 시간 후 ½ 시간 이내에 발생하는 방법.
- 제 97항 내지 제 115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 상기 인간의 위 영역의 표면 위에 접촉하는 방법.
- 제 97항 내지 제 115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 상기 인간의 삼각근 영역의 표면 위에 접촉하는 방법.
- 제 97항 내지 제 115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 상기 인간의 넓적다리의 표면 위에 접촉하는 방법.
- 제 97항 내지 제 118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 골절된 뼈가 상기 투여가 시작된 시점으로부터 3개월 안에 발견된 것인 방법.
- 제 97항 내지 제 119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 골절된 뼈가 상기 투여가 시작된 시점으로부터 1개월 안에 발견된 것인 방법.
- 제 97항 내지 제 120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 골절된 뼈가 상기 투여가 시작된 시점으로부터 2주 안에 발견된 것인 방법.
- 인간의 피부를 제 29항 내지 제 69항 중 어느 한 항에 기재된 마이크로프러젝션 어레이와 접촉시킴에 의해 골관절염(osteoarthritis)을 치료할 필요가 있는 인간에게 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2를 투여하는 것을 포함하여 골관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 접촉이 상기 인간의 피부로 상기 마이크로프러젝션 부재 중 하나 이상의 침투를 일으키기에 충분한 힘을 발생시키는 방법.
- 제 122항에 있어서, 상기 투여가 1일 1회 투여인 방법.
- 제 122항 또는 제 123항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 약 10초 내지 약 24시간의 기간 동안의 상기 접촉 이후에 상기 마이크로프러젝션 중 하나 이상이 피부 내에 임베딩된 상태로 그 자리에 남겨지는 방법.
- 제 124항에 있어서, 상기 기간이 약 10초 내지 약 1시간인 방법.
- 제 124항에 있어서, 상기 기간이 약 10초 내지 약 30분인 방법.
- 제 124항에 있어서, 상기 기간이 약 10초 내지 약 15분인 방법.
- 제 124항에 있어서, 상기 기간이 약 10초 내지 약 5분인 방법.
- 제 124항에 있어서, 상기 기간이 약 10초인 방법.
- 제 124항에 있어서, 상기 기간이 약 30초인 방법.
- 제 124항에 있어서, 상기 기간이 약 1분인 방법.
- 제 124항에 있어서, 상기 기간이 약 5분인 방법.
- 제 124항에 있어서, 상기 기간이 약 15분인 방법.
- 제 124항에 있어서, 상기 기간이 약 30분인 방법.
- 제 122항 내지 제 134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 200 pg/mL보다 큰 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 Cmax 혈장 수준을 발생시키는 방법.
- 제 122항 내지 제 134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 300 pg/mL보다 큰 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 Cmax 혈장 수준을 발생시키는 방법.
- 제 122항 내지 제 134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 400 pg/mL보다 큰 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 Cmax 혈장 수준을 발생시키는 방법.
- 제 122항 내지 제 134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 500 pg/mL보다 큰 [Glu22 ,25, Leu23 ,28,31, Aib29, Lys26 ,30]hPTHrP(1-34)NH2의 Cmax 혈장 수준을 발생시키는 방법.
- 제 122항 내지 제 134항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 Tmax가 투여 시간 후 한 시간 이내에 발생하는 방법.
- 제 122항 내지 제 134항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 Tmax가 투여 시간 후 ½ 시간 이내에 발생하는 방법.
- 제 122항 내지 제 140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 상기 인간의 위 영역의 표면 위에 접촉하는 방법.
- 제 122항 내지 제 140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 상기 인간의 삼각근 영역의 표면 위에 접촉하는 방법.
- 제 122항 내지 제 140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 상기 인간의 넓적다리의 표면 위에 접촉하는 방법.
- 제 122항 내지 제 140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로프러젝션 어레이가 상기 인간의 상부 가슴의 표면 위에 접촉하는 방법.
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| US8048383B2 (en) * | 2006-04-20 | 2011-11-01 | Velocys, Inc. | Process for treating and/or forming a non-Newtonian fluid using microchannel process technology |
| US9119945B2 (en) | 2006-04-20 | 2015-09-01 | 3M Innovative Properties Company | Device for applying a microneedle array |
| PT2957278T (pt) * | 2006-10-03 | 2017-08-23 | Ipsen Pharma Sas | Uma composição estável compreendendo pthrp e utilizações da mesma |
| US7803770B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| JP5241517B2 (ja) * | 2007-02-06 | 2013-07-17 | 久光製薬株式会社 | アレルギー診断用マイクロニードルデバイス |
| CN101808588B (zh) * | 2007-09-28 | 2012-12-19 | 贝尔法斯特女王大学 | 递送装置及方法 |
| US20090117158A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-05-07 | Mahmoud Ameri | Transdermal sustained release drug delivery |
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| US8329649B2 (en) * | 2008-11-04 | 2012-12-11 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous composition containing follicle-stimulating hormone and histidine |
| US20110172609A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ratio, Inc. | Microneedle component assembly for drug delivery device |
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