CN109248142A - 一种透皮给药制剂的制法及其药代动力学研究方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种透皮给药制剂的制法，具体步骤包括预制凝胶，称量羟丙基纤维素并均匀平铺于烧杯，在烧杯中加入去离子水完全覆盖羟丙基纤维素上表面放置一段时间，羟丙基纤维素吸水溶胀成初态凝胶；融合，将初态凝胶转移至研钵中，加入促透剂和含测试药物的储备液，在逐渐添加去离子水的同时进行研磨至所需的制剂体积，得到均匀凝胶样的透皮给药制剂。应用本发明上述方案，在实验室条件下采用常备制剂、常用实验器材成功制得了凝胶基质的透皮给药制剂，步骤简便、操作简单且成本较低；再经药代动力学的研究评估并确定了相对较高的透皮能力，非常适合在药物开发早期进行透皮给药研究。

Description

一种透皮给药制剂的制法及其药代动力学研究方法
技术领域
本发明涉及一种药物研发的辅助制剂的研究应用，尤其涉及一种经皮传递吸收药物制剂的制法及其药代动力学研究方法。
背景技术
经皮传递系统或称经皮治疗制剂（Transdermal drug delivery systems, TDDS）是指经皮给药的新制剂。该类制剂给药时，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位发挥治疗或预防疾病的作用。透皮给药制剂（也可称之为经皮吸收制剂）既可以起局部治疗作用，又可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。
透皮给药制剂与常用普通剂型，如口服片剂、胶囊剂或注射剂等比较具有以下特点：可避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活；可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；延长有效作用时间，减少用药次数；通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。
经皮吸收促进剂（permeation Enhancers）是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。透皮促进剂增加药物吸收，是目前促进药物透皮吸收的主要手段。其促进机理为：溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白质变性，从而促进药物在角质层扩散性，增加药物在皮肤中的溶解度，使药物透皮吸收速率增加。理想的药物吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快及作用时间长。
药物经皮渗透研究手段也随着新技术的涌现而不断发展，常用的有人工膜、细胞、动物皮肤离体实验及动物体内实验等。体外实验或离体实验并不能真实反应药物经皮给药后体内药代动力学特征，尽早在动物体内开展经皮给药的药代动力学研究，明确药物的透皮能力，在药物研发的初期阶段显得具有重要意义。
在药物研发的发现阶段，测试化合物一般不会大量合成，并且受限于研究经费，一般体内药代动力学研究仅限于小鼠或大鼠等啮齿类实验动物。对于经皮给药的特殊给药途径，也不会特意开发一种满足临床需要的经皮给药制剂。因此，在普通实验室条件下，开发一种简单的、通用的、满足实验需求的经皮给药制剂就显得尤为必要。
发明内容
本发明的目的旨在提出一种透皮给药制剂及其药代动力学研究方法，以求得到一种适于实验室使用的经皮传递系统投入药物研发。
本发明实现上述目的的技术解决方案是，一种透皮给药制剂的制法，其特征在于：以羟丙基纤维素为凝胶基质，以月桂氮卓酮和丙二醇合用为促透剂，并混入测试用药液研磨制得含药凝胶。
进一步地，预制凝胶，称量羟丙基纤维素并均匀平铺于烧杯，在烧杯中加入去离子水完全覆盖羟丙基纤维素上表面放置一段时间，羟丙基纤维素吸水溶胀成初态凝胶；
融合，将初态凝胶转移至研钵中，加入促透剂和含测试药物的储备液，在逐渐添加去离子水的同时进行研磨至所需的制剂体积，得到均匀凝胶样的透皮给药制剂。
更进一步地，预制凝胶步骤中羟丙基纤维素加水后放置的时间满足形成稳态的亲水性网状溶胀体。
更进一步地，融合步骤在研磨开始前，利用刮刀对初态凝胶进行切割去整、打散。
进一步地，所制得的含药凝胶中按重量百分比计，羟丙基纤维素含量为8-12%，丙二醇含量为8-12%，月桂氮卓酮含量为0.5-1.3%，测试药物活性成分含量为0.1%，其余为去离子水。
前述所得透皮给药制剂的药代动力学研究方法，其特征在于：取静脉给药的实验动物作为对照组，对实验动物表皮施加透皮给药制剂作为实验组，对两组实验动物给药后采集8-10个小时的血浆样品，并采用液相色谱质谱分析法检测样品的药物浓度，评价透皮给药制剂的透皮给药能力。
进一步地，实验组中在透皮给药前一天对实验动物用硫化钠溶液进行背部局部脱毛，而后将透皮给药制剂均匀涂布于已脱毛的皮肤表面，再用塑料薄膜覆盖，并用医用纱布包裹固定。
进一步地，评价透皮给药能力的方法为基于两组样品检测所得药物浓度，分别计算得到两组实验的药-时曲线下面积并比较得出。
应用本发明上述方案，具备突出的实质性特点和显著的进步性：在实验室条件下采用常备制剂、常用实验器材成功制得了凝胶基质的透皮给药制剂，步骤简便、操作简单且成本较低；再经药代动力学的研究评估并确定了相对较高的透皮能力，非常适合在药物开发早期进行透皮给药研究。
具体实施方式
本发明申请人鉴于现有技术中的不足，经过悉心试验与研究，并本着锲而不舍的精神，终构思出本发明，能够解决现有技术问题，以下为本发明的详细说明。
以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，从而对本发明的保护范围做出更为清晰的界定。
首先从本发明透皮给药制剂的制法来看，凝胶是一种能够在水中溶胀吸收并保持大量水分而又不溶解于水的亲水性网状高分子溶胀体，可通过共价键、氢键、范德华力、结晶等方式交联。凝胶表面光滑，生物相溶性好，局部给药后，表面皮肤吸收良好；同时，水溶性凝胶给药后皮肤表面的药物不沾衣物，也使患者乐于接受，所以在生物、医学工程领域得到了广泛的研究和应用。
本发明以实验室器材设备及材料为基础，具体以羟丙基纤维素为凝胶基质，以月桂氮卓酮和丙二醇合用为促透剂，并混入测试用药液研磨制得含药凝胶。
从具体的制备方法来理解：首先是预制凝胶，可以称量一定重量的羟丙基纤维素粉末并均匀平铺于烧杯，在烧杯中缓缓加入去离子水完全覆盖羟丙基纤维素上表面，放置一段时间，羟丙基纤维素吸水溶胀成初态凝胶；放置的时间满足形成稳态的亲水性网状溶胀体，为提高试验效率，该预制凝胶可以在午后，临近夜晚的时候进行，而后在避免外接污染的环境下放置过夜即可得到无色透明的凝胶基质。
其次便是多种配料的融合，将初态凝胶转移至研钵中，加入一定体积的促透剂和含测试药物的储备液，利用刮刀对初态凝胶进行切割去整、打散；在逐渐添加去离子水的同时进行研磨至所需的制剂体积，最终便可得到均匀凝胶样的透皮给药制剂。
从凝胶的配比成分来讲，通过上述制法所得的含药凝胶中按重量百分比计，羟丙基纤维素含量约为8-12%、优选为10%，丙二醇含量约为8-12%、优选为10%，月桂氮卓酮含量约为0.5-1.3%、优选为1%，测试药物活性成分含量约为0.1%，其余为去离子水。
当然，所制得的透皮给药制剂尚需经过足量的实验进行药代动力学方面的研究，以求证其确实具有可观的透皮给药能力。鉴于当前体内药代动力学研究仅限于小鼠或大鼠等啮齿类实验动物，为此本发明选择静脉注射给药的小鼠作为对照组，并通过科学的定量分析手段获取给药一段时间后实验对象血液中的含药成分数据，切实保障了性能评估的准确性。
具体地，作为实验组，先对使用透皮给药制剂进行试验的小鼠背部皮肤进行简单的局部脱毛处理，脱毛采用的可以是硫化钠溶液，隔天温水擦拭即可裸露洁净表皮。另一方面同时按上述制法研磨得到均匀凝胶样的透皮给药制剂。实验开始后对小鼠背部表皮均匀涂布该透皮给药制剂。而后用塑料薄膜覆盖，并用医用纱布包裹固定。这么做是为了防止新涂抹的含药凝胶被意外擦除或水分的过快流失而无法达到理想的吸收率。经此以后，以包含同种测试药物的储备液对小鼠进行静脉注射完成对照组。对两组实验动物给药后采集8-10个小时的血浆样品，并采用液相色谱质谱分析法检测样品的药物浓度，评价透皮给药制剂的透皮给药能力。
评价透皮给药能力的方法为基于两组样品检测所得药物浓度，通过药代动力学软件分别计算透皮给药组和静脉给药组的药-时曲线下面积（AUC），通过计算透皮给药的生物利用度F=AUC透皮给药组/AUC静脉给药组，评价该制剂的透皮给药活性。
综上，通过以上实施例的详细描述可见，应用本发明的制法及其药代动力学的研究方法，能够在实验室条件下采用常备制剂、常用实验器材成功制得了凝胶基质的透皮给药制剂，步骤简便、操作简单且成本较低；再经药代动力学的研究评估并确定了相对较高的透皮能力，非常适合在药物开发早期进行透皮给药研究。

Claims (8)

1.一种透皮给药制剂的制法，其特征在于：以羟丙基纤维素为凝胶基质，以月桂氮卓酮和丙二醇合用为促透剂，并混入测试用药液研磨制得含药凝胶。
2.根据权利要求1所述透皮给药制剂的制法，其特征在于包含步骤：
预制凝胶，称量羟丙基纤维素并均匀平铺于烧杯，在烧杯中加入去离子水完全覆盖羟丙基纤维素上表面放置一段时间，羟丙基纤维素吸水溶胀成初态凝胶；
融合，将初态凝胶转移至研钵中，加入促透剂和含测试药物的储备液，在逐渐添加去离子水的同时进行研磨至所需的制剂体积，得到均匀凝胶样的透皮给药制剂。
3.根据权利要求2所述透皮给药制剂的制法，其特征在于：预制凝胶步骤中羟丙基纤维素加水后放置的时间满足形成稳态的亲水性网状溶胀体。
4.根据权利要求2所述透皮给药制剂的制法，其特征在于：融合步骤在研磨开始前，利用刮刀对初态凝胶进行切割去整、打散。
5.根据权利要求1所述透皮给药制剂的制法，其特征在于：所制得的含药凝胶中按重量百分比计，羟丙基纤维素含量为8-12%，丙二醇含量为8-12%，月桂氮卓酮含量为0.5-1.3%，测试药物活性成分含量为0.1%，其余为去离子水。
6.权利要求1所得的透皮给药制剂的药代动力学研究方法，其特征在于：取静脉给药的实验动物作为对照组，对实验动物表皮施加透皮给药制剂作为实验组，对两组实验动物给药后采集8-10个小时的血浆样品，并采用液相色谱质谱分析法检测样品的药物浓度，评价透皮给药制剂的透皮给药能力。
7.根据权利要求6所述药代动力学研究方法，其特征在于：实验组中在透皮给药前一天对实验动物用硫化钠溶液进行背部局部脱毛，而后将透皮给药制剂均匀涂布于已脱毛的皮肤表面，再用塑料薄膜覆盖，并用医用纱布包裹固定。
8.根据权利要求6所述药代动力学研究方法，其特征在于：评价透皮给药能力的方法为基于两组样品检测所得药物浓度，分别计算得到两组实验的药-时曲线下面积并比较得出。
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