BRPI0412219B1 - Compostos ômega-carboxi aril difenil uréia fluoro substituídos e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos - Google Patents

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BRPI0412219B1 BRPI0412219-4A BRPI0412219A BRPI0412219B1 BR PI0412219 B1 BRPI0412219 B1 BR PI0412219B1 BR PI0412219 A BRPI0412219 A BR PI0412219A BR PI0412219 B1 BRPI0412219 B1 BR PI0412219B1
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Abstract

"composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, composição farmacêutica, método para regular a transdução de sinal, método para tratamento ou prevenção de uma doença". trata-se de um composto da fórmula (i): (i) sais do mesmo, pró-medicamentos do mesmo, metabólitos do mesmo, composições farmacêuticas contendo tal composto, e uso de tal composto e tais composições para o tratamento de doenças mediadas por raf, vegfr, pdgfr, p38 e fit-3.

Description

(54) Título: COMPOSTOS ÔMEGA-CARBOXI ARIL DIFENIL URÉIA FLUORO SUBSTITUÍDOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS (51) Int.CI.: C07D 213/81; A61K 31/44; A61P 35/00 (30) Prioridade Unionista: 02/02/2004 US 60/540,326, 23/07/2003 US 60/489,102 (73) Titular(es): BAYER HEALTHCARE LLC (72) Inventor(es): JACQUES DUMAS; STEPHEN BOYER; BERND RIEDL; SCOTT WILHELM
1/90
COMPOSTOS ÔMEGA-CARBOXI ARIL DIFENIL URÉIA FLUORO SUBSTITUÍDOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS”
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a novos compostos, a composições farmacêuticas que contêm tais compostos e ao uso desses compostos ou composições para o tratamento de doenças e condições mediadas pela sinalização de VEGFR, PDGFR, raf, p38 e/ou flt-3 quinase anormal, tanto sozinhos ou em combinação com agentes anti-cancer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A ativação da via de transdução do sinal ras indica uma cascata de eventos que têm um impacto profundo na proliferação, na diferenciação e na transformação das células. A raf quinase, um efetor de ras a jusante, é reconhecida como uma mediadora chave desses sinais dos receptores da superfície da célula ao núcleo da célula (Lowy, D. R.; Willumsen, B. M, Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cancer Res. 1989, 49, 4 682) . Foi demonstrado que a inibição do efeito de ras ativo através da inibição da via de sinalização de raf quinase mediante a administração de anticorpos desativadores à raf quinase ou mediante a co-expressão da raf quinase negativa dominante ou MEK negativo dominante, O substrato da raf quinase, conduz à reversão de células transformadas no fenótipo de crescimento normal (vide: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269,
30105-8. Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28) também indicaram que a inibição da expressão de raf pelo RNA
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2/90 antisentido Obstrui a proliferação das células em oncogenes associados à membrana. Analogamente, a inibição da raf quinase (por Oligodesoxinucleotídeos antisentido) foi correlacionada in vitro e in vivo com a inibição do crescimento de uma variedade de tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
[003] Para suportar o crescimenbo progressivo de tumor além do tamanho de 1 a 2 mm3, é reconhecido que as célula de tumor requerem um estroma funcional, uma estrutura de suporte que consiste em fibroblasto, células de músculo liso, células endoteliais, proteínas de matriz extracelular, e fatores solúveis (Folkman, J., Semin. Oncol. 2002. 29(6 Suppl 16), 158). Os tumores induzem a formação de tecidos estromais através da secreção de fatores de crescimento solúveis tais como PDGF e o beta fator de crescimento de transformação (TGF-beta), que estimulam por sua vez a secreção de fatores complementares pelas células hospedeiras tais como o fator de crescimento de fibroblasto (FGF), o fator de crescimento epidermal (EGF), e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Esses fatores estimuladores induzem a formação de novos vasos sanguíneos, ou angiogênese, que conduz oxigênio e nutrientes ao tumor e permitem que ele cresça e propicie uma rota para a metástase. Acredita-se que algumas terapias dirigidas para a inibição da formação de estromas irão inibir o crescimento de tumores epiteliais de uma ampla variedade de tipos liistológicos. (George, D. Semin. Oncol. 2001. 28(5 Suppl 17), 27-33; Shaheen, R.M., et al., Cancer Res. 2001, 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et. al. Cancer Res. 1999, 59(21), 5412-6). No entanto, por
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3/90 causa da natureza complexa e dos fatores múltiplos do crescimento envolvidos no processo da angiogênese e na progressão do tumor, um agente que visa uma única via pode ter uma eficácia limitada. É desejável a obtenção de um tratamento contra uma série de vias de sinalização chaves utilizadas por tumores para induzir a angiogênese no estroma hospedeiro. Estes incluem PDGF, um potente estimulador da formação de estroma (Ostman, A. and C.H. Heldin, Adv. Cancer Res. 2001, 80, 1-38), FGF, um químio-atrativo e mitógeno para os fibroblastos e as células endoteliais, e VEGF, um potente regulador da vascularização.
[004] O PDGF é um regulador chave da formação de estromas, o qual é secretado por muitos tumores em uma forma de paracrina e acredita-se que promove o crescimento de fibroblastos, células de músculo liso e endoteliais, promovendo a formação de estromas e a angiogênese. O PDGF foi identificado originalmente como o produto do oncogene v-sis do vírus de sarcoma de símio (Heldin, C.H., et al., J. Cell. Sci. Suppl. 1985, 3, 65-76). O fator de crescimento é composto por duas cadeias de peptídeos, indicadas como cadeias A ou B, as quais compartilham 60% de homologia em sua sequência de aminoácido primária. As cadeias são reticuladas com bissulfeto para formar proteína madura de 30 kDa composta de qualquer um dos homo- ou heterodímeros AA, BB ou AB. O PDGF é encontrado em níveis elevados nas plaquetas, e expresso por células endoteliais e células de músculos lisos vasculares. Além disso, a produção de PDGF é regulada para cima sob condições de baixo teor de oxigênio, tais como aquelas encontradas em tecido de tumor
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4/90 fracamente vascularizado (Kourembanas, S., et al., Kidney Int. 1997, 51 (2), 438-43). O PDGF se liga com alta afinidade ao receptor de PDGF, um receptor de tirosina quinase de transmembrana de 124 kDa de 1.106 aminoácidos (Heldin, C.H.,.A. Ostman, and L. Ronnstrand, Biochim, Biophys. Acta 1998, 1378(1), 79-113). O PDGFR é encontrado como cadeias de homoou heterodímero que têm 30% de homologia no total em sua sequência de aminoácido e 64% de homologia entre seus domínios de quinase (Heldin, C.H., et al., Embo J. 1988, 7(5), 138793). O PDGFR é um membro de uma família de receptores de tirosina quinase com domínios de quinase divididos que inclui VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (flt-4), c-kit e flt-3. O receptor de PDGF é expresso principalmente em fibroblastos, células de músculo liso, e pericitos e até uma menor extensão em neurônios, mesangial do rim, e células Leydig e Schwann do sistema nervoso central. Com a ligação ao receptor, o PDGF induz a dimerização do receptor passa por uma auto- e transfosforilação dos resíduos de tirosina que aumentam a atividade da quinase dos receptores e promove o recrutamento de efetores a jusante através da ativação de domínios de ligação de proteína SH2. Uma série de moléculas de sinalização forma complexos com o PDGFR ativado incluindo a PI-3-quinase, a cgama fosfolipase, src e GAP (proteína. de ativação de GTPase para p21-ras)(Soskic, V., et al. Biochemistry 1999, 38(6), 1757-64). Através da ativação de PI-3-quinase, o PDGF ativa a via de sinalização Rho, induzindo a motilidade e a migração das células, e através da ativação de GAP induz a mitogênese através da ativação de p21-ras e da via de sinalização MAPK.
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5/90 [005] Nos adultos, acredita-se que a função principal do PDGF é a de facilitar e aumentar a taxa de cura de ferimento e de manter a homeostase do vaso sanguíneo (Baker, E.A. and D.J. Leaper, Mound Repair Regen. 2000, 8(5), 392-8, e Yu, J., A. Moon, and H.R. Kim, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2 001, 282(3), 697-700). O PDGF é encontrado a concentrações elevadas nas plaquetas e é um potente quimioatrativo para o fibroblasto, as células de músculo liso, neutrófilos e macrófagos. Além de seu papel na cura de ferimentos, é sabido que o PDGF ajuda a manter a homeostase vascular. Durante o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos, o PDGF recruta pericitos e as células de músculo liso que são necessários para a integridade estrutural dos vasos. Acredita-se que o PDGF desempenha um papel similar durante a neovascularização do tumor. Como parte de seu papel na angiogênese, o PDGF controla a pressão do fluido intersticial, regulando a permeabilidade dos vasos através de sua regulação da interação entre as células de tecidos conectivos e a matriz extracelular. A atividade de inibição do PDGFR pode baixar a pressão intersticial e facilitar o influxo de citotóxicos para os tumores, melhorando a eficácia anti-tumor desses agentes (Pietras, K., et al. Cancer Res. 2002, 62(l9), 5476- 84; Pietras, K., et al. Cancer Res. 2001, 61(7), 2929-34).
[006] O PDGF pode promover o crescimento do tumor através da estimulação de paracrina ou autocrina dos receptores de PDGFR em células estromais ou em células de tumor diretamente, ou através da amplificação do receptor ou da ativação do receptor pela recombinação. O PDGF super-expresso
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6/90 pode transformar células de melanoma humano e queratinócitos (Forsberg, K., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1993, 90(2), 393-7; Skobe, M. e N.E. Fusenig, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1998, 95 (3), 1050-5), dois tipos de células que não expressam os receptores de PDGF, presumivelmente pelo efeito direto do PDGF na formação de estroma e na indução da angiogênese. Essa estimulação de paracrina do estroma do tumor também é observada nos carcinomas do cólon, do pulmão, do seio e da próstata (Bhardwaj, B., et al. Clin. Cancer Res. 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K., et al. Mod. Pathol. 1997, 10(4), 341-7; Sundberg, C., et al. Am. J. Pathol. 1997, 151(2), 47992; Lindmark, G., et al. Lab. Invest. 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M., et al, Cancer Res. 1994, 54(20), 5455-63) onde os tumores expressam PDGF, mas não o receptor. A estimulação de autocrina do crescimento da célula do tumor, um uma grande fração dos tumores analisados expressa o ligando PDGF e o receptor, foi relatada em glioblastomas (Fleming, T.P., et al. Cancer Res. 1992, 52(16), 4550-3), sarcomas de tecido mole (Wang, J., M.D. Coltrera, and A.M. Gown, Cancer Res. 1994, 54(2), 560-4) e cânceres do ovário (Henriksen, R., et al. Cancer Res. 1993, 53(19), 4550-4), da próstata (Fudge, K., C.Y. Wang, and M.E. Stearns, Mod. Pathol. 1994, 7(5), 549-54), do pâncreas (Funa, K. et al. Cancer Res. 1990, 50(3), 748-53) e do pulmão (Antoniades, H.N., at al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 1992, 89(9), 3942- 6). A ativação independente de ligando do receptor é encontrada até uma menor extensão, mas foi relatada na leucemia mielomonocítica crônica (CMML) onde um evento de translocação cromossomal forma uma proteína de fusão
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7/90 entre o fator de transcrição TEL do tipo Ets e o receptor de PDGF. Além disso, as mutações de ativação em PDGFR foram encontradas nos tumores estromais gastrointestinais nos quais a ativação de c-kit não é envolvida (Heinrich, M.C., et al., Science 2003, 9, 9).
[007] Outro grande regulador da angiogênese e da vasculogênese em ambos o desenvolvimento embriônico e algumas doenças dependentes angiogênicas é o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF; também denominado fator de permeabilidade vascular, VPF) . O VEGF representa uma família de isoformas dos mitógenos que existem nas formas homodiméricas devido a uma divisão alternativa do RNA. As isoformas de VEGF são altamente específicos para célula endotelial vascular (para revisões, consultar: Ferrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18;
Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9).
[008] A expressão de VEGF é induzida pela hipoxia
(Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843), bem como por uma
variedade de citocinas e fatores do crescimento , tais como a
interleucin-1, interleucin-6, o fator de crescimento epidermal e o fator de transformação de crescimento. Até a presente data, o VEGF e os membros da família do VEGF foram relatados como ligando a um ou mais de três tirosina quinases do receptor de transmembrana (Mustonen et al. J. Cell Biol. 1995, 129, 895), o receptor-1 de VEGF (também conhecido como flt-l (tirosina quinase-1 do tipo fms)), VEGFR-2 (também conhecido como receptor contendo domínio de inserção de quinase (KDR); o análogo de murino de VEGFR-2 é conhecido como quinase-1 de fígado fetal (flk-1)), e o VEGFR-3 (também conhecido como fltPetição 870170101527, de 22/12/2017, pág. 13/99
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4) . Foi demonstrado que o VEGFR-2 e o flt-1 têm propriedades diferentes de transdução de sinal (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). Desse modo, o VEGFR-2 é submetido a uma intensa fosforilação de tirosina dependente de ligando em células intactas, enquanto que o flt-1 indica uma resposta fraca. Desse modo, acredita-se que a ligação a VEGFR-2 seja um requisito crítico para a indução do espectro completo de respostas biológicas mediadas por VEGF.
[009] In vivo, o VEGF desempenha um papel central na vasculogênese, e induz a angiogênese e a permeabilização de vasos sanguíneos. A expressão desregularizada de VEGF contribui com o desenvolvimento de uma série de doenças que são caracterizadas por processos de angiogênese e/ou hiperpermeabilidade anormais. Acredita-se que a regulação da cascata de transdução de sinais mediada por VEGF por alguns agentes possa resultar em um controle útil de processos de hiperpermeabilidade e/ou angiogênese anormais. As células tumorigânicas dentro das regiões hipóxicas dos tumores respondem pela estimulação da produção de VEGF, o que provoca a ativação de células endoteliais quiescentes para estimular a formação de novos vasos sangúíneos. (Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci. 1995, 92, 768). Além disso, a produção de VEGF nas regiões do tumor onde não há nenhuma angiogênese pode prosseguir através da via de transdução de sinal ras (Grugel et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4575). Os estudos da hibridização in situ demonstraram que o mRNA de VEGF é fortemente regulado para cima em uma ampla variedade de tumores humanos, incluindo os
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9/90 carcinomas do pulmão (Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), da tiróide (Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569), dos seios (Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86), do trato gastrointestinal (Brown et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727;
Suzuki et al. Cancer Res. 1996, 56, 3004), dos rins e da bexiga
(Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), do ovário
(Olson et al. Cancer Res. 1994 , 54, 1255), e cervical (Guidi
et al. J Nat 'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137), bem como o
angiosarcoma (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) e
diversos tumores intracraniais (Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al, Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest. 1993, 91, 153). Foi demonstrado que os anticorpos monoclonais (na neutralização para VEGFR-2 são eficazes na obstrução da angiogênese do tumor (Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995,
3, 315).
[0010] A super-expressão de VEGF, por exemplo, sob condições de hipoxia extrema, pode conduzir à angiogênese intraocular, resultando na hiperproliferação de vasos sanguíneos, conduzindo eventualmente à cegueira. Tal cascata de eventos foi observada para uma série de retinopatias, incluindo a retinopatia diabética, a oclusão de veia retinal isquêmica, e a retinopatia de pré-maturidade (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638), e a degeneração macular relacionada com a idade (AMD; consultar Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci.
1996, 37, 855).
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10/90 [0011] Na artrite reumatoide (RA), o crescimento interno do pannus vascular pode ser mediado pela produção de fatores angiogênicos. Os níveis de VEGF imunoreativo são elevados no fluido sinovial de pacientes de RA, ao passo que os níveis de VEGF eram baixos no fluido sinovial de pacientes com outras formas de artrite com doença de junta degenerativa (Koch et al., J. Immunol. 1994, 152, 4149). Foi demonstrado que o inibidor de angiogênese AGM-170 impede a neovascularização no modelo de artrite de colágeno de rato (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).
[0012] A expressão aumentada de VEGF também foi mostrada na pele psoriática, bem como distúrbios bulosos associados com a formação de bolha subepidermal, tal como o penfigoide buloso, o eritema multiforme e a dermatite herpetiforme (Brown et al., J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744).
[0013] Os fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) e seus receptores (VEGFR-2, VEGFR-3) são não apenas reguladores chaves da angiogênese do tumor, mas também da linfangiogênese. O VEGF, o VEGF-C e o VEGF-D são expressos na maior parte dos tumores, principalmente durante os períodos de crescimento do tumor e, frequentemente a níveis substancialmente aumentados. A expressão de VEGF é estimulada pela hipoxia, citocinas, oncogenes tais como ras, ou pela inativação de genes supressores de tumor (McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424).
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11/90 [0014] As atividades biológicas dos VEGFs são mediadas através da ligação aos seus receptores. O VEGFR-3 (também denominado fit-4) é expressa predominantemente no endotélio linfático em tecidos adultos normais. A função do VEGFR-3 é necessária para a formação de novos vasos linfáticos, mas não para a manutenção de linfáticos pré-existentes. O VEGFR-3 também é regulado para cima no endotélio do vaso sanguíneo nos tumores. Recentemente, o VEGF-C e o VEGF-D, ligandos para o VEGFR-3, foram identificados como reguladores de linfangiogênese nos mamíferos. A linfangiogênese induzida por fatores linfangiogênicos associados a tumores poderia promover o crescimento de vasos novos no tumor, propiciando às células de tumor o acesso à circulação sistêmica. As células que invadem os linfáticos poderiam encontrar o seu caminho na corrente sanguínea através do duto torácico. Os estudos da expressão do tumor devem permitir uma comparação direta de VEGF-C, VEGF-D e a expressão de VEGFR-3 com fatores clinicopatológicos que estão diretamente relacionados com a capacidade dos tumores primários de propagarem (por exemplo, o envolvimento de nódulo de linfa, a invasão linfática, metástases secundárias, e sobrevivência livre de doença). Em muitos exemplos, estes estudos demonstram uma correlação estatística entre a expressão de fatores linfangiogênicos e a capacidade de metástase de um tumor sólido primário (Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et al. Nature Med. 2001, 7(2), l86-l9l; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7 (2), 199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001,
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20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cancer Res. 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. et al. Blood 2000, 96(2), 546-53).
[0015] A hipoxia parece ser um estímulo importante para a produção de VEGF em células malignas. A ativação da p38 MAP quinase é requerida para a indução de VEGF por células de tumor em resposta à hipoxia (Blaschke, F. et al. Biochem Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257). Além de sua participação da angiogênese na regulação através da secreção de VEGF, a p38 MAP quinase promove a invasão da célula maligna, e a migração de tipos de tumor diferentes através da regulação da atividade da colagenase e expressão de ativador de plasminogênio de uroquinase (Laferriere, J. et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. et al., Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 1226612272; Simon, C. et al., Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355).
[0016] Foi demonstrado que a inibição da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) p38 inibe a produção de citocina (por exemplo, TNF, IL-1, IL-6, IL-8) e a produção de enzimas proteolíticas (por exemplo, MMP-1, MMP-3) in vitro e/ou in vivo. A proteína ativada por mitógeno (MAP) quinase p38 é envolvida nas vias de sinalização de IL-1 e TNF (Lee, J. C.; Laydon, J. T.; McDonnell, P. C.; Gallagher, T. F.; Kumar, S.; Green, D.; McNulty, D.; Blumenthal, M. J.; Heys, J. R.; Landvatter, S. W.; Stricker, J. E.; McLaughlin, M. M.; Siemens, I. R.; Fisher, S. M.; Livi, G. P.; White, J. R.; Adams, J. L.; Yound, P. R., Nature 1994, 372, 739).
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13/90 [0017] Os estudos clínicos ligaram a produção do fator de necrose de tumor (TNF) e/ou a sinalização a uma série de doenças incluindo a artrite reumatoide (Maini. J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344). Além disso, os níveis excessivos de TNF foram implicados em uma ampla variedade de doenças inflamatórias e/ou imunomoduladoras, incluindo a febre reumática aguda (Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170), a ressorção do osso (Pacifici et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), a osteoporose pós-menopausa (Pacifici et al. J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), a sepsis (Blackwell et al., Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110), a sepsis gram negativa (Debets et al., Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), o choque séptico (Tracey et al., Nature 1987, 330, 662; Girardin et al. New England J. Med. 1988, 319, 397), o choque endotóxico (Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA. 1991, 88, 10535), a síndrome de choque tóxico, (Saha et al., J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81), a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), doenças inflamatórias do intestino (Stokkers et al., J. Inflamm. 1995-6, 47, 97) incluindo o mal de Crohn (van Deventer et al., Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Suppl. 2), 107; van Dullemen et al., Gastroenterology 1995, 109, 129) e a colite ulcerativa, (Masuda et al., J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111), reações de Jarisch-Herxheimer (Fekade et al., New England J. Med. 1996, 335, 311), a asma (Amrani et al., Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), a síndrome de aflição respiratória de adulto (Roten et al., Am. Rev. Respir. Dis.
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1991, 143, 590; Suter et al., Ana. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), doenças fibróticas pulmonares agudas (Pan et al., Pathol. Int. 1996, 46, 91), a sarcoidose pulmonar (Ishioka et al., Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), doenças respiratórias alérgicas (Casale et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), a silicose (Gossart et al., J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al., Eur. Respir. J. 1995, 8, 834) , a pneumoconiose de trabalhador de mina de carvão (Borm et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1985, 138, 1589), ferimento alveolar (Horinouchi et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
1996, 14, 1044), falha hepática, (Gantner et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53), doença de fígado durante a inflamação aguda (Kim et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), a hepatite alcoólica grave (Bird et al., Ann. Intern. Med. 1990, 112, 917), a malária (Grau et al., Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al., Parasitol. Today 1996, 12, 290) incluindo a malária de Plasmodium falciparum (Perlmann et al., Infect. Immunit. 1997, 65, 116) e a malária cerebral (Rudin et al., Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), diabetes mellitus não dependente da insulina (NIDDM; Stephens et al., J. Biol. Chem.
1997, 272, 971; Ofei et al., Diabetes 1996, 45, 881), falha cardíaca congestiva (Doyama et al., Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al., Br. Heart J. 1991, 66, 356), danos depois de doença do coração (Malkiel et al., Mol. Med. Today, 1996, 2, 336), aterosclerose (Parums et al., J. Pathol. 1996, 179, A46), mal de Alzheimer (Fagarasan et al., Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen et al., Gerontology 1997, 43, 143), encefalite aguda (Ichiyama et al., J. Neurol. 1996, 243, 457), ferimento no
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15/90 cérebro (Cannon et al., Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al., Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al., Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32), a esclerose múltipla (M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius et al., J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115) incluindo a demielação e a perda de oligiodendrócitos na esclerose múltipla (Brosnan et al., Brain Pathol. 1996, 6, 243), câncer avançado (MucWierzgon et al., J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), malignidades linfóides (Levy et al., Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31), pancreatite (Exley et al., Gut 1992, 33, 1126) incluindo complicações sistêmicas em pancreatite aguda (McKay et al., Br. J. Surg. 1996, 83, 919), cura de ferimento prejudicada na infecção, inflamação e câncer (Buck et al., Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), síndromes mielodisplásticas (Rata et al., Int. J.Hematol. 1996, 63, 265), lupus erythematosus sistêmico (Maury et al., Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), cirrose biliar (Miller et al., Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), necrose no intestino (Sun et al., J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328), psoríase (Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4), ferimento por radiação (Redlich et al., J. Immunol. 1996, 157, 1705), e toxicidade depois da administração de anticorpos monoclonais tais como OKT3 (Brod et al., Neurology 1996, 46, 1633). Os níveis de TNF também foram relacionados às reações de hospedeiro versus enxerto (Piguet et al., Immunol. Ser. 1992, 56, 409) incluindo ferimento de reperfusão de isquemia (Colletti et al., J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) e rejeições de aloenxerto incluindo aquelas dos rins (Maury et a1., J. Exp.
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Med. 1987, 166, 1132), do fígado (Imagawa et al., Transplantation 1990, 50, 219), do coração (Bolling et al., Transplantation 1992, 53, 283) e da pele (Stevens et al., Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), a rejeição de aloenxerto do pulmão (Grossman et al., Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) incluindo a rejeição crônica do aloenxerto do pulmão (bronquite obliterativa; LoCicero et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), bem como as complicações devido à substituição de quadril total (Cirino et al., Life Sci. 1996, 59, 86). O TNF também foi ligado às doenças infecciosas (revisão: Beutler et al., Crit. Care Med. 1993, 2nd 5423; Degre. Biotherapy 1996, 5% 219) incluindo a tuberculose (Rook et al., Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904), a infecção por Helicobacter pylori durante a doença de úlcera péptica (Beales et al., Gastroenterology 1997, 112, 136), a doença de Chagas resultante da infecção por Trypanosoma cruzi (Chandrasekar et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), os efeitos de toxina do tipo Shiga resultantes da infecção por E. coli (Harel et al., J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), os efeitos da enterotoxina A resultantes da infecção por Staphylococcus (Fischer et al., J. Immunol. 1990, 144, 4663), a infecção meningocócica (Waage et al., Lancet 1987, 355; Ossege et al., J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), e as infecções causadas por Borrelia burgdorferi (Brandt et al., Infect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema pallidum (Chamberlin et al., Infect. Immunol. 1989, 57, 2872), citomegalovirus (CMV; Geist et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), vírus da gripe (Beutler et al., Clin. Res. 1986, 34, 491a), Vírus Sendai
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17/90 (Goldfield et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1989, 87, 1490), vírus de encefalomielite de Theiler (Sierra en: al., Immunology 1993, 78, 399), ezca vírus da imunodeficiência humana (HIV; Poli. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1990, 87, 782; Vyalcaram et al., AIDS 1990, 4, 21; Badley et al., J. Exp. Med. 1997, 185,
55) .
[0018] Acredita-se que uma série de doenças seja mediada pela atividade de metaloprotease destruidora de matriz (MMP) excessiva ou indesejada ou por um desequilíbrio na razão entre os MMPS e os inibidores de tecido de metaloproteinases (TIMPs). Estes incluem a osteoartrite (Woessner et al., J. Biol. Chem. 1984, 259, 3633), a artrite reumatoide (Mullins et al., Biochim. Biophys. Acta 1983, 695, 117, Woolley et al., Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al., Arthritis Rheum. 1991, 34, 1076), a artrite séptica (Williams et al., Arthritis Rheum. 1990, 33, 533), a metástase de tumor (Reich et al., Cancer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1986, 83, 9413), doenças periodontais (Overall et al., J. Periodontal Res. 1987, 22, 81), ulceração da córnea (Burns et eu”, Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989, 30, 1569), proteimuria (Baricos et al., Biochan. J. 1988, 254, 609), trombose da coronária causada pela ruptura da placa aterosclerótica (Henney et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci., [Hal 1991, 88, 8154), doença aórtica de aneurisma (Vine et al., Clin. Sci. 1991, 81, 233), controle da natalidade (Woessner et al., Steroids 1989, 54, 491), epidermólise bulosa distrofóbica (Kronberger et al., J. Invest. Dermatol. 1982, 79, 208), perda de cartilagem degenerativa depois de ferimento traumático na
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18/90 junta, osteopenias mediadas pela atividade de MMP, doença de junta tempero mandibular, e doenças de demielação do sistema nervoso (Chantry et al., J. Neurochem. 1988, 50, 688).
[0019] Devido ao fato que a inibição de p3 8 conduz à inibição da produção de TNF e da produção de MMP, acredita-se que a inibição da enzima ativada por mitógen (MAP) quinase p38 pode fornecer uma abordagem para o tratamento das doenças acima listadas incluindo a osteoporose e distúrbios inflamatórios tais como a artrite reumatoide e COPD (Badger, A. M.; Bradbeer, J. N.; Votta, B.; Lee, J. C.; Adams, J. L.; Griswold, D. E. J. Pharm. Exper. Ther. 1996, 279, 1453).
[0020] A hipoxia parece ser um importante estímulo para a produção de VEGF em células malignas. A ativação da quinase 038 é requerida para a indução de VEGF por células de tumor em resposta à hipoxia (Blaschke, F. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al., Oral Oncology 2002, 38, 251-257). Além da sua participação da angiogênese na regulação através da secreção de VEGF, a quinase p38 promove a invasão maligna da célula, e a migração de tipos de tumor diferentes através da regulação da atividade da colagenase e expressão do ativador de plasminogênio de uroquinase (Laferriere, J. et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-3 3772; Westermarck, J. et al., Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et eu”, J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. et al., Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355). Portanto, também se espera que a inibição da quinase p38 cause um impacto no crescimento de tumores ao interferir nas cascatas de
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19/90 sinalização associadas com a angiogênese e a invasão maligna da célula.
[0021] Determinadas uréias foram descritas como possuidoras de uma atividade como inibidoras da serina-treonina quinase e/ou da tirosina quinase. Particularmente, foi demonstrada a utilidade de determinadas uréias como um ingrediente ativo em composições farmacêuticas para o tratamento do câncer, distúrbios da angiogênese, e distúrbios inflamatórios.
[0022] Para o câncer e a angiogênese, consultar:
Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 27752778.
Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6 (suppl.),
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Orleans, LA, USA, abstract 4956.
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Francisco , CA, USA, abstract 4211 .
Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-
110.
Carter et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954.
Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900.
Hilger et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916.
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20/90
Moore et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816.
Strumberg et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121.
Para as doenças mediadas por p38, incluindo distúrbios inflamatórios, consultar:
Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 912.
Dumas et al., Bi oorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-
2050 .
Dumas et al., Bi oorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-
2054 .
Ranges et al. , Book of Abstracts, 220 th ACS National
Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149.
Dumas et al., Bi oorg. Med. Chem. lett. 2002; 12, 1559-
1562 .
Regan et al., J. Med . Chem. 2002 , 45, 2994-3008.
Pargellis et al., Nature Struct. Biol. 2002, 9(4),
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Madwed J. B., Book of Abstracts, Protein Kinases:
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Pargellis C. et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2003, 4, 566-571.
Branger CL et al., «I. Immunol. 2002, 168, 4070-4077.
Branger J. et al., Blood 2003, 101, 4446-4448.
[0023] As ômega-carbóxi aril difenil uréias são descritas nos pedidos de patente WO 00/420 12, publicado em 20
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21/90 de julho de 2000, WO 00/41698, publicado em 20 (he julho de 2000, os seguintes pedidos de patente norte-americanos publicados:
U52002-0165394eAl, publicado em 07 de novembro de
2002,
U82001-003447-Al, publicado em 25 de outubro de 2001, U82001-0016659-Al, publicado em 23 de agosto de 2001, U82002-013774-Al, publicado em 26 de setembro de 2002, [0024] E nos pedidos de patente norte-americanos copendentes:
09/758.547, depositado em 12 de Janeiro de 2001,
09/889.227, depositado em 12 de julho de 20 01,
09/993.647, depositado em 27 de novembro de 2001,
10/O42.203, depositado em 11 de janeiro de 2002 e
10/07l.248, depositado em 11 de fevereiro de 2002,
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [0025] Foi descoberto que: a ômega-carbóxi aril difenil uréia da fórmula 1 abaixo, a qual tem um grupo 2-fluoro-4-(2(N-metilcarbamoil)-4-piridilóxi)fenileno ligado à uréia e um potente inibidor da raf quinase, VEGFR quinase, p38 quinase e PDGFR quinase, as quais são todas alvos moleculares de interesse para o tratamento e a prevenção da osteoporose, de distúrbios inflamatórios, de distúrbios hiper-proliferativos, e de distúrbios de angiogênese, incluindo o câncer.
[0026] A presente invenção apresenta, por exemplo, (i) um novo composto da fórmula (I), seus sais, prómedicamentos e metabólitos, (ii) composições farmacêuticas contendo tal composto,
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(iii) uso desse composto ou composições para o tratamento de doenças e condições mediadas por raf, VEGFR, PDGFR, flt-3 e p38, como um único agente ou em combinação com terapias citotóxicas.
[0027] 0 composto da fórmula I abaixo, seus sais, prómedicamentos e metabólitos são indicados coletivamente como os compostos da invenção. A fórmula I é tal como segue:
Figure BRPI0412219B1_D0001
[0028] Os metabólitos do composto da presente invenção incluem derivados oxidados da fórmula I em que um ou mais dos nitrogênios da uréia são substituídos por um grupo hidroxila. Os metabólitos do composto da presente invenção também incluem os análogos onde o grupo metilamida do composto da fórmula I é hidroxilado e a seguir desmetilado através de degradação metabólica. Os metabólitos do composto da presente invenção incluem adicionalmente os derivados oxidados onde o átomo de nitrogênio da piridina está na forma de N-óxido (por exemplo, contém um substituinte hidróxi) que resulta naquelas estruturas mencionadas no estado da técnica como 1-oxo-piridina e 1hidróxi-piridina.
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23/90 [0029] Onde a forma plural da palavra compostos, sais e outros do gênero é aqui empregada, então isto deve significar também um único composto, sal ou algo do gênero.
[0030] O uso de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula 1 também está enquadrado dentro do âmbito da presente invenção. A. expressão sal farmaceuticamente aceitável refere-se ao sal de adição de ácido inorgânico ou orgânico relativamente atóxico de um composto da presente invenção. Por exemplo, consultar S. M. Berge, et al. Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
[0031] Os sais representativos do composto da presente invenção incluem os sais atóxicos convencionais, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos por meios bem conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, tais sais de adição de ácido incluem o acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloridreba, bromidreto, hidroiodeto, 2-hidróxi etanosulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato, 2-natalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato.
[0032] Os sais ou os pró-medicamentos dos compostos da fórmula I podem conter um ou mais centros assimétricos. Os átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na
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24/90 configuração (R) ou (S) ou na configuração (R,S). Os substituintes em um anel também podem estar presentes na forma cis ou trans. Pretende-se que todas tais configurações (incluindo enantiômeros e diastereômeros) sejam incluídas dentro do âmbito da presente invenção. Os isômeros preferidos são aqueles com a configuração que produz a atividade biológica mais desejável. Os isômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou as misturas racêmicas dos compostos da presente invenção também são incluídos dentro do âmbito da presente invenção. A purificação dos ditos isômeros e a separação das ditas misturas isoméricas podem ser executadas por técnicas padrão conhecidas no estado da técnica.
[0033] O processo particular a ser utilizado na preparação do composto utilizado nesta realização da invenção é descrito no Exemplo 1. As formas de sal do composto da fórmula (I) são descritas nos Exemplos 2, 3, e 4.
Métodos de Uso [0034] A presente invenção apresenta compostos que são capazes de modular uma ou mais vias de transdução de sinal que envolvem raf, VEGFR, PDGFR, p38 e/ou flt-3 quinases. A raf é uma molécula de sinalização importante envolvida na regulação de uma série de processos celulares chaves, incluindo o crescimento da célula, a sobrevivência e a invasão da célula. Ela é um membro da via Ras/raf/MEK/ERK. Essa via está presente na a maioria das células de tumor. VEGFR, PDGFR e flt-3 são as moléculas de receptor de transmembrana que, quando estimuladas por um ligando apropriado, ativam a via de sinalização de células de Ras/raf/MEK/ERK, conduzindo a uma cascata de eventos
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25/90 celulares. Cada uma dessas moléculas de receptor tem uma atividade de tirosina quinase.
[0035] Os receptores de VEGFR são estimulados pelos fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF), e são importantes pontos de controle na regulação do desenvolvimento e função das células endoteliais. O receptor de PDGF-beta regula a proliferação e a sobrevivência das células em uma série de tipos de células, incluindo células mesenquimais. O flt-3 é um receptor para o ligando de FL. Ele é estruturalmente similar ao c-kit, e modula o crescimento de células hemopoiéticas pluripotentes, influenciando o desenvolvimento de células T, células B e células dendríticas.
[0036] Qualquer gene ou isoforma de raf, VEGFR, PDGFR, p3 8 e/ou flt-3 pode ser modulado de acordo com a presente invenção, incluindo formas do tipo selvagem e mutantes. A raf ou a raf-l quinase é uma família de serina/treonina quinases que compreendem pelo menos três membros da família, a-raf, braf e c-raf ou raf-l. Consultar, por exemplo, Dhillon and Kolch, Arch. Biochem. Biophys. 2002, 404, 3-9. C-raf e b-raf são os alvos preferidos para os compostos da presente invenção. As mutações b-raf de ativação (por exemplo, mutante V599E) foram identificadas em vários cânceres, incluindo o melanoma, e os compostos aqui descritos podem ser utilizados para inibir a sua atividade.
[0037] O termo modular significa que a atividade funcional da via (ou de um componente desta) é alterada em comparação com a sua atividade normal na ausência do composto. Esse efeito inclui qualquer qualidade ou grau de modulação,
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26/90 incluindo o aumento, a agonização, a incrementação, a intensificação, a facilitação, a estimulação, a diminuição, o bloqueio, a inibição, a redução, a decrementação, a antagonização, etc.
[0038] Os compostos da presente invenção também podem modular um ou mais dos seguintes processos, incluindo, mas sem ficar a eles limitados, por exemplo, o crescimento de células (incluindo, por exemplo, a diferenciação, a sobrevivência e/ou a proliferação de células), o crescimento de células de tumor (incluindo, por exemplo, a diferenciação, a sobrevivência e/ou a proliferação de células), a regressão de tumor, o crescimento de células endoteliais (incluindo, por exemplo, a diferenciação, a sobrevivência e/ou a proliferação de células), a angiogênese (crescimento de vasos sanguíneos), a linfangiogênese (crescimento de vasos linfáticos) e/ou a hematopoiese (por exemplo, o desenvolvimento de células T e B, o desenvolvimento de células dendríticas, etc.).
[0039] Embora não se deseje ficar limitado por qualquer teoria ou mecanismo de ação, foi verificado que os compostos da presente invenção possuem a capacidade de modular a atividade da quinase. Os métodos da presente invenção, não ficam limitados, no entanto, a nenhum mecanismo particular ou como os compostos conseguem o seu efeito terapêutico. A expressão atividade de quinase significa uma atividade catalítica em que um gama-fosfato de trifosfato de adenosina (ATP) é transferido a um resíduo de aminoácido (por exemplo, serina, treonina ou tirosina) em um substrato de proteína. Um composto pode modular a atividade da quinase, por exemplo,
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27/90 inibindo a mesma ao competir diretamente com ATP para o pacote de ligação de ATP da quinase, produzindo uma mudança conformacional na estrutura da enzima que afeta a sua atividade (por exemplo, ao rompera estrutura tridimensional biologicamente ativa), etc.
[0040] A atividade da quinase pode ser determinada rotineiramente ao utilizar métodos de ensaio convencionais. Os ensaios da quinase compreendem tipicamente a enzima quinase, substratos, agentes tampão e componentes de um sistema de detecção. Um ensaio típico da quinase envolve a reação de uma proteína quinase com um substrato de peptídeo e um ATP, tal como 32P-ATP, para produzir um produto final fosforilado (por exemplo, uma fosfoproteina quando um substrato de peptídeo é utilizado). O produto final resultante pode ser detectado ao utilizar qualquer método apropriado. Quando o ATP radioativo é utilizado, uma fosfoproteina radioativa etiquetada pode ser separada do gama-32P-ATP utilizando uma membrana de afinidade ou, uma eletroforese com gel, e então visualizada no gel ao utilizar autoradiografia ou detectada com um contador de cintilação. Métodos não radioativos também podem ser utilizados. Os métodos podem utilizar um anticorpo que reconhece o substrato fosforilado, Exu: exemplo, Inn anticorpo anti-fosfotirosina.
[0041] Por exemplo, a enzima quinase pode ser incubada com um substrato na presença de ATP e tampão de quinase sob condições que são eficazes para a enzima fosforilar o substrato. A mistura de reação pode ser separada, por exemplo, eletroforeticamente, e então a fosforilação do substrato pode
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28/90 ser medida, por exemplo, por transferência Western ao utilizar um anticorpo anti-fosfotirosina. O anticorpo pode ser etiquetado com uma etiqueta detectável, por exemplo, uma enzima, tal como HRP, avidina ou biotina, reagentes quimioluminescentes, etc. Outros métodos podem utilizar formatos de ELISA, separação de membrana de afinidade, ensaios de polarização com fluorescência, ensaios luminescentes, etc.
[0042] Uma alternativa para um formato radioativo é a transferência de energia com ressonância de fluorescência resolvida no tempo (TR-PRET). Esse método segue a reação de quinase padrão, onde um substrato, por exemplo, poli(GluTyr) biotinilado, é fosforilado por uma proteína quinase na presença de ATP. O produto final pode então ser detectado com um anticorpo fosfoespecífico de quelato de európio (antifosfotirosina ou fosfoserina/treonina), e estreptavidina-APC, que liga o substrato biotinilado. Esses dois componentes são aproximados espacialmente com a ligação, e a transferência de energia do anticorpo fosfoespecífico ao aceptor (SA-APC) produz a leitura fluorescente no formato homogêneo.
[0043] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento e/ou a prevenção de qualquer doença ou condição mediada por uma ou mais vias de transdução de células que envolvem quinases raf, VEGFR, PDGFR, p38 e/ou flt-3. O termo tratamento é utilizado convencionalmente, por exemplo, o controle ou o cuidado de um indivíduo com a finalidade de combater, eliminar, reduzir, aliviar, melhorar a condição, etc., de uma doença ou um distúrbio. Os compostos também podem ser descritos como sendo utilizados para a
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29/90 prevenção e/ou o tratamento de doenças e/ou condições mediadas pelas moléculas de sinalização. O termo mediado indica, por exemplo, que a molécula de sinalização faz parte da via que é aberrante ou perturbada na doença e/ou condição.
[0044] As doenças e as condições que podem ser tratadas incluem qualquer uma daquelas mencionadas acima e abaixo, bem como:
As doenças associadas com raf incluem, por exemplo, distúrbios de proliferação de células, câncer, tumores, etc.;
As doenças associadas com. VEGFR-Z incluem, por exemplo, o câncer, o crescimento de tumores, doenças inflamatórias, artrite reumatoide, retinopatia, psoríase, glomerulonefrite, asma, bronquite crônica, aterosclerose, rejeição de transplante, condições envolvendo a angiogênese, etc.;
As doenças associadas com VEGFR-3 incluem, por exemplo, o câncer, doença da córnea, córnea inflamada (por exemplo, Hamrah, Am. J. Path. 2003, 163, 57-68), transplante da córnea (Cursiefen et al., Cornea 2003, 22, 273-81), hiperplasia linfática, condições que envolvem a linfangiogênese, etc.;
As doenças associadas com PDGFR-beta incluem, por exemplo, doenças ou condições caracterizadas pela proliferação de células, produção de matriz de célula, movimento de célula, e/ou produção de matriz extracelular. Os exemplos específicos incluem, por exemplo, tumores, malignidades, câncer, metástase, leucemia mieloide crônica, inflamação, doença renal, nefropatia diabética, glomerulonefrite proliferativa mesangial, condições fibróticas, aterosclerose; restenose, arteriosclerose relacionada com a hipertensão, arteriosclerose
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30/90 de enxerto de desvio venoso, escleroderma, doenças pulmonares intersticiais, distúrbios sinoviais, artrite, leucemias, linfomas, etc.;
As doenças associadas com flt-3 incluem, por exemplo, distúrbios relacionados com a imunidade, distúrbios de células do sangue, condições que envolvem o desenvolvimento de células hematopoiéticas (por exemplo, células T, células B, células dendríticas, câncer, anemia, HIV, síndrome de deficiência imunológica adquirida, etc.;
As doenças associadas com p38 incluem distúrbios inflamatórios, distúrbios imunomoduladores, outros distúrbios que foram ligados à produção anormal de citocina, especialmente TNF-alfa, ou a atividade anormal de MMP. Esses distúrbios incluem, mas sem ficar a eles limitados, a artrite reumatoide, COPD, a osteoporose, o mal de Crohn e a psoríase.
[0045] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratamento de condições e distúrbios indicados na Patente U.S. N°. 6.316.479, por exemplo, esclerose glomerular, nefrite intersticial, fibrose pulmonar intersticial, aterosclerose, cicatrização de ferida e escleroderma.
[0046] Os compostos da presente invenção também têm uma ampla atividade terapêutica para o tratamento ou a prevenção da progressão de uma ampla disposição de doenças, tais como condições inflamatórias, restenose coronária, angiogênese associada tumores, aterosclerose, doenças autoimunológicas, inflamação, determinadas doenças dos rins associadas com a proliferação de células glomerulares ou mesangiais, e doenças
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31/90 oculares associadas com a proliferação de vasos retinais, psoríase, cirrose hepática, diabetes, aterosclerose, restenose, restenose de enxerto vascular, estenose em stent, angiogênese, doenças oculares, fibrose pulmonar, bronquiolite obliterativa, nefrite glomerular, artrite reumatoide.
[0047] A presente invenção também apresenta o tratamento, a prevenção, a modulação, etc., de uma ou mais das seguintes condições nos seres humanos e/ou outros mamíferos: retinopatia, incluindo a retinopatia diabética, a oclusão da veia retinal isquêmica, a retinopatia de pré-maturidade e a degeneração macular relacionada com a idade; a artrite reumatoide, a psoríase, ou o distúrbio buloso associado com a formação de bolha subepidermal, incluindo o penfigoide buloso, o eritema multiforme, ou a dermatite herpetiforme, a febre reumática, a ressorção de osso, a osteoporose pós-menopausal, a sepsis, a sepsis gram negativa, o choque séptico, o choque endotóxico, a síndrome de choque tóxico, a síndrome de resposta inflamatória sistêmica, a doença inflamatória do intestino (mal de Crohn e colite ulcerativa), a reação de Jarisch-Herxheimer, a asma, a síndrome de aflição respiratória de adulto, doença fibrótica pulmonar aguda, a sarcoidose pulmonar, doença respiratória alérgica, a silicose, a pneumoconiose de trabalhador de mina de carvão, o ferimento alveolar, a falha hepática, doença do fígado durante a inflamação aguda, hepatite alcoólica grave, a malária (malária de Plasmodium falciparum e malária cerebral), diabetes mellitus não dependente da insulina (NIDDM), falha cardíaca congestiva, danos depois de doença do coração, aterosclerose, mal de Alzheimer, encefalite aguda,
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32/90 ferimento do cérebro, esclerose múltipla (demielação e a perda de oligiodendrócitos na esclerose múltipla), câncer avançado, malignidade linfóide, pancreatite, cura de ferimento prejudicada na infecção, inflamação e câncer, síndromes mielodisplásticas, lúpus eritematoso sistêmico, cirrose biliar, necrose do intestino, toxicidade de ferimento por radiação depois da administração de anticorpos monoclonais, reação de hospedeiro versus enxerto (ferimento de reperfusão de isquemia e rejeições de aloenxerto dos rins, do fígado, do coração e da pele), rejeição de aloenxerto do pulmão (bronquite obliterativa), ou complicações devido à substituição total do quadril, e uma doença infecciosa selecionada entre a tuberculose, infecção Helicobacter pylori durante a doença de úlcera péptica, doença de Chagas resultante da infecção por Trypanosoma cruzi, efeitos de toxina do tipo Shiga resultantes da infecção por E. coli, efeitos da enterotoxina A resultantes da infecção por Staphylococcus, infecção meningocócica, e infecções por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, vírus da gripe, Vírus de encefalomielite de Theiler, e Vírus da imunodeficiência humana (HIV), papiloma, blastoglioma, sarcoma de Kaposi, melanoma, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer de próstata, carcinoma de célula escamosa, astrocitoma, câncer da cabeça, câncer da garganta, câncer da bexiga, câncer da mama, câncer coloretal, câncer da tiroide, câncer pancreático, câncer gástrico, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, mal de Hodgkin, mal de Burkitt, artrite, artrite reumatoide, retinopatia diabética, angiogênese, restenose, restenose no stent, restenose de
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33/90 distúrbios miocardial, enxerto vascular, fibrose pulmonar, cirrose hepática, aterosclerose, glomerulonefrite, nefropatia diabética, síndromes de micoangiopatias trômbicas, rejeição de transplante, psoríase, diabetes, cura de ferimento, inflamação, e doenças neurodegenerativas, hiperimumológicos, hemangioma, angiogênese vascularização colateral coronária e cerebral, isquemia, doença da córnea, rubeose, glaucoma neovascular, degeneração macular, retinopatia da pré-maturidade, cura de ferimento, doenças relacionadas à úlcera causada por Helicobacter, fraturas, endometriose, uma condição diabética, febre de arranhão de gato, hiperplasia da tiroide, asma ou edema depois de queimaduras, trauma, doença crônica do pulmão, acidente vascular cerebral, pólipos, cisto, siovite inflamação crônica e alérgica, síndrome de hiperestimulação ovariana, edema pulmonar e cerebral, queloide, fibrose, cirrose, síndrome de túnel carpal, síndrome de aflição respiratória de adulto, ascites, uma condição ocular, uma condição cardiovascular, mal de Crow-Fukase (POEMS), mal de Crohn, glomerulonefrite, osteodistrofia, esclerose múltipla, rejeição de enxerto, mal de Lyme, sepsis, mal de von Hippel Lindau, penfigoide, mal de Paget, doença policística dos rins, sarcoidose, troidite, síndrome de hiperviscosidade, mal de Osler-Weber-Rendu, doença pulmonar oclusiva crônica, radiação, hipoxia, preeclampsia, menometrorragia, endometriose, infecção por Herpes simplex, retinopatia isquêmica, angiogênese da córnea, Herpes Zoster, vírus da imunodeficiência humana, parapoxvirus, protozoa, toxoplasmose, e efusões e edemas associados a tumores.
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34/90 [0048] Os compostos da presente invenção podem possuir mais de uma das atividades mencionadas, e portanto podem visar uma pluralidade de vias de transdução de sinal. Desse modo, esses compostos podem obter os efeitos terapêuticos e profiláticos que são normalmente obtidos somente quando é utilizada uma combinação de compostos diferentes. Por exemplo, a capacidade de inibir a formação de vasos novos (por exemplo, associada com a função de VEGFR-2 e VEGFR-3) (por exemplo, sangue e/ou linfa) e a proliferação de células (por exemplo, associada com a função de raf e PDGFR-beta) utilizando um único composto é especialmente benéfica no tratamento do câncer, e outros distúrbios de proliferação de células que são facilitados pelo neo-vascularização. Desse modo, a presente invenção refere-se especificamente aos compostos que possuem pelo menos uma atividade anti-proliferação de células e antiangiogênica (isto é, inibe a angiogênese). Qualquer distúrbio ou condição que se beneficie da inibição do crescimento de vasos e da proliferação de células pode ser tratado de acordo com a presente invenção. O uso de um único composto também é vantajoso porque a sua gama de atividades pode ser definida com mais precisão.
[0049] Tal como indicado acima, a presente invenção refere-se a métodos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças e condições; e/ou a modulação de uma ou mais dentre vias, polipeptídeos, genes, doenças, condições, etc., associados com raf, VEGFR, PDGFR, p38 e/ou flt-3. Esses métodos envolvem geralmente a administração de quantidades eficazes de compostos da presente invenção, onde uma quantidade eficaz é a
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35/90 quantidade do composto que é útil para obter resultado desejado. Os compostos podem ser administrados em qualquer forma eficaz por qualquer rota eficaz, tal como discutido mais detalhadamente a seguir.
[0050] Os métodos incluem a modulação da proliferação de células de tumor, incluindo a inibição da proliferação das células. Esta última indica que o crescimento e/ou a diferenciação das células de tumor é reduzido, diminuído, decrementado, desacelerado, etc. O termo proliferação inclui qualquer processo que se relaciona ao crescimento e à divisão das células, e inclui a diferenciação e a apoptose. Tal como discutido acima, as raf quinases desempenham um papel chave na ativação da cascata de sinalização citoplásmica envolvida na proliferação, diferenciação e apoptose da célula. Por exemplo, os estudos verificaram que a inibição de c-raf por oligonucleotídeos anti-sentido pode obstruir a proliferação das células (vide acima). Qualquer proporção de inibição é considerada como terapêutica.
[0051] Nos métodos da presente invenção é incluído um método para utilizar o composto descrito acima (composto da fórmula I), incluindo seus sais, pró-medicamentos, metabólitos (derivados oxidados) e composições, para o tratamento de distúrbios hiper-proliferativos de mamíferos, o qual compreende a administração a um mamífero, incluindo um ser humano com necessidade do mesmo, de uma quantidade de um composto da presente invenção, seu sal farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, metabólito (derivado oxidado) e composição, que é eficaz para tratar o distúrbio. Os distúrbios
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36/90 hiper-proliferativos incluem, mas sem ficar a eles limitados, tumores sólidos, tais como cânceres da mama, do trato respiratório, do cérebro, dos órgãos reprodutivos, do trato digestivo, do trato urinário, dos olhos, do fígado, da pele, da cabeça e da garganta, da tiroide, da paratiróide e suas metástases distantes. Esses distúrbios também incluem linfomas, sarcomas e leucemias.
[0052] Qualquer tumor ou câncer pode ser tratado, incluindo, mas sem ficar a eles limitado, os cânceres que têm uma ou mais mutações em raf, ras, e/ou flt-3; bem como qualquer membro a montante ou a jusante das vias de sinalização das quais fazem parte. Conforme discutido anteriormente, um câncer pode ser tratado com um composto da presente invenção independentemente do mecanismo que é responsável por ele. Os cânceres de qualquer órgão podem ser tratados, incluindo os cânceres, mas sem ficar a eles limitados, por exemplo, do cólon, do pâncreas, da mama, da próstata, dos ossos, do fígado, dos rins, do pulmão, dos testículos, da pele, do pâncreas, do estômago, câncer coloretal, carcinoma de célula renal, carcinoma hepatocelular, melanoma, etc.
[0053] Os exemplos de câncer da mama incluem, mas sem ficar a eles limitados, o carcinoma ductal invasivo, o carcinoma lobular invasivo, o carcinoma ductal in situ, e o carcinoma lobular in situ.
[0054] Os exemplos dos cânceres do trato respiratório incluem, mas sem ficar a eles limitados, o carcinoma do pulmão de células pequenas e que não de células pequenas, bem como o adenoma bronquial e o blastoma pleuropulmonar.
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37/90 [0055] sem ficar a hipoftálmico, meduloblastoma pineal.
Os exemplos de cânceres do cérebro incluem, mas eles limitados, tronco do cérebro e glioma astrocitoma cerebelar e cerebral, , ependimoma, bem como tumor neuroectodermal e [0056] Os tumores dos órgãos reprodutivos masculinos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o câncer da próstata e dos testículos. Os tumores dos órgãos reprodutivos femininos incluem, mas sem ficar a eles limitados, câncer endometrial, cervical, ovariano, vaginal, e vulvar, bem como o sarcoma do útero.
[0057] Os tumores do trato digestivo incluem, mas sem ficar a eles limitados, os cânceres anal, do cólon, coloretal, do esôfago, da bexiga, gástrico, pancreático, retal, do intestino delgado e das glândulas salivares.
[0058] Os tumores do trato urinário incluem, mas sem ficar a eles limitados, os cânceres da bexiga, do pênis, dos rins, da pélvis renal, da uretra e uretral.
[0059] Os cânceres dos olhos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o melanoma intraocular e o retinoblastoma.
[0060] Os exemplos de cânceres do fígado incluem, mas sem ficar a eles limitados, o carcinoma hepatocelular (carcinomas das células do fígado com ou sem variante fibrolamelar), o colangiocarcinoma (carcinoma do duto da bile intrahepático), e o colangiocarcinoma hepatocelular misto.
[0061] Os cânceres da pele incluem, mas sem ficar a eles limitados, carcinoma de células escamosas, sarcoma de
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Kaposi, melanoma maligno, câncer da pele de células de Merkel e câncer da pele que não o melanoma.
[0062] Os cânceres da cabeça e da garganta incluem, mas sem ficar a eles limitados, os cânceres laringeal, hipofaringeal, nasofaringeal e/ou orofaringeal, câncer dos lábios e da cavidade oral.
[0063] Os linfomas incluem, mas sem ficar a eles limitados, o linfoma relacionado à AIDS, o linfoma que não de Hodgkin, o linfoma de células T cutâneo, o mal de Hodgkin, e o linfoma do sistema nervoso central.
[0064] Os sarcomas incluem, mas sem ficar a eles limitados, o sarcoma de tecido mole, o osteosarcoma, o histiocitoma fibroso maligno, o linfosarcoma, e o rabdomiosarcoma.
[0065] As leucemias incluem, mas sem ficar a ela limitada, a leucemia mieloide aguda, a leucemia linfoblástica aguda, a leucemia linfocítica crônica, a leucemia mielogenosa crônica e a leucemia de célula peluda.
[0066] Além de inibir a proliferação das células de tumor, os compostos da presente invenção também podem causar a regressão do tumor, por exemplo, uma diminuição no tamanho de um tumor, ou da extensão do câncer no corpo.
[0067] A presente invenção também se refere a métodos
de modulação da angiogênese e/ou da linfangiogênese em um
sistema que compreende células, o qual compreende a
administração ao sistema de uma quantidade eficaz de um
composto aqui descrito. Um sistema que compreende células pode ser um sistema in vivo, tal como um tumor em um paciente,
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39/90 órgãos isolados, tecidos ou células, sistemas de ensaio in vitro (GAME, BCE, etc.), modelos animais (por exemplo, modelos de câncer subcutâneo in vivo), hospedeiros com necessidade do tratamento (por exemplo, hospedeiros que sofrem de doenças que têm um componente angiogênico e/ou linfangiogênico, tal como o câncer), etc.
[0068] A expressão imprópria e ectópica da angiogênese pode ser nociva a um organismo. Uma série de condições patológicas é associada com o crescimento de vasos sanguíneos estranhos. Estes incluem, por exemplo, a retinopatia diabética, o glaucoma neovascular, a psoríase, fibroplasias retrolentais, angiofibroma, inflamação, etc. Além disso, o suprimento aumentado de sangue associado com o tecido canceroso e neoplástico incentiva o crescimento, resultando em uma ampliação rápida do tumor e na metástase. Além disso, o crescimento de novos vasos sanguíneos e linfa em um tumor fornece uma rota de escape para as células renegadas, incentivando a metástase e a consequente difusão do câncer.
[0069] Os sistemas úteis para medir a angiogênese e/ou a linfangiogênese, e a inibição das mesmas, incluem, por exemplo, a neovascularização de explantes do tumor (por exemplo, as Patentes U.S. N°. 5.192.744 e 6.024.688), o ensaio da membrana coprioalantóica de galinha (CAM) (por exemplo, Taylor and Folkman, Nature 1982, 297, 307-312; Eliceiri et al., J. Cell Biol. 1998, 140, 1255-1263), o ensaio de células endoteliais capilares de bovinos (BCE) (por exemplo, a Patente U.S. N°. 6.024.688; Polverini, P. J. et al., Methods Enzymol. 1991, 198, 440-450), ensaios de migração, e ensaio de inibição
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40/90 de crescimento de HUVEC (célula endotelial vascular do cordão umbilical humano) (por exemplo, a Patente U.S. N°. 6.060.449), e o uso do modelo de orelha de coelho (por exemplo, Szuba et al., FASEB J. 2002, l6(14), 1985-7).
[0070] A modulação da angiogênese pode ser determinada por qualquer outro método. Por exemplo, o grau de vascularidade do tecido é determinado tipicamente ao avaliar o número e a densidade dos vasos presentes em uma determinada amostra. Por exemplo, a densidade do microvaso (MVD) pode ser estimada através da contagem do número de aglomerados endoteliais em um campo microscópico de potência elevada, ou da detecção de um marcador específico para o endotélio microvascular ou outros marcadores do crescimento ou vasos sanguíneos estabelecidos, tais como CD31 (também conhecido como molécula de aderência de plaqueta-célula endotelial ou PECAM). Um anticorpo CD31 pode ser empregado em métodos imunohistológicos convencionais a seções de tecido de imunomancha tal como descrito, por exemplo, na Patente U.S. N°. 6.017.949; Dellas et al., Gyn. Oncol. 1997, 67, 27-33; e outros. Outros marcadores para a angiogênese incluem, por exemplo, Vezfl (por exemplo, Xiang et al., Dev. Bio. 1999, 206, 123-141), angiopoietina, Tie-1 e Tie-2 (por exemplo, Sato et al., Nature 1995, 376, 70-74).
[0071] Adicionalmente, a presente invenção refere-se a métodos para a seleção de pacientes para determinar a sua sensibilidade aos compostos da presente invenção. Por exemplo, a invenção refere-se a métodos para determinar se uma condição pode ser modulada por um composto aqui apresentado, os quais compreendem a medição da expressão ou atividade de raf, VEGFRPetição 870170101527, de 22/12/2017, pág. 46/99
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2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38 e/ou flt-3 em uma amostra que compreende células ou um extrato de célula, sendo que a dita amostra foi obtida de uma célula ou um indivíduo que tem a dita condição. Quando os resultados da determinação indicam que um ou mais dos genes mencionados (e/ou polipeptídeos que eles codificam) diferem do estado normal, isto identifica a condição como sendo tratável com um composto da presente invenção, isto é, por meio da qual o dito distúrbio ou condição pode ser modulado pelo composto quando a dita expressão ou atividade é aumentada na dita condição em comparação a um controle normal. O método também pode compreender uma etapa de comparação da expressão em uma amostra com um controle normal, ou a expressão em uma amostra obtida do tecido normal ou não afetado. A comparação pode ser feita manualmente, versus um padrão, em uma forma eletrônica (por exemplo, versus um banco de dados), etc. O controle normal pode ser uma amostra padrão que é provida com o ensaio; ela pode ser obtida de um tecido adjacente, mas não afetado, do mesmo paciente; ou, pode consistir em valores predeterminados, etc. A expressão do gene, a expressão da proteína (por exemplo, abundância em uma célula), a atividade da proteína (por exemplo, atividade da quinase), etc., podem ser determinadas.
[0072] Por exemplo, uma biópsia de um paciente de câncer pode ser analisada quanto à presença, quantidade e/ou atividade de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38 e/ou flt3. A expressão ou a atividade aumentada de um ou mais destes pode indicar que o câncer pode ser visado para o tratamento por um composto da presente invenção. Por exemplo, tal como
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42/90 descrito nos exemplos a seguir, a atividade de raf pode ser monitorada pela sua capacidade de iniciar a cascata que resulta na fosforilação de ERK (isto é, raf/MEK/ERK), que resulta em fosfo-ERK. Os níveis aumentados de fosfo-ERK em um espécime do câncer mostram que a sua atividade de raf é elevada, sugerindo o uso dos compostos da presente invenção para o seu tratamento.
[0073] A expressão medição inclui a determinação ou a detecção da quantidade de polipeptídeo presente em uma célula ou derramada pela mesma, bem como a medição do mRNA subjacente, onde a quantidade de mRNA presente é considerada como refletindo a quantidade de polipeptídeo fabricada pela célula. Além disso, os genes para raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38 e/ou Flt-3 podem ser analisados para determinar se há um defeito do gene responsável pela expressão aberrante ou da atividade do polipeptídeo.
[0074] A detecção do polipeptídeo pode ser efetuada por qualquer método disponível, por exemplo, manchas Western, ELISA, mancha de pontos, imunoprecipitação, RIA, imunohistoquímica, etc. Por exemplo, uma seção do tecido pode ser preparada e etiquetada com um anticorpo específico (indireto ou direto e visualizado com um microscópio). A quantidade de um polipeptídeo pode ser quantificada sem visualização, por exemplo, ao preparar um lisato de uma amostra de interesse, e então é determinada por meio de ELISA Western a quantidade de polipeptídeo por quantidade do tecido. Anticorpos e outros agentes de ligação específicos podem ser utilizados. Não há nenhuma limitação sobre a maneira na qual a detecção e executada.
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43/90 [0075] Podem ser utilizados ensaios que permitem a quantificação e/ou a detecção da presença/ausência de um ácido nucléico alvo (por exemplo, genes, mRNA, etc., para raf, VEGFR, PDGFR, p38 e/ou flt-3) em uma amostra. Os ensaios podem ser executados ao nível de uma única célula, ou em uma amostra que compreende muitas células, onde o ensaio está “calculando a média” da expressão em relação a toda a coleção de células e tecidos presentes na amostra. Qualquer formato apropriado do ensaio pode ser utilizado, incluindo, mas sem ficar a eles limitado, por exemplo, a análise de mancha Southern, a análise de mancha Northern, a reação em cadeia de polimerase (PCR) (por exemplo, Saiki et al., Science 1988, 341, 53; U.S. Pat. N°s. 4.683.195, 4.683.202 e 6.040.166; PCR Protocols: A.Guide to Methods and Applications, Innis et al., eds., Academic Press, New York, 1990), a reação de cadeia de polimerase de transcriptase reversa (RT-PCR), a PCR ancorada a amplificação rápida de extremidades de CDNA (RACE) (por exemplo, Schaefer in Gene Cloning and Analysis: Current Innovations, páginas 99115, 1997), a reação em cadeia de ligase (LCR) (EP 320 308), a PCR de um lado (Ohara et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5673-5677), métodos de indexação (por exemplo, a Patente U.S. N°. 5.508.169), a hibridização in situ, exibição diferencial (por exemplo, Liang et al., Nucl. Acid. Res. 1993, 21, 3269 3275; Patentes U.S. N°s. 5.262.311; 5.599.672 e 5,965,409; WO 97/18454; Prashar and Weissman, Proc. Natl. Acad. Sci., 93:659-663, e Patentes U.S. N°s. 6.010.850 e 5.712.126; Welsh et al., Nucleic Acid Res., 20:4965-4970, 1992, e Patente U.S. N°. 5.487.985) e outras técnicas de impressão digital do
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RNA, amplificação baseada em sequência de ácido nucléico (NASBA) e outros sistemas (na amplificação baseados em transcrição (por exemplo, as Patentes U.S. N°s. 5.409.818 e 5.554.527; WO 88/10315), disposições de polinucleotídeos (por exemplo, as Patentes U.S. N°s. 5.143.854, 5.424.186, 5.700.637, 5.874.219 e 6.054.270; PCT WO 92/10092; PCT WO 90/15070), Qbeta Replicase (PCT/US87/00880), Amplificação com Deslocamento de Filamento (SDA), Reação em Cadeia de Reparo (RCR), ensaios de proteção de nuclease, métodos baseados na subtração, Varredura Rápida, etc. Os métodos úteis adicionais incluem, mas sem ficar a eles limitados, por exemplo, os métodos de amplificação baseados em modelos, PCR competitiva (por exemplo, a Patente U.S. N°. 5.747.251), ensaios baseados em óxidoredução (por exemplo, a Patente U.S. N°. 5.871.918), ensaios baseados em Taqman (por exemplo, Holland. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1991, 88, 7276-7280; Patentes U.S. N°s. 5.210.015 e 5.994.063), monitoramento baseado em fluorescência em tempo real (por exemplo, a Patente U.S. N°. 5.928.907), etiquetas de transferência de energia molecular (por exemplo, as Patentes U.S. N°s. 5.348.853, 5.532.129, 5.565.322, 6.030.787 e 6.117.635; Tyagi e Kramer, Nature Biotech., 14:303-309, 1996). Qualquer método apropriado para a análise de uma única célula da expressão do gene ou da proteína pode ser empregado, incluindo a hibridização in situ, a imunocitoquímica, MACS, FACS, a citometria de fluxo, etc. Para os ensaios de uma única célula, os produtos da expressão podem ser medidos utilizando anticorpos, PCR ou outros tipos de amplificação de ácido nucléico (por exemplo, Brady et al., Methods Mol. & Cell. Biol.
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1996, 2, 17-25; Eberwine et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1992,
89, 3010-3014; Patente U.S. N°. 5.723.290). Estes e outros métodos podem ser executados convencionalmente, por exemplo, tal como descrito nas publicações mencionadas.
[0076] A atividade de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFRbeta, p38 e/ou flt-3 pode ser avaliada rotineiramente, por exemplo, tal como descrito nos exemplos a seguir, ou utilizando ensaios padrão para a atividade da quinase.
[0077] A presente invenção também apresenta métodos de avaliação da eficácia de um composto da presente invenção no tratamento de um distúrbio, os quais compreendem uma ou mais das seguintes etapas em qualquer ordem eficaz, por exemplo, a administração de uma quantidade de um composto, a medição da expressão ou atividade de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38 e/ou flt-3 (vide acima), a determinação do efeito do dito composto na dita expressão ou atividade. Por exemplo, as amostras da biópsia podem ser removidas dos pacientes que foram tratados com um composto da presente invenção, e então analisadas quanto à presença e/ou atividade das moléculas de sinalização mencionadas. Analogamente, tal como discutido acima, as diminuições nos níveis de fosfo-ERK no tecido de câncer (por exemplo, comparado ao tecido normal ou antes do tratamento) indicam em que o composto está exercendo a eficácia in vivo e um efeito terapêutico. O método pode ser utilizado para determinar as dosagens apropriadas e os regimes de dosagem, por exemplo, quanto composto deve ser administrado e qual a freqüência para a sua administração. Ao monitorar o seu efeito nas moléculas de sinalização no tecido, o clínico pode
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46/90 determinar o protocolo de tratamento apropriado e se ele está obtendo o efeito desejado, por exemplo, na modulação ou na inibição da via de transdução de sinal.
[0078] Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados como marcadores para determinar a presença e a quantidade de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38 e/ou fit3, em uma amostra que compreende um material biológico. Isto compreende uma ou mais das seguintes etapas em qualquer ordem eficaz: (i) colocação da dita amostra que compreende um material biológico em contato com um composto da presente invenção, e (ii) determinação se o dito composto se liga ao dito material. O composto pode ser etiquetado, ou pode ser utilizado como um competidor de um composto etiquetado, tal como etiquetado-ATP.
[0079] A invenção também apresenta métodos para o tratamento, a prevenção, a modulação, etc., de doenças e condições em mamíferos, os quais compreendem a administração de um composto da presente invenção com um outro modulador da via de transdução de sinal que compreende, mas sem ficar a eles limitado, raf, VEGFR, PDGFR, p38 e/ou flt-3. Estes podem estar presentes na mesma composição ou em formulações ou unidades de dosagem separadas. A administração pode ser a mesma ou então rotas diferentes, e pode ser simultânea ou sequencial.
[0080] As seguintes publicações estão relacionadas à modulação de VEGFR-3 e são aqui incorporadas para a sua descrição dos estados da doença mediados por VEGFR-3 e os ensaios para determinar tal atividade.
WO95/33772 Alitalo, et al.
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WO95/33050 Charnock-Jones, et al.
WO96/39421 Hu, et al.
WO98/33917 Alitalo, et al
WO02/057299 Alitalo, et al
WO02/060950 Alitalo, et al
WO02/081520 Boesen, et al.
[0081] As seguintes publicações referem-se à modulação de VEGFR-2 e são aqui incorporadas para a sua descrição dos estados da doença mediados por VEGFR-Z e os ensaios para determinar tal atividade.
EP0882799 Hanai, et al.
EPll67384 Ferraram, et al
EP1086705 Sato, et al.
EP11300032 Tesar, et al.
EP1166798 Haberey, et al.
EP1166799 Haberey, et al.
EP1170017 Maini, et al.
EP1203827 Smith
WO02/083850 Rosen, et al.
[0082] As seguintes publicações estão relacionadas com a modulação de flt-3 e são aqui incorporadas para a sua descrição dos estados da doença mediados por flt-3 e os ensaios para determinar tal atividade.
2002/0034517
2002/0107365
2002/0111475
EP0627487
WO9846750
Brasel, et al. Lyman, et al. Graddis, et al. Beckermann, et al. Bauer, et al.
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WO9818923 McWherter, et al.
WO9428391 Beckermann, et al.
WO9426891 Birnbaum, et al.
[0083] As seguintes patentes e publicações estão relacionadas à modulação de PDGF/PDGFR e são aqui incorporadas para a sua descrição dos estados da doença mediados por PDGFRbeta e os ensaios para determinar tal atividade.
5.094.941 Hart, et al.
5.371.205 Kelly, et al.
5.418.135 Pang
5.444.151 Vassbotn, et al.
5.468.468 LaRochelle, et al.
5.567.584 Sledziewski, et al.
5.618.678 Kelly, et al.
5.620.687 Hart, et al.
5.648.076 Ross, et al.
5.668.264 Janjic, et al.
5.686.572 Wolf, et al.
5.817.310 Ramakrislman, et al
5.833.986 LaRochelle, et al.
5.863.739 LaRochelle, et al.
5.872.218 Wolf, et al.
5.882.644 Chang, et al.
5.891.652 Wolf, et al.
5.976.534 Hart, et al.
5.990.141 Hirth, et al.
6.022.854 Shuman
6.043.211 Williams, et al.
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6.110.737 Escobedo, et al.
6.207.816B1 Gold, et al.
6.228.600B1 Matsui, et al.
6.229.002B1 Janjic, et al.
6.316.603B1 McTigue, et al.
6.372.438B1 Williams, et al.
6.403.769B1 La Rochelle, et al.
6.440.445B1 Nowak, et al.
6.475.782B1 Escobedo, et al.
WO02/083849 Rosen, et al.
WO02/083704 Rosen, et al.
WO02/081520 Boesen, et al.
WO02/079498 Thomas, et al.
W002/070008 Rockwell, et al.
WO09959636 Sato, et al.
WO09946364 Cao, et al.
WO09940118 Hanai, et al.
WO9931238 Yabana, et al.
WO9929861 Klagsbrun, et al.
WO9858053 Kendall, et al.
WO9851344 Maini, et al.
WO9833917 Alitalo, et al.
WO9831794 Matsumoto, et al.
WO9816551 Ferrara, et al.
WO9813071 Kendall, et al.
WO9811223 Martiny-Baron, et al
WO9744453 Chen, et al.
WO9723510 Plouet, et al.
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WO9715662 Stinchcomb, et al
WO9708313 Ferrara, et al.
WO9639515 Cao, et al.
WO9623065 Smith, et al.
WO9606641 Fleurbaaij, et al
WO9524473 Cao, et al.
WO9822316 Kyowa
WO9521868 Rockwell, et al.
WO02/060489 Xia, et al.
PDGFR-beta
EP0869177 Matsui, et al.
WOO9010013 Matsui, et al.
WO9737029 Matsui, et al.
PDGFR-alfa
EP1000617 Lammers, et al.
EP0869177 Matsui, et al.
EP0811685 Escobedo, et al.
Composições farmacêuticas baseadas nos compostos da presente invenção [0084] A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas que contêm um composto da presente invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Essas composições podem ser utilizadas para obter o efeito farmacológico desejado mediante a administração a um paciente com necessidade do mesmo. Um paciente, para a finalidade da presente invenção, é um mamífero, incluindo um ser humano, com necessidade do tratamento para a condição ou doença. Portanto, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que
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51/90 compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, ou o sal do mesmo, da presente invenção. A expressão veículo farmaceuticamente aceitável significa qualquer veículo que é relativamente atóxico e inócuo a um paciente a concentrações consistentes com a atividade eficaz do ingrediente ativo de modo que quaisquer efeitos colaterais atribuíveis ao veículo não contamina os efeitos benéficos do ingrediente ativo. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz de composto é a quantidade que produz um resultado ou exerce uma influência na condição particular que está sendo tratada. O composto da presente invenção pode ser administrado com os veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos no estado da técnica ao utilizar qualquer forma de unidade de dosagem convencional eficaz, incluindo preparados de liberação imediata, lenta e temporizada, administrados oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, retal, vaginalmente, e outras ainda.
[0085] Para a administração oral, o composto pode ser formulado como preparados sólidos ou líquidos tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trochas, losangos, massas em fusão, pós, soluções, suspensões ou emulsões, e podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos no estado da técnica para a manufatura de composições farmacêuticas. As formas de dosagem de unidade sólidas podem consistir em uma cápsula que pode ser do tipo de gelatina de envoltório duro ou mole que contém, por exemplo, tensoativos, lubrificantes, e
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52/90 cargas inertes tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho.
[0086] Em uma outra realização, os compostos da presente invenção podem ser comprimidos com bases de comprimidos convencionais tais como a lactose, a sacarose e o amido de milho, em combinação com glutinantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desintegração destinados a ajudar na ruptura e na dissolução do comprimido depois da administração, tais como amido de batata, ácido algínico, amido de milho e goma de guar, goma de tragacanto, acácia, lubrificantes destinados a melhorar o fluxo de granulação do comprimido e para impedir a aderência de material do comprimido às superfícies dos moldes e perfuradores de comprimidos, por exemplo, talco, ácido esteárico, ou estearato de magnésio, cálcio ou zinco, tinturas, agentes corantes, e agentes flavorizantes tais como hortelã, óleo de gaultéria, ou sabor de cereja, destinados a realçar as qualidades estéticas dos comprimidos e a torná-los mais aceitáveis ao paciente. Os excipientes apropriados para serem utilizados em formas de dosagem líquidas orais incluem o fosfato de dicálcio e diluentes tais como a água e álcoois, por exemplo, o etanol, o álcool benzílico e álcoois de polietileno, com ou sem a adição de um tensoativo, agente de suspensão ou agente emulsificante farmaceuticamente aceitável. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou então para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos, as pílulas ou as cápsulas podem ser revestidos com shellac, açúcar, ou ambos.
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53/90 [0087] Os pós dispersíveis e grânulos são apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa. Eles propiciam o ingrediente ativo misturado com um agente de dispersão ou umectante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectantes apropriados e os agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, os agentes adoçantes, flavorizantes e corantes descritos acima também podem estar presentes.
[0088] As composições farmacêuticas da presente invenção também podem estar na forma de emulsões do tipo óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal tal como parafina líquida ou uma mistura de óleos vegetais. Os agentes emulsificantes apropriados podem ser (1) gomas naturais tais como a goma de acácia e a goma de tragacanto, (2) fosfatídeos naturais tais como o feijão soja e a lecitina, (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, o monooleato de sorbitan, (4) produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, o monooleato de polioxietileno sorbitan. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.
[0089] As suspensões oleosas podem ser formuladas ao suspender o ingrediente ativo em um óleo vegetal tal como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante tal como, por exemplo, cera de abelha, parafina dura, ou álcool cetílico. As suspensões também podem conter um ou mais
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54/90 conservantes, por exemplo, p-hidróxi benzoato de etila ou npropila; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes flavorizantes; e um ou mais agentes adoçantes tais como a sacarose ou a sacarina.
[0090] Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tais como, por exemplo, o glicerol, o propileno glicol, o sorbitol ou a sacarose. Tais formulações também podem conter um emoliente, e um conservante, tais como metil e propil parabenos e agentes flavorizantes e corantes.
[0091] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados parenteralmente, isto é, subcutânea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular, ou interperitonealmente, como dosagens injetáveis do composto em um diluente fisiologicamente aceitável com um veículo farmacêutico que pode ser um liquido estéril ou uma mistura de líquidos tais como água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar correlatas, um álcool tal como o etanol, o isopropanol ou o álcool hexadecílico, um glicol tal como o propileno glicol ou o polietileno glicol, glicerol cetais tal como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, um éter tal como poli(etileno glicol) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo, um glicerídeo de ácido graxo ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado, com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável tal como um sabão ou um detergente, um agente de suspensão tal como a pectina, carbômeros, metil celulose, hidróxi propil metil celulose, ou carbóxi metil celulose, ou um agente emulsificante e outros adjuvantes farmacêuticos.
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55/90 [0092] Os exemplos ilustrativos dos óleos (nua podem ser utilizados nas formulações parenterais da presente invenção são aqueles de petróleo, de origem animal, vegetal, ou sintéticos, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de caroço de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, petrolato e óleo mineral. Os ácidos graxos apropriados incluem o ácido oléico, o ácido esteárico, o ácido isosteárico e o ácido mirístido. Os ésteres de ácido graxo apropriados incluem, por exemplo, o oleato de etila e o miristato de isopropila. Os sabões apropriados incluem os sais de metais alcalinos de ácidos graxos, amônio e trietanolamina e os detergentes apropriados incluem detergentes catiônicos, por exemplo, haletos de dimetil dialquil amônio, haletos de alquil piridínio, e acetatos de alquilamina; detergentes aniônicos, por exemplo, sulfonatos de alquila, arila e olefina, sulfatos de alquila, olefina, éter e monoglicerídeo, e sulfosuccinatos; detergentes não iônicos, por exemplo, óxidos de amina graxos, alcanolamidas de ácido graxo, e poli(oxietileno-oxipropileno)s ou copolimeros de óxido de etileno ou óxido de propileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil-betaaminopropionatos, e sais de amônio quaternário de 2alquilimidazolina, bem como as misturas.
[0093] As composições parenterais da presente invenção irão conter tipicamente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25% em peso do ingrediente ativo em solução. Conservantes e agentes tampão também podem ser utilizados vantajosamente. A fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injeção, tais composições podem conter um tensoativo
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56/90 não iônico que tem um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. A quantidade de tensoativo em tal formulação varia de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% em peso. O tensoativo pode ser um único componente que tem o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes que têm o HLB desejado.
[0094] Os exemplos ilustrativos dos tensoativos utilizados na formulação parenteral incluem a classe de ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitan, por exemplo, monooleato de sorbitan e os adutos de elevado peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formados pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol.
[0095] As composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensões aquosas injetáveis estéreis. Tais suspensões podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos ao utilizar agentes de dispersão ou umectantes apropriados e agentes de suspensão tais como, por exemplo, a carbóxi metil celulose sódica, a metil celulose, a hidróxi propil metil celulose, o alginato de sódio, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes de dispersão ou umectantes que podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, tal como a lecitina, um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, por exemplo, o estearato de polioxietileno, um produto de condensação do óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadeca-etilenoóxi cetanol, um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol tal como o monooleato de polioxietileno sorbitol, ou um produto de condensação de
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57/90 um, óxido de etileno com. um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol, por exemplo, o monooleato de polioxietileno sorbitan.
[0096] O preparado injetável estéril também pode ser uma solução ou uma suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não parenteralmente aceitável. Os diluentes e os solventes que podem ser empregados incluem, por exemplo, a água, solução de Ringer, soluções isotônicas de cloreto de sódio e soluções isotônicas de glicose. Além disso, os óleos fixos estéreis são empregados convencionalmente como solventes ou meios de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como o ácido oléico, podem ser utilizados na preparação dos injetáveis.
[0097] Uma composição da invenção também pode ser administrada na forma de supositórios para a administração retal da droga. Essas composições podem ser preparadas ao misturar a droga com um excipiente não irritante apropriado que seja sólido a temperaturas comuns, mas líquido a temperatura retal e portanto irá derreter no reto para liberar a droga. Tal material inclui, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicol.
[0098] Uma outra formulação empregada nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de aplicação transdermal (emplastros). Tais emplastros transdermais podem ser utilizados para propiciar a infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e o uso de emplastros transdermais para a
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58/90 aplicação de agentes farmacêuticos são bem conhecidos no estado da técnica (consultar, por exemplo, a Patente U.S. N°. 5.023.252, concedida em 11 de junho de 1991, aqui incorporada a título de referência). Tais emplastros podem ser construídos para a aplicação contínua, pulsátil ou necessária de agentes farmacêuticos.
[0099] As formulações de liberação controlada para a administração parenteral incluem as formulações de microesferas poliméricas lipossomais e de gel polimérico que são conhecidas no estado da técnica.
[00100] Pode ser desejável ou então necessário introduzir a composição farmacêutica no paciente através de um dispositivo de aplicação mecânica. A construção e o uso de dispositivos de aplicação mecânica para a aplicação de agentes farmacêuticos são bem conhecidos no estado da técnica. As técnicas diretas para, por exemplo, administrar uma droga diretamente ao cérebro envolvem geralmente a colocação de um cateter de aplicação da droga no sistema ventricular do paciente para contornar a barreira sangue-cérebro. Um desse sistema de aplicação implantável utilizado para o transporte dos agentes às regiões anatômicas específicas do corpo é descrito na Patente U.S. N°. 5.011.472, concedida em 30 de abril de 1991.
[00101] As composições da invenção também podem conter outros ingredientes de composição farmaceuticamente aceitáveis convencionais, geralmente indicados como veículos ou diluentes, tal como necessário ou desejado. Os procedimentos convencionais para a preparação de tais composições em formas
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59/90 de dosagem apropriadas podem ser utilizados. Tais ingredientes e procedimentos incluem aqueles descritos nas seguintes referências, cada uma das quais é aqui incorporada a título de referência: Powell, M.F. et al. Compendium of Excipients for Parenteral Formulations PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999) - Part-1 PDA Journal CHE Pharmaceutical Science Technology 1999, 53 (6),-324-34 9; e Nema, S. et al, Excipients and Their Use in Injectable Products PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
[00102] Os ingredientes farmacêuticos normalmente utilizados que podem ser usados conforme apropriado para formular a composição para a sua rota de administração pretendida incluem:
- agentes acidificantes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o ácido acético, o ácido cítrico, o ácido fumárico, o ácido clorídrico, o ácido nítrico);
- agentes alcalinizantes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina);
- adsorventes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, a celulose em pó e o carvão de lenha ativado);
- propelentes de aerossol (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o dióxido de carbono, CCl2F2, F2CICCCIF2 e CCIF3) ;
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- agentes de deslocamento do ar (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o nitrogênio e o argônio);
- conservantes fungicidas (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o ácido benzóico, o butil parabeno, o etil parabeno, o metil parabeno, o propil parabeno, o benzoato de sódio);
- conservantes microbicidas (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o cloreto de benzalcônio, o cloreto de benzetônio, o álcool benzílico, o cloreto de cetil piridínio, o clorobutanol, o fenol, o álcool fenil etílico, o nitrato fenil mercúrico e o timerosal);
- antioxidantes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o ácido ascórbico, o palmitato de ascorbila, hidróxi anisol butilado, ao hidróxi tolueno butilado, o ácido hipofosforoso, o monotioglicerol, o galato de propila, o ascorbato de sódio, o bissulfito de sódio, o sulfoxilato de formaldeído sódico, o metabisulfito de sódio);
- materiais de ligação (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, polímeros de bloco, borracha natural e sintética, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polisiloxanos e copolímeros de estireno-butadieno);
- agentes tampão (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o metafosfato de potássio, o fosfato de dipotássio, o acetato de sódio, citrato de sódio andro e citrato de sódio diidratado);
- agentes carreadores (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de cacau, xarope de
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61/90 laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de gergelim, injeção bacteriostática de cloreto de sódio e água bacteriostática para injeção);
- agentes de quelação (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o edetato dissódico e o ácido edético);
- corantes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, FD&C Red N°. 3, FD&C Red N°. 20, FD&C Yellow N°. 6, FD&C Blue N°. 2, D&C Green N°. 5, D&C Orange N° . 5, D&C Red
N°. 8, vermelho caramelo e de óxido férrico) ;
- agentes clarificadores (os exemplos incluem, mas sem
ficar a ela limitados, a bentonita) ;
- agentes emulsificantes (os exemplos incluem, mas sem
ficar a eles limitados, a acácia, cetomacrogol, o álcool cetílico, o monostearato de glicerol, a lecitina, o monooleato de sorbitan, o monostearato de polioxietileno 50);
- agentes encapsulantes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, gelatina e o ftalato de acetato de celulose);
- flavorizantes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o óleo do anis, o óleo de canela, cacau, mentol, o óleo de laranja, o óleo de hortelã pimenta e a vanilina);
- umectantes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o glicerol, o propileno glicol e o sorbitol);
- agentes redutores (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, óleo mineral e glicerina);
- óleos (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o óleo de amendoim, óleo mineral, o óleo de oliva, o óleo de amendoim, o óleo de gergelim e óleo vegetal);
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- bases de pomadas (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, a lanolina, pomada hidrofílica, pomada de polietileno glicol, petrolato, petrolato hidrofílico, pomada branca, pomada amarela, e pomada de água de rosas);
- intensificadores de penetração (aplicação transdermal) (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, monoidróxi ou poliidróxi álcoois, álcoois mono- ou polivalentes, os álcoois graxos saturados ou insaturados, ésteres graxos saturados ou insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, óleos essenciais, derivados de fosfatidila, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e uréias);
- plastificantes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o ftalato de dietila e o glicerol);
- solventes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o etanol, o óleo de milho, o óleo de caroço de algodão, o glicerol, o isopropanol, óleo mineral, o ácido oléico, o óleo de amendoim, água purificada, água para injeção, água estéril para injeção e água estéril para irrigação);
- agentes endurecedores (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, álcool estearílico, cera branca e cera amarela);
- bases de supositórios (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, a manteiga de cacau e polietileno glicóis (misturas);
- tensoativos (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, oxtoxinol
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9, polisorbato 80, lauril sulfato de sódio e mono- palmitato de sorbitan);
- agentes de suspensão (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, ágar, bentonita, carbômeros, carbóxi metil celulose sódica, hidróxi etil celulose, hidróxi propil celulose, hidróxi propil metil celulose, caulim, metil celulose, tragacanto e veegum);
- agentes adoçantes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o aspartame, a dextrose, o glicerol, o manitol, o propileno glicol, a sacarina sódica, o sorbitol e a sacarose);
- anti-aderentes de comprimidos (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o estearato de magnésio e talco);
- aglutinantes de comprimidos (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, acácia, o ácido algínico, a carbóxi metil celulose sódica, açúcar compressível, a etil celulose, gelatina, glicose líquida, a metil celulose, e amido prégelatinizado);
- diluentes de comprimidos e cápsulas (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, fosfato de cálcio dibásico, o caulim, a lactose, o manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, o carbonato de sódio, o fosfato de sódio, o sorbitol e amido);
- agentes de revestimento de comprimidos (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, glicose líquida, a hidróxi etil celulose, a hidróxi propil celulose, a hidróxi
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64/90 propil metil celulose, a metil celulose, a etil celulose, o ftalato de acetato de celulose e shellac) ;
- excipientes de compressão direta de comprimidos (os exemplos incluem, mas sem ficar a ele limitados, fosfato de cálcio dibásico);
- desintegrantes de comprimidos (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o ácido algínico, a carbóxi metil celulose cálcica, celulose microcristalina, poliacrilina potássica, o alginato de sódio, o glicolato de amido sódico e amido);
- glidantes de comprimidos (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, sílica coloidal, o amido de milho e talco);
- lubrificantes de comprimidos (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o estearato de cálcio, o estearato de magnésio, óleo mineral, o ácido esteárico e o estearato de zinco);
- opacificantes de comprimidos/cápsulas (os exemplos incluem, mas sem ficar a ele limitados, o dióxido de titânio);
- agentes lustradores de comprimidos (os exemplos incluem, mas não são limitados, cera de carnaúba e cera branca);
- agentes espessantes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, cera de abelha, o álcool cetílico e a parafina);
- agentes de tonicidade (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, a dextrose e o cloreto de sódio);
- agentes acentuadores da viscosidade (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o ácido algínico, a
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65/90 bentonita, carbômeros, a carbóxi etil celulose sódica, a metil celulose, o alginato de sódio e tragacanto); e
- agentes umectantes (os exemplos incluem, mas sem ficar a eles limitados, o heptadecetileno oxicetanol, a lecitina, o monooleato de sorbitol, o monooleate de polioxioetileno sorbitol, e o estearato de polioxietileno).
[00103] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser ilustradas tal como segue:
Solução estéril IV: uma solução de 5 mg/ml do composto desejado da presente invenção é preparada ao utilizar água injetável estéril, e o pH é ajustado caso necessário. A solução é diluída para a administração a 1 - 2 mg/ml com dextrose estéril a 5% e administrada como uma infusão IV por 60 minutos.
Pó liofilizado para a administração IV: Um preparado estéril pode ser preparado com (i) 100 - 1.000 mg do composto desejado da presente invenção como um pó liofilizado, (ii) 32 -327 mg/ml de citrato de sódio, e (iii) 300 a 3.000 mg de dextrano 40. A formulação é reconstituída com uma solução salina estéril ou dextrose a 5% injetável até uma concentração de 1,0 a 20 mg/ml, a qual é diluída ainda mais com solução salina ou dextrose a 5% até 0,2 - 0,4 mg/ml, e é administrada tanto como bolus IV ou por meio de infusão IV por 15 a 60 minutos.
Suspensão intramuscular: A seguinte solução ou suspensão pode ser preparada, para a injeção intramuscular:
mg/ml do composto insolúvel em água desejado da presente invenção mg/ml de carbóxi metil celulose sódica mg/ml de Tween 80
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66/90 mg/ml de cloreto de sódio mg/ml de álcool benzílico
Cápsulas de envoltório duro: Um grande número de cápsulas unitárias é preparado ao encher cápsulas de galantina duras de duas partes padrão, cada uma delas com 100 mg de ingrediente ativo em pó, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio.
Cápsulas de gelatina mole: Uma mistura de ingrediente ativo em um óleo digestível tal como o óleo de soja, o óleo de caroço de algodão ou o óleo de oliva e preparada e injetada por meio de uma bomba de deslocamento positivo em gelatina derretida para formar cápsulas de gelatina mole que contêm 100 mg de ingrediente ativo. As cápsulas são lavadas e secadas. O ingrediente ativo pode ser dissolvido em uma mistura de polietileno glicol, glicerina e sorbitol para preparar uma mistura medicinal miscível em água.
Comprimidos: Um grande número de comprimidos é preparado através de procedimentos convencionais de modo que a unidade de dosagem seja de 100 mg de ingrediente ativo, 0,2 mg de dióxido de sílica coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalína, 11 mg de amido, e 98,8 mg de lactose. Revestimentos aquosos e não aquosos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade, incrementar a elegância e a estabilidade ou retardar a absorção.
Comprimidos/cápsulas de liberação imediata: Estas são formas de dosagem oral sólidas obtidas através de processos convencionais e novos. Essas unidades são ingeridas oralmente sem água para a dissolução imediata e a aplicação do
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67/90 medicamento. O ingrediente ativo é misturado em um ingrediente contendo líquido tal como açúcar, gelatina, pectina e adoçantes. Esses líquidos são solidificados como comprimidos ou cápsulas sólidos através de secagem por congelamento e técnicas de extração em estado sólido. Os compostos da droga podem ser comprimidos com açúcares e polímeros viscoelásticos e termoelásticos ou componentes efervescentes para produzir matrizes porosas destinadas à liberação imediata, sem a necessidade de água.
Dosagem das composições farmacêuticas da presente invenção [00104] Com base nas técnicas de laboratório padrão conhecidas para avaliar os compostos úteis para o tratamento de alguns dos distúrbios acima mencionados, por testes de toxicidade padrão e por ensaios farmacológicos padrão para a determinação do tratamento das condições identificadas acima em mamíferos, e pela comparação destes resultados com os resultados dos medicamentos conhecidos que são utilizados para o tratamento dessas condições, a dosagem eficaz dos compostos da presente invenção pode ser determinado imediatamente para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrado no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com considerações tais como o composto particular e a unidade de dosagem empregados, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado, e a natureza e a extensão da condição tratada.
[00105] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrado pode variar de aproximadamente 0,001 mg/kg a
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68/90 aproximadamente 200 mg/kg, e preferivelmente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg do peso corpóreo por dia. Uma dosagem unitária pode conter preferivelmente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 4.000 mg do ingrediente ativo, e pode ser administrado uma ou mais vezes por dia. A dosagem diária para a administração oral deve ser preferivelmente de 0,1 a 50 mg/kg do peso corpóreo total. A dosagem diária para a administração por meio de injeção, incluindo as injeções intravenosa, intramuscular, subcutânea e parenteral, e através do uso de técnicas de infusão, deve ser preferivelmente de 0,1 a 10 mg/kg do peso corpóreo total. O regime de dosagem retal diário deve ser preferivelmente de 0,1 a 50 mg/kg do peso corpóreo total. O regime de dosagem vaginal diária deve ser preferivelmente de 0,1 a 50 mg/kg do peso corpóreo total. O regime de dosagem tópica diária deve ser preferivelmente de 0,1 a 10 mg/kg administrados entre uma e quatro vezes ao dia.
[00106] A concentração transdermal será preferivelmente aquela requerida para manter uma dosagem diária de 0,1 a 10 mg/kg. O regime de dosagem de inalação diária deve ser preferivelmente de 0,1 a 10 mg/kg do peso corpóreo total. Outras dosagens e quantidades podem ser selecionadas rotineiramente.
[00107] O regime de dosagem inicial e de continuação específico para cada paciente irá variar de acordo com a natureza e a gravidade da condição conforme determinado pelo diagnosticador atendente, pela atividade do composto específico empregado, pela idade e pela condição geral do
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69/90 paciente, pelo período de administração, pela rota de administração; pela taxa de excreção da droga, por combinações da droga, e outros ainda. O modo desejado de tratamento e o número de doses de um composto da presente invenção ou um seu sal ou éster ou composição farmaceuticamente aceitável podem ser determinados pelos elementos versados na técnica utilizando testes convencionais de tratamento.
Combinação dos compostos e composições da presente invenção com ingredientes ativos adicionais [00108] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como o único agente farmacêutico ou em combinação com um ou mais outros agentes farmacêuticos onde a combinação não causa nenhum efeito adverso inaceitável. Isto pode ser de relevância particular para o tratamento de doenças hiperproliferativas tais como o câncer. Neste caso, o composto da presente invenção pode ser combinado com agentes citotóxicos conhecidos, inibidores da transdução de sinal, ou com outros agentes anti-câncer, bem como com misturas e combinações destes.
[00109] Em uma realização, os compostos da presente invenção podem ser combinados com agentes anti-câncer citotóxicos. Os exemplos de tais agentes podem ser encontrados na 11a Edição do Merck Index (1996). Estes agentes incluem, sem qualquer tipo de limitação, a asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), epirubicina, etoposida, 5-fluorouracil, hexametil melamina, hidróxi uréia,
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70/90 ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifen, estreptozocina, tamoxifen, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina e vindesina.
[00110] Outras drogas citotóxicas apropriadas para serem utilizadas com os compostos da invenção incluem, mas sem ficar a eles limitadas, os compostos reconhecidos para serem utilizados no tratamento de doenças neoplásticas em Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill). Estes agentes incluem, sem qualquer tipo de limitação, a aminoglutetimida, Lasparaginase, azatioprine, 5-azacitidine, cladribine, busulfan, dietilstilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritroidroxinoniladenina, etinil estradiol, 5fluorodesoxiuridina, 5-monofosfato de fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidróxi progesterona, idarubicina, interferon, caetato de medróxi progesteron, acetato de megestrol, melfalan, mitotane, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina e vinorelbina.
[00111] Outros agentes anti-câncer citotóxicos apropriados para serem utilizados em combinação com os compostos da invenção também incluem princípios citotóxicos descobertos recentemente, tais como a oxaliplatina, a gemcitabina, a capecitabina, a epotilona e seus derivados
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71/90 naturais ou sintéticos, temozolomida (Quinn. et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651), tositumomab (Bexxar), trabedectina (Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical, Oncology 2004, 23, abstract 3181), e inibidores da proteína de eixo de quinesina Eg5 (Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377).
[00112] Em uma outra realização, os compostos da presenteinvenção podem ser combinados com outros inibidores de transdução de sinal. São de interesse particular os inibidores de transdução de sinal que visam a família de EGFR, tais como EGFR, HER-2 e HER-4 (Raymond et al., Drugs 2000, 60 (Suppl.1), 15-23; Harari et al., Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114), e seus respectivos ligandos. Os exemplos de tais agentes incluem, sem qualquer tipo de limitação, terapias de anticorpos tais como Herceptin (trastuzumab), Erbitux (cetuximab) e pertuzumab. Os exemplos de tais terapias também incluem, sem qualquer tipo de limitação, inibidores de quinase de moléculas pequenas, tais como ZD-1839 / Iressa (Baselga et al., Drugs 2000, 60 (Suppl. 1), 33-40), OSI-774 / Tarceva (Pollack et al. J. Pharm. Exp. Ther.1999, 291(2), 739-748), CI-1033 (Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843), GW-2016 (Lackey et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, abstract 4582), CP-724,714 (Jani et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3122), HKI272 (Rabindran et al., Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965), e EKB569 (Greenberger et al., 11th NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, November 7-10, 2000, abstract 388).
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72/90 [00113] Em uma outra realização, os compostos da presente invenção podem ser combinados com outros inibidores de transdução de sinal que visam quinases de receptor das famílias do domínio de split-quinase (VEGFR, FGFR, PDGFR, flt3, c-kit, c-fms, e outros ainda), e seus respectivos ligandos. Estes agentes incluem, sem qualquer tipo de limitação, anticorpos tais como Avastin (bevacizumab). Estes agentes também incluem, sem qualquer tipo de limitação, inibidores de moléculas pequenas, tais como STI-571 / Gleevec (Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82), PTK-787 (Wood et al., Cancer Res. 2000, 60(8), 21782189), SU-11248 (Demetri et al., Proceedings of the American, Society for Clinical, Oncology 2004, 23, abstract 3001), ZD6474 (Hennequin et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, abstract 3152), AG-13736 (Herbst et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (suppl 1), abstract C253), KRN-951 (Taguchi et al., 95th AACR Meeting, Orlando, FL, 2004, abstract 2575), CP-547,632 (Beebe et al., Cancer Res. 2003, 63, 73017309), CP-673,451 (Roberts et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3989), CHIR258 (Lee et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2130), MLN-518 (Shen et al., Blood 2003, 102, 11, abstract 476), e AZD-2171 (Hennequin et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4539).
[00114] Em uma outra realização, os compostos da presente invenção podem ser combinados com inibidores da via de transdução Raf/MEK/ERK (Avruch et al., Recent Prog. Horn..
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Res. 2001, 56, 127-155), ou a via PKB (akt) (Lawlor et al., J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910). Estes incluem, sem qualquer tipo de limitação, PD-325901 (Sebolt-Leopold et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4003), e ARRY-142886 (Wallace et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3891).
[00115] Em uma outra realização, os compostos da presente invenção podem ser combinados com inibidores de histona deacetilase. Os exemplos de tais agentes incluem, sem qualquer tipo de limitação, o ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), LAQ-824 (Ottmann et al., Proceedings of the American Society) for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024), LBH589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2452), e FR-901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3028).
[00116] Em uma outra realização, os compostos da presente invenção podem ser combinados com outros agentes anticâncer tais como inibidores de proteasoma, e inibidores de mTOR. Estes incluem, sem qualquer tipo de limitação, bortezomib (Mackay et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology); 2004, 23, Abstract 3109), e CCI-779 (Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3849).
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74/90 [00117] Geralmente, o uso do agente anti-câncer citotóxico e/ou citostático em combinação com um composto ou composição da presente invenção para o tratamento do cancer irá servir para:
(1) obter uma melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou até mesmo na eliminação do tumor em comparação à administração de um ou outro agente sozinho, (2) efetuar a administração de poucas quantidades dos agentes quimioterapêuticos administrados, (3) aplicar um tratamento quimioterapêutico que seja bem tolerado no paciente com poucas complicações farmacológicas nocivas do que observado com as quimioterapias de um único agente e determinadas outras terapias combinadas, (4) aplicar um tratamento de um espectro mais amplo de tipos de câncer diferentes em mamíferos, especialmente em seres humanos, (5) propiciar uma taxa de resposta mais elevada entre os pacientes tratados, (6) obter por um tempo mais longo de sobrevivência entre os pacientes tratados em comparação com os tratamentos de quimioterapia padrão, (7) obter um período mais longo para a progressão do tumor, e/ou (8) obter resultados de eficácia e tolerabilidade pelo menos tão bons quanto aqueles dos agentes utilizados sozinhos, em comparação com os casos conhecidos onde outras combinações de agente de câncer produzem efeitos antagonísticos.
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EXEMPLOS [00118] As abreviaturas empregadas neste relatório descritivo são tal como segue:
HPLC cromatografia liquida de alta pressão MS espectrometria de massa ES eletroaspersão
DMSO sulfóxido de dimetila
MP ponto de fusão
NMR espectroscopia de ressonância nuclear
TLC cromatografia de camada fina rt temperatura ambiente
Preparação de 4-amino-3-fluorofenol
Figure BRPI0412219B1_D0002
[00119] A um frasco seco purgado com argônio, foi adicionado 10% Pd/C (80 mg), seguido por 3-fluoro-4-nitrofenol (1,2 g, 7,64 mmol) como uma solução em acetato de etila (40 ml) . A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante quatro horas. A mistura foi filtrada através de um chumaço de celite e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto desejado como um sólido parcadento (940 mg, 7,39 mmol; rendimento de 97%); 1H-NMR (DMSO-d6) 4,38 (s, 2H), 6,29-6,35 (m, 1H) , 6,41 (dd, J = 2,5,5 12,7, 1H) , 6,52-6,62 (m, 1H), 8,76 (s, 1H).
Preparação de metilamida de ácido 4-(4-amino-3Petição 870170101527, de 22/12/2017, pág. 81/99 / 90 fluorofenóxi)piridina-Z-carboxílico
Figure BRPI0412219B1_D0003
[00120] Uma solução de 4-amino-3-fluorofenol (500 mg, 3,9 mmol) em Ν,Ν-dimetil acetamida (6 ml) resfriada até 0°C foi tratada com ter-butóxido de potássio (441 mg, 3,9 mmol), e a solução marrom foi colocada sob agitação a 0°C por 25 minutos. À mistura, foi adicionada 4-cloro-N-metil-2-piridina carboxamida (516 mg, 3,0 mmol) como uma solução em dimetil acetamida (4 ml). A reação foi aquecida a 100°C por dezesseis horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, resfriada bruscamente com H20 (20 ml), e extraída com acetato de etila (4 X 40 ml) . (Os componentes orgânicos combinados foram lavados com H20 (2 x 3 0 ml) , secados (MgSO4) , e evaporado, para obter um óleo marrom avermelhado. A análise 1H-NMR indicou a presença de dimetil acetamida residual, desse modo o óleo foi extraído em éter dietilico (50 ml) e lavado com salmoura (5 x 30 ml) . A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada, para obter 950 mg do produto desejado como um sólido marrom avermelhado, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[00121] Um método para preparar 4-cloro-N-metil-2piridina carboxamida é descrito em Bankston et al. , Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6(6), 777-781.
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Exemplo 1: Preparação de metilamida de ácido 4[4-[3-(4-cloro3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenóxi)-piridina-Zcarboxílico
Figure BRPI0412219B1_D0004
[00122] A uma solução de metilamida de ácido 4-(4-amino3-fluorofenóxi)piridina-Z-carboxílico (177mg, 0,68mmol) em tolueno (3 ml), foi adicionado isocianato de 4-cloro-3(trifluorometil)fenila (150 mg, 0,68 mmoi). A mistura foi agitada à rt por 72 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter dietilico. 0 sólido resultante foi coletado por meio de filtração e secado a vácuo por quatro horas, para obter o composto do título (155 mg, 0,32 mmoi; rendimento de 47%);
[00123] 1H-NMR (DMSO-d6) 2,78 (d, J = 4,9, 3H), 7,037,08 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 2,6, 5,6, 1H), 7,32 (dd, J = 2,7, 11,6, 1H), 7,39 (d, J = 2,5, 1H), 7,60 (s, 2H), 8,07-8,18 (m,
2H) , 8,50 (d, J = 5,7, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,74-8,80 (m, 1H) , 9,50 (S,1H); MS (HPLC/ES) 483,06 m/z = (M + 1).
Exemplo 2: Preparação de cloridreto de metilamida de ácido 4 [4- [3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido] -3fluorofenóxi]-piridina-2-carboxílico [00124] 0 composto do Exemplo 1, como uma base livre (2,0 g) , foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (15 ml) e foi adicionado HCl 4M/dioxano (excesso). A solução foi então
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78/90 concentrada em vácuo para obter 2,32 gramas de sólidos desbotados. O sal cru foi dissolvido em etanol quente (125 ml), foi adicionado carvão ativado, e a mistura foi aquecida ao refluxo por quinze minutos. A suspensão quente foi filtrada através de um chumaço de celite 521 e colocada para resfriar até a temperatura ambiente. O frasco foi colocado em um freezer durante toda a noite. Os sólidos cristalinos foram coletados por meio de filtração com sucção, lavados com etanol, a seguir com hexano, e secados a ar. Os licores mãe foram concentrados para baixo e a cristalização (no freezer) foi levada a efeito durante toda a noite. Uma segunda coleta dos sólidos foi efetuada e combinada com a primeira coleta. O sal incolor foi secado em um forno a vácuo a 60°C durante dois dias. O rendimento do sal de cloridreto obtido é de 1,72 g (79%).
Ponto de Fusão: 215°C
Análise elemental:
Calculado Encontrado
C 48,57 48,68
H 3,11 2,76
N 10,79 10,60
Cl 13,65 13,63
F 14,63 14,88
Exemplo 3: Preparação de mesilato de metilamida de ácido 4[4[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenóxi] piridina-2-carboxílico [0012 5] O composto do Exemplo 1, como uma base livre (2,25 g), foi dissolvido em etanol (100 ml) e uma solução de partida de ácido metano sulfônico (excesso) foi adicionada. A
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79/90 solução foi então concentrada em vácuo para obter um óleo amarelo. O etanol foi adicionado e a concentração repetida, obtendo 2,41 g de sólidos desbotados. O sal cru foi dissolvido em etanol quente (~125 ml) e então resfriado lentamente até ficar cristalizado. Depois de ser atingida a temperatura ambiente, o frasco foi colocado em um freezer durante toda a noite. O material cristalino incolor foi coletado por meio de filtração com sucção; a torta do filtro foi lavada com etanol, e então com hexano, e secada a ar, para obter 2,05 g do material, o qual foi secado em um forno a vácuo a 60°C durante toda a noite.
Ponto de fusão: 23l°C
Análise elemental:
Calculado Encontrado
C 45,64 45,34
H 3,3 3,08
N 9,68 9,44
Cl 6,12 6,08
F 13,13 13,42
S 5,54 5,59
Exemplo 4: Preparação de fenilsulfonato de metilamida de
ácido 4 (4 -[3- (4-cloro-3- -trifluorometilfenil)-ureido] -3-
fluorofenóxil- piridina-2-carboxílico
[00126] O composto do Exemplo 1, como uma base livre (2,25 g), foi suspenso em etanol (50 ml) e foi adicionado ácido benzeno sulfônico (0,737 g) em etanol (50 ml) . A mistura foi aquecida com agitação vigorosa. Todo o material sólido foi dissolvido para obter uma solução avermelhada. A solução foi
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80/90 colocada para resfriar até a temperatura ambiente e o frasco foi arranhado. A formação de cristais foi difícil de obter,
algumas sementes foram colocadas no freezer encontradas, durante toda adicionadas à solução e
a noite. Sólidos cinza
pardacentos tinham sido formados no frasco; o material foi
decomposto e coletado por meio de filtração com sucção. Os
sólidos foram lavados com etanol, a seguir com hexano, e
secados a ar. Peso do produto: 2,05 g, rendimento de 69%.
Ponto de fusão: 213°C
Análise Elemental:
Calculado Encontrado
C 50,59 50,24
H 3,30 3,50
N 8,74 8,54
F 11,86 11,79
Cl 5,53 5,63
S 5,00 5,16
Exemplo 5: Ensaio Bioquímico de c-raf (raf-1) [00127] O ensaio bioquímico de c-raf foi executado com uma enzima c-raf que foi ativada (fosforilada) por Lck quinase. O c-raf ativado por Lck (Lck/c-raf) foi produzido em células de inseto Sf9 por meio da co-infecção de células com baculovirus expressando, sob o controle o promotor de poliedrina, GST-c-raf (do aminoácido 302 ao aminoácido 648) e Lck (comprimento total). Ambos os baculovirus foram utilizados na multiplicidade de infecção de 2,5 e as células foram coletadas 48 horas após a infecção.
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81/90 [00128] A proteína MEK-l foi produzida em células de inseto Sf9 mediante a infecção das células com baculovirus expressando a proteína de fusão GST-MEK-l (comprimento total) na multiplicidade de infecção de 5 e as células foram coletadas 48 horas após a infecção. O procedimento de purificação similar foi utilizado para GST-c-raf 302-648 e GST-MEK-l.
[00129] As células transfectadas foram suspensas em 100 mg de biomassa de células úmida por ml em um tampão contendo 10 mM de fosfato de sódio, 140 mM de cloreto de sódio a um pH 7,3, 0,5% de Triton X-100 e o coquetel de inibidor de protease. As células foram rompidas com homogeneizador Politron e centrifugadas a 30.000 g por trinta minutos. Os 30.000 g de sobrenadante foram aplicados em GSH-Sepharose. A resina foi lavada com um tampão contendo 50 mM de Tris, pH 8,0, 150 mM de NaCl e 0,01% de Triton X-l00. As proteínas etiquetadas com GST foram eluídas com uma solução contendo 100 mM de glutationa, 50 mM de Tris, pH 8,0, 150 mM de NaCl e 0,01% de Triton X-100. As proteínas purificadas foram dialisadas em um tampão contendo 20 mM de Tris, pH 7,5, 150 mM de NaCl e 20% de glicerol.
[00130] Os compostos do teste foram diluídos em série em DMSO utilizando diluições triplas até concentrações de partida variando tipicamente de 50 μΜ a 20 nM (concentrações finais na faixa do ensaio de 1 μM a 0,4 nM) . O ensaio bioquímico de c-Raf foi executado como um ensaio de esteira filtro radioativo em placas de polipropileno de 96 cavidades Costar (Costar 3365) . As placas foram carregadas com 75 μl de uma solução contendo 50 mM de HEPES, pH 7,5, 70 mM de NaCl, 80 ng de Lck/c-raf e 1 μg de MEK-l. Subsequentemente, 2 μl dos
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82/90 compostos individuais diluídos em série foram adicionados à reação, antes da adição de ATP. A reação foi iniciada com 25 μΐ da solução de ATP contendo 5 μΜ de ATP e 0,3 pCi de [33P]ATP. As placas foram lacradas e incubadas a 32°C por uma hora. A reação foi resfriada bruscamente com a adição de 50 μl de ácido fosfórico a 4% e coletada em esteiras filtro P30 (PerkinElmer) utilizando um coletor Wallac Tomtec. As esteiras filtro foram lavadas primeiramente com ácido fosfórico a 1% e em segundo lugar com água deionizada. Os filtros foram secados em um forno de micro-ondas, embebidos em fluido de cintilação e lidos em um Contador Wallac 1205 Betaplate (Wallac Inc., Atlanta, GA, U.S.A.). Os resultados foram expressos como a porcentagem de inibição.
% de Inibição = [ 100 - (T ib,/ Ti)] x 100, onde
Tib,= (contagens por minuto com inibidor) - (base)
Ti = (contagens por minuto sem inibidor) - (base)
O composto da presente invenção mostra uma potente inibição de raf quinase neste ensaio.
Exemplo 6: Ensaio in vitro de p38 quinase [00131] p38 α2 purificada e etiquetada com His (expressa em E. Coli) foi ativada in vitro por MMK-6 até uma atividade específica elevada. Utilizando um formato de microtítulo, todas as reações foram executadas em volumes de 100 μl com os reagentes diluídos para obter 0,05 μg/cavidade de p38 α2 [00132] ativada e 10 μg/cavidade da proteína básica de mielina no tampão de ensaio (25 mM de HEPES, pH 7,4, 20 mM de MgCl2, 150 nM de NaCl) . Os compostos de teste (5 μl de uma solução a 10% de DMSO em água) foram preparados e diluídos no
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83/90 ensaio para cobrir uma faixa de concentração final de 5 Nm a 2,5 pM. O ensaio de quinase foi iniciado por uma adição de 25 pl de um coquetel de ATP para obter uma concentração final de 10 μΜ de ATP frio e 0,2 μΑΤΡ de Ci[gama-33P] por cavidade (200400 dpm/pmol de ATP) . A placa foi incubada a 32°C por 35 minutos, e a reação foi resfriada bruscamente com 7 pl de uma solução aquosa de HCl lN. As amostras foram coletadas em uma esteira filtro P30 (Wallac, Inc.) utilizando um Coletor TomTec 1295 (Wallac, Inc.), e contadas em um Contador de Cintilação de Líquido LKB 1205 Betaplate (Wallac, Inc.). Os controles negativos incluíam o substrato mais ATP apenas. Ensaio celular SW1353: Células SW1353 (condro-sarcoma humano) são semeadas (1.000 células/ 100 pl de DMEM a 10% FCS/cavidade) em placas de 96 cavidades e incubadas durante toda a noite. Depois da substituição média, as células são expostas aos compostos de teste por uma hora a 37°C, quando então IL-l humano (1 ng/ml, Endogen, Woburn, WA) e TNFalfa humano recombinante (10 ng/ml) são adicionados. As culturas foram incubadas por 48 horas a 37°C, e então os valores do sobrenadante IL-6 são determinados por ELISA. O composto da presente invenção mostra uma inibição significativa de p38 quinase.
Exemplo 7: Imunoensaio de Bio-Flex Fosfo-ERK 1/2 [00133] Um imunoensaio de pERK de 96 cavidades, utilizando a plataforma de citometria de fluxo laser (Bio-Rad) foi estabelecido para medir a inibição de pERK basal na linhagem de células do câncer da mama. Células MDA-MB-231 foram chapeadas a 50.000 célula por cavidade em placas de microtítulo de 96 cavidades em um meio de crescimento completo. Para os
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84/90 efeitos de compostos de teste na inibição basal de pERK 1/2, no dia seguinte ao chapeamento, células de MDA-MB-23l foram transferidas a DMEM com 0,1 % de BSA e incubadas com compostos de teste diluídos a l:3 até uma concentração final de 3 μΜ a 12 nM em 0,1% de DMSO. As células foram incubadas com os compostos de teste por duas horas, lavadas e lisadas em tampão A de lise de células integral Bio-Plex. As amostras são diluídas com o tampão B 1:1 (v/V) e transferidas diretamente para a placa de ensaio ou então congeladas a -80°C até serem processadas. 50 μΤ de lisatos de células MDA-MB-231 diluídos foram incubados com aproximadamente 2000 de grânulos Bio-Plex de 5 micra conjugados com um anticorpo anti-ERKl/2 durante toda a noite em um agitador à temperatura ambiente. No dia seguinte, foi realizado o imunoensaio de sanduíche de fosfo-ERKl/2 biotinilado, os grânulos são lavados três vezes durante cada incubação, e então 50 μΧ de PE-estrepavidina foram utilizados como um reagente de revelação. As unidades de fluorescência relativa de pERKl/2 foram detectadas através da contagem de 25 grânulos com célula de fluxo Bio-Plex (sonda) a uma sensibilidade elevada. O valor de IC50 foi calculado tomando as células não tratadas como máximo e nenhuma célula (apenas os grânulos) como base utilizando um programa baseado em planilha Excel. O composto da presente invenção mostra uma inibição significativa neste ensaio.
Exemplo 8: Ensaio Bioquímico de Elk-1 (VEGFR-32 de murino) [00134] Este ensaio foi executado em opacas de 96 cavidades (Costar 3915) no formato TR-FRET. As condições da reação são tal como segue: 10 μΜ de ATP, 25 nM de poli GTPetição 870170101527, de 22/12/2017, pág. 90/99
85/90 biotina, 2 nM de fosfo-Tyr Ab etiquetado com Eu, 10 nM de APC, 7 nM de Flk-l (domínio de quinase), 1% de DMSO, 50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 0,1 mM de EDTA, 0,015% de BRIJ, 0,1 mg/ml de BSA, 0,1% de mercapto-etanol). A reação é iniciada com a adição da enzima. O volume final da reação em cada cavidade é de 100 μΐ. As placas são lidas a 615 e 665 nM em um contador Perkin Elmer Victor V Multilabel a aproximadamente 1,5 - 2,0 horas depois da iniciação da reação. O sinal é calculado como uma razão: (665 nm/615 nm) * 10.000 para cada cavidade. O composto da presente invenção mostra uma inibição significativa de VEGFR2 quinase.
Exemplo 9: Ensaio bioquímico de PDGFR FRET de murino [00135] Este ensaio foi formatado em uma placa preta de cavidades (Gostar 3915). Os seguintes reagentes são utilizados: anticorpo anti-fosfotirosina etiquetado com európio pY20 (Perand estreptavidinaaAPC; poli GT-biotina, e PDGFR de camundongo. As condições da reação são tal como segue: 1 nM de PDGFR de camundongo é combinado com 20 μM de ATP, 7 nM de poli GT-biotina, 1 nM de anticorpo pY20, 5 nM de estreptavidina-APC, e 1% de DMSO no tampão de ensaio (50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 0,1 mM de EDTA, 0,015% de BRIJ 35, 0,1 mg/ml de BSA, 0,1% de mercaptoetanol). A reação é iniciada com a adição da enzima. O volume final da reação em cada cavidade é de 100 μ^ Depois de 90 minutos, a reação é interrompida por uma adição de 10 μl/cavidade de 5 μM de estaurosporina. As placas são lidas a 615 e 665 nm em um contador Perkin Elmer Victor V Multilabel a aproximadamente uma hora depois da reação ter sido interrrompida. O sinal é
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86/90 calculado como uma razão: (665 nm/615 nm) * 10.000 para cada cavidade. O composto da presente invenção mostra uma inibição significativa de PDGFR quinase.
[00136] Para a geração de IC50, para PDGFR e Flk-l, os compostos foram adicionados antes da iniciação da enzima. Uma placa de partida de 50 vezes foi obtida com compostos diluídos a 1:3 em série em uma solução de 50% de DMSO/50% de dH2O. Uma adição de 2 pl do material de partida ao ensaio resultou em concentrações do composto finais que variam de 10 μΜ a 4,56 nM em 1% de DMSO. Os dados foram expressos como a porcentagem de inibição: % de inibição = 100-((Signal com o inibidor base)/(Signal sem inibidor - base)) * 100.
Exemplo 10: Ensaio de proliferação de MDA-MB231 [00137] Células humanas de carcinoma da mama (MDA MB231, NCI) foram cultivadas em um meio de crescimento padrão (DMEM) suplementado com FBS inativado por calor a 10% a 37°C em 5% de CO2(volume/volume) em uma incubadora umidificada. As células foram chapeadas a uma densidade de 3.000 células por cavidade em 90 μΣ do meio de crescimento em uma placa de cultura de 96 cavidades. A fim de determinar os valores de Toh CTG, 24 horas depois do chapeamento, 100 μΤ do reagente luminescente CellTiter-Glo (Promega) foram adicionados a cada cavidade e incubados à temperatura ambiente por trinta minutos. A luminescência foi registrada em um instrumento Wallac Victor II. O reagente CellTiter-Glo resulta na lise da célula e na geração de um sinal luminescente proporcional à quantidade de ATP presente, que, por sua vez, é diretamente proporcional ao número de célula presentes.
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87/90 [00138] Os compostos de teste são dissolvidos em 100% de DMSO para preparar 10 mM de material de partida. O material de partida foi ainda diluído a 1:400 no meio de crescimento para obter um material de trabalho de 2 5 μΜ do composto de teste em 0,25% de DMSO. Os compostos de teste foram diluídos em série no meio de crescimento contendo 0,2 5% de DMSO para manter concentrações constantes de DMSO para todas as cavidades. 60 μl do composto de teste diluído foram adicionados a cada cavidade de cultura para obter um volume final de 180 μΤ. As células com e sem os compostos de teste individuais foram incubadas por 72 horas, quando então a luminescência dependente de ATP foi medida, tal como descrito anteriormente, para obter os valores de T72h. Opcionalmente, os valores de IC50 ser determinados com um programa de análise dos quadrados mínimos utilizando a concentração do composto versus a porcentagem de inibição.
% de Inibição = [1 -(T72h test - Toh)/(T72h ctrl - Toh] X 100, onde
T72h test = Luminescência dependente de ATP em 72 horas na presença do composto de teste
T72h ctrl = Luminescência, dependente de ATP em 72 horas na ausência do composto de teste
Toh = Luminescência dependente de ATP no momento zero
O composto da presente invenção mostra uma inibição significativa da proliferação ao utilizar este ensaio.
Exemplo 11: ELISA de sanduíche de pPDGFR-beta em células [00139] 100 K de SMC aórtico P3-P6 foram chapeados em cada cavidade do aglomerado de 12 cavidades em 1.000 μΧ de
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88/90 volume/cavidade de SGM-2 empregando técnicas de cultura de célula padrão. No dia seguinte, as células foram enxaguadas com 1.000 pl de D-PBS uma vez, e então ficaram sem soro a 500 pl de SBM (meio basal de célula de músculo liso) com 0,1% de BSA durante toda a noite. Os compostos foram diluídos a uma faixa de dosagem de (10 μΜ a 1 nM em etapas de diluição de 10 vezes em DMSO. Concentração final de DMSO de 0,1%) . O meio antigo foi removido através da inversão no dissipador rapidamente e então foram adicionados 100 μΤ de cada diluição à cavidade correspondente das células por uma hora a 37°C. As células foram estimuladas então com 10 ng/ml de ligando de PDGF-BB por sete minutos a 37°C. O meio foi decantado e 150 μΧ de tampão isotônico de lise com comprimido inibidor de protease (Completo; sem EDTA), e 0,2 mM de vanadato de sódio é adicionado. As células são lisadas por quinze minutos a 4°C em um agitador em um ambiente frio. Os lisatos são colocados em tubos Eppendorf, aos quais 15 μl de anticorpo anti-PDGFR-beta conjugado com agarose são adicionados e incubados a 4°C durante toda a noite. No dia seguinte, os grânulos são enxaguados em 50-volumes de PBS três vezes e fervidos em tampão de amostra lx LDS por cinco minutos. As amostras foram colocadas em géis de Tris-Acetato com gradiente de 3 a 8% e transferidas para nitrocelulose. As membranas foram bloqueadas em 1% de BSA/TBST por uma hora antes da incubação no anticorpo anti-fosfoPDGFR-b (Tyr-857) no tampão de bloqueio (diluição de 1:1000) por uma hora. Depois de três lavagens em TBS-T, as membranas foram incubadas em HRP IgG anti-coelho de cabra (diluição de 1:25.000) por uma hora.
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89/90 [00140] Mais três lavagens seguiram antes da adição do substrato de ECL. As membranas foram expostas à hiper-película de ECL. Subsequentemente, as membranas foram arrancadas e analisadas novamente com anticorpo anti-PDGFR-beta para o total de PDGFR-beta.
[00141] A Tabela 1 ilustra os resultados dos ensaios bioquímicos de quinase in vitro para a p3 8 quinase, a PDGFR quinase e a VEGFR2 quinase. Esses três alvos de quinase estão todos envolvidos na ativação de estroma e na proliferação de células endoteliais, acarretando a angiogênese, e fornecendo o suprimento de sangue ao tecido do tumor.
TABELA 1
mPDGFR mVEGFR2 P3 8
Exemplo 1 83 5,5 24
[00142] A Tabela 2 ilustra os resultados de dois ensaios celulares para a atividade da raf quinase, os quais são (i) a inibição de pERK em, células MDA-MB23l, uma leitura mecanística da atividade da raf quinase, e (ii) um ensaio de proliferação de células MDA-MB231, um ensaio funcional da atividade da raf quinase. Além disso, a Tabela 2 ilustra os resultados da fosforilação dirigida por PDGFR de PGFR-beta em células aórticas de músculo liso, que é uma leitura mecanística da inibição da PDGFR quinase.
TABELA 2
pERK em células Proloferação Ppdgfr
(MBA-MB-231) (MDA-MB-231) (AoSMC)
I50, nM I50, nM I50, nM
Exemplo 1 22 600 43,6
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90/90 [00143] No total, os compostos da presente invenção fornecem uma combinação singular da inibição da angiogênese e da proliferação de células de tumor. Eles também possuem um perfil melhorado de inibição versus diversos alvos de quinase chaves tais como raf, p38, PDGFR e VEGFR-2, que são todos alvos moleculares de interesse para o tratamento da osteoporose, doenças inflamatórias, e doenças hiper-proliferativas, incluindo o câncer.
[00144] Acredita-se que um elemento versado na técnica, ao utilizar as informações precedentes e as informações disponíveis no estado da técnica, pode utilizar a presente invenção até a sua extensão mais ampla. Deve ficar aparente a um elemento versado na técnica que alterações e modificações podem ser feitas na presente invenção sem que se desvie do caráter ou do âmbito da invenção tal como aqui estipulado. Todas as publicações, pedidos e patentes citados acima e abaixo são aqui incorporados a título de referência.
[00145] Os títulos dos tópicos indicados acima e abaixo são fornecidos como uma orientação onde determinadas informações podem ser encontradas no pedido, mas não devem ser considerados como a única fonte no pedido onde as informações em tal tópico podem ser encontradas.
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1/2

Claims (9)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO, caracterizado por apresentar fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
CF, 1 * * 3 4 5 6 0 CY*1 0 V u u 1 1 Η H 1 F (I) COMPOSTO, de acordo com a reivindicação
caracterizado por consistir em metilamida de ácido 4[4-[3-(4cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenóxi)-piridina2-carboxílico.
2/2 compreender um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo fisiologicamente aceitável.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um sal de cloridrato, benzenosulfonato, ou metanosulfonato de N—(4—cloro—3—(trifluorometil) fenil)-N'2-fluoro-(4—(2—(N—metilcarbamoil)—4—piridilóxi)fenil) uréia.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo fisiologicamente aceitável.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por compreender metilamida de ácido 4 [4- [3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido] -3fluorofenóxi)-piridina-2-carboxílico, um composto como definido na reivindicação 2 e um veículo fisiologicamente aceitável.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, para o tratamento de uma doença em um ser humano ou um outro mamífero regulada por uma proteína quinase, associada com uma aberração na via de transdução de sinal da proteína quinase, caracterizada pelo fato da composição
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7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, para o tratamento de um distúrbio hiper— proliferativo, caracterizada pelo fato da composição compreender um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo fisiologicamente aceitável.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, para o tratamento do crescimento de uma célula cancerosa, caracterizada pelo fato da composição compreender um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo fisiologicamente aceitável.
9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de compreender um sal farmaceuticamente aceitável de N—(4—cloro—3— (trifluorometil)fenil)-N'-2-fluoro-(4—(2—(N— metilcarbamoil)—4—piridilóxi)fenil) uréia e um veículo fisiologicamente aceitável.
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