CN106727292A - 一种肝素钠注射液的制备方法 - Google Patents

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张志庆
陈娥功
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Abstract

本发明公开了一种肝素钠注射液及其制备方法。该肝素钠注射液的制备方法包括下述步骤：(1)苯酚水溶液与肝素钠混合，调节pH至7.0～8.0，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比为0.1%～0.5%；(2)无菌过滤；(3)灌装至玻璃管制瓶，加塞，扎盖。本发明的盱素钠注射液pH在36个月内保证无菌，效价的稳定性好，安全性高。

Description

一种肝素钠注射液的制备方法
技术领域
本发明涉及化学制药工艺领域，具体地说涉及一种注射液的制备方法，尤其涉及肝素钠注射液的制备方法。
背景技术
肝素钠主要存在于哺乳动物的组织中。商品用的肝素钠主要是从猪的肠粘膜中提取的钠盐。肝素钠是一种酸性粘多糖，是需要迅速达到抗凝作用的首选药物。肝素钠可以与抗凝血酶的一些赖氨酸残基相结合，使抗凝血酶不能发挥作用而达到抗凝血的作用。临床广泛应用于治疗深层近端静脉血栓形成、肺栓塞、急性动脉闭塞或心肌梗死：也可用于外科预防血栓形成。肝素钠的另一重要临床应用是在心脏手术和肾脏透析时维持血液体外循环畅通。
目前，国内有30多家企业生产肝素钠注射液，规格为2ml：12500单位～1000单位。常规生产的肝素钠注射液有以下缺陷：1.高浓度的肝素钠注射液引易引起自发性出血。2.注射液的pH值与血液中的pH值相差较大，而且不是等渗溶液容易引起局部刺激与出血等。因此本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中肝素钠注射液在36个月的效期内难以保证无菌及采用安瓿瓶封口时，药液pH下降、效价下降及开启时会产生玻璃碎屑进入药液的风险，提供了一种肝素钠注射液及其制备方法，本发明的肝素钠注射液药液的pH、效价的稳定性好，安全性高。
发明内容
发明通过以下技术方案解决上述问题。
本发明提供了一种肝素钠注射液的制备方法，其包括如下步骤：
(1)苯酚水溶液与肝素钠混合，调节pH值至7.0～8.0，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比为0.1%～0.5%；
(2)无菌过滤；
(3)灌装至玻璃管制瓶，加塞，扎盖。
本发明中，步骤(1)中，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比较佳地为0.2%～0.5%。
本发明中，步骤(1)中，所述的苯酚与所述的肝素钠的质量百分比较佳地为5%～20%。
本发明中，步骤(1)中，所述的pH值较佳地为7.l～7.8。
本发明中，步骤(1)中，所述的调节pH值较佳地为采用氢氧化钠溶液。
本发明中，步骤(2)中，所述的无菌过滤较佳地为先经过0.45 u m滤膜过滤，再经过0. 22 u m滤膜过滤。
本发明中，步骤(3)中，所述的玻璃管制瓶为低硼硅玻璃管制瓶或中硼硅玻璃管制瓶；所述的塞为溴化丁基橡胶塞或氯化丁基橡胶塞。
本发明逐提供了由上述制备方法制备而得到的肝素钠注射液。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、抑菌剂的加入使产品在36个月内保证无菌；
2、硼硅玻璃管制瓶和胶塞组合可以避免封口过程中的瞬间高温，药业pH、效价稳定性好，同时避免肝素钠注射液使用过程中安瓿瓶开启时，玻璃碎屑的生成，安全性提高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
(1)量取注射用水700ml，加入29苯酚，搅拌溶解；
(2)称量31. 25g肝素钠原料药(效价为200IU/mg)，加入上述溶液，搅拌溶解得药液；
(3)氢氧化钠溶液调节药液pH值为7.8，加注射用水至lOOOml，先经过0.45 u m滤膜过滤，再经过0. 22 u m滤膜过滤；
(4)灌装至低硼硅玻璃管制瓶，注射液用溴化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。
注：加速稳定性试验按照《中国药典》2015年版二部附录原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行，选取加速试验条件为40℃±2℃，相对湿度75%±5%。以下实施例均同。
实施例2
(1)量取注射用水3500ml，加入15g苯酚，搅拌溶解；
(2)称量156. 25g肝素钠原料药(效价为200IU/mg)，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；
(3)氢氧化钠溶液调节药液pH值为7.1，加注射用水至5000ml，先经过0.45 u m滤膜过滤，再经过0. 22 u m滤膜过滤；
(4)灌装至中性硼硅玻璃管制瓶、注射液用氯化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。
实施例3
(1)量取注射用水7L，加入509苯酚，搅拌溶解；
(2)称量312. 5g肝素钠原料药(效价为200IU/mg)，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；
(3)氢氧化钠溶液调节药液的pH值为7.5，加注射用水至10L，先经过0.45 u m滤膜过滤，再经过0. 22 u m滤膜过滤；
(4)灌装至中性硼硅玻璃管制瓶、注射液用溴化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。
实施例4
(1)量取注射用水5600ml，加入289苯酚，搅拌溶解；
(2)称量2509肝素钠原料药(效价为200IU/mg)，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；
(3)氢氧化钠溶液调节药液pH值为7.3，加注射用水至8000ml，先经过0.45 u m滤膜过滤，再经过0. 22 u m滤膜过滤；
(4)灌装至中性硼硅玻璃管制瓶、注射液用氯化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。
对比实施例1
(1)量取注射用水3500ml，加入0.4g苯酚，搅拌溶解；
(2)称量156. 25g肝素钠原料药(效价为200IU/mg)，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；
(3)氢氧化钠溶液调节药液pH值为7.6，加注射用水至5000ml，进行无菌过滤；
(4)灌装至低硼硅玻璃管制瓶，注射液用溴化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。
结果表明：肝素钠注射液全身主动过敏性试验中，①供试品l低剂量组和高剂量组与阴性对照组过敏反应均为阴性，无差异，表明供试品l，无过敏反应。②供试品2低剂量组与高剂量组全身过敏反应级数分别为7和9，表明供试品2出现过敏反应。⑧对照品低剂量组与阴性对照组过敏反应无差异，但高剂量组出现过敏弱阳性，表明对照品（普通肝素钠注射液）在过敏程度上高于本发明专利产品（实施例4）。

Claims (8)

1.一种肝素钠注射液的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)苯酚水溶液与肝素钠混合，调节pH值至7.0～8.0，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比为0.1%～0.5%；
(2)无菌过滤；
(3)灌装至玻璃管制瓶，加塞，扎盖。
2.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比为0.2%～0.5%。
3.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于，所述的苯酚与所述的肝素钠的质量百分比为5%～20%。
4.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于，所述的pH值为7.1～7.8。
5.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于，所述的调节pH值为采用氢氧化钠溶液。
6.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于，所述的无菌过滤为先经过0. 45 u m滤膜过滤，再经过0. 22 u m滤膜过滤。
7.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于，所述的玻璃管制瓶为低硼硅玻璃管制瓶或中硼硅玻璃管制瓶；所述的塞为溴化丁基橡胶塞或氯化丁基橡胶塞。
8.如权利要求l～7任一项所述的制备方法制备而得到的肝素钠注射液。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109808923A (zh) * 2019-01-22 2019-05-28 成都市海通药业有限公司 一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺

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