MX2013012349A

MX2013012349A - Metodo para suministro de farmaco para pth, pthrp y peptidos relacionados.

Info

Publication number: MX2013012349A
Application number: MX2013012349A
Authority: MX
Inventors: Gary Hattersley; Kris J Hansen; Amy S Determan; Ying Zhang
Original assignee: Radius Health Inc
Priority date: 2011-04-22
Filing date: 2012-04-20
Publication date: 2014-07-09
Also published as: SG194570A1; AU2012245301B2; US20140046292A1; JP6033280B2; ES2648864T3; EP2699252A2; US20130006217A1; US20170189493A1; EP2699252A4; US20210052705A1; NZ618003A; WO2012145665A3; EP3332799A1; US20190290738A1; JP2017036323A; WO2012145665A2; CA2833571A1; KR20140047043A; BR112013027153A2; CN103917242A

Abstract

Se describen composiciones, dispositivos, métodos y procesos relacionados con el suministro intradermal de PTHrP y análogos de PTHrP, particularmente [G1u22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH3.

Description

METODO PARA SUMINISTRO DE FARMACO PARA PTH, PTHrP Y PEPTIDOS RELACIONADOS Antecedentes de la Invención La proteína relacionada con la hormona paratiroides (por sus siglas en inglés, "PTHrP") es una proteína de 139 a 173 aminoácidos. La PTHrP, especialmente el producto secretor C-terminál 1-36 y ciertos análogos, se conocen por ser útiles para el tratamiento de osteoporosis , y trastornos relacionados estimulando la formación del hueso para mejorar la densidad mineral ósea (por sus siglas en inglés, BMD) . Los análogos de la PTHrP que tienen excelentes propiedades farmacológicas y composiciones estables de almacenamiento parenteral del mismo, se describen en la Publicación Internacional No. WO 2008/063279, los contenidos completos de la cual están de este modo incorporados por referencia. El suministro efectivo de los análogos de la PTHrP por rutas distintas de las subcutáneas podría proporcionar ventajas potenciales tales comofe'satisfacción y cumplimiento mejorados del paciente.

Una alternativa al suministro subcutáneo es suministrar por una ruta de microaguja o de parche de microproyección (por sus siglas en inglés, "MNP"). De conformidad con una definición estándar, el suministro transdermal se refiere al suministro de una sustancia de REF.: 244480 fármaco a través de la piel . Mientras ciertos tipos de fármacos pueden ser formulados y suministrados usando, por ejemplo, parches transdermales que permiten la difusión pasiva del fármaco a través de la piel, no todos los fármacos funcionan bien en la vena transdermal . Una de las razones comunes porque un fármaco o clase particular de fármacos no penetra efectivamente a través de la piel para alcanzar la circulación sistémica es la naturaleza particular de la capa de piel más externa.

La capa de piel más externa en humanos es llamada el estrato córneo y está compuesta principalmente de varias capas de células de piel muerta. El estrato córneo posee una barrera formidable para el suministro transdermal de un fármaco debido a que a menos que el fármaco sea capaz de difundirse a través de la capa del estrato córneo, no entrará eficientemente en la circulación - el estrato córneo no es vascularizado . Como tal, muchas moléculas o fármacos grandes de alta solubilidad en agua no pueden difundirse efectivamente a través del estrato córneo, especialmente macromoléculas cargadas tales como péptidos.

Se cree que tratamientos que emplean análogos de la PTHrP son más terapéuticos si las farmacocinéticas son controladas, de este modo logrando efectos anabólicos óseos sin perder la eficacia de causar pérdida ósea. Como tal, el uso de parches de microproyección puede resultar en terapias complicadas si el recubrimiento efectivo y reproducible de las microproyecciones no se logra. Los métodos mejorados de suministro de análogos de PTHrP son necesarios.

Breve Descripción de la Invención Una forma para un fármaco, tal como un fármaco de péptido, para pasar el estrato córneo es usar elementos de perforación pequeños para suministrar un fármaco a través del estrato córneo y colocar el fármaco en el espacio intradermal, algunas veces referido como suministro intradermal. Con el propósito de transmitir el significado en el contexto de esta descripción de la invención, los términos "transdermal" e "intradermal" son intercambiables cuando se refieren a la microproyección o suministro asistido con microagujas de la PTHrP, análogos de la PTHrP que incluyen [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1 -34 ) NH2. Estos elementos de perforación pequeños pueden tomar la forma de microproyecciones que comprenden varios materiales, formas y dimensiones. En algunos casos pueden tomar la forma de microaguj as .

La presente invención se refiere a formulaciones de fármacos (por ejemplo, formulaciones acuosas) que comprenden PTHrP y análogos de PTHrP útiles para recubrir microproyecciones para uso en arreglos de parches de microproyecciones, métodos para recubrir microproyecciones y arreglos de parches de microproyección, microproyecciones recubiertas de fármaco y arreglos de parche de microproyeccion recubierta de fármaco. La presente invención también se refiere al suministro intradermal de PTHrP y análogos de PTHrP y métodos para tratar osteoporosis , osteopenia, huesos fracturados y osteoartritis usando suministro transdermal, por ejemplo usando microproyecciones recubiertas de fármaco y arreglos de microproyecciones . En particular, el análogo de la PTHrP para uso en las modalidades de la invención es [Glu22,25, Leu23, 28, 31 , Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2.

La secuencia nativa de la hPTHrP (1-34) es como sigue : Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser He Gln Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu He Ala Glu He His Thr Ala (SEC ID NO:l) .

En una modalidad particular, el análogo de la PTHrP es [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 (SEC ID NO . : 2 ) .

En un aspecto, la presente invención se refiere a formulaciones que contienen PTHrP o análogos de la PTHrP 1-34 que incluyen [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 -En particular, estas formulaciones son útiles para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyeccion que incluye un arreglo de parche de microaguja (por su siglas en inglés, "MNP" ) con tal PTHrP o análogos de PTHrP 1-34 que incluyen [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2. Estas formulaciones pueden ser descritas por sus contenidos que incluyen el porcentaje de PTHrP o análogo de PTHrP que incluye [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2. La formulación de recubrimiento se refiere a la composición de formulación que se usa para recubrir las microproyecciones . Por medio de un ejemplo no limitante con el fin de ayudar a entender el proceso y uso de las modalidades descritas, un arreglo de microproyección comprende al menos uno pero usualmente una pluralidad de microproyecciones que son típicamente fijadas a un material de respaldo y son recubiertas por una formulación (por ejemplo, una formulación acuosa) que contiene un análogo de PTHrP que incluye [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2 a una concentración definida en peso. El porcentaje en peso en la formulación de recubrimiento no es típicamente el porcentaje en peso en el dispositivo de suministro de fármaco como se usa puesto que la formulación de recubrimiento está diseñada para ser útil para recubrir el fármaco sobre las microproyecciones y después las microproyecciones recubiertas son a menudo sometidas a procesamiento adicional (por ejemplo, secado) y condiciones de almacenamiento que probablemente afectan las proporciones de los ingredientes en la composición final. Donde el arreglo de microproyecciones o microagujas se fija a un material de respaldo flexible, tal arreglo es algunas veces referido como un arreglo de parche de microproyección o arreglo de parche de microagu a o simplemente parche de microaguja. El parche de microaguja puede contener un material adhesivo con el fin de facilitar su permanencia en su lugar mientras el fármaco es liberado de las proyecciones o agujas del parche.

En una modalidad de esta invención, la formación útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección es una formulación acuosa que comprende al menos 5% en peso de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2. En una modalidad relacionada, se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección que comprende al menos 10% en peso de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2. En aún otras modalidades, se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección que comprende al menos 20%, o al menos 30%, o al menos 40%, o al menos 45% en peso de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2. En ciertas modalidades de esta invención, se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección que comprende entre 40% y 63% en peso de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2. En ciertas modalidades de esta invención, se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyeccion que comprende entre 43% y 63% en peso de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2.

En algunas modalidades de esta invención, se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyeccion que comprende 5% a 15% en peso de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2. En otras modalidades de esta invención, se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyeccion que comprende 12.5% a 20% en peso de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2. En otras modalidades de esta invención, se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyeccion que comprende 15% a 60% en peso de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2.

En algunas modalidades de esta invención, se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyeccion que comprende 43%-48% en peso de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2. En otras modalidades de esta invención, se describe se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyeccion que comprende 46%-52% en peso de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2.

En algunas modalidades de esta invención, se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección que comprende 40%-48% en peso de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2. En otras modalidades de esta invención, se describe se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección que comprende 40%-46% en peso de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2. En otras modalidades de esta invención, se describe se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección que comprende 40%-52% en peso de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2.

En algunas modalidades de esta invención, se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección que comprende 50%-62% en peso de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 )NH2. En otras modalidades de esta invención, se describe se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección que comprende 52%-60% en peso de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34) NH2. En otras modalidades de esta invención, se describe se describe una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección que comprende 54%-58% en peso de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP (1-34 ) NH2.

En otras modalidades de esta invención, una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección comprende 54% en peso de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys25'30] PTHrP ( 1-34)NH2 y 46% en peso PBS . En algunas modalidades de esta invención, una formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección comprende 58%) en peso de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 y 42% en peso PBS.

Se debe apreciar que para propósitos de describir esta invención a menos que se declare de otro modo, el porcentaje en peso del péptido tal como [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 se refiere a contenido de péptido normalizado y excluye la presencia de varios co-excipientes, contraiones, etc. El porcentaje en peso se refiere al porcentaje en peso del contenido del péptido sobre el peso total de la formación siendo discutida. Así por ejemplo, cuando un péptido es sintetizado puede contener agua, cosolventes (tales como ácido acético), contraiones, agua, etc. Con el fin de ajustar varianzas a lote por lote, se prefiere en el presente contexto referirse al contenido del péptido puro significando contenido exclusivo de tales cosolventes adicionales, contraiones, agua y otros componentes no peptídicos.

En ciertas modalidades de esta invención, el término "adecuado para recubrimiento de un arreglo de microproyección" significa que la formulación es útil para recubrir un arreglo de microproyección. El término útil en este contexto significa que la formulación acuosa es útil para recubrir el arreglo en una manera que es consistente con aquellos arreglos de uso eventual en un mamífero, preferiblemente un humano. Las formulaciones pueden ser recubiertas en una microaguja o un arreglo de microproyección usando varias técnicas conocidas en el arte tales como recubrimiento por inmersión sumergiendo el arreglo en una formulación, cepillado de una formulación sobre un arreglo, o aplicando alícuotas de una formulación sobre un arreglo. Ejemplos de recubrimiento de arreglos de microagujas se pueden encontrar, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2008/0051699.

La formulación acuosa que comprende [Glu22'25, Leu23,28,3i^ Aib2^ Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2 en cualquiera de los intervalos de concentración descritos puede además comprender excipientes adicionales. Excipientes adicionales pueden incluir, por ejemplo, agentes estabilizantes, amortiguadores y/o tensoactivos anfifílicos.

En algunas modalidades, uno o más sacáridos o polisacáridos son incluidos como excipientes en la formulación acuosa. En ciertas modalidades, el polisacárido hidroxietilcelulosa (por sus siglas en inglés, HEC) es un excipiente agregado. En otra modalidad, la formulación acuosa comprende sacarosa.

En algunas modalidades, soluciones salinas amortiguadas son incluidas en la formulación acuosa. Soluciones salinas amortiguadas adecuadas incluyen salina amortiguada de fosfato (PBS) , salina amortiguada Tris (TBS) , amortiguador de acetato de sodio-salina (SSA) , y amortiguador de citrato de sodio-salina (SSC) . En una modalidad, la formulación acuosa que comprende [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP(l-34)NH2 puede comprender además salina amortiguada de fosfato (amortiguador PBS) . En un aspecto de esta modalidad, el amortiguador de PBS usado en la formulación acuosa tiene un pH desde 6.6 hasta 8.2. En otro aspecto de esta modalidad, el PBS usado en la formulación acuosa tiene un pH desde 6.8 hasta 8, o desde 7.0 hasta 7.8, o desde 7.2 hasta 7.6, o aproximadamente 7.4, o 7.4. En aún otro aspecto de esta modalidad, el amortiguador PBS es desde una concentración de amortiguador 0.5X hasta 10X, o desde 0.5X hasta 5X, o IX. En una modalidad particular, la formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección comprende [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 y PBS como el excipiente único. En un aspecto específico de esta modalidad, el PBS tiene una concentración de amortiguador IX. En una modalidad más particular, la formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección comprende [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP(l-34)NH2 y PBS IX como el excipiente único en donde el péptido está presente a aproximadamente 50%-62% en peso, tal como 52%-60% en peso tal como 54%-58% en peso. En otra modalidad particular, la formulación acuosa útil para recubrir una o más microproyecciones o un arreglo de microproyección comprende [Glu22,25 , Leu23,28, 31, Aib29, Lys26,30] PTHrP( 1-34) NH2 y PBS IX como el excipiente único en donde el péptido está presente a aproximadamente 58% en peso y el PBS está presente a aproximadamente 42% en peso.

En ciertas modalidades de esta invención, las formulaciones de recubrimiento de microaguja pueden ser caracterizadas por su pH final. Uno de habilidad ordinaria en la técnica apreciará que el pH de la formulación de recubrimiento final puede ser diferente del pH del amortiguador usado para co-formular el péptido, tal como [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 , especialmente cuando el péptido es altamente concentrado y/o contiene cantidades significantes de otros co-solutos que afectan el pH tales como ácido acético. En particular, las formulaciones de recubrimiento de péptidos tales como [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34 ) H2 pueden tener valores de pH inferiores que el pH del amortiguador incluido, tal como un amortiguador de PBS incluido. Por ejemplo, algunas modalidades de las formulaciones de recubrimiento de esta invención pueden tener un pH que cae entre 3 y 8, o 3 y 7, o 3.5 y 6.5, o 4 y 6, o 4.5 y 5.5.

En algunas modalidades, el [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2 usado en la preparación de soluciones de formulaciones acuosas adecuadas para la preparación de uno o más microproyecciones recubiertas con fármaco o arreglos de microproyecciones recubiertas con fármacos pueden además contener desde 3% a 20% de acetato presente como el ión de acetato y/o ácido acético en peso -en la formulación de recubrimiento acuosa. En otras modalidades, el [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2 puede contener desde 3% y 15% de acetato presente como el ión de acetato y/o ácido acético en peso usado en la formulación acuosa. En ciertas modalidades, el [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 usado en la preparación de soluciones de formulaciones acuosas adecuadas para la preparación de uno o más microproyecciones recubiertas con fármaco o arreglos de microproyecciones recubiertas con fármacos puede contener desde 4% y 10% de acetato presente como el ión de acetato y/o ácido acético en peso en la formulación acuosa.

En ciertas modalidades, el [Glu22'25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 usado en la preparación de soluciones de formulaciones acuosas adecuadas para la preparación de uno o más microproyecciones recubiertas con fármaco o arreglos de microproyecciones recubiertas con fármacos pueden además contener desde 1% hasta 15% de ácido trifluoroacético presente como el ion de trifluoroacetato y/o ácido trifluoroacético en peso en la formulación acuosa. En otras modalidades, el [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP(l-34)NH2 puede además contener desde 1% a 10% de ácido trifluoroacético presente como el ión de trifluoroacetato y/o ácido trifluoroacético en peso en la formulación acuosa.

En ciertas modalidades, el [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 usado en la preparación de soluciones de formulaciones acuosas adecuadas para la preparación de uno o más microproyecciones recubiertas con fármaco o arreglos de microproyecciones recubiertas con fármacos pueden además contener desde 1% a 15% de histidina en peso en la formulación acuosa. En otras modalidades, el [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 puede además contener desde 1% a 10% de histidina en peso en la formulación acuosa. En otras modalidades, el [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 puede además contener desde 1% a 7% de histidina en peso en la formulación acuosa. En ciertas modalidades, las formulaciones acuosas adecuadas para la preparación de uno o más microproyecciones recubiertas con fármaco o arreglos de microproyecciones recubiertas con fármacos pueden además contener 3% de histidina o aproximadamente 3% de histidina. En algunas modalidades, las formulaciones acuosas adecuadas para la preparación de uno o más microproyecciones recubiertas con fármaco o arreglos de microproyecciones recubiertas con fármacos pueden además contener 5% de histidina o aproximadamente 5% de histidina. En algunas modalidades, las formulaciones acuosas adecuadas para la preparación de uno o más microproyecciones recubiertas con fármaco o arreglos de microproyecciones recubiertas con fármacos pueden además contener 10% de histidina o aproximadamente 10% de histidina.

En ciertas modalidades, el [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2 usado en la preparación de soluciones de formulaciones acuosas adecuadas para la preparación de uno o más microproyecciones recubiertas con fármaco o arreglos de microproyecciones recubiertas con fármacos pueden además contener desde 1% a 15% de cloruro de potasio en peso en la formulación acuosa. En otras modalidades, el [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34)NH2 puede además contener desde 2% a 10% de cloruro de potasio en peso en la formulación acuosa. En algunas modalidades, el [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34)NH2 puede además contener 9% de cloruro de potasio en peso en la formulación acuosa. En ciertas modalidades, el [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 puede además contener aproximadamente 9% de cloruro de potasio en peso en la formulación acuosa. En ciertas modalidades, el [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 usado en la preparación de soluciones de formulaciones acuosas adecuadas para la preparación de uno o más microproyecciones recubiertas con fármaco o arreglos de microproyecciones recubiertas con fármacos pueden además contener desde 1% a 15% de arginina en peso en la formulación acuosa. En otras modalidades, el [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2 puede además contener desde 1% a 7% de arginina en peso en la formulación acuosa. En ciertas modalidades, las formulaciones acuosas adecuadas para la preparación de uno o más microproyecciones recubiertas con fármaco o arreglos de microproyecciones recubiertas con fármacos pueden además contener 3% de arginina o aproximadamente 3% de arginina. En algunas modalidades, las formulaciones acuosas adecuadas para la preparación de una o más microproyecciones recubiertas de fármaco o arreglos de microproyecciones recubiertas de fármacos pueden además contener 5% de arginina o aproximadamente 5% de arginina.

En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación acuosa que comprende [Glu22,25 , Leu23,28,3ií Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es entre 500 centipoises (0.5 kilogramos/metro segundo) y 10,000 centipoises (10 kilogramos/metro segundo) a temperatura ambiente y una velocidad de corte alta. En modalidades adicionales de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es entre 500 centipoises (0.5 kilogramos/metro segundo) y 750 centipoises (0.75 kilogramos/metro segundo) a temperatura ambiente y una velocidad de corte alta. En modalidades aún adicionales de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es entre 500 centipoises (0.5 kilogramos/metro segundo) y 1000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) a temperatura ambiente y una velocidad de corte alta. En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de [Glu22,25 , Leu23,28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1 -34 )NH2 de la formulación acuosa para el recubrimiento de la microproyección es entre 1000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) y 2000 centipoises (2 kilogramos/metro segundo) a temperatura ambiente y una velocidad de corte alta. En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de [Glu22,25 , Leu23, 28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 de la formulación acuosa para el recubrimiento de la microproyección es entre 1000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) y 10,000 centipoises (10 kilogramos/metro segundo) a temperatura ambiente y una velocidad de corte alta.

Como se usa en la presente, "temperatura ambiente" significa una temperatura en el intervalo de 20 °C a 25 °C, inclusive. En algunos aspectos, la temperatura es 23 °C o 25 °C. Como se usa en la presente, "una velocidad de corte alta" significa una velocidad de corte igual a o mayor de 100 s"1. En algunas modalidades, la velocidad de corte es 100 s"1 o 128 s"1.

En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación acuosa que comprende [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(l-34)NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 500 centipoises (0.5 kilogramos/metro segundo) cuando se mide a 23 °C y una velocidad de corte de 128 s"1. En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP(l-34)NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 600 centipoises (6 kilogramos/metro segundo) a 23 °C y una velocidad de corte de 128s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 700 centipoises (7 kilogramos/metro segundo) a 23°C y una velocidad de corte de 128s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) H2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 800 centipoises (8 kilogramos/metro segundo) a 23 °C y una velocidad de corte de 128 s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23,28, 31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) H2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 1000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) a 23 °C y una velocidad de corte de 128 s"1. En todavía aún modalidades adicionales de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 1250 centipoises (1.25 kilogramos/metro segundo) a 23 °C y una velocidad de corte de 128 s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1- 34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 1500 a 23 °C y una velocidad de corte de 128 s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 2500 a 23 °C y una velocidad de corte de 128s_1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34 ) H2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 3500 a 23 °C y una velocidad de corte de 128s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 4500 a 23 °C y una velocidad de corte de 128s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP (1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 5500 a 23 °C y una velocidad de corte de 128s"1. En todavía aún modalidades adicionales de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es entre 500 centipoises (0.5 kilogramos/metro segundo) y 750 centipoises (0.75 kilogramos/metro segundo) a 23 °C y una velocidad de corte de 128s"1. En modalidades aún adicionales de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22'25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es entre 500 centipoises (0.5 kilogramos/metro segundo). y 1000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) a 23 °C y una velocidad de corte de 128s"1. En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 de la formulación acuosa para el recubrimiento de la microproyección es entre 1000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) y 2000 centipoises (2 kilogramos/metro segundo) a 23 °C y una velocidad de corte de 128s"1. En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34 ) H2 de la formulación acuosa para el recubrimiento de la microproyección es entre 1000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) y 10,000 centipoises (10 kilogramos/metro segundo) a 23 °C y una velocidad de corte de 128s"1.

En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación acuosa que comprende [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 500 centipoises (0.5 kilogramos/metro segundo) cuando se mide a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 600 centipoises (6 kilogramos/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34)NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 700 centipoises (7 kilogramos/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23, 28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34 )NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 800 centipoises (8 kilogramos/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 1000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En todavía aún modalidades adicionales de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-3 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 1250 centipoises (1.25 kilogramos/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 1500 a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 2500 a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 3500 a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 4500 a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En ciertas modalidades de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys2S'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es mayor de 5500 a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En todavía aún modalidades adicionales de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es entre 500 centipoises (0.5 kilogramós/metro segundo) y 750 centipoises (0.75 kilogramos/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En modalidades aún adicionales de esta invención, la viscosidad de la formulación que contiene [Glu22,25, Leu23,28, 31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34)NH2 adecuada para recubrimiento de microproyecciones es entre 500 centipoises (0.5 kilogramos/metro segundo) y 1000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 de la formulación acuosa para el recubrimiento de la microproyección es entre 1000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) y 2000 centipoises (2 kilogramos/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 de la formulación acuosa para el recubrimiento de la microproyección es entre 2000 centipoises (2 kilogramos/metro segundo) y 3000 centipoises a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de [Glu22,25 , Leu23, 28, 31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) H2 de la formulación acuosa para el recubrimiento de la microproyección es entre 1000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) y 3000 centipoises a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 de la formulación acuosa para el recubrimiento de la microproyección es entre 2000 centipoises (2 kilogramos/metro segundo) y 2500 centipoises (0.5 kilogramos/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s"1. En algunas modalidades de esta invención, la viscosidad de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 de la formulación acuosa para el recubrimiento de la microproyección es entre 1000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) y 10,000 centipoises (10 kilogramos/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s" .

La viscosidad de corte es una medición de la resistencia de un fluido para ser deformado por estrés de corte. Varios instrumentos pueden ser usados para pruebas de viscosidad, que incluyen reómetros, por ejemplo reómetros de TA Instruments (New Castle, DE) .

En algunos aspectos, la invención descrita en la presente se refiere a un dispositivo de suministro de fármaco que comprende un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones en donde una o más de tales microproyecciones es recubierta con [Glu22,25, Leu23,28, 31, Aib29, Lys26,30] PTHrP(l-34)NH2. En ciertas modalidades de esta invención, las microproyecciones son de más de 100 mieras pero de menos de 1,000 mieras de longitud. En ciertas modalidades de esta invención, las microproyecciones son de más de 250 mieras pero de menos de 750 mieras de longitud. En algunas modalidades de esta invención, las microproyecciones son entre 400 y 600 mieras de longitud. En ciertas modalidades, las microproyecciones son de aproximadamente 500 mieras de longitud. En algunas modalidades, las microproyecciones son de 500 mieras de longitud.

En algunas modalidades de esta invención, las microproyecciones recubiertas de [Glu22,25 , Leu23,28, 31 , Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1 -34 ) NH2 son microagujas. Para los propósitos de esta invención, el término microaguja significa una microproyeccion que tiene una base y una punta en donde tal punta tiene un diámetro, amplitud, perímetro o circunferencia menor que tal base. En una modalidad de esta invención, las microagujas tienen un diseño ahusado que significa que la microaguja de la base a la punta refleja un estrechamiento relativamente constante sobre la longitud. En ciertos aspectos de esta invención, las microagujas tienen el diámetro, amplitud, perímetro o circunferencia más grande en la base comparada con cualquiera otra en tal microaguja. En ciertas modalidades de esta invención, la relación de la amplitud a la base de la migroaguja a la amplitud en la punta de la microaguja es mayor de 2. En modalidades relacionadas, de esta invención, la relación del diámetro, amplitud, perímetro o circunferencia en la base de la microaguja al diámetro, amplitud, perímetro o circunferencia en la punta de la microaguja es mayor de 4. En modalidades relacionadas, de esta invención, la relación del diámetro, amplitud, perímetro o circunferencia en la base de la microaguja al diámetro, amplitud, perímetro o circunferencia en la punta de la microaguja es mayor de 6. En algunas modalidades, las agujas tienen un perímetro en general circular aproximado al eje que es más amplio en la base que en la punta. En ciertas modalidades, las microagujas son piramidales en forma, con una base aproximadamente rectangular que se estrecha en un ápice en donde tal ápice es aproximadamente rectangular. En ciertas modalidades, las microagujas son piramidales en forma, con una base cuadrada que se estrecha en un ápice en donde tal ápice es aproximadamente cuadrado. En ciertas modalidades, las microagujas son piramidales en forma con una base rectangular o cuadrada y una forma que no es fácilmente caracterizada como rectangular o cuadrada en la parte superior .

En algunas modalidades de esta invención, el arreglo de microproyeccion comprende una lámina o miembro de respaldo en donde la pluralidad de microproyecciones se fija a tal lámina o miembro de respaldo. En ciertas modalidades de esta invención, el eje vertical de tales microproyecciones se extiende en un ángulo de al menos 45 grados a partir de la lámina o miembro de respaldo. En ciertas modalidades, tales microproyecciones se extienden en un ángulo de al menos 60 grados a partir de la lámina o miembro de respaldo. En algunas modalidades, las microproyecciones son perpendiculares a tal lámina o miembro. En ciertas modalidades, los arreglos de microproyecciones de esta invención comprenden una pluralidad de microproyecciones que se elaboran del mismo material como la lámina o miembro de respaldo. En ciertas modalidades, los arreglos de microagujas de esta invención comprenden una pluralidad de microagujas que se elaboran del mismo material como la lámina o miembro de respaldo. En algunas modalidades, los arreglos de microproyecciones de esta invención comprenden una pluralidad de microproyecciones que son integrales con la lámina o miembro de respaldo. En algunos aspectos, los arreglos de microproyecciones de esta invención comprenden una pluralidad de microproyecciones que son elaboradas por un proceso de moldeado por inyección. En ciertas modalidades, los arreglos de microproyecciones de esta invención comprenden una pluralidad de microproyecciones que se elaboran del mismo material como la lámina o miembro de respaldo en donde tal arreglo de microproyección se elabora por un proceso de moldeado. En ciertas modalidades, los arreglos de microagujas de esta invención comprenden una pluralidad de microagujas que se elaboran del mismo material como la lámina o miembro de respaldo en donde tal arreglo de microproyección se elabora por un proceso de moldeado por inyección.

En ciertas modalidades de esta invención, las microproyecciones y/o microagujas se elaboran de polímeros que contienen carbono en donde tales microproyecciones y/o agujas pueden ser definidas de conformidad con su módulo de flexión. En algunas modalidades, esta invención comprende arreglos que comprenden microproyecciones y/o microagujas recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34)NH2 en donde tales microproyecciones y/o microagujas se elaboran de polímeros que contienen carbono que tienen un módulo de flexión mayor de 1,000 MPa (ISO 178) . En ciertas modalidades, esta invención comprende arreglos que comprenden microproyecciones y/o microagujas elaborados de polímeros que contienen carbono que tienen un módulo de flexión mayor de 2,000 MPa (ISO 178). En aún otras modalidades, esta invención comprende arreglos que comprenden microproyecciones y/o microagujas elaborados de polímeros que contienen carbono que tienen un módulo de flexión mayor de 3,000 MPa (ISO 178) . En aún otras modalidades, esta invención comprende arreglos que comprenden microproyecciones y/o microagujas elaborados de polímeros que contienen carbono que tiene un módulo de flexión de entre 3,000 MPa (ISO 178) y 15,000 MPa (ISO 178). En algunas modalidades, esta invención comprende arreglos que comprenden microproyecciones y/o microagujas elaborados de polímeros que contienen carbono que tiene un módulo de flexión de entre 5,000 MPa (ISO 178) y 12,000 MPa (ISO 178). En algunas modalidades, esta invención comprende arreglos que comprenden microproyecciones y/o microagujas elaborados de polímeros que contienen carbono que tiene un módulo de flexión de entre 8,000 MPa (ISO 178) y 12,000 MPa (ISO 178). En algunas modalidades, esta invención comprende arreglos que comprenden microproyecciones y/o microagujas elaborados de polímeros que contienen carbono que tiene un módulo de flexión de entre 9,000 MPa (ISO 178) y 10,000 MPa (ISO 178).

Como se usa en la presente, "ISO 178" se refiere a las normas de prueba ISO para la determinación de las propiedades de flexión de los plásticos.

Una modalidad de esta invención incluye un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microagujas en donde una o más de tales microagujas es recubierta con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34)NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion tiene una densidad de agujas de entre 20 y 1, 000 agujas por era2. En ciertas modalidades de esta invención, un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microagujas en donde una o más de tales microagujas es recubierta con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 tiene una densidad de agujas de entre 100 y 500 agujas por cm2.

En algunas modalidades de esta invención, un arreglo de microproyeccion recubierto con [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 adecuado para el suministro intradermal de una cantidad efectiva de [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 contiene entre 50 y 600 microproyecciones . En ciertas modalidades de esta invención, se describe un arreglo de microproyeccion recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1 - 34 ) NH2 adecuado para el suministro intradermal de una cantidad efectiva de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1 - 34 ) NH2 contiene entre 100 y 500 microproyecciones. En ciertas modalidades, esta invención incluye un arreglo de microproyeccion recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1- 34)NH2 adecuado para el suministro intradermal de una cantidad efectiva de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2 que contiene entre 250 y 400 microproyecciones . En algunas modalidades, esta invención comprende un arreglo de microproyección recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 adecuado para el suministro intradermal de una cantidad efectiva de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-3 ) NH2 y que contiene entre 300 y 375 microproyecciones. En ciertas modalidades, esta invención comprende un arreglo de microproyección recubierto con [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuado para el suministro intradermal de una cantidad efectiva de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys25'30] PTHrP ( 1-34 )NH2 y que contiene aproximadamente 366 microproyecciones. En algunas modalidades de esta invención, se describe un arreglo de microproyección recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuado para el suministro intradermal de una cantidad efectiva de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 y que contiene 366 microproyecciones. En ciertas modalidades, esta invención comprende un arreglo de microproyección recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuado para el suministro intradermal de una cantidad efectiva de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 y que contiene aproximadamente 316 microproyecciones. En ciertas modalidades, esta invención comprende un arreglo de microproyeccion recubierto con [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 adecuado para el suministro intradermal de una cantidad efectiva de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2 y que contiene aproximadamente 320 microproyecciones . En algunas modalidades, las microproyecciones son microagujas.

En algunas modalidades de esta invención, el término "recubierto" significa que una o más de las microproyecciones o microagujas de un arreglo de microproyeccion comprende [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP ( 1-34 )NH2 en al menos parte de la superficie de tal microproyeccion o microaguja. En algunas modalidades, más de 1% y menos de 50% del área total de superficie de las microproyecciones o microagujas es recubierta por la formulación acuosa que comprende [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP ( 1-34 )NH2. En ciertas modalidades, más de 2% y menos de 40% del área total de superficie de las microproyecciones o microagujas es recubierta por la formulación acuosa que comprende [Glu ' , Leu ' ' , Aib , Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2. En ciertas modalidades, más de 5% y menos de 35% del área total de superficie de las microproyecciones o microagujas es recubierta por la formulación acuosa que comprende [Glu22'25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2. En ciertas modalidades, más de 30% y menos de 50% del área total de superficie de las microproyecciones o microagujas es recubierta por la formulación acuosa que comprende [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34 ) H2. En ciertas modalidades, la formulación acuosa que comprende recubrimientos de [Glu ' , Leu , Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34)NH2 desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 50% de la parte superior de las microproyecciones o microagujas (como se usa en la presente, "parte superior" significa el final de la microproyección o microaguja la cual podría contactar la piel) . En el contexto de esta descripción, el término área de superficie total de microproyecciones o microagujas significa el área de superficie de las microproyecciones o microagujas de todas las microproyecciones o microagujas presentes en un arreglo de microproyecciones o microagujas en donde tal arreglo comprende una pluralidad de microproyecciones o microagujas. En ciertas modalidades de esta invención, tales microproyecciones o microagujas recubiertas son preparadas sumergiendo un arreglo que comprende tales microproyecciones o microagujas en una formulación acuosa que comprende [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 y después remover tal arreglo y permitir al arreglo secar. En algunas modalidades, condiciones de secado aceleradas son aplicadas a tal arreglo. En ciertas modalidades, tales condiciones de secado aceleradas incluyen una o más de proporcionar un flujo de aire de circulación, desecantes, vacío y/o calor.

En algunas modalidades, esta invención comprende un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu ' , Leu ' ' , Aib , Lys26,30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende al menos 63.75 ]ig de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP ( 1-34 ) NH2. En algunas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende entre 63.75 y 86.25 pg de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2. En algunas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP ( 1-34 )NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende aproximadamente 75 g de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 )NH2. En ciertas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende 75 ig de [Glu22,25 , Leu23,28, 31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2. En algunas modalidades tal arreglo de microproyeccion es un arreglo de microaguja.

En ciertos aspectos, esta invención comprende un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP(l-34)NH2 en donde tal arreglo de microproyección comprende al menos 85 pg de [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2. En algunas modalidades, esta invención describe un arreglo que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu ' , Leu ' ' , Aib , Lys26,30] PTHrP ( 1-34 )NH2 en donde tal arreglo de microproyección comprende entre 85 \ig y 115 ug de [Glu22,25 , Leu23'28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2. En algunas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) H2 en donde tal arreglo comprende aproximadamente 100 ]ig de [Glu22,25 , Leu23,28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2. En ciertas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) H2 en donde tal arreglo de microproyección comprende 100 pg de [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP(l-34)NH2. En algunas modalidades tal arreglo de microproyección es un arreglo de microaguja. En ciertos aspectos, esta invención comprende un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal arreglo comprende al menos 106.25 ]i<3 de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34 ) NH2. En algunas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende entre 106.25 µg y 143.75 µg de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1 -34 ) NH2. En algunas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende aproximadamente 125 \ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1 -34 ) NH2. En ciertas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu ' , Leu ' ' , Aib , Lys26,30] PTHrP (1-34)NH2 en donde tal arreglo comprende 125 yg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1 - 34 ) NH2. En algunas modalidades tal arreglo de microproyeccion es un arreglo de microaguja.

En algunas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recuib.i¦ertas con G[G/-?lu22,'25 , Leu23,'28,'31 , Ai·tb_29 , Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende al menos 127.5 ]ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 - En algunas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende entre 127.5 pg y 172.5 yg de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2. En algunas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende aproximadamente 150 \ig de [Glu22,25 , Leu23, 28' 31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2. En ciertas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende 150 g de [Glu ' , Leu ' ' , Aib , Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2. En algunas modalidades tal arreglo de microproyeccion es un arreglo de microaguja.

En algunas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende al menos 170 yg de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2. En algunas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende entre 170 pg y 230 \xg de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2. En algunas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28, 31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende aproximadamente 200 yg de [Glu22,25 , Leu23,28, 31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2. En ciertas modalidades, esta invención describe un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal arreglo de microproyeccion comprende 200 µg de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2. En algunas modalidades tal arreglo de microproyeccion es un arreglo de microaguja.

En algunos aspectos de estas modalidades, formulaciones acuosas que comprenden 5-15% de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) H2 se usan para preparar un arreglo de microproyeccion que comprende 20 g de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1 - 34 ) NH2. En otros aspectos de estas modalidades, formulaciones acuosas que comprenden 12.5-20% de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) H2 se usan para preparar un arreglo de microproyeccion que comprende 40 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34)NH2. En algunos aspectos de estas modalidades, formulaciones acuosas que comprenden 15-60% [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2 se usan para preparar un arreglo de microproyección que comprende desde 80 hasta 450 ug de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2.

En algunas modalidades, esta invención comprende un método para tratar osteoporosis en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración menos diaria de un arreglo de microproyección que comprende una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34)NH2 con la piel del sujeto usando suficiente fuerza para provocar penetración de una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34)NH2 en la piel. Por ejemplo, se cree que un efecto anabólico en el hueso se podría lograr por una aplicación de una vez por cada dos días, una aplicación de una vez por cada tercer día, o aún una aplicación de una vez por semana.

En algunas modalidades, esta invención comprende un método para tratar osteoporosis en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyección que comprende una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34)NH2 en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2 con la piel del sujeto usando suficiente fuerza para provocar penetración de una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34 ) NH2 en la piel. En ciertas modalidades, el arreglo se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de más de 10 minutos y menos de 1 hora. En algunas modalidades, el arreglo se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 10 minutos hasta 30 minutos. En ciertas modalidades, el arreglo se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 15 minutos. En ciertas modalidades, el arreglo se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de 15 minutos. En algunas modalidades tal arreglo de microproyección es un arreglo de microaguja.

En ciertas modalidades, esta invención comprende un método para tratar osteoporosis en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyección que comprende una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2 en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2 con la piel del sujeto usando suficiente fuerza para provocar la penetración de tal una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 en la piel. En ciertas modalidades, el arreglo se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 3 segundos hasta 10 minutos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 3 segundos hasta 5 minutos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 5 segundos hasta 3 minutos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 5 segundos hasta 1 minuto. En algunas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 5 segundos hasta 30 segundos. En ciertas modalidades preferidas, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 15 minutos. En algunas modalidades preferidas, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 5 minutos. En otras modalidades preferidas, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 1 minuto. En algunas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 30 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 15 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 10 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 5 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con tales microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de 5 , 10 o 15 segundos, 30 segundos, 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos o 30 minutos. En algunas modalidades, el arreglo de microproyección se fija en su lugar por la duración de su tiempo de residencia en la piel del sujeto. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección se fija en su lugar por la presencia de un material adhesivo en el arreglo de microproyección de manera que el material adhesivo se adhiere a la piel del sujeto y el arreglo de microproyección de este modo reduce la posibilidad de que el arreglo de microproyección se moverá sustancialmente durante su tiempo de residencia en la piel del sujeto. En algunas modalidades tal arreglo de microproyección es un arreglo de microaguja.

En algunas modalidades, la administración de [Glu22'25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 por el arreglo de microproyección se aplica con suficiente fuerza para provocar una o más de tales microproyecciones para penetrar la piel del sujeto a una profundidad de al menos 50 micrómetros. En algunas modalidades, la administración de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 por el arreglo de microproyección se aplica con suficiente fuerza para provocar una o más de tales microproyecciones para penetrar la piel del sujeto a una profundidad de al menos 100 micrómetros. En algunas modalidades, la administración de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 por el arreglo de microproyección se aplica con suficiente fuerza para provocar una o más de tales microproyecciones para penetrar la piel del sujeto a una profundidad de al menos 200 micrómetros.

En ciertas modalidades, la fuerza aplicada al arreglo se aplica manualmente en donde tal arreglo se mantiene en la mano de la persona que administra, quien puede o no puede ser la persona que recibe el fármaco, y aplica al sitio de administración. En algunas modalidades, la fuerza aplicada al arreglo se aplica manualmente a un aplicador en donde tal aplicador se fija al arreglo. En ciertas modalidades, tal aplicador es capaz de almacenar una fuerza fija y tal fuerza puede ser liberada al arreglo con suficiente energía para administrar el fármaco de conformidad con los principios de esta invención. En algunas modalidades, el arreglo de microproyección se aplica usando fuerza descargando un aplicador de resorte cargado. Los aplicadores adecuados para la administración de arreglos de microproyección de conformidad con los métodos de esta invención se conocen por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Por ejemplo, aplicadores adecuados se describen en las Publicaciones de Solicitud de Patente Estadounidense Nos. 2009/0198189 y 2005/0096586, los contenidos completos de cada una de las cuales están en la presente incorporados por referencia.

En ciertas modalidades, los arreglos de microproyecciones recubiertas con fármaco descritas en la presente son útiles para el tratamiento de osteoporosis . En algunas modalidades, los arreglos de microproyecciones recubiertas con fármaco descritas en la presente son útiles para el tratamiento de osteoporosis post-menopáusica . En ciertas modalidades, los arreglos recubiertos con fármaco descritos en la presente son útiles para el tratamiento de osteoporosis inducida por glucocorticoides en hombres o mujeres. En ciertas modalidades, los métodos para tratar osteoporosis descritos en la presente se pueden aplicar a un paciente o población de pacientes caracterizadas por estar en un riesgo elevado de fractura ósea. En algunas modalidades, tal paciente o población de pacientes puede ser caracterizada por tener densidad mineral ósea en uno o más sitios del esqueleto de >1 desviación estándar por debajo de lo normal. En algunas modalidades, los métodos para tratar osteoporosis descritos en la presente se pueden aplicar a un paciente o población de pacientes caracterizados por densidad mineral ósea en uno o más sitios del esqueleto de >2 desviaciones estándares por debajo de lo normal. En algunas modalidades, los métodos para tratar osteoporosis descritos en la presente se pueden aplicar a un paciente o población de pacientes caracterizados por densidad mineral ósea en uno o más sitios del esqueleto de >2.5 desviaciones estándares por debajo de lo normal. En algunas modalidades, los métodos para tratar osteoporosis descritos en la presente se pueden aplicar a un paciente o población de pacientes caracterizados por densidad mineral ósea en uno o más sitios del esqueleto de >3 desviaciones estándares por debajo de lo normal. En ciertas modalidades, los métodos para tratar osteoporosis descritos en la presente se pueden aplicar a pacientes quienes tienen una o más fracturas óseas previas. Donde tal paciente ha tenido una o más fracturas previas puede también presentarse con una densidad mineral ósea en o por debajo de la media, por ejemplo, tal paciente puede tener una densidad mineral ósea en uno o más sitios que son al menos 1 desviaciones estándares por debajo de la media, o al menos 2 desviaciones estándares por debajo de la media, o al menos 2.5 desviaciones estándares por debajo de la media o al menos 3 desviaciones estándares por debajo de la media. Además, los métodos para tratar osteoporosis descritos en la presente pueden ser aplicados a cualquier paciente en riesgo potencialmente incrementado de fractura en donde tal paciente puede tener una o más características que lo identifican por estar en riesgo incrementado tal como tabaquismo, consumo de alcohol, uso de glucocorticoides, uso de antidepresivos tricíclicos, están en riesgo incrementado de caerse, tienen asma, enfermedad hepática crónica, artritis reumatoide, diabetes tipo 2, problemas endocrinos, historial familiar de fracturas, nutrición pobre o trastornos nutricionales .

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoporosis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34 ) H2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con 75 g o aproximadamente 75 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 )NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoporosis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) H2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con desde 85 ig hasta 115 \ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2. En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoporosis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28, 31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con 100 ]ig o aproximadamente 100 de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoporosis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con desde 106.25 g hasta 143.75 g de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1 -34 ) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoporosis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con 125 ig o aproximadamente 125 \ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoporosis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con desde 127.5 vg hasta 172.5 \ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2. En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoporosis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con 150 ig o aproximadamente 150 µg de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys6'30]PTHrP(l-34)NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoporosis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyección con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con desde 170 pg hasta 230 g de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34 ) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoporosis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34 ) H2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyección con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con 200 µg o aproximadamente 200 \ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2.

En ciertas áreas terapéuticas, los arreglos recubiertos con fármaco de esta invención son útiles para mejorar el proceso de curación en las personas quienes han sufrido de una o más fracturas o rompimientos de uno o más huesos en sus cuerpos, que incluyen ya sea fracturas de vértebras o fracturas no de vértebras (por ejemplo, fracturas de cadera o fémur) . Tal mejoramiento es evidenciado por un incremento en la velocidad de curación de la fractura y/o calidad del hueso asociado con el sitio de la fractura y/o los resultados sintomáticos reportados por el paciente que incluyen tales índices de curación de fractura tales como incomodidad reducida, flexibilidad y/o movilidad y/o resistencia incrementada. Las personas quienes han sufrido una fractura de hueso pueden o no pueden sufrir de densidad mineral ósea concomitante baja, pero pueden beneficiarse de la velocidad incrementada de formación ósea que el uso de los arreglos recubiertos con fármaco de esta invención puede proporcionar. En ciertas modalidades de esta invención, los esquemas de dosificación y administración como se describe en la presente para prevenir o tratar osteoporosis son útiles para el mejoramiento del proceso de curación de fractura en personas quienes han experimentado fracturas óseas. En algunas modalidades, los métodos para mejorar el proceso de curación en personas quienes han sufrido de una o más fracturas o rompimientos de uno o más huesos en sus cuerpos descritos en la presente pueden ser aplicados a un paciente con una o más fracturas vertebrales. En algunas modalidades, los métodos para mejorar el proceso de curación en personas quienes han sufrido de una o más fracturas o rompimiento de uno o más huesos en sus cuerpos descritos en la presente pueden ser aplicados a un paciente con una o más fracturas femorales. En algunas modalidades, los métodos para mejorar el proceso de curación en personas quienes han sufrido de una o más fracturas o rompimiento de uno o más huesos en sus cuerpos descritos en la presente pueden ser aplicados a un paciente con una o más fracturas radiales.

En algunas modalidades de esta invención, un arreglo de microproyeccion recubierto con fármaco se aplica dos veces diariamente, o una vez diariamente, o una vez cada dos días, una vez cada tres días o una vez por semana. Por lo tanto, en algunas modalidades de esta invención, un arreglo de microproyeccion recubierto con fármaco se aplica una vez por día en donde tal arreglo es recubierto con una cantidad de fármaco considerada útil para la indicación con la cantidad recomendada siendo aquellas cantidades que son útiles para prevenir o tratar osteoporosis como ha sido de otro modo descrito en esta especificación. Tales aplicaciones diarias pueden comenzar cualquier vez después que se detecta una fractura. En algunas modalidades, la aplicación de los arreglos de microproyecciones recubiertas con fármaco de esta invención se inicia no más de 6 meses después que una fractura ha ocurrido o se detecta. En ciertas modalidades, tal aplicación se inicia no después de 3 meses después que una fractura ha ocurrido o se detecta. En algunas modalidades, tal aplicación se inicia no más de 1 mes después que una fractura ha ocurrido o se detecta. En algunas modalidades, tal aplicación se inicia no más de 2 semanas después que una fractura ha ocurrido o se detecta. En ciertas modalidades, tal aplicación se inicia no más de 1 semana después que una fractura ha ocurrido o se detecta. Se recomienda que para utilizar más eficazmente el método para tratar personas con uno o más huesos fracturados, tal tratamiento este comenzando tan pronto después que se detecta una fractura. Se debe apreciar que la duración del tratamiento es contingente después de un número de variables que incluyen la extensión de la lesión, la ubicación de la lesión, la velocidad y grado de recuperación, la salud ósea total del paciente que incluye densidad mineral ósea en otros sitios anatómicos, la discreción del especialista que trata y más. Por lo tanto, el tratamiento de la fractura puede variar de tan poco como una o algunas aplicaciones una vez diariamente hasta uno o aún más de un año de aplicaciones una vez diariamente. En algunas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos 1 aplicación de un arreglo de microproyección recubierto con fármaco como se describe en esta invención. En ciertas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos una semana de aplicaciones una vez diariamente. En algunas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos dos semanas de aplicaciones una vez diariamente. En algunas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos cuatro semanas de aplicaciones una vez diariamente. En ciertas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos ocho semanas de aplicaciones una vez diariamente. En algunas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos doce semanas de aplicaciones una vez diariamente. En ciertas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos veinticuatro semanas de aplicaciones una vez diariamente. En algunas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos un año de aplicaciones una vez diariamente.

En ciertas modalidades, esta invención comprende un método para tratar fracturas o acelerar la curación de la fractura en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyección que comprende una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 con la piel del sujeto usando suficiente fuerza para provocar la penetración de tal una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 en la piel. En ciertas modalidades, el arreglo se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 3 segundos hasta 10 minutos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 3 segundos hasta 5 minutos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 5 segundos hasta 3 minutos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 5 segundos hasta 1 minuto. En algunas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 5 segundos hasta 30 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 15 minutos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 5 minutos. En algunas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 1 minuto.

En algunas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 30 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 15 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 10 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 5 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección se deja en su lugar con tales microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de 5, 10 o 15 segundos, 30 segundos, 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos o 30 minutos. En algunas modalidades, el arreglo de microproyección se fija en su lugar por la duración de su tiempo de residencia en la piel del sujeto. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección se fija en su lugar por la presencia de un material adhesivo en el arreglo de microproyección de manera que el material adhesivo se adhiere a la piel del sujeto y el arreglo de microproyección de este modo reduce la posibilidad de que el arreglo de microproyeccion se moverá sustancialmente durante su tiempo de residencia en tal piel del sujeto.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar fracturas o acelerar la curación de la fractura en un sujeto que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25 , Leu23, 28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con aproximadamente 75 pg de [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar fracturas o acelerar la curación de la fractura en un sujeto que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyección con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con entre 85 pg y 115 pg de [Glu22,25, Leu23, 28,31, Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar fracturas o acelerar la curación de la fractura en un sujeto que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con aproximadamente 100 g de [Glu22,25, Leu23, 28,31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP (1-34) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar fracturas o acelerar la curación de la fractura en un sujeto que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25 , Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con entre 106.25 g y 143.75 ig de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar fracturas o acelerar la curación de la fractura en un sujeto que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con aproximadamente 125 µg de [Glu22,25, Leu23,23, 31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) H2. En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar fracturas o acelerar la curación de la fractura en un sujeto que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con entre 127.5 pg y 172.5 de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar fracturas o acelerar la curación de la fractura en un sujeto que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu ' , Leu ' ' , Aib29, Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con entre 150 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar fracturas o acelerar la curación de la fractura en un sujeto que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu ' , Leu ' ' , Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1 -34 ) H2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con entre 170 g y 230 µ de [Glu22,25 , Leu23,28, 31 , Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar fracturas o acelerar la curación de la fractura en un sujeto que comprende la administración diaria de a arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con aproximadamente 200 pg de [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2. En algunas modalidades, los arreglos de microproyecciones útiles por el método para tratar fracturas o acelerar la curación de la fractura en un sujeto comprenden microagujas.

Los arreglos de microproyeccion o microagujas recubiertas con fármaco de esta invención también pueden ser usados para la prevención y/o tratamiento de osteoartritis . Se reconoce que la osteoartritis está acompañada por la pérdida de cartílago, particularmente en las articulaciones. En algunos casos, la pérdida de cartílago es reemplazada por hueso o depósitos óseos. Los arreglos de microproyecciones recubiertas con fármaco de esta invención proporcionan métodos para tratar personas con agentes que promueven el proceso de remodelación del hueso posiblemente incluyendo la producción incrementada de cartílago y/o la disminución de depósitos óseos a través de la aceleración de un proceso de remodelación ósea normal. Incrementar la cantidad de cartílago en articulaciones desgastadas puede tener un efecto laudatorio en el individuo que se puede medir por la calidad numerosa de mejoramientos en la vida que incluyen dolor disminuido y libertad de movimiento incrementada alrededor de la articulación afectada. El método para tratar un individuo que sufre de osteoartritis típicamente comprenderá la administración de un arreglo de microproyección o microaguja recubierto con fármaco de esta invención típicamente en un ajuste de una vez por día. Las dosificaciones aplicadas serán típicamente las mismas como aquellas dosificaciones que son útiles para la prevención y/o tratamiento osteoporosis como se describe en la presente. Puesto que los signos y síntomas de osteoartritis son a menudo diferentes que la osteoporosis, el tratamiento de osteoartritis por los arreglos de esta invención se tendrá que tomar en cuenta. En particular, mientras se contempla que una administración una vez diariamente de los arreglos de esta invención permanecerá como una elección importante, la duración del tratamiento que incluye la adjudicación de un resultado exitoso será diferente. En particular, mientras el efecto de un tratamiento de osteoporosis puede ser fácilmente evaluado por los efectos temporales agudos en la densidad mineral ósea y la reducción en el riesgo de fractura, el efecto del tratamiento para osteoartritis puede ser más fácilmente detectado vía una reducción de los síntomas reportado por el paciente. En este sentido, el tratamiento de osteoartritis puede ser iniciado después de la observación de uno o más síntomas de osteoartritis y puede ser continuado por un tiempo suficiente por la disminución o eliminación de uno o más de los síntomas observados. Alternativamente, el paciente puede tener su tratamiento monitoreado por análisis de rayos-X de la(s) articulación (es) afectada (s) y las imágenes de rayos-X interpretadas por un examinador calificado con el fin de ayudar a determinar si el tratamiento está teniendo el efecto deseado. Debido a la complejidad de la osteoartritis y a la ambigüedad de correlacionar imágenes de rayos-X con la percepción del paciente del dolor o movimiento afectado, el paciente junto con el practicante médico a menudo decidirán en conjunto si el régimen de tratamiento está funcionando o si debe ser ajustado.

En ciertas modalidades de esta invención, los arreglos de microproyección o microagujas recubiertos de fármaco son aplicados una vez diariamente por un tiempo suficiente para lograr una reducción satisfactoria en los síntomas tales como dolor, inflamación, hinchazón y edema. En algunas modalidades, los arreglos de microproyecciones recubiertas con fármaco son aplicados una vez diariamente por un periodo de al menos una semana. En ciertas modalidades, los arreglos de microproyecciones recubiertas con fármaco son aplicados una vez diariamente por un periodo de al menos dos semanas. En algunas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos cuatro semanas de aplicaciones una vez diariamente. En ciertas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos ocho semanas de aplicaciones una vez diariamente. En algunas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos doce semanas de aplicaciones una vez diariamente. En ciertas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos veinticuatro semanas de aplicaciones una vez diariamente. En algunas modalidades, el periodo de tratamiento será al menos un año de aplicaciones una vez diariamente. Con respecto a la duración de cualquier curso de los tratamientos, se debe apreciar que el retratamiento puede ser comenzado si los síntomas regresan o empeoran o si otros indicios de la enfermedad indican que una ronda adicional de tratamiento podría ser benéfico.

En ciertas modalidades, esta invención comprende un método para tratar osteoartritis en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyección que comprende una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34)NH2 con la piel del sujeto usando suficiente fuerza para provocar la penetración de tal una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2 en la piel. En ciertas modalidades, el arreglo se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 3 segundos hasta 10 minutos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 3 segundos hasta 5 minutos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 5 segundos hasta 3 minutos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 5 segundos hasta 1 minuto. En algunas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo desde 5 segundos hasta 30 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 15 minutos. En ciertas modalidades?, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 5 minutos. En algunas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 1 minuto. En algunas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 30 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 15 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 10 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con una o más microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de aproximadamente 5 segundos. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se deja en su lugar con tales microproyecciones incrustadas en la piel del sujeto por un periodo de 5, 10 o 15 segundos, 30 segundos, 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos o 30 minutos. En algunas modalidades, el arreglo de microproyeccion se fija en su lugar por la duración de su tiempo de residencia en la piel del sujeto. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyeccion se fija en su lugar por la presencia de un material adhesivo en el arreglo de microproyeccion de manera que el material adhesivo se adhiere a la piel del sujeto y el arreglo de microproyeccion de este modo reduce la posibilidad de que el arreglo de microproyeccion se moverá sustancialmente durante su tiempo de residencia en tal piel del sujeto.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoartritis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con aproximadamente 75 g de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoartritis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con entre 85 pg y 115 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoartritis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyección con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con aproximadamente 100 Vg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoartritis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyección con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con entre 106.25 pg y 143.75 ug de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys25'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoartritis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con aproximadamente 125 g de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2. En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoartritis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) H2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyeccion con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con entre 127.5 pg y 172.5 g de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 - En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoartritis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyeccion que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] PTHrP (1-34 ) H2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyección con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con entre 150 de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34 ) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoartritis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyección con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con entre 170 µ9 y 230 ]ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34 ) NH2.

En algunas modalidades, esta invención incluye un método para tratar osteoartritis que comprende la administración diaria de un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 a un sujeto en necesidad del mismo en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones del arreglo de microproyección con suficiente fuerza para penetrar la piel del sujeto y en donde tales microproyecciones están recubiertas con aproximadamente 200 g de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP (1-34) NH2.

En algunas modalidades, los arreglos de microproyecciones útiles para el tratamiento de osteoartritis comprenden microagujas.

En algunas modalidades, esta invención comprende un método para incrementar la densidad mineral ósea en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración de un arreglo de microproyección que comprende una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] PTHrP (1-34) NH2 en donde tal administración comprende poner en contacto una o más de tales microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34)NH2 con la piel del sujeto usando suficiente fuerza para provocar la penetración de una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34)NH2 en la piel. Por ejemplo, se cree que un efecto anabólico en hueso podría lograrse por la aplicación una vez por cada dos días, una aplicación de una vez por cada tercer día, o aún una aplicación de a una vez por semana. En modalidades particulares, un método para incrementar la densidad mineral ósea en un sujeto en necesidad del mismo comprende la administración de un arreglo de microproyección que comprende una o más microproyecciones recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP ( 1-34 ) NH2 en dosis y esquemas de dosificación como se expone en la presente para el tratamiento de osteoporosis , y/o para tratar fracturas o acelerar la curación de la fractura, y/o para el tratamiento de osteoartritis .

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una gráfica que compara un perfil de farmacocinética (PK) del arreglo de microaguja representativo (09RAD010 Grupo 1), ajustado a 20 ug/kg de dosis, graficado junto con el perfil subcutáneo (SC) de referencia.

La Figura 2 es una imagen de un microarreglo de polímero de cristal líquido (LPC) .

La Figura 3 es una vista lateral con dimensiones de las microestructuras del arreglo del LCP.

La Figura 4 es una gráfica que muestra las concentraciones medias de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 en suero contra el tiempo después de una aplicación del arreglo de microaguja único (155342-041, 124 yg) .

La Figura 5 es una gráfica que muestra las concentraciones medias de [Glu22,25 , Leu23, 28,31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-3 ) NH2 en suero contra el tiempo después de la aplicación del arreglo de microaguja único (155342-016, 103 \ig) .

La Figura 6 es una gráfica que muestra las concentraciones medias de [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30]hPTHrP(l-34)NH2 (ng/mL) en suero después de una aplicación del arreglo de microaguja único (155342-064, 56 ug) · La Figura 7 es una gráfica que muestra las concentraciones medias de [Glu22,25, Leu23, 28,31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 en suero después de una aplicación del arreglo de microaguja único (155342-033, 211 yg) .

La Figura 8 es una gráfica que muestra las concentraciones medias de [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 (ng/mL) en suero después de la aplicación del arreglo de microaguja único (152986-035, 13.6 g) .

La Figura 9 es una figura que muestra el cambio en densidad mineral ósea en metáfisis femoral en la rata osteopénica después de la aplicación repetida de arreglos de microaguja de [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34 ) H2.

La Figura 10 es una figura que muestra el cambio en densidad mineral ósea de la espina lumbar en ratas osteopénicas después de la aplicación repetida de arreglos de microaguja de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHr (1-34)NH2.

La Figura 11 es una gráfica que compara niveles de exposición de plasma de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP( 1-3 ) NH2 en pg/mL después de la aplicación periumbilical con un 100 ig de arreglo (tiempo 15 minutos de contacto y 10 segundos de contacto) y 80 yg de administración subcutánea de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34)NH2.

La Figura 12 es una gráfica que compara niveles de exposición de plasma de [Glu22,25 , Leu23,28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 en pg/mL después de la aplicación al muslo superior con 100 ig de arreglo (tiempo 15 minutos de contacto y 10 segundos de contacto) y 80 ug de administración subcutánea de [Glu22,25 , Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34)NH2.

La Figura 13 es una gráfica que muestra el cambio medio de concentraciones de telopéptido-C reticulado de tipo 1 de colágeno (CTX) siguiendo a los grupos de estudio de Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 y placebo en los días 1, 2 y 7 (Periodo de estudio 2)- Escala Lineal.

La Figura 14 es una gráfica que muestra el cambio medio de concentraciones de CTX de línea base siguiendo a los grupos de estudio de Glu22'25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-3 ) NH2 en los días 1, 3 y 7 (Periodo de Estudio 3) - Escala Lineal.

La Figura 15 es una gráfica que muestra el cambio medio de concentraciones de propéptido amino-terminal (P1NP) tipo 1 procolágeno de línea base siguiendo los grupos de estudio de Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 y placebo en los días 1, 3 y 7 (Periodo de Estudio 2) - Escala Lineal.

La Figura 16 es una gráfica que muestra el cambio medio de concentraciones de PINP de línea base siguiendo los grupos de estudio de Glu22'25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 en los días 1, 3 y 7 (Periodo de Estudio 3) - Escala Lineal.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere al uso de PTHrP o análogos de PTHrP para la prevención o tratamiento de osteoporosis , osteopenia, osteoporosis , osteoartrit is , o fractura ósea o para acelerar la curación de fractura de hueso. En particular, el compuesto preferido para uso en las varias modalidades de esta invención es [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34) NH2 o una sal del mismo. El agente anabólico óseo [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 ha sido descrito en varias publicaciones que incluyen la Publicación Internacional No. WO 2008/063279, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense 2009/0227498 y Patente Estadounidense No. 5,969,095.

El término "tratar" o "tratamiento" de un mamífero, preferiblemente un humano se entiende por incluir tratar, prevenir, o aliviar los síntomas asociados con, o reducir la incidencia de, reducir la patogénesis de, facilitar la recuperación de o retardar el comienzo de la condición a ser considerada que incluye osteopenia, osteoporosis, osteoartritis , fractura de hueso y así sucesivamente.

El término "prevenir" como se usa en la presente se entiende por significar prevenir o retardar la enfermedad o síntoma de ocurrir en un sujeto el cual puede estar predispuesto a la enfermedad o síntoma pero aún no ha sido diagnosticado por tenerla.

Como se usa en la presente, el micrograma unitario puede ser representado por ya sea "mcg" o "pg" ; policarbonato puede ser representado por el término "PC" , y salina amortiguada de fosfato (PBS) .

Con respecto a osteopenia o osteoporosis , no importa si la osteoporosis o riesgo de osteoporosis del cual sufre el sujeto encuentra sus raíces en la inmovilización, edad, estado gonadal bajo (por ejemplo, mujeres post-menopáusicas , hombres deficientes en testosterona -que incluye estados similares a gonadales bajos químicamente inducidos que se inducen a través del uso de inhibidores de aromatasa, anti -andrógenos , agonistas/antagonistas de gonadotropina y similares) , trastornos endocrinológicos (por ejemplo, diabetes, insuficiencia adrenal, síndrome de cushing) , desnutrición que incluye deficiencia de vitamina D y/o calcio, artritis reumatoide, insuficiencia renal, varios cánceres que incluyen mielomas y leucemias, ciertas formas heredadas de osteoporosis y osteoporosis causada por administración concomitante de medicinas conocidas o sospechosas por causar pérdida ósea (por ejemplo, corticoesteroides, agonistas del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma (PPARgamma) , medicaciones para la tiroides, terapia de litio, antidepresi os, inhibidores de la bomba de protones, etc.) . Cualquiera que sea la fuente, el riesgo de osteoporosis es más ampliamente identificado por la detección de poblaciones en riesgo pero más específicamente puede ser identificado por la observación en factores de riesgo individuales que incluyen densidad mineral ósea baja y/o incidencia de fractura previa en el individuo en cuestión. Se debe apreciar que las composiciones, productos, dispositivos y métodos de esta invención pueden ser aplicados a poblaciones o individuos en riesgo. Debido a la naturaleza altamente anabólica ósea de las composiciones y métodos de esta invención es de valor particular tratar poblaciones en especialmente de alto riesgo, que incluyen aquellas con densidad mineral ósea a más de 1 desviación estándar por debajo de la media, o más de 2 desviaciones estándares por debajo de la media o más de 2.5 desviaciones estándares por debajo de la media. Alternativamente o además, las composiciones y métodos de esta invención son de valor particular para aquellos quienes han tenido una o más fracturas de hueso previas, particularmente aquellos quienes han sufrido de una o más fracturas de fragilidad previas.

Con respecto al tratamiento de fractura de hueso o la aceleración de curación de fractura de hueso, las fracturas pueden ser ya sea fracturas traumáticas o no traumáticas, que incluyen por ejemplo, fracturas osteoporóticas o por fragilidad, y pueden ocurrir en ya sea huesos vertebrados o no vertebrados. En particular, las fracturas osteoporóticas pueden ocurrir en la cadera, médula, muñeca, o antebrazo, aunque no están limitadas a estos sitios .

Los reportes publicados previos que se refieren específicamente a [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 han descrito la administración a un paciente en necesidad del mismo por inyección subcutánea (por ejemplo, documento WO 2008/063279), preferiblemente una inyección subcutánea diariamente. Debido a la naturaleza particular de los efectos anabólicos de PTH y PTHrP y análogos, se cree en general que sus farmacocinéticas han sido muy bien controladas con el fin de lograr efectos anabólicos óseos sin perder la eficacia o posiblemente aún conduciendo a pérdida ósea. En particular, se ha notado que una exposición diaria, temporal, a una cantidad adecuada de una PTH, PTHrP o análogo de PTHrP puede inducir efectos anabólicos en hueso con un retraso en la resorción ósea que resulta en un incremento puro en la densidad ósea y una reducción correspondiente en fracturas (véase, por ejemplo, Neer, et al. New England Journal of Medicine, vol 344; 1434-1441, Mayo 10, 2001). Sin embargo, las desventajas de la terapia de PTH ya actualmente disponible incluyen efectos secundarios tales como hipercalcemia aún a una dosis diaria baja de 20 yg por día y el inconveniente de requerir que los pacientes se inyecten ellos mismos subcutáneamente cada día con el fármaco. Estos problemas se ven agravados por el hecho de que la población de pacientes más probable para beneficiarse de la terapia son a menudo las personas mayores y enfermos. En este sentido, vale la pena señalar que el análogo de PTHrP [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 es un agente anabólico óseo que es particularmente eficaz para incrementar la densidad mineral ósea en pacientes osteoporóticos y de interés particular es su tendencia reducida para inducir hipercalcemia en pacientes aún a dosis muy altas (por ejemplo, 80 yg se por día) . Sin embargo, permanece el problema con la inconveniencia de una inyección diaria. Por esta razón, el descubrimiento excitante de que un suministro muy viable y alternativo del análogo de PTHrP [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 como se reporta en la presente es particularmente notable.

El suministro alternativo descrito en esta solicitud de patente se refiere al uso de microproyección, que incluye microaguja, arreglos recubiertos con el análogo de PTHrP [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1 -34 ) NH2. En general, las ventajas de un arreglo de microproyección sobre una administración subcutánea del fármaco se refieren al hecho de que las microproyecciones en el arreglo no necesitan penetrar completamente la dermis con el fin de suministrar efectivamente la sustancia de fármaco, de este modo proporcionando una ruta de suministro relativamente libre de dolor al paciente. Los arreglos de microproyección típicamente consisten de una pluralidad de microproyecciones, por ejemplo microagujas, fijadas a un material de soporte. Las microproyecciones, por ejemplo microagujas, son a menudo descritas por contener un reservorio o canal o mecanismo de manera que las microproyecciones muy delgadas, por ejemplo microagujas, pueden transferir bastante de la sustancia del fármaco en el sujeto que se somete al tratamiento. En algunos casos, las microproyecciones, por ejemplo microagujas, han sido reportadas por ser útiles en donde las microproyecciones no contienen un reservorio separado sino preferiblemente son directamente recubiertas con la sustancia del fármaco (véase, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2005/0256045) . En este último modo de operación, la tecnología que ha sido descrita a la fecha funciona mejor cuando el fármaco tiene una potencia bastante alta de manera que las microproyecciones muy delgadas recubiertas con, por ejemplo microagujas, pueden llevar bastante fármaco para tratar efectivamente al paciente. Para el ejemplo específico de PTH 1-34 (teriparátida) , el funcionamiento se ha descrito usando el compuesto en arreglos de microagujas donde estos arreglos están recubiertos con bastante fármaco para aproximar la exposición de una dosis subcutánea de 20 \ig (o menos) de teriparátida, la cual es la dosis aprobada y comercializada para tal compuesto. Mientras cada fármaco posee sus propios problemas con respecto a cualquier forma particular de suministro de fármaco, algunos problemas pueden ser mayores que otros. En particular, para microproyecciones directamente recubiertas con, por ejemplo microagujas, que contienen el análogo de PTHrP [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 , dosis superiores que los 20 µg de dosis de teriparátida actualmente comercializados son preferidas. Por ejemplo, se ha descubierto que dosis subcutáneas tan altas como 80 yg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 son altamente efectivas y bien toleradas. Sin la ayuda de alguna clase de reservorio o canal de retención de fármaco, existen preguntas legítimas de si tal volumen de dosificación grande puede ser efectivamente y reproduciblemente recubierto en las microproyecciones (por ejemplo, microagujas) y sin embargo, si tal volumen de dosificación grande puede ser efectivamente y reproduciblemente suministrado en una manera que es consonante con el requerimiento de farmacocinéticas estrechamente controladas. Más allá de las cuestiones asociadas con la dosis superior de este fármaco particular están los problemas inherentes al suministro de cualquier polipéptido a través de la piel. Mientras el suministro de teriparátida por una ruta intradermal ha sido documentado, se debe tener especialmente cuidado al intentar extrapolar estos resultados para polipéptidos completamente diferentes. Las diferencias en solubilidad, estabilidad, polaridad, ionización y muchos otros factores hacen algunas comparaciones o predicciones de una clase de compuestos a otro sospechoso. De conformidad con las características de esta invención, los varios aspectos serán presentados tanto separadamente como en combinación a pesar de que se debe apreciar que la invención no está limitada a las combinaciones específicas descritas.

En un primer aspecto de esta invención, se describe un dispositivo de suministro de formulación para recubrimiento de la microproyección (por ejemplo, microaguja) . Como se menciona previamente, la formulación de recubrimiento idealmente proporciona una concentración, viscosidad y estabilidad adecuada del fármaco y además, los excipientes usados (si los hay) en la formulación de recubrimiento no deben irritar excesivamente o ser alergénicos a la piel del animal a ser tratado, especialmente donde el animal tratado es un humano. En este sentido, se ha descubierto de manera bastante sorprendente que los compuestos útiles en esta invención pueden ser efectivamente recubiertos sobre las microproyecciones (por ejemplo, microagujas) con o sin la adición de excipientes estabilizantes tradicionales y todavía mantener muy buena estabilidad del fármaco. Para propósitos de evaluación, varias formulaciones de recubrimiento que contienen diferentes concentraciones de fármaco y excipientes se prepararon, y las formulaciones se usaron para recubrir los arreglos de microproyección del sistema transdermal microestructurado sólido de polímero cristalino líquido o policarbonato ("sMTS") con estructuras de aguja piramidal cuadrada de 500 µp? espaciadas 550 µp? de ápice a ápice. Después de recubrir la sustancia del fármaco sobre las microagujas, la formulación se secó y se evaluó la estabilidad .

En la Tabla 1, se presentan resultados de estabilidad para las formulaciones acuosas de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 con solamente un amortiguador de PBS IX (pH 7.4) como un excipiente recubierto en un arreglo de policarbonato después del secado. Como se puede ver de la Tabla 1, se observó buena estabilidad con tanto concentraciones de recubrimiento así como también buena estabilidad independiente de las dosis de carga final.

Tabla 1: Estabilidad de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(l-34)NH2 en el arreglo con solamente amortiguador de PBS como excipiente *mcg = µg = microgramos Los porcentajes en peso reportados en la Tabla 1 se refieren al peso del péptido crudo que incluye ácido acético, ácido trifluoroacético y cantidades pequeñas de agua. El contenido en peso actual normalizado al péptido es aproximadamente 85% de la cantidad listada.

Se realizaron experimentos adicionales para diferentes concentraciones de carga de [Glu22,25, Leu23, 28,31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP(l-34)NH2 y excipientes.

La Tabla 2 resume algunos de estos hallazgos. Las formulaciones en la Tabla 2 se refieren a la concentración de formulación y excipientes usados para recubrir los arreglos de microagujas. Como se realizó previamente, la solución de formulación se recubrió sobre el arreglo de microagu a y los arreglos de microaguja recubiertos se secaron previos a la evaluación de estabilidad.

Tabla 2: Estabilidad de [Glu22'25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 con solamente PBS y con PBS y otros excipientes. El almacenamiento fue a aproximadamente 4°C y RH ambiental .

Formulación Desecante % Inicial % Inicial Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, (1 semana) (2 Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 semanas) 50% de formulación acuosa No 91.5 93 .2 50% de formulación acuosa Sí 101.6 95 .4 30% acuosa con 30% de sacarosa no 99.1 94 .3 30% acuosa con 30% de sacarosa sí 101.6 98 .6 30% acuosa con 4.5% de HEC* no 91.3 86 .5 30% con 4.5% de HEC sí 87.5 86 .5 30% acuosa con 17.5% de sacarosa y no 85.7 86 .5 2% de HEC 30% acuosa con 17.5% de sacarosa y sí 98.9 102.3 2% de HEC Los porcentajes en peso reportados en la Tabla 2 se refieren al peso del péptido crudo que incluye ácido acético y agua. El contenido en peso actual normalizado al péptido es aproximadamente 80% a 90% de la cantidad listada (es decir, ácido acético y agua representan 10% a 20% del peso del péptido crudo) .

En la Tabla 3, se presentan los resultados de estabilidad para [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 en un arreglo de microaguja de LCP (polímero de cristal líquido) , con 3% de histidina, 5% de histidina o 9% de cloruro de potasio un excipiente. Las formulaciones en la Tabla 3 se refieren a los excipientes usados para recubrir los arreglos de microagujas. Como se realizó previamente, la solución de formulación se recubrió en el arreglo de microaguja y el arreglo de microaguja se empacó en la presencia o ausencia de un desecante previo a la evaluación de estabilidad. Los desecantes adecuados para aplicaciones farmacéuticas incluyen gel de sílice y tamices moleculares.

Como se puede ver de la Tabla 3, se observó buen recubrimiento del arreglo de microaguja y estabilidad de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 en formulación con un PBS como un excipiente, o en formulaciones que contienen PBS y los excipientes adicionales histidina, o cloruro de potasio, y la estabilidad se mejoró por la presencia de un desecante en el empaque.

Tabla 3: Estabilidad de arreglos de microaguja recubiertos con Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) H2 con y sin desecante *la formulación de control incluye PBS como el único excipiente.

Ciertos microarreglos recubiertos con fármacos se probaron in vivo en un modelo preclínico usando ratas Sprague Dawley. Estos estudios evalúan el suministro transdermal de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 usando arreglos de microaguja en ratas Sprague Dawley. La aplicación del arreglos de microagujas de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30]hPTHrP(l-34)NH2 a la piel con solamente tiempos de contacto cortos (1-5 minutos) logró exposición sistémica de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys S' 30] hPTHrP ( 1 -34 ) H2 y una rápida absorción del arreglo y rápida eliminación.

Tabla 4: Estudios con arreglos de microagujas que comprenden microagujas de policarbonato recubiertas con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 Contenido Formulación .

Número de Número de de PéptidoS Nivel de Dosis Estudio Grupo Animales % % (µe/kg) (µ ) Péptido HEC 09RAD005 1 9 20.0 5.0 4.5 72 09RAD006 1 10 31.0 15.0 4.0 104 09RAD006 2 10 22.0 10.0 4.5 76 09RAD010 1 8 26.2 12.5 4.5 83 09RAD010 2 8 57.7 12.5 4.5 178 09RAD011 1 8 67.7 16.7 4.0 227 09RAD01 1 2 8 45.6 20.5 3.5 157 09RAD017 1 8 27.0 16.7 4.0 78 09RAD017 2 8 27.0 16.7 4.0 79 09RAD017 3 8 27.0 16.7 4.0 80 09RAD017 4 8 32.0 20.0 3.5 94 09RAD018 1 8 141.9 59.3 0.0 433 09RAD018 2 8 386.5 59.3 0.0 1 189 09RAD030 1 2 27.0 16.7 4.0 105 09RAD030 2 3 32.0 20.0 3.5 125 09RAD030 3 1 26.2 12.5 4.5 99 09RAD030 4 2 27.0 16.7 4.0 103 09RAD030 5 3 32.0 20.0 3.5 120 09RAD030 6 1 26.2 12.5 4.5 98 Contenido Formulación .

Número de Número de de Péptido5 Nivel de Dosis Grupo Estudio Animales % % (µ§) Péptido HEC 09RAD048 1 12 9.8 49 0.0 37 09RAD048 2 12 54.0 49 0.0 178 09RAD053 1 6 141.9 59.3 0.0 529 09RAD053 2 1 386.5 59.3 0.0 1470 §Contenido de péptido ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 calculado con base en el contenido de péptido total que incluye agua y ácido acético. El contenido de péptido actual es aproximadamente 80%-90% de la cantidad declarada .

Materiales y Métodos para estudios RAD 005, 006, 010, 011, 017, 018, 030, 048, 053 de la tabla 4 Animales Ratas macho Sprague Dawley con catéteres en la vena yugular se adquirieron de Charles River Laboratories. Una vez recibidas, se aclimataron por al menos 24 horas previas a la dosificación. Los animales fueron individualmente alojados en jaulas ventiladas de pol i carbonato (45 ACH) . Todos los animales fueron provistos con dieta de roedor certificada (2918 de Harían Teklad) y agua a albedrío. El ambiente de alojamiento se mantuvo entre 18-26°C con 30-70% de humedad relativa con un ciclo de 12 hrs luz : 12 hrs oscuridad.

Artículo de Prueba Tabla 5: Arreglos de microagujas usados para estudios RAD 005, 006, 010, 011, 017, 018, 030, 048, 053 El arreglo de microaguja terminado de ( [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1 -34 ) H2 es sellado en un sistema de envasado que asegura humedad y luz controlada para mantener un ambiente biostático (un ambiente en el cual los microorganismos no pueden proliferar) . Además, el Producto de Fármaco Terminado del arreglo de microaguja de ( [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2) es almacenado bajo condiciones refrigeradas hasta la dosificación. Las especificaciones de liberación microbiana para el producto de fármaco se basan en el criterio de aceptación descrito en el PhEur 5.1.4 y USP <11 11>, USP <61>, y <62>. El producto de fármaco también cubre las especificaciones de endotoxina en el Ph.Eur. 2.6.14 y USP <85> y <161>.

Con base en los proceso de manufacturación diseñados para asegurar el control microbiano y en las especificaciones de liberación que rigen la liberación del producto de fármaco previo al uso en humanos, el Producto de Fármaco Terminado de arreglo de microaguja de ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26 ' 30 ] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2 es definido como un producto de carba biobacteriana ul t ra ba a .

Arreglos de microagujas recubiertos con ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30 ] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2 se manufacturaron recubriendo por inmersión el arreglo de microaguja en soluciones amortiguadas de PBS, acuosas, que tienen la concentración deseada de ([Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 en peso y excipientes adicionales como se indica en la Tabla 4. Otros métodos para recubrir microagujas se conocen en la técnica. Después de una etapa de inmersión, los arreglos se secaron en aire. Varios lotes de arreglos de microagujas de ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2 se probaron, en los cuales el porcentaje (p/p) de ([Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 e hidroxiet ilcelulosa (HEC) en la formulación, y la cantidad de compuesto recubierto en el arreglo se variaron. Los detalles de los diferentes arreglos de lotes de microaguj as se dan en la Tabla 4. Los arreglos de microagujas son suministrados individualmente envasados en una bolsa de aluminio protectora de luz, algunas con un desecante y algunas sin desecante y almacenadas a 4°C. Típicamente, una hora previo a la dosificación los arreglos de microagujas se removieron de la refrigeración (aproximadamente 4°C) y se dejaron equilibrar a temperatura ambiente. En estudios 09RAD005 y 09RAD006, los arreglos de microagujas se aplicaron inmediatamente después de la remoción del ref igerador, sin tiempo suficiente para alcanzar la temperatura ambiente.

Administración de Dosis El suministro de dosis transdermal se evaluó por aplicación del arreglos de microaguj a de ( [Glu22,25 , Leu23, 28' 31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 a la piel de ratas. El procedimiento estándar para la preparación de la piel y aplicación del arreglo de microaguj a es como sigue.

Un día previo a la dosificación, un área justo arriba de las patas traseras en la superficie dorsal de la rata se rasuró usando esquiladora eléctrica. Se aplicó entonces loción removerora de pelo Nair® (Church & Dwight Co.) al área por 5 a 8 minutos para eliminar rastros de pelaje restante. La loción Nair® entonces se eliminó completamente usando un trapo mojado. Al siguiente día se aplicó un arreglo de microaguj a usando un aplicador de resorte cargado. El arreglo de microaguja se dejó en contacto con la piel por cinco minutos, antes de ser removido. Durante la aplicación del arreglo y el tiempo de contacto las ratas fueron manualmente contenidas .

A través de estos estudios se exploraron variaciones al procedimiento para la aplicación de microaguj as .

La Tabla 6 resume la dosificación y condiciones de aplicación para cada estudio en esta serie.

Tabla 6: Tiempo de contacto del arreglo, temperatura y preparación de la piel Número de Grupo Temperatura Tiempo de Preparación de la estudio del contacto del piel arreglo* arreglo 09RAD005 1 4°C 5 Minutos Esquiladora y Nair 09RAD005 1 4°C 5 Minutos Esquiladora y Nair 09RAD006 2 4°C 5 Minutos Esquiladora y Nair 09RAD010 1 22°C 5 Minutos Esquiladora y Nair O9RADO10 2 22°C 5 Minutos Esquiladora y Nair 09RAD011 1 22°C 5 Minutos Esquiladora y Nair 09RAD011 2 22°C 5 Minutos Esquiladora y Nair 09RAD017 1 22°C 5 Minutos Esquiladora y Nair 09RAD017 2 22°C 1 Minuto Esquiladora y Nair 09RAD017 3 22°C 5 Minutos Esquiladora 09 AD017 4 22°C 5 Minutos Esquiladora y Nair 09RAD018 1 22°C 5 Minutos Esquiladora y Nair 09RAD018 2 22°C 5 Minutos Esquiladora y Nair 09RAD030 1 22°C 1 Minuto Esquiladora 09RAD030 2 22°C 1 Minuto Esquiladora 09RAD030 3 22°C 1 Minuto Esquiladora 09RAD030 4 22°C 5 Minutos Esquiladora 09RAD030 5 22°C 5 Minutos Esquiladora 09RAD030 6 22°C 5 Minutos Esquiladora 09RAD048 1 22°C 5 Minutos Esquiladora 09RAD048 2 22°C 5 Minutos Esquiladora 09RAD053 1 22°C 5 Minutos Esquiladora Recolección de Suero 09RAD005, 09RAD006, 09RAD010, 09RAD011, 09RAD017, 09RAD018 : Se recolectó la sangre en tres puntos de tiempo de cada animal de un total posible de cinco destinos de tiempo (5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 90 minutos) de cada rata en un esquema escalonado de manera que todos los puntos de tiempo podrían ser representados con muestreo extra a 15 minutos sin sobregiro de algún animal. Aproximadamente 1 mL de sangre se recolectó vía el catéter de la vena yugular usando una jeringa y aguja de ratas para sus primeras dos extracciones de sangre. Para la recolección de sangre terminal, los animales fueron eutanizados vía cámara de C02 y aproximadamente 1 mi de sangre se recolectó vía punción cardiaca. La sangre se transfirió inmediatamente a un tubo separador de suero que contiene 25 ]il¡ de 2.5 mg/ml de solución de aprotinina (Sigma) .

Esquema de extracción de sangre para 09RAD030 : Se recolectó la sangre de cada rata 5, 10, 15, 30 y 45 minutos post dosis.

Aproximadamente 600 µ de sangre se recolectó vía el catéter de la vena yugular usando una jeringa y aguja de las ratas para sus primeras cuatro extracciones de sangre. Para la recolección de sangre terminal, los animales se eutanizaron vía cámara de C02 y aproximadamente 600 yaL de sangre se recolectó vía punción cardiaca. La sangre se transfirió inmediatamente a un tubo separador de suero que contiene 12 de 2.5 mg/ml de solución de aprotinina (Sigma) .

Esquema, de extracción de sangre para 09RAD048 : Se recolectó la sangre tres o cuatro veces de cada rata en los puntos de tiempo representados en las tablas abajo. Aproximadamente 1 mL de sangre se recolectó vía el catéter de la vena yugular usando una jeringa y aguja de ratas para cualquiera de los puntos de tiempo no terminales. Para la recolección de sangre terminal, los animales se eutanizaron vía cámara de C02 y aproximadamente 1 mL de sangre se recolectó vía punción cardiaca. La sangre se transfirió inmediatamente a un tubo separador de suero que contiene 20 ih de 2.5 mg/ml de solución de aprotinina (Sigma) .

Esquema de extracción de sangre para 09RAD053 : Se recolectó la sangre de cada rata 5, 15, 30, 45, 90 y 120 minutos post-dosis. Aproximadamente 500 uL de sangre se recolectó vía el catéter de la vena yugular usando una jeringa y aguja de ratas por sus primeras cinco extracciones de sangre. Para la recolección de sangre terminal, los animales se eutanizaron vía cámara de C02 y aproximadamente 500 L de sangre se recolectó vía punción cardiaca. La sangre se transfirió inmediatamente a un tubo separador de suero que contiene 10 yL de 2.5 mg/ml de solución de aprotinina (Sigma) .

Análisis residual de ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys 6'30]hPTHrP (1-34) NH2 El análisis residual de ( [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(l-34)NH2 se eluyó de todos los arreglos de microaguja de ([Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 usados para estudios de dosis 09RAD010 y 09RAD011. Además, al menos dos arreglos de microagujas de cada grupo que no fueron usados para dosis, para confirmar el contenido de fármaco de arreglo inicial, y dos arreglos no recubiertos (arreglos de microaguj as-placebo) se eluyeron. En el estudio 09RAD018, se eluyó ([Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 de un arreglo de microaguja de ([Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP (1-34 ) NH2 por grupo previo a la dosificación. La elución de ( [Glu22,25, Leu23,28, 31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 se realizó de conformidad con el siguiente protocolo.

El arreglo de microaguja se removió de su respaldo adhesivo usando pinzas, y se colocó, la aguja hacia abajo, en un vial de tapón a presión de 5 mL (Nalgene) . 1 mL de solución de extracción de PBS-Tween® 80 (0.2 g Tween/L PBS) se agregó al vial de manera que el arreglo fue completamente sumergido. El vial se colocó en un sacudidor orbital ajustado a 100-150 oscilaciones por minuto por 30 minutos. El arreglo entonces se removió del vial y se desechó. Los viales que contienen ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 eluido en la solución de PBS-Tween 80 de los estudios 09RAD010 y 09RAD011 se almacenaron a -20°C. Las muestras fueron entonces usadas para análisis de HPLC del contenido de ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1- 34 ) NH2. Los viales que contienen ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 eluido en la solución de PBS-Tween 80 del estudio 09RAD018 se almacenaron a 4°C. Las muestras fueron entonces enviadas para análisis de HPLC del contenido de ( [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2.

El contenido de fármaco inicial de cada grupo de los arreglos se determinó por ser el promedio de al menos dos arreglos que no se usaron para dosis. El contenido residual es la cantidad promedio de ( [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 en los arreglos restantes. El porcentaje de carga de fármaco liberada entonces se calculó como : % Liberado = PéptidoINICiAL - PéptidoRESiDuAL) /PéptidoiNICIAL Manipulación y Almacenamiento de Muestra La sangre se mantuvo a temperatura ambiente en tubos separadores que contienen aprotinina por aproximadamente 45 minutos para dejarla coagular. Una vez coagulada, la sangre se centrifugó a 2500 rpm por 10 minutos. El suero se transfirió a tubos microcentrífugos para almacenamiento a -80°C hasta análisis del contenido de ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34 ) NH2 por radioinmunoensayos , como se describe abajo.

Radioinmunoensayo de ( [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) H2 Preparación de Amortiguador de Ensayo: 2.00 g de albúmina de suero bovino (BSA, Sigma) se disolvieron en 750 mL de agua desionizada. Se agregaron 17.4 g de fosfato de potasio, (EMD) dibásico, 9.0 g de cloruro de sodio (Sigma), 0.50 g de azida de sodio (Sigma), y 1.00 mL de Tritón X-100 (Sigma). El pH se ajustó a 7.4 con 1.0 M de fosfato de potasio (Fisher) y el volumen final se ajustó a 1.0 L.

Preparación de Curva Estándar: Una alícuota de 0.1 mg/mL de ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1 -34 ) NH2 en 0.1N de ácido acético se descongeló en hielo. Se hizo una dilución de 2000 ng/mL en suero de rata (Innovative Research) que contiene aprotinina (0.1 mg/mL, Sigma). Esta dilución además se diluyó a 250 ng/mL en el mismo suero.

La solución de 250 ng/mL se usó para hacer una solución de 8 ng/mL de ( [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(l-34)NH2 en el mismo suero. Finalmente, esta solución se diluyó serialmente 2 veces para obtener las siguientes concentraciones: 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.063, 0.031 ng/mL. Todas las diluciones se hicieron y mantuvieron en hielo hasta la extracción de etanol .

Preparación de Muestra: Muestras de suero del estudio se descongelaron en hielo y diluyeron en suero de rata combinado que contiene aprotinina (0.1 mg/mL) . Con base en los datos históricos, las diluciones se escogieron para dar una concentración esperada final entre 0.25-2.0 ng/mL.

Extracción de Etanol: 250 pL de muestra diluida, estándar (por duplicado) , o suero de blanco (para unión de matriz y no específica) se colocaron en un tubo de microcentrífuga . Para cada muestra, estándar, o blanco, se agregaron 1 mL de etanol al 95% a temperatura ambiente con una pipeta repetida. Todos estos tubos se sometieron a vórtices por 2 minutos y almacenaron a 4°C por 30 minutos. Las muestras entonces se centrifugaron a 3600 rpm a 4°C por 30 minutos. El sobrenadante se removió de cada tubo y transfirió en un nuevo tubo de microcentrífuga . Todas las muestras fueron evaporadas por vacío por 3 horas al ajuste de temperatura más alta (aproximadamente 60 °C) . Una vez secadas las muestras se almacenaron a -80°C durante la noche.

Reconstitución: Las muestras se removieron del congelador y colocaron a 4°C por 30 minutos. Mientras se traba en hielo, 100 µ?? del amortiguador de ensayo se agregaron a cada tubo. Las muestras se sometieron a vórtices por 3 minutos y después almacenaron a 4°C por 30 minutos.

Adición de Anticuerpo: Una dilución 1:11,000 de anticuerpo de conejo de ( [Glu22'25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2, Ipsen) se hizo en el amortiguador de ensayo. 100 uL de esta solución de anticuerpo se agregaron a todas las muestras reconstituidas excepto para los tubos de unión no específica. Las muestras se sometieron a vórtices por 30 segundos y almacenaron a 4°C por 20-24 horas.

Adición de Sonda: Una solución base de [125I] -Tyro-( [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 que fue de menos de 30 días se removió del congelador y descongeló. La solución base se diluyó en amortiguador de ensayo hasta que 100 L de solución de sonda se leen entre 9,500-11,000 cpms cuando se cuentan por 1 minuto en 10 mL de fluido de escintilación . 100 µL de esta solución se agregaron a todos los tubos de muestra. Los tubos se sometieron a vórtices por 30 segundos y almacenaron a 4°C por 20-24 horas.

Extracción de N-propanol : 1 mL de n-propanol frío se agregaron a cada muestra. Los tubos se sometieron a vórtices por 30 segundos y después se almacenaron a 4°C por 15 minutos. Los tubos se centrifugaron a 3600 rpm a 4°C por 30 minutos. Finalmente, el sobrenadante se vertió en un contenedor de residuos.

Conteos de Escintilación Líquida de Muestras: 200 µ]1? de NaOH 0.2N se agregaron a cada muestra. Las muestras se sometieron a vórtices por aproximadamente 5 minutos hasta que la pelotilla se solubilizó completamente. Las muestras fueron entonces transferidas en 10 mL de fluido de escintilación. 100 \ih de ácido acético glacial se agregaron a cada vial de escintilación para neutralizar la solución. Todas las muestras se contaron por un minuto en un Beckman Coulter LS6500.

Análisis de Datos: Se encontró el valor B/B0 para cada muestra desconocida y estándar en el RIA usando la siguiente ecuación en Microsoft Excel® 2008: B/B0 = [ (Y-NSB) / (MB-NSB) ] * 100 donde : B/Bo = Porcentaje de ( [125I] -Tyro- ( [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 radioetiquetado unido al anticuerpo Y = unión de muestras desconocidas o estándares (cpm) MB = unión de matriz, o concentración cero (cpm) NSB = unión no específica (cpm) Los valores B/B0 de los estándares se trazaron ® contra el logaritmo de la concentración en GraphPad Prism 4 Y se hizo un ajuste de curva usando el análisis de respuesta de dosis sigmoidal (inclinación variable) . De esta curva, se extrapolaron los valores de muestra desconocidos. En Excel, los valores extrapolados fueron convertidos a ng/mL y multiplicados por el factor de dilución para determinar la concentración original de cada muestra de suero. Todas las muestras para una rata dada que cae en el intervalo lineal del ensayo antes de ser multiplicado por el factor de dilución se promediaron para determinar la concentración reportada. En el caso de que todas las diluciones para una muestra caigan fuera del intervalo lineal del ensayo, la muestra se reporta como arriba o por debajo del límite de detección y se excluye de los valores promedio.

Análisis de Farmacocinética (PK) Las concentraciones de suero promedio de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 en cada punto de tiempo se usaron para crear un perfil de farmacocinética para cada grupo de dosificación a partir del cual los parámetros de farmacocinética podrían ser determinados.

La excepción a este estudio 09RAD030. En este estudio, los tamaños de grupos también fueron pequeños (n=l-3) para determinar confiablemente diferencias en exposición del tiempo de contacto del arreglo variado. Con el fin de tener un número superior de muestras por grupo, las concentraciones de suero promedio de [125I] -tyro- ( [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP (1-3 ) NH2 fueron matemáticamente ajustadas a una dosis estándar de 20 mcg/kg y después todos los animales de un minuto de aplicación del arreglo se promediaron en conjunto. En una manera del mismo modo, los animales de aplicación del arreglo de cinco minutos también llegaron a ser un grupo. Las curvas resultantes se usaron para determinar los parámetros de farmacocinética .

A partir del perfil de farmacocinética la concentración máxima (Cmax) , el tiempo para concentración máxima (Tmax) , el área bajo la curva (AUC0-t) y a vida media (Ti/2) se calcularon usando Microsoft® Excel 2008 usando las funciones de PK agregadas (Allergan) . La biodisponibilidad relativa (%F) se calculó usando la siguiente ecuación: %F = AUCo-t/ [AUCSC* (Dosis/20) ] donde : %F = Biodisponibilidad relativa a una dosis subcutánea de 20 pg/kg; AUCo-t = área bajo la curva del perfil de farmacocinética del arreglo de microagujas (ng*min/mL) ; AUCSC = área bajo la curva de perfil de farmacocinética subcutánea histórica de 20 pg/kg (ng*min/mL) Dosis = contenido de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 en el arreglo de microaguja dividido por el peso corporal promedio (pg/kg) .

Resultados y Discusión Las muestras se recolectaron a varios puntos de tiempo después de la aplicación a la piel del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34)NH . Las muestras fueron diluidas en suero de rata de blanco combinado para permitir la determinación confiable del contenido de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1- 34 ) NH2 por radioinmunoensayo . La concentración de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 en cada dilución de muestra se determinó por extrapolación de una curva estándar de control generada en el mismo día. El intervalo lineal de cada curva estándar varía ligeramente entre ensayos, pero es típicamente de 0.25 a 2.0 ng/mL. Las muestras que caen fuera del intervalo lineal de su ensayo se excluyeron del análisis.

La concentración de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-3 ) NH2 en muestras de suero individuales y el promedio y desviación estándar para cada punto de tiempo se lista en las Tablas 7-16. Los valores promedio pueden ser usados para crear curvas farmacocinéticas para los cuales se calculan los parámetros de PK.

La comparación de los perfiles de PK de varios estudios demostró que los arreglos de microagujas de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34) NH2 resultan en un perfil de exposición similar y consistente con absorción y eliminación rápida del [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP( 1-34 )NH2. Para los lotes del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1- 34)NH2 a través de los nueve estudios, la Tmax ocurre entre 5 y 15 minutos y la t es a 14-27 minutos, con la excepción del estudio 09RAD005 que fueron la vida media, se calcularon por ser de 43 minutos.

Además de ser consistentes entre los lotes de microagujas de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34)NH2, estos perfiles son comparables con los datos de PK de inyección SC de referencia histórica. La Figura 1 es un perfil de PK de arreglo de microaguja representativo (09RAD010 Grupo 1) , ajustado a una dosis de 20 pg/kg, graficados junto con el perfil SC de referencia. Para estos datos de referencia SC, la t es 10 minutos y la Traax 10 minutos .

La biodisponibilidad relativa de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 suministrado por arreglos de sMTS fue comparable con la inyección SC (Tabla 17) .

Los valores Cmax son en general proporcionales a la biodisponibilidad. Cuando la Cmax se ajusta a una dosis estándar de 20 pg/kg, los arreglos de microagujas de [Glu22,25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 de 09RAD005 y 09RAD006 tienen una Cmax promedio de 4.2 ± 0.7 ng/mL, lo cual es 47 por ciento de la Cmax con una dosis SC de 20 yg /kg (8.9 ng/mL) . Sin embargo, la Cmax promedio de los arreglos de microagujas de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1- 34)NH2 de 09RAD010, 09RAD011, 09RAD017, y 09RAD030 es 8.9 ± 1.8 ng/mL, lo cual es aproximadamente 100 porciento de inyección subcutánea.

Para las Tablas 7 hasta 17, "Péptido" se refiere a [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1- 34 ) NH2 ; NA indica que no se recolectó muestra de suero, ND significa valor no determinado, LLOQ significa límite inferior de cuantificación, y ULOQ significa límite superior de cuantificación .

Tabla 7: 09RAD005: Concentraciones de Péptido (ng/ml) en Suero después de la Aplicación del Arreglo de Microaguja del Péptido Único Tiempo 20.0pg Péptido, 5.0% Formulación, Arreglos 4°C, Aplicación 5 Minutos, Esquiladoras y Nair (min) Rata 1 Rata 2 Rata 3 Rata 4 Rata 5 Rata 6 Rata 7 Rata 8 Rata 9 Media SD 5 7.21 1 1.80 6.46 6.52 14.70 NA NA NA NA 9.34 3.73 15 5.58 8.88 7.82 6.73 12.12 12.42 13.93 18.00 22.02 11.94 5.44 30 4.94 6.52 5.93 5.63 8.96 NA NA NA NA 6.40 1.54 45 NA NA NA NA NA 5.09 9.57 7.29 6.54 7.12 1.87 90 NA NA NA NA NA 3.09 3.62 3.71 2.13 3.14 0.73 Tabla 8: 09RAD006: Concentraciones de Péptido (ng/ml) en Suero después de la Aplicación de Microaguja del Péptido Unico 31. O g Péptido, 15.0% Formulación, Arreglos 4°C, Aplicación 5 Minutos, Esquiladoras y Nair Tiempo Rata Rata 1 Rata 2 Rata 3 Rata 4 Rata 6 Rata 7 Rata 8 Rata 9 Rat3 Media SD (min) 5 10 5 14 59 20.39 25.64 32.56 8.29 NA NA NA NA NA 20.29 9.43 15 19 33 27.92 24.52 45.96 8.37 15.65 34.29 22.98 20.43 16.35 23.58 10.59 30 9.54 11.45 13.26 22.40 5.99 NA NA NA NA NA 12.53 6.14 45 NA NA NA NA NA 2.64 6.69 4.66 5.20 4.48 4.73 1.46 90 NA NA NA NA NA 1.04 1.27 1.08 1.14 0.67 1.04 0.22 22.0 g Péptido, 10.0% Formulación, Arreglos 4°C, Aplicación 5 Minutos, Esquiladoras y Nair Tiempo Rata Rata Rata Rata Rata Rata (min) Rata 1 1 Rata 12 Rata 13 Rata 16 Media SO 14 15 17 18 19 20 5 24 92 6.97 21.50 14.68 17.58 NA NA NA NA NA 17.13 6.88 15 18.22 7.02 13.25 12.80 1 1.06 5.74 32.74 11.63 9.06 10.15 13.17 7.71 30 5.79 3.53 10.30 6.50 6.17 NA NA NA NA NA 6.46 2.44 45 NA NA NA NA NA 1.34 5.76 3.15 2.80 3.69 3.35 1.61 90 NA NA NA NA NA 0.29 1.31 0.71 0.59 1.08 0.80 0.40 NA se recolectaron muestras sin suero Tabla 9: 09RAD010: Concentraciones de Péptido (ng/ml) en Suero después de la aplicación del arreglo de Microaguja del Péptido Único Tiempo 26.2Mg PEPTIDO, 12.5% Formulación, Arreglos 22°C, Aplicación 5 Minutos, Esquiladoras y Nalr (min) Rala 1 Rata 2 Rata 3 Rata 4 Rata 5 Rata 6 Rata 7 Rata 8 Media SD 5 30.01 23.97 40.60 37.68 41.01 NA NA NA 34.65 7.43 15 NA NA NA 71.00 28.44 39.18 51.08 30.15 43.97 17.58 30 14.63 8.45 20.51 NA NA NA 26.97 16.01 17.31 6.91 45 10.87 35.06 NA 10.18 5.18 7.85 NA NA 13.83 12.08 90 NA NA 2.37 NA NA 1.99 2.39 2.13 2.22 0.19 Tiempo 57.7pg PEPTIDO, 12.5% Formulación, Arreglos 22°C, Aplicación 5 Minutos, Esquiladoras y Nair (min) Rata 9 Rata 10 Rata 11 Rata 12 Rata 13 Rata 14 Rata 15 Rata 16 Media SD 5 57.28 42.27 28.20 49.32 38.50 NA NA NA 43.11 11.00 15 NA NA NA 63.85 62.67 77.29 71.93 28.19 60.79 19.18 30 31.16 33.13 16.86 NA NA NA 101.44 18.13 40.14 35.05 45 50.12 45.01 NA 15.49 15.49 14.53 NA NA 28.13 17.84 90 NA NA 3.52 NA NA >ULOQ* 4.79 2.86 3.72 0.98 NA se recolectaron muestras sin suero.

* Muestras > ULOQ son excluidas del promedio y desviación estándar.

Tabla 10: 09RAD011: Concentraciones de Péptido (ng/ml) en Suero después de la aplicación del arreglo de Microaguja del Péptido Unico Tiempo G7.7 g Péptido, 16.7% Formulación, Arreglos 22°C, Aplicación 5 Minutos, Esquiladoras y Nair (min) Rata 1 Rata 2 Rata 3 Rata 4 Rata 5 Rata 6 Rata 7 Rata 8 Media SD 5 49.82 96.12 39.27 90.38 48.71 NA NA NA 64.86 26.32 15 NA NA NA 1 14.02 73.79 61.42 112.59 51.88 82.74 28.97 30 47.29 63.24 55.76 NA NA NA 63.65 26.58 51.30 15.35 45 21.77 25.81 NA 26.49 1 1.25 13.22 NA NA 19.71 7.09 90 NA NA 4.95 NA NA 3.09 16.58 5.79 7.60 6.09 45.6Mg Péptido, 20.5% Formulación, Arreglos 22°C, Aplicación 5 Minutos, Esquiladoras y Nair Tiempo Rata (min) Rata 9 Rata 10 Rata 11 Rata 12 Rata 13 Rata 15 Rata 16 Media SD 14 65.04 120.77 >ULOQ* 78.95 >ULOQ* NA NA NA 88.25 29.01 NA NA NA 98.02 83.13 67.94 54.31 76.94 76.07 16.37 15 30 21 .54 22.25 24.13 NA NA NA 76.66 >UL0Q* 36.15 27.03 45 16.78 13.58 NA >ULOQ* 22.91 63.85 NA NA 29.28 23.37 90 NA NA 3.31 NA NA 2.22 8.83 >ULOQ* 4.79 3.54 NA se recolectaron muestras sin suero.

* Muestras > ULOQ son excluidas del promedio y desviación estándar.

Tabla 11: 09RAD017: Concentraciones de Péptido (ng/ml) en Suero después de la aplicación del arreglo de icroaguja del Péptido Único Tiempo 27.0ug Péptido, 16.7% Formulación, Arreglos 22°C, Aplicación 5 Minutos, Esquiladoras y Nair (min) Rata l Rata 2 Rata 3 Rata 4 Rata 5 Rat 6 Rata 7 Rata 8 Media SD 5 21 .97 12.91 22.89 15.04 29.03 NA NA NA 20.37 6.48 15 NA NA NA 16.66 27.09 32.52 34.7 44.15 31.02 10.12 30 16.70 5.43 16.3 NA NA NA 26.29 25.81 18.11 8.55 45 9.18 3.13 NA 6.07 ND 9.65 NA NA 7.01 3.03 90 NA NA 1.51 NA NA 2.86 2.85 1.81 2.26 0.70 27. Opg Péptido, 16.7% Formulación, Arreglos 22°C, Aplicación 1 Minuto, Esquiladoras y Nair Tiempo Rata (min) Rata 9 Rata 10 Rata 11 Rata 13 Rata 14 Rata 15 Rata 16 Media SD 12 5 28.25 36.64 29.63 33.75 34.54 NA NA NA 32.56 3.51 15 NA 34.82 NA 35.30 38.39 NA 63.49 37.14 41.83 12.19 30 8.24 15.67 14.69 NA NA NA 11.19 16.03 13.16 3.35 45 5.08 8.72 NA 19.30 13.59 9.09 ¦ NA NA 11.16 5.46 90 NA NA 2.49 NA NA 2.16 2.52 3.42 2.65 0.54 27.0ug péptido, 16.7% Formulación, Arreglos 22°C, Aplicación 5 Minutos, Esquiladoras Tiempo Rata (min) Rata 17 Rata 18 Rata 19 Rata 21 Rata 22 Rata 23 Rata 24 Media SD 20 5 30.25 23.99 31.73 36.63 30.88 NA NA NA 30.70 4.51 15 NA NA NA 50,74 37.31 37.26 43.22 33.29 40.36 6.80 30 16,55 8.11 24.13 NA NA NA 34.64 20.01 20.69 9.78 45 10.99 9.29 NA 21 ,07 1 1 .81 17.55 NA NA 14.14 4.96 90 NA NA 5.37 NA NA 5.10 5.63 4.49 5.15 0.49 Tiempo 32.0pg Péptido, 20.0% Formulación, Arreglos 22°C, Aplicación 5 Minutos, Esquiladoras y Nair (min) Rata 25 Rata 26 Rata 27 Rata 28 Rata 29 Rata 30 Rata 31 Rata 32 Media SD 5 37.27 65.27 36.54 38.57 48.21 NA NA NA 45.17 12.18 15 NA NA NA 40.05 63.34 35.48 65.64 41.70 49.24 14.13 30 1 1.12 25.01 10.29 NA NA NA 26.60 21.55 18.91 7.72 45 10.57 17.45 NA 13.33 14.29 12.44 NA NA 13.62 2.54 90 NA NA 4.03 NA NA 4.96 6.40 4.73 5.03 1.00 NA se recolectaron muestras sin suero, ND valor no determinado para esta muestra.

Tabla 12: 09RAD018: Concentraciones de Péptido (ng/ml) en Suero después de la aplicación del arreglo de Microaguja del Péptido Unico Tiempo 141.9pg Péptido, 59.3% Formulación, Arreglos 22°C, Aplicación 5 Minutos, Esquiladoras y Nair (min) Rata l Rata 2 Rata 3 Rata 4 Rata 5 Rata 6 Rata 7 Rata 8 Media SD 5 106.49 195.93 225.47 150.49 250.49 NA NA NA 185.77 57.87 15 NA NA NA 126.21 316.07 182.28 265.36 259.68 229.92 75.15 30 103.52 222.88 240.82 NA NA NA 261.04 264.60 218.57 66.47 45 85.34 129.88 NA 50.93 102.01 90.99 NA NA 91.83 28.58 90 NA NA 19.81 NA NA 12.33 15.98 46.54 23.67 15.55 Tiempo 386.5pg Péptido, 59.3% Formulación, Arreglos 22°C, Aplicación 5 Minutos, Esquiladoras y Nair (min) Rata 9 Rata 10 Rata 11 Rata 12 Rata 13 Rata 14 Rata 15 Rata 16 Media SD 5 138.64 70.87 37.50* 164.17 76.41 NA NA NA 97.52 52.18 15 NA NA NA 196.20 108.08 77.48 116.62 168.28 133.33 47.98 30 79.65 107.15 31.48 NA NA NA 79.86 78.65 75.36 27.32 45 45.92 57.53 NA 55.94 29.86 21.69 NA NA 42.19 15.89 90 NA NA 7.50* NA NA 7.50* 7.62 7.50* 7.53 0.06 NA se recolectaron muestras sin suero.

* Muestras > LLOQ. Reportadas como igual a los tiempos del factor de dilución de LLOQ (0.25 ng/ml) .

Tabla 13: 09RAD030: Concentraciones de Péptido (ng/ml) en Suero después de la aplicación del arreglo de Microaguja del Péptido Único ND Valor no determinado para esta muestra.

NA No se puede calcular el parámetro.

Tabla 14: 09RAD030: Concentraciones de Péptido (ng/ml) en Suero después de la aplicación del arreglo de Microaguja del Péptido Único Ajustada a 20 g/Kg Tiempo Aplicación 1 Minuto en Animales Ajustado a 20 g/kg por Dosis (min) Rata 1 Rata 2 Rata 3 Rata 4 Rata 5 Rata 6 Media SD 5 3.30 4.79 3.28 8.36 4.87 ND 4.92 2.07 10 ND 10.93 5.89 ND ND 5.06 7.29 3.18 15 5.56 5.72 7.17 8.70 4.81 4.39 6.06 1.61 30 2.70 1.94 3.81 3.53 2.24 2.51 2.79 0.74 45 2.40 1.08 3.21 2.54 1.38 1.51 2.02 0.82 Tiempo Aplicación 5 Minutos en Animales Ajustado a 20 g/kg por Dosis (min) Rata 7 Rata 8 Rata 9 Rata 10 Rata 11 Rata 12 Media SD 5 6.64 3.90 5.48 9.27 5.77 7.64 6.45 1.86 10 6.00 2.97 4.31 5.47 5.60 5.05 4.90 1.11 15 6.37 5.61 7.10 12.22 7.88 3.72 7.15 2.86 30 2.86 1.93 2.55 4.12 2.85 2.59 2.82 0.72 45 1.50 1.19 1.55 2.38 1 .42 1.23 1.54 0.43 Valor no determinado para esta muestra Tabla 15: 09RAD048: Concentraciones de Péptido (ng/ml) en Suero después Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34) H2 (ng/ml) en Suero después de la aplicación del arreglo de Microaguja del Péptido Único 141.9 g Péptido, 59.3% Formulación, Arreglos 22°C, Aplicación 5 Minutos, Tiempo Esquiladoras (min) Rata l Rata 2 Rata 3 Rata 4 Rata 5 Rata 6 Media SD 5 32.75 66.83 47.47 71 .45 39.91 51 .47 51.65 15.07 15 233.68 31 1 .26 132.89 122.56 46.41 75.65 153.74 100.23 30 138.55 144.30 108.00 84.37 20.03 48.51 90.63 49.55 45 64.65 63.12 65.58 39.47 8.93 23.27 44.17 24.24 90 10.15 1 1 .38 5.84 4.72 1.31 3.20 6.10 3.94 120 4.34 4.62 2.50 2.18 0.55 1 .73 2.65 1.56 386.5iig Péptido, 59.3% Formulación, Arreglos 22°C, Aplicación 5 Minutos, Tiempo Esquisladoras (min) Rata 7 Media SD 5 74.28 74.28 ND 15 179.02 179.02 ND 30 148.40 148.40 ND 45 58.80 58.80 ND 90 6.84 6.84 ND 120 2.88 2.88 ND ND No se puede calcular el parámetro.

Tabla 17 : Parámetros de Farmacocinética de Exposición [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) H2 en Ratas Dosificadas con una Aplicación del arreglo de icroaguja del [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1- 34)NH2 Único * AUC de 0-90 minutos para todos los estudios excepto 09RAD030, 09RAD048, y 09RAD053. AUC para 09RAD030 es de 0-45 minutos. AUC para 09RAD048 Grupo 1 y 09RAD053 es 0- 120 minutos y 09RAD048 Grupo 2 es 0-180 minutos.

Evaluación de diferentes materiales de arreglo y tiempos de contacto del arreglo en ratas Sprague Dawley Diseño de Estudio Se realizaron varios estudios adicionales de farmacocinética de dosis única en ratas Sprague-Dawley . Los estudios investigan el efecto de diferentes tiempos de contacto en la piel para arreglos de microaguja del policarbonato (PC) y polímero de cristal líquido (LCP) y el efecto de diferentes cargas de dosis del arreglo de microaguja. Los arreglos de microaguja se recubrieron con formulaciones acuosas de 40 a 60% en peso de [Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 y salina amortiguada de fosfato.

Características generales de microagujas PC y LCP se muestran abajo en la Tabla 18, y los resultados actuales de profundidad de pruebas de penetración realizadas con parches de microaguja no recubiertos (es decir, los arreglos no contienen cualquier carga de fármaco del péptido) .

Tabla 18: Arreglos de icroaguja del Policarbonato (WPC") y Arreglos de Microaguja del Polímero de Cristal Líquido ( "LPC" ) El arreglo de microaguja del LCP es inyección de resina de polímero de cristal líquido valorado Clase VI USP moldeada (Ticona, Vectra® MT1300) . El arreglo es un disco circular con un área de superficie total de 1.27 cm2 o -12.7 mm de diámetro, que contiene aproximadamente 316 microestructuras en forma de pirámide en un lado del disco. Se expone una imagen del microarreglo de LCP en la figura 2.

Para el arreglo de LCP, cada microestructura es aproximadamente 500 µg de grande. Las microestructuras están espaciadas aproximadamente 550 ym de separación (de punta a punta) en un patrón geométrico. La vista lateral con dimensión de las microestructuras expuestas en la Figura 3.

Administración de Dosis Típicamente, un día antes a la dosificación, un área justo encima de las patas traseras en el costado dorsal de la rata se afeitó usando tijeras eléctricas. Se removió pelo, después se aplicó loción Nair® al área por 5 a 8 minutos para remover rastrojo del pelo restante. Se removió loción Nair completamente usando un paño humedecido con agua. Al siguiente día, se aplicó el arreglo de microaguja usando el aplicador de resorte proporcionado. El arreglo de microaguja se dejó en contacto con la piel por ya sea cinco minutos antes de remover o removido al menos inmediatamente (típicamente 2-3 segundos después del contacto con la piel) . Durante la aplicación de microaguja y el contacto, las ratas se confinaron manualmente.

Tabla 19: Estudios de RAD021, RAD022, RAD024 Número Material Contenido5 Tiempo de Número de Número de del de Péptido Contacto Estudio de Lote Animales Arreglo (mcg) con la piel (min) 10RAD021 6 155342-016 LCP 103 5 10RAD022 6 155342-041 LCP 124 5 10RAD024 6 155342-064 LCP 56 5 10RAD026 6 155342-016 LCP 103 0.05 10RADD26 6 155342-041 LCP 124 0.05 10RADD26 6 155342-064 LCP 56 0.05 10RAD021 5 152986-035 PC 13.6 5 10RAD021 5 152986-035 PC 13.6 0.05 10RAD021 6 155342-033 PC 211 5 10RAD021 6 155342-033 PC 211 0.05 §Contenido del Péptido [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29,Lys2S'30]hPTHrP( 1-34 )NH2) calculado a base del contenido de péptido total que incluye agua y ácido acético. Contenido de péptido actual es aproximadamente 80%-90% de la cantidad indicada.

Recolección de Muestra de Suero Se recolectó sangre de cada rata a 5, 15, 30, 45 y 90 minutos después de la aplicación del arreglos de microaguja, para arreglos de microaguja de LCP y a 1, 5, 15 y 30 minutos después de la aplicación para arreglos de microaguja de PC. Aproximadamente 600 µ? de sangre se recolectaron vía el catéter de la vena yugular usando una jeringa y aguja para ratas para sus primeras cuatro extracciones de sangre. Para la última recolección de sangre, los animales se sacrificaron vía cámara de C02 y se recolectaron aproximadamente 600 µ? de sangre vía punción cardiaca. La sangre inmediatamente se transfirió a un tubo separador de suero que contiene 12 µ? de una solución de aprotinina (Sigma) de 2.5 mg/ml.

Sorprendentemente, la aplicación del arreglos de microaguja de LCP del [Glu22' 25 , Leu23'28'31 , Aib29 , Lys26' 30 ] hPTHrP ( 1- 34 ) NH2 155342-041 a la rata por ya sea 5 minutos o aproximadamente 3 segundos (0.05 minutos) resultó en un perfil PK similar, en base a Cmax, Tmax , AUC y Tl/2. Se obtuvieron resultados similares que comparan un tiempo de aplicación de 5 minutos con 0.05 minutos con otros dos arreglos de LCP (155342-016 y 155342-064) y dos arreglos de microaguja del PC (155342-033 y 152986-035) . Además, en comparación con los valores de datos del animal individual entre 0.05 y 5 minutos de uso se sugiere que la variabilidad no es necesariamente incrementada con el tiempo de aplicación corto. Esto indica que los tiempos de aplicación del parche en donde el parche se deja en el lugar después de la administración son útiles a través de un amplio intervalo de dosis de fármaco.

En las siguientes tablas BLQ significa por Debajo del Límite de Cuantificación .

Tabla 20: Concentración de [Glu22,25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26' 0]hPTHrP(l-34)NH2 (ng/ml) en Suero después de la Aplicación del Arreglo de Microaguja Única (lote 155342-041; 124 mcg) NA Se recolectaron muestra sin suero.

Tabla 21: Concentración de [Glu22'25,Le 23'28'31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(l-34) H2 (ng/ml) en Suero después de la Aplicación del Arreglo de Microaguja Única (lote 155342-016; 103 mcg) NA Se recolectaron muestras sin suero Tabla 22 : Concentración de [Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 (ng/ml) en Suero después de la Aplicación del Arreglo de Microaguja Única (lote 155342-064; 56 mcg) Tiempo Tiempo de Contacto de la Piel con el Arreglo de Microaguja 5 Minutos (min) Rata l Rata 2 Rata 3 Rata 4 Rata 5 Rata 6 Media 5 31.8 32.3 39.2 29.7 14.8 30.1 29.7 8.0 15 . 31.3 ¦ 57.2 58.5 34.7 20.6 57.1 43.2 16.4 30 26.8 49.5 55.9 21 .0 10.7 26.6 31.7 17.4 45 8.5 21 .1 15.4 9.0 4.3 7.9 11.0 6.1 90 4.6 5.2 3.9 2.5 0.9 2.5 3.3 1 .6 Cmax 31.8 57.2 58.5 34.7 20.6 57.1 43.3 16.3 Tmax 5 15 15 15 15 15 13 4 AUCs-9o 1309 2352 2317 1225 643 1556 1567 666 Ti/2 27.5 20.7 18.1 19.8 16.9 16.9 20.0 4.0 31.8 32.3 39.2 29.7 14.8 30.1 29.7 8.0 Tiempo Tiempo de Contacto de la Piel con el Arreglo de Microaguja 0.05 Minutos (min) Rata 1 Rata 2 Rata 3 Rata 4 Rata 5 Rata 6 Media SD 5 25.3 23.6 25.7 14.5 16.8 25.6 21.9 5.0 15 30.8 29.8 57.0 24.7 33.9 44.7 36.8 1 1.9 Tabla 23 : Concentración de [Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 (ng/ml) en Suero después de la Aplicación del Arreglo de Microaguja Única (lote 155342-033; 211 mcg) Tabla 24: Concentración de [Glu22' 5,Leu23'28,31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 (ng/ml) en Suero después de la Aplicación del Arreglo de Microaguja Única (lote 152986-035; 13.6 mcg) Las gráficas que muestran las concentraciones medias de [Glu22,25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 (ng/ml) en suero contra tiempo después de la aplicación del arreglo de microaguja único para los datos en las Tablas 20-24 están representadas en las Figuras 4-8.

Evaluación de cambios en densidad mineral óseo y microestructura ósea después de la aplicación repetida de Arreglos de Microaguja de PC del [Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34) H2 y Arreglos de Microaguja de LCP del [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 a ratas osteopénicas .

Diseño de Estudio Este estudio investiga el efecto de Arreglos de Microaguja de PC y LCP del [Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 en un modelo de pérdida ósea inducido por ovariectomía (OVX) en ratas Sprague Dawley. Se valoraron los efectos en el esqueleto midiendo los cambios en densidad mineral ósea (BMD) , usando absorcitometría de rayos X de energía dual (DEXA) y micro-arquitectura ósea, por tomografía micro-computarizada (microCT) .

Se recubrieron los arreglos de microaguja con formulaciones acuosas de [Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 y salina amortiguada de fosfato.

Tabla 25: Grupos de tratamiento del estud Animales Cincuenta y nueve ratas Sprague Dawley hembras (CRL:CD; Charles River Laboratories) fueron individualmente alojadas en jaulas ventiladas de policarbonato (45 ACH) . Todas las ratas se proporcionaron con dieta de roedor certificada (2918 de Harían Teklad) y agua a albedrío. El ambiente de alojamiento se mantuvo entre 18-26°C con 30-70% de humedad relativa y un ciclo de 12 horas de luz: 12 horas de oscuridad. Las ratas se sometieron ya sea ovariectomizadas o cirugía de ovariectomía falsa a aproximadamente 18 semanas de edad .

Administración de Dosis Todas las ratas que inician aproximadamente 6-semanas post-cirugía se aclimataron a los procedimientos experimentales manipulando y restringiendo diariamente para simular la aplicación del arreglo de microagu a.

La aclimatación se continuó por 4 semanas antes de una evaluación de línea base de BMD por DEXA y aleatorización en grupos de tratamiento con base en la BMD del fémur. La administración de dosis diaria de ya sea arreglos de microagujas de PC de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2/ o arreglos de microagujas de LCP o arreglos de microagujas de placebo de [Glu22,25 , Leu23, 28,31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2, o [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 por inyección subcutánea o por inyección subcutánea de placebo como se resume en la Tabla 25. Los microarreglos se dejaron en contacto con la piel por un minuto antes de ser removidos. La dosificación se realizó por 14 días, y después las ratas se eutanizaron para recolección de la muestra.

Recolección de la Muestra de Suero Al día 14 de dosificación aproximadamente 3 mL de sangre se recolectaron 15 minutos post-dosis. La sangre se transfirió inmediatamente a un tubo separador de suero que contiene 60 µL de 2.5 mg/ml de solución de aprotinina (Sigma) . La sangre se mantuvo a temperatura ambiente por aproximadamente 45 minutos para dejarla coagular. Una vez coagulada, la sangre se centrifugó a 2500 rpm por 10 minutos. El suero se almacenó a -80°C. Previo a la cuantificación de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 por inmunoensayo .

Densidad Mineral Ósea (BMD) En el primer día de la dosificación del artículo de prueba y en el día del sacrificio, la BMD para todos los animales se evaluó por DEXA (PIXImus, Lunar Corp/GE) . Las imágenes se analizaron usando el software proporcionado para determinar la BMD de la región L3-L5 de la espina y el fémur izquierdo. La línea base y extremo de barridos de estudio se usaron para calcular el cambio en porcentaje en BMD después de 14 días de tratamiento.

Tomografia Micro-Computarizada En la necropsia el fémur izquierdo y las vértebras L4-L5 se removieron y disecaron de tejido blando libre. Los huesos se almacenaron en 70% de etanol a -80C. Previo al análisis de microCT los fémures se cortaron a través del eje medio y se cargaron en el tubo de análisis de muestra. Adicionalmente , una vértebra de cada rata se envolvió en gasa remojada con etanol y apilada en el tubo de muestra para barrido. La evaluación cualitativa 3D se realizó usando el sistema Scanco mCT40 (Scanco, CH) . Para análisis de hueso trabecular del fémur 250 rebanadas de metáfisis del fémur distal se barrieron. 150 de estas rebanadas fueron contorneadas para evaluación. Los análisis se iniciaron en la primera rebanada donde los cóndilos izquierdo y derecho no fueron visibles. Esto asegura que no existe contribución de la placa de crecimiento o hueso cortical. El análisis continuó hacia el eje medio del hueso. Para análisis del hueso trabecular de la espina lumbar, las secciones se analizaron iniciando en la primera rebanada en donde la placa de crecimiento no es más visible y continúa hasta que la placa de crecimiento aparece en el otro lado de la vértebra. Los parámetros trabeculares analizados incluyen densidad de volumen óseo (BV/TV) , densidad de conectividad (ConnD.), número trabecular (Tb.N), espesor trabecular (Tb.Th), espaciamiento trabecular (Tb.Sp), y densidad ósea aparente (ABD) .

Resultados La ovariectomía de ratas hembras resultó en una disminución de aproximadamente 10% en B D de fémur completo en la línea base, con relación a los controles de cirugía falsa, y aproximadamente una disminución de 15% en la BMD de la espina lumbar, confirmando el efecto de ovariectomía para inducir osteopenia en ratas (Figura 9) . La aplicación diaria repetida de arreglos de microagujas de PC de [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 o arreglos de microagujas de LCP de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 resultó en un incremento marcado en la BMD de fémur completo (Figura 9) y BMD de espina lumbar (Figura 10) después de 14 días, comparado con el control de arreglo de microaguja de placebo correspondiente. El incremento similar en BMD de espina lumbar y fémur se observó con inyecciones subcutáneas de [Glu22'25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 (Figuras 9 y 10) . La recuperación rápida en densidad mineral ósea indica claramente la utilidad de los arreglos que contienen [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2 para la prevención y trastornos que se refieren a la densidad mineral ósea disminuida tal como osteoporosis y debido a la rapidez particular del efecto y la naturaleza anabólica del producto, el manejo de las fracturas y/o rompimientos óseos.

Los parámetros de microestructura de hueso trabecular evaluados por microCT, que incluye BV/TV, Tb.N y Tb.Th son disminuidos, mientras Tb.Sp es incrementado en la línea base en la metáfisis femoral de ratas OVX comparado con controles Falsos (Tabla 26) . Cambios similares en ratas OVC de línea base se observaron en parámetros de microestructura ósea en la espina lumbar (Tabla 27) . La aplicación diaria repetida por 14 días de arreglos de microagujas de LCP de [Glu22'25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 parcialmente invierten estos cambios con incrementos en BV/TV, TB.N y Tb Th, mientras el Tb.Sp se redujo en tanto la metáfisis femoral como la espina lumbar (Tablas 26 y 27) . La magnitud de cambios en estos parámetros de microestructura ósea fue similar a aquella observada con la administración diaria repetida de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 por inyección subcutánea (Tablas 26 y 27) . Adicionalmente la densidad ósea medida por microCT fue también incrementada después de la aplicación del arreglos de microagujas de PC de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 o LCP de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 en metáfisis femoral en hueso y espina lumbar (Tablas 26 y 27) .

La concentración en suero de [Glu22'25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34) NH2 se midió 15 minutos post-dosis y para ratas tratadas con arreglos de microagujas de PC de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 la concentración en suero fue de 17.2 + 5.9 pg/ml, para ratas tratadas con arreglos de microagujas de LCP de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(l-34)NH2 la concentración en suero fue 14.0 ± 9.2 pg/ml y para inyección subcutánea de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-3 ) NH2 fue 10.8 ± 3.6 pg/ml .

Tabla 26: Cambio en la Microestructura Ósea Trabecular en la Metáfisis de Fémur Distal de Rata Osteopénica Después de la Aplicación Repetida de Arreglos de Microagujas de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys6,30]hPTHrP(l-34)NH2 FALSO OVX OVX OVX OVX OVX PC PC LCP SC SC Parámetros - Placebo 13.6 µg 8.8 pg Placebo 12.7 Mg BV/TV 0.554 ±0.14 0.172 ±0.04 0.227 ± 0.06* 0.240 ± 0.05* 0.203 ± 0.04 0.253 ±0.05* (relación) Tb.Th 0.13010.03 0.089 + 0.01 0.101 ±0.01* 0.104 ±0.01* 0.095 ± 0.01 0.108 ±0.01* (mm) Tb.N 5.51 ±0.85 1.72 ±0.30 2.21 ±0.70 2.14 ±0.37* 2.13 ±0.60 2.33 ± 0.53 (#/mm) Tb.Sp 0.156 ±0.04 0.632 ±0.12 0.513 ±0.16 0.507 ±0.12 0.532 ±0.16 0.471 ±0.11 (mm) Conn.D 130 ±23 126 ±9 122 ±6 124± 15 122± 11 122 ±8 (í ) ABD 466 ± 112 152 ±39 202 ± 54* 215 ±46* 179± 31 222 ± 44* (mgHA/mm2) * p < 0.05 comparado con el tratamiento de control de placebo correspondiente Tabla 27: Cambio en la Microestructura Ósea Trabecular en la Espina Lumbar de Rata Osteopénica Después de la Aplicación Repetida de Arreglos de Microagujas de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys 6,30]hPTHrP(l-34) H2 FALSO OVX OVX OVX OVX OVX PC PC LCP SC SC Parámetros - Placebo 13.6 pg 8.8 µg Placebo 12.7 Mg BV/TV 0.604 ± 0.07 0.472 ± 0.07 0.520 ±0.04 0.500 ± 0.03 0.470 ± 0.04 0.520 ±0.05* (relación) Tb.Th 0.134 ±0.02 0.119 ±0.01 0.131 ±0.01* 0.125 ±0.01 0.117 ± 0.01 0.132±0.01* (mm) Tb.N 4.86 ±0.39 3.94 ±0.39 4.00 ±0.38 4.00 ±0.37 4.00 ± 0.28 4.02 ± 0.39 (#/mm) Tb.Sp 0.186 ±0.02 0.231 ±0.03 0.223 ± 0.02 0.225 ± 0.02 0.227 ± 0.02 0.224 ± 0.03 (mm) Conn.D 44 ± 12 49 ±7 44 ± 10 48 ±6 48 ±9 46±8 * p < 0.05 comparado con el tratamiento de control de placebo correspondiente .

Evaluación de estudio clínico de farmacocinéticas de microarreglos recubiertos con policarbonato de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 en mujeres postmenopáusicas.

Diseño de Estudio Tabla 28: Arreglos de policarbonato usados en estudio clínico Los arreglos se prepararon usando formulaciones acuosas de 54 a 58% en peso de [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] PTHrP(l-34)NH2 y salina amortiguada de fosfato.

Arreglo de dosificaciones de carga probadas Arreglo 1: 100 yg por arreglo +/-15 yg por arreglo (90 yg por media de arreglo) Arreglo 2: 150 yg por arreglo +/-22.5 yg por arreglo (149 yg por media de arreglo) Arreglo 3: 200 µg por arreglo +/-30 ig por arreglo (211 pg por media de arreglo) Diseño de Estudio y Metodologxa: Este es un estudio de seguridad, farmacocinética y tolerabilidad de dosis única ascendente, de placebo controlado, de doble ciego, aleatorizado de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 presentado como un microarreglo transdérmico recubierto en mujeres post -menopáus icas sanas. Los sujetos enrolados se sometieron hasta 3 exposiciones de dosis individuales de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 o Placebo-sMTS de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34 )NH2 u 80 ug de inyección subcutánea (se) de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2 durante el curso del estudio .

Se planearon tres periodos de estudio y 13 Grupos de estudio, con sujetos siendo aleatori zados previo a cada dosificación. En el primer periodo de estudio, 4 grupos variables en tiempo de uso serán completados, como serán 6 sujetos quienes recibirán 80 µg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26 ' 30 ] hPTHrP ( 1 -34)NH2 para inyección administrada subcutáneamente. En los periodos de estudio 2 y 3 serán tres Grupos que reciban una dosis de escalación. Dentro del primer Grupo de estudio, 32 sujetos se aleatori zaron en uno de cuatro sub-Grupos de tiempo de uso variante para el microarreglo t ransdérmico . Los tiempos de uso potenciales del microarreglo TD son 5, 15, 30, y 60 minutos mientras la concentración del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 permanecerá constante a 100 g . Dentro de cada uno de los 5 subgrupos (Periodo de Estudio 1) , 6 sujetos recibirán arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26 ' 30 ] hPTHrP (1-34) NH2 vía un microarreglo transdérmico y dos sujetos recibirán un Placebo de arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26 ' 30 ] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2 correspondiente, y seis sujetos recibirán 80 µg para inyección de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26 '30] hPTHrP (1-34 ) NH2 , administrado subcutáneamente. Previo a proceder a la siguiente dosis de seguridad, tol erabi 1 i dad y farmacocinét ica los datos de los sujetos enrolados en los Grupos anteriores serán revisados para adecuabi 1 idad para escalar a la siguiente dosis superior. En el Grupo de estudio 2 el cual enrolará 24 sujetos, 18 serán aleatoriamente asignados para recibir arreglo de microagujas de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26 ' 30] hPTHrP (1-34) NH2 vía microarreglo transdermal, 4 recibirán un placebo de arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2( y 2 recibirán [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP (1-34) NH2 administrado como una inyección SC de 80 ug de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 para inyección administrada subcutáneamente. En el Grupo 3 el cual enrolará 16 sujetos, 2 Grupos de 6 serán aleatoriamente asignados para recibir el arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34)NH2 aplicado a la región periumbilical o brazo externo superior, mientras 2 recibirán un placebo de arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 correspondiente en cada uno de estos sitios. Además, 2 sujetos adicionales recibirán una administración SC estándar de 80 ]ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 para inyección subcutáneamente administrada.

Si la biodisponibilidad de 100 ig del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 es mayor de 50%, la dosis de 200 µg no será administrada; si es mayor de 66%, la dosis de 150 µg no será administrada.

Las dosis y número de sujetos que son planeados para enrolamiento por Periodo y Grupo se muestran en la Tabla 29.

Tabla 29: Esquema de dosificaciones, sitios y tiempo de uso ""¦Los tiempos de uso en los Periodos de Estudio 2 y 3 serán con base en los resultados obtenidos en el Periodo de Estudio 1 Las evaluaciones de seguridad estándares se incluyeron para asegurar la seguridad de los sujetos. Estas evaluaciones de seguridad incluyen examinaciones físicas, signos vitales, ECGs digitales de 12 derivaciones, pruebas de laboratorio clínico, y monitoreo y registro de tolerancia local y eventos adversos .

Para análisis de farmacocinética (PK) un total de 15 muestras de sangre de la vena a través de 24 horas serán tomadas para medir las concentraciones de plasma de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34 ) NH2 en los siguientes tiempos: pre-dosis y 5, 10, 15, 20, 30, 60 minutos, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, y 12 horas post-dosis. Una muestra final se tomará 24 horas después de la última dosis del estudio de medicación .

Número de sujetos: Un número suficiente de sujetos elegibles será enrolado para lograr 38 sujetos quienes completan el tratamiento y los procedimientos de estudio.

Tratamientos Administrados: sMTS de [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 (100 pg,150 g y 200 µg) serán suministrados como un arreglo transdermal, recubierto, unido a un parche auto-adhesivo para uso con un aplicador .

Placebo de arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34) NH2 será similarmente suministrado en un arreglo transdermal, recubierto unido a un parche auto-adhesivo para uso con un aplicador de resorte cargado.

El producto de fármaco para inyección de 80 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2 es suministrado como un cartucho de dosis múltiple (1.5 mL) que contiene 2 mg/mL de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(l-34)NH2 (base libre) en 5 mg/mL de tri-hidrato acetato de sodio y 5 mg/mL de fenol (preservativo) ajustado a pH 5.1 con ácido acético.

El inyector de pluma es una versión modificada del dispositivo de Pluma II de Becton Dickinson y ha sido validado para uso con [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 en su cartucho pre-llenado.

Análisis de Datos: Análisis de farmacocinét ica : Concentraciones de plasma individual de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 serán tabuladas separadamente para cada Grupo de dosis y tiempo de muestreo y resumidas descriptivamente. Perfiles de sumario e individuales también serán trazados para cada dosis. Los perfiles de tiempo de concentración de plasma de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30]hPTHrP( 1-34 )NH2 serán analizados usando métodos no compartamentales . Para cada nivel de dosis, la biodisponibilidad relativa será calculada como la relación de valores de AUCinf normalizados de dosis: [AUCinf (transdermal) /Dosis (transdermal) ] / [AUCinf (SC) /Dosis (SC) ] .

Selección de la Población de Estudio Número de Sujetos Un número suficiente de sujetos elegibles será enrolado para lograr 38 sujetos quienes completan el tratamiento y procedimientos de estudio.

Criterio de Inclusión Los sujetos deben cubrir todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio.

El sujeto es una mujer post-menopáusica sana de 50 hasta 80 años de edad, inclusiva. Para los propósitos de este estudio, postmenopáusico es definido como > 24 meses de amenorrea espontánea (no relacionada con los trastornos alimenticios u otras causas) o ;> 6 meses de amenorrea espontánea con niveles de la hormona estimulante del folículo en suero (FSH) de >^ 40 mlU/mL o 6 semanas de ooforectomía bilateral post-quirúrgica con o sin histerectomía .

El sujeto está en buena salud general como se determina por el historial médico y examinación física (que incluye signos vitales) y sin evidencia de anormalidad clínicamente significante, en la opinión del Investigador.

El sujeto tiene un valor de hemoglobina mayor de 12.0 g/dL durante el Periodo de selección.

El sujeto tiene fósforo en suero, PTH (1-84) y calcio en suero total dentro del intervalo normal durante el Periodo de selección.

El sujeto tiene fosfatasa alcalina en suero durante la visita de selección o, si es anormal pero no clínicamente significante, una fosfatasa alcalina específica del hueso en suero normal .

El sujeto tiene una 25 -hidroxivitamina D de > 9 ng/mL .

El sujeto tiene todas las otras pruebas de laboratorio clínico de línea base y de selección sin alguna anormalidad clínicamente significante, en la opinión del Investigador .

El electrocardiograma de 12 derivaciones en reposo obtenido durante la selección no mostró anormalidad clínicamente significante de los siguientes intervalos: PR: ^ 120 y < 220 ras; QRS < 120 ms : QTc (corrección de Bazett) = 470 ms . El bloque de ramificación de haz derecho incompleto (IRBBB) y hemibloque anterior izquierdo (LAH) son aceptables.

La presión en sangre sistólica del sujeto es > 100 y = 155 mmHg, la presión en sangre diastólica es > 40 y = 95 mmHg, y la frecuencia cardiaca es > 45 y 90 bpm durante la selección. El sujeto pesa al menos 120 libras (54.5 kg) y está dentro de -25% y +30% de su peso corporal ideal (en la selección) con base en la altura y estructura corporal de conformidad con la tabla de la Metropolitan Life Insurance Company.

El sujeto ha leído, entendido, y firmado la forma consentida informada escrita.

Criterio de Exclusión: Sujetos quienes cubren cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no serán elegibles para participar en el estudio.

Criterio General de Exclusión: El sujeto tiene un historial de enfermedades renales crónicas o recurrentes, hepáticas, pulmonares, alérgicas, cardiovasculares, gastrointestinales, endocrinas, del sistema nervioso central, metabólicas o hematológicas , o alteraciones inmunológicas , emocionales y/o psiquiátricas clínicamente significantes. El sujeto ha sido diagnosticado con osteoporosis , enfermedad de Paget, u otras enfermedades óseas metabólicas (por ejemplo, deficiencia de vitamina D u osteomalacia) o ha tenido una fractura no traumática que ocurrió dentro de un año previo a la visita de selección inicial .

El sujeto tiene un historial de urolitiasis dentro de los pasados cinco años.

El sujeto tiene un historial de gota o valor de ácido úrico ^ 7.5 mg/dL durante el Periodo de selección.

El paciente tiene una disminución de 20 mmHg o más en la presión sanguínea sistólica o 10 mmHg o más en la presión sanguínea diastólica de la posición boca arriba a la de pie (5 minutos acostado y 3 minutos de pie) y/o cualquier hipotensión sintomática.

El sujeto tiene una enfermedad aguda la cual, en la opinión del investigador, podría poseer un riesgo o peligro al sujeto o resultados de prueba de laboratorio oscuros o interpretación de los datos del estudio.

El sujeto ha donado sangre, o ha tenido una pérdida de sangre de más de 50 mL dentro de 8 semanas previo al Día 1 del estudio, o ha tenido una donación de plasma (aféresis) dentro de 7 días previos al Día 1.

El sujeto se conoce por ser positivo para Hepatitis B, Hepatitis C, virus de inmunodef iciencia humana (HIV) -1 o HIV-2 o tiene resultados positivos en la selección para antígenos de la superficie de la Hepatitis B (HBsAg) , anticuerpos de la Hepatitis C (HCV-Ab) , o HIV.

El sujeto ha sido previamente aleatorizado, dosificado y descontinuado en este estudio por cualquier razón.

Criterio de exclusión relacionado con la medicación: El sujeto tiene un historial conocido de hipersensibilidad a cualquiera de los materiales de prueba o compuestos relacionados.

El sujeto usa cualquier medicación en una base crónica, que incluye bifosfonatos y estrogenos o derivados de estrógeno, con la excepción de ciertas medicaciones.

El sujeto recibió cualquier medicación, que incluye preparaciones sin prescripción, de venta sin receta, o herbales o suplementos hepáticos, con la excepción de ciertas medicinas, dentro de 72 horas previo a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio.

El sujeto recibió una anestesia general o una de investigación distinta de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(l-34)NH2 dentro de los 90 días previos a la dosis inicial de la medicación de estudio.

Falta de voluntad o incapacidad para entender los procedimientos del estudio o compromisos a juzgar por el Investigador Médico.

Criterio de exclusión relacionado con el estilo de vida: El sujeto tiene un estado nutricional anormal (dietas anormales, absorciones de vitamina inusuales o excesivas, mala absorción, cambio en peso reciente significante) .

El sujeto fuma más de 10 cigarros por día. Los sujetos no se les permitirá consumir algún producto que contiene nicotina mientras está confinado a la instalación clínica .

El sujeto tiene un historial de abuso de alcohol, uso de fármacos ilegales o abuso de fármacos dentro de 24 meses de la visita de selección.

El sujeto tiene una selección de alcohol/fármaco en orina positiva.

Retirada de Sujetos Los sujetos serán informados que tendrán el derecho a retirarse del estudio en cualquier tiempo por cualquier razón, sin perjuicio a su cuidado médico. El Investigador también tiene el derecho a retirar sujetos del estudio por cualquiera de las siguientes razones: · Eventos adversos .

• Negativa de tratamiento.

• Petición del sujeto.

• Incapacidad para completar los procedimientos del estudio .

· Pérdida para seguimiento • No cumplimiento.

Si un sujeto es retirado o descontinuado del estudio, la razón por el retiro del estudio es registrada en los documentos de fuente y en la forma de reporte de caso. Todos los sujetos retirados previo a completar el estudio deben ser alentados a completar la evaluación del estudio post-dosis completo del esquema para el Grupo de Estudio. Sujetos quienes retirado del estudio por razones administrativas después de la medicación del estudio han sido administrados pueden ser reemplazados a la discreción del Investigador después de la consulta con el Monitor Médico.

Reemplazo de Sujetos Si existen sujetos insuficientes para lograr el enrolamiento de 38, 24, y 16 sujetos por Grupo de dosis respectivamente en los Grupos 1, 2, y 3, sujetos adicionales pueden ser reclutados.

Arreglos de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 y placebo-arreglos de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 serán suministrados. Los microarreglos transdermales , cartuchos y agujas para administración de medicaciones de estudio también serán suministrados en el sitio de estudio. El fármaco de estudio será preparado para pacientes individuales por el farmacéutico .

[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 ha sido formulado con salina amortiguada de fosfato (PBS) sola para suministrar ya sea 100, 150, o 200 µg de [Glu22,25 , Leu23'28'31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34) NH2 por arreglo para administración transdermal usando un arreglo de microaguja. El arreglo de microaguja es un arreglo de 366 microagujas (500 µp? de alto) diseñado para ser recubierto por fármaco y aplicado directamente a la piel para lograr el suministro sistémico. El parche del arreglo tiene un área de superficie total de 5.5 era2 o -27 mm en diámetro.

El arreglo de microaguja recubierto con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 (arreglo de microaguja de ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2) será adjuntado en un ensamble de collar para carga en un aplicador de resorte cargado. El arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 será removido del refrigerador una hora previo a la aplicación. Después, el arreglo de tnicroaguja de [Glu22,25, Leu23, 28,31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 será cargado sobre el aplicador por el farmacéutico o personal de estudio para dosificación del sujeto. Cada arreglo de microaguja de [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP(l-34)NH2 es recubierto con ya sea 100 vg, 150 ig o 200 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2.

Placebo-arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 : Salina amortiguada de fosfato (PBS) ha sido formulada como un placebo para administración transdermal usando un arreglo de microaguja. El arreglo de microaguja recubierto con PBS (arreglo de microaguja de placebo) será adjuntado en un ensamble de collar para carga en un aplicador de resorte cargado. El arreglo de microaguja de placebo será removido del refrigerador una hora previo a la aplicación. Después el arreglo de microaguja de placebo será cargado en el aplicador por el farmacéutico o personal del estudio para la dosificación del sujeto.

Administración de Medicamento de Estudio Arreglo de microaguja de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 y placebo-arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 serán administrados en una forma de doble ciego. Los sujetos ayunarán durante la noche por un mínimo de 8 horas previo a recibir el medicamento de estudio.

En el Grupo 1 en el tiempo apropiado, cada sujeto se proporcionará con el medicamento de estudio vía una aplicación única del microarreglo transdermal o inyección subcutánea única en la región periumbilical por el personal del estudio. Los sujetos que participan en el Grupo 1 serán aleatorizados para recibir el arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 o placebo-arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 administrado transdermalmente u 80 µ? de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 administrado subcutáneamente. Los sujetos aleatorizados a la aplicación transdermal del arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) H2 o placebo-arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34)NH2 serán asignados a uno de 4 tiempos de uso (5, 15, 30, y 60 minutos, 6 tratamientos activos y 2 placebos en cada Grupo) . Seis sujetos también serán aleatorizados a [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 para inyección con 80 µg administrado subcutáneamente.

Los sujetos en el Grupo 2a serán aleatorizados para recibir ya sea el arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 suministrado transdermalmente o [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1- 34)NH2 para inyección de 80 yg administrado subcutáneamente. Si la biodisponibilidad de 100 g del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 es mayor de 66%, la dosis de 150 \ig no será administrada. Aquellos aleatorizados a la aplicación transdermal recibirán ya sea 150 ig de arreglo de microaguja de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 o placebo-arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 en una de dos ubicaciones anatómicas. Seis sujetos serán aleatorizados para usar el microarreglo en la región periumbilical (Grupo 2a) , y 6 sujetos serán aleatorizados para recibir el microarreglo en el muslo anterior superior (Grupo 2b) . Un paciente con placebo será aleatorizado a cada uno de los sitios anatómicos, para un total de 12 activos, 2 sujetos de placebo en el Grupo 2a. Ocho sujetos adicionales serán aleatorizados al Grupo 2c, y de estos sujetos, seis recibirán ya sea arreglo de microaguja de [Glu ' , Leu J'¿0'J1f Aib , Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 o placebo-arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 a una dosis de 100 yg vía el suministro transdermal por 24 horas aplicado a la región periumbilical.

Previo a la administración del fármaco de estudio, el sitio de aplicación debe ser examinado con el fin de asegurar que las áreas que no sean comprometidas. Cada sitio de aplicación será clasificado inmediatamente después de la remoción del dispositivo transdermal o post-inyección, a una hora y 24 horas después de que se hizo la aplicación del microarreglo o inyección subcutánea. Para pacientes en el Grupo 2c, quienes se aleatorizaron a un tiempo de uso de 24 horas, el paciente necesitará regresar a la clínica para una evaluación de tolerancia local final 24 horas después de la remoción del microarreglo. Para cualquier sitio de administración estimado con una clasificación de 3, las evaluaciones continuarán a intervalos de 24 horas hasta que la irritación de la piel se ha estabilizado o resuelto.

Antes de cargar el microarreglo transdermal y collar en el aplicador, el microarreglo debe ser visiblemente inspeccionado. Si cualquiera de los microarreglos o collares parece ser dañado tal microarreglo no debe ser usado y un nuevo arreglo debe ser elegido.

Medicaciones Concomitantes La vitamina D (< 800 IU/dia) , suplementos de calcio (= 1000 mg/día), y aspirina de dosis baja (= 81 mg/diariamente para profilaxis de enfermedad cardiovascular) son aceptables en la medida que el sujeto estado en una dosis estable por 1 mes previo a la visita de selección inicial y permanece en la(s) misma (s) dosis a través del estudio. La terapia de reemplazo de tiroides se permite si el sujeto ha estado en una dosis estable por al menos 6 meses y permanece en la misma dosis a través del estudio. Las estatinas para reducir los niveles de colesterol en sangre son permitidas en la medida en que el sujeto ha estado en una dosis estable por al menos 3 meses y permanece en la misma dosis a través del estudio .

Los sujetos no deben tomar cualesquiera otros medicamentos, que incluyen medicamentos de venta sin receta, medicaciones herbales, o mega-dosis de vitaminas durante el estudio sin aprobación previa del Investigador. El uso ocasional de medicaciones de venta sin receta (por ejemplo, ibuprofeno o acetaminofeno) para dolores de cabeza o incomodidades menores se permite si se discute con el Investigador y se registra en el CRF.

Llega a ser necesario para un sujeto tomar cualquier otro medicamento durante el estudio, la(s) medicación (es) específica (s) e indicación (es) deben ser discutidas con el Investigador. Todos los medicamentos concomitantes tomados durante el curso del estudio deben ser registrados en los documentos de fuente y transcritos en la forma de reporte de caso del sujeto.

Medicamentos Prohibidos Los sujetos no pueden tomar cualquier medicamento, que incluye medicamento sin prescripción, de venta sin receta, con la excepción de aquellos anotados (Medicaciones Concomitantes) , dentro de 72 horas previas a la dosificación al día 1.

Además, los sujetos no son elegibles para el estudio si recibieron anestesia general dentro de los pasados 3 meses, recibieron un fármaco de investigación dentro de 90 días previo a la dosis inicial del medicamento de estudio, tomaron algunos medicamentos en una base crónica (distinto de aquel permitido en la Sección 6.1), o tienen un estado nutricional anormal (dietas anormales, absorción de vitaminas inusuales o excesivas, mala absorción) .

Recolección de Muestra de Sangre Un total de 15 muestras de sangre de la vena se tomaron para medir las concentraciones en plasma de [Glu22,25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2. Las muestras en sangre de PK deben ser recolectadas tan cercanas al punto de tiempo exacto como sea posible. Dos muestras de 5 mL serán recolectadas en tubos vacutainer y colocadas en un baño de agua helada inmediatamente después de la recolección. Los procedimientos exactos para centrifugación, almacenamiento y transporte de las muestras de plasma serán detallados en un documento separado . Las muestras de sangre serán almacenadas a -80°C antes del transporte al laboratorio analítico. Las muestras de sangre de la vena serán tomadas como sigue: Días Pl-Dl, P2-D1 y P3-D1 Pre-dosis y a 5, 10, 15, 20, 30, 60 min, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas post-dosis.

Días P1-D2, P2-D2 y P3-D2 Una muestra de sangre de la vena individual será tomada en la mañana 24 horas después de la administración del medicamento de estudio.

El tiempo actual de cada recolección de sangre será registrado.

Evaluaciones de Farmacodinámica (PD) Recolección de Muestra de Sangre Muestras de sangre de la vena serán recolectadas para la determinación de calcio y fósforo total en los siguientes puntos de tiempo: Días Pl-Dl, P2-D1 y P3-D1 Pre-dosis y a 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas post-dosis .

Días P1-D2, P2-D2 y P3-D2 Una muestra de sangre de la vena única será tomada en la mañana 24 horas después de la administración del medicamento de estudio.

Muestras de sangre de la vena para la determinación de 1.25 hidroxivitamina D en los siguientes puntos de tiempo: Días Pl-Dl, P2-D1 y P3-D1 Pre-dosis y a 3 y 12 horas post-dosis.

ANÁLISIS DE FA MACOCINÉTICA Los parámetros de PK serán derivados usando métodos no compartamentales con la Versión Profesional de WinNonlin™ 5.01, o superior, (Pharsight Corp, Cary, North Carolina) y SAS™ Versión 9.1, o superior (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina) .

Los siguientes parámetros de PK serán estimados: • La concentración en plasma pico (Cmax) • El tiempo empírico de C^* ( -^) así como también el tiempo de la última muestra con la concentración cuantificable de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys6'30]hP HrP(l-34)NH2(TúltÍTa) • La constante de velocidad de eliminación aparente (??) , estimada por regresión lineal de la fase terminal de la curva de nivel de plasma semilogarítmico, cuando está claramente definido.

• La vida media de eliminación aparente (ti/2z) , determinado como 1?2/??.

• El área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma del tiempo 0 hasta el último punto experimental (AUCo-t) , estimado por la regla trapezoidal de log-lineal.

• El área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma desde el tiempo 0 hasta 8, (AUC0-oo) estimado por la regla trapezoidal de log-lineal. AUC0-M = AUC0-t+CtA2, donde Ct es la última concentración medible.

• El área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma desde el tiempo 0 hasta las 24 hrs (AUCt) , estimado por la regla trapezoidal de log-lineal.

• La separación en plasma extravascular (CL/F) , calculada como: = Dosis/AUC0-8.

El volumen extravascular de distribución (Vd/F) , calculado como: = CL/F/ Z.

Sin embargo, para cada nivel de dosis, la biodisponibilidad relativa será calculada como la relación de valores de AUC0-8 normalizados de dosis: [AUCo (transdermal) /Dosis ( transdermal ) ] / [AUC0-»,(SC) /Dosis (SC) ] Métodos Analíticos La cuantif icación de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 en plasma humano se realizará usando un método de inmunoensayo validado.

Tabla 30: Resultados de estudio con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) H2 usando sistema transdermal - PCS Tratamiento 1 A: 1 x 100 PQ de arreglo de péptido administrado en la región periumbilical vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con 5 minutos de tiempo de uso (prueba) Tratamiento 1 x pg de arreglo de péptido administrado en la región periumbilical vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con 15 minutos de tiempo de uso (prueba) Tratamiento 1 C: 1 x 100 pg de arreglo de péptido administrado en la región periumbilical vfa un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con 30 minutos de tiempo de uso (prueba) Tratamiento 1 D: 1 x 100 pg de arreglo de péptido administrado en la región periumbilical vfa un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con 60 minutos de tiempo de uso (prueba) Tratamiento · 1 E: 1 x 80 pg de arreglo de péptido administrado en la región periumbilical en una inyección SC única (referencia) Tratamiento 2C: 1 x 100 pg de arreglo de péptido administrado en la región periumbilical vfa un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con 24 horas de tiempo de uso (prueba) Los valores para los Tratamientos son las medias de mínimos cuadrados (Medias LS) de la ANOVA.

Los parámetros fueron transformados previo a los análisis.

Las Medias LS son calculadas exponenciando las medias LS de la % de Relación de Media = 100* (prueba/referencia) Los datos de los 10 sujetos combinados de los 3 periodos se usaron para la dosis SC (Tratamiento 1E).

La exposición de [Glu' Leu 23 , 28 , 31 Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 pico de 100 ug del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2, como se determina de la Cmax, varió de 45% a 73% del tratamiento de referencia ([Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 para 80 \ig de inyección). La exposición total, como se determina de AUC0-8 fue 11% a 18% del tratamiento de referencia.

Las diferencias en los valores medios de Craax, AUCVt, y AUC0_8 entre el arreglo de microaguja de los tratamientos de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 y el tratamiento de referencia fueron estadísticamente significantes (valores p < 0.05) en la mayoría de los casos.

Tabla 31: Comparaciones Estadísticas de Parámetros de Farmacocinética de [Glu22,25, Leu ,23,28,31 Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 en Plasma Después de los Tratamientos de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 (Periodo 2) : Efecto en el Sitio de Aplicación La exposición de [Glu 22,25 23,28, 31 Leu Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 pico de 150 ug del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 como se determina de Cmax, fue aproximadamente 62% del tratamiento de referencia ( [Glu 22,25 Leu 23,28, 31 Aib 29 Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 para 80 pg de Inyección) . La exposición total, como se determina de AUC0-~, fue 17% a 23% del tratamiento de referencia.

Las diferencias en valores medios de Cmax, AUC0-t y AUCo entre los tratamientos con el arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 y [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 para 80 pg de Inyección fueron estadísticamente significantes (valores-p < 0.05) en la mayoría de los casos.

La exposición pico de [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 del arreglo de microaguja de 150 yg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 administrado en la región del muslo anterior superior, como se determina de Cmax, fue aproximadamente 99% del tratamiento de referencia (arreglo de microaguja de 150 ig de [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 administrado en la región periumbilical) . La exposición total, como se determina de AUC0-»/ fue 133 % del tratamiento de referencia.

Las diferencias en valores medios de Cmax, AUC0-c, y AUC0-8 entre 105 ]xg del arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 administrado en la región periumbilical y arreglo de microaguja de 150 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 administrado en la región del muslo anterior superior no fueron estadísticamente significantes (valores-p > 0.05) .

Tabla 32: Comparaciones Estadísticas de Parámetros de Farmacocinética de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 en Plasma Después de los Tratamientos de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 (Periodo 3) : Efecto del Sitio de Aplicación 200 ig del arreglo de microaguja de [Glu ' , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 pico, como se determina de Cmax, varió de 67% a 97% del tratamiento de referencia ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP (1-34) NH2 para 80 \ig de Inyección) . La exposición total, como se determina de AUC0-8 fue 16% a 27% del tratamiento de referencia .

Las diferencias en valores medios de Craax , AUC0 -t y AUC0-8 entre los tratamientos de arreglos de microagujas de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-3 ) NH2 y [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 para 80 ig de Inyección fueron estadísticamente significantes (valores-p < 0.05) en la mayoría de los casos.

La exposición pico de [Glu22,25 , Leu23,28, 31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 del arreglo de microaguja de 200 ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys25'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 administrado en la región del brazo exterior superior (deltoide) , como se determina de Cmax, fue aproximadamente 145% del tratamiento de referencia (arreglo de microaguja de 200 µg de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 administrado en la región periumbilical) . La exposición total, como se determina de AUC0-~, fue 174% del tratamiento de referencia.

Las diferencias en valores medios de Cmax, AUC0-t y AUCo entre arreglo de microaguja de 200 yg de [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 administrado en la región periumbilical y 200 pg del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 administrado en la región del brazo exterior superior (deltoide) no fueron estadísticamente significantes (valores-p > 0.05).

Biodisponibilidad Relativa (Frei) : Los resultados de la biodisponibilidad relativa (Freí) de tratamientos con sMTS comparados con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 para 80 yg de inyección administrado en la región periumbilical en una inyección SC única son presentados en la siguiente tabla.

Tabla 33 : Biodisponibilldad relativa de Tratamientos de Arreglo de Microaguja de [Glu22,25, Leu23'28*31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34 ) H2 Comparado con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 para 80 µ? de Inyección La biodisponibilldad relativa del arreglo de microaguja de tratamientos con [Glu22,25 , Leu23, 28, 31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 comparada con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30]hPTHrP( 1-34 ) NH2 para 80 g de Inyección administrada en la región periumbilical en una inyección SC única varió de aproximadamente 6% después de 200 \ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1 -34 ) H2 administrado a la región periumbilical con 15 minutos de tiempo de uso (Tratamiento 3A) hasta aproximadamente 20% después de 100 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 administrado en la región periumbilical con 60 minutos de tiempo de uso (Tratamiento ID) .

Análisis de Proporcionalidad de Dosis Los resultados de análisis de proporcionalidad de dosis de tratamientos con sMTS [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 se presentan en la siguiente tabla.

Tabla 34: Análisis de Proporcionalidad de dosis de Parámetros de Farmacocinética de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 Después de 100, 150, y 200 µ? Tratamientos con el arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 El 95% de Cl para los parámetros de PK no contiene el valor de 1, indicando la carencia de proporcionalidad de dosis de los 3 tratamientos (100 ug de arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP (1-34 ) NH2 , Tratamiento IB, 150 ug de arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2, Tratamiento 2A, y 200 ug de arreglo de microaguja de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34 )NH2, Tratamiento 3A) administrado en la región periumbilical con 15 minutos de tiempo de uso. Sin embargo, la relación de dosis, las relaciones de exposición observadas y esperadas, las inclinaciones negativas de las líneas de regresión para los parámetros de PK, y el despliegue de los parámetros de PK Cmax, AUC0-t/ y AUC contra el arreglo de microaguja de dosis de [Glu22,25 , Leu23,28, 31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2/ indica que la exposición a [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) H2 fue menos proporcional a las dosis del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1 -34 ) NH2 administrado .

Resultados de Farmacodinamica: En la presentación de los resultados para los marcadores PD, el término línea base ajustada es usado para referirse al cambio de línea base.

Calcio Total en Suero Periodo de estudio 1 y 100 g del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) H2 con 24 Horas de Tiempo de Uso (Tratamiento 2C) del Periodo de estudio 2 Concentraciones de calcio total en suero de línea base ajustada después de 100 µ9 de arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 con tiempos de uso que varían de 5 minutos hasta 24 horas administrado en la región periumbilical y [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 para 80 µ9 de Inyección (Tratamiento IE) , permanecen arriba de los niveles de línea base por la mayor parte del intervalo de muestreo y hasta aproximadamente 8 horas posteriores a la dosis arriba de los niveles de placebo. Las concentraciones de calcio total en suero de línea base ajustada fueron más altas después del Tratamiento 1E comparadas con otros tratamientos para aproximadamente 8 horas posteriores a la dosis.

La concentración total de suero en calcio de línea base media ajustada varió de -0.1 a 0.3 mg/dL después de los tratamientos con el arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34) NH2, varió de 0.1 a 0.4 mg/dL después del Tratamiento 1E, y -0.1 a 0.3 mg/dL después del placebo. El cambio máximo medio de la línea base en concentraciones de calcio totales en suero (Amax) fue 0.3 a 0.5 mg/dL después de los tratamientos con el arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2, 0.5 mg/dL después del Tratamiento 1E, y 0.0 después del placebo.

Periodo de estudio 2 Concentraciones de calcio total en suero de línea base ajustada después de 150 µg de arreglos de microagujas de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34) NH2 (administrado en la región periumbilical [Tratamientos 2A] y en la región del muslo anterior superior [Tratamientos 2B] ) y [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 para 80 yg de Inyección (Tratamiento 2D) en general permanecen arriba de los niveles de línea base por hasta aproximadamente 8 horas posteriores a la dosis. Las concentraciones más altas de calcio total en suero de línea base ajustada resultaron después del Tratamiento 2D. La concentración de calcio total en suero de línea base ajustada fue en general superior después de la administración de Tratamiento 2A comparada con la administración del Tratamiento 2B, ambas con 15 minutos de tiempo de uso.

La concentración total de suero en calcio de línea base media ajustada varió de 0.0 hasta 0.3 mg/dL después de 150 µg de arreglos de microagujas de [Glu22,25, Leu23,2B'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2, varió de 0.2 a 0.5 mg/dL después del Tratamiento 2D, y 0.0 hasta 0.3 mg/dL después del placebo. El cambio máximo medio de la línea base en concentraciones de calcio totales en suero (Amax) varió de 0.3 a 0.4 mg/dL después de 150 µg de arreglos de microagujas de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 , 0.6 mg/dL después del Tratamiento 2D y 0.2 mg/dL después del placebo.

La concentración total de suero en calcio de línea base media ajustada que varía de 0.0 hasta 0.3 mg/dL fue similar después de los Tratamientos 2A y 2B. El valor medio de Amax a 0.4 mg/dL después del Tratamiento 2A fue comparable con el valor medio de Amax después del Tratamiento 2B a 0.3 mg/dL .

Periodo de estudio 3 Concentraciones de calcio total en suero de línea base ajustada después de 200 ]ig del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 (administrado en la región periumbilical [Tratamientos 3A] y en la región del brazo exterior superior (deltoide) , [Tratamientos 3B] ) y [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP( 1-34 )NH2 para 80 g de Inyección (Tratamiento 3C) , permanecen principalmente alrededor de los niveles de línea base a través del intervalo de muestreo y por hasta aproximadamente 8 horas posteriores a la dosis arriba del nivel de placebo. Las concentraciones de calcio total en suero de línea base ajustada fueron en general superiores después de la administración de Tratamiento 3B comparadas con la administración de Tratamiento 3A, ambas con 15 minutos de tiempo de uso.

La concentración total de suero en calcio de línea base media ajustada varió de 0.0 hasta 0.3 mg/dL después de 200 ig del arreglo de microaguja de [Glu22,25 , Leu23,28, 31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP(l-34)NH2, -0.5 a 0.1 mg/dL después del Tratamiento 3C, y -0.3 a 0.2 mg/dL después del placebo. Los cambios máximos medios de la línea base en concentraciones de calcio totales en suero (Amax) fueron 0.0 y 0.3 mg/dL después del arreglo de microaguja de 200 yg de [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2, -0.5 mg/dL después del Tratamiento 3C, y 0.0 después del placebo.

Las concentraciones medias de calcio total en suero de línea base ajustada variaron de -0.2 a 0.3 mg/dL después del Tratamiento 3A y variaron de 0.0 hasta 0.3 mg/dL después del Tratamiento 3B. Los valores medios Amax fueron 0.0 después del Tratamiento 3A y 0.3 mg/dL después del Tratamiento 3B.

Fósforo en Suero Periodo de estudio 1 y arreglo de microaguja de 100 ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 con 24 horas de tiempo de uso (Tratamiento 2C) del Periodo de estudio 2 Concentraciones de fósforo en suero de línea base ajustada después de 100 ig del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 con tiempos de uso que varían de 5 minutos a 24 horas administrado en la región periumbilical y [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP( 1-34 )NH2 para 80 ug de Inyección (Tratamiento IE) fluctúan alrededor de los niveles de línea base por aproximadamente 8 horas posteriores a la dosis y se elevan arriba de los niveles de línea base posteriormente. Las concentraciones de fósforo en suero de línea base ajustada después de 100 pg de arreglos de microagujas de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34) NH2 y Tratamiento 1E fueron en general arriba de aquellas del placebo.

Concentraciones medias de fósforo en suero de línea base ajustada variaron de -0.2 a 0.8 mg/dL después de 100 µg de arreglos de microagujas de [Glu ' , Leu ' ' , Aib , Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2, -0.2 a 0.4 mg/dL después del Tratamiento 1E, y -0.3 a 0.5 mg/dL después del placebo. El cambio máximo medio de las concentraciones de fósforo en suero de línea base (Araax) varió de 0.3 a 0.9 mg/dL después de 100 yg del arreglo de microaguja de [Glu22,25 , Leu23,28, 31 , Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2, 0.3 mg/dL después del Tratamiento 1E, y 0.4 mg/dL después del placebo.

Periodo de estudio 2 Concentraciones de fósforo en suero de línea base ajustada después de 150 pg de arreglos de microagujas de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 (administrado en la región periumbilical [Tratamientos 2A] y en la región del muslo anterior superior [Tratamientos 2B] ) y [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 para 80 µ de Inyección (Tratamiento 2D) fluctúan principalmente alrededor de los niveles de línea base por aproximadamente 8 horas posteriores a la dosis y se elevan arriba de los niveles de la línea base posteriormente. Concentraciones de fósforo en suero de línea base ajustada después del Tratamiento 2B y Tratamiento 2D fueron en general arriba de los niveles de placebo. Sin embargo, concentraciones de fósforo en suero de línea base ajustada fueron superiores después del Tratamiento 2B comparadas con el Tratamiento 2A, ambas con 15 minutos de tiempo de uso.

Concentraciones medias de fósforo en suero de línea base ajustada variaron de -0.1 a 1.0 mg/dL después de 150 µg de arreglos de microagujas de [Glu22,25 , Leu23, 28, 31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2, -0.3 a 0.6 mg/dL después del Tratamiento 2D, y -0.1 a 0.4 mg/dL después del placebo. El cambio máximo medio de las concentraciones de fósforo en suero de la línea base (Amax) varió de 0.2 a 1.0 mg/dL después de 150 pg de arreglos de microagujas de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2, 0.6 mg/dL después del Tratamiento 2D, y 0.4 mg/dL después del placebo.

Concentraciones medias de fósforo en suero de línea base ajustada variaron de -0.2 a 0.3 mg/dL después del Tratamiento 2A y varió de -0.1 a 1.0 mg/dL después del Tratamiento 2B. Los valores Amax medios fueron 0.2 mg/dL después del Tratamiento 2A y 1.0 mg/dL después del Tratamiento 2B.

Periodo de estudio 3 Concentraciones de fósforo en suero de línea base ajustada después de 200 pg de arreglos de microagujas de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 (administrado en la región periumbilical [Tratamientos 3A] y en la región del brazo exterior superior (deltoide) , [Tratamientos 3B] ) y [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 para 80 ]ig de Inyección (Tratamiento 3C) , fluctúan alrededor de los niveles de línea base por aproximadamente 8 horas posteriores a la dosis y se elevan arriba de los niveles de la línea base posteriormente. Concentraciones de fósforo en suero de línea base ajustada después de 200 g de arreglos de microagujas de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 y Tratamiento 3C fueron en general arriba del nivel del placebo. Concentraciones de fósforo en suero de línea base ajustada fueron en general superiores para el Tratamiento 3B comparadas con el Tratamiento 3A.

Concentraciones medias de fósforo en suero de línea base ajustada variaron de -0.4 a 0.6 mg/dL después de 200 yg de arreglos de microagujas de [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2, -0.7 a 0.4 mg/dL después del Tratamiento 3C, y -0.3 a 0.3 después del placebo. El cambio máximo medio de las concentraciones de fósforo en suero de la línea base (Amax) fueron 0.4 y 0.6 mg/dL después de 200 yg de arreglos de microagujas de [Glu22,25 , Leu23'28,31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP( 1-34 ) NH2 , -0.7 mg/dL después del Tratamiento 3C, y 0.2 mg/dL después del placebo.

Concentraciones medias de fósforo en suero de línea base ajustada variaron de -0.4 a 0.6 mg/dL después del Tratamiento 3A y -0.1 a 0.6 mg/dL después del Tratamiento 3B. Los valores Amax medios fueron 0.4 mg/dL después del Tratamiento 3A y 0.6 mg/dL después del Tratamiento 3B. 1, 25-dihidroxivitamina D Periodo de estudio 1 y 100 µ? de arreglos de microaguj as de [Glu ' , Leu ' ' , Aib , Lys26'30]hPTHrP (1-34) NH2 con 24 horas de tiempo de uso (Tratamiento 2C) del Periodo de estudio 2 Concentraciones de 1, 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada después de 100 µ9 de sMTS de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 con tiempos de uso que varían de 5 minutos hasta 24 horas administrado en la región periumbilical y [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP( 1-34 )NH2 para 80 µ9 de Inyección (Tratamiento IE) permanecen arriba de los niveles de línea base. Las concentraciones más altas de 1, 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada resultaron después de 3 horas posteriores a la dosis después del Tratamiento 1E.

Concentraciones medias de 1, 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada variaron de 0.5 a 16.1 pg/mL después de 100 µ9 del arreglo de microaguj a de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2, -0.6 a 26.2 pg/mL después del Tratamiento 1E, y 1.1 a 7.1 pg/mL después del placebo. El cambio máximo medio de la concentración de 1, 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base (Amax) varió de 2.9 a 27.1 pg/mL después de 100 pg del arreglo de microaguj a de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2, 30.2 pg/mL después del Tratamiento 1E, y 8.0 pg/mL después del placebo.

Periodo de estudio 2 Concentraciones de 1, 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada después del arreglo de microaguja de 150 ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP(l-34)NH2 (administrado en la región periumbilical [Tratamientos 2A] y en la región del muslo anterior superior [Tratamientos 2B] ) y [Glu22,25, Leu23, 28,31, Aib29, Lys26' 30]hPTHrP( 1-34 )NH2 para 80 ug de Inyección (Tratamiento 2D) permanecen principalmente arriba de los niveles de línea base. Las concentraciones más altas de 1, 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada resultan después del Tratamiento 2D.

Concentraciones medias de 1 , 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada variaron de -14.2 a 11.0 pg/mL después de 150 µ9 del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2, 7.6 hasta 32.2 pg/mL después del Tratamiento 2D, y 3.4 a 14.9 pg/mL después del placebo. El cambio máximo medio del nivel de 1, 25-dihidroxivitamina D en suero de la línea base (Amax) varió de -4.5 a 0.3 pg/mL después de 150 ]ig del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 y 32.2 pg/mL después del Tratamiento 2D, y 17.0 pg/mL después del placebo .

Concentraciones medias de 1 , 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada variaron de -14.2 a 11.0 pg/mL y de -2.5 a 11 pg/mL después de los Tratamientos 2A y 2B, respectivamente. Los valores Amax medios fueron -4.5 pg/mL después del Tratamiento 2A y 0.3 pg/mL después del Tratamiento 2B .

Periodo de estudio 3 Concentraciones de 1 , 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada después del arreglo de microaguja de 200 yg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 (administrado en la región periumbilical [Tratamientos 3 A] y en la región del brazo exterior superior (deltoide) , [Tratamientos 3B] ) y [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(l-34)NH2 para 80 pg de Inyección (Tratamiento 3C) permanecen principalmente arriba de los niveles de línea base y, después de 8 horas posteriores a la dosis, arriba de los niveles de placebo. Concentraciones de 1 , 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada fueron en general superiores después del Tratamiento 3B comparadas con el Tratamiento 3A.

Concentraciones medias de 1 , 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada variaron de -5.1 a 22.5 pg/mL después del arreglo de microaguja de 200 yg de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 , -0.2 a 25.9 pg/mL después del Tratamiento 3C, y -0.7 a 19.0 pg/mL después del placebo. Los cambios máximos medios de concentraciones de 1, 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base (Amax) fueron 9.0 y 22.6 pg/mL después de 200 ug del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34 ) NH2 y 30.2 pg/mL después del Tratamiento 3C, y 10.5 pg/mL después del placebo .

Concentraciones medias de 1 , 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada variaron de -5.1 a 11.5 pg/mL después del Tratamiento 3 A y 7.2 a 22.5 pg/mL después del Tratamiento 3B. Los valores Amax medios fueron 9.0 pg/mL después del Tratamiento 3A y 22.6 pg/mL después del Tratamiento 3B.

Farmacocinéticas : La exposición pico de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP( 1-34 )NH2 de 100 ug del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2, como se determina de Cmax, varió de 45% a 73% del tratamiento de referencia ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 para 80 g de Inyección) . La exposición total, como se determina de AUC0-8, fue 11% a 18% del tratamiento de referencia .

La exposición pico de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP( 1-34 )NH2 de 150 ug del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 como se determina de Cmax, fue aproximadamente 62% del tratamiento de referencia ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 para 80 g de Inyección). La exposición total, como se determina de AUC0-8, fue 17% a 23% del tratamiento de referencia .

La exposición pico de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 del arreglo de microaguja de 200 de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34 ) NH2 , como se determina de Cmax, varió de 67% a 97% del tratamiento de referencia ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34)NH2 para 80 µg de Inyección) . La exposición total, como se determina de AUC0-8, fue 16% a 27% del tratamiento de referencia.

La biodisponibilidad relativa media de 100 ug del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23, 28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 varió desde aproximadamente 11% a 20%, de 150 ug del arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 fue 9% (cuando es administrado en la región periumbilical) y 13% (cuando es administrado en la región del muslo anterior superior), y de 200 ug del arreglo de microaguja de [Glu22,25 , Leu23,28, 31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 fue aproximadamente 6% (cuando es administrado en la región periumbilical) y 12% (cuando es administrado en la región del brazo exterior superior [deltoide] ) cuando se compara con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34 )NH2 para 80 g de Inyección.

La relación entre el tiempo de uso y exposición a [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 no fue aparente a partir de los resultados de esta investigación. La biodisponibilidad relativa varió desde aproximadamente 6% a 20% irrespectivo del tiempo de uso.

La biodisponibilidad relativa media fue comparable después de la administración de 150 µg del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 entre la región periumbilical y la región del muslo anterior superior. Las exposiciones pico de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 del arreglo de microaguja de 150 g de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP( 1-34 )NH2 administrado en la región periumbilical y región del muslo anterior superior, como se determina de Cmax, fueron aproximadamente 62% del tratamiento de referencia ([Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 para 80 µg de Inyección) . Las exposiciones totales, como se determina del AUC0-8, fueron 17% y 23% del tratamiento de referencia, respectivamente.

La biodisponibilidad relativa media fue superior después de la administración de 200 ]ig del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 a la región deltoide que a la región periumbilical. La exposición pico de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 del arreglo de microaguja de 200 pg de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 administrado en las regiones periumbilicales y deltoides, como se determina de Cmax, fue aproximadamente 67% y 97% del tratamiento de referencia ( [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 para 80 µ de Inyección), respectivamente. Las exposiciones totales, como se determinan de AUC0-8 fueron 16% y 27% del tratamiento de referencia, respectivamente.

Farmacodinámicas : Las concentraciones de calcio total en suero de línea base ajustada ya sea incrementan marginalmente o temporalmente después de los tratamientos con el arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 y [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 para 80 g de Inyección que permanece dentro del intervalo de laboratorio normal, o permanece alrededor de los niveles de línea base. Las concentraciones de calcio total en suero de línea base ajustada se elevan arriba de los niveles de placebo hasta aproximadamente 8 horas posteriores a la dosis y ya sea caen por debajo de los niveles de placebo o se traslapan con el placebo posteriormente.

Las concentraciones de calcio total en suero de línea base ajustada fueron superiores después de la aplicación del arreglo de microaguja de 150 \ig de [Glu22,25, Leu23,28,3i( Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34) NH2 hasta la región periumbilical comparadas con la región del muslo anterior superior y fueron superiores después de la aplicación del arreglo de microaguja de 200 pg de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 hasta la región del brazo exterior superior (deltoide) comparadas con la región periumbilical , indicando el efecto del sitio de la administración de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) H2 en concentraciones de calcio total en suero.

Concentraciones de fósforo en suero de línea base ajustada después de los tratamientos del arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 y [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys S'30] hPTHrP ( 1-34)NH2 para 80 µg de Inyección fluctúan alrededor de los niveles de línea base por aproximadamente 8 horas posteriores a la dosis y se elevan arriba de los niveles de línea base para el resto del intervalo de muestreo. Las concentraciones de fósforo en suero fueron en general arriba de los niveles de placebo y en tiempos traslapados con el placebo.

Concentraciones de fósforo en suero de línea base ajustada fueron superiores después de la aplicación del arreglo de microaguja de 150 g de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 hasta la región del muslo anterior superior comparadas con la región periumbilical y fueron superiores después de la aplicación del arreglo de microaguja de 200 pg de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2 hasta la región del brazo exterior superior (deltoide) comparadas con la región periumbilical, indicando el efecto del sitio de administración de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys ' ]hPTHrP( 1-34) NH2 en las concentraciones de fósforo en suero.

Concentraciones de 1, 25 -dihidroxi vitamina D en suero de línea base ajustada incrementan después de los tratamientos con el arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP(l-34)NH2 y [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 para 80 ]g de Inyección comparadas con los niveles de línea base. Concentraciones de 1, 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada fueron ya sea arriba de los niveles de placebo o traslapadas con el placebo.

Mientras no existe una clara tendencia de concentraciones de 1, 25-dihidroxivitamina D en suero después de la aplicación del arreglo de microaguja de 150 µg de [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP( 1-34) NH2 hasta la región periumbilical y la región del muslo anterior superior, concentraciones de 1, 25-dihidroxivitamina D en suero de línea base ajustada fueron en general superiores después de la aplicación de 200 µg del arreglo de microaguja de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30]hPTHrP(l-34)NH2 hasta la región del brazo exterior superior (deltoide) y permanecen arriba del nivel de la línea base durante el tiempo de muestreo completo comparadas con la región periumbilical.

Seguridad: La administración de dosis única de hasta 200 µg del parche del microarreglo TD del arreglo de microaguja de [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26 ' 30 ] hPTHr (1- 4) NH2 y 80 g de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2 para Inyección parecen ser seguros y en general bien tolerados para este grupo de voluntarios femeninos post-menopáusicos sanos .

El arreglo de microaguja de [Glu22'25, Leu23, 28, 31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP(l-34)NH2 fue bien tolerado en el sitio de aplicación, sin irritación menor que consiste principalmente de eritema leve e hinchazón. Se observa que la comparación del registro de irritación del compuesto entre sujetos que reciben microarreglo TD activo contra el placebo indica que la irritación no fue asociada con la cantidad del componente activo [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2.

Estudio Clínico 2 Evaluación del estudio clínico de farmacocinéticas de microarreglos recubiertos con LCP de [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1-34 ) ?¾ en mujeres post-menopáusicas .

Diseño del Estudio Tabla 35: Arreglos usados Dosificaciones de carga del arreglo probadas Arreglo 1: 100 µg por arreglo +/- 15 µg por arreglo (104 µg por media de arreglo) Arreglo 2: 150 µ9 por arreglo +/- 22.5 µg por arreglo (146 µg por media de arreglo) .

Los arreglos se prepararon usando formulaciones acuosas de 54 a 58% en peso de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 y salina amortiguada de fosfato.

Se condujo un segundo estudio clínico fase 1 utilizando microarreglos de LCP recubiertos con [Glu22,25, Leu23-28-31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 en mujeres post-menopáusicas . El estudio fue diseñado para evaluar la utilidad de un nuevo material de arreglo (LCP) y tiempo de aplicación más corto (10 segundos y 15 minutos) así como también para evaluar el sitio de administración en biodisponibilidad relativa y valores Cmax y parámetros de farmacodinámica como ocurre en el estudio de PCS como se discute anteriormente en el ejemplo previo.

Este segundo estudio fue un estudio aleatorizado, de doble ciego, de placebo controlado, de seguridad de dosis única y múltiple, PK y tolerabilidad de arreglos de LCP recubiertos de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 administrados transdermalmente a mujeres post-menopáusicas sanas.

Este estudio fue conducido en 1 sitio de estudio y consiste de 3 periodos de estudios. En el Periodo de estudio 1, los sujetos estuvieron recibiendo una administración única de lo siguiente: 100 ]ig de arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2/ placebo-arreglo de LCP recubierto de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP( 1-34 )NH2, o una administración SC única de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 para 80 ug de Inyección. Los sitios de aplicación fueron ya sea en las regiones del muslo superior o periumbilical cada una con 2 tiempos de uso por 10 segundos y 15 minutos. Los sujetos enrolados en el Periodo de estudio 2 estuvieron recibiendo 100 o 150 pg de arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 o placebo-arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP(1-34)NH2 por 7 días consecutivos. Los sitios de aplicación fueron ya sea periumbilical con 10 segundos y 15 minutos de tiempos de uso o regiones del muslo superior con un tiempo de uso de 15 minutos. Los sujetos enrolados en el Periodo de estudio 3 estuvieron recibiendo 150 µg de arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 o placebo-arreglo de LCP recubierto con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 durante un intervalo de tiempos de aplicación por 7 días consecutivos. Los tiempos de aplicación fueron incluidos 30 segundos, 1, 5, 15, 60 minutos, y 24 horas. Nuevos sujetos fueron enrolados en cada periodo de estudio.

Las evaluaciones de seguridad estándar fueron incluidas en este estudio para asegurar la seguridad de los sujetos. Estas evaluaciones de seguridad incluyeron examinaciones físicas, signos vitales, ECG de 12 variables, pruebas de laboratorio clínico, y monitoreo y registro de tolerancia local y AEs. Como una precaución y para asegurar que los procedimientos de estudio se realizaron de conformidad con el protocolo, los sujetos permanecieron bajo supervisión directa durante los periodos de evaluación de PK y PD y no fueron liberados de la instalación clínica hasta que el Investigador Principal determinó que era seguro hacerlo .

Para facilitar las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad y reducir la desviación en la interpretación de resultados, se utilizó un diseño de placebo controlado, de doble ciego, aleatorizado . Un arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 de tamaño de grupo de 6 a 8 sujetos por nivel de dosis (6 activos o 6 activos/2 placebo) fue elegido como apropiado para un ensayo clínico de fase temprana de seguridad y tolerabilidad en el cual el juicio médico fue usado para determinar el enrolamiento de los sujetos en los periodos subsecuentes. La dosis más baja, 100 g, fue administrada en el primer periodo. Los sujetos en los periodos subsecuentes recibieron 100 o 150 g, sometidos a la seguridad y tolerabilidad del arreglo de LCP recubierto con [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2-activo en el periodo precedente.

Tabla 36: Arreglos usados El periodo de estudio 1 incluyó 4 grupos de estudio (Al, IB, 1C, y ID) que recibieron 100 \ig de arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 con placebo de arreglo de LCP recubierto con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 incrustado dentro de 2 (IB y ID) de los 4 grupos de estudio y un quinto grupo (1E) para recibir [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 para 80 yg de Inyección. El principal propósito de los 4 grupos de estudio de 100 ]ig del arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1 -34 ) NH2 fue definir el impacto del tiempo de uso (10 segundos y 15 minutos) y el sitio de aplicación (periumbilical y muslo superior) en biodisponibilidad relativa del arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34 ) H2 comparado con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 para 80 g de Inyección. [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 para 80 \ig de Inyección administrado SC (quinto grupo, Grupo de Estudio 1E) sirvió como un grupo de control positivo puesto que esta dosis ha sido demostrada por exhibir actividad relevante in vivo. Por lo tanto fueron 6 sujetos activos y 2 de placebo en los Grupos de Estudio IB y ID y solamente 6 sujetos activos en cada uno de los Grupos de Estudio 1A, 1C, y [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 para 80 \ig de Inyección (IE) . Los tratamientos de placebo combinados de 2 grupos del arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 (IB y ID) sirvieron como un control para la evaluación de seguridad .

El Periodo de estudio 2 fue para examinar una dosis del arreglo de LCP recubierta con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 50% superior (150 yg) en 2 de 3 grupos de estudio. Seis (6) sujetos en el Grupo de Estudio 2A recibieron el arreglo de LCP recubierto con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(l-34)NH2 y 8 sujetos en el Grupo de Estudio 2B recibieron arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 y placebo-arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 por 7 días consecutivos con una asignación 6:2 (aleatorizada, doble ciego). La meta principal fue comparar 2 diferentes tiempos de uso (10 segundos y 15 minutos, administrado en la región periumbilical) después del único (Día 1) y 7 días consecutivos de dosificación múltiple del arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34 )NH2. Adicionalmente , la biodisponibilidad relativa del arreglo LCP recubierto con [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34) NH2 después de los Grupos de Estudio 2A y 2B fue comparada con [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 para 80 g de Inyección (Grupo de Estudio 1E, Periodo de estudio 1) . Un tercer grupo [Grupo de Estudio 2C] involucró la dosis de 100 ug del arreglo LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] PTHrP ( 1-34)NH2 (como en el Periodo de estudio 1) con 6 sujetos que reciben dosis del arreglo LCP recubierto con [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)N¾ con un tiempo de uso de 15 minutos por 7 días consecutivos.

En el Periodo de estudio 3, los mismos 150 g de dosis del arreglo de LCP recubierto con [Glu22,25 , Leu23, 28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP(l-34)NH2 como en el Periodo de estudio 2 (Grupos de Estudio 2A y 2B) fueron además investigados pero además fueron administrados en la región del muslo superior (en lugar de la región periumbilical) con tiempos de uso variantes. La meta principal fue describir el efecto del sitio de aplicación y tiempos de uso variantes en la biodisponibilidad relativa del arreglo de LCP recubierto con [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34 ) NH2 comparada con [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 para 80 yg de Inyección (Grupo de Estudio 1E, Periodo de estudio 1) . Sin embargo, el efecto de tiempos de uso variantes fue comparado. Sujetos en el Periodo de estudio 3 (Grupo de Estudio 3A [N = 6] y Grupo de Estudio 3B [N = 6] ) recibieron 150 yg de dosis del arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 con 5 y 1 minuto de tiempos de uso, respectivamente en los días 1 hasta 6 y 30 segundos y 60 minutos de tiempos de uso, respectivamente, al día 7. Los 8 sujetos en el Grupo de Estudio 3C recibieron arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2 y placebo-arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 con una asignación 6:2 (aleatorizada, doble ciego) con un tiempo de uso de 24 horas al día 1. Los 8 sujetos recibieron placebo-arreglo de LCP recubierto de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34 )NH2 en los días 2, 3, 4, 5, y 6 con 60, 15, 5, y 1 minuto, y 30 segundos de tiempos de uso, respectivamente. Los 8 sujetos recibieron 150 ug de dosis del arreglo de LCP recubierto con [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 al día 7 con un tiempo de uso de 15 minutos .

Los sujetos cubrieron todos, el siguiente criterio de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio. 1. El sujeto fue una mujer postmenopáusica sana de 50 hasta 80 años de edad, inclusiva. Para el propósito de este estudio, post-menopáusica fue definida como _> 24 meses de amenorrea espontánea (no relacionada con trastornos alimenticios u otras causas) , _> 6 meses de amenorrea espontánea con niveles de la hormona folículo-estimulante (FSH) en suero _> 40 mlu/mL, o 6 semanas de ooforectomía bilateral post-quirúrgica con o sin histerectomía . 2. En la opinión del Investigador Principal, el sujeto puede estar en buena salud general como se determina por el historial médico y examinación física (que incluye signos vitales) y sin evidencia de anormalidad clínicamente significante . 3. El sujeto tiene un valor de hemoglobina de > 12.0 g/dL durante el Periodo de selección. 4. El sujeto tiene un fósforo en suero, PTH(l-84), y un calcio en suero total dentro del intervalo normal durante el Periodo de selección. 5. El sujeto tiene una fosfatasa alcalina en suero normal (ALP) durante la visita de selección o, si es anormal pero no clínicamente significante, una ALP específica del hueso en suero normal . 6. El sujeto tiene una 25-hidroxivitamina D de > 20 ng/mL . 7. En la opinión del Investigador Principal, el sujeto tiene todas las otras pruebas de laboratorio clínico de línea base y selección sin alguna anormalidad clínicamente significante . 8. El ECG de 12 derivaciones en reposo obtenido durante la selección no mostró anormalidad clínicamente significante de los siguientes intervalos: PR: > 120 y < 220 mseg; QRS = 120 mseg; QTc (corrección de Bazett) = 470 mseg. El bloque de ramificación de haz derecho incompleto (IRBBB) y hemibloque anterior izquierdo (LAH) fueron aceptables. 9. La presión en sangre sistólica del sujeto (SBP) fue _> 100 y = 155 mmHg, la presión sanguínea diastólica (DBP) fue > 40 y = 95 mmHg, y la frecuencia cardiaca fue > 45 y = 90 bpm durante la selección. 10. El sujeto pesó al menos 120 libras (54.5 kg) y está dentro de -25% y +30% de su peso corporal ideal (en la selección) con base en el peso y estructura corporal. 11. El sujeto leyó, entendió y firmó la ICF escrita .

Los sujetos quienes cubren cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no fueron elegibles para participar en el estudio: Criterio General de Exclusión: 1. El sujeto tiene un historial de enfermedades renales crónicas o recurrentes, hepáticas, pulmonares, alérgicas, cardiovasculares, gastrointestinales, endocrinas, del CNS, metabólicas o hematológicas , o alteraciones inmunológicas , emocionales y/o psiquiátricas clínicamente significantes . 2. El sujeto ha sido diagnosticado con osteoporosis , enfermedad de Paget , u otras enfermedades óseas metabólicas (por ejemplo, deficiencia de vitamina D u osteomalacia) o ha tenido una fractura no traumática que ocurrió dentro de un año previo a la visita de selección inicial . 3. El sujeto tiene un historial de urolitiasis dentro de los pasados cinco años . 4. El sujeto tiene un historial de gota o valor de ácido úrico > 7.5 mg/dL durante el Periodo de selección. 5. El paciente tiene una disminución de 20 mmHg o más en la SBP o 10 mmHg o más en la DBP de la posición boca arriba a la de pie (5 minutos acostado y 3 minutos de pie) y/o cualquier hipotensión sintomática. 6. El sujeto tiene una enfermedad aguda la cual, en la opinión del investigador, podría poseer un riesgo o peligro al sujeto o resultados de prueba de laboratorio oscuros o interpretación de los datos del estudio. 7. El sujeto ha donado sangre, o ha tenido una pérdida de sangre de más de 50 mL dentro de 8 semanas previo al Día 1 del estudio, o ha tenido una donación de plasma (aféresis) dentro de 7 días previos al Día 1. 8. El sujeto se conoce por ser positivo para Hepatitis B, Hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (HIV)-l o HIV-2 o tiene resultados positivos en la selección para antígenos de la superficie de la Hepatitis B (HBsAg) , anticuerpos de la Hepatitis C (HCV-Ab) , o HIV. 9. El sujeto ha sido previamente aleatorizado, dosificado y descontinuado en este estudio por cualquier razón .

Criterio de exclusión relacionado con la medicación: 10. El sujeto tiene un historial conocido de hipersensibilidad a cualquiera de los materiales de prueba o compuestos relacionados. 11. El sujeto usa cualquier medicación en una base crónica, que incluye bifosfonatos y estrogenos o derivados de estrógeno . 12. El sujeto recibió cualquier medicación, que incluye preparaciones sin prescripción, de venta sin receta (OTC) , o herbales o suplementos hepáticos, dentro de 72 horas previo a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio. 13. El sujeto recibió una anestesia general o una de investigación distinta de [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 dentro de los 90 días previos a la dosis inicial de la medicación de estudio. 14. Falta de voluntad o incapacidad para entender los procedimientos del estudio o compromisos a juzgar por el Investigador Médico.

Criterio de exclusión relacionado con el estilo de vida : 15. El sujeto tiene un estado nutricional anormal (dietas anormales, absorciones de vitamina inusuales o excesivas, mala absorción, cambio en peso reciente significante) . 16. El sujeto fuma más de 10 cigarros por día. Los sujetos no se les permitirá consumir algún producto que contiene nicotina mientras está confinado a la instalación clínica . 17. El sujeto tiene un historial de abuso de alcohol, uso de fármacos ilegales o abuso de fármacos dentro de 24 meses de la visita de selección. 18. El sujeto tiene una selección de alcohol/fármaco en orina positiva.

Los sujetos serán informados que tendrán el derecho a retirarse del estudio en cualquier tiempo por cualquier razón, sin perjuicio a su cuidado médico. El Investigador Principal también tiene el derecho a retirar sujetos del estudio por cualquiera de las siguientes razones: · Eventos adversos.

• Negativa de tratamiento.

• Petición del sujeto.

• Incapacidad para completar los procedimientos del estudio .

· Pérdida para seguimiento • No cumplimiento.

• Razones administrativas Si un sujeto es retirado o descontinuado del estudio, la razón por el retiro del estudio es registrada en los documentos de fuente y en la forma de reporte de caso (CRF) . Todos los sujetos retirados previo a completar el estudio deben ser alentados a completar la evaluación del estudio post-dosis completo del esquema para el Grupo de Estudio. Todos los AEs fueron tuvieron seguimiento hasta la resolución.

Sujetos quienes retirado del estudio por razones administrativas después de la medicación del estudio han sido administrados pueden ser reemplazados a la discreción del Investigador después de la consulta con el Monitor Médico.

De conformidad con el protocolo de estudio, el término grupo de estudio será usado en lugar de tratamiento en las tablas, figuras, y el texto del reporte.

El arreglo de LCP recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2, (arreglo de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 , 100, 150 y 200 ug) (arreglo de LCP recubierto con [Glu22,25 , Leu23,28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-3 ) NH2) fue suministrado en un ensamble de collar adjunto y para carga en un aplicador de resorte cargado .

El arreglo recubierto-salina amortiguada de fosfato (PBS) (arreglo-placebo) fue similarmente suministrado en un ensamble de collar adjunto para carga en un aplicador de resorte cargado. 8p ug de Inyección de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 fueron suministrados como un cartucho de dosis múltiple (1.5 mL) que contiene 2 mg/mL de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 (base libre) en 5 mg/mL de tri -hidrato acetato de sodio y 5 mg/mL de fenol (preservativo) ajustado a pH 5.1 con ácido acético.

El inyector de pluma es una versión modificada del dispositivo de Pluma II de Becton Dickinson y ha sido validado para uso con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 en su cartucho pre-llenado.

Periodo de estudio 1 Grupo de Estudio 1A = 1 x 100 ig de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (l-34)NH2-sMTS fueron administrados en la región periumbilical vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con 10 segundos de tiempo de uso .

Grupo de Estudio IB = 1 x 100 g de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS fueron administrados en la región periumbilical vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con tiempo de uso de 15 minutos .

Grupo de Estudio 1C = 1 x 100 g de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-s TS fueron administrados en la región del muslo superior vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con tiempo de uso de 10 segundos .

Grupo de Estudio ID = 1 x 100 µg de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys2S'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS fueron administrados en la región del muslo superior vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con tiempo de uso de 15 minutos .

Grupo de Estudio IE = 1 x 80 pg de [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-3 ) NH2 fueron administrados en la región periumbilical en una inyección SC única.

Placebo = el placebo fue administrado en la región del muslo superior/periumbilical vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con tiempo de uso de 15 minutos.

Periodo de estudio 2 Grupo de Estudio 2A = 1 x 150 pg de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 -sMTS fueron administrados en la región periumbilical vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con tiempo de uso de 10 segundos diariamente por 7 días .

Grupo de Estudio 2B = 1 x 150 pg de [Glu22,25 , Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (l-34)NH2-sMTS fueron administrados en la región periumbilical vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con tiempo de uso de 15 minutos diariamente por 7 días.

Grupo de Estudio 2C = 1 x 100 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 -sMTS fueron administrados en la región del muslo superior vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con tiempo de uso de 15 minutos diariamente por 7 días.

Placebo = el placebo fue administrado en la región periumbilical vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con tiempo de uso de 15 minutos diariamente por 7 días.

Periodo de estudio 3 Grupo de Estudio 3A = 1 x 150 pg de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2- sMTS fueron administrados en la región del muslo superior vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con tiempo de uso de 5 minutos en los días 1 hasta 6 y 30 segundos de tiempo de uso al día 7.

Grupo de Estudio 3B = 1 x 150 pg de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS fueron administrados en la región del muslo superior vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con 1 minuto de tiempo de uso en los días 1 hasta 6 y 60 minutos de tiempo de uso al día 7.

Grupo de Estudio 3C = 1 x 150 g de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (l-34)NH2-sMTS fueron administrados en la región del muslo superior vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con tiempo de uso de 24 horas al día 1 y tiempo de uso de 15 minutos al día 7.

Placebo = el placebo fue administrado en la región del muslo superior vía un sistema de suministro TD (microarreglo TD) con tiempo de uso de 24 horas al día 1 y 60, 15, 5, 1 minuto, y 30 segundos de tiempos de uso en los días 2, 3, 4, 5, 6, respectivamente.

Métodos para Asistir Pacientes a los Grupos de Tratamiento El estudio empleó un procedimiento de aleatorización doble. Un grupo de estudio específico se asignó a sujetos de conformidad con el número de sujeto y código de aleatorización. Esta asignación no fue blindada. En segundo, el sujeto fue asignado a fármaco activo contra placebo y esta asignación fue de doble ciego.

Un total de 34 sujetos planeados para el Periodo de estudio 1 fueron asignados a 5 grupos de estudio. Los grupos de estudio incluyen 4 grupos (1A, IB, 1C, y ID) quienes recibieron 100 ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS 100 ug con tiempos de uso variantes (10 segundos y 15 minutos) y sitios de aplicación (periumbilical y muslo superior) . Seis sujetos fueron aleatoriamente asignados a cada uno de los Grupos de Estudio 1A y 1C y 8 sujetos fueron aleatoriamente asignados a cada uno de los Grupos de Estudio IB y ID. Mientras 6 sujetos en cada uno de los Grupos de Estudio IB y ID fueron aleatorizados para recibir 100 pg de [Glu22,25 , Leu23, 28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS, 2 sujetos en cada grupo fueron aleatoriamente asignados para recibir [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-sMTS-Placebo . Un quinto Grupo (Grupo de Estudio 1E, N = 6) fue aleatorizado para recibir [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34) NH2 para 80 pg de Inyección.

Veinte (20) sujetos planeados para el Periodo de Estudio 2 fueron aleatoriamente asignados hasta 3 grupos de estudio. Seis (6) sujetos fueron asignados al Grupo de Estudio 2A para recibir 150 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS en la región periumbilical con un tiempo de uso de 10 segundos por 7 días consecutivos. Ocho (8) sujetos fueron asignados al Grupo de Estudio 2B, 6 sujetos recibieron 150 pg de [Glu22,25 , Leu23'28,31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS en la región periumbilical con un tiempo de uso de 15 minutos y 2 sujetos recibieron un [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-sMTS-Placebo correspondiente por 7 días consecutivos. Seis (6) sujetos fueron asignados al Grupo de Estudio 2C para recibir 100 pg de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS en el muslo superior con un tiempo de uso de 15 minutos por 7 días consecutivos.

Veinte (20) sujetos planeados para el Periodo de estudio 3 fueron aleatoriamente asignados hasta 3 grupos de estudio. Seis (6) sujetos fueron asignados al Grupo de Estudio 3A para recibir 150 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-sMTS en el muslo superior por 7 días consecutivos con un tiempo de uso de 5 minutos (Días 1 -6) y a 30 segundos de tiempo de uso (Día 7) . Seis (6) sujetos fueron asignados al Grupo de Estudio 3B para recibir 150 ug de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (l-34)NH2-sMTS en el muslo superior por 7 días consecutivos con un tiempo de uso de 1 minuto (Días 1 -6) y 60 minutos de tiempo de uso (Día 7) . Sujetos en el Grupo de Estudio 3C (N = 8) fueron aleatorizados para recibir 1 aplicación de 150 ig de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS (N = 6) o [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys25'30] hPTHrP (l-34)NH2-sMTS-Placebo (N = 2) con un tiempo de uso de 24 horas administrado al muslo superior al día 1. Estos 8 sujetos recibieron subsecuentemente 5 días consecutivos de aplicación de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys2S'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS-Placebo administrado al muslo superior durante un intervalo de tiempos de uso (60, 15, 5, 1 minutos y 30 segundos en los días 2-6, respectivamente), seguido por una dosis única de 150 ug de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1- 34 ) NH2-sMTS (N = 8) con un tiempo de uso de 15 minutos aplicado al muslo superior al día 7.

Los Periodo de estudios 1 y 2 fueron separados por aproximadamente 28 días para permitir una revisión de seguridad, análisis de muestras de PK, y cálculos de biodisponibilidad. Los Periodos de estudios 2 y 3 fueron separados por un intervalo de aproximadamente 7 días para seguridad de revisión. Los nuevos sujetos fueron enrolados para cada periodo. Todos los sujetos de estudio para los Periodos de Estudio 2 y 3 tienen un máximo de 7 administración de fármaco en el estudio.

Selección de Dosis en el Estudio [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP (1-34 ) NH2-sMTS Activo y [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2- s TS- Placebo [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS El arreglo de microaguja de sMTS recubierto con [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 se adjuntó en un ensamble de collar para carga en un aplicador de resorte cargado. El [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS fue removido de la refrigeración 1 hora prior a la aplicación y fue cargado en el aplicador por el farmacéutico o personal de estudio calificado para la dosificación del sujeto. Cada [Glu22'25, Leu23, 28, 31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS fue. recubierto con 100 o 150 ]ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2.

[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2-sMTS-Placebo El PBS fue formulado como un placebo para la administración TD usando un sMTS . El sMTS recubierto con PBS (Placebo-sMTS) se adjuntó en un ensamble de collar para carga en un aplicador de resorte cargado. El Placebo-sMTS fue removido de la refrigeración 1 hora previo a la aplicación y fue cargado sobre el aplicador por el personal del estudio calificado para dosificaciones del sujeto.

[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 para 80 µ9 de Inyección Cada cartucho de dosis múltiple contiene 2 mg/mL de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 (base libre) en 5 mg/mL de tri -hidrato acetato de sodio y 5 mg/mL de fenol (preservativo) ajustado a pH 5.1 con ácido acético. [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2 para 80 pg de Inyección fue suministrado como un líquido en un cartucho de vidrio de 1.5 mL Tipo 1 y fue almacenado refrigerado a 5 ± 3°C. El cartucho de dosis múltiple fue designado para suministrar una dosis de 80 pg de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34 )NH2 en 40 mL de fluido cuando se inserta en el dispositivo inyector de pluma (Pluma II BD) . El cartucho de dosis múltiple fue designado para suministrar una dosis de 80 de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2 en 40 mL de fluido cuando se insertó en el dispositivo inyector de pluma (Pluma II BD) . El cartucho de 80 xg fue removido de la refrigeración 1 hora previo a la aplicación.

Selección y Sincronización de Dosis para Cada Paciente En el Periodo de estudio 1, 34 sujetos fueron aleatorizados en 1 de 5 grupos de estudio de sitios de aplicación y tiempos de uso variantes para 100 ]ig de [Glu ' , Leu23-28-31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2, o en un grupo de estudio que recibió [Glu22'25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 para 80 yg de Inyección. Los sitios de aplicación fueron en la región periumbilical y el muslo anterior superior y los tiempos de uso para 100 ]ig de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 fueron 10 segundos y 15 minutos. Para todos los sujetos en este periodo aleatorizado a los grupos de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS, hubo una aplicación única y la dosis de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34 ) NH2-sMTS permaneció constante a 100 \ig . En el Grupo de Estudio 1A, 6 sujetos fueron administrados con 100 \ig de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (l-34)NH2-sMTS en la región periumbilical por 10 segundos. En el Grupo de Estudio IB, 6 sujetos fueron aleatorizados para recibir 100 ig de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS aplicado en la región periumbilical por 15 minutos y 2 sujetos recibieron un sMTS-Placebo correspondiente, también administrado en la región periumbilical por 15 minutos. En el Grupo de Estudio 1C, 6 sujetos fueron administrados con 100 ig de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 en el muslo superior por 10 segundos. En el Grupo de Estudio ID, 6 sujetos fueron aleatorizados para recibir 100 yg de [Glu22,25 , Leu23,28, 31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-s TS aplicado al muslo superior por 15 minutos y 2 sujetos recibieron un [Glu22'25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sIVlTS-Placebo correspondiente, también administrado en el muslo superior por 15 minutos. Además, 6 sujetos recibieron [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 para 80 ug de Inyección administrada SC (Grupo de Estudio 1E) en la región periumbilical .

Previo al procedimiento a la siguiente dosis, los datos de tolerabilidad y seguridad de sujetos enrolados en periodos anteriores fueron revisados para adecuabilidad para escalar a la siguiente dosis superior. Si la biodisponibilidad de la administración de dosis única de 100 \ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS fue mayor de 66% de la dosis de 80 pg SC en el Periodo de estudio 1, la dosis de 150 no fue administrada.

En el Periodo de estudio 2, 20 sujetos fueron dosificados una vez diariamente por 7 días consecutivos con 100 o 150 ug de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2. En el Grupo de Estudio 2A, 6 sujetos fueron aleatorizados para recibir 150 ig de [Glu22,25 , Leu23,28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS aplicado a la región periumbilical con un tiempo de uso de 10 segundos. En el Grupo de Estudio 2B, 6 sujetos fueron aleatorizados para recibir 150 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-sMTS aplicado a la región periumbilical por 15 minutos y 2 sujetos recibieron un [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-sMTS-Placebo correspondiente, también administrado en la región periumbilical por 15 minutos. Además, 6 sujetos en el Grupo de Estudio 2C fueron aleatoriamente asignados para recibir 100 ]ig de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 en un sitio de aplicación (ya sea periumbilical o muslo superior) y por un tiempo de uso (ya sea 10 segundos o 15 minutos) para ser determinado por los resultados de PK obtenidos a partir del Periodo de estudio 1.

Previo a proceder a la siguiente dosis, la seguridad y tolerabilidad de los sujetos enrolados en periodos anteriores fueron revisadas para adecuabilidad para escalar a la siguiente dosis superior. Si la biodisponibilidad de la administración de dosis única de 100 ug de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2-sMTS fue mayor de 50% de la dosis de 80 ig SC en el Periodo de estudio 1, la dosis de 200 yg no fue administrada.

La Enmienda 4 del Protocolo fue promulgada para conducir un curso de estudio de tiempo para optimizar la duración de la aplicación de [Glu22,25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-sMTS dentro de los grupos de dosis de 150 ug de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP (1-34 ) NH2.

El Periodo de estudio 3 fue a una dosis a un total de 20 sujetos. Los sujetos aleatorizados al Grupo de Estudio 3A (N = 6) recibieron 150 ]ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 administrado en el muslo superior con un tiempo de uso de 5 minutos por 6 días consecutivos, seguido por una administración única de 150 ig de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 con un tiempo de uso de 30 segundos, también aplicado al muslo superior al día 7. Sujetos aleatorizados al Grupo de Estudio 3B (N = 6) recibieron 150 ug de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 administrado al muslo superior con un tiempo de uso de 1 minuto por 6 días consecutivos seguido por una administración única de 150 \ig de [Glu22,25 , Leu23, 28, 31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34) NH2-sMTS 150 µg con un tiempo de uso de 60 minutos, también aplicado al muslo superior al día 7. Sujetos aleatorizados al Grupo de Estudio 3C (N = 8) recibieron 1 aplicación de 150 pg de [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34) NH2-sMTS (N = 6) o sMTS-Placebo (N = 2) con un tiempo de uso de 24 horas aplicado al muslo superior al día 1. Estos 8 sujetos recibieron subsecuentemente 5 días consecutivos de aplicación de placebo durante un intervalo de tiempos de uso (30 segundos y 1, 5, 15, y 60 minutos), seguido por una dosis única de 150 µg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS (N = 8) con un tiempo de uso de 15 minutos aplicado al muslo superior al día 7.

Terapia Concomitante y Previa La Vitamina D (= 800 IU/día) , suplementos de calcio (< 1000 mg/día) , y aspirina de dosis baja (= 81 mg/diariamente para profilaxis de enfermedad cardiovascular) fueron aceptables en la medida en el que el sujeto ha estado en una dosis estable por 1 mes previo a la visita de selección individual y permanece en la(s) misma (s) dosis a través del estudio. La terapia de reemplazo de tiroides se permitió si el sujeto ha estado en una dosis estable por al menos 6 meses y permanece en la misma dosis a través del estudio. Las estatinas para reducir los niveles de colesterol en sangre fueron permitidas en la medida en que el sujeto ha estado en una base estable por al menos 3 meses y permanece en la misma dosis a través del estudio.

Los sujetos no estuvieron tomando cualquier otro medicamento, que incluye medicamentos OTC, medicamentos herbales, o mega-dosis de vitaminas durante el estudio sin aprobación previa del Investigador Principal. El uso ocasional de medicamentos OTC (por ejemplo ibuprofeno o acetaminofeno) para dolores de cabeza o incomodidades menores se permite si se discute con el Investigador y se registra en el CRF.

Si llega a ser necesario para un sujeto tomar cualquier otro medicamento durante el estudio, la(s) medicación (es) específica (s) e indicación (es) deben ser discutidas con el Investigador Principal. Todos los medicamentos concomitantes tomados durante el curso del estudio deben ser registrados en los documentos de fuente y transcritos en la CRF del sujeto.

Además, los sujetos no son elegibles para el estudio si recibieron anestesia general dentro de los pasados 3 meses, recibieron un fármaco de investigación dentro de 90 días previo a la dosis inicial del medicamento de estudio, tomaron algunos medicamentos en una base crónica, o tienen un estado nutricional anormal (dietas anormales, absorción de vitaminas inusuales o excesivas, mala absorción).

Cumplimiento del Tratamiento Con el fin de evaluar la seguridad, tolerabilidad, y PK del fármaco de estudio, fue crítico que los sujetos recibieran cada dosis de medicamento del estudio como se dirige. Los datos y tiempos que cada dosis del fármaco de estudio fueron administrados fueron registrados. Todas las dosis del medicamento de estudio fueron administradas en la instalación clínica por personal calificado bajo observación directa .

Si un sujeto no necesita usar el microarreglo para la duración propuesta o toma todo el medicamento del estudio, la razón de la dosificación perdida debe ser registrada en el CRF y en los documentos de fuente .

Parámetros de Farmacocinética y Farmacodinámica Primarios Farmacocinéticas Los siguientes parámetros de PK fueron calculados de datos de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 de tiempo de concentración de plasma individual con base en el tiempo actual usando métodos no compartamentales usando el in onlin Versión 5.0.1 y SAS® Versión 9.1.

Periodos de Estudio 1, 2 y 3 - Día 1 (Dosis Única) Periodos de Estudio 2 y 3 - Día 7 (Dosis Múltiple) Además a los parámetros anteriores (excepto AUC0-„) , los siguientes parámetros son computarizados usando el mismo método : Sin embargo, CLSS/F 7 Vss/F son calculados siguiendo la dosificación múltiple para el Día 7, en donde es aplicable pero son representados como CL/F y Vd/F, respectivamente.

Las siguientes notas de pie son agregadas, en donde es aplicable, en las tablas de parámetro PK del Día 7.

CL/F después que la dosificación múltiple se computarizó como Dosis/AUC0-t VD/F después que la dosificación múltiple se computarizó como MRT„*CLSS Far acodinámicas Los siguientes parámetros PD son computarizados para calcio en suero total y fósforo en suero usando SAS® Versión 9.1: Periodos de Estudio 1, 2 y 3 - Días 1 y 7 Nota: Para 1 , 25-dihidroxivitamina D, CTX y PINP, predosis del Día 1 se usó para computarizar cambio de línea base para los Días 3 y 7.

Tabla 37 Sumario de parámetros de Farmacocinética de Glu22'25íLeu23'28'31,Aib29/Lys26'30]hPTHrP(l-34) H2 del Plasma Seguido por Grupos de Estudio de Glu22'25 , Leu23'28'31, Aib29 , Lys26'30] hPTHrP (1-34) H2 y Glu22' 5,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 para inyecciones de 80 pg (Periodo de Estudio 1) Se caracterizó Glu22'Z5,I^u2J'28'31, b2 Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 por una rápida absorción ya que se logró dentro de 0.163 horas (-10 minutos) seguido por grupos de estudio de 100 pg de Glu22'2 Leu23'28'3 Aib2 Lys26'30]hPI?rP(l-34)NH2-s^rGS y a 0.422 horas (-25 minutos) seguido por Glu22'25, Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 para inyección 80 µg (Grupo de Estudio 1E) . Sin embargo [Glua,a,I.eua'M,31,Aib29,Lys26*30]hPIHrP(l-34)N-¾ tiene una vida media corta dentro de ti/2 media, que varía de 0.302 horas (-18 minutos) a 0.571 horas (-34 minutos) seguido de los grupos de estudio Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 y a 0.970 horas (-58 minutos) seguido por el Grupo de Estudio 1E.

La exposición media al pico se midió por Cmax a 401 pg/ml seguido por 100 pg Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS administrado a la región periumbilical con 15 minutos de tiempo de uso (Grupos de Estudio IB) es relativamente comparable a la exposición media al pico seguido por Glu22 ' 25 , Leu23' 28' 31 , Aib29 , Lys26' 30] hPTHrP (1-34) NH2 para inyección de 80 pg (Grupo de Estudio 1E) a 452 pg/ml, pero es mayor comparado a Glu22' 25 , Leu23' 28' 31 , Aib29 , Lys26, 30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2-sMTS 100 pg aplicado a las regiones periumbilical o parte superior del muslo con 10 segundos de tiempo de uso (Grupos de Estudio 1A y 1C) a 292 pg/ml y 303 pg/ml, respectivamente.

Se observó la mayor exposición media al pico a 676 pg/ml, seguido por Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1- 34) NH2-sMTS a 100 µg administrado a la región superior del muslo con 15 minutos de tiempo de uso (Grupo de Estudio ID) . El sujeto 110 con una concentración de pico de 1140 pg/ml (~2 veces los valores de pico promedio de otros sujetos en este grupo de estudio) , probabilidad contribuida al valor Cmax mayor del Grupo de Estudio ID.

Resultó la mayor exposición total media (medido por AUCo-J después de Glu22'25, Leu23'28'31,Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 para inyección de 80 ]ig (Grupo de Estudio 1E) a 633.3 pg*hr/ml seguido por el Grupo de Estudio ID, a aproximadamente 268.9 pg*hr/ml, Grupos de Estudio 1C, a 150.8 pg*hr/ml y Grupos de Estudio 1A y IB a aproximadamente 142 pg*hr/ml. El valor de separación inferior para el Grupo de Estudio 1E puede ser el resultado de mayor exposición total para este grupo de estudio comparado a los grupos de estudio de Glu22'25 , Leu23'28' 31 , Aib29 , Lys25' 30] hPTHrP (1-34 ) NH2-sMTS .

El tiempo medio para las últimas concentraciones de Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 de plasma detectable varía de 1.09 a 1.86 horas seguido por grupos de estudio de Glu22'25, Leu23'28'31,Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS y fue 3.51 horas después del Grupos de Estudio 1E .

La separación del cuerpo total aparente varía de 402.6 a 1143 1/hr seguido por grupos de estudio Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-3 ) NH2-sMTS y fue inferior a 140.6 1/hr seguido por el Grupo de Estudio 1E (inyección SC) .

Se resumen los parámetros de PK de Glu22'25,Leu23'28'31,Aib297 Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 en plasma seguido por grupos de estudio Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS en los Días 1 y 7 en el Periodo de Estudio 2 en las Tablas 38 y 39.

Tabla 38 Sumario de Parámetros de Farmacocinética Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 de Plasma seguido por Grupos de Estudio Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) H2 (Periodo de Estudio 2) - Día 1 Tabla 39 Sumario de Parámetros de Far acocinética Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 de Plasma seguido por Grupos de Estudio Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 (Periodo de Estudio 2) - Día 7 La exposición al pico media (a 470 pg/ml y 412 pg/ml en los Días 1 y 7, respectivamente) es mayor después que se aplicó 150 pg de Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS a la región periumbilical con 15 minutos de tiempo de uso (Grupo de Estudio 2B) comparado a los 150 yg de Glu22'25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS administrados a la región periumbilical con 10 segundos de tiempo de uso (Grupo de Estudio 2A) a 380 pg/ml y 144 pg/ml en los Días 1 y 7, respectivamente. La exposición al pico media menor a 317 pg/ml resultó después de administrar 100 yg de Glu22'25, Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS a la región superior del muslo con 15 minutos de tiempo de uso (Grupo de Estudio 2C) en el Día 1. La segunda exposición al pico media mayor a 359 pg/ml resultó seguido del Grupo de Estudio 2C en el Día 7. Los valores de exposición total media como se midió por AUC0-8 en el Día 1 y AUC0-t en el Día 7 son 268.8 y 219.3 pg*hr/ml, respectivamente, seguido del Grupo de Estudio 2A, son 236.8 y 318.1 pg*hr/ml, respectivamente, seguido por el Grupo de Estudio 2B, y son 176.9 y 184.3 pg*hr/ml, respectivamente, seguido del Grupo de Estudio 2C.

La Tmax mediana se encontró a aproximadamente 11 minutos, es similar entre los grupos de estudio. Los valores Tx/2 media son 34 minutos seguido del Grupo de Estudio 2A y varió de 36 a 46 minutos seguido del Grupo de Estudio 2B y 24 a 29 minutos seguido del Grupo de Estudio 2C.

El tiempo medio para las últimas concentraciones de Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 de plasma detectable varía de 1.28 horas seguido por el Grupo de Estudio 2C a 2.83 horas seguido por el Grupo de Estudio 2B en el día 1 y de 1.09 horas seguido por el Grupo de Estudio 2A a 2.37 horas seguido por el Grupo de Estudio 2B en el Día 7.

La mayor separación del cuerpo total aparente a 1167 y 1778 1/hr en los Días 1 y 7, respectivamente resultó seguido del Grupo de Estudio 2A seguido por el Grupo de Estudio 2B a 716.3 y 809.9 1/hr, y Grupo de Estudio 2C a 666.2 y 679.2 1/hr. Los valores de separación del cuerpo tales son relativamente consistentes entre los Días 1 y 7 seguido por cada grupo de estudio.

Los valores de relaciones de acumulación (ARi y AR2) y factor linealidad (LF) son 0.2939, 0.4485 y 0.4482, respectivamente, seguido por el Grupo de Estudio 2A, 1.175, 2.097 y 2.097, respectivamente, seguido por el Grupo de Estudio 2B y 1.188, 1.076 y 1.075, respectivamente, seguido por el Grupo de Estudio 2C.

Se resumen los parámetros PK de Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 de plasma seguido por los grupos de estudio Glu22'25,Leu23'28,31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS en los Días 1 y 7 en el Periodo de Estudio 3 en las Tablas 40 y 41.

Tabla 40 Sumario de Parámetros de Farmacocinética Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34) H2 de Plasma seguido por Grupos de Estudio Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 (Periodo de Estudio 3) - Día 1 Tabla 41 Sumario de Parámetro-? de Farmacocinética Glu22,25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34) H2 de Plasma seguido por Grupos de Estudio Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30] hPTHrP (1-34) H2 (Periodo de Estudio 3) - Día 7 Día 1 Los valores de exposición total y pico fueron comparables con 150 µ9 de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2-sMTS aplicado a la región del muslo superior con 5 minutos y 24 horas de tiempo de uso (Grupos de Estudio 3A y 3C, respectivamente) , pero fueron superiores que los valores correspondientes de 150 ig de [Glu22,25, Leu23'23'31, Aib29, Lys 6'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS aplicados en el muslo superior dentro de 1 minuto de uso (Grupo de Estudio 2B) .

Los tiempos medios para alcanzar la Cmax (es decir, Tmax) a aproximadamente 10 minutos y ti2 a aproximadamente 30 a 35 minutos fueron similares o comparables entre los 3 grupos de estudio. Además, los tiempos medios para la última concentración en plasma detectable de [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(l-34)NH2 (es decir, Tüitima) que varían de 1.42 a 1.60 horas fueron comparables entre los 3 grupos de estudio. El valor de separación corporal total aparente de 1308 L/hr al Díl 1 después de 1 minuto de tiempo de uso (Grupo de Estudio 3B) fue superior comparado con aquellos después de los 5 minutos de tiempo de uso (Grupo de Estudio 3A) y 24 horas de tiempo de uso (Grupo de Estudio 3C) los cuales fueron 1046 y 921.4 L/hr, respectivamente.

Día 7 Las exposiciones totales y pico medias a [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34) H2 fueron en general superiores después del Grupo de Estudio 3A (30 segundos de tiempo de uso) , seguido por el Grupo de Estudio 3B (60 minutos de tiempo de uso) , y Grupo de Estudio 3C (15 minutos de tiempo de uso) . Como al Día 1, la media al Día 7 de aproximadamente 10 minutos fue similar y la tx/2 que varía de 27 a 44 minutos fue relativamente comparable entre los 3 grupos de estudio. El tiempo de la última concentración en plasma detectable de [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib23, Lys26,30] hPTHrP(l-34)NH2 (es decir, Túitima) fue aproximadamente 2 horas después de 30 segundos y 60 minutos de tiempo de uso, lo cual fue algunas veces más tarde comparado con el valor de Intima después del tiempo de uso de 15 minutos de aproximadamente 1.5 horas.

El valor de separación corporal total aparente de 1578 L/hr después de los 15 minutos de tiempo de uso (Grupo de Estudio 3C) fue aproximadamente 2 veces superior comparado con aquellos después de los 30 segundos de tiempo de uso (Grupo de Estudio 3A) y 60 minutos de tiempo de uso (Grupo de Estudio 3B) a 723 y 814 L/hr, respectivamente.

Los resultados de biodisponibilidad relativa (Freí) de grupos de estudio de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPIHrP(l-34) H2-sMrs para el Día 1 en los Periodos de Estudio 1, 2, y 3 comparado con [Glu22, , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 para 80 ]xg de Inyección se presentan en la Tabla 42.

Tabla 42 Sumario de biodisponibilidad relativa (Freí) de grupos de estudio Glu22'2 Leu23'28'3 Aib2 Lys26'30]hPTHrP(l-34) NH2-s^IGS por el Día 1 en los Periodos de Estudio 1, 2 y 3 comparado a Glu22'2 Leu23'28'31,Aib2 Lys26'30]^lPTHr (l-34) NH2 para inyecciones de 80 g AUCO-inf Normalizada de Dosis Media Dosis sMTS Dosis SC 1A= 1 x 100 µd ?1a22·25,?e?23'28· 1,??529 ?826'30]????G?(1-34)??2-5??8, 10 Segundos de Tiempo de Uso (Periumbilical) IB = 1 x 100 µg Glu22, 5,Leu23'28 1,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS, 15 Minutos de Tiempo de Uso (Periumbilical) 1C = 1 x 100 µg Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS, 10 Segundos de Tiempo de Uso (Parte Superior del Muslo) ID =1 x 100 Glu22'25,Leu 3'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS, 15 Minutos de Tiempo de Uso (Parte Superior del Muslo) 2A = 1 x 150 µg Glu ,25,Leu23'28'3,,Aib 9,Lys 6' 0]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS, 10 Segundos de Tiempo de Uso Diario por 7 Días (Periumbilical) 2B = 1 x 150 µg Glu22'25,Leu23'28'3l,Aib29,Lys¾30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS, 15 Minutos de Tiempo de Uso Diario por 7 Días (Periumbilical) 2C= 1 x 100 µd Glu 225,Leu 3'28'31,Aib29,Lys26 0]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS, 15 Minutos de Tiempo de Uso Diario por 7 Días (Parte Superior del Muslo) 3A = 1 x 150 µg Glu22'25,Leu23'28'31,Aib 9,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS, Tiempo de Uso: 5 Minutos por 1-6 Días, 30 Segundos por 7 Días (Parte Superior del Muslo) 3B = 1 x 150 µg Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26 0]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS, Tiempo de Uso: 1 Minuto por 1-6 Días, 60 Minutos por 7 Días (Paite Superior del Muslo) 3C= 1 x 150 µg Glu22'25,Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS, Tiempo de Uso: 24 Horas por 1 Día, 15 Minutos por 7 Días (Parte Superior del Muslo) CTX en Suero ( telopéptido-C reticulado tipo 1 de colágeno) Muestras de predosis se obtuvieron en los Días 1 , 3 y 7 en los Periodos de Estudio 2 (Grupos de Estudio 2A, 2B , 2C , y placebo) y 3 (Grupos de Estudio 3A y 3B ) para la determinación de las concentraciones de CTX en suero . Las concentraciones en suero de predosis al Día 1 fueron usadas como la línea base para computar los cambios de concentraciones de l ínea base para los Días 3 y 7 .

Los cambios medios de las concentraciones de CTX de l ínea base después de los Grupos de Estudio de [Glu22 , 25 , Leu23 ' 28' 31 , Aib29 , Lys26' 30] hPTHrP ( l- 34 ) NH2- sMTS en los Días 1 , 3 y 7 en el Periodo de Estudio 2 son presentados en la Figura 13 Con la excepción de 150 ug de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS aplicado a la región periumbilical con 15 minutos de tiempo de uso (Grupo de Estudio 2B) al Día 3, las concentraciones medias de CTX en suero después de los Grupos de Estudio de [Glu22,25, Leu23,28, 31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP(l-34)NH2-sMTS permanecen por debajo de los niveles de línea base en los Días 3 y 7. Las concentraciones medias de CTX en suero están en o arriba de los niveles de placebo en el Día 3 y están por debajo de los niveles de placebo al Día 7.

Las medias de cambio de las concentraciones de CTX en suero de la línea base fueron de 0.0 y -0.1 ng/mL en los Días 3 y 7, respectivamente, después de 150 ug de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS aplicado en la región periumbilical con 10 segundos de tiempo de uso (Grupo de Estudio 2A) ; 0.0 y -0.1 ng/mL después de 150 ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys25'30] hPTHrP (1-34) NH2 Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys25'30]hPTHrP(l-34)NH2 Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-sMTS (Días 1 y 7, respectivamente) aplicados en la región periumbilical con tiempo de uso de 15 minutos (Grupo de Estudio 2B) ; 0.0 y -0.1 ng/mL después de 100 g de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-sMTS aplicado en la región del muslo superior con 15 minutos de tiempo de estudio (Grupo de Estudio 2C) ; y 0.0 ng/mL después del placebo.

Los cambios medios de las concentraciones de CTX de la línea base después de los grupos de Estudio de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS en los Días 1, 3 y 7 en el Periodo de Estudio 3 se presentan en la Figura 14.

Mientras las concentraciones medias de CTX en suero después de 150 ug de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-sMTS aplicado a la región del muslo superior con 5 minutos de tiempo de uso al Día 1 y 30 segundos de tiempo de uso al Día 7 (Grupo de Estudio 3A) permanece en los niveles de línea base en los Días 3 y 7, estas después de 150 g de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS aplicado a la región del muslo superior con 1 minuto de tiempo de uso al Día 1 y 60 minutos de tiempo de uso al Día 7 (Grupo de Estudio 3B) disminuido por debajo de los niveles de la línea base en los Días 3 y 7.

Las medias de cambio de los valores de concentración de CTX de suero de línea base fueron 0.0 ng/mL después del Grupo de Estudio 3A y -0.1 ng/mL después del Grupo de Estudio 3B.

Los cambios medios máximos de la línea base en concentraciones de CTX en suero (Amax) fueron 0.0 ng/mL después del Grupo de Estudio 3A y -0.1 ng/mL después del Grupo de Estudio 3B.

P1NP En Suero (propéptido amino- terminal tipo 1 de procolágeno) Se obtuvieron muestras de predosis en los Días 1, 3, y 7 en los Periodos de Estudio 2 (Grupos de Estudio 2A, 2B, 2C, y placebo) y 3 (Grupos de Estudio 3A y 3B) para la determinación de las concentraciones de P1NP en suero. Las concentraciones en suero de predosis al Día 1 se usaron como la línea base para computar el cambio de las concentraciones de línea base para los Días 3 y 7.

Los cambios medios de las concentraciones de P1NP de la línea base después de los grupos de estudio de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS en los Días 1, 3 7 en el Periodo de Estudio 2, son presentados en la Figura 15.

Con base en los cambios de los valores de línea base, las concentraciones medias de P1NP en suero después de los grupos de estudio de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS permanece arriba de los niveles de placebo y de línea base en los Días 3 y 7. Los valores medios fueron superiores en el Día 7 comparado con el Día 3.

Los cambios medios de las concentraciones de P1NP en suero de línea base fueron 2.8 y 6.2 ng/mL en los Días 3 y 7, respectivamente, después de 150 ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-sMTS aplicado en la región periumbilical con tiempo de uso de 10 segundos (Grupo de Estudio 2A) ; .6 y 7.2 ng/mL en los Días 3 y 7, respectivamente, después de 150 µ9 de [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-3 ) NH2-sMTS aplicado en la región umbilical con tiempo de uso de 15 minutos (Grupo de Estudio 2B) ; 3.2 y 8.8 ng/mL en los Días 3 y 7, respectivamente, después de 100 ug de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS aplicado en la región del muslo superior con tiempo de uso de 15 minutos (Grupo de Estudio 2C) ; y 2.0 ng/mL después de placebo.

Los cambios máximos medios de la línea base en concentraciones de P1NP en suero (Amax) fueron 5.5 ng/mL después del Grupo de Estudio 2A, 7.8 ng/mL después del Grupo de Estudio 2B, 8.8 ng/mL después del Grupo de Estudio 2C, y 1.0 ng/mL después de placebo.

Los cambios medios de las concentraciones de P1NP de línea base después de los grupos de estudio de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2-sMTS en los Días 1, 3 y 7 en el Periodo de Estudio 3, son presentados en la Figura 16.

Basados en los cambios de valores de línea base, las concentraciones medias de P1NP en suero después de los grupos de estudio de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-sMTS se incrementan arriba del nivel de línea base (Día 1 de predosis) y fueron superiores en el Día 7 comparado con el Día 3.

Los cambios medios de las concentraciones de P1NP en suero de la línea base fueron 1.0 y 4.2 ng/mL después de 150 ug de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2-sMTS aplicado a la región del muslo superior con 5 minutos de tiempo de uso en el Día 1 y 30 segundos de tiempo de uso en el Día 7 (Grupo de Estudio 3A) y fueron de 5.6 y 9.8 ng/mL después de 150 µg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2-sMTS aplicado en la región del muslo superior con 1 minuto de tiempo de uso en el Día 1 y 60 minutos de tiempo de uso en el Día 7 (Grupo de Estudio 3B) .

Los cambios máximos medios de línea base en las concentraciones de P1NP en suero (Amax) fueron de 4.7 ng/mL después del Grupo de Estudio 3A y 10.4 ng/mL después del Grupo de Estudio 2B. El suministro sistémico de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 usando tecnología de microagujas ha sido claramente demostrado en modelos preclínicos (ratas) y mujeres post-menopáusicas . El perfil de liberación parece ser extremadamente rápido con valores Cmax altos que fueron rápidamente alcanzados. Los niveles obtenidos, respuesta de marcador óseo e incremento en la densidad mineral ósea indican claramente la utilidad clínica de las muchas modalidades de esta invención.

Mientras esta invención ha sido particularmente mostrada y descrita con referencias a modalidades de ejemplo de la misma, se entenderá por aquellos expertos en la técnica que varios cambios en forma y detalles pueden ser elaborados en esta sin apartarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones adjuntas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una formulación acuosa que comprende [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 caracterizada porque tal formulación es adecuada para recubrir un arreglo de microproyeccion y en donde tal formulación comprende al menos 5% en peso de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34)NH2.

2. Una formulación acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tal formulación comprende al menos 40% en peso de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34 )NH2.

3. Una formulación acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tal formulación comprende al menos 45% en peso de [Glu22'25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2.

4. Una formulación acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tal formulación comprende entre 40% y 63% en peso de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34) NH2.

5. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de los párrafos precedentes, caracterizada porque tal formulación tiene una viscosidad mayor de 500 centipoises (0.5 kilogramos/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s-1.

6. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de los párrafos precedentes, caracterizada porque tal formulación tiene una viscosidad mayor de 1,000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s-1.

7. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de los párrafos precedentes, caracterizada porque tal formulación tiene una viscosidad mayor de 1,250 centipoises (1.25 kilogramos/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s-1.

8. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de los párrafos precedentes, caracterizada porque tal formulación tiene una viscosidad mayor de 1,500 centipoises (0.5 kilogramos/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s-1.

9. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque tal formulación tiene una viscosidad de entre 1,000 centipoises (1 kilogramo/metro segundo) y 3,000 centipoises (3 kilogramos/metro segundo) a 25 °C y una velocidad de corte de 100 s

10. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de los párrafos precedentes, caracterizada porque tal solución acuosa además comprende acetato y/o ácido acético .

11. Una solución acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque, tal solución acuosa además comprende de 4% a 10% en peso de acetato.

12. Una solución acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque, tal solución acuosa además comprende de 1% a 15% en peso de histidina.

13. La solución de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque tal histidina es de 3% en peso.

14. La solución de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque tal histidina es de 5% en peso.

15. Una solución acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque, tal solución acuosa además comprende de 2% a 10% en peso de cloruro de potasio.

16. La solución de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque tal cloruro de potasio es de 9% en peso.

17. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende un tensoactivo anfifilico.

18. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende un tensoactivo anfifilico no cargado.

19. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende un polisacárido .

20. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende sacarosa o hidroxietil celulosa.

21. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende un amortiguador.

22. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizada porque además comprende una solución de salina amortiguada.

23. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende una solución IX de salina amortiguada de fosfato.

24. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque tal solución acuosa tiene un pH de 3.0 hasta 8.0.

25. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizada porque tal formulación acuosa tiene un pH de 3.0 hasta 7.0.

26. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizada porque tal formulación acuosa tiene un pH de 3.5 hasta 6.5.

27. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizada porque tal formulación acuosa tiene un pH de 4.0 hasta 6.0.

28. Una formulación acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizada porque tal formulación acuosa tiene un pH de 4.5 hasta 5.5.

29. Un arreglo de microproyección adecuado para suministro de fármaco transdermal, caracterizado porque tal arreglo de microproyección comprende un material de respaldo con una pluralidad de microproyecciones unidas en donde al menos una de tales microproyecciones comprende un recubrimiento de una formulación que comprende [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2.

30. Un arreglo de microproyección de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque tal recubrimiento es manufacturado por una etapa de proceso que comprende la aplicación de una formulación acuosa descrita de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28.

31. Un arreglo de microproyección de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque tal etapa del proceso que comprende la aplicación es seguida por una etapa de proceso que comprende secado de tal recubrimiento.

32. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, caracterizado porque tales microproyecciones comprenden un carbono que contiene material polimérico.

33. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-32 caracterizado porque tales microproyecciones comprenden un polímero de policarbonato .

34. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-33, caracterizado porque tales microproyecciones comprenden un polímero de cristal líquido.

35. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-34, caracterizado porque tales microproyecciones comprenden una base con una amplitud mayor de dos veces la amplitud en la punta.

36. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-35, caracterizado porque tales microproyecciones comprenden una base con una amplitud mayor de cuatro veces la amplitud en la punta.

37. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-36, caracterizado porque tales microproyecciones comprenden una base con una amplitud mayor de seis veces la amplitud en la punta.

38. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-37, caracterizado porque tales microproyecciones son microagujas.

39. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-38, caracterizado porque tales microproyecciones son piramidales en forma.

40. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-39, caracterizado porque tales microproyecciones tienen una base rectangular y punta rectangular.

41. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-39, caracterizado porque tales microproyecciones tienen una base cuadrada y punta cuadrada.

42. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-41, caracterizado porque tales microproyecciones tienen un módulo de flexión mayor de de 1,000 MPa (ISO 178) .

43. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-42, caracterizado porque tales microproyecciones tienen un módulo de flexión mayor de de 2,000 MPa (ISO 178) .

44. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-43, caracterizado porque tales microproyecciones tienen un módulo de flexión mayor de de 3,000 MPa (ISO 178).

45. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-44, caracterizado porque tales microproyecciones tienen un módulo de flexión desde aproximadamente 3,000 MPa hasta aproximadamente 15,000 MPa (ISO 178) .

46. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-45, caracterizado porque tales microproyecciones tienen un módulo de flexión desde aproximadamente 5,000 MPa hasta aproximadamente 12,000 MPa (ISO 178) .

47. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-46, caracterizado porque tales microproyecciones tienen un módulo de flexión desde aproximadamente 8,000 MPa y 12,000 MPa (ISO 178).

48. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-47, caracterizado porque tales microproyecciones tienen un módulo de flexión desde aproximadamente 9,000 MPa hasta aproximadamente 10,000 MPa (ISO 178) .

49. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-48, caracterizado porque tales microproyecciones tienen un módulo de flexión de entre 9,000 MPa y 9,500 MPa (ISO 178) .

50. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-49, caracterizado porque tales microproyecciones son de más de 100 mieras y menos de 1,000 mieras de longitud.

51. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-50, caracterizado porque tales microproyecciones son de más de 250 mieras y menos de 750 mieras de longitud.

52. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-51, caracterizado porque tales microproyecciones son de más de 400 mieras y menos de 600 mieras de longitud.

53. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-52, caracterizado porque tales microproyecciones son de aproximadamente 500 mieras de longitud.

54. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-53, caracterizado porque tal arreglo tiene una densidad de microproyección entre 20 y 1,000 microproyecciones por era2.

55. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-54, caracterizado porque tal arreglo tiene una densidad de microproyección entre 100 y 500 microproyecciones por cm2.

56. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-55, caracterizado porque tal arreglo comprende entre 50 y 600 microproyecciones .

57. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-56, caracterizado porque tal arreglo comprende entre 100 y 500 microproyecciones .

58. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-57, caracterizado porque tal arreglo comprende entre 250 y 400 microproyecciones .

59. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-58, caracterizado porque tal arreglo comprende entre 300 y 375 microproyecciones.

60. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-59, caracterizado porque tal arreglo comprende aproximadamente 366 microproyecciones .

61. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-59, caracterizado porque tal arreglo comprende aproximadamente 316 microproyecciones .

62. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-61, caracterizado porque tal arreglo comprende desde aproximadamente 63.75 ig hasta aproximadamente 86.25 yg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2.

63. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-62, caracterizado porque tal arreglo comprende aproximadamente 75 yg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP (1-34 ) NH2.

64. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-61, caracterizado porque tal arreglo comprende desde aproximadamente 85 yg hasta aproximadamente 115 µ de [Glu22, 25, Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2.

65. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-61 y 64, caracterizado porque tal arreglo comprende aproximadamente 100 g de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2.

66. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-61, caracterizado porque tal arreglo comprende desde aproximadamente 106.25 \ig hasta aproximadamente 143.75 yg de [Glu22,25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2.

67. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-61 y 66, caracterizado porque tal arreglo comprende aproximadamente 125 pg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP (1-34 ) NH2.

68. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-62, caracterizado porque tal arreglo comprende desde aproximadamente 127.5 µg hasta aproximadamente 172.5 µg de [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2.

69. Un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-61 y 68, caracterizado porque tal arreglo comprende aproximadamente 150 \ig de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP (1-34 ) NH2.

70. Un método para administrar [Glu22'25, Leu23,28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 a un mamífero, caracterizado porque comprende poner en contacto la piel de tal mamífero con un arreglo de microproyección de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-69, en donde poner en contacto ocurre con suficiente fuerza para provocar la penetración de una o más de tales microproyecciones que comprenden un recubrimiento de tal formulación en la piel de tal mamífero.

71. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque tal mamífero es un humano.

72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque tal humano tiene osteopenia u osteoporosis .

73. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-72, caracterizado porque tal humano es una mujer post-menopáusica .

74. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-73, caracterizado porque tal humano tiene osteopenia u osteoporosis inducida por glucocorticoides.

75. Un método para tratar osteoporosis en un humano en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2 una vez diariamente de conformidad con el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-74.

76. Un método para tratar osteoporosis en un humano en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar [Glu22'25, Leu23'28,31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 una vez de conformidad con el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-74.

77. El método de conformidad con la reivindicación 75 o 76, caracterizado porque tal arreglo de microproyeccion es puesto en contacto en la superficie del área del estómago de tal humano.

78. El método de conformidad con la reivindicación 75 o 76, caracterizado porque tal arreglo de microproyeccion es puesto en contacto en la superficie del área deltoide de tal humano.

79. El método de conformidad con la reivindicación 75 o 76, caracterizado porque tal arreglo de microproyeccion es puesto en contacto en la superficie del muslo de tal humano .

80. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70-79, caracterizado porque tal arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más de tales microproyecciones incrustadas en la piel después de tal puesta en contacto por un periodo de desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 24 horas .

81. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque tal periodo es desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 1 hora.

82. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque tal periodo es desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 30 minutos.

83. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque tal periodo es desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 15 minutos.

84. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque tal periodo es desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 5 minutos.

85. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 10 segundos .

86. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 30 segundos .

87. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 1 minuto .

88. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 5 minutos .

89. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 15 minutos .

90. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 30 minutos .

91. Un método para tratar osteoporosis post-menopáusica que comprende administrar [Glu22'25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 a una mujer en necesidad del mismo, tal administración comprende poner en contacto la piel de tal mujer con un arreglo de microproyección como se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-69, caracterizado porque tal puesta en contacto ocurre con suficiente fuerza para provocar la penetración de uno o más de tales miembros de microproyección en la piel de tal mujer y en donde tal administración resulta en niveles en plasma de Cmax de [Glu22,25, Leu23, 28,31 , Aib29, Lys26'30] hPTHrP( 1-34 )NH2 mayor de 200 pg/mL .

92. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque tal administración resulta en niveles en plasma de Cmax de [Glu22,25, Leu23,28, 31, Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 mayor de 300 pg/mL.

93. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque tal administración resulta en niveles en plasma de Cmax de [Glu22,25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP(l-34)NH2 mayor de 400 pg/mL.

94. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque tal administración resulta en niveles en plasma de Cmax de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP( 1-34 ) NH2 mayor de 500 pg/mL.

95. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 91-94, caracterizado porque la Tmax en plasma ocurre a menos de una hora del tiempo de post-administración.

96. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 91-95, caracterizado porque la Tmax en plasma ocurre a menos de 1/2 hora del tiempo de post-administración.

97. Un método para tratar uno o más huesos fracturados, que comprende administrar [Glu22,25 , Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 a un humano en necesidad del mismo poniendo en contacto la piel de tal humano con un arreglo de microproyección como se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-69, caracterizado porque tal puesta en contacto ocurre con suficiente fuerza para provocar la penetración de uno o más de tales miembros de microproyección en la piel de tal humano.

98. El método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque tal administración es una administración de una vez diariamente.

99. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97 o 98, caracterizado porque tal arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más de tales microproyecciones incrustadas en la piel después de tal puesta en contacto por un periodo de desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 24 horas.

100. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque tal periodo es desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 1 hora.

101. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque tal periodo es desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 30 minutos.

102. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque tal periodo es desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 15 minutos.

103. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque tal periodo es desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 5 minutos.

104. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 10 segundos .

105. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 30 segundos .

106. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 1 minutos .

107. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 5 minutos .

108. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 15 minutos .

109. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 30 minutos.

110. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-109, caracterizado porque tal administración resulta en niveles en plasma de Cmax de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1-3 ) H2 mayor de 200 pg/mL.

111. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-110, caracterizado porque tal administración resulta en niveles en plasma de Cmax de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26, 30] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 mayor de 300 pg/mL.

112. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-111, caracterizado porque tal administración resulta en niveles en plasma de Cmax de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34)NH2 mayor de 400 pg/mL.

113. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-112, caracterizado porque tal administración resulta en niveles en plasma de Cmax de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) H2 mayor de 500 pg/mL.

114. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-113, caracterizado porque la Tmax en plasma ocurre a menos de una hora del tiempo de postadministración .

115. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-114, caracterizado porque la Tmax en plasma ocurre a menos de 1/2 hora del tiempo de postadministración .

116. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-115, caracterizado porque tal arreglo de microproyección es puesto en contacto en la superficie del área del estómago de tal humano.

117. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-115, caracterizado porque tal arreglo de microproyección es puesto en contacto en la superficie de la región deltoide de tal humano.

118. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-115, caracterizado porque tal arreglo de microproyección es puesto en contacto en la superficie del muslo de tal humano.

119. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-118, caracterizado porque tal uno o más huesos fracturados son detectados dentro de 3 meses a partir del tiempo que comienza tal administración.

120. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-119, caracterizado porque tal uno o más huesos fracturados son detectados dentro de 1 mes a partir del tiempo que comienza tal administración.

121. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-120, caracterizado porque tal uno o más huesos fracturados son detectados dentro de dos semanas a partir del tiempo que comienza tal administración.

122. Un método para tratar osteoartritis que comprende administrar [Glu22,25 , Leu23,28,31 , Aib29, Lys26,30] hPTHrP (1-34)NH2 a un humano en necesidad del mismo poniendo en contacto la piel de tal humano con un arreglo de microproyección como se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-69, caracterizado porque tal puesta en contacto ocurre con suficiente fuerza para provocar la penetración de uno o más de tales miembros de microproyección en la piel de tal humano.

123. El método de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque tal administración es una administración de una vez diariamente.

124. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 122 o 123, caracterizado porque tal arreglo de microproyección se deja en su lugar con una o más de tales microproyecciones incrustadas en la piel después de tal puesta en contacto por un periodo de desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 24 horas.

125. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque tal periodo es desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 1 hora.

126. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque tal periodo es desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 30 minutos.

127. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque tal periodo es desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 15 minutos.

128. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque tal periodo es desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 5 minutos.

129. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 10 segundos.

130. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 30 segundos.

131. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 1 minuto .

132. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 5 minutos .

133. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 15 minutos.

134. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque tal periodo es de aproximadamente 30 minutos.

135. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 122-134, caracterizado porque tal administración resulta en niveles en plasma de Cmax de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30] hPTHrP ( 1 - 34 ) NH2 mayor de 200 pg/mL.

136. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 122-134, caracterizado porque tal administración resulta en niveles en plasma de Cmax de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 mayor de 300 pg/mL.

137. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 122-134, caracterizado porque tal administración resulta en niveles en plasma de Cmax de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34 ) NH2 mayor de 400 pg/mL

138. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 122-134, caracterizado porque tal administración resulta en niveles en plasma de Cmax de [Glu22,25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 mayor de 500 pg/mL.

139. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 122-134, caracterizado porque la Tmax en plasma ocurre a menos de una hora del tiempo de postadministración .

140. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 122-134, caracterizado porque la Tmax en plasma ocurre a menos de 1/2 hora del tiempo de postadministración .

141. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 122-140, caracterizado porque tal arreglo de microproyección es puesto en contacto en la superficie del área del estómago de tal humano.

142. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 122-140, caracterizado porque tal arreglo de microproyección es puesto en contacto en la superficie de la región deltoide de tal humano.

143. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 122-140, caracterizado porque tal arreglo de microproyección es puesto en contacto en la superficie del muslo de tal humano.

144. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 122-140, caracterizado porque tal arreglo de microproyección es puesto en contacto en la superficie del pecho superior de tal humano .