CN114010593A - 一种曲安奈德混悬注射液及制备方法 - Google Patents

一种曲安奈德混悬注射液及制备方法 Download PDF

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Abstract

目的：讨论曲安奈德混悬注射液制备及药物配置时关键温度的选择，药物无菌保证水平的保证。通过稳定性研究保证药物的安全有效，结论：应用本专利下的制备工艺，可保证药品的安全有效。

Description

一种曲安奈德混悬注射液及制备方法
技术领域
本发明涉及一种曲安奈德混悬注射液及制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
在随着全球老龄人口的增长，老龄退行性疾病日益凸显，骨关节炎已成为老龄退行性疾病主要类别之一。
骨关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种发生在滑膜关节及其他器官系统的慢性、全身性、炎症性疾病,也是一种慢性进行性自身免疫性疾病,以关节滑膜炎及对称性、破坏性的关节病变为主要特征,病变可累及全身的大小关节。
骨关节炎的治疗方法主要包括药物治疗和手术治疗，但由于手术治疗的费用高，置换关节存在免疫反应、人工关节易松动等治疗风险，所以药物治疗仍然是主要的治疗方案。而对于口服药物无效或无法耐受口服药物的患者，关节腔内注射药物或生物制剂是优先选择的保守治疗方式，其优点包括提高注射物生物利用度、减少全身暴露从而减少不良反应以及降低药物总成本等。
曲安奈德是一种肾上腺皮质激素类药，治疗风湿性或关节炎症、皮肤病、多发性硬化症以及炎症和过敏性全身性疾病的症状，剂型为注射剂，肌肉注射给药用于皮质类固醇类药物治疗的疾病，例如变态反应性疾病（用于患者处于严重虚弱状态，使用传统药物无效时）、皮肤病、弥漫性风湿性关节炎、其他结缔组织疾病。当口服皮质类固醇药物不可行时，肌肉内注射给药对于以上疾病疗效显著。曲安奈德可经关节内注射或囊内注射，还可直接进行腱鞘或关节囊给药。这种给药方式能够对疼痛、关节肿胀、僵直（这些症状是创伤、风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎、粘液囊炎、腱炎的典型症状）给予有效的局部、短期治疗。治疗风湿性或关节炎症、皮肤病、多发性硬化症以及炎症和过敏性全身性疾病的症状
曲安奈德，其化学名结构式如下：
Figure 116813DEST_PATH_IMAGE001
曲安奈德结构式
曲安奈德是一种白色至类白色结晶粉末，无臭，丙酮中溶解，在三氯甲烷中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水中极微溶解。对温度敏感，因此需要在20~25℃密封保存，以减少药物分解而降低疗效。
曲安奈德稳定性受pH影响较大，在酸性条件下稳定性良好，在碱性条件下容易降解，因此，在制备曲安奈德混悬注射液时需要控制pH范围。曲安奈德属于生物药剂学分类中的4类：低溶解低渗透性，是中长效糖皮质激素。因此，药物在代谢缓慢，延长药物在体内作用时间。不同的药物粒径影响着药物动力学稳定性，粒径过大会导致药物颗粒沉降速度过快，粒径过小会导致药物颗粒间因范德华力的作用发生聚集，增大粒径，加快沉降速度，不利于临床使用，不同的粒径会导致药物在患者体内的药物利用度不同，因此粒径范围的选择成为该产品开发的关键问题。
混悬注射液根据其临床特点应保证其分散性和含量均一性，对灌装环节来说难度较大，对工艺及设备要求高，因此，应找到一种合适的粒度，保证整个混悬体系在灌装过程中处于较稳定状态，提高沉降时间，提高药物质量。
采用高压均质法制备不同粒度的曲安奈德混悬制剂，均质压力、均质次数和均质时间的筛选是曲安奈德的粒径分布研究中的关键问题。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种曲安奈德混悬注射剂及制备方法，该组合物适用于治疗风湿性或关节炎症、皮肤病、多发性硬化症以及炎症和过敏性全身性疾病的症状，将散装混悬液制备后灌装于西林瓶中，便于医护人员对患者药物治疗，也提高了对医护人员的保护作用；该制剂属于混悬剂，不能采用终端灭菌，制备方法是采用无菌制备工艺。采用的技术方案如下：
本发明的目的在于提供一种曲安奈德混悬注射液的制备方法，按质量体积百分比计，该制剂中含有0.75%羧甲基纤维素钠，0.65%氯化钠，0.99%苯甲醇，0.04%聚山梨酯80，氢氧化钠或盐酸将pH调至5.0至7.5；
本发明还提供了一种权利要求1-5任一所述的曲安奈德混悬注射液的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1) 羧甲基纤维素钠溶胀：将羧甲基纤维素钠与30%注射用水混合，搅拌制成羧甲基纤维素钠水溶液，注射用水温度：80℃，搅拌速度为20000 rpm；
2) 聚山梨酯80的溶解：将聚山梨酯80加入到另一容器中加入5% 80℃注射用水溶解，并用5% 80℃注射用水进行荡洗合并溶液；
3) 氯化钠的溶解：将氯化钠用5%的25℃注射用水溶解后加入到上述溶液中，并用5% 80℃注射用水进行荡洗合并溶液，搅拌速度：120rpm，温度降至25℃以下；
4) 苯甲醇的溶解：将苯甲醇加入上述溶液中，并用10%注射用水进行分3次荡洗装有苯甲醇的容器，合并至上述溶液中，注射用水温度：＜25℃；
5) 过滤：将上述溶液用0.22um聚醚砜过滤，并用30%的25℃注射用水分三次进行荡洗，合并溶液；
6) 曲安奈德加入及注射用水定容：容器顶空充氮，将无菌曲安奈德加入到步骤4中，并加入0.22um聚醚砜过滤注射用水定容，注射用水温度：20℃~25℃，高速均质机分散，直至药呈均匀白色混悬。
步骤1具体研究内容如下：
在试验中先将羧甲基纤维素钠用注射用水溶解后再加入其他辅料，提高药液黏度增加混悬液的稳定时间，以下考察了羧甲基纤维素钠在不同温度、不同用量注射用水和不同搅拌速度下溶解水平，正交试验设计见表1；
表1 正交试验因素水平
水平 温度（℃） 注射用水用量（%） 搅拌速度（rpm）
1 25 10 100
2 80 30 20000
步骤2-4具体研究内容如下：
聚山梨酯80为非离子表面活性剂，在纯物质下有特定的昙点，有机溶剂苯甲醇的加入有可能导致昙点下降，在高温下配制有可能导致聚山梨酯的析出，溶液浑浊，降低其分散作用，在混悬注射剂这种热力学不稳定体系中，聚山梨酯80可以降低粒子聚集的几率，因此对聚山梨酯80的稳定性研究很有必要，以下考察了聚山梨酯80在不同温度下的稳定性及与苯甲醇混合后不同温度下稳定性，以溶液性状为评价依据；
在聚山梨酯80中加入5%的25℃（80℃）注射用水溶解，加入步骤1）溶液中，用5%的25℃（80℃）的注射用水荡洗后合并至步骤1溶液，将氯化钠用5%的25℃（80℃）注射用水120rpm搅拌溶解后加入到步骤2）中，苯甲醇加入步骤3）中，并用10% 25℃（80℃）注射用水进行分3次荡洗装有苯甲醇的容器，合并至步骤3）溶液中，试验结果见表2；
表2 聚山梨酯80配液温度筛选结果
Figure 958867DEST_PATH_IMAGE003
结论：
由表2分析可知聚山梨酯80在80℃注射用水溶解时，并无析出，在加入苯甲醇后溶液呈白色乳状，说明在80℃条件下聚山梨酯80和苯甲醇混合后溶液不稳定，为了产品稳定性及此工艺在商业化放大时能更容易实现，在加入氯化钠溶解后降温，温度＜25℃）。
步骤5具体研究内容如下：
在过滤过程中，考察注射用水荡洗次数对药液损失的影响，以苯甲醇含量为判定结果，考察内容及结果见表3；
表3注射用水荡洗次数对药液损失含量结果
编号 荡洗次数 苯甲醇含量(mg/ml)
1 0 8.6
2 1 9.2
3 2 9.6
4 3 9.9
结论：由表3分析可知随着荡洗次数的增加，苯甲醇含量增加，在荡洗3次后药液无损失，因此，选用注射用水分三次荡洗容器过滤，减少药液损失。
步骤6具体研究内容如下：
该制剂属于混悬剂，原料无法进行过滤，也不能进行终端灭菌，因此要保证原料的无菌；在混悬剂药物动力学稳定性中，药物粒度为关键性参数，因此，在原料粒度不变的条件下对制剂中药物粒度进行研究，以药液稳定性为药物粒度选择依据；
制剂中药物粒度控制与均质压力和均质次数有关，表4为质压力和均质次数实验设计，表5为不同均质压力和次数对制剂中药物粒度分布影响结果，表6为制剂中不同粒度分布原料的稳定性，以原料沉降速度为选择依据；
表4均质压力和均质次数正交试验因素水平
编号 压力（bar） 次数
1 1 6
2 1.5 7
表5正交试验结果
编号 压力（bar） 次数 性状 粒度分布
1 1 6 均匀乳白色混悬液 D99＜25um
2 1 7 均匀乳白色混悬液 D99＜18um
3 1.5 6 均匀乳白色混悬液 D99＜15um
4 1.5 7 均匀乳白色混悬液 D99＜4um
表6 不同粒度制剂沉降速度比较
Figure 416394DEST_PATH_IMAGE005
讨论：
由表6分析可知，D99＜15时，药液处于最稳定的状态，药物粒度过小有可能导致药物粉末聚集造成检测粒度小于实际粒度；
由表5和表6分析，最终选择均质压力1.5bar，均质6次对药液进行分散，药液粒度D99应＜15um。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。
羧甲基纤维素钠配制方式考察：
实施例1：
批量：2000ml
羧甲基纤维素钠溶胀：将12.6g羧甲基纤维素钠与200g注射用水混合，搅拌制成羧甲基纤维素钠水溶液，注射用水温度：25℃，搅拌速度为100rpm；
实施例2：
批量：2000ml
羧甲基纤维素钠溶胀：将12.6g羧甲基纤维素钠与600g注射用水混合，搅拌制成羧甲基纤维素钠水溶液，注射用水温度：25℃，搅拌速度为100rpm；
实施例3：
批量：2000ml
羧甲基纤维素钠溶胀：将12.6g羧甲基纤维素钠与600g注射用水混合，搅拌制成羧甲基纤维素钠水溶液，注射用水温度：25℃，搅拌速度为20000 rpm；
实施例4：
批量：2000ml
羧甲基纤维素钠溶胀：将12.6g羧甲基纤维素钠与200g注射用水混合，搅拌制成羧甲基纤维素钠水溶液，注射用水温度：80℃，搅拌速度为100 rpm；
实施例5：
批量：2000ml
羧甲基纤维素钠溶胀：将12.6g羧甲基纤维素钠与600g注射用水混合，搅拌制成羧甲基纤维素钠水溶液，注射用水温度：80℃，搅拌速度为100 rpm；
实施例6：
批量：2000ml
羧甲基纤维素钠溶胀：将12.6g羧甲基纤维素钠与600g注射用水混合，搅拌制成羧甲基纤维素钠水溶液，注射用水温度：80℃，搅拌速度为20000 rpm；
表7 羧甲基纤维素钠溶解时间结果
Figure 293083DEST_PATH_IMAGE007
结论：
由表7分析可知羧甲基纤维素钠温度较高时有利于溶解，在水中溶解时会缓慢溶胀，溶解时间长，在试验过程中提高搅拌速度和配制温度可以加快溶解时间，通过筛选最终采用80℃的30%的注射用水在20000rpm下搅拌溶解羧甲基纤维素钠；
实施例7：
规格：10mg
批量：2000ml
1) 羧甲基纤维素钠溶胀：将12.6g羧甲基纤维素钠与600g注射用水混合，搅拌制成羧甲基纤维素钠水溶液，注射用水温度：80℃，搅拌速度为20000 rpm，溶解时间30min；
2) 聚山梨酯80的溶解：将0.8g聚山梨酯80加入到另一容器中加入100g注射用水搅拌溶解，并用100g注射用水进行荡洗容器合并置溶液1），搅拌速度：120rpm，注射用水温度：80℃；
3) 氯化钠的溶解：将13.2g氯化钠用100g 80℃注射用水溶解后加入到溶液2）中，溶解后降温，温度应＜25℃，并用100g 25℃注射用水进行荡洗容器合并置溶液1），搅拌速度：120rpm，；
4) 苯甲醇的溶解：将19.8g苯甲醇加入3）中，并用200g注射用水进行分3次荡洗装有苯甲醇的容器，合并至3）溶液中，注射用水温度：＜25℃；
5) 过滤：将4）溶液用0.22um聚醚砜过滤，并用600g的＜25℃注射用水分三次进行荡洗，合并溶液，药液温度＜25℃；
6) 曲安奈德加入及注射用水定容：容器顶空充氮，将20.0g无菌曲安奈德加入到5）溶液中，并加入0.22um聚醚砜过滤注射用水定容，注射用水温度：＜25℃，高速均质机分散，均质机压力设为1.5bar，均质6次，均质后药液为均匀白色混悬液体，检测粒度D99＜15um；
将实施例7所制备的曲安奈德混悬注射液通过在加速（40℃）三个月、长期（25℃、65%RH）6月条件下的变化，检验制剂稳定性。实施例1试验质量检测结果如表8和表9所示；
表8 实施例7加速三个月检测结果
Figure 177862DEST_PATH_IMAGE009
表9 实施例7长期3、6个月检测结果
Figure 444895DEST_PATH_IMAGE011
结论：检测结果符合要求。
实施例8：
规格：40mg
批量：2000ml
1) 羧甲基纤维素钠溶胀：将12.6g羧甲基纤维素钠与600g注射用水混合，搅拌制成羧甲基纤维素钠水溶液，注射用水温度：80℃，搅拌速度为20000 rpm，溶解时间30min；
2) 聚山梨酯80的溶解：将0.8g聚山梨酯80加入到另一容器中加入100g注射用水搅拌溶解，并用100g注射用水进行荡洗容器合并置溶液1），搅拌速度：120rpm，注射用水温度：80℃；
3) 氯化钠的溶解：将13.2g氯化钠用100g 80℃注射用水溶解后加入到溶液2）中，溶解后降温，温度应＜25℃，并用100g 25℃注射用水进行荡洗容器合并置溶液1），搅拌速度：120rpm；
4) 苯甲醇的溶解：将19.8g苯甲醇加入3）中，并用200g注射用水进行分3次荡洗装有苯甲醇的容器，合并至3）溶液中，注射用水温度：＜25℃；
5) 过滤：将4）溶液用0.22um聚醚砜过滤，并用600g的＜25℃注射用水分三次进行荡洗，合并溶液，药液温度＜25℃；
6) 曲安奈德加入及注射用水定容：容器顶空充氮，将80.0g无菌曲安奈德加入到5）溶液中，并加入0.22um聚醚砜过滤注射用水定容，注射用水温度：＜25℃，高速均质机分散，均质机压力设为1.5bar，均质6次，均质后药液为均匀白色混悬液体，检测粒度D99＜15um；
将实施例8所制备的曲安奈德混悬注射液通过在加速（40℃）三个月、长期（25℃、65%RH）6月条件下的变化，检验制剂稳定性。实施例1试验质量检测结果如表10和表11所示；
表10 实施例8加速三个月检测结果
Figure 706112DEST_PATH_IMAGE013
表11 实施例8长期3、6个月检测结果
Figure 431449DEST_PATH_IMAGE015
结论：检测结果符合要求。
实施例9：
规格：80mg
批量：2000ml
1) 羧甲基纤维素钠溶胀：将12.6g羧甲基纤维素钠与600g注射用水混合，搅拌制成羧甲基纤维素钠水溶液，注射用水温度：80℃，搅拌速度为20000 rpm，溶解时间30min；
2) 聚山梨酯80的溶解：将0.8g聚山梨酯80加入到另一容器中加入100g注射用水搅拌溶解，并用100g注射用水进行荡洗容器合并置溶液1），搅拌速度：120rpm，注射用水温度：80℃；
3) 氯化钠的溶解：将13.2g氯化钠用100g 80℃注射用水溶解后加入到溶液2）中，溶解后降温，温度应＜25℃，并用100g 25℃注射用水进行荡洗容器合并置溶液1），搅拌速度：120rpm；
4) 苯甲醇的溶解：将19.8g苯甲醇加入3）中，并用200g注射用水进行分3次荡洗装有苯甲醇的容器，合并至3）溶液中，注射用水温度：＜25℃；
5) 过滤：将4）溶液用0.22um聚醚砜过滤，并用600g的＜25℃注射用水分三次进行荡洗，合并溶液，药液温度＜25℃；
6) 曲安奈德加入及注射用水定容：容器顶空充氮，将160.0g无菌曲安奈德加入到5）溶液中，并加入0.22um聚醚砜过滤注射用水定容，注射用水温度：＜25℃，高速均质机分散，均质机压力设为1.5bar，均质6次，均质后药液为均匀白色混悬液体，检测粒度D99＜15um；
将实施例9所制备的曲安奈德混悬注射液通过在加速（40℃）三个月、长期（25℃、65%RH）6月条件下的变化，检验制剂稳定性。实施例1试验质量检测结果如表8和表9所示；
表12 实施例9加速三个月检测结果
Figure 487129DEST_PATH_IMAGE017
表13 实施例9长期3、6个月检测结果
Figure 303776DEST_PATH_IMAGE019
通过实施例7、8、9的稳定性数据可知：有关物质、含量、含量均匀度、粒度均无变化，说明该工艺制备的样品稳定性良好，在此工艺下不会引起活性成降解，有关物质各杂质均远远低于杂质限度；
本发明所制得的曲安奈德混悬注射剂，物理化学性质稳定，均匀，药效性能良好；制备方法简单，过程易于控制，其沉降时间大于60分钟，便于灌装，并保证无菌，适合工业化生产。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界。

Claims (6)

1.一种曲安奈德混悬注射剂，其特征在于，所述混悬状态由水不溶的曲安奈德及水溶性辅料组成，水溶性辅料包括羧甲基纤维素钠，氯化钠，苯甲醇，聚山梨酯80；
按质量体积百分比计：水溶液中含有0.63%羧甲基纤维素钠、0.65%氯化钠、0.99%苯甲醇、0.04%聚山梨酯80、氢氧化钠或盐酸将pH调至5.0至7.5、水不溶性曲安奈德、注射用水。
2.以下为三个规格制剂，每毫升含
曲安奈德 10mg 40mg 80mg
羧甲基纤维素钠 6.3mg 6.3mg 6.3mg
氯化钠 6.6mg 6.6mg 6.6mg
苯甲醇 9.9mg 9.9mg 9.9mg
聚山梨酯80 0.4mg 0.4mg 0.4mg
氢氧化钠或盐酸 调pH至5.0～7.5。
3.根据权利要求1所述的混悬液，其制备特征在于：所诉的注射液将pH控制在5.0~7.5范围。
4.根据权利要求2所述的混悬液，其制备特征在于，步骤如下：
（1）羧甲基纤维素钠溶胀；
（2）聚山梨酯80的溶解；
（3）氯化钠的溶解；
（4）苯甲醇的溶解；
（5）过滤；
（6）曲安奈德加入及注射用水定容。
5.一种权利要求1-3任一所述的混悬液的制备方法，步骤如下：
（1）羧甲基纤维素钠溶胀：将羧甲基纤维素钠与30%注射用水混合，搅拌制成羧甲基纤维素钠水溶液，注射用水温度：80℃，搅拌速度为120rad；
（2）聚山梨酯80的溶解：将聚山梨酯80加入到注射用水中，并用注射用水进行荡洗合并溶液，注射用水温度：80℃；
（3）氯化钠的溶解：将氯化钠溶解后加入到步骤2中，搅拌溶解，并用注射用水进行荡洗合并溶液，注射用水温度：80℃，搅拌速度：120rad，将药液温度降至25℃以下；
（4）苯甲醇的溶解：将苯甲醇加入步骤3中，并用10%注射用水进行荡洗合并溶液，注射用水温度：20℃~25℃；
（5）过滤：将步骤4溶液用0.22um聚醚砜过滤，并用30%注射用水进行荡洗合并溶液；
（6）曲安奈德加入及注射用水定容：容器顶空充氮，将无菌曲安奈德加入到步骤4中，并加入0.22um聚醚砜过滤注射用水定容，注射用水温度：20℃~25℃，高速均质机分散，直至药呈均匀白色混悬。
6.一种权利要求4的混悬液的制备方法，其特征在于：
（1）羧甲基纤维素钠溶胀温度＞25℃；
（2）聚山梨酯80与苯甲醇混合时温度应＜25℃；
（3）过滤前辅料的搅拌溶解转速应在100rpm~20000rpm；
（4）辅料应在无菌原料加入前过滤，滤膜采用≤0.22um孔径的滤膜或滤芯；
（5）曲安奈德加入前顶空充氮；
（6）制剂灭菌工艺为非终端灭菌工艺，曲安奈德原料应为无菌原料药，曲安奈德粒径分布D99＜8.5um；
（7）无菌原料曲安奈德加入前，温度应控制在25℃及以下，加入后采用高速均质机进行分散，制剂中曲安奈德粒径分布D99＜15um。
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