CN116265026B - 一种木香凝胶贴膏剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种木香凝胶贴膏剂，它是含有如下重量配比的原料制备而成：生地黄6.25～25份，木香1～4份，基质27份；所述基质是由质量比为140～150：1～2：315～320：25～30：70～75：5～7的聚丙烯酸钠、氢氧化铝、甘油、卡波姆、明胶和酒石酸组成。本发明木香凝胶贴膏剂，结合现代制剂技术，将传统木香饼二次开发成木香凝胶贴膏，其质量稳定可控，突破了木香饼“以熨斗熨之或以艾灸之”的临床应用限制，使用药方式更加便捷，迎合了市场与患者需求，同时，还显著提高了疗效，其镇痛效果比目前临床普遍使用的扶他林软膏还好，具有临床推广应用价值。

Description

一种木香凝胶贴膏剂
技术领域
本发明具体涉及一种木香凝胶贴膏剂。
背景技术
外用经皮给药由于其使用方便，减轻胃肠道刺激，减少肝脏首过，提高患者依从性等优点，成为了除口服和注射之外备受关注的给药方式。其中贴膏剂系指将原料药物与适宜的基质制成膏状物、涂布于背衬材料上供皮肤贴敷、可产生全身性或局部作用的一种薄片状柔性制剂。2020版《中国药典》中贴膏剂项下包含了橡胶贴膏和凝胶贴膏。橡胶贴膏虽然使用方便，疗效显著，但橡胶贴膏使用过后会出现红斑，水肿等皮肤刺激反应。而凝胶贴膏的亲水性基质使其皮肤相容性好，刺激性小，黏性适中，载药量大，既可以提高患者依从性，又可以满足中药复杂且庞大的处方，成为了贴膏剂的“新宠儿”。
木香作为中藏羌传统药材，具有悠久的药用历史，其在心血管疾病，胃肠道疾病和气滞肿痛等多种疾病的治疗中都有良好的疗效。木香饼是由木香炮制制成，明朝汪机所著《外科理例》中记载木香饼：“治一切气滞结肿。或痛或闪肭。及风寒所伤作痛。并效。木香(五钱为末)、生地黄(一两杵膏)和匀。量患处大小。作饼置肿上。以热熨斗熨之。”。由于需要“以熨斗熨之或以艾灸之”故限制了的临床应用。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种木香凝胶贴膏剂，它是含有如下重量配比的原料制备而成：
生地黄10～15份，木香1～4份，基质27份；
所述基质主要由质量比140～150：1～2：315～320：25～30：70～75：5～7的聚丙烯酸钠、氢氧化铝、甘油、卡波姆、明胶和酒石酸组成。
进一步地，它是含有如下重量配比的原料制备而成：
生地黄12.5份，木香2份，基质27份。
进一步地，所述基质主要由质量比为145.5：1：318.2：27.3：72.2：6的聚丙烯酸钠、氢氧化铝、甘油、卡波姆、明胶和酒石酸组成。
进一步地，所述基质中含有水；所述水用于溶胀卡波姆和/或溶解明胶；所述水与卡波姆的质量比为16：1，水与明胶的质量比为3：1。
更进一步地，所述基质还含有透皮促进剂。
进一步地，所述透皮促进剂为氮酮；所述氮酮在原料总重量中的占比为1％，w/w。
本发明还提供了一种前述的木香凝胶贴膏剂的制备方法，它包括如下步骤：
1)按配比称取原料；
2)取生地黄加水煎煮，煎煮液过滤浓缩，干燥得浸膏粉；取木香粉碎，过筛得木香粉；
3)取用水溶解的明胶，依次加步骤2)所得浸膏粉和木香粉，搅拌均匀，加溶胀的卡波姆，搅拌均匀，再加入酒石酸得溶液；
4)取聚丙烯酸钠、氢氧化铝和甘油混匀，搅拌，加步骤3)所得溶液，混匀后倒入膜具，冷却，脱模，干燥，加盖防黏层即得。
进一步地，步骤2)所述生地黄加8～10倍量ml/g的水；所述过筛为过五号筛。
进一步地，步骤3)所述明胶是用40～60℃的水溶解的明胶。
进一步地，步骤4)所述搅拌为同方向搅拌；所述干燥温度30～50℃，时间2.5～4.5h。
本发明木香凝胶贴膏剂，结合现代制剂技术，将传统木香饼二次开发成木香凝胶贴膏，其质量稳定可控，突破了木香饼“以熨斗熨之或以艾灸之”的临床应用限制，使用药方式更加便捷，迎合了市场与患者需求，同时，还显著提高了疗效，其镇痛效果比目前临床普遍使用的扶他林软膏还好，具有临床推广应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1技术路线
图2制备工艺图
图3聚丙烯酸钠用量范围考察结果
图4氢氧化铝用量范围考察结果
图5甘油用量范围考察结果
图6食用明胶用量范围考察结果
图7卡波姆用量范围考察结果
图8酒石酸用量范围考察结果
图9各组行为学(咬/舔时间)变化
具体实施方式
实施例1、本发明木香凝胶贴膏剂的制备
配方：主药：生地黄12.5g，木香2g；
基质：聚丙烯酸钠3.2g、氢氧化铝0.022g、甘油7.0g、卡波姆0.6g、明胶1.588g、酒石酸0.132g，氮酮0.33g，(即配方中聚丙烯酸钠、氢氧化铝、甘油、卡波姆、明胶和酒石酸的质量比为145.5：1：318.2：27.3：
72.2：6；氮酮用量占总配方重量的1％)；
其中，基质中的卡波姆用9.6g水溶胀，明胶用4.76g水溶解。
制备方法：
1)按上述配比称取原料；
2)取生地黄，加水用煎煮法提取两次，每次2h，第一次加10倍量纯化水浸泡0.5h后开始煎煮，第二次8倍量纯化水煎煮，将水煎液过滤，合并滤液，浓缩，冷冻干燥得到4g浸膏粉，备用；木香饮片打粉，过五号筛备用；
2)取食用明胶用40℃热水溶解，加入步骤1)所得地黄浸膏粉，搅拌均匀至无颗粒和块状物，再加入步骤1)所得木香粉，混合均匀得A；将溶胀充分的卡波姆加入A中，搅拌均匀，再加入酒石酸得B；取聚丙烯酸钠、氢氧化铝，加入甘油中混合均匀得C；将C边震荡边搅拌1min，再加入B中，往同一方向缓慢搅拌混匀，后趁热涂布于模具中，涂完后震荡1min，冷却，脱模，40℃干燥3.5h，取出，冷却，加盖防黏层即得。
实施例2、本发明木香凝胶贴膏剂的制备
配方：主药：生地黄6.25g，木香1g，基质27g；
基质的原料配比：聚丙烯酸钠：氢氧化铝：甘油：卡波姆：明胶：酒石酸＝140：1：315：25：70：5，其中，基质的原料还包括氮酮，氮酮用量占总配方重量的1％，基质中的卡波姆用16倍量ml/g的水溶胀，明胶用3倍量ml/g水溶解；
制备方法：
1)取生地黄，加水用煎煮法提取两次，每次2h，第一次加10倍量纯化水浸泡0.5h后开始煎煮，第二次8倍量纯化水煎煮，将水煎液过滤，合并滤液，浓缩，冷冻干燥得到4g浸膏粉，备用；木香饮片打粉，过五号筛备用；
2)取食用明胶用40℃热水溶解，加入步骤1)所得地黄浸膏粉，搅拌均匀至无颗粒和块状物，再加入步骤1)所得木香粉，混合均匀得A；将溶胀充分的卡波姆加入A中，搅拌均匀，再加入酒石酸得B；取聚丙烯酸钠、氢氧化铝，加入甘油中混合均匀得C；将C边震荡边搅拌1min，再加入B中，往同一方向缓慢搅拌混匀，后趁热涂布于模具中，涂完后震荡1min，冷却，脱模，40℃干燥3.5h，取出，冷却，加盖防黏层即得。
实施例3、本发明木香凝胶贴膏剂的制备
配方：主药：生地黄25g，木香4g，基质27g；其中基质为原料比为的聚丙烯酸钠、氢氧化铝、甘油、卡波姆、明胶和酒石酸，基质中还包括氮酮，氮酮用量占总配方重量的1％；
基质的原料配比：聚丙烯酸钠：氢氧化铝：甘油：卡波姆：明胶：酒石酸＝150：2：320：30：75：7，其中，基质的原料还包括氮酮，氮酮用量占总配方重量的1％，基质中的卡波姆用16倍量ml/g的水溶胀，明胶用3倍量ml/g水溶解。
制备方法：
1)取生地黄，加水用煎煮法提取两次，每次2h，第一次加10倍量纯化水浸泡0.5h后开始煎煮，第二次8倍量纯化水煎煮，将水煎液过滤，合并滤液，浓缩，冷冻干燥得到4g浸膏粉，备用；木香饮片打粉，过五号筛备用；
2)取食用明胶用40℃热水溶解，加入步骤1)所得地黄浸膏粉，搅拌均匀至无颗粒和块状物，再加入步骤1)所得木香粉，混合均匀得A；将溶胀充分的卡波姆加入A中，搅拌均匀，再加入酒石酸得B；取聚丙烯酸钠、氢氧化铝，加入甘油中混合均匀得C；将C边震荡边搅拌1min，再加入B中，往同一方向缓慢搅拌混匀，后趁热涂布于模具中，涂完后震荡1min，冷却，脱模，40℃干燥3.5h，取出，冷却，加盖防黏层即得。
以下通过试验例来说明本发明的有益效果。
试验例1木香凝胶贴膏剂的研究
1研究内容与技术路线
1.1研究内容
(1)制备木香凝胶贴膏，利用单因素实验、Plackett-Burman设计联合正交设计实验优化基质处方，得到最终制备工艺和处方组成。
(2)处方优化完成后，采用感官评价，初黏力和持黏力作为评价指标对木香凝胶贴膏成品进行质量评价。
(3)建立大鼠福尔马林致痛模型，通过行为学方法评估木香凝胶贴膏的镇痛效果。
1.2技术路线
具体见图1
2.木香凝胶贴膏的制备与处方优化
2.1材料
2.1.1仪器设备
CS-700型高速多功能粉碎机(武义海纳电器有限公司)；旋转蒸发器RE-52AA(上海亚荣生化仪器厂)；冷冻干燥机SCIENTZ-10N(宁波新芝冻干设备股份有限公司)；BSA124S型万分之一电子分析天平(北京赛多利斯科学仪器有限公司)；微量移液器(北京赛多利斯科学仪器有限公司)；PS-100A型超声清洗机(深圳洁康超声波清洗器有限公司)；ZDHW型调温电热套(北京中兴伟业仪器有限公司)；涡旋振荡仪；85-2A数显恒温测速磁力搅拌器(常州越新仪器制造有限公司)；CZY-G初粘性测试仪(济南兰光机电技术有限公司)；CZY-6S持粘性测试仪(济南兰光机电技术有限公司)。
2.1.2试剂与试药
木香饮片(产地云南，产品批号1711300052，亳州市沪谯药业有限公司；产地云南，产品批号1803014，河北百草康神药业有限公司)；生地黄饮片(产地河南，产品批号201005，四川光然中药材饮片有限公司)；食用明胶(产品批号20201012，河南万邦化工科技有限公司)；卡波姆(产品批号20201015，河南万邦化工科技有限公司)；酒石酸(产品批号20201019，河南万邦化工科技有限公司)；聚丙烯酸钠(产品批号2019032101，成都市科隆化学品有限公司)；氢氧化铝(产品批号2018091801，成都市科隆化学品有限公司)；甘油(产品批号2021012501，成都市科隆化学品有限公司)；纯化水。
2.2实验方法
2.2.1木香凝胶贴膏的制备
2.2.1.1药材饮片的提取工艺
实验根据木香和地黄的药用历史，参考有关文献，结合原处方中各药材饮片活性成分的溶解情况、理化性质等特征，确定药材饮片的提取方法。将12.5g生地黄饮片加水用煎煮法提取两次，每次2h，第一次加10倍量纯化水浸泡0.5h后开始煎煮，第二次8倍量纯化水，将水煎液过滤，合并滤液，浓缩，冷冻干燥得到4g浸膏粉；木香饮片打粉，过五号筛备用；取2g木香粉待用。
2.2.1.2筛选基质处方
根据实验室现有条件，通过实验室前期大量的前期实验，得出木香凝胶贴膏的基质处方：聚丙烯酸钠2.5g，氢氧化铝0.15g，甘油9.1g，食用明胶1.725g，卡波姆0.5g，酒石酸0.035g，药料(地黄浸膏粉：木香药粉＝2:1)6g。
2.2.1.3确定制备方法
凝胶贴膏制备时常根据基质和药物的性质不同，分为不同的相进行溶解，然后再在适宜条件下混合均匀，最后涂布在无纺布上。制备过程中，各基质在各相中的溶解、分布情况皆能影响凝胶贴膏成品的表面均匀性、黏性等性质。通过实验室前期基础实验结果可知，食用明胶需在热环境中溶解，卡波姆需提前加水溶胀。
最终的制备方法为：取食用明胶用热水溶解至无块状物，加入地黄浸膏粉4.0g，搅拌均匀至无颗粒和块状物，再加入木香粉2.0g，混合均匀得A；将溶胀充分的卡波姆加入A中，搅拌均匀，再加入酒石酸得B；取聚丙烯酸钠、氢氧化铝，加入甘油中混合均匀得C；将C在涡旋仪2档强度下边震荡边搅拌1min，再加入B中，往同一方向缓慢搅拌100圈，后趁热涂布于模具中，涂完后在涡旋仪1档强度下震荡1min，冷却，脱模，40℃干燥3.5h，取出，放置2h，加盖防黏层即得。具体工艺见图2
2.2.2单因素考察基质用量范围
2.2.2.1单因素评价指标
2.2.2.1.1感官评价指标
感官评价指标包括：涂展性、成型时间、表面均匀性、渗布情况、皮肤追随性、皮肤残留性。各项满分100分，计算公式为：感官评价分数＝涂展性×0.2+成形时间×0.1+表面均匀性×0.2+渗布情况×0.1+皮肤追随性×0.2+皮肤残留量×0.2。具体评分标准见表1。
表1感官指标评分细则
2.2.2.1.2初黏力测定
采用2020版《中国药典》四部通则中0952黏附力测定法项下的初黏力的测定方法：取凝胶贴膏剂1片，于18～25℃、相对湿度40～70％的条件下置2h，取下防黏层后平铺于与水平面成30°的清洁后的不锈钢板中央，膏面向上，将不同规格钢球自斜面顶端自由滚下，记录可以黏住的最大钢球号[18]。黏住5号球及其以上得100分；4号球80分；3号球60分；2号球40分；1号球20分。
总分＝感官评价分数×0.4+初黏力测定分数×0.6
2.2.2.2单因素实验考察基质用量范围
2.2.2.2.1聚丙烯酸钠用量范围考察
其他基质辅料的用量固定不变，聚丙烯酸钠的用量分别为0.936g、1.718g、2.500g、3.590g、4.680g，考察其对木香凝胶贴膏质量的影响，辅料用量详情见表2。
表2聚丙烯酸钠用量范围
2.2.2.2.2氢氧化铝用量范围考察
其他基质辅料的用量固定不变，氢氧化铝的用量分别为0.000g、0.011g、0.022g、0.044g、0.088g、0.176g、0.352g，考察其对木香凝胶贴膏质量的影响，辅料用量详情见表3。
表3氢氧化铝用量范围
2.2.2.2.3甘油用量范围考察
其他基质辅料的用量固定不变，甘油的用量分别为3.100g、6.100g、9.100g、12.100g、15.100g，考察其对木香凝胶贴膏质量的影响，辅料用量详情见表4。
表4甘油用量范围
2.2.2.2.4食用明胶用量范围考察
其他基质辅料的用量固定不变，食用明胶的用量分别为0.825g、1.275g、1.725g、2.175g、2.625g，考察其对木香凝胶贴膏质量的影响，辅料用量详情见表5。
表5食用明胶用量范围
2.2.2.2.5卡波姆用量范围考察
其他基质辅料的用量固定不变，卡波姆的用量分别为0.300g、0.400g、0.500g、0.600g、0.700g，考察其对木香凝胶贴膏质量的影响，辅料用量详情见表6。
表6卡波姆用量范围
2.2.2.2.6酒石酸用量范围考察
其他基质辅料的用量固定不变，酒石酸的用量分别为0.056g、0.075g、0.094g、0.113g、0.132g、0.170g、0.208g，考察其对木香凝胶贴膏质量的影响，辅料用量详情见表7。
表7酒石酸用量范围
2.2.3 Plackett-Burman实验
2.2.3.1 Plackett-Burman实验评价指标
该项评价方法同2.2.2.1项下。
2.2.3.2 Plackett-Burman实验方法
在单因素实验的基础上，以综合评分为响应值，利用Plackett-Burman实验确定影响因素顺序，对聚丙烯酸钠(A)、氢氧化铝(B)、甘油(C)、食用明胶(D)、卡波姆(E)、酒石酸(F)6个影响因素进行评价，筛选出影响显著因素，每个因素取最高(+I)和最低(-I)两个水平，共进行12次Plackett-Burman实验。因素和水平详情见表8。
表8 Plackett-Burman实验因素水平设计结果
2.2.4正交实验
2.2.4.1正交实验评价指标
2.2.4.1.1感官评价指标
该项评价方法同2.2.2.1.1项下。
2.2.4.1.2初黏力评价指标
该项评价方法同2.2.2.1.2项下。
2.2.4.1.3持黏力评价指标
持黏力的测定，取凝胶贴膏剂1片，于25℃、相对湿度55％的条件下置2h，取下防黏层后平行于板的纵向黏贴在紧挨着的试验板和加载板的中部，用2kg的压辊在凝胶贴膏剂上来回滚压3次，在室温放置20min，固定于试验架，垂直放置，沿凝胶贴膏剂的长度方向悬挂100g的砝码。记录凝胶贴膏剂直至脱落的时间。以最长时长为满分，其余时长按比例计算分值。
总分＝感官评价分数×0.2+初黏力测定分数×0.4+持黏力测定分数×0.4
2.2.4.1正交实验方法
在Plackett-Burman实验的基础上，选择对基质质量影响较大的三个因素：氢氧化铝(A)，甘油(B)和卡波姆(C)，进行L9(34)正交设计实验。因素水平见表9。
表9因素水平表
2.3结果与讨论
2.3.1单因素考察实验结果
2.3.1.1聚丙烯酸钠用量范围
具体结果见表10和图3
表10聚丙烯酸钠单因素实验结果
由结果可知，当聚丙烯酸钠用量过多时，基质中的交联反应无法完全进行，导致凝胶贴膏无法凝固，表面始终处于流动状态。因此，聚丙烯酸钠的用量在2.8g～3.6g之间较为合适。
2.3.1.2氢氧化铝用量范围
具体结果见表11和图4
表11氢氧化铝单因素结果
由实验结果可知，随着氢氧化铝用量的增加，木香凝胶贴膏的综合分数出现先升高后降低的趋势，且经一定程度下降后，较为平稳。当氢氧化铝用量为0.022g时，得到最高综合分数。氢氧化铝作为基质的交联剂，与聚丙烯酸钠高分子材料发生交联反应从而形成三维网状结构支撑基质，其用量与基质的质量息息相关。由图可得，氢氧化铝的用量在0.011g～0.033g时较为合适。
2.3.1.3甘油用量范围
具体结果见表12和图5
表12甘油单因素实验结果
由结果可知，随着甘油用量额增加，膏体开始变得柔软、水润，尤其是从9.1g开始，膏体触感尤为柔软。而且随着甘油用量的增加，气泡明显减少，残留明显增多。由此推测，甘油的用量可能关系着凝胶贴膏的膏体柔软性和保湿性，且对基质的气泡和残留有较为明显的影响。由图可得，甘油的最佳用量范围为7.0g～10.0g。
2.3.1.4食用明胶用量范围
具体结果见表13和图6。
表13食用明胶单因素实验结果
随着食用明胶用量的增加，凝胶贴膏的综合分数呈现先升高后降低的趋势。食用明胶作为基质的增黏剂，对基质的黏性、残留量和成型都有着很大的影响。用量过少则基质无法成型，用量过多则残留量减少，黏性降低。由结果可知，食用明胶的用量在1.275～1.900g之间较为合适。
2.3.1.5卡波姆用量范围
具体结果见表14和图7
表14卡波姆单因素实验结果
由结果可知，随着卡波姆用量的增加，分数呈先升高再降低的趋势，在卡波姆用量0.6g时分数最大。卡波姆的用量主要影响凝胶贴膏的黏性和残留量，卡波姆用量少时，基质残留量少，膏体不容易被破坏，但是黏附力较小；卡波姆用量大时，基质的黏附力增加，但膏体的残留量变多，膏体柔软容易被破坏。因此卡波姆的用量应在0.55g～0.65g较为合适。
2.3.1.6酒石酸用量范围
具体结果见表15和图8
表15酒石酸单因素实验结果
由结果可知，随着酒石酸用量的增加，木香凝胶贴膏的综合分数在逐渐升高，经小程度降低后，再次升高达到峰值。且制备过程中发现随着酒石酸用量的增加，凝胶贴膏的表面变得光滑，且气泡减少，黏性增加。可见酒石酸的用量对凝胶贴膏的质量有着很大影响。由图可得，酒石酸的最佳用量范围为0.114～0.15g。
2.3.2 Plackett-Burman实验结果
根据表15进行实验，按照“2.2.2.1”项下评分标准计算综合分数。用软件Desi gn-Expert.V8.0.6.1进行数据处理，详细结果见表16～17。
表16 Plackett-Burman试验设计及结果
表17 Plackett-Burman方差分析
注：*P<0.05表明有显著性差异
由表17可知，数据拟合模型P＝0.0197<0.05、R2＝0.9036表明该模型拟合度较高，且具有较好的代表性。影响凝胶贴膏质量的显著性大小顺序依次为：氢氧化铝>甘油>卡波姆>聚丙烯酸钠>食用明胶>酒石酸，其中，氢氧化铝、甘油、卡波姆为凝胶贴膏质量的显著性影响因素，因此选择这三个显著影响因素进行进一步的优化实验。
2.3.3正交设计实验结果
在Plackett-Burman实验的基础上，选择对基质质量影响最大的三个因素：氢氧化铝(A)，甘油(B)，卡波姆(C)作为考察因素，以感官评价，初黏力和持黏力作为考察指标，按照L9(34)正交设计表进行实验。实验结果见表18表18正交实验结果
由表18结果可知，氢氧化铝0.022g，甘油7.0g，卡波姆0.60g制备得到的木香凝胶贴膏综合评分较高。
结合单因素实验、Plackett-Burman实验和正交设计实验结果，确定了基质中各原料的用量。其次，在实验中还发现，基质中水的用量对凝胶贴膏的涂布，成型和残留至关重要，故综合各方面结果最终确定了木香凝胶贴膏处方的最佳用量为：聚丙烯酸钠3.2g，氢氧化铝0.022g，甘油7.0g，卡波姆0.6g(溶胀用9.6ml水)，明胶1.588g(溶解用4.76ml水)，酒石酸0.132g。即聚丙烯酸钠：氢氧化铝：甘油：卡波姆：明胶：酒石酸＝145.5：1：318.2：27.3：72.2：6为木香凝胶贴膏基质的最佳配比，并加入总处方重量1％，即0.33g氮酮作为透皮促进剂。
2.4小结
(1)成功制备了木香凝胶贴膏并得到制备工艺。
(2)以感官评价和初黏力评价为指标，通过单因素实验，考察了聚丙烯酸钠，氢氧化铝，甘油，食用明胶，卡波姆和酒石酸6个因素的用量范围，得到了各个因素的最佳用量范围。
(3)基于单因素实验的结果，进行Plackett-Burman实验，考察各个因素对于基质质量的影响顺序，得出显著影响因素氢氧化铝，甘油和卡波姆，为后续实验提供依据。
(4)在单因素实验和Plackett-Burman实验的基础上，进行L9(34)正交设计实验，最终得到基质的最佳配比为聚丙烯酸钠:氢氧化铝:甘油:卡波姆:明胶:酒石酸＝145.5:1:318.2:27.3:72.2:6。
3.木香凝胶贴膏的质量评价
按照处方工艺优化的最终处方配比聚丙烯酸钠:氢氧化铝:甘油:卡波姆:明胶:酒石酸＝145.5:1:318.2:27.3:72.2:6，并加入原料总含量1％的氮酮作为透皮促进剂，制备三批样品，并对它们进行感官评价，初黏力评价和持黏力评价。
3.1评价方法
该项评价方法同2.2.4.1项下感官评价，初黏力和持黏力评价方法。
3.2评价结果
具体结果见表19～20
表19木香凝胶贴膏质量评价结果
表20方差分析表
P＝0.5711＞0.05，即认为三批次样品的总评分之间无明显差异，样品质量稳定。
3.3小结
采用药典项下凝胶贴膏黏性测试有关方法，以及感官评价对不同批次木香凝胶贴膏成品进行了质量评价，结果表明，成品的评分分值较高且质量稳定。
4.局部外用木香凝胶贴膏对大鼠福尔马林致痛模型的镇痛研究
4.1引言
皮下注射福尔马林立即引致C纤维自发活动剧增，经快速的单突触递质传递到脊髓投射神经元，并继以第二相传入爆发，反应为广动力背角神经元激活，引发疼痛。此外，持续的C纤维刺激使广动力细胞对C纤维传入表现出过强的放电，诱发中枢痛觉易化状态。N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂能抑制这种过强的放电。福尔马林可引起大鼠持续2h以上的疼痛，出现明确的保护性反应。在人则引起蜂蜇样明确的、中度的可耐受性疼痛感觉。大、小鼠足底皮下注射福尔马林引起的反应可分为两个时相：0～10min出现者为Ⅰ相(早期相)，大于10min至60min出现的反应为Ⅱ相(迟发相)。Ⅰ相反应主要是直接刺激C纤维所致，Ⅱ相反应有炎症机制参与。
4.2实验动物与材料
4.2.1实验动物
雌性SPF级健康SD大鼠，体重250±20g，由成都达硕实验动物有限公司提供，生产许可证号：SCXK(川)2020-030。实验前，动物于22～24℃、12/12h明/暗规律交替的环境中适应性饲养7天，给予正常啮齿类动物饲料并自由饮水。
4.2.2试剂与试药
微量注射器(上海高鸽工贸有限公司)，4％的甲醛溶液(国药集团化学试剂有限公司)，扶他林软膏(GSK Consumer Healthcare Schweiz AG,生产批号：M62N)，木香凝胶贴膏(按实施例1制备)
4.3实验方法
4.3.1福尔马林致痛大鼠模型的建立
用微量注射器向大鼠右后足底皮下注射4％的甲醛溶液，50μl/只。
4.3.2动物分组和给药
由于传统木香饼临床应用需“以热熨斗熨之”，使用不方便导致患者顺应性差，同时也不方便动物试验的开展，故选择临床疗效相对传统木香饼更好，临床使用范围更广，患者接受程度更高的扶他林软膏作为阳性对照。
将大鼠随机分为6组：空白组，模型组，扶他林组(0.058g/cm2)，木香凝胶贴膏低(0.11g)，中(0.22g)，高(0.44g)剂量组。除空白组和模型组外，其余各组大鼠连续贴敷给药2d，每日1次，每次12h。贴敷在大鼠右后足部，并用胶带固定，随时观察凝胶贴膏有无脱落。末次给药1h后，除空白组外，其余组用微量注射器向大鼠右后足底皮下注射5％的甲醛溶液，50μl/只。空白组足底皮下注射等量生理盐水。并立即将大鼠单只放入烧杯内观察。
4.3.3疼痛时间的采集
将大鼠单只放入透明玻璃烧杯内，烧杯下方置一倾斜30°左右的大镜子，从镜面观察动物足部反应。以5min为单位记录Ⅰ相神经疼痛期(0～10min)和Ⅱ相炎性疼痛期(10～60min)内大鼠舔(舔咬)右后足的累积时间。
4.4结果与讨论
注射福尔马林后立即将大鼠放入容器内观察并记录舔咬时间，具体结果见表21和图9。从结果可见：模型组大鼠在0～10min和10～60min内均表现出疼痛反应，出现舔、咬、抖足、轻触底面但不负重、行走时跛行等行为学反应，说明造模成功。在Ⅰ相神经疼痛期内，与模型组相比，扶他林组能减少大鼠的舔，咬足时间。在Ⅱ相炎症疼痛期内，扶他林组，木香凝胶贴膏中、高剂量组能极显著减少大鼠舔，咬足时间。说明木香凝胶贴膏中、高剂量组能明显抑制由福尔马林所导致的疼痛。
表21对福尔马林致痛大鼠疼痛期的影响(n＝6)
*P<0.05，**P＜0.01，***P＜0.005，****P＜0.0001
4.5小结
通过足皮下注射福尔马林建立了大鼠福尔马林致痛模型。经过2d的木香凝胶贴膏足下给药治疗后，其中木香凝胶贴膏中、高剂量组都极显著的减少了大鼠舔咬后足的时间，表明木香凝胶贴膏中、高剂量组对福尔马林引起的疼痛可产生抑制作用。
综上，本发明从《外科理例》中的“木香饼”出发，结合外用制剂中较有发展潜力的剂型—凝胶贴膏，将“木香饼”这一疗效优良的古方开发为更适合现代人群使用的木香凝胶贴膏。
在前期实验中，通过大量实验摸索，确定制备工艺并确定基质组成。随后通过单因素实验确定基质中聚丙烯酸钠，氢氧化铝，甘油，食用明胶，卡波姆和酒石酸的最佳用量范围，并进行Plackett-Burman实验考察6个因素对基质质量影响的显著性，并得到对基质质量影响最大的三个因素：氢氧化铝，甘油和卡波姆。在此基础上进行正交设计实验，最后综合单因素实验、Plackett-Burman实验和正交设计实验结果得出最终的最佳处方配比。
用最佳处方进行大鼠预给药，考察木香凝胶贴膏对福尔马林致痛大鼠模型的镇痛情况。结果出乎意料，二次开发的木香凝胶贴膏不仅克服了传统木香饼使用不便的问题，还显著提高了疗效，动物试验显示其能极显著减少大鼠舔咬后足时间，抑制由福尔马林导致的疼痛，效果比目前临床普遍使用的扶他林软膏还好，具备临床推广应用的前景。

Claims (9)

1.一种木香凝胶贴膏剂，其特征在于：它是由如下重量配比的原料制备而成：
生地黄6.25~25份，木香1~4份，基质27份；
所述基质主要由质量比140~150：1~2：315~320：25~30：70~75：5~7的聚丙烯酸钠、氢氧化铝、甘油、卡波姆、明胶和酒石酸组成。
2.根据权利要求1所述的木香凝胶贴膏剂，其特征在于：它是由如下重量配比的原料制备而成：
生地黄12.5份，木香2份，基质27份。
3.根据权利要求1所述的木香凝胶贴膏剂，其特征在于：所述基质主要由质量比为145.5：1：318.2：27.3：72.2：6的聚丙烯酸钠、氢氧化铝、甘油、卡波姆、明胶和酒石酸组成。
4.根据权利要求1所述的木香凝胶贴膏剂，其特征在于：所述基质中含有水；所述水用于溶胀卡波姆，溶解明胶；基质中的卡波姆用16倍量，ml/g水溶胀，明胶用3倍量，ml/g水溶解。
5.根据权利要求1~4任一所述的木香凝胶贴膏剂，其特征在于：所述基质还含有透皮促进剂氮酮；所述氮酮在原料总重量中的占比为1%，w/w。
6.一种权利要求1~5任一所述的木香凝胶贴膏剂的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
1）按配比称取原料；
2）取生地黄加水煎煮，煎煮液过滤浓缩，干燥得浸膏粉；取木香粉碎，过筛得木香粉；
3）取用水溶解的明胶，依次加步骤2）所得浸膏粉和木香粉，搅拌均匀，加溶胀的卡波姆，搅拌均匀，再加入酒石酸得溶液；
4）取聚丙烯酸钠、氢氧化铝和甘油混匀，搅拌，加步骤3）所得溶液，混匀后倒入膜具，冷却，脱模，干燥，加盖防黏层即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤2）所述生地黄加8~10倍量ml/g的水煎煮；所述过筛为过五号筛。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤3）所述明胶是用40~60℃水溶解的明胶。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤4）所述搅拌为同方向搅拌；所述干燥温度30~50℃，时间2.5~4.5h。
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