CN1868509A - 一种治疗风湿类关节病的外用药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于治疗风湿类关节病的外用药物及其制备方法。该外用药物含有草乌提取物、荜茇浸膏、诃子浸膏、氮酮、丙二醇等;本发明外用药物通过先制备草乌提取物、荜茇乙醇浸膏、诃子浸膏,再按一定比例加入基质、促渗剂氮酮和丙二醇混合而成,用于治疗风湿类关节病。
Description
发明领域
本发明涉及一种外用药物及其制备方法,特别涉及一种用于治疗风湿类关节病的外用药物及其制备方法。
背景技术
蒙医蒙药与中医中药有着很深的渊源关系,在治疗风湿类关节病方面,蒙医具有丰富的经验,蒙族人在北方草原游牧,冰天雪地、风寒侵袭,风湿类关节病的发病率较高,蒙医在长期的医疗实践中总结出了许多行之有效的方药,蒙成药那如三味丸即是其中之一。该药为口服剂型,治疗风湿类关节病有较好的疗效,但由于口服给药方式对胃肠有刺激作用,血药浓度波动较大,过量易产生毒副反应而影响药效的发挥。
经皮吸收制剂是近十几年来医药领域中研究的热点,是药剂学中的一个新兴的领域,被认为是第四代制剂研究的重点。经皮给药系统(TransdermDelivery System,TDS),又称经皮治疗系统(Transdermal TherapeuticSystem,TTS),系指以皮肤敷贴方式用药,药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一种给药方式。在欧美国家习称为外用药物(patch),在国内多定名为贴片。广义上讲,它包括应用于皮肤上产生吸收作用的各种剂型,如软膏、硬膏、搽剂、微乳剂、霜剂、涂膜剂,巴布剂也是其中之一。
中药巴布剂是国内近年来研究的一个热点,中药巴布剂是将中药提取物与适宜的亲水性基质混匀后,涂布于背衬上的一种外用经皮给药制剂。中药巴布剂属于定型巴布剂,载药量大是其一大优点。再有中药巴布剂中含有一定量的水分,易使皮肤角质层软化而有利于药物的透皮吸收,而且对皮肤的生物相容性和亲和性也很好,透气性和耐汗性也较好,以及还有重复使用性好、不易过敏等诸多优点。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种外用药物;本发明的另一个目的在于公开一种用于治疗风湿类关节病的外用药物;本发明的第三个目的在于公开一种外用药物的制备方法。
本发明外用药物的原料组成及配比如下(按重量份):
草乌提取物 4-6重量份 荜茇浸膏 2-4重量份
诃子浸膏 2-4重量份;
将上述浸膏混合后按照其体积的2-6%加入氮酮、按照其体积的2-6%加入丙二醇;
其中,草乌提取物按照如下方法制备:草乌生药用水渗泡20-40min,加热煎煮1-2次,煎煮时间90-120min;水煎液负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂,流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用70-90%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;荜茇浸膏按照如下方法制备:将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;诃子浸膏按照如下方法制备:取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮20-40min,煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2-3次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏。
本发明外用药物的原料组成优选配比为(按重量份):
草乌提取物 5重量份 荜茇浸膏 3重量份
诃子浸膏 3重量份;
将上述浸膏混合后按照其体积的4%加入氮酮、按照其体积的4%加入丙二醇;
本发明外用药物的原料组成优选配比为(按重量份):
草乌提取物 4重量份 荜茇浸膏 4重量份
诃子浸膏 2重量份;
将上述浸膏混合后按照其体积的4%加入氮酮、按照其体积的4%加入丙二醇;
本发明外用药物可以加入如下基质(按重量份):
明胶、聚丙烯酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇,重量比例为1-3∶1-3∶0.5-1.5∶0.5-1∶0.4-0.6,基质与药物原料重量比为1-3∶1-3。
本发明外用药物可以加入如下基质优选配比(按重量份):
明胶、聚丙烯酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇,重量比例为2∶2∶1∶0.8∶0.5或2.5∶1.5∶1.2∶0.6∶0.6,基质与药物原料重量比为1.5∶2.5。
上述本发明外用药物的制备方法:
草乌生药用水渗泡20-40min,加热煎煮1-2次,煎煮时间90-120min;水煎液负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂(AB-8),流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用70-90%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮20-40min(沸后计时),煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2-3次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏;按比例混合草乌提取物、荜茇浸膏和诃子浸膏;加入促渗剂氮酮和丙二醇,搅拌混合,制成临床接受的软膏、硬膏、搽剂、微乳剂、霜剂、涂膜剂,巴布剂等。
本发明外用药物巴布剂的制备方法:
草乌生药用水渗泡20-40min,加热煎煮1-2次,煎煮时间90-120min;水煎液负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂(AB-8),流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用70-90%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮20-40min(沸后计时),煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2-3次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏;按比例混合草乌提取物、荜茇浸膏和诃子浸膏;先将聚丙烯酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇等辅料混合后,再将明胶加入,加温搅拌20~40min;将按比例混合好的那如-3巴布剂主药与基质混合,加入促渗剂氮酮和丙二醇,搅拌混合,制成巴布剂。
本发明外用药物抗炎镇痛。用于风湿性关节痛,类风湿性关节炎,风湿痹症,肩周炎,肩背腰痛。本发明巴布剂(那如-3巴布剂)药膏颜色为深棕色,膏体含水量约25-35%,有芳香气味,粘度适中,剥离基本无残留,透气性好。
本发明优点表现在四个方面:一是可以避免口服给药可能发生的肝“首过效应”及药物在胃肠道的降解,基本消除了药物对胃肠道的刺激作用,药物的吸收不受胃肠道因素的影响,减少了用药的个体差异,能有效的提高药效;二是可长时间使药物以恒定的速率经皮进入体内,减少了给药次数,延长给药间隔;三是可维持恒定的血药浓度,产生稳定的药效,避免了口服给药引起的血药浓度峰谷现象,降低了毒副反应;四是使用方便,并能随时中断给药,尤其适合老人和不宜口服给药的病人。
下述实验例用于进一步说明本发明:
实验例1那如-3巴布剂主药的透皮速率测定和优化促渗剂的比例
一、实验过程
1 实验方法
1.1那如-3巴布剂主药的配制
按照那如-3组方5∶3∶3的比例,称取草乌提取物稠膏7.64g(相当于100g生药),荜茇浸膏4.32g(相当于60g生药),诃子浸膏15.48g(相当于60g生药),置于50ml容量瓶中,加入无水乙醇至刻度,摇匀,得到浓度为548.8mg/ml的那如-3巴布剂主药透皮药液。根据预实验结果,加入透皮促进剂氮酮和丙二醇,配制成各含2%、4%和6%氮酮+丙二醇的三种透皮药液。实验时均取0.2ml均匀涂布于鼠皮上进行透皮扩散试验。
1.2透皮扩散试验方法
先将磁搅拌子放在接受池内,再将制备的离体鼠皮平放在接受池上端,角质层面向上,然后将释放池用夹子固定于接受池上。取那如-3巴布剂主药透皮药液均匀涂于皮肤角质层上,用注射器通过取样管将接受液注入接受池,排净空气,使皮肤另一面与接受液紧密接触。定速搅拌(120r/min),分别于1、3、6、12、18、24h抽取接受液1.0ml,再补加1.0ml新鲜接受液。
1.3样品液的预处理方法
1.3.1测定接受液中新乌头碱时的预处理方法
将分别在1h、3h、6h、12h、18h、24h时抽取的接受液,置于1.5ml的离心管中,在恒温水浴锅上挥干,加入1.0ml二氯甲烷,超声振荡溶解残留物,离心10min(4000r/min),吸取上澄清液0.5ml移至高效液相样品瓶中待测。
1.3.2测定接受液中胡椒碱时的预处理方法
将分别在1h、3h、6h、12h、18h、24h时抽取的接受液,置于1.5ml的离心管中,在恒温水浴锅上挥干,加入1.0ml无水乙醇,超声振荡溶解残留物,离心10min(4000r/min),吸取上澄清液移至高效液相样品瓶中待测。
1.4色谱条件
1.4.1测定新乌头碱的色谱条件
色谱柱:Hypersil ODS C18柱(4.6mm×150mm,5μm);流动相:甲醇-水-氯仿-二乙胺(70∶30∶30∶0.2);流速:1.0ml/min;柱温25℃;检测波长:240nm。
1.4.2测定胡椒碱的色谱条件
色谱柱:Hypersil ODS C18柱(4.6mm×150mm,5μm);流动相:甲醇-水(77∶23);流速:1.0ml/min;柱温25℃;检测波长:343nm。
2统计处理方法
实验数据用SPSS11.5统计软件处理,采用单因素方差分析(one-wayANOVA)方法进行统计学分析。数据以均数±标准差(
x±s)表示,以P<0.05作为差异显著的统计学意义界限,用Microsoft Excel XP绘制统计图。
二、实验结果
1不同比例的促透剂对那如-3巴布剂主药中新乌头碱的促透作用
1.1那如-3巴布剂主药透皮接受液中新乌头碱的含量
将不同时间点预处理后的样品液0.5ml加入高效液相样品瓶中,自动进样10μl,得色谱图,优化积分,外标法计算新乌头碱含量,结果见表1。
表1那如-3巴布剂主药透皮接受液中新乌头碱的含量(μg/10μl,
x±s)
组别 | 1h | 3h | 6h | 12h | 18h | 24h |
氮酮+丙二醇各2%氮酮+丙二醇各4%氮酮+丙二醇各6% | 0.0123±0.0020.0174±0.001*0.0115±0.002 | 0.0192±0.0050.0249±0.0030.0175±0.002 | 0.0263±0.0010.0330±0.0060.0291±0.004 | 0.0353±0.0040.0525±0.010*0.0372±0.007 | 0.0416±0.0050.0668±0.013*0.0433±0.009 | 0.0538±0.0110.0814±0.014*0.0554±0.007 |
注:氮酮+丙二醇各4%组与各2%组和各6%组比较*P<0.05
结果经统计学处理后显示,氮酮+丙二醇各4%组透皮接受液中的新乌头碱的含量在1h、12h、18h和24h明显高于2%组和6%组,差异显著(P<0.05)。
1.2那如-3巴布剂主药中新乌头碱的累计渗透量(Q)
实验中扩散池的容积为7.0ml,取样量为1.0ml,渗透面积为2.92cm2,根据测得的透皮接受液中新乌头碱的浓度,依照下列公式计算累计渗透量(Q)
公式中,Cn:第n个取样点测得的药物浓度;Ci:第i个取样点测得的药物浓度;S:渗透面积。依公式计算得到的新乌头碱的累计渗透量(Q)见表2。
表2那如-3巴布剂主药中新乌头碱的累计渗透量Q(μg/cm2;
x±s)
组别 | n | 1h | 3h | 6h | 12h | 18h | 24h |
氮酮+丙二醇各2%氮酮+丙二醇各4%氮酮+丙二醇各6% | 333 | 2.94864.17122.7568 | 5.02406.56514.5890 | 7.38369.35967.9692 | 10.441815.164410.9075 | 13.161020.390413.6438 | 17.510326.178118.0274 |
结果显示,氮酮+丙二醇各4%组透皮接受液中新乌头碱的24h累计渗透量(Q)为26.1781μg/cm2,明显高于2%组和6%组。
1.3那如-3巴布剂主药中新乌头碱的透皮速率常数(J)
以新乌头碱的累计渗透量(Q)对时间T1/2进行线性回归,所得方程即为Higuchi方程,所得斜率即为新乌头碱的透皮速率常数J(μg/cm2·h),见表3。
表3那如-3巴布剂主药中新乌头碱的Higuchi方程和透皮速率常数(J)
组别 | Higuchi方程 | 透皮速率常数J(μg/cm2·h) | r |
氮酮+丙二醇各2% | Q=3.56043X-1.1435 | 3.56043 | 0.98970 |
氮酮+丙二醇各4% | Q=5.60567X-2.9801 | 5.60567 | 0.98750 |
氮酮+丙二醇各6% | Q=3.77886X-1.5536 | 3.77886 | 0.99156 |
计算得出,氮酮+丙二醇各4%组透皮接受液中新乌头碱的透皮速率常数为5.60567μg/cm2·h,明显高于2%组和6%组。
2不同比例的促透剂对那如-3巴布剂主药中胡椒碱的促透作用
2.1那如-3巴布剂主药透皮接受液中胡椒碱的含量
将不同时间点预处理后的样品液0.5ml加入高效液相样品瓶中,自动进样20μl,得色谱图,优化积分,外标法计算胡椒碱含量,结果见表4。
表4那如-3巴布剂主药透皮接受液中胡椒碱的含量(μg/20μl,
x±s)
组别 | 1h | 3h | 6h | 12h | 18h | 24h |
氮酮+丙二醇各2%氮酮+丙二醇各4%氮酮+丙二醇各6% | 0.1262±0.0140.1242±0.0380.1367±0.048 | 0.2163±0.0750.2807±0.1600.3075±0.158 | 0.4163±0.1170.4561±0.2510.4924±0.238 | 0.4903±0.0910.7694±0.5260.9086±0.555 | 0.7638±0.3540.9536±0.3901.1743±0.547 | 0.8257±0.4001.0871±0.4031.2313±0.450 |
结果显示氮酮+丙二醇各为6%组透皮接受液中的胡椒碱含量高于2%组和4%组,但统计学处理三组之间差异不显著(P>0.05)。
2.2那如-3巴布剂主药中胡椒碱的累计渗透量(Q)
实验中扩散池的容积为7.0ml,取样量为1.0ml,渗透面积为2.92cm2,根据测得的透皮接受液中胡椒碱的浓度,依照下列公式计算累计渗透量(Q)
公式中,Cn:第n个取样点测得的药物浓度;Ci:第i个取样点测得的药物浓度;S:渗透面积。依公式计算得到的胡椒碱的累计渗透量(Q)见表5。
表5那如-3巴布剂主药中胡椒碱的累计渗透量Q(μg/cm2,
x±s)
组别 | n | 1h | 3h | 6h | 12h | 18h | 24h |
氮酮+丙二醇各2%氮酮+丙二醇各4%氮酮+丙二醇各6% | 333 | 15.125714.887016.3853 | 28.087335.772339.1986 | 55.763761.602766.6267 | 71.7620106.9658124.9452 | 112.9401142.2192172.3510 | 133.4384174.5497199.2911 |
结果显示,氮酮+丙二醇各6%组透皮接受液中胡椒碱的24h累计渗透量(Q)为199.2911μg/cm2,高于2%组和4%组。
2.3那如-3巴布剂主药中胡椒碱的透皮速率常数(J)
以胡椒碱的累计渗透量(Q)对时间T1/2进行线性回归,所得方程即为Higuchi方程,所得斜率即为胡椒碱的透皮速率常数J(μg/cm2·h),见表6。
表6那如-3巴布剂主药中胡椒碱的Higuchi方程和透皮速率常数(J)
组别 | Higuchi方程 | 透皮速率常数J(μg/cm2·h) | r |
氮酮+丙二醇各2% | Q=30.63922X-21.3116 | 30.63922 | 0.98786 |
氮酮+丙二醇各4% | Q=41.51266X-33.7322 | 41.51266 | 0.99666 |
氮酮+丙二醇各6% | Q=49.10839X-42.4510 | 49.10839 | 0.99485 |
计算得出,氮酮+丙二醇各6%组透皮接受液中胡椒碱的透皮速率常数J为49.10839μg/cm2·h,明显高于2%组和4%组。
本实验证明在氮酮、丙二醇各为4%时对草乌提取物中新乌头碱的透皮促进作用最好,透皮速率常数为5.60567μg/cm2·h-1;在氮酮、丙二醇各为6%时对荜茇浸膏中胡椒碱的透皮促进作用最好,透皮速率常数为49.10839μg/cm2·h-1,认为那如-3巴布剂促透剂的比例以氮酮、丙二醇各为4%最为适宜。
实验例2那如-3巴布剂中胡椒碱的透皮速率测定
一、实验方法和数据处理
1实验方法
1.1大鼠鼠皮的制备和透皮扩散试验方法
将大鼠用10%氨基甲酸乙酯腹腔注射麻醉(注射位置在腹股沟附近,以保证腹部鼠皮的完整),背位固定于鼠台,用牙刷将含10%硫化钠的脱毛剂均匀的涂于大鼠的腹部毛上,约3~5min,鼠毛的颜色变黄呈粘液状时,用清水冲洗掉鼠毛,纱布擦干皮肤。两天后处死,用剪刀将脱去毛的鼠皮取下,清理残余的皮下组织和脂肪,浸在生理盐水中,冰箱1~2℃保存。
测定时取那如-3巴布剂按扩散池内径剪成圆形,面积为2.92cm2,贴到鼠皮的角质层一侧。
1.2样品液的预处理
将分别在1h、3h、6h、12h、18h、24h抽取的接受液,置于1.5ml的离心管中,在恒温水浴锅上挥干,加入1.0ml无水乙醇,超声振荡溶解残留物,放置2h,离心10min(4000r/min),吸取上澄清液移至高效液相样品瓶中测定。
1.3色谱条件
色谱柱:Hypersil ODS C18柱(4.6mm×150mm,5μm);流动相:甲醇-水(77∶23);流速:0.8ml/min;柱温26℃;检测波长:343nm。
1.4准品溶液的配制和标准曲线的建立
精密称取胡椒碱标准品5mg,置于10ml容量瓶中,加无水乙醇至刻度,摇匀。取0.2ml、0.4ml、0.8ml、1.2ml、1.6ml、,分别置于2ml容量瓶中,加无水乙醇至刻度、摇匀,得到浓度分别为50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml、300μg/ml、400μg/ml的系列溶液,取此系列溶液各20μl进样测定,胡椒碱的保留时间在3.814min。
以胡椒碱浓度(X)和相应峰面积(Y)进行线性回归,得到胡椒碱的标准曲线方程为Y=53.8818345X-2.0127857,r=0.99991,胡椒碱浓度在50μg/ml~400μg/ml之间线性关系良好。
2统计处理方法
实验数据用SPSS11.5统计软件处理,采用单因素方差分析(one-wayANOVA)方法进行统计学分析。数据以均数±标准差(
x±s)表示,以P<0.05作为差异显著的统计学意义界限,用Microsoft Excel XP绘制统计图。
二、实验结果
1那如-3巴布剂透皮接受液中胡椒碱的含量
将不同时间点预处理后的样品液0.5ml加入高效液相样品瓶中,自动进样20μl,得色谱图,优化积分,外标法计算胡椒碱含量,结果见表7。
表7那如-3巴布剂透皮接受液中胡椒碱的含量(μg/20μl,
x±s)
组别 | n | 1h | 3h | 6h | 12h | 18h | 24h |
高剂量中剂量低剂量 | 555 | 0.34733±0.0240.32603±0.0230.23186±0.015 | 0.82075±0.0730.71992±0.0620.50983±0.049 | 1.20170±0.096*1.12441±0.0941.01908±0.096 | 1.85186±0.134*1.45749±0.1001.12888±0.095 | 2.11189±0.129*1.91143±0.1351.67642±0.135 | 2.56223±0.175*2.43122±0.1822.21868±0.205 |
注:高剂量组与低剂量组比较*P<0.05
从表7可以看出,透皮接受液中胡椒碱的含量随时间延长而逐渐增加,且高、中、低剂量组透皮接受液的胡椒碱含量与初始浓度成正比关系。统计学处理显示,高剂量组6h~24h与低剂量组比较差异显著(P<0.05)。
2那如-3巴布剂中胡椒碱的累计渗透量(Q)
实验中扩散池的容积为7.0ml,取样量为1.0ml,渗透面积为2.92cm2,根据测得的透皮接受液中胡椒碱的浓度,依照下列公式计算累计渗透量(Q)
公式中,Cn:第n个取样点测得的药物浓度;Ci:第i个取样点测得的药物浓度;S:渗透面积。依公式计算得到的胡椒碱的累计渗透量(Q)见表8。
表8那如-3巴布剂中胡椒碱的累计渗透量Q(μg/cm2,
x±s)
组别 | n | 1h | 3h | 6h | 12h | 18h | 24h |
高剂量中剂量低剂量 | 555 | 41.632039.078927.7914 | 104.325091.874565.0780 | 164.0408152.6853134.8502 | 262.5479211.8628165.4611 | 325.4259291.2305250.4211 | 415.5675386.2640344.1238 |
3那如-3巴布剂中胡椒碱的透皮速率常数(J)
以胡椒碱的累计渗透量(Q)对时间T1/2进行线性回归,所得方程即为Higuchi方程,所得斜率即为胡椒碱的透皮速率常数J(μg/cm2·h),见表9。
表9那如-3巴布剂中胡椒碱的Higuchi方程和透皮速率常数(J)
组别 | n | Higuchi方程 | 透皮速率常数J(μg/cm2·h) | r |
高剂量中剂量低剂量 | 555 | Q=93.71958X-58.9126Q=84.88984X-56.1603Q=76.68393X-62.7116 | 93.7195884.8898476.68393 | 0.997420.989960.97927 |
实验结果表明,巴布剂中的胡椒碱在本实验条件下能较好的透过大鼠皮肤,且释放量与初始浓度成正比,透皮吸收符合Higuchi方程,即累积渗透量Q与t1/2呈线性关系。高、中、低剂量那如-3巴布剂中胡椒碱的透皮速率分别为93.71958μg/cm2·h、84.889841μg/cm2·h和76.68393μg/cm2·h。
具体数据比较,高剂量(600mg/ml)荜茇浸膏透皮实验时,0.2ml中含120mg荜茇浸膏,透过面积是2.92cm2,即含量为41.096mg/cm2。高剂量那如-3巴布剂中荜茇浸膏含量为6.296mg/cm2,2.92cm2的总含量是18.384mg。两者相比,浓度相差6.53倍(41.096/6.296),透皮速率常数相差2.83倍(265.5747/93.71958)。中剂量的浓度相差7.25倍,透皮速率常数相差2.45倍。低剂量的浓度相差8.7倍,透皮速率常数相差2.3倍。比较数据见表10。
表10荜茇浸膏与那如-3巴布剂中的胡椒碱透皮速率常数的比较
组别 | 透皮实验时荜茇浸膏的含量(mg/cm2) | 透皮速率常数(μg/cm2·h-1) | 24h累积渗透量(μg/cm2) |
荜茇浸膏高浓度(600mg/ml)荜茇浸膏中浓度(500mg/ml)荜茇浸膏低浓度(400mg/ml)巴布剂高剂量(40mg/cm2)巴布剂中剂量(30mg/cm2)巴布剂低剂量(20mg/cm2) | 41.09634.24727.3976.2964.7223.148 | 265.5747208.2002176.592393.7195884.8898476.68393 | 1093.896849.2072715.7500415.5675386.2640344.1238 |
通过比较可以看出,那如-3巴布剂中荜茇浸膏的含量虽然明显减少,但其中所含胡椒碱的透皮速率常数仍然相对较高,说明荜茇中胡椒碱有较好的透皮特性。
实施例1:
草乌生药用水渗泡30min,加热煎煮2次,第1煎:1000g生药加水12L,煎120min;第2煎:加水10L,煎90min;两次水煎液合并后,负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂(AB-8),流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用80%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮30min(沸后计时),煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏;按5∶3∶3比例混合草乌提取物、荜茇浸膏和诃子浸膏;与常规基质混合,加入促渗剂氮酮和丙二醇(各为4%),搅拌混合成均匀药膏;裁切成10cm×10cm(100cm2)方片,塑料袋密封包装,冰箱4℃保存。用于治疗风湿类关节病。
实施例2:
草乌生药用水渗泡30min,加热煎煮2次,第1煎:1000g生药加水12L,煎120min;第2煎:加水10L,煎90min;两次水煎液合并后,负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂(AB-8),流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用80%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮30min(沸后计时),煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏;按5∶3∶3比例混合草乌提取物、荜茇浸膏和诃子浸膏;先将聚丙烯酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇等辅料混合后,再将明胶加入,加温(温度50℃)搅拌20~40min,一般在25min左右;明胶、聚丙烯酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇等,比例为2∶2∶1∶0.8∶0.5;将按比例混合好的那如-3巴布剂主药与基质混合,加入促渗剂氮酮和丙二醇(各为4%),搅拌混合成均匀药膏;加温软化那如-3巴布剂药膏,用巴布剂涂布机将药膏涂布于背衬上;裁切成10cm×10cm(100cm2)方片,塑料袋密封包装,冰箱4℃保存。巴布剂药膏颜色为深棕色,膏体含水量约28%,有芳香气味。用于风湿性关节痛,类风湿性关节炎,风湿痹症,肩周炎,肩背腰痛;使用方法:外用,贴于患处。
实施例3.
草乌生药用水渗泡30min,加热煎煮2次,第1煎:1000g生药加水12L,煎120min;第2煎:加水10L,煎90min;两次水煎液合并后,负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂(AB-8),流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用80%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮30min(沸后计时),煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏;按4∶4∶2比例混合草乌提取物、荜茇浸膏和诃子浸膏;与常规基质混合,加入促渗剂氮酮和丙二醇(各为4%),搅拌混合成均匀药膏;裁切成10cm×10cm(100cm2)方片,塑料袋密封包装,冰箱4℃保存。用于治疗风湿类关节病。
实施例4:
草乌生药用水渗泡30min,加热煎煮2次,第1煎:1000g生药加水12L,煎120min;第2煎:加水10L,煎90min;两次水煎液合并后,负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂(AB-8),流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用80%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮30min(沸后计时),煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏;按4∶4∶2比例混合草乌提取物、荜茇浸膏和诃子浸膏;先将聚丙烯酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇等辅料混合后,再将明胶加入,加温(温度50℃)搅拌20~40min,一般在25min左右;明胶、聚丙烯酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇等,比例为或2.5∶1.5∶1.2∶0.6∶0.6;将按比例混合好的那如-3巴布剂主药与基质混合,加入促渗剂氮酮和丙二醇(各为4%),搅拌混合成均匀药膏;加温软化那如-3巴布剂药膏,用巴布剂涂布机将药膏涂布于背衬上;裁切成10cm×10cm(100cm2)方片,塑料袋密封包装,冰箱4℃保存。巴布剂药膏颜色为深棕色,膏体含水量约28%,有芳香气味。用于风湿性关节痛,类风湿性关节炎,风湿痹症,肩周炎,肩背腰痛;使用方法:外用,贴于患处。
Claims (12)
1.一种用于治疗风湿类关节病的外用药物,其特征在于外用药物是由下述的方法制成:
草乌提取物稠膏 3-7重量份 荜茇浸膏 1-5重量份
诃子浸膏 1-5重量份;
将上述浸膏混合后,按照其体积的2-6%加入氮酮、按照其体积的2-6%加入丙二醇,即得,该药物可制成临床接受的软膏、硬膏、搽剂、微乳剂、霜剂、涂膜剂,巴布剂;
其中,草乌提取物按照如下方法制备:草乌生药用水渗泡20-40min,加热煎煮1-2次,煎煮时间90-120min;水煎液负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂,流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用70-90%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;
荜茇浸膏按照如下方法制备:将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;
诃子浸膏按照如下方法制备:取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮20-40min,煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2-3次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏。
2.如权利要求1所述的外用药物,其特征在于该外用药物是由下述方法制成的:
草乌提取物稠膏 5重量份 荜茇浸膏 3重量份
诃子浸膏 3重量份
将上述浸膏混合后按照其体积的4%加入氮酮、按照其体积的4%加入丙二醇;即得,该药物可制成临床接受的软膏、硬膏、搽剂、微乳剂、霜剂、涂膜剂,巴布剂;
其中,草乌提取物按照如下方法制备:草乌生药用水渗泡30min,加热煎煮2次,第1煎:1000g生药加水12L,煎120min;第2煎:加水10L,煎90min;两次水煎液合并后,负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂,流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用80%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;
荜茇浸膏按照如下方法制备:将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;
诃子浸膏按照如下方法制备:取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮30min,煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏。
3.如权利要求1所述的外用药物,其特征在于该外用药物是由下述方法制成的:
草乌提取物稠膏 4重量份 荜茇浸膏 4重量份
诃子浸膏 2重量份
将上述浸膏混合后按照其体积的4%加入氮酮、按照其体积的4%加入丙二醇;即得,该药物可制成临床接受的软膏、硬膏、搽剂、微乳剂、霜剂、涂膜剂,巴布剂;
其中,草乌提取物按照如下方法制备:草乌生药用水渗泡30min,加热煎煮2次,第1煎:1000g生药加水12L,煎120min;第2煎:加水10L,煎90min;两次水煎液合并后,负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂,流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用80%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;
荜茇浸膏按照如下方法制备:将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;
诃子浸膏按照如下方法制备:取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮30min,煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏。
4.如权利要求1、2或3所述的外用药物,其特征在于该外用药物加入如下基质:
明胶、聚丙烯酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇,重量比例为1-3∶1-3∶0.5-1.5∶0.5-1∶0.4-0.6,基质与药物原料重量比为1-3∶1-3。
5.如权利要求4所述的外用药物,其特征在于该外用药物加入如下基质:
明胶、聚丙烯酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇,重量比例为2∶2∶1∶0.8∶0.5或2.5∶1.5∶1.2∶0.6∶0.6,基质与药物原料重量比为1.5∶2.5。
6.权利要求1、2或3所述的外用药物的制备方法,其特征在于该方法为:
草乌生药用水渗泡20-40min,加热煎煮1-2次,煎煮时间90-120min;水煎液负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂,流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用70-90%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮20-40min,煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2-3次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏;按比例混合草乌提取物、荜茇浸膏和诃子浸膏;加入促渗剂氮酮和丙二醇搅拌混合,即得,该药物可制成临床接受的软膏、硬膏、搽剂、微乳剂、霜剂、涂膜剂,巴布剂。
7.权利要求6所述的外用药物的制备方法,其特征在于该方法为:
草乌生药用水渗泡30min,加热煎煮2次,第1煎:1000g生药加水12L,煎120min;第2煎:加水10L,煎90min;两次水煎液合并后,负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂,流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用80%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮30min,煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏;按比例混合草乌提取物、荜茇浸膏和诃子浸膏;加入促渗剂氮酮和丙二醇搅拌混合,即得,该药物可制成临床接受的软膏、硬膏、搽剂、微乳剂、霜剂、涂膜剂,巴布剂。
8.权利要求4所述的外用药物的制备方法,其特征在于该方法为:
草乌生药用水渗泡20-40min,加热煎煮1-2次,煎煮时间90-120min;水煎液负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂,流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用70-90%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮20-40min,煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2-3次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏;按比例混合草乌提取物、荜茇浸膏和诃子浸膏;先将聚丙烯酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇辅料混合后,再将明胶加入,加温搅拌20~40min;将按比例混合好的那如-3巴布剂主药与基质混合,加入促渗剂氮酮和丙二醇,搅拌混合,制成巴布剂。
9.如权利要求5所述的外用药物的制备方法,其特征在于该方法为:
草乌生药用水渗泡20-40min,加热煎煮1-2次,煎煮时间90-120min;水煎液负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂,流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用70-90%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮20-40min,煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2-3次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏;按比例混合草乌提取物、荜茇浸膏和诃子浸膏;先将聚丙烯酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇辅料混合后,再将明胶加入,加温搅拌20~40min;将按比例混合好的那如-3巴布剂主药与基质混合,加入促渗剂氮酮和丙二醇,搅拌混合,制成巴布剂。
10.如权利要求8或9所述的外用药物的制备方法,其特征在于该方法为:
草乌生药用水渗泡30min,加热煎煮2次,第1煎:1000g生药加水12L,煎120min;第2煎:加水10L,煎90min;两次水煎液合并后,负压抽滤,滤液加去离子水调节体积,得8ml/g的含药溶液,调节pH至5.0;滤液上柱过大孔树脂,流速3ml/min;用去离子水洗去杂质,流速6ml/min;用80%乙醇洗脱,流速3ml/min,洗脱液用旋转蒸发器回收乙醇,进行浓缩;浓缩液用水浴锅继续蒸发至稠膏状,即为草乌提取物稠膏;将荜茇研粉,加3倍量的95%乙醇连续渗泡3次,合并渗液,负压抽吸过滤;用旋转蒸发器回流去乙醇,得荜茇乙醇浸膏;取干燥诃子饮片,粉碎至2~3mm块状,用蒸馏水浸泡6~12h;加热煎煮30min,煎煮期间不断补充蒸馏水,以保证体积不变;用4层纱布过滤煎液,药渣用适量蒸馏水洗涤2次,洗液与滤液合并后,再用滤纸负压抽滤一次;滤液用水浴锅蒸干,得诃子浸膏;按比例混合草乌提取物、荜茇浸膏和诃子浸膏;先将聚丙烯酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇等辅料混合后,再将明胶加入,加温搅拌20~40min,一般在25min左右;将按比例混合好的那如-3巴布剂主药与基质混合,加入促渗剂氮酮和丙二醇,搅拌混合成均匀药膏;搅拌混合,制成巴布剂。
11.如权利要求1、2、3或5所述的药物在制备治疗风湿类关节病的药物中的应用。
12.如权利要求4所述的药物在制备治疗风湿类关节病的药物中的应用。
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CN103751305A (zh) * | 2013-12-11 | 2014-04-30 | 内蒙古元和药业股份有限公司 | 一种治疗类风湿关节炎的药物及其制备方法 |
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