CN102614121B - 一种水飞蓟宾注射液的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域。本发明目的在于针对水飞蓟宾的水难溶的特性以及现有制剂存在的不足，研制一种安全的、稳定的水飞蓟宾注射液。本发明提供了一种水飞蓟宾注射液的组合物，是由水飞蓟宾注射液与乳剂组成，用药时将水飞蓟宾注射液与乳剂混合后直接静脉滴注或静脉推注；本发明还提供了其制备方法。本发明的注射液中不含有毒副作用大的增溶剂，且水飞蓟宾是溶解在注射用的有机溶媒中配制的注射液，为无水体系，有效地克服了储存过程中药物在水系中易降解的问题，提高了临床用药的安全性；且具有载药量大、辅料用量少、毒性小、稳定性好等优点，巧妙地打破了水飞蓟宾静脉给药制剂难以开发的局面。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种水飞蓟宾注射液的组合物及其制备方法。
背景技术
水飞蓟宾，英文名：Silibinin，是从植物药水飞蓟果实中提取的有效成分(Jose F，Alvarez B.Extraction of nutraceuticals from milk thistle[J].Appl BiochemBiotechnol，2003，10：105-108.)，属黄酮木脂素类化合物。结构式：
黄酮类化合物(flavonoids)，基本结构特征是2-苯基苯并[α]吡喃或黄烷核，包括两个苯环(A和B)通过杂环-吡喃环相连(C)，根据中央三碳链的氧化程度，B-环琏接位置以及三碳链是否构成环状等特点，主要的黄酮类化合物可分为黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、黄酮木脂素类、二氢黄酮醇类、二氢异黄酮类及高异黄酮类等。由于水飞蓟宾具有黄酮类化合物的结构特征，故体现出不同于其它类别药物的理化性质。据报道该类药物口服难以吸收，限制了其在临床上的应用(参见文献：孙燕等，黄酮类中药活性成分磷脂复合物研究进展，[J].中国药房，2007，18(15)：1182.)。
水飞蓟宾是一种肝细胞膜稳定剂，能有效保护及增强肝细胞黏膜。实验表明，本药不仅使血中胆固醇浓度下降，还能进一步清除肝、肾组织中脂质沉积，临床可用于老年高脂血症、脂肪肝。由于药效高，毒性低(参见文献：于乐成、顾长海，水飞蓟素药理学效应研究进展，[J].中国医院药学杂志，2001，21(8)：493-494.)，水飞蓟宾从发现至今一直备受关注。但其水溶性与脂溶性均较差(参见文献：王鸿辰，水飞蓟素溶解性能的研究，[J].药学通报，1983，19(12)：23-25.)，导致口服生物利用度低，有较大的首过效应，严重削弱了水飞蓟宾口服制剂药效的发挥。
试验证实，水飞蓟宾口服片剂与胶囊的生物利用度为5％左右，严重限制了水飞蓟宾药效的发挥。为此，人们极力开发水飞蓟宾的静脉给药制剂，达到理想的治疗效果。宋贇梅等研制了水飞蓟宾纳米乳，由于水飞蓟宾溶解度较差，处方中添加了较大量的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor RH)聚氧乙烯吡咯烷酮(PVP)，该材料具有严重的过敏反应与溶血性，安全性较差(参见文献：宋贇梅等，水飞蓟宾纳米乳的制备及家兔体内药动学，[J].中国药科大学学报，2005，36(5)：427.)；另外，由于水飞蓟宾在碱性条件下溶于水，故有科研工作者研制了水飞蓟宾葡甲氨盐注射剂，但水飞蓟宾在碱性环境下极不稳定，致使该注射液长期储存稳定性较差，极易发生降解；故又有人将水飞蓟宾的葡甲胺溶液制备成冻干粉针，虽然可以解决其放置稳定性问题，但是水化后的水飞蓟宾葡甲氨盐水溶液的pH值在11左右，注射时局部刺激性较大，不良反应较多。
目前，国内上市的制剂有水飞蓟宾葡甲胺片(批准文号：国药准字H32026233；厂家：江苏中兴药业有限公司；批准文号：国药准字H33022182；厂家：浙江东日药业有限公司)以及水飞蓟宾胶囊(商品名：水林佳；批准文号：国药准字H20040299；厂家：天津天士力制药股份有限公司)，这些制剂均属口服制剂，口服生物利用度极低。
将水难溶性药物开发成静脉给药的注射液，目前通常的解决方案是采用表面活性剂增溶或制备成包裹性的微粒制剂。常用的增溶剂有吐温80、聚氧乙烯蓖麻油等，而该增溶剂具有严重的溶血与过敏反应，临床不良反应报道较多；包裹性微粒制剂是将水难溶性药物包裹在载体材料中，常见的微粒制剂有脂质体、乳剂等，但由于水飞蓟宾的脂溶性较差，与此类包裹材料的相溶性较差，无法得到安全、稳定的微粒制剂。
发明内容
本发明目的在于针对水飞蓟宾的水难溶的特性以及现有制剂存在的不足，研制一种安全的、稳定的水飞蓟宾注射液。
本发明的技术方案是将水飞蓟宾注射液与乳剂分别包装，用药时将水飞蓟宾注射液与乳剂混合后直接静脉滴注或静脉推注；所述的水飞蓟宾注射液是将水飞蓟宾溶解在少量的注射用有机溶媒中制备而成，临用时将该注射液与乳剂混合，得到混合液，临床用药时将该混合液静脉滴注或静脉推注即可。
本发明提供了一种水飞蓟宾注射液的组合物，该组合物是由水飞蓟宾注射液和乳剂组成，临用时将水飞蓟宾注射液和乳剂混合后使用；
其中的水飞蓟宾注射液体积为0.5-5毫升，是由水飞蓟宾、稳定剂、pH值调节剂和注射用溶剂组成，各组分的配比为(以下百分比是指相对于注射液总体积而言的)：
其中乳剂体积为10-250毫升。
上述的水飞蓟宾注射液中，各组分的优选配比为：
上述的稳定剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、苹果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸三钠、乳酸二钠、维生素E中的一种或一种以上；优选柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、维生素E。
上述的pH值调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一种或一种以上；优选柠檬酸、乳酸。
上述的注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、无水乙醇、注射用水中的一种或一种以上；优选聚乙二醇400、无水乙醇中的一种或一种以上。
本发明所述的乳剂是一种油水混合的乳化制剂，是注射用油在乳化剂的作用下以液滴状态分散在水中所形成的非均匀分散体系。
本发明所述的小容量乳剂为市售的注射用乳剂产品无菌分装而成或临用时抽取适量市售注射用乳剂使用；也可根据现有技术配制的乳剂产品。所述的乳剂是由注射用油、乳化剂、抗氧剂、等滲调节剂、pH调节剂、注射用水组成。
上述注射用油选自注射用大豆油、注射用辛癸酸甘油三酯中的一种或两种，用量为1-30％克/毫升，优选用量为5-20％克/毫升。
上述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆188的一种或一种以上，其含量为0.4-4％克/毫升。优选的乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂中的一种或一种以上的混合物，含量为1.0-3％克/毫升。
其中所述抗氧剂为生育酚，其含量为0-0.3％克/毫升。
上述等滲调节剂选自甘油。
上述pH调节剂选自氢氧化钠或盐酸，调节pH至4.0-10.0。优选的调节pH至7.0-9.0。
静脉注射用乳剂的制备方法为现有常规技术，如将注射用油、抗氧剂混合，加热至60-80℃，加入乳化剂，搅拌或剪切使乳化剂溶解，得油相；将等渗调节剂、稳定剂加入适量注射用水中，加热至60-80℃搅拌溶解，得水相；将油相和水相在60-80℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5-30分钟，转速为5000-30000转/分钟，得初乳。将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节pH为4.0-10.0，过滤，分装，充氮，封口，消毒，即得。
一般情况下乳剂的制备步骤中包括把乳化剂溶解在注射用油中或把乳化剂溶解在水中。其中初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化，压力为5000-25000psi。乳剂的制备步骤中的消毒是采用高压蒸汽灭菌锅灭菌消毒，其中灭菌温度100-121℃，时间8-45分钟。乳剂的制备步骤中的过滤用装置，包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂熔漏斗或囊式过滤器。
本发明所述的乳剂，平均粒径为80-300nm。
本发明的水飞蓟宾注射液的组合物，临床用药前混合液的稳定性大于12小时，完全能够满足临床用药要求，见实施例25。更重要的是，在与水飞蓟宾葡甲胺溶液的药效对比试验中意外发现，在同等剂量下(3mg/kg)，本发明的水飞蓟宾注射液组合物对大鼠CCl4肝损伤的保护作用是水飞蓟宾葡甲胺溶液的2倍左右，显著降低了转氨酶的肝指标。分析得出，参比制剂所用的稀释液为生理盐水，而本发明的稀释液则为乳剂，稀释液的不同则导致药效的显著差异，说明本发明的乳剂不仅仅是稀释液与载体，更重要的特征是在疗效方面体现出明显的协同作用，致使药效显著，这是本发明所意想不到的收获，见实施例27。故本发明的水飞蓟宾注射液与乳剂混合给药，不仅解决了水飞蓟宾的溶解问题，而且该载药方式对药效的发挥体现出良好的协同作用。
本发明的另一目的是提供上述水飞蓟宾注射液的组合物的制备方法。
本发明提供了一种水飞蓟宾注射液的组合物的制备方法，该方法包括将水飞蓟宾、稳定剂以及pH值调节剂溶解在注射用溶剂中制备得到水飞蓟宾注射液。制备步骤如下：
按配方量称取水飞蓟宾、稳定剂至适量的注射用溶剂中，在25-70℃下加热搅拌或剪切溶解，然后用注射用溶剂定容至全量；用pH值调节剂调节pH值至2-5；加入重量体积百分含量为0.05％-0.5％(克/毫升)的针用活性炭，在25-70℃的加热温度下吸附15-60分钟，然后过滤、分装、消毒、包装，即得水飞蓟宾注射液。
本发明的水飞蓟宾注射液，其分装体积可以为：0.5-5ml/支。
本发明的水飞蓟宾注射液，所述的乳剂分装体积可以为10-250ml/支，优选10-100ml/支。
上述水飞蓟宾注射液的组合物，是将单独包装的1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，组合包装在同一包装盒中。
本发明提供的一种水飞蓟宾注射液的组合物，所述的注射用有机溶媒是临床广泛应用的常规溶媒，且用量较少。所述的乳剂是非常安全的营养型脂肪乳剂，已广泛应用于临床。故本发明的注射液中不含有毒副作用大的增溶剂，如葡甲胺、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80等。且水飞蓟宾是溶解在注射用的有机溶媒中，为无水体系，有效地克服了储存过程中药物在水系中异降解的问题，提高了临床用药的安全性。故本发明的水飞蓟宾注射液的组合物，采用少量的注射用有机溶媒以及临用时与乳剂混合形成组合物是本发明的重要特征。致使本发明的注射液，具有载药量大、辅料用量少、毒性小、稳定性好等优点，巧妙地打破了水飞蓟宾静脉给药制剂难以开发的局面。本发明的注射液具有载药量大、辅料用量少、毒性小、稳定性好、用药方便等优点。本发明的制备方法工艺简便，适合工业化大生产。
具体实施方式
现结合实施例对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。
实施例1：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾1克，柠檬酸0.5克，加入90克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附30分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成5ml/支，封口，用高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至75℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至75℃得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速15000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力16000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.95，用微孔滤膜过滤，分装成100ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为227nm，pH为8.43。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉滴注。
实施例2：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾2克，乳酸1克，加入90克聚乙二醇400中，在60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附60分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成2ml/支，封口，用流通蒸汽灭菌锅100℃灭菌30分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯200克，水浴加热至65℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至65℃得水相；将油相和水相在65℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速20000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为9.00，用微孔滤膜过滤，分装成100ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为187nm，pH为8.69。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉滴注。
实施例3：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾10克、酒石酸0.1克、维生素E0.1克，加入80克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为3.5；加入0.25克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附45分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成2.5ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油300克，水浴加热至80℃，加入注射用蛋黄磷脂3克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水600毫升，加入甘油20克，搅拌使溶解，加热至80℃得水相；将油相和水相在80℃温度下混合，用剪切乳化器乳化7分钟(转速30000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力25000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为10.0，用微孔滤膜过滤，分装成250ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为289nm，pH为9.76。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉滴注。
实施例4：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾0.1克、柠檬酸0.1克，加入95克聚乙二醇400中，在25℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为2.0；加入0.05克的针用活性炭，在25℃的温度下吸附45分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成1ml/支，封口，用流通蒸汽灭菌锅100℃灭菌30分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油10克、生育酚0.3克，水浴加热至60℃，得油相；量取注射用水900毫升，加入注射用蛋黄磷脂12克、甘油30克，搅拌使溶解，加热至60℃得水相；将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化12钟(转速5000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力5000psi)，注射用水定量至1000毫升，用盐酸溶液调节其pH为4.52，用砂滤棒过滤，分装成20ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为80nm，pH为4.46。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉推注或滴注。
实施例5：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾0.5克、维生素E0.02克，加入95克聚乙二醇400中，在60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为4.0；加入0.5克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成1ml/支，封口，用流通蒸汽灭菌锅100℃灭菌45分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯200克、生育酚3.0克，水浴加热至80℃，加入注射用蛋黄磷脂30克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水650毫升，加入甘油25克、10克泊洛沙姆188，搅拌使溶解，加热至80℃得水相；将油相和水相在80℃温度下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速6000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.10，用砂滤棒过滤，分装成20ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为102nm，pH为6.77。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉推注或滴注。
实施例6：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾5克、乙二胺四乙酸二钠1.5克、维生素E0.5克，加入90克聚乙二醇400中，在45℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用苹果酸调节pH值为3.0；加入0.3克的针用活性炭，在45℃的温度下吸附25分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成0.5ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅115℃灭菌60分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油150克、生育酚3克，水浴加热至80℃，加入注射用蛋黄磷脂10克、注射用大豆磷脂15克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油27克、2克泊洛沙姆188，搅拌使溶解，加热至80℃得水相；将油相和水相在80℃温度下混合，用剪切乳化器乳化15分钟(转速15000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力18000psi)，注射用水定量至1000毫升，用盐酸溶液调节其pH为6.0，用垂熔漏斗过滤，分装成10ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为120nm，pH为5.78。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉推注。
实施例7：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾1.5克，加入无水乙醇50克和35克聚乙二醇400的混合液中，在25℃下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用磷酸调节pH值为2.5；加入0.05克的针用活性炭，在25℃的温度下吸附60分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成2ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油200克，水浴加热至55℃，加入注射用蛋黄磷脂20克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油25克，搅拌使溶解，加热至55℃得水相；将油相和水相在55℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速16000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力25000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.80，用垂熔漏斗过滤，分装成50ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为220nm，pH为8.59。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉滴注。
实施例8：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾1克，加入50克聚乙二醇400、无水乙醇30克的混合液中，在50℃下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；加入0.5克的针用活性炭，在50℃的温度下吸附20分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成1ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯200克，水浴加热至65℃，加入注射用蛋黄磷脂20克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油25克，搅拌使溶解，加热至65℃得水相；将油相和水相在65℃温度下混合，用剪切乳化器乳化25分钟(转速10000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力12000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.53，用囊式过滤器过滤，分装成20ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为235nm，pH为7.31。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉推注或滴注。
实施例9：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾2克、乳酸二钠0.2克、乙二胺四乙酸三钠0.1克、苹果酸0.7克，加入丙二醇80克、10克聚乙二醇400的混合液中，在60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.15克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成1ml/支，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油200克，水浴加热至74℃，加入注射用大豆磷脂23克、注射用蛋黄磷脂7克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水680毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至74℃得水相；将油相和水相在74℃温度下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速5000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力23000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为9.0，用微孔滤膜过滤，分装成20ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为159nm，pH为8.71。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉推注或滴注。
实施例10：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾3克，加入95克聚乙二醇400中，在40℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用盐酸调节pH值为3.5；加入0.3克的针用活性炭，在40℃的温度下吸附60分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成1ml/支，封口，用高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至60℃，加入注射用大豆磷脂20克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油24克，搅拌使溶解，加热至60℃得水相；将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速30000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力25000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.50，用砂滤棒过滤，分装成50ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为136nm，pH为8.29。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉滴注。
实施例11：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾1克、柠檬酸0.2克，加入80克聚乙二醇400中，在60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附30分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成2ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯200克，水浴加热至75℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至75℃得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速10000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力18000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为9.00，用微孔滤膜过滤，分装成50ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为230nm，pH为8.79。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉滴注。
实施例12：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾1克、乳酸0.6克，加入95克聚乙二醇400中，在55℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.3克的针用活性炭，在55℃的温度下吸附60分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成2ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯50克、注射用大豆油50克，水浴加热至75℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水850毫升，加入甘油25克，搅拌使溶解，加热至75℃得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化56分钟(转速20000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力14000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.88，用囊式过滤器过滤，分装成40ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为98nm，pH为8.54。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉滴注。
实施例13：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾1克、乳酸0.3克，加入95克聚乙二醇400溶液中，在60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.3克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成2ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯100克，水浴加热至75℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水800毫升，加入甘油25克，搅拌使溶解，加热至75℃得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化8分钟(转速10000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.55，用微孔滤膜过滤，分装成40ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为232nm，pH为8.31。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉滴注。
实施例14：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾2克，加入50克聚乙二醇400、丙二醇30克的混合液中，在65℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的针用活性炭，在65℃的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成5ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油100克、注射用辛癸酸甘油三酯100克，水浴加热至70℃，加入注射用大豆磷脂1.2克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油25克，搅拌使溶解，加热至70℃得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速20000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为9.53，用囊式过滤器过滤，分装成200ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅117℃灭菌20分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为248nm，pH为8.98。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉滴注。
实施例15：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾5克、柠檬酸0.1克，加入92克聚乙二醇400中，在60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.25克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成1ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％中/长链脂肪乳剂
[生产厂家]：广州百特侨光医疗用品有限公司
将该乳剂无菌分装成20ml/支。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉推注或滴注。
实施例16：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾1.5克、苹果酸1.0克，加入无水乙醇33克、50克聚乙二醇400的混合液中，在40℃下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用醋酸与调节pH值为3.7；加入0.1克的针用活性炭，在40℃的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成2ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％长链脂肪乳剂
[生产厂家]：四川科伦药业股份有限公司
在使用时，抽取该乳剂100ml，与1支水飞蓟宾注射液混合，摇匀，静脉滴注。
实施例17：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾0.1克，加入无水乙醇35克、60克聚乙二醇200的混合液中，在25℃下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用醋酸调节pH值为4.5；加入0.05克的针用活性炭，在25℃的温度下吸附50分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成10ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％中/长链脂肪乳剂
[生产厂家]：广州百特侨光医疗用品有限公司
在使用时，取该乳剂250ml规格1瓶，与1支水飞蓟宾注射液混合，摇匀，静脉推注。
实施例18：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾2克，加入98克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成2ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅115℃灭菌30分钟，即得水飞蓟宾注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％长链脂肪乳剂
[生产厂家]：华瑞制药有限公司
在使用时，抽取该乳剂50ml，与1支水飞蓟宾注射液混合，摇匀，静脉滴注。
实施例19：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾10克、乳酸0.5克，加入90克聚乙二醇300中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成0.5ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：30％长链脂肪乳剂
[生产厂家]：华瑞制药有限公司
将该乳剂无菌分装成20ml/支。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉推注或滴注。
实施例20：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾1克、柠檬酸0.3克，加入95克聚乙二醇400中，在60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附60分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成2ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％长链脂肪乳剂
[生产厂家]：浙江康莱特药业有限公司
在使用时，抽取该乳剂50ml，与1支水飞蓟宾注射液混合，摇匀，静脉滴注。
实施例21：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾1克、乳酸0.4克，加入95克聚乙二醇400中，在50℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的针用活性炭，在50℃的温度下吸附45分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成4ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％中/长链脂肪乳剂
[生产厂家]：广州百特侨光医疗用品有限公司
在使用时，抽取该乳剂100ml，与1支水飞蓟宾注射液混合，摇匀，静脉滴注。
实施例22：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾3克、维生素E 0.05克，加入95克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附50分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成2ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％长链脂肪乳剂
[生产厂家]：德国贝朗医疗股份公司
在使用时，抽取该乳剂100ml，与1支水飞蓟宾注射液混合，摇匀，静脉滴注。
实施例23：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾3.5克、维生素E 0.02克，加入94克聚乙二醇400中，在65℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在65℃的温度下吸附45分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成1ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％长链脂肪乳剂
[生产厂家]：西安力邦制药有限公司
将该乳剂无菌分装成60ml/支。
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉滴注。
实施例24：一种水飞蓟宾注射液的组合物
水飞蓟宾注射液的制备：
称取水飞蓟宾1克，柠檬酸0.2克，加入95克聚乙二醇400中，在40℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在40℃的温度下吸附60分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成2ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅115℃灭菌30分钟，即得水飞蓟宾注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％长链脂肪乳剂
[生产厂家]：华瑞制药有限公司
在使用时，抽取该乳剂50ml，与1支水飞蓟宾注射液混合，摇匀，静脉滴注。
实施例25：本发明的水飞蓟宾注射液的组合物混合后的稳定性考察
取实施例1、实施例15、实施例21所制备的水飞蓟宾注射液的组合物样品，混合，随时间变化取样，并过0.45微米滤膜，测定续滤液中的水飞蓟宾含量，以此来考察用药前混合液的稳定性。
色谱条件以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸(48∶52∶1)为流动相；柱温为40℃；检测波长为288nm。
测定法精密量取混合液1ml，用四氢呋喃溶解并稀释至10ml，作为供试品；精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录峰面积；以0小时峰面积为100％来评价随时间变化峰面积的变化。结果如表1：
表1：本发明的水飞蓟宾注射液的组合物混合后的稳定性实验结果
| 样品 | 0小时 | 8小时 | 12小时 | 16小时 | 20小时 | 24小时 |
| 实施例1 | 100％ | 99.5％ | 100.7％ | 99.8％ | 97.2％ | 94.4％ |
| 实施例15 | 100％ | 100.1％ | 101.4％ | 96.9％ | 93.1％ | 88.2％ |
| 实施例21 | 100％ | 100.4％ | 99.4％ | 99.7％ | 100.3％ | 100.0％ |
结果显示，本发明的水飞蓟宾注射液的组合物临床用药前混合液的稳定性大于12小时，完全能够满足临床用药要求。克服了常规水性体系长期储存不稳定的不足，故本发明具有实质性的优势与显著的特点，大大地提高了临床用药的安全性。
实施例26：本发明的水飞蓟宾注射液的稳定性考察
取实施例1、实施例15、实施例21所制备的水飞蓟宾注射液，置于60℃烘箱中考察10天，分别于0天、5天、10天取样，测定含量与有关物质。
1.含量测定方法
色谱条件以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸(48∶52∶1)为流动相；柱温为40℃；检测波长为288nm。
测定法取样品适量，精密称定，用甲醇稀释制成每1ml中含水飞蓟宾0.1mg的溶液，作为供试品；精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取水飞蓟宾对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成1ml中含0.1mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
2.杂质测定方法
取样品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-甲醇-磷酸(80∶20∶0.5)混合溶液为流动相A；以甲醇-水-磷酸(80∶20∶0.5)混合溶液为流动相B；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；检测波长为288nm。按表2进行梯度洗脱：
表2：杂质梯度洗脱条件
3.结果如表3：
表3：本发明的水飞蓟宾注射液在60℃烘箱中考察
试验表明，本发明的水飞蓟宾注射液在60℃下加速试验10天，含量与杂质无明显变化，质量稳定。说明本发明将药物溶解在无水的注射用有机溶剂中，临用时与乳剂混合，静脉滴注，有效地避免了药物长期在水性体系中不稳定的问题。保证了临床用药的安全性。
实施例27：本发明的水飞蓟宾注射液的组合物对大鼠CCl4肝损伤的保护作用的研究
以水飞蓟宾葡甲胺溶液为参比制剂，评价本发明的水飞蓟宾注射液对CCl4肝损伤的保护作用。
参考文献：纪学师，核桃仁对大鼠CCl4肝损伤的保护作用，[J].实用中西医结合临床，2006，6(4)：81-82.，以ALT(丙氨酸转氨酶)与AST(谷草转氨酶)为考察指标进行试验。肝脏是含酶丰富的脏器，在肝内ALT主要分布在细胞浆内，AST则分布于细胞浆和线粒体中，当肝脏出现脏器组织损伤或破坏、坏死时，肝细胞出现水肿等变性改变，细胞膜的通透性改变，ALT释放入细胞间质，导致血ALT升高；当细胞出现坏死性改变时，线粒体破坏，AST入血。在一般情况下，AST升高幅度不及ALT，如果AST值高于ALT，说明肝细胞损伤、坏死的程度比较严重。因此ALT、AST升高是肝损伤的重要标志，而ALT反映肝损害的特异程度较AST高，药物能否有效降低ALT值是判断药物是否具有抗肝炎作用的重要标志。
1.试验方法
1.1分组
将大鼠称重，编号，按体重随机分组。整个实验分为6组，每组9只，分别为正常组、模型组、参比制剂组以及本发明的实施例1的制剂组、实施例15的制剂组、实施例21的制剂组。
1.2样品配制
1.2.1水飞蓟宾葡甲胺溶液(参比制剂)：
参比制剂的制备，参照文献：崔仁海、李宏亮等.注射用水飞蓟宾的制剂研究，[J].哈尔滨商业大学学报，2008，24(5)：521-523.，以水飞蓟宾计，配制10mg/ml的水飞蓟宾溶液，用生理盐水稀释成0.5mg/ml的稀释液，静脉给药。
1.2.2本发明的水飞蓟宾注射液组合物
分别取本发明的实施例1、实施例15、实施例21所制备的组合物。给药时，分别按各自的混合比例将水飞蓟宾注射液与乳剂混合，静脉给药。
1.3给药方法与剂量
采用尾静脉注射给药，1次/天，共给药7次；各组给药剂量均为3mg/kg。
1.4大鼠CCl4肝损伤模型的制备
于给药第4天禁食24小时，注射剂及模型组于第7天末次给药后立即采用25％CCl4花生油溶液按照0.5ml/100g皮下注射。造模后18小时眼内眦取血约1ml，3000r/min离心15min，取血清-20℃冻存，备测。
1.5检测指标
采用全自动生化仪测定血清中ALT、AST的含量。
2.试验结果
| 组别 | n | ALT | AST |
| 正常组 | 9 | 130.0±23.33 | 322.7±90.21 |
| 模型组 | 9 | 1592±659.47 | 1730.52±511.09 |
| 参比制剂组 | 9 | 1003.8±481.33 | 1619.77±305.43 |
| 本发明实施例1组 | 9 | 628.90±354.88 | 1002.74±373.23 |
| 本发明实施例15组 | 9 | 533.7±100.65 | 945.62±287.48 |
| 本发明实施例21组 | 9 | 579.46±201.89 | 1002.05±365.28 |
3.结论
试验表明，在同等剂量下(3mg/kg)，本发明的水飞蓟宾注射液组合物对大鼠CCl4肝损伤的保护作用是水飞蓟宾葡甲胺溶液的2倍左右，显著降低了转氨酶的肝指标，这是本发明所意想不到的收获。
本发明的水飞蓟宾注射液组合物药效显著好于普通水飞蓟宾注射液，关于该特殊的结果，本课题组将进行深入的研究。推测认为，是水飞蓟宾的特殊的化学结构以及巧妙的制剂形式所体现出来的意想不到效果。参比制剂所用的稀释液为生理盐水，而本发明的稀释液则为乳剂，说明本发明所述的乳剂不仅仅是稀释液与载体，更重要的特征是在疗效方面体现出明显的协同作用，致使药效显著。
Claims (1)
1.一种水飞蓟宾注射液的组合物，其特征在于，该组合物由水飞蓟宾注射液和乳剂组成，
水飞蓟宾注射液的制备:
称取水飞蓟宾1克，柠檬酸0.5克，加入90克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附30分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成5ml/支，封口，用高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射液；
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至75℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至75℃得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化20分钟，转速15000转/分，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化，压力16000psi，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.95,用微孔滤膜过滤，分装成100ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂；经测定，其平均粒径为227nm，pH为8.43；
将以上水飞蓟宾注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中；
在使用时，取1支水飞蓟宾注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉滴注。
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2012
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