CN104095808B - 一种肝素钠注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肝素钠注射液及其制备方法。该肝素钠注射液的制备方法包括下述步骤：(1)苯酚水溶液与肝素钠混合，调节pH至7.0～8.0，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比为0.1％～0.5％；(2)无菌过滤；(3)灌装至玻璃管制瓶，加塞，扎盖。本发明的肝素钠注射液pH在36个月内保证无菌，效价的稳定性好，安全性高。

Description

一种肝素钠注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种肝素钠注射液及其制备方法。
背景技术
肝素钠是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属粘多糖类物质。肝素钠注射液用于防治血栓形成或栓塞性疾病(如心肌梗塞、血栓性静脉炎、肺栓塞等)，各种原因引起的弥漫性血管内凝血(DIC)，也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。在临床上有广泛的而应用。
目前市售的肝素钠注射液的生产工艺为：药液的配制，无菌过滤、灌装至安瓿瓶，熔封、检查包装。按上述过程生产的肝素钠注射液，在36个月的效期内很难保证无菌。另外，由于安瓿瓶封口时药液会有短时接触高温，药液pH会下降，澄明度检测时会出现白点现象，同时效价会下降。且使用安瓿瓶包装的肝素钠注射液，在开启时会产生玻璃碎屑，有进入药液的风险，增加患者使用的安全隐患。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中肝素钠注射液在36个月的效期内难以保证无菌及采用安瓿瓶封口时，药液pH下降、效价下降及开启时会产生玻璃碎屑进入药液的风险，提供了一种肝素钠注射液及其制备方法。本发明的肝素钠注射液药液的pH、效价的稳定性好，安全性高。
本发明通过以下技术方案解决上述问题。
本发明提供了一种肝素钠注射液的制备方法，其包括如下步骤：
(1)苯酚水溶液与肝素钠混合，调节pH值至7.0～8.0，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比为0.1％～0.5％；
(2)无菌过滤；
(3)灌装至玻璃管制瓶，加塞，扎盖。
本发明中，步骤(1)中，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比较佳地为0.2％～0.5％。
本发明中，步骤(1)中，所述的苯酚与所述的肝素钠的质量百分比较佳地为5％～20％。
本发明中，步骤(1)中，所述的pH值较佳地为7.1～7.8。
本发明中，步骤(1)中，所述的调节pH值较佳地为采用氢氧化钠溶液。
本发明中，步骤(2)中，所述的无菌过滤较佳地为先经过0.45μm滤膜过滤，再经过0.22μm滤膜过滤。
本发明中，步骤(3)中，所述的玻璃管制瓶为低硼硅玻璃管制瓶或中硼硅玻璃管制瓶；所述的塞为溴化丁基橡胶塞或氯化丁基橡胶塞。
本发明还提供了由上述制备方法制备而得到的肝素钠注射液。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、抑菌剂的加入使产品在36个月内保证无菌；
2、硼硅玻璃管制瓶和胶塞组合可以避免封口过程中的瞬间高温，药业pH、效价稳定性好，同时避免肝素钠注射液使用过程中安瓿瓶开启时，玻璃碎屑的生成，安全性提高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
(1)量取注射用水700ml，加入2g苯酚，搅拌溶解；
(2)称量31.25g肝素钠原料药(效价为200IU/mg)，加入上述溶液，搅拌溶解得药液；
(3)氢氧化钠溶液调节药液pH值为7.8，加注射用水至1000ml，先经过0.45μm滤膜过滤，再经过0.22μm滤膜过滤；
(4)灌装至低硼硅玻璃管制瓶，注射液用溴化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。
表1本品与普通肝素钠注射液进行加速稳定性试验对比结果
注：加速稳定性试验按照《中国药典》2010年版二部附录ⅪⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行，选取加速试验条件为40℃±2℃，相对湿度75％±5％。以下实施例均同。
实施例2
(1)量取注射用水3500ml，加入15g苯酚，搅拌溶解；
(2)称量156.25g肝素钠原料药(效价为200IU/mg)，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；
(3)氢氧化钠溶液调节药液pH值为7.1，加注射用水至5000ml，先经过0.45μm滤膜过滤，再经过0.22μm滤膜过滤；
(4)灌装至中性硼硅玻璃管制瓶、注射液用氯化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。
表2本品与普通肝素钠注射液进行加速稳定性试验对比结果
实施例3
(1)量取注射用水7L，加入50g苯酚，搅拌溶解；
(2)称量312.5g肝素钠原料药(效价为200IU/mg)，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；
(3)氢氧化钠溶液调节药液的pH值为7.5，加注射用水至10L，先经过0.45μm滤膜过滤，再经过0.22μm滤膜过滤；
(4)灌装至中性硼硅玻璃管制瓶、注射液用溴化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。
表3本品与普通肝素钠注射液进行加速稳定性试验对比结果
实施例4
(1)量取注射用水5600ml，加入28g苯酚，搅拌溶解；
(2)称量250g肝素钠原料药(效价为200IU/mg)，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；
(3)氢氧化钠溶液调节药液pH值为7.3，加注射用水至8000ml，先经过0.45μm滤膜过滤，再经过0.22μm滤膜过滤；
(4)灌装至中性硼硅玻璃管制瓶、注射液用氯化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。
对比实施例1
(1)量取注射用水3500ml，加入0.4g苯酚，搅拌溶解；
(2)称量156.25g肝素钠原料药(效价为200IU/mg)，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；
(3)氢氧化钠溶液调节药液pH值为7.6，加注射用水至5000ml，进行无菌过滤；
(4)灌装至低硼硅玻璃管制瓶，注射液用溴化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。
表4本品与普通肝素钠注射液进行加速稳定性试验对比结果
对比实施例2
(1)量取注射用水7L，加入50g三氯叔丁醇，搅拌溶解；
(2)称量312.5g肝素钠原料药(效价为200IU/mg)，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；
(3)氢氧化钠溶液调节药液的pH值为7.5，加注射用水至10L，先经过0.45μm滤膜过滤，再经过0.22μm滤膜过滤；
(4)灌装至中性硼硅玻璃管制瓶、注射液用溴化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。
效果实施例1
将实施例4、对比实施例2及普通肝素钠注射液进行过敏反应的比较
1.检测方法：按照《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行全身主动过敏性试验，选用300～400克的豚鼠42只，随机分为7组，每组6只，雌雄各半，各组分为阴性对照组；供试品1低剂量组(实施例4)；供试品1高剂量组(实施例4)；供试品2低剂量组(对比实施例2)；供试品2高剂量组(对比实施例2)；对照品低剂量组(普通肝素钠注射液)；对照品高剂量组(普通肝素钠注射液)。
2.观察及检测指标(见表5、表6)
表5过敏反应症状
0正常 7呼吸急促 14步态不稳
1不安宁 8排尿 15跳跃
2竖毛 9排粪 16喘息
3发抖 10流泪 17痉挛
4搔鼻 11呼吸困难 18旋转
5喷嚏 12哮鸣音 19潮式呼吸
6咳嗽 13紫癜 20死亡
表6全身致敏性评价标准
0 - 过敏反应阴性
1～4症状 + 过敏反应弱阳性
5～10症状 ++ 过敏反应阳性
11～19症状 +++ 过敏反应强阳性
20 ++++ 过敏反应极强阳性
3.检测结果(见表7)
表7肝素钠注射液豚鼠全身主动过敏试验结果
结果表明：肝素钠注射液全身主动过敏性试验中，①供试品1低剂量组和高剂量组与阴性对照组过敏反应均为阴性，无差异，表明供试品1，无过敏反应。②供试品2低剂量组与高剂量组全身过敏反应级数分别为7和9，表明供试品2出现过敏反应。③对照品低剂量组与阴性对照组过敏反应无差异，但高剂量组出现过敏弱阳性，表明对照品(普通肝素钠注射液)在过敏程度上高于本发明专利产品(实施例4)。

Claims (7)

1.一种肝素钠注射液的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)苯酚水溶液与肝素钠混合，调节pH值至7.1～7.8，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比为0.1％～0.5％；
(2)无菌过滤；
(3)灌装至玻璃管制瓶，加塞，扎盖。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比为0.2％～0.5％。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的苯酚与所述的肝素钠的质量百分比为5％～20％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的调节pH值为采用氢氧化钠溶液。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无菌过滤为先经过0.45μm滤膜过滤，再经过0.22μm滤膜过滤。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的玻璃管制瓶为低硼硅玻璃管制瓶或中硼硅玻璃管制瓶；所述的塞为溴化丁基橡胶塞或氯化丁基橡胶塞。
7.如权利要求1～6任一项所述的制备方法制备而得到的肝素钠注射液。
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