CN102144969B - 一种依托泊苷纳米混悬液冻干制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依托泊苷纳米混悬液冻干制剂的制备方法,属医药技术领域。本发明采用高压乳匀技术制备依托泊苷纳米混悬液,粒径小于200nm,过滤灭菌,冷冻干燥法制备固体粉末。能避免现有依托泊苷注射液中所使用的大量助溶剂和表面活性剂,从而降低毒副反应的发生率,提高其制剂稳定性;所采用的白蛋白本身就可以作为一种冷冻保护剂,而避免加入其他的辅料。本发明操作简单、条件温和、可控性强,适合工业化生产;制备的依托泊苷纳米混悬液冻干制剂具有安全性高、稳定性好、毒副作用低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体是一种依托泊苷的新剂型依托泊苷纳米混悬液冻干制剂的制备方法。
背景技术
依托泊苷,中文别名为鬼臼乙叉甙,足叶乙甙,表鬼臼毒吡喃葡萄糖;英文名为Etoposide,Etopl,Vepeside,常缩写为VP-16,VP16-213,EPEG;是鬼臼脂(Podophyllin)中分离出的木脂体类有效成份。VP-16是细胞周期特异性抗肿瘤药物,在体内激活某些内切酶,或通过其代谢物作用于DNA,其非糖苷同系物4-去甲基表鬼臼毒素则可抑制微管制组装。本品主要对小细胞肺癌,有效率达40%增至85%,完全缓解率为14%~34%。对急性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、恶性葡萄胎等也有效。
依托泊苷临床上常用的剂型为注射液和软胶囊。其注射液为以聚乙二醇400与无水乙醇为混合溶剂的灭菌溶液,还含有吐温-80、苯甲醛等辅料。因为在注射时本品具有较强的刺激性而产生疼痛,故处方中还添有苯甲醇,从而导致本品不能用于儿童肌内注射。口服制剂一般应用于非急症患者,其绝对生物利用度低,只有50%,血中浓度仅为静脉注射的52±8%,且不同患者之间口服生物利用度差异较大(25%-74%),其主要原因为依托泊苷的水溶性差及其在酸性及碱性介质中性质不稳定,降解为无活性产物,在pH1.3和10的溶液中,依托泊苷迅速降解,影响疗效。依托泊苷在临床应用中的主要毒性为骨髓抑制反应和胃肠道反应,且均为剂量限制性毒性。依托泊苷在实际临床应用中存在如此多的缺陷,因此研发一种新剂型来提高依托泊苷溶液的稳定性及疗效,降低其毒副作用是迫切需要的。
申请号为200610169149.8的中国专利描述了一种含有依托泊苷的脂质微球注射液及其制备方法,其本质为水包油脂肪乳剂,应用了界面膜载药的原理,提高了依托泊苷的载药量,即使如此,其载药量最高也只能达到0.5%,这导致其他辅料的量远远大于主药的量,并且应用了一定量的吐温-80、司盘-80等表面活性剂,已有大量的文献报道,吐温、司盘类表面活性剂溶血性强、致敏反应严重、能够萃取出塑料注射器/输液器中的毒性物质,这必会对临床应用造成潜在性的毒副作用。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足,提供一种依托泊苷的纳米混悬液冻干制剂的制备方法。本发明采用高压乳匀技术制备依托泊苷纳米混悬液,粒径小于200nm,过滤灭菌,冷冻干燥法制备固体粉末。能避免现有依托泊苷注射液中所使用的大量助溶剂和表面活性剂,从而降低毒副反应的发生率,提高其制剂稳定性。本发明操作简单、条件温和、可控性强,适合工业化生产;制备的依托泊苷纳米混悬液冻干制剂具有安全性高、稳定性好、毒副作用低等优点。
为实现上述目的,本发明采用下述技术方案:
(1)将依托泊苷溶解在有机溶剂中,形成溶液A;
(2)将稳定剂溶解在水溶液中,形成溶液B;
(3)将溶液B分散在溶液A中,高速剪切1~3分钟,形成初乳C;
(4)将初乳C在高压和高切变力或气穴作用的条件下形成一种稳定的乳剂;
(5)溶剂在减压条件下蒸发产生一种由蛋白质包被药理活性物质组成的胶体系统,过滤灭菌;
(6)冷冻干燥去除水分,制备依托泊苷纳米混悬液冻干制剂。
所述稳定剂选自白蛋白、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙烯吡洛烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、泰洛沙姆、磷脂酰胆碱或卵磷脂、胆酸钠、牛黄胆酸钠或聚乙二醇中的一种或多种。优选白蛋白,其中白蛋白选自人血清白蛋白、通过基因工程方法得到的重组白蛋白或动物血清白蛋白,白蛋白与依托泊苷的重量比为5∶1~20∶1。
所述步骤(1)中的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、二氧杂环乙烷、丁醇、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、二甲亚砜、二甲酰胺或甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
所述步骤(2)中的水溶液选双蒸水、0.9%氯化钠水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和0.9%氯化钠的注射用水、含5%葡萄糖的林格氏注射液或磷酸盐缓冲液的任一种。
所述步骤(6)中白蛋白本身即作为冷冻保护剂,不再添加其他任何冻干保护辅料。
对于一般的冷冻干燥过程,为保证制品的成型和复溶,需加入一定的冷冻保护剂如甘露醇、蔗糖、乳糖等,本发明中所采用的白蛋白本身就可以作为一种冷冻保护剂,而避免加入其他的辅料。根据本发明的上述制备过程可以看出,最终得到成品中只含有药理活性物质和白蛋白,而不含有其他任何辅料;其中在第一步中所使用的溶剂如氯仿、二氯甲烷等在后面的制备过程(减压旋蒸和冷冻干燥)中得到了有效地蒸发,基本无残留,这大大保证了制剂的安全性,避免毒副作用。
差示扫描量热法(DSC)记录曲线显示,在依托泊苷的DSC曲线中出现1个明显的吸热峰,即依托泊苷的熔点特征峰260℃;白蛋白的DSC曲线中,在65.2℃、220.0℃处有2个明显的吸热峰;在纳米混悬剂冻干粉末的DSC曲线中,药物的特征峰消失,并且与物理混合物DSC曲线明显不同,表明依托泊苷在纳米混悬剂中并不是以结晶形态存在,而是以非结晶形态存在。体外释放曲线说明,依托泊苷在纳米混悬剂以药物储库的形式不断地缓慢释放药物,具有一定的缓释作用。
初步动物实验-在给药期及恢复期本品对家兔注射部位即血管均无刺激性;受试样品经体外溶血试验无溶血和凝聚反应发生,可静脉注射使用;骨髓抑制试验表明,与注射液相比,白蛋白纳米混悬液能明显降低主药对小鼠的骨髓抑制,主要表现在白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板均下降幅度减小,这表明该制剂应用于临床后,会有效降低毒副作用的发生。药物经白蛋白包裹后,其体内的药物动力学数据发生了改变,注射白蛋白纳米混悬剂后的平均滞留时间(MRT)和生物半衰期(t1/2β)都有所增加;同时,纳米混悬剂静脉注射进入小鼠体内后,可作为外来异物被单核吞噬细胞(MPS)系统吞噬,提高依托泊苷在肝、脾特别是肺部的浓度,有望大大提高其治疗肺癌的效能。
附图说明
图1.依托泊苷白蛋白纳米混悬剂透射电镜照片
(A:冻干前,B:冻干后);
图2.依托泊苷白蛋白纳米混悬液粒径分布图
(A:冻干前;B:冻干后);
图3.依托泊苷白蛋白纳米混悬剂DSC分析结果
(a:依托泊苷b:牛血清白蛋白c:依托泊苷白蛋白纳米混悬剂冻干粉末d:依托泊苷、白蛋白的混合物);
图4.依托泊苷溶液及纳米混悬液的体外释放曲线(n=3);
图5.耳缘静脉注射依托泊苷注射剂和纳米混悬剂在新西兰兔体内的药物动力学曲线;
图6.小鼠尾静脉注射依托泊苷注射剂(▲)和纳米混悬剂(△)在小鼠体内组织分布图(A:肝;B:肺;C:脾)
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明,但不限于这些具体记载的实施例。
实施例1:
将10mg依托泊苷溶于1.0ml二氯甲烷,加入到5ml浓度为2%(W/V)的人血清白蛋白水溶液中,该混合物高速剪切(9000rpm)3min,形成初乳,然后将其转移至超声处理池内,超声(600W)5min,将得到的混悬液在40℃减压条件下蒸发15~20min除去二氯甲烷,即得依托泊苷纳米混悬剂,其粒径范围在150~300nm。
以上制备的混悬液分装于西林瓶中,置低温冰箱(-80℃)预冻24h,然后转入冷冻干燥机中冷冻(-40℃、0.5mbar)48h,即得依托泊苷纳米混悬液冻干制剂。
实施例2:
将90mg依托泊苷溶于3.0ml氯仿,加入到30ml浓度为1%(W/V)的人血清白蛋白水溶液中溶液中,该混合物高速剪切(12000rpm)5min,然后将其转移至高压乳匀机中,1500bar循环20次,将得到的混悬液在40℃减压条件下蒸发15~20min除去氯仿,得到的混悬剂为半透明状,颗粒直径为160~220nm。
以上制备的混悬液分装于西林瓶中,置低温冰箱(-80℃)预冻24h,然后转入冷冻干燥机中冷冻(-40℃、0.5mbar)48h,即得依托泊苷纳米混悬液冻干制剂。
实施例3:
将200mg依托泊苷溶于3.0ml氯仿和0.4ml无水乙醇的混合溶液中,加入到100ml浓度为3%(W/V)的牛血清白蛋白水溶液中,剪切(9000rpm)2min,迅速转移至高压乳匀机中,1300bar循环15次,将得到的混悬液在35℃减压条件下迅速将有机溶剂除去,得到依托泊苷白蛋白纳米混悬剂,其粒径范围为300~450nm。
以上制备的混悬液分装于西林瓶中,置低温冰箱(-80℃)预冻24h,然后转入冷冻干燥机中冷冻(-40℃、0.5mbar)48h,即得依托泊苷纳米混悬液冻干制剂。加入生理盐水后,能够迅速复原为冻干前的状态,且颗粒的粒径无变化。
实施例4:
将135mg依托泊苷溶于4.0ml氯仿和0.5ml无水乙醇的混合溶液中;配置BSA(3%W/V)溶液,用质量分数为10%的柠檬酸溶液将其pH值调为5.4;将45ml上述BSA溶液与依托泊苷的氯仿/乙醇溶液在低速剪切的条件下进行混合,然后将其迅速转移至高压乳匀机中处理直至得到纳米乳剂,旋转蒸发除去溶剂。
以上制备的混悬液分装于西林瓶中,置低温冰箱(-80℃)预冻24h,然后转入冷冻干燥机中冷冻(-40℃、0.5mbar)48h,即得依托泊苷纳米混悬液冻干制剂。
实施例5:
配置BSA(3%W/V)溶液,用质量分数为10%的柠檬酸溶液将其pH值调为5.7;将70ml上述溶液与2.0ml溶有140mg依托泊苷的氯仿溶液在低速剪切(6000rpm)的条件下进行混合,然后将其迅速转移至高压乳匀机中处理直至得到纳米乳剂,旋转蒸发除去溶剂。
以上制备的混悬液分装于西林瓶中,置低温冰箱(-80℃)预冻24h,然后转入冷冻干燥机中冷冻(-40℃、0.5mbar)48h,即得依托泊苷纳米混悬液冻干制剂。
实施例6:
配置BSA(2%W/V)溶液80ml,用盐酸溶液将其pH值调为5.9;将200mg依托泊苷溶于2.5ml氯仿和0.2ml无水乙醇的混合溶液中;将上述两种溶液在低速剪切(6000rpm)的条件下进行混合,然后将其迅速转移至高压乳匀机中处理直至得到纳米乳剂,旋转蒸发除去溶剂。
以上制备的混悬液分装于西林瓶中,置低温冰箱(-80℃)预冻24h,然后转入冷冻干燥机中冷冻(-40℃、0.5mbar)48h,即得依托泊苷纳米混悬液冻干制剂。
实施例7:
将10mg依托泊苷溶于1.0ml乙酸乙酯,加入到5ml浓度为5%(W/V)泊洛沙姆的5%葡萄糖水溶液中,该混合物高速剪切(9000rpm)3min,形成初乳,然后将其转移至超声处理池内,超声(600W)5min,将得到的混悬液在40℃减压条件下蒸发15~20min除去乙酸乙酯,即得依托泊苷纳米混悬剂。
以上制备的混悬液加入西林瓶中,置冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar 48h,即得依托泊苷纳米混悬液冻干制剂。
实施例8:
将10mg依托泊苷溶于1.0ml二甲酰胺,加入到5ml浓度为3%(W/V)的牛黄胆酸钠生理盐水溶液中,该混合物9000rpm高速剪切(9000rpm)3min,形成初乳,然后将其转移至超声处理池内,超声(600W)5min,将得到的混悬液在40℃减压条件下蒸发15~20min除去二甲酰胺,即得依托泊苷纳米混悬剂。
以上制备的混悬液分装于西林瓶中,置低温冰箱(-80℃)预冻24h,然后转入冷冻干燥机中冷冻(-40℃、0.5mbar)48h,即得依托泊苷纳米混悬液冻干制剂。
试验例1:依托泊苷白蛋白纳米混悬液载药量的测定
精密量取实施例4所制得的1.0ml依托泊苷白蛋白纳米混悬液,离心(15000rpm)20min,取上清液0.5ml,用流动相稀释一定倍数,进样20μl,进行色谱分析,测定峰面积,计算载药量(DL%)。
DL%=(Wtotal-Wfree)/Wn×100%
Wtotal为总药量,Wfree为游离药物量,Wn为纳米粒子的总重量,约为纳米混悬液中所含固体的总重量。
所制备的依托泊苷白蛋白纳米混悬液载药量为8.65±0.42。在临床使用中,如果制剂载药量过低,则面临所需辅料量大、临床注射体积大的弊端。本发明通过合理的处方筛选(主要是药物与白蛋白的比例),使载药量达到8~9%,满足了我们的要求。
试验例2:将实施例4所制得的依托泊苷纳米混悬液,采用透射电镜法观察纳米混悬剂的物理形态,具体方法:将冻干前后的纳米混悬剂稀释至一定倍数,滴至电镜专用铜网上,静置1min,用滤纸吸干混悬液,再滴加质量浓度为2%磷钨酸负染20s,自然干燥后,放入透射电镜下观察纳米粒的形态并拍照。
结果如图1所示,依托泊苷白蛋白纳米混悬液冻干前后外观均为带有乳光的溶液,透射电镜照片可见两种纳米粒均呈球形结构,大小均匀。
试验例3:分别取冻干前后的依托泊苷白蛋白纳米混悬液适量,用生理盐水稀释后,ZETASIZER3000激光粒度分析仪测定,记录平均粒径、zeta电位。
结果如图2所示,依托泊苷白蛋白纳米混悬液冻干前的平均粒径为(190.2±7.3nm),Zeta电位为(-23.05±1.78mV);冻干后的平均粒径为为(182.3±8.91nm),Zeta电位为(-22.18.±0.89)mV。由上述结果可以看出,冻干前后,依托泊苷白蛋白纳米混悬液的粒径及Zeta电位均没有显著性变化。
试验例4:微球物相分析(DSC)验证微球的形成
使用CDR-4P差动热分析仪,以氧化铝(Al2O3)为参比,升温速率:10℃/min;在25~500℃的范围内进行测定。分别进样:样品A:依托泊苷、样品B:牛血清白蛋白、样品C:依托泊苷白蛋白纳米混悬剂冻干粉末、样品D:依托泊苷、白蛋白的混合物
结果如图3所示,由图可以看出,在依托泊苷的DSC曲线中出现1个明显的吸热峰,即依托泊苷的熔点特征峰260℃;白蛋白的DSC曲线中,在65.2℃、220.0℃处有2个明显的吸热峰;在纳米混悬剂冻干粉末的DSC曲线中,药物的特征峰消失,并且与物理混合物DSC曲线明显不同,表明依托泊苷在纳米混悬剂中并不是以结晶形态存在,而是以非结晶形态存在。
试验例5:体外释放试验
取实施例4所制得的三批依托泊苷纳米混悬液,采用动态膜透析法进行体外释药试验。以5mg/ml依托泊苷溶液为对照,精密吸取2ml依托泊苷白蛋白纳米混悬液(5mg/ml),装入经蒸馏水浸泡处理过的透析袋内,将袋口扎紧。加入等体积由pH74的PBS和乙醇组成的释放介质(体积比为9∶1),在37℃水浴恒温振荡器上振荡(100rpm)。在预设时间点(0.083h、0.17h、0.5h、0.75h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、18h、20h、24h、36h)取样,低温高速离心(15000rpm,4℃)15min,量取上清液100μl,液相色谱条件测定释放介质中依托泊苷的含量,计算累积释放百分率(Q),绘制依托泊苷白蛋白纳米混悬剂的体外累积释药曲线。累积释放百分率计算公式如下:
式中:Ci为第i次取样时的浓度,V为透析液体积。C1为第一次取样时的浓度,V1为第一次取样的体积,Ci-1、Vi-1依次类推,W为透析袋内依托泊苷的量。
结果如图4所示,由图可以看出,在前2h内,溶液与纳米混悬剂的释放接近,可能是由于纳米混悬剂中游离药物的存在,而2h后,纳米混悬剂的释放明显比溶液组缓慢。依托泊苷白蛋白纳米混悬剂的体外释放曲线说明依托泊苷在纳米混悬剂中被白蛋白包裹,以药物储库的形式不断地缓慢释放药物。
试验例6:体内药物动力学试验
取新西兰兔3×2只,随机分为2组,每个时间点平行设定3只。耳缘静脉注射给药,每只新西兰兔20mg/kg(按依托泊苷计算),给药前禁食12h,自由饮水,第1组为依托泊苷溶液组,第2组为依托泊苷纳米混悬剂组,分别用作新西兰兔体内动力学研究。
于给药前(Oh)、给药后20min、30min、45min、1、1.5、2、4、6、8、12、24h耳缘静脉取血1ml,置于肝素化的离心管中,离心(3500rpm)15min,取上清液,液相色谱条件下测定血药浓度,结果如图5所示。
在本研究中,注射依托泊苷溶液后,Cmax为61.08mg/L,而注射依托泊苷白蛋白纳米混悬剂后Cmax为48.05mg/L,低于溶液剂,并且在前1个小时内,纳米混悬剂新西兰兔的血药浓度一直低于溶液的血药浓度,但是在1小时之后,纳米混悬剂兔的血液浓度开始慢慢高于溶液剂,并且注射纳米混悬剂后的新西兰兔在8h还能检测到依托泊苷,而溶液剂此时已经无法检测出,这可能是由于白蛋白对药物的包裹作用引起的,依托泊苷经包裹后,释放速度减慢,体内作用时间延长(消除半衰期由5.225h延长到10.296h,平均滞留时间由1.170h延长到2.707h)。
试验例7:体内组织分布动力学研究
取昆明种健康小鼠2×30只,随机分为2组,每个时间点平行设定5只。尾静脉注射给药,剂量10mg/kg(按依托泊苷计算),给药前禁食12h,自由饮水,第1组为依托泊苷溶液组,第2组为依托泊苷纳米混悬剂组。
于给药前(Oh)、给药后10min、30min、1、2、4、6h,分别取出肝、脾和组织,取出的组织均用生理盐水冲洗干净,滤纸吸干,液相色谱条件下测定组织药物浓度,绘制肝、脾、肺内的药物浓度-时间曲线图。
结果如图6所示,由图可以看出,注射后上述组织中的血药浓度和AUC大大增加,这就能够增加药物在肺部局部的浓度,提高药物治疗效果,同时减轻对非靶向器官的毒副作用。
Claims (3)
1.一种依托泊苷纳米混悬液冻干制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将依托泊苷溶解在有机溶剂中,形成溶液A;所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、二氧杂环乙烷、丁醇、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、二甲亚砜、二甲酰胺或甲基吡咯烷酮中的一种或多种;
(2)将稳定剂溶解在水溶液中,形成溶液B;所述稳定剂选自白蛋白;稳定剂与依托泊苷的重量比为5∶1~20∶1;
(3)将溶液B分散在溶液A中,高速剪切1~3分钟,形成初乳C;
(4)将初乳C在高压和高切变力或气穴作用的条件下形成一种稳定的乳剂;
(5)溶剂在减压条件下蒸发产生一种由蛋白质包被药理活性物质组成的胶体系统,过滤灭菌;
(6)冷冻干燥去除水分,制备依托泊苷纳米混悬液冻干制剂。
2.根据权利要求1所述的一种依托泊苷纳米混悬液冻干制剂的制备方法,其特征在于,所述白蛋白选自人血清白蛋白、通过基因工程方法得到的重组白蛋白或动物血清白蛋白。
3.根据权利要求1所述的一种依托泊苷纳米混悬液冻干制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中的水溶液选双蒸水、0.9%氯化钠水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和0.9%氯化钠的注射用水、含5%葡萄糖的林格氏注射液或磷酸盐缓冲液的任一种。
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Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103083235A (zh) * | 2013-01-07 | 2013-05-08 | 上海中医药大学 | 一种杨梅素纳米混悬剂及其制备方法 |
CN111759810B (zh) * | 2020-08-06 | 2021-09-10 | 浙江大学 | 一种非诺贝特纳米冻干组合物的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101199530A (zh) * | 2007-11-15 | 2008-06-18 | 中国药科大学 | 伊曲康唑纳米混悬剂冻干组合物及其制备和使用方法 |
CN101422437A (zh) * | 2008-11-14 | 2009-05-06 | 李铁军 | 一种依托泊苷干混悬剂及其制备方法 |
CN101773480A (zh) * | 2010-01-19 | 2010-07-14 | 山东大学 | 含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法 |
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- 2011-04-12 CN CN2011100912282A patent/CN102144969B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101199530A (zh) * | 2007-11-15 | 2008-06-18 | 中国药科大学 | 伊曲康唑纳米混悬剂冻干组合物及其制备和使用方法 |
CN101422437A (zh) * | 2008-11-14 | 2009-05-06 | 李铁军 | 一种依托泊苷干混悬剂及其制备方法 |
CN101773480A (zh) * | 2010-01-19 | 2010-07-14 | 山东大学 | 含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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