WO2010070238A1 - DÉRIVÉS DE 6-CYCLOAMINO-2,3-DI-PYRIDINYL-IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE - Google Patents

DÉRIVÉS DE 6-CYCLOAMINO-2,3-DI-PYRIDINYL-IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE Download PDF

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Matthieu Barrague
Yulin Chiang
Pascal George
William A. Metz
Frédéric Puech
Mireille Sevrin
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Sanofi-Aventis
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Definitions

  • the present invention relates to 6-cycloamino-2,3-di-pyridinylimidazo [1,2-b] pyridazine derivatives, to their preparation and to their therapeutic application, in the treatment or prevention of diseases involving casein kinase 1 epsilon and / or casein kinase 1 delta.
  • the subject of the present invention is the compounds corresponding to the general formula (I)
  • R 2 represents a pyridinyl group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen atoms and the groups Ci -6 alkyl;
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group.
  • A represents a C 1-7 -alkylene group optionally substituted with one or two R 3 groups;
  • B represents a C 1-7 -alkylene group optionally substituted with a group R b ;
  • L represents either a nitrogen atom optionally substituted with an R c or Rd group, or a carbon atom substituted with a group R e i and a group R d or two groups R e2 ;
  • R 3 , Rb and R c are defined such that two R 3 groups may together form a Ci -6 alkylene group; R 3 and R b may together form a bond or a Ci -6 alkylene group; R 3 and R c may together form a bond or a Ci -6 alkylene group; R b and R c may together form a bond or a C6-alkylene group;
  • R d represents a group selected from hydrogen and Ci -6 alkyl groups, C 3-7 cycloalkyl, C 3- 7 cycloalkyl-C6-alkyl, Ci-6-alkylthio-Ci - 6 alkyl, Ci -6 - alkyloxy-d-6-alkyl, Ci -6 fluoroalkyl, benzyl, Ci -6 acyl, hydroxy-Ci -6 alkyl;
  • R i represents an -NR 4 R 5 or a cyclic monoamine optionally comprising an oxygen atom, the cyclic monoamine being optionally substituted by one or more substituents selected from fluoro and Ci -6 alkyl groups, Ci -6 alkyloxy, hydroxy;
  • R ⁇ 2 form with the carbon atom carrying them a cyclic monoamine optionally comprising an oxygen atom, this cyclic monoamine being optionally substituted with one or more groups R f which are identical to or different from each other;
  • R f is a group Ci -6 alkyl, C 3- 7 -cycloalkyl, C 3 -7-cycloalkyl-Ci-6-alkyl, Ci -6 - alkyloxy-Ci -6 alkyl, hydroxy-Ci -6 alkyl , Ci -6 fluoroalkyl or benzyl;
  • R 4 and R 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a Ci -6 alkyl group, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-Ci -6 alkyl;
  • R 7 and R 8 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a group Ci -6 alkyl group.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other useful acids, for example for the purification or isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • t and z may take the values from 1 to 7, a carbon chain which can have from t to z carbon atoms, for example Ci -7 a carbon chain which can have from 1 to 7 carbon atoms; alkyl, a saturated, linear or branched aliphatic group; for example, a d-6-alkyl group represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terbutyl, pentyl, hexyl; alkylene, saturated divalent alkyl group, linear or branched, for example a Ci -6 alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, for example methylene, ethylene,
  • cycloalkyl a cyclic alkyl group, e.g. a C 3- 7 cycloalkyl represents a cyclic carbon group of 3 to 7 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl; acyl, an alkyl-C (O) - group; hydroxyl, -OH group; cyclic monoamine, a saturated cyclic carbon chain having 1 nitrogen atom; hydroxyalkyl, an alkyl group of which one hydrogen atom has been substituted with a hydroxyl group; alkyloxy, -O-alkyl group; alkylthio, a -S-alkyl group; fluoroalkyl, an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom; fluoroalkyloxy, an alkyloxy group of which one or
  • cyclic amines or diamines formed by N, A, L and B there may be mentioned aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepine, morpholine, thiomorpholine, and the like.
  • a first group of compounds is constituted by the compounds for which:
  • L represents either a nitrogen atom optionally substituted by an R c or Rd group, or a carbon atom substituted with a group R e i and a group R d ; the other substituents being as defined above.
  • R 2 represents a pyridinyl group, optionally substituted with one or more substituents selected from fluorine and methyl; the other substituents being as defined above.
  • a third group of compounds is constituted by the compounds for which: R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group; the other substituents being as defined above.
  • a fourth group of compounds is constituted by compounds for which: R 7 and R 8 represent a hydrogen atom or a methyl group; the other substituents being as defined above.
  • a fifth group of compounds consists of the compounds for which: A represents a C 1-7 -alkylene group optionally substituted with one or two R 3 groups;
  • B represents a C 1-7 -alkylene group optionally substituted with a group R b ;
  • L represents either a nitrogen atom optionally substituted with a group R c or R d
  • R 3, R b and R c are defined such that: two groups R 3 may together form a Ci -6 alkylene group;
  • R 3 and R b may together form a bond or a Ci -6 alkylene group
  • R 3 and R c may together form a bond or a Ci -6 alkylene group
  • R b and R c may together form a bond or a C6-alkylene group
  • R d represents a group selected from hydrogen and Ci -6 alkyl groups, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C6-alkyl, Ci -6 alkylthio-Ci - 6 alkyl, Ci -6 - alkyloxy-d-6-alkyl, Ci -6 fluoroalkyl, benzyl, Ci -6 acyl, hydroxy-Ci -6 alkyl;
  • R f represents a Ci -6 alkyl group, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-Ci-6-alkyl, Ci -6 - alkyloxy-Ci -6 alkyl, hydroxy-Ci -6 alkyl , Ci -6 fluoroalkyl or benzyl;
  • a sixth group of compounds is constituted by the compounds for which: A represents a C 1-7 -alkylene group optionally substituted with one or two R 3 groups;
  • B represents a C 1-7 -alkylene group optionally substituted with a group R b ;
  • L represents a carbon atom substituted with a group R e i and a group R d ;
  • R 3, R b and R c are defined such that: two groups R 3 may together form a Ci -6 alkylene group;
  • R 3 and R b may together form a bond or a Ci -6 alkylene group
  • R 3 and R c may together form a bond or a Ci -6 alkylene group
  • R b and R c may together form a bond or a Ci -6 alkylene group
  • R d represents a group selected from hydrogen and Ci -6 alkyl groups, C 3- 7 -cycloalkyl, C 3 -7-cycloalkyl-C6-alkyl, Ci-6-alkylthio-Ci - 6 alkyl, Ci -6 - alkyloxy-d-6-alkyl, Ci -6 fluoroalkyl, benzyl, Ci -6 acyl, hydroxy-Ci -6 alkyl;
  • R i represents an -NR 4 R 5 or a cyclic monoamine optionally comprising an oxygen atom, the cyclic monoamine being optionally substituted by one or more substituents selected from fluoro and Ci -6 alkyl groups, Ci -6 alkyloxy, hydroxy;
  • R f represents a Ci -6 alkyl group, C 3-7 cycloalkyl, C 3- 7 cycloalkyl-C6-alkyl, Ci -6 - alkyloxy-Ci -6 alkyl, hydroxy-Ci -6 alkyl , Ci -6 fluoroalkyl or benzyl;
  • R 4 and R 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a Ci -6 alkyl group, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-Ci -6 alkyl; the other substituents are as defined above.
  • a seventh group of compounds is constituted by compounds for which:
  • -NALB- the cyclic amino formed by -NALB- represents a piperazinyl or hexahydropyrrolopyrrolyle group optionally substituted by one or more Ci -6 groups - alkyl; the other substituents are as defined above.
  • an eighth group of compounds is constituted by the compounds for which: the cyclic amine formed by -N-A-L-B- represents a pyrrolidinyl-piperidinyl group;
  • a ninth group of compounds is constituted by the compounds for which: the cyclic amine formed by -NALB- represents a (3S) -3-methylpiperazine group 1-yl, 3,3-dimethylpiperazin-1-yl, 4-isopropyl-piperazin-1-yl, piperazin-1-yl, (3R) -3-isopropyl-piperazin-1-yl, (c) s) -5-methyl-hexahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrol
  • the cyclic amine formed by -N-A-L-B- represents a 4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl group; the other substituents are as defined above.
  • an eleventh group of compounds is constituted by the compounds for which:
  • the cyclic amine formed by -NALB- represents a (3S) -3-methyl-piperazin-1-yl, 3,3-dimethyl-piperazin-1-yl, 4-isopropyl-piperazin-1-yl, piperazine group; 1-yl, (3R) -3-isopropyl-piperazin-1-yl, (c / s) -5-methyl-hexahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrol-2 (1 / -) - yl 4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl;
  • - R 2 represents a pyridinyl group, optionally substituted with one or more substituents selected from fluorine and methyl;
  • - R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 7 and R 8 represent a hydrogen atom or a methyl group; In the form of a base or an acid addition salt.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the general method described in scheme 1 below.
  • the 6-cycloamino-2,3-di-pyridinylimidazo [1,2-b] pyridazine derivatives of general formula (I) in which R 2 , R 3, A, L, B, R 7 and R 8 are as defined above may be prepared from a 3- (pyridin-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazine derivative of the general formula (II) wherein R 2 , R 3, R 7 and R 8 are as defined above and X 6 represents a leaving group such as a halogen by treatment with an amine of the general formula (IIa) in which A, L and B are as defined above.
  • This The reaction can be carried out by heating the reactants in a polar solvent such as pentanol or dimethylsulfoxide.
  • the imidazo [1,2-b] pyridazine derivatives of general formula (II) may be prepared by metallocatalytic coupling between a 3-haloimidazo [1,2-t] pyridazine derivative of general formula (III) in which R 2 , X ⁇ , R7, and R 8 are as defined above and X 3 represents a halogen such as bromine or iodine and more particularly iodine and a pyridine derivative of general formula (NIa) in which R 3 is as defined above and M represents a trialkylstannyl group, most frequently a tributylstannyl group, or a dihydroxyboryl or dialkyloxyboryl group, most frequently a 4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,3,2 group. -dioxaborolan-2-yl according to the conditions of Stille or Suzuki.
  • Couplings according to the Stille method are for example carried out by heating in the presence of a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, copper iodide, in a solvent such as N, N-dimethylacetamide.
  • a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, copper iodide, in a solvent such as N, N-dimethylacetamide.
  • the couplings according to the Suzuki method are for example made by heating in the presence of a catalyst such as 1, 1 '-bis
  • the 3-haloimidazo [1,2-b] pyridazine derivatives of general formula (III) are obtained by bromination or regioselective iodination of an imidazo [1,2-b] pyridazine derivative of general formula (IV) wherein R 2 , X ⁇ , R 7 and R 8 are as defined above.
  • This reaction can be carried out by means of ⁇ -bromo or iodosuccinimide or iodine monochloride in a polar solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, methanol or chloroform.
  • a polar solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, methanol or chloroform.
  • imidazo [1,2-t)] pyridazine derivatives of general formula (IV) are known (Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39 (4), 737-742) or may be prepared by analogy with known methods of the skilled person
  • the 6-cycloamino-2,3-di-pyridinylimidazo [1,2- ⁇ b] pyridazine derivatives of general formula (I) as defined above may be prepared in two steps from an imidazo [1,2-b] pyridazine derivative of general formula (V) in which R 2 , A, L, B, R 7 and R 8 are as defined above.
  • a regioselective aromatic bromination or iodination of imidazo [1,2-b] pyridazine derivatives of general formula (V) leads to 3-bromo- or iodo-imidazo [1,2-t] derivatives.
  • pyridazine of general formula (VII) wherein R 2 , A, L, B, R 7 and R 8 are as defined above and X 3 represents a halogen such as bromine or iodine, more particularly the iodine.
  • This reaction can be carried out by means of ⁇ -bromo or iodosuccinimide or iodine monochloride in a polar solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, methanol or chloroform.
  • a polar solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, methanol or chloroform.
  • the 6-cycloamino-2,3-di-pyridinylimidazo [1,2-bb] pyridazine derivatives of general formula (I) are then prepared by metallocatalytic coupling between these 3-bromo- or iodoimidazo derivatives [1, 2-t)] pyridazine of general formula (VII) and a pyridine derivative of general formula (NIa) as defined above under the conditions of Stille or Suzuki.
  • the 6-cycloamino-2,3-di-pyridinylimidazo [1,2- ⁇ b] pyridazine derivatives of general formula (I) as defined above can be prepared in three steps from a 2-bromoimidazo [1,2-b] pyridazine derivative of general formula (VIII) in which A, L, B, R 7 and R 8 are as defined above.
  • Couplings according to the Stille method are for example carried out by heating in the presence of a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, copper iodide, in a solvent such as N, N-dimethylacetamide.
  • a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, copper iodide, in a solvent such as N, N-dimethylacetamide.
  • the 3-pyridin-4-ylimidazo [1,2-b] pyridazine derivatives of general formula (V) as defined above can be prepared by condensation between a pyridazin-3-ylamine derivative of general formula (Xl) wherein A, L, B, R 7 and R 8 are as defined above and a 2-bromo, chloro- or iodoethan-1-one derivative of the general formula (XIa) wherein R 2 is as defined above and X represents a bromine, chlorine or iodine atom.
  • the reaction can be carried out by heating the reactants in a polar solvent such as ethanol or butanol.
  • a polar solvent such as ethanol or butanol.
  • the pyridazin-3-ylamine derivatives of general formula (XI) are known (Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51 (12), 3507-3525) or may be prepared by analogy with methods known to those skilled in the art .
  • the 3-pyridin-4-ylimidazo [1,2-b] pyridazine derivatives of general formula (V) as defined above can also be prepared by a metallocatalytic coupling reaction between the 2-bromo-imidazo [1 derivatives, 2-b] pyridazine of general formula (VIII) as defined above and a pyridine derivative of general formula (Xa) as defined above according to the conditions of Stille or Suzuki.
  • the 2-bromo-imidazo [1,2-bb] pyridazine derivatives of general formula (VIII) may be prepared from a 2-bromo-imidazo [1,2-b] pyridazine derivative of general formula
  • XII in which R 7 and R 8 are as defined above and X 6 represents a leaving group such as a halogen, more particularly chlorine, by treatment with an amine of general formula (IIa) such that previously defined.
  • This reaction can be carried out by heating the reactants in a polar solvent such as pentanol or dimethylsulfoxide.
  • the 2-bromo-imidazo [1,2-b] pyridazine derivatives of general formula (XII) are obtained in two stages from a 5-halogenopyridazin-3-ylamine of general formula (XIV) or X 6 represents a leaving group such as a halogen, more particularly chlorine, and R 7 and R 8 are as defined above.
  • the 5-halo-pyridazin-3-ylamine derivatives of the general formula (Xl) are alkylated at medium of 2-bromo or 2-chloro-alkyl acetate, for example ethyl 2-bromoacetate to give a hydrobromide or hydrochloride of 6-amino-3-halo-1- (alkyloxycarbonylmethyl) - pyridazin-1-ium of general formula (XIII) for which X 6 represents a leaving group such as halogen more particularly chlorine while R 7 and R 8 are as defined above.
  • 6-amino-3-halo-1- (alkyloxycarbonylmethyl) -pyridazin-1-ium hydrobromides or hydrochlorides of the general formula (XIII) are cyclized by means of phosphorus oxybromide to give the 2-bromo-3- derivatives.
  • a leaving group is understood to mean a group which can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic link, starting from an electronic pair. This group can, for example, be easily replaced by another group during a substitution reaction.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as mesyl, tosyl, triflate, acetyl, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparations are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
  • this function may optionally be protected during synthesis by a protecting group, for example benzyl or t-butyloxycarbonyl.
  • Example 1 6- (3,3-Dimethyl-piperazin-1-yl) -3- (2-methyl-pyridin-4-yl) -2- (pyridin-4-yl) -imidazol , 2-b1pyridazine
  • Example 2 (Compound No. 14): 6- (3,3-Dimethyl-piperazin-1-yl) -8-methyl-2,3-di- (pyridin-4-yl) -imidazori, 2-folpyridazine
  • Step 2.1 3-Amino-6-chloro-4-methyl-pyridazine and 3-amino-6-chloro-5-methyl-pyridazine
  • Step 2.2 6-Amino-3-chloro-1-ethoxycarbonylmethyl-5-methyl-pyridazin-1-ium bromide and 6-amino-3-chloro-1-ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-pyridazin-1-ium bromide
  • the filtrate is then partially concentrated under reduced pressure and is then diluted with 150 ml of acetone and the suspension is again cooled to 0 ° C.
  • the precipitate is separated by filtration and joined to the first jet. After drying, a total of 29.8 g of a mixture of 6-amino-3-chloro-1-ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-pyridazin-1-ium bromide and 6-amino-3-chloro-1-ethoxycarbonylmethyl-5-methyl- pyridazin-1-ium (30/70).
  • aqueous phase is then basified by addition of ammonia and after stirring for 1 hour, the product is solubilized with chloroform.
  • the organic phase is separated, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 22 g of brown solid.
  • the solid is then purified by chromatography on a column of 450 g of silica gel, eluting with dichloromethane to give 5.0 g of 2-bromo-6-chloro-8-methyl-imidazo [1,2-c] pyridazine containing 2,6-dibromo-8-methyl-imidazo [1,2-bb] pyridazine as a white powder (41/59).
  • 1 H NMR (CDCl 3 ) 7.80 (s, 1H); 6.85 and 7.00 (s and s, 1H); 2.55 (s, 3H).
  • aqueous phase is washed with ethyl acetate and then basified with an aqueous ammonia solution and the product is extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the beige solid obtained is purified on a column of 80 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and ammonia (95/65 / 0.5) to give 4.6 g of 2-bromine. 6- (3,3-dimethylpiperazin-1-yl) -8-methyl-imidazo [1,2-b] pyridazine as a white powder.
  • Step 2.5 6- (3,3-Dimethylpiperazin-1-yl) -8-methyl-2- (pyridin-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazine
  • the reaction medium is poured into a 1N aqueous hydrochloric acid solution.
  • the aqueous phase is washed with ethyl acetate and then basified with an aqueous ammonia solution. and the product is extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the black oil obtained is purified by chromatography on a column of 120 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and ammonia (95/65 / 0.5) to give 3.1 g of 6 g.
  • the black oil obtained is purified by chromatography on a column of 40 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and ammonia (95/65 / 0.5) to give 0.039 g of 6- ( 3,3-dimethyl-piperazin-1-yl) -8-methyl-2,3-di- (pyridin-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazine as a beige powder after recrystallization from acetonitrile, filtration and drying.
  • Mp 21-213 ° C
  • Step 3.2 6- (3,3-Dimethylpiperazin-1-yl) -2- (pyridin-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazine
  • the orange oil obtained is chromatographed on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and a 1M solution of ammonia in methanol in (95/5) to give 1.63 g of 6- ( 3- (dimethylpiperazin-1-yl) -2- (pyridin-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazine as a yellow foam.
  • Example 4 (Compound No. 3): 6- (3,3-Dimethylpiperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -3- (pyridin-4-yl) imidazori, 2-folpyridazine
  • Step 4.2 6- (3,3-Dimethylpiperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazine
  • Step 5.2 2-Bromo-6-chloro-imidazo [1,2-t]] pyridazine and 2,6-dibromo-imidazo [1,2-b] pyridazine
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
  • the column [ ⁇ ] D gives the result of analysis of the rotatory power of the compounds of the table at the wavelength of 589 nM; the solvent indicated in parentheses corresponds to the solvent used to measure the rotary power in degrees and the letter “c” indicates the concentration of the solvent in g / 100 ml. "NA” means that the measurement of the rotatory power is not applicable,
  • the column "m / z" informs the observed molecular ion (M + H + ) by mass spectrometry analysis of the products, or by LC-MS (liquid chromatography coupled to Mass Spectroscopy) carried out on an Agilent LC type apparatus -MSD Trap in ESI positive mode, either by direct MS (Mass Spectroscopy) insertion on an Autospec M (EBE) device using the DCI-NH3 technique or using the electronic impact technique on a Waters GCT type device.
  • LC-MS liquid chromatography coupled to Mass Spectroscopy
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • Casein Kinase 1 epsilon (0.58 mg / ml) is obtained by fermentation and purification methods carried out according to methods well known to those skilled in the art or can also be obtained from Invitrogen Corporation TM (human CK1 epsilon ).
  • the compounds are tested at five different concentrations so as to generate Cl 50 , that is to say the concentration at which a compound is capable of inhibiting the enzymatic activity by 50%, or the inhibition in% at a concentration. 10 micromolar.
  • “Falcon” U-shaped “Falcon” plates are prepared by placing 5 ⁇ L of solutions of the compounds according to the invention at concentrations of 10, 1, 0.1, 0.01 or 0.001 ⁇ M in various wells.
  • the solutions of the compounds according to the invention at these different concentrations are prepared by dilution in a test buffer (50 mM Tris pH 7.5, 10 M MgCl 2, 2 mM DTT and 1 mM EGTA) of a stock solution in the solution.
  • DMSO at the concentration of 10 mM.
  • the Falcon ® "U” bottom test plate mentioned above is vortexed and incubated at room temperature for 2 hours. After 2 hours, the reaction is stopped by adding an ice-cold solution of 65 ⁇ l of cold ATP (2 mM) prepared in test buffer. 100 ⁇ l of the reaction mixture of the Falcon ® U-bottom plate are then transferred into Millipore ® MAPH filtration plates, previously impregnated with 25 ⁇ l of 100% ice-cold TCA.
  • MAPH Millipore filter plates are shaken gently and allowed to stand at room temperature for at least 30 minutes to precipitate the proteins.
  • the filter plates are sequentially washed and filtered with
  • the inhibition in% of the ability of the enzyme to phosphorylate the substrate is determined.
  • Table 2 shows the Cl 5 o inhibition of the phosphorylation of Casein Kinase 1 Epsilon for some compounds according to the invention.
  • the most active compounds of the invention have Cl 5 0 (a 50% inhibiting concentration of the enzymatic activity of Casein Kinase 1 Epsilon) of between 1 nM and 2 ⁇ M.
  • the casein kinases 1 used are obtained from Invitrogen Corporation (human CK1 epsilon PV3500 and human CK1 delta PV3665).
  • a substrate peptide, labeled at both ends by a donor fluorophore group (coumarin) and an acceptor fluorophore group (fluorescein) constituting a FRET system is phosphorylated in the presence of ATP by casein kinase 1 epsilon or delta in the presence of concentrations increasing amounts of compounds of the invention.
  • the mixture is treated with a specific site protease that specifically cleaves the substrate peptide to form two fluorescent moieties with a large fluorescence emission ratio.
  • the observed fluorescence is thus related to the ability of the products of the invention to inhibit the phosphorylation of the substrate peptide by casein kinase 1 epsilon or casein kinase 1 delta.
  • the compounds of the invention are dissolved at different concentrations from a 10 mM stock solution in DMSO diluted in a buffer containing 50 mM HEPS, pH 7.5, 1 mMEGTA, 0.01% Brij- 35, 10 mM MgCl for casein kinase 1 epsilon and supplemented with Trizma Base (50 mM), pH 8.0 and NaN3 (0.01% final) for casein kinase 1 delta.
  • the phosphorylation of the SER / THR 11 substrate peptide obtained from Invitrogen Corporation TM is carried out at the final concentration of 2 ⁇ M.
  • the concentration of ATP is 4 times the K M , which is 2 ⁇ M for casein kinase 1 epsilon and 4 ⁇ M for casein kinase 1 delta.
  • the measurement of the fluorescence emitted is carried out at wavelengths of 445 and 520 nm (excitation at 400 nm).
  • Table 3 shows the Cl 5 o inhibition of the phosphorylation of Casein Kinase 1 Delta for some compounds according to the invention.
  • the most active compounds of the invention have Cl 5 0 (50% concentration inhibiting the enzymatic activity of Casein Kinase 1 Delta) of between 1 nM and 2 ⁇ M.
  • Mper1-luc Rat-1 (P2C4) fibroblast cultures were performed by dividing the cultures every 3-4 days (approximately 10-20% confluency) on 150-cm 2 degassed polystyrene tissue culture flasks ( Falcon® # 35-5001) and maintained in growth medium [EMEM (Cellgro # 10-010-CV); 10% fetal bovine serum (FBS, Gibco # 16000-044); and 50 IU / mL penicillin-streptomycin (Cellgro # 30-001-Cl) at 37 ° C and 5% CO 2 .
  • EMEM Cellgro # 10-010-CV
  • FBS fetal bovine serum
  • penicillin-streptomycin Cellgro # 30-001-Cl
  • Cells from rat-1 fibroblast cultures at 30-50% confluency as described above were co-transfected with vectors containing the selection marker for zeocin resistance for stable transfection and a reporter gene of luciferase directed by the mPer-1 promoter. After 24 to 48 hours, the cultures were divided on 96-well plates and maintained in medium growth plus 50-100 ⁇ g / mL zeocin (I nvitrogen ® # 45-0430) for 10-14 days.
  • Stable transfectants resistant to Zeocin were evaluated for expression of the reporter by adding to the growth medium of the 100 microM luciferin (Promega # E1603 ® ®) and assaying luciferase activity on a TopCount scintillation counter ® (Packard Model # C384V00). Rat-1 cell clones expressing both zeocin resistance and mPeri-directed luciferase activity were synchronized by serum shock with 50% horse serum [HS (Gibco ® # 16050-122) ] and circadian reporter activity was evaluated. Clone P2C4 of Mper1-luc Rat-1 fibroblasts was selected for the test of the compound.
  • Fibroblast Mper1-luc Rat-1 (P2C4) at 40-50% confluence obtained according to the protocol described above were plated on culture plates with opaque 96-well tissue (Perkin Elmer ® # 6005680). The cultures are maintained in growth medium supplemented with 100 ⁇ g / ml Zeocin (Invitrogen # 45-0430) until they have reached 100% confluency (48-72 h). The cultures were then synchronized with 100 ⁇ l of synchronization medium [EMEM (Cellgro # 10-010-CV); 100 LU. / m L penicillin-streptomycin (Cellgro # 30-001 -C1); 50% HS (Gibco # 16050-122)] for 2 hours at 37 ° C and 5% CO 2 .
  • EMEM Cellgro # 10-010-CV
  • 100 LU. / m L penicillin-streptomycin (Cellgro # 30-001 -C1); 50% HS (Gibco # 16050-122)] for 2 hours at 37
  • the cultures were rinsed with 100 ⁇ l of EMEM (Cellgro # 10-010-CV) for 10 minutes at room temperature. After rinsing, the medium was replaced with 300 ⁇ L of medium independent of CO 2 [CO 2 I (Gibco # 18045-088); 2 mM L-glutamine (Cellgro # 25-005-C1); 100 IU / mL penicillin-streptomycin (Cellgro # 30-001 -C1); luciferin 100 ⁇ M (Promega #E 1603)].
  • Compounds of the invention tested for circadian effects were added to CO 2 independent medium in 0.3% DMSO (final concentration).
  • the cultures were sealed immediately with TopSeal-A ® film (Packard # 6005185) and transferred for luciferase activity measurement.
  • test plates were maintained at 37 ° C in a tissue culture oven (Forma Scientific Model # 3914).
  • In Vivo luciferase activity was estimated by measuring the relative light emission on a TopCount scintillation counter (Packard Model # C384V00).
  • Period analysis was performed either by determining the interval between the relative light emission minima over several days or by Fourier transform. Both methods produced a substantially identical period estimate over a range of circadian periods.
  • the power is reported in CE Delta (t + 1 h), which is presented as the effective micromolar concentration that induced an extension of the 1 hour period.
  • the data were analyzed by fitting a hyperbolic curve to the data expressed in period change (ordinate) as a function of the test compound concentration (abscissa) in the XLfit TM software and the Delta CE (t + 1 h) a interpolated from this curve.
  • Table 4 shows the Delta EC (t + 1 h) for some compounds according to the invention.
  • the most active compounds of the invention have EC Delta (t + 1 h) (effective micromolar concentration which induced an extension of the period of 1 hour) of between 1 nM and 2 ⁇ M.
  • the object compounds of the invention modulate circadian rhythmicity, and may be useful for the treatment of circadian rhythm disorders.
  • the compounds according to the invention may especially be used for the preparation of a medicament for preventing or treating sleep disorders; circadian rhythm disorders, such as those due to jet lag, shift work.
  • sleep disorders include dyssomnia (eg primary insomnia), parasomnia, hypersomnia (eg excessive sleepiness), narcolepsy, sleep disorders related to sleep apnea, sleep disorders related to circadian rhythm and dyssomnias not specified otherwise, sleep disorders associated with medical / psychiatric disorders.
  • dyssomnia eg primary insomnia
  • parasomnia eg excessive sleepiness
  • hypersomnia eg excessive sleepiness
  • narcolepsy e.g., sleep disorders related to sleep apnea
  • sleep disorders related to circadian rhythm and dyssomnias not specified otherwise sleep disorders associated with medical / psychiatric disorders.
  • the subject compounds of the invention also cause circadian phase shift and such a property may be useful in the context of monotherapy or a potential combination therapy clinically effective for mood disorders.
  • Mood disorders include depressive disorders (unipolar depression), bipolar disorders, mood disorders due to a general medical condition and mood disorders induced by pharmacological substances.
  • Bipolar disorders include bipolar I disorder and bipolar II disorder, including seasonal affective disorder.
  • the compounds of the invention modulating circadian rhythmicity may be useful in the treatment of anxiety and depressive disorders due in particular to an alteration on the secretion of CRF.
  • Depressive disorders include major depressive disorders, dysthymic disorders, depressive disorders not otherwise specified.
  • the subject compounds of the invention modulating circadian rhythmicity may be useful for the preparation of a medicament for treating diseases related to dependence on abusive substances such as cocaine, morphine, nicotine, ethanol, cannabis.
  • the compounds according to the invention can be used for the preparation of medicaments, especially for the preparation of a medicament for preventing or treating diseases related to hyperphosphorylation of tau protein, especially Alzheimer's disease.
  • These drugs also find use in therapy, especially in the treatment or prevention of diseases caused or exacerbated by the proliferation of cells and in particular tumor cells.
  • these compounds are useful in the prevention and treatment of liquid tumors such as leukemias, both primary and metastatic solid tumors, carcinomas and cancers, in particular: breast cancer; lung cancer ; small bowel cancer, colon and rectal cancer; cancer of the respiratory tract, oropharynx and hypopharynx; esophageal cancer; liver cancer, stomach cancer, bile duct cancer, gall bladder cancer, pancreatic cancer; urinary tract cancers including kidney, urothelium and bladder; cancers of the female genital tract including cancer of the uterus, cervix, ovaries, chlorocarcinoma and trophoblastoma; cancers of the male genital tract including prostate cancer, seminal vesicles, testes, germ cell tumors; cancers of the endocrine glands including thyroid, pituitary, adrenal gland cancer; skin cancers including hemangiomas, melanomas, sarcomas, including Kaposi's sarcoma;
  • the compounds according to the invention can also be used for the preparation of medicaments, in particular for the preparation of a medicament intended to prevent or treat inflammatory diseases, such as in particular inflammatory diseases of the central nervous system such as multiple sclerosis, encephalitis, myelitis and encephalomyelitis and other inflammatory diseases such as vascular diseases, atherosclerosis, inflammation of the joints, osteoarthritis, rheumatoid arthritis.
  • inflammatory diseases such as in particular inflammatory diseases of the central nervous system such as multiple sclerosis, encephalitis, myelitis and encephalomyelitis and other inflammatory diseases such as vascular diseases, atherosclerosis, inflammation of the joints, osteoarthritis, rheumatoid arthritis.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular drugs which inhibit casein kinase 1 epsilon and / or casein kinase 1 delta.
  • the invention relates to medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or a hydrate or a compound of formula
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal, by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal, by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.1 to 20 mg / kg, in one or more doses. There may be special cases where higher or lower dosages are appropriate; such dosages are not outside the scope of the invention. According to the usual practice, the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de 6-cycloamino-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4- yl)imidazo[1,2b]pyridazine, répondant à la formule générale (I). Procédé de préparation et application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta.

Description

DERIVES DE 6-CYCLOAMINO^S-DI-PYRI DI NYL-I MI DAZO[I ,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl- imidazo[1 ,2-b]pyridazine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta.
La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
Dans laquelle
- R2 représente un groupe pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes Ci-6-alkyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-3-alkyle.
- A représente un groupe Ci-7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R3 ; - B représente un groupe Ci-7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ;
- L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Rc ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Rei et un groupe Rd ou deux groupes Re2 ;
les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ;
R3, Rb et Rc sont définis tels que deux groupes R3 peuvent former ensemble un groupe Ci-6-alkylène ; R3 et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène ; R3 et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène ; Rb et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci_6-alkylène ;
Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyl-Ci.6-alkyle, Ci-6-alkylthio-Ci-6-alkyle, Ci-6- alkyloxy-d-6-alkyle, Ci-6-fluoroalkyle, benzyle, Ci-6-acyle, hydroxy-Ci-6-alkyle ;
Rei représente un groupe -NR4R5 ou une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes Ci-6-alkyle, Ci-6-alkyloxy, hydroxyle ;
Deux RΘ2 forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ;
Rf représente un groupe Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Ci-6-alkyle, Ci-6- alkyloxy-Ci-6-alkyle, hydroxy-Ci-6-alkyle, Ci-6-fluoroalkyle ou benzyle ;
R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Ci-6-alkyle ;
- R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe un groupe Ci-6-alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention.
Dans le cadre de l'invention, on entend par :
Ct-z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-7 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 7 atomes de carbone ; alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple un groupe d-6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle ; alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe Ci-6-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène,
1-méthyléthylène, propylène ; cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C3-7-cycloalkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ; - acyle, un groupe alkyl-C(O)- ; hydroxyle, un groupe -OH ; monoamine cyclique, une chaîne carbonée cyclique saturée comportant 1 atome d'azote ; hydroxyalkyle, un groupe alkyle dont un atome d'hydrogène a été substitué par un groupe hydroxyle ; alkyloxy, un groupe -O-alkyle ; alkylthio, un groupe -S-alkyle ; - fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; fluoroalkyloxy, un groupe alkyloxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; un atome d'halogène, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; aryle, un groupe aromatique mono- ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemple de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle.
A titre d'exemples non limitatifs d'aminés ou diamines cycliques formées par N, A, L et B, on peut notamment citer l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, l'azépine, la morpholine, la thiomorpholine, l'homopipéridine, la décahydro-quinoline, la décahydro-isoquinoline, l'azabicyclo-heptane, l'azabicyclo-octane, l'azabicyclo- nonane, l'aza-oxo-bicyclo-heptane, l'aza-thia-bicyclo-heptane, l'aza-oxo-bicyclo- octane, l'aza-thia-bicyclo-octane ; la pipérazine, l'homopipérazine, le diaza-cyclo- octane, le diaza-cyclo-nonane, le diaza-cyclo-décane, le diaza-cyclo-undécane, l'octahydro-pyrrolo-pyrazine, l'octahydro-pyrrolo-diazepine, l'octahydro-pyrrolo-pyrrole, l'octahydro-pyrrolo-pyridine, le décahydro-naphthyridine, le diaza-bicyclo-heptane, le diaza-bicyclo-octane, le diaza-bicyclo-nonane, le diaza-spiro-heptane, le diaza-spiro- octane, le diaza-spiro-nonane, le diaza-spiro-décane, le diaza-spiro-undécane, le oxa- diaza-spiro-undécane.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels :
- L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Rc ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Rei et un groupe Rd ; les autres substituants étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un deuxième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels :
- R2 représente un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le fluor et le groupe méthyle ; les autres substituants étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; les autres substituants étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; les autres substituants étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés objets de l'invention, un cinquième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - A représente un groupe Ci-7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R3 ;
- B représente un groupe Ci-7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ;
- L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Rc ou Rd
les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ;
R3, Rb et Rc sont définis tels que : deux groupes R3 peuvent former ensemble un groupe Ci-6-alkylène ;
R3 et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène; R3 et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène ; Rb et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci_6-alkylène ;
Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyl-Ci.6-alkyle, Ci-6-alkylthio-Ci-6-alkyle, Ci-6- alkyloxy-d-6-alkyle, Ci-6-fluoroalkyle, benzyle, Ci-6-acyle, hydroxy-Ci-6-alkyle ;
Rf représente un groupe Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Ci-6-alkyle, Ci-6- alkyloxy-Ci-6-alkyle, hydroxy-Ci-6-alkyle, Ci-6-fluoroalkyle ou benzyle ;
les autres substituants étants tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - A représente un groupe Ci-7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R3 ;
- B représente un groupe Ci-7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ;
- L représente un atome de carbone substitué par un groupe Rei et un groupe Rd ;
les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ;
R3, Rb et Rc sont définis tels que : deux groupes R3 peuvent former ensemble un groupe Ci-6-alkylène ;
R3 et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène; R3 et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène ; Rb et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène ;
Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyl-Ci.6-alkyle, Ci-6-alkylthio-Ci-6-alkyle, Ci-6- alkyloxy-d-6-alkyle, Ci-6-fluoroalkyle, benzyle, Ci-6-acyle, hydroxy-Ci-6-alkyle ;
Rei représente un groupe -NR4R5 ou une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes Ci-6-alkyle, Ci-6-alkyloxy, hydroxyle ;
Rf représente un groupe Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Ci.6-alkyle, Ci-6- alkyloxy-Ci-6-alkyle, hydroxy-Ci-6-alkyle, Ci-6-fluoroalkyle ou benzyle ;
R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Ci-6-alkyle ; les autres substituants étants tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels :
- l'aminé cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe pipérazinyle ou hexahydropyrrolopyrrolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci-6- alkyle ; les autres substituants étants tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un huitième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : l'aminé cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe pyrrolidinyl-pipéridinyle ;
- R2, R3, R7, Re étant définis tels que ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un neuvième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - l'aminé cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe (3S)-3-méthyl- pipérazin-1-yle, 3,3-diméthyl-pipérazin-1-yle, 4-isopropyl-pipérazin-1-yle, pipérazin-1- yle, (3R)-3-isopropyl-pipérazin-1 -yle, (c/s)-5-méthyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-
2(1 H)-yle ; les autres substituants étants tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dixième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels :
- l'aminé cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe 4-pyrrolidin-1-yl- pipéridin-1-yle ; les autres substituants étants tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un onzième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels :
- l'aminé cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe (3S)-3-méthyl- pipérazin-1-yle, 3,3-diméthyl-pipérazin-1-yle, 4-isopropyl-pipérazin-1-yle, pipérazin-1- yle, (3R)-3-isopropyl-pipérazin-1 -yle, (c/s)-5-méthyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2(1 /-/)-yle, 4-pyrrolidin-1 -yl-pipéridin-1 -yle ;
- R2 représente un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le fluor et le groupe méthyle ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; A l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut notamment citer : 6-[(3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 !2- b]pyridazine ;
6-[(3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine ; 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1 -yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine ;
6-(4-lsopropyl-pipérazin-1 -yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine ;
6-(4-lsopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine ; 2-(5-Fluoro-pyridin-3-yl)-6-[(3S)-3-méthyl-pipérazin-1 -yl]-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine ;
2-(5-Fluoro-pyridin-3-yl)-6-[(3S)-3-méthyl-pipérazin-1-yl]-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine ;
2-(5-Fluoro-pyridin-3-yl)-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine ;
6-(4-lsopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(5-méthyl-pyridin-3-yl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine ;
6-Pipérazin-1 -yl-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine ;
6-[(3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine ;
6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1 -yl)-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine ;
6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine ;
6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-t)]pyridazine 6-[(3R)-3-lsopropyl-pipérazin-1-yl]-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine ;
6-(4-lsopropyl-pipérazin-1 -yl)-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine ;
6-(4-lsopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine ;
6-[(c/s)-5-Méthyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine ;
2,3-Di-(pyridin-4-yl)-6-(4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine ;
2-(2-Fluoro-pyridin-4-yl)-6-[(3S)-3-méthyl-pipérazin-1-yl]-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine ;
2-(2-Fluoro-pyridin-4-yl)-6-[(3S)-3-méthyl-pipérazin-1-yl]-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine ; 2-(2-Fluoro-pyridin-4-yl)-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine ;
2-(2-Fluoro-pyridin-4-yl)-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine ;
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé général décrit dans le schéma 1 ci-après.
SCHEMA 1
Figure imgf000011_0001
(i)
De manière générale et comme illustré dans le schéma 1 , les dérivés de 6- cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (I) dans laquelle R2, R3, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés à partir d'un dérivé de 3-(pyridin-4-yl)imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (II), dans laquelle R2, R3, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X6 représente un groupe partant tel qu'un halogène par traitement au moyen d'une aminé de formule générale (lia) dans laquelle A, L et B sont tel que définis précédemment. Cette réaction peut être effectuée par chauffage des réactifs dans un solvant polaire tel que le pentanol ou le diméthylsulfoxyde.
Les dérivés de imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (II) peuvent être préparés par couplage métallocatalysé entre un dérivé de 3-halogénoimidazo[1 ,2-t)]pyridazine de formule générale (III) dans laquelle R2, Xβ, R7, et R8 sont tels que définis ci-dessus et X3 représente un halogène tel que le brome ou l'iode et plus particulièrement l'iode et un dérivé de pyridine de formule générale (NIa) dans laquelle R3 est tel que défini ci- dessus et M représente un groupe trialkylstannyle, le plus fréquemment un groupement tributylstannyle, ou un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, le plus fréquemment un groupe 4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,3,2-dioxaborolan-2-yle selon les conditions de Stille ou de Suzuki.
Les couplages selon la méthode de Stille sont par exemple réalisés par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, l'iodure de cuivre, dans un solvant tel que le N,N-diméthylacétamide.
Les couplages selon la méthode de Suzuki sont par exemple réalisés par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le 1 ,1 '-bis
(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium, d'une base minérale telle que le carbonate de césium, dans un mélange de solvant tels que le dioxane et l'eau. Les dérivés de 3-halogénoimidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (III) sont obtenus par bromation ou l'iodation régiosélective d'un dérivé d'imidazo[1 ,2- b]pyridazine de formule générale (IV), dans laquelle R2, Xβ, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction peut être réalisée au moyen de Λ/-bromo- ou iodosuccinimide ou de monochlorure d'iode dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol ou le chloroforme.
Les dérivés d'imidazo[1 ,2-t)]pyridazine de formule générale (IV) sont connus (Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(4), 737-742) ou peuvent être préparés par analogie avec des méthodes connues de l'homme de métier
Dans une seconde alternative, selon le schéma 2, les dérivés de 6-cycloamino-2,3-di- pyridinyl-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine de formule générale (I) tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés en deux étapes à partir d'un dérivé de imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (V) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que défini précédemment. SCHEMA 2
Figure imgf000013_0001
(I)
Selon une première approche, la réaction d'un dérivé d'imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (V) sur le mélange d'un dérivé de pyridine de formule générale (Va) dans laquelle R3 est défini tel que précédemment, et de chloroformiate d'alkyle dans lequel le groupement alkyle représente un Ci-6-alkyle, par exemple le chloroformiate d'éthyle, conduit au dérivé de formule générale (Vl) dans laquelle R2, A, L, B, R3, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. Le dérivé de formule générale (Vl) est ensuite oxydé au moyen d'ortho-chloranile dans un solvant tel que le toluène pour conduire aux dérivés de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (I).
Selon une seconde approche, une bromation ou une iodation aromatique régiosélective de dérivés d'imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (V) conduit aux dérivés de 3-bromo- ou iodo-imidazo[1 ,2-t)]pyridazine de formule générale (VII) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X3 représente un halogène tel que le brome ou l'iode, plus particulièrement l'iode. Cette réaction peut être réalisée au moyen de Λ/-bromo- ou iodosuccinimide ou de monochlorure d'iode dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol ou le chloroforme. Les dérivés de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine de formule générale (I), sont alors préparés par couplage métallocatalysé entre ces dérivés de 3- bromo- ou iodoimidazo[1 ,2-t)]pyridazine de formule générale (VII) et un dérivé de pyridine de formule générale (NIa) tel que défini ci-dessus selon les conditions de Stille ou de Suzuki.
Dans une troisième alternative, selon le schéma 3, les dérivés de 6-cycloamino-2,3-di- pyridinyl-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine de formule générale (I) tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés en trois étapes à partir d'un dérivé de 2-bromoimidazo[1 ,2- b]pyridazine de formule générale (VIII) dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont tels que défini précédemment.
L'iodation aromatique régiosélective de dérivés de imidazo[1 ,2-t)]pyridazine de formule générale (VIII) conduit aux dérivés de 2-bromo-3-iodoimidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (IX) dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction peut être réalisée au moyen de Λ/-iodosuccinimide ou de monochlorure d'iode dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol ou le chloroforme. SCHEMA 3
Figure imgf000015_0001
(X)
(I)
Une première réaction régiosélective de couplage métallocatalysé entre ces dérivés 2- bromo-3-iodo-imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (IX) et un dérivé de pyridine de formule générale (NIa) tel que défini ci-dessus selon les conditions de Stille ou de Suzuki, conduit aux 2-bromo-imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (X) dans laquelle A, L, B, R3, R7 et R8 sont définis tels que ci-dessus.
Enfin une seconde réaction de couplage métallocatalysé entre un dérivé 2-bromo-3- iodo-imidazo[1 ,2-t)]pyridazine de formule générale (X) et un dérivé de pyridine de formule générale (Xa) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et M représente un groupe trialkylstannyle, le plus fréquemment un groupement tributylstannyle, ou un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, le plus fréquemment un groupe 4,4,5,5- tétraméthyl-1 ,3,3,2-dioxaborolan-2-yle selon les conditions de Stille ou de Suzuki, conduit aux 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1 ,2-t)]pyridazine de formule générale (I) tel que défini ci-dessus Les couplages selon la méthode de Stille sont par exemple réalisés par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, l'iodure de cuivre, dans un solvant tel que le N,N-diméthylacétamide.
Précurseurs
Les dérivés de 3-pyridin-4-ylimidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (V) tels que définis ci-dessus peuvent être préparés par condensation entre un dérivé de pyridazin- 3-ylamine de formule générale (Xl) dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et un dérivé de 2-bromo, chloro- ou iodoéthan-1-one de formule générale (XIa) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode.
La réaction peut être effectuée par chauffage des réactifs dans un solvant polaire tel que l'éthanol ou le butanol. Les dérivés de pyridazin-3-ylamine de formule générale (Xl) sont connus (Journal of Médicinal Chemistry (2008), 51 (12), 3507-3525) ou peuvent être préparés par analogie avec des méthodes connues de l'homme de métier.
Les dérivés de 3-pyridin-4-ylimidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (V) tels que définis ci-dessus peuvent également être préparés par réaction de couplage métallocatalysé entre les dérivés 2-bromo-imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (VIII) tel que défini précédemment et un dérivé de pyridine de formule générale (Xa) tel que défini ci-dessus selon les conditions de Stille ou de Suzuki.
Les dérivés 2-bromo-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine de formule générale (VIII) peuvent être préparés à partir d'un dérivé de 2-bromo-imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale
(XII), dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X6 représente un groupe partant tel qu'un halogène plus particulièrement le chlore par traitement au moyen d'une aminé de formule générale (lia) telle que définie précédemment. Cette réaction peut être effectuée par chauffage des réactifs dans un solvant polaire tel que le pentanol ou le diméthylsulfoxyde.
Les dérivés de 2-bromo-imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (XII) sont obtenus en deux étape à partir d'une 5-halogéno-pyridazin-3-ylamine de formule générale (XIV) ou X6 représente un groupe partant tel qu'un halogène plus particulièrement le chlore et R7 et R8 sont tels que défini précédemment. Ainsi, les dérivés de 5-halogéno- pyridazin-3-ylamine de formule générale (Xl) sont alkylés au moyen de 2-bromo- ou de 2-chloro-acétate d'alkyle, par exemple le 2-bromoacétate d'éthyle pour conduire à un bromhydrate ou à un chlorhydrate de 6-amino-3- halogéno-1-(alkyloxycarbonylméthyl)-pyridazin-1-ium de formule générale (XIII) pour lequel X6 représente un groupe partant tel qu'un halogène plus particulièrement le chlore tandis que R7 et R8 sont tels que défini précédemment. Les bromhydrates ou chlorhydrates de 6-amino-3-halogéno-1-(alkyloxycarbonylméthyl)-pyridazin-1-ium de formule générale (XIII) sont cyclisés au moyen d'oxybromure de phosphore pour donner les dérivés de 2-bromo-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1 ,2-b]pyridazine de formule générale (XII).
Figure imgf000017_0001
(XIII) Dans ce qui précède, on entend par groupe partant un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut, par exemple, être ainsi remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leurs préparations sont données dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
Groupes protecteurs
Pour les composés de formule générale (I) ou (lia) telles que définies ci-dessus et dans le cas ou le groupe N-A-L-B comporte une fonction aminé primaire ou secondaire, cette fonction peut éventuellement être protégée lors de la synthèse par un groupe protecteur, par exemple un benzyle ou un t-butyloxycarbonyle.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1 , ci- après, qui illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques respectivement de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 (composé n°13): 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1 -yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4- yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazof1,2-b1pyridazine
Figure imgf000018_0001
Etape 1.1. 6-Chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000019_0001
A une solution de 24,0 g (85,3 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine dans 1 ,5 L d'éthanol au reflux, on additionne par portion 33,2g (256 mmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-(pyridin-4-yl)-éthanone (CAS 5469-69-2) puis 12,0 ml (85,4 mmoles) de triéthylamine goutte à goutte en 45 minutes. Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu rougeâtre-brun est repris avec du chloroforme et 300 ml d'une solution de soude 1 N. Après 15 minutes d'agitation, le mélange est filtré, le résidu solide lavé avec du chloroforme. La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium pour donner 13 g d'un solide brun après évaporation du solvant. Le résidu est purifié sur colonne de 500 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (97/3/0,3) pour donner 10,1 g de 6-chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-t)]pyridazine sous forme de solide beige foncé après trituration dans l'éther diisopropylique, filtration et séchage sous pression réduite. PF 203-2050C RMN 1H (DMSOd6) δ :9,15 (s, 1 H) ; 8,70 (d, 2H) ; 8,30 (d, 1 H) ; 8,0 (d, 2H) ; 7,45 (d, 1 H) ppm.
Etape 1.2. 6-Chloro-3-iodo-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000019_0002
A une solution de 10,4 g (45,1 mmoles) de 6-chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- fc>]pyridazine dans 1 L de chloroforme, on additionne à température ambiante, 21 ,9 g (135 mmoles) de chlorure d'iode dans 100 ml de méthanol. Après 24 h de réaction, le mélange est alors versé sur une solution saturée de bicarbonate de sodium et le mélange est décoloré par addition d'une solution aqueuse de 5% de thiosulfate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner 14,4 g de 6-chloro-3-iodo-2-(pyridin-4-yl)- imidazo[1 ,2-t)]pyridazine sous forme de solide beige, contenant environ 10% de 6- chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine après trituration dans 200 ml d'acétonitrile, filtration et séchage. RMN 1H (DMSOd6) δ : 8,75 (d, 2H) ; 8,30 (d, 1 H) ; 8,15 (d, 2H) ; 7,50 (d, 1 H) ppm.
Etape 1.3. 6-Chloro-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- bjpyπdazine
Figure imgf000020_0001
A un mélange de 2,85 g (6,39 mmoles) de 6-chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine, de 1 ,14 g (6,12 mmoles) d'acide (2-méthyl-4-pyridinyl)boronique (CAS 579476-63-4) et de 6,3 g (19 mmoles) de carbonate de césium dans 400 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1 ), on ajoute après dégazage au moyen d'argon 0,47 g (0,58 mmole) de 1 ,1 '- bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) (CAS 72287-26-4). Le mélange est agité à reflux pendant 18 heures. Le mélange est concentré sous pression réduite le résidu est repris avec du chloroforme. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de 110 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (96/4/0,4) pour donner 1 ,35 g de 6- chloro-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine sous forme d'une poudre blanche après trituration dans l'acétonitrile, filtration et séchage. PF : 218-222°C RMN 1H (DMSOd6) δ : 8,60 (d, 1 H) ; 8,55 (d, 2H) ; 7,95 (d, 1 H) ; 7,50 (d, 2H) ; 7,35 (s, 1 H) ; 7,25 (d, 1 H) ; 7,15 (d, 1 H) ; 2,60 (s, 3H) ppm. Etape 1.4. 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000021_0001
Un mélange de 0,500 g (1 ,55 mmole) de 6-chloro-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin- 4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine et de 0,52 g (4,7 mmoles) de 2,2-diméthylpipérazine dans 5 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 24 heures à 1500C. Le milieu réactionnel est refroidi et est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique aqueux 2N. La phase aqueuse est lavée avec de l'éther diéthylique puis basifiée au moyen d'une solution aqueuse de soude 2N et le produit est extrait avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié sur 35 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (94/6/0,6) pour donner 0,17 g de 6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2- (pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine sous forme d'un poudre beige après dissolution dans 10 ml d'acétonitrile et cristallisation par addition d'éther diéthylique, filtration et séchage. PF : 185-187°C
RMN 1H (CDCI3) δ : 8,60 (m, 3H) ; 7,80 (d, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,50 (s, 1 H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,95 (d, 1 H) ; 3,45 (dd, 2H) ; 3,30 (s, 2H) ; 3,10 (dd, 2H) ; 2,65 (s, 3H) ; 1 ,2 (s, 6H) ppm.
Exemple 2 (composé n°14) : 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1 -yl)-8-méthyl-2,3-di- (pyridin-4-yl)-imidazori,2-folpyridazine
Figure imgf000021_0002
Etape 2.1. 3-Amino-6-chloro-4-méthyl-pyridazine et 3-amino-6-chloro-5-méthyl- pyridazine
Figure imgf000022_0001
Dans un autoclave, une suspension de 50,0 g (307 mmoles) de 3,6-dichloro-4-méthyl- pyridazine dans 170 ml d'ammoniaque à 30% est chauffée à 1200C pendant 18 heures. Après refroidissement, le mélange est versé dans 200 ml d'eau et le solide est récupéré par filtration. Après séchage sous pression réduite le mélange de produits est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour donner 40 g d'un mélange de 3-amino- 6-chloro-4-méthyl-pyridazine et de 3-amino-6-chloro-5-méthyl-pyridazine (32/68). RMN 1H (CDCI3) : 7,15 et 6,75 (s et s, 1 H) ; 5,0 (signal large, 2H) ; 2,35 et 2,25 (s et s, 3H).
Etape 2.2. Bromure de 6-amino-3-chloro-1-éthoxycarbonylméthyl-5-méthyl- pyridazin-1-ium et de 6-amino-3-chloro-1-éthoxycarbonylméthyl-4-méthyl-pyridazin-1- ium
Figure imgf000022_0002
A une solution de 36,0 g (251 mmoles) du mélange de 3-amino-6-chloro-4-méthyl- pyridazine et de 3-amino-6-chloro-5-méthyl-pyridazine (32/68) dans 350 ml d'éthanol au reflux, on additionne par portion 30,6 ml (275 mmoles) de 2-bromoacétate d'éthyle et le chauffage est poursuivit pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est partiellement concentré sous pression réduite puis il est dilué avec 200 ml d'acétone, la suspension est refroidie à 00C et le précipité est séparé par filtration. Le filtrat est alors partiellement concentré sous pression réduite puis est dilué avec 150 ml d'acétone et la suspension est de nouveau refroidie à 00C. Le précipité est séparé par filtration et joint au premier jet. Après séchage, on obtient ainsi au total 29,8 g d'un mélange de bromure de 6-amino-3-chloro-1-éthoxycarbonylméthyl-4- méthyl-pyridazin-1-ium et de 6-amino-3-chloro-1-éthoxycarbonylméthyl-5-méthyl- pyridazin-1-ium (30/70).
RMN 1H (MeOD) : 7,90 et 7,55 (s et s, 1 H) ; 5,30 et 5,25 (s et s, 2H) ; 4,35 (q, 2H) ; 2,50 et 2,45 (s et s, 3H) ; 1 ,35 (t, 3H).
Etape 2.3. 2-Bromo-6-chloro/bromo-7-méthyl-imidazo[1 ,2-fc>]pyridazine et 2-bromo- 6-chloro/bromo -8-méthyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000023_0001
Un mélange de 27,8 g (89,5 mmoles) de 6-amino-3-chloro-1-éthoxycarbonylméthyl-4- méthyl-pyridazin-1 -ium, de 6-amino-3-chloro-1 -éthoxycarbonylméthyl-5-méthyl- pyridazin-1-ium (30/70) et de 82 g (286 mmoles) d'oxybromure de phosphore dans 100 ml de toluène est chauffé à 1600C pendant 1 heure dans un tube scellé. Après refroidissement, le solide déposé sur les parois il est décroché et le mélange est versé dans 500 ml d'eau à 00C. La phase aqueuse est alors basifiée par addition d'ammoniaque et après 1 heure d'agitation, le produit est solubilisé au moyen de chloroforme. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner 22 g de solide brun. Le solide est alors purifié par chromatographie sur une colonne de 450 g de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane pour donner 5,0 g de 2-bromo-6-chloro-8-méthyl-imidazo[1 ,2- fc>]pyridazine contenant du 2,6-dibromo-8-méthyl-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine sous forme de poudre blanche (41/59). RMN 1H (CDCI3) : 7,80 (s, 1 H) ; 6,85 et 7,00 (s et s, 1 H) ; 2,55 (s, 3H).
La poursuite de l'élution avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (90/10/1 ) donne 15,2 g de 2-bromo-6-chloro/bromo-7-méthyl- imidazo[1 ,2-t)]pyridazine contenant du 2,6-dibromo-7-méthyl-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine sous forme d'une poudre rosée. RMN 1H (CDCI3) : 7,95 (s, 1 H) ; 7,75 (s, 1 H) ; 2,55 (s, 3H). Etape 2.4. 2-Bromo-6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1 -yl)-8-méthyl-imidazo[1 ,2- b]pyridazine
Figure imgf000024_0001
Un mélange de 4,95 g (environ 20 mmoles) de 2-bromo-6-chloro-8-méthyl- imidazo[1 ,2-b]pyridazine contenant du 2,6-dibromo-8-méthyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine, de 2,5 g (22 mmoles) de 2,2-diméthylpipérazine et de 2,8 ml de triéthylamine dans 60 ml de pentanol est chauffé à 1500C pendant 3 jours dans un tube scellé. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis basifiée au moyen d'une solution aqueuse d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le solide beige obtenu est purifié sur une colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/65/0,5) pour donner 4,6 g de 2-bromo-6-(3,3-diméthyl-pipérazin- 1 -yl)-8-méthyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine sous forme d'une poudre blanche. PF : 139-14TC
RMN 1H (CDCI3) δ : 7,65 (s,1 H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 3,5 (m, 2H) ; 3,30 (s, 2H) ; 3,10 (m, 2H) ; 2,60 (s, 3H) ; 1 ,25 (s, 6H) ppm.
Etape 2.5. 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine
Figure imgf000024_0002
A un mélange de 4,64 g (14,3 mmoles) de 2-bromo-6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-8- méthyl-imidazo[1 ,2-ib]pyridazine et de 2,5 g (17 mmoles) d'acide (4-pyridinyl)boronique (CAS 1692-15-5) dans 100 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1 ), on ajoute après dégazage au moyen d'argon, 14 g (43 mmoles) de carbonate de césium et 1 ,05 g (1 ,29 mmole) de complexe de 1 ,1 '- bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) et de dichlorométhane (PdCI2(dppf). CH2CI2). Après 8 heures d'agitation à reflux, le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis basifiée au moyen d'une solution aqueuse d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. L'huile noire obtenue est purifiée par chromatographie sur une colonne de 120 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/65/0,5) pour donner 3,1 g de 6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-8- méthyl-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine sous forme d'une huile. RMN 1H (CDCI3) δ : 8,70 (d, 2H) ; 8,15 (s, 1 H) ; 7,85 (d, 2H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,30 (s, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,70 (s, 3H) ; 1 ,30 (s, 6H) ppm.
Etape 2.6. 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1 -yl)-3-iodo-8-méthyl-2-(pyridin-4-yl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000025_0001
A une solution de 3,13 g (9,71 mmoles) de 6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-2- (pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-t)]pyridazine dans 80 ml de dichlorométhane on additionne à température ambiante 19,4 ml (19,4 mmoles) d'une solution 1 M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane. Après 2 heures de réaction, la solution est alors versée sur
150 ml d'eau et est basifiée par addition de bicarbonate de sodium et le mélange est décoloré par addition, par portion, de thiosulfate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner une huile brune qui est purifié par chromatographie sur une colonne de 120 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (90/10/1 ) pour donner 3,35 g de 6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-iodo-
8-méthyl-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine sous forme de solide beige. PF : 153-155°C RMN 1H (CDCI3) δ : 8,75 (d, 2H) ; 8,15 (d, 2H) ; 6,75 (s, 1 H) ; 3,70 (m, 2H) ; 3,40 (s, 2H) ; 3,20 (m, 2H) ; 2,70 (s, 3H) ; 1 ,30 (s, 6H) ppm.
Etape 2.7. 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1 -yl)-8-méthyl-2,3-di-(pyridin-4-yl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000026_0001
A un mélange de 0,40 g (0,89 mmole) de 6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-iodo-8- méthyl-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-t)]pyridazine et de 0,155 g (1 ,07 mmoles) d'acide (4-pyridinyl)boronique (CAS 1692-15-5) dans 15 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1 ), on ajoute après dégazage au moyen d'argon 0,87 g (2,7 mmoles) de carbonate de césium et 0,057 g (0,08 mmole) de complexe de 1 ,1 '- bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) et de dichlorométhane (PdCI2(dppf).CH2CI2 - CAS 851232-71-8). Après 18 heures de réaction, le milieu réactionnel est versé dans 150 ml d'eau et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. L'huile noire obtenue est purifiée par chromatographie sur une colonne de 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/65/0,5) pour donner 0,039 g de 6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1 -yl)-8-méthyl-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine sous forme de poudre beige après recristallisation dans l'acétonitrile, filtration et séchage. PF = 21 1-213°C
RMN 1H (CDCI3) δ : 8,70 (d, 2H) ; 8,60 ( d, 2H) ; 7,60 (m, 4H) ; 6,75 (s, 1 H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,25 (s, 2H) ; 3,05 (m, 2H) ; 2,70 (s, 3H) ; 1 ,20 (s, 6H) ppm. Exemple 3 (composé n°12) : 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1 -yl)-2,3-di-(pyridin-4-yl)- imidazof 1 ,2-folpyridazine
Figure imgf000027_0001
Etape 3.1. 6-Chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000027_0002
Un mélange de 3,80 g (28,1 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine et de 5,00 g (17,8 mmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-(pyridin-4-yl)-éthanone dans 50 ml_ d'éthanol est chauffé aux micro-ondes à 1400C pendant 50 minutes. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. Le solide est séparé par filtration, lavé avec de l'eau puis chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5) pour conduire à 1 ,97 g de 6-chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-t)]pyridazine sous forme de poudre jaune.
LC/MS : M+H+ = 231
RMN 1H (CDCI3) δ : 8,71 (dd, 2H) ; 8,33 (d, 1 H) ; 7,93 (dd, 1 H) ; 7,82 (dd, 2H) ; 7,1 1
(d, 1 H).
Etape 3.2. 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000027_0003
Un mélange de 1 ,95 g (8,45 mmoles) de 6-chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- t»]pyridazine et de 2,4 g (21 mmoles) de 2,2-diméthylpipérazine est chauffé au four micro-ondes à 1500C pendant 13 heures. Le milieu est alors refroidit et le solvant évaporé sous pression réduite. L'huile orangée obtenue est chromatographiée sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 1 M d'ammoniac dans le méthanol dans (95/5) pour donner 1 ,63 g de 6-(3,3- diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine sous forme de mousse jaune.
LC/MS : M+H+ = 309
RMN H1 (DMSOd6) : 8,67 (d, 1 H) ; 8,57 (dd, 2H) ; 7,86 (m, 3 H) ; 7,23 (d, 1 H) ; 3,41
(m, 2H) ; 3,25 (s, 2H) ; 3,17 (d, 1 H) ; 2,84 (m, 2H) ; 1 ,95 (bs, 1 H) ; 1 ,07 (s, 6H).
Etape 3.3. 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1-yl)-3-iodo-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine
Figure imgf000028_0001
A une solution de 1 ,37 g (4,45 mmoles) de 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin-4- yl)-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine dans 20 ml de chloroforme, on ajoute une solution de 1 ,80 g (1 1 ,1 mmoles) de monochlorure d'iode dans 5 ml de méthanol. La suspension obtenue est agitée pendant 2 heures. Une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium est ajoutée puis on additionne, par portions, du thiosulfate de sodium jusqu'à ce que le milieu réactionnel reste jaune. Le solide est séparé par filtration et séché à l'air pour donner 1 ,95 g de produit 6-(3,3- diméthylpipérazin-1-yl)-3-iodo-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine sous forme de poudre jaune.
RMN H1 (DMSOd6) : 9,0 (bs, 2H) ; 8,70 (d, 2H) ; 8,10 (d, 2H) ; 8,00 (d, 1 H) ; 7,38 (d, 1 H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,70 (m, 2H) ; 3,3 (m, 2H) ; 1 ,40 (s, 6H).
Etape 3.4. 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1 -yl)-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine
Figure imgf000029_0001
Après dégazage, un mélange de 0,28 g (0,55 mmole) de 6-(3,3-diméthylpipérazin-1- yl)-3-iodo-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine, de 0,095 g (0,77 mmole) d'acide (pyridin-4-yl)boronique, de 0,89 (2,7 mmoles) de carbonate de césium et de 45 mg (0,055 mmole) de complexe de 1 ,1 '-bis(diphénylphosphinoferrocenedichloro-palladium (II) et de dichlorométhane (PdCI2(dppf).CH2CI2 - CAS 851232-71-8) dans 4 ml d'un mélange de 1 ,4-dioxane et d'eau (75/2) est chauffé au four micro-ondes à 1050C pendant 30 minutes. Après refroidissement, le mélange est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice en éluant avec un mélange d'une solution 1 M d'ammoniac dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane (3/97) pour donner 0,070 g de poudre jaune. LC/MS : M+H+ = 386
RMN H1 (DMSOd6) : 8,70 (d, 2H) ; 8,54 (d, 2H) ; 7,96 (d, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,51 (d, 2H) ; 7,34 (d, 1 H) ; 3,45-3,10 (m, 4H) ; 2,83 (m, 2H) ; 1 ,05 (6H).
Exemple 4 (composé n°3) : 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1 -yl)-2-(pyridin-3-yl)-3- (pyridin-4-yl)-imidazori,2-folpyridazine
Figure imgf000029_0002
Etape 4.1. 6-Chloro-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000030_0001
Une suspension de 2,80 g (1 1 ,9 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine, de 3,69 g (13,2 mmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-(pyridin-3-yl)-éthanone et de 3,7 ml (26 mmoles) de triéthylamine dans 45 ml d'éthanol est chauffée aux micro-ondes à 1400C pendant 50 minutes. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 120 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5) pour conduire à 0,77 g de produit sous forme de poudre beige après trituration dans l'heptane, filtration et séchage sous pression réduite. LC/MS : M+H+ = 231
RMN 1H (DMSOd6) : 9,25 (s, 1 H) ; 9.00 (s, 1 H) ; 8,60 (d, 1 H) ; 8,40 (dt, 1 H) ; 8,25 (d, 1 H) ; 7,50 (dd, 1 H) ; 7,40 (d, 1 H).
Etape 4.2. 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000030_0002
Un mélange de 0,77 g (3,3 mmoles) de 6-chloro-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine et de 1 ,1 g (9,6 mmoles) de 2,2-diméthylpipérazine dans 7 ml d'éthanol est chauffé au four micro-ondes à 1500C pendant 13 heures. Le milieu est alors refroidit et le solvant évaporé sous pression réduite. L'huile orangée obtenue est chromatographiée sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 1 M d'ammoniac dans le méthanol (97/3) pour donner 0,89 g de 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine sous forme de poudre jaune. LC/MS : M+H+ = 309
RMN 1H (DMSOd6) : 9,14 (d, 1 H) ; 8,56 (s, 1 H) ; 8,48 (d, 1 H) ; 8,23 (d, 1 H) ; 7,85 (d, 1 H) ; 7,45 (dd, 1 H) ; 7,20 (d, 1 H) ; 3,41 (t, 2H) ; 2,86 (t, 2H) ; 1 ,95 (bs, 2H) ; 1 ,08 (s, 6H). Etape 4.3. 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1 -yl)-3-iodo-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine
Figure imgf000031_0001
A une solution de 0,870 g (2,82 mmoles) de 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin- 3-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine dans 10 ml de chloroforme, on ajoute une solution de 0,600 g (3,70 mmoles) de monochlorure d'iode dans 4 ml de méthanol. La suspension orange est alors agitée pendant 3 heures puis le solvant évaporé sous pression réduite pour donner un résidu. Une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium est ensuite ajoutée puis on additionne, par portions, du thiosulfate de sodium jusqu'à ce que le mélange réactionnel reste jaune. Le solide est séparé par filtration et séché à l'air pour donner 0,90 g de produit 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-3- iodo-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine sous forme de poudre beige. LC/MS: M+H+ = 435 RMN 1H (DMSOd6) : 9,26 (s, 1 H) ; 8,57 (d, 1 H) ; 8,39 (d, 1 H) ; 7,92 (d, 1 H) ; 7,52 (dd, 1 H) ; 7,31 (d, 1 H) ; 3,75-3,10 (m, 6H) ; 1 ,25 (s, 6H).
Etape 4.4. 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1 -yl)-2,3-di-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine
Figure imgf000031_0002
Après dégazage, un mélange de 0,400 g (0,92 mmole) de 6-(3,3-diméthylpipérazin-1- yl)-3-iodo-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine, de 0,150 g (1 ,22 mmole) d'acide (pyridin-4-yl)boronique, de 0,89 (2,7 mmoles) de carbonate de césium et de 75 mg (0,092 mmole) de complexe de 1 ,1 '-bis(diphénylphosphinoferrocenedichloro-palladium (II) et de dichlorométhane (PdCI2(dppf). CH2CI2) dans 6 ml d'un mélange de 1 ,4- dioxane et d'eau (3/1 ) est chauffé au four micro-ondes à 1050C pendant 30 minutes. Après refroidissement, le mélange est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé pour donner une huile verte. L'huile obtenue est chromatographiée sur une colonne de 25 g de gel de silice en éluant avec un mélange d'une solution 1 M d'ammoniac dans le méthanol et de dichlorométhane (5/95) pour donner 0,170 g de 6- (3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-2,3-di(pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine sous forme de poudre grise. LC/MS : M+H+ = 386
RMN 1H (DMSO-d6) : 8,70 (d, 1 H) ; 8,67 (d, 2H) ; 8,52 (d, 1 H) ; 7,96 (d, 1 H) ; 7,90 (d, 1 H) ; 7,58 (d, 2H) ; 7,41 (dd, 1 H) ; 7,33 (d, 1 H) ; 3,40 (t, 2H) ; 3,25 (s, 2H) ; 2,84 (t, 2H) ; 1 ,06 (s, 6H).
Exemple 5 (composé n°22) : 2-(2-Fluoro-pyridin-4-yl)-6-(4-isopropyl-pipérazin-1 - yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazori,2-fo1pyridazine
Figure imgf000032_0001
Etape 5.1. Bromure de 6-amino-3-chloro-1-(éthoxycarbonylméthyl)-pyridazin-1-ium
Figure imgf000032_0002
Un mélange de 25,6 g (198 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine dans 230 ml d'éthanol chaud est traité avec 34,0 g (206 mmoles) de bromoacétate d'éthyle. Après chauffage à reflux pendant 24 heures, le mélange est refroidi et les cristaux sont séparés par filtration. On isole 36,6 de produit après séchage. On isole 7,1 g supplémentaires par évaporation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éthanol.
RMN 1H (DMSO d6) δ : 9,8 (signal large, 1 H) ; 9,4 (signal large, 1 H) ; 8,0 (d, 1 H) ; 7,7 (d, 1 H) ; 5,3 (s, 1 H) ; 4,1 (d, 2H) ; 1 ,2 (t, 3H) ppm.
Etape 5.2. 2-Bromo-6-chloro-imidazo[1 ,2-t)]pyridazine et 2,6-dibromo-imidazo[1 ,2- b]pyridazine
Figure imgf000033_0001
Un mélange de 20 g (65 mmoles) de bromure de 6-amino-3-chloro-1- (éthoxycarbonylméthyl)-pyridazin-i-ium et de 63 g d'oxybromure de phosphore dans 50 ml de toluène est chauffé à 1600C pendant 3 heures. Le mélange est ensuite versé sur de la glace (300 ml). Après agitation, le solide est séparé par filtration puis purifié par chromatographie sur une colonne de 120 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 0 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane. On isole ainsi 8,05 g de mélange des deux produits utilisés tel quel pour la suite de la synthèse. RMN 1H (CDCI3) δ : 7,92 (s, 1 H) ; 7,83 (d, 1 H) ; 7,1 (d, 1 H)
Etape 5.3. 2-Bromo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1 -yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000033_0002
Le mélange de 3,98 g (14,4 mmoles) de 2-bromo-6-chloro-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine et 2,6-dibromo-imidazo[1 ,2-ib]pyridazine obtenu à l'étape précédente et 3,7 g (28,5 mmoles) de 1-isoproylpipérazine dans 15 ml d'éthanol est chauffé à 1600C pendant 8 heures en tube scellé dans un réacteur micro-ondes. Le mélange est dilué avec de l'éthanol puis filtré pour donner 2,49 g de 2-bromo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine.
RMN 1H (CDCI3) δ : 7,62 (s, 1 H) ; 7,60 (d, 1 H) ; 6,9 (d, 1 H) ; 3,5 (m, 4H) ; 2,73 (m, 1 H) ; 2,64 (m, 4H) ; 1 ,1 (d, 6H) Etape 5.4. 2-Bromo-3-iodo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1 -yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000034_0001
Une solution de 2,45 g (14,8 mmoles) de chlorure d'iode dans 2 ml de méthanol est ajouté goutte à goûte à une solution de 2,45 g (7,56 mmoles) de 2-bromo-6-(4- isopropyl-pipérazin-1-yl)-imidazo[1 ,2-t)]pyridazine dans 20 ml de chloroforme à 00C.
Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange est alors trituré avec du thiosulfate de sodium. Ce mélange est concentré sous pression réduite en présence de 15 g de gel de silice. Le résidu est déposé sur une colonne de 80 g de gel de silice et est purifié par chromatographie en éluant avec un gradient de 0 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 2,07 g de 2-bromo-3-iodo-6-(4- isopropylpipérazin-1-yl)-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine sous forme d'un solide orange.
RMN 1H (CDCI3) δ : 7,5 (d, 1 H) ; 6,9 (d, 1 H) ; 3,55 (m, 4H) ; 3,19 (m, 4H), 3,17 (m, 1 H)
; 1 ,32 (d, 6H)
Etape 5.5. 2-Bromo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1 -yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine
Figure imgf000034_0002
A un mélange de 0,059 g (0,12 mmoles) de 2-bromo-3-iodo-6-(4-isopropyl-pipérazin- 1-yl)-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine, de 3 mg (0,004 mmole) de dichlorure de 1 ,1 '- bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium (CAS 72287-26-4) , de 18 mg (0,15 mmoles) d'acide pyridin-4-yl-boronique (CAS 1692-15-5), de 0,9 ml d'un solution aqueuse 2M de carbonate de césium et de 1 ,5 ml de 1 ,4-dioxane dans un tube scellé est chauffé à 1100C pendant 30 minutes au four micro-ondes. 1 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et 4 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés. Après agitation le mélange est percolé au travers d'une cartouche de sulfate de sodium.
Le solvant est évaporé à sec en présence de gel de silice. Le résidu absorbé est déposé sur une colonne de 4 g de gel de silice et élue avec un gradient de 0 à 6 % de méthanol et de 1 % d'ammoniaque dans le dichlorométhane, pour donner 8,5 mg de 2- bromo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine.
RMN 1H (CDCI3) δ : 8,74 (d, 2H) ; 7,94 (d, 2H); 7,7 (d,1 H) ; 6,93 (d, 1 H) ; 3,5 (m, 4H) ;
2,75 (m, 1 H) ; 2,65 (m, 4H) ; 1 ,10 (d, 6H).
Etape 5.6 2-(2-Fluoro-pyrιdιn-4-yl)-6-(4-ιsopropyl-pιperazιn-1-yl)-3-(pyrιdιn-4-yl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000035_0001
Un mélange de 2,65 g (6,6 mmoles) de 2-bromo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3- (pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-ιb]pyridazine, de 0,46 g (0,65 mmoles) de 1 ,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium (CAS 72287-26-4), de 1 ,12 g (9,10 mmoles) d'acide pyridine-4-boronique (CAS 169215-15-5) et de 15 ml d'une solution aqueuse 2M de carbonate de césium dans 25 ml de 1 ,4-dioxane dans un tube scellé est chauffé à 1200C pendant 20 minutes. 0,237 g (2,7 mmoles) d'acide pyridine-4- boronique supplémentaires est ajouté et la réaction est chauffée à 1100C pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors dilué avec de l'eau et le produit extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est chassé sous pression réduite et le résidu absorbé sur gel de silice. Le produit est purifié par chromatographie sur une colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 10 % de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 1 ,85 g de 2-(2-Fluoro- pyridin-4-yl)-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine après recristallisation dans l'isopropanol. PF = 196-198°C RMN 1H (CDCI3) δ : 8,74 (d, 2H) ; 8,15 (d, 1 H) ; 7,80 (d, 1 H) ; 7,56 (d, 2H) ; 7,39 (d, 1 H) ; 7,25 (d, 1 H) ; 6,98 (d, 1 H) ; 3,50 (m, 4H) ; 2,76 (m, 1 H) ; 2,62 (m, 4H) ; 1 ,08 (d, 6H).
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans ce tableau :
- la colonne "PF0C" renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius. "N. D" signifie que le point de fusion est non déterminé,
- la colonne [α]D renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire des composés du tableau à la longueur d'onde de 589 nM ; le solvant indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la mesure du pouvoir rotatoire en degrés et la lettre « c » indique la concentration du solvant en g/100 ml. « N.A. » signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable,
- la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) observé par analyse des produits par spectométrie de masse, soit par LC-MS (liquid chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters GCT.
- « CH3- » signifie méthyle,
- « CH3OH » signifie méthanol,
- « DMSO » signifie diméthylsulfoxyde,
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
Exemples biologiques
La capacité des composés de l'invention à inhiber la phosphorylation de la caséine par les caséines kinase 1 epsilon et delta peut être évaluée selon la procédure décrite dans le document US20050131012.
Dosage sur Plaque-Filtre-d'ATP-33P pour le criblage des inhibiteurs de CK1 epsilon :
On mesure l'effet des composés pour inhiber la phosphorylation de la caséine par l'enzyme caséine kinase 1 epsilon (CK1 epsilon) en utilisant un dosage de la caséine par filtration d'ATP-33P in vitro.
La Caséine Kinase 1 epsilon (0,58 mg/ml) est obtenue par des procédés de fermentation et de purification effectués selon des méthodes bien connues de l'homme du métier ou peut également être obtenue auprès d'Invitrogen Corporation™ (human CK1 epsilon).
Les composés sont testés à cinq concentrations différentes de manière à générer des Cl50, c'est à dire la concentration à laquelle un composé est capable d'inhiber l'activité enzymatique de 50%, ou bien l'inhibition en % à une concentration de 10 micromolaires.
On prépare des plaques Falcon à fond en « U » en plaçant 5 μL de solutions des composés selon l'invention aux concentrations de 10, 1 , 0,1 , 0,01 ou 0,001 μM dans différents puits. Les solutions des composés selon l'invention à ces différentes concentrations sont préparées par dilution dans un tampon d'essai (Tris 50 mM pH 7,5, MgCI2 10 M, DTT 2 mM et EGTA 1 mM) d'une solution mère dans le DMSO à la concentration de 10 mM. Ensuite, on additionne 5 μL de caséine déphosphorylée à la concentration finale de 0,2 μg/μL, 20 μL de CK1 epsilon à la concentration finale de 3 ng/μL, et 20 μL d'ATP-33P à la concentration finale de 0,02 μCi/μL mélangée avec de l'ATP froide (10 μM final - environ 2x106 CPM par puits). Le volume total final d'essai par puits est égal à 50 μL.
La plaque d'essai Falcon® à fond en « U » citée ci-dessus est agitée au vortex, puis incubée à la température ambiante pendant 2 heures. Après 2 heures, la réaction est arrêtée par addition d'une solution glacée de 65 μL d'ATP froid (2 mM) préparée dans du tampon d'essai. On transfère ensuite 100 μl_ du mélange réactionnel de la plaque Falcon® à fond en U dans des plaques de filtration MAPH Millipore®, préalablement imprégnées avec 25 μl_ de TCA glacé à 100 %
Les plaques de filtration MAPH Millipore sont agitées doucement et on les laisse au repos à la température ambiante pendant au moins 30 minutes pour précipiter les protéines.
Après 30 minutes, les plaques de filtration sont séquentiellement lavées et filtrées avec
2x150 μl_ de TCA à 20%, 2x150 μl_ de TCA à 10% et 2x150 μl_ de TCA à 5% (6 lavages au total par plaque/900 μl_ par puits).
On laisse les plaques sécher pendant une nuit à la température ambiante. Ensuite, on ajoute 40 μl_ de liquide de scintillation Microscint-20 Packard® par puits et les plaques sont fermées de manière étanche. On mesure alors le rayonnement émis par chaque puits pendant 2 minutes dans un compteur à scintillation Topcount NXT Packard® où les valeurs de CPM /puits sont mesurées.
On détermine l'inhibition en % de la capacité de l'enzyme à phosphoryler le substrat
(caséine) pour chaque concentration de composé testé. Ces données d'inhibition exprimées en % sont utilisées pour calculer la valeur de Cl50 pour chaque composé comparativement aux contrôles.
Les études cinétiques ont déterminé la valeur de KM pour ATP comme étant de 21 μM dans ce système d'essai.
Le tableau 2 ci-dessous présente les Cl5o d'inhibition de la phosphorylation de la Caséine Kinase 1 Epsilon pour quelques composés selon l'invention.
Tableau 2
Figure imgf000040_0001
Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des Cl5o (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique de la Caséine Kinase 1 Epsilon) comprises entre 1 nM et 2 μM.
La capacité des composés de l'invention à inhiber la phosphorylation de la caséine par les caséines kinases 1 epsilon et delta peut être évaluée en utilisant un test de fluorescence FRET (« transfert d'énergie entre molécules fluorescentes », de l'anglais « Fluorescence Résonance Energy Transfert ») à partir du kit « Z'Lyte™ kinase assay Kit » (référence PV3670 ; Invitrogen Corporation™) selon les instructions du fournisseur.
Les Caséines Kinases 1 utilisées sont obtenues chez Invitrogen Corporation (human CK1 epsilon PV3500 et human CK1 delta PV3665).
Un peptide substrat, marqué à ses deux extrémités par un groupe fluorophore donneur (la coumarine) et un groupe fluorophore accepteur (la fluorescéine) constituant un système FRET est phosphorylé en présence d'ATP par la caséine kinases 1 epsilon ou delta en présence de concentrations croissantes de composés de l'invention. Le mélange est traité au moyen d'une protéase site spécifique coupant spécifiquement le peptide substrat pour former deux fragments fluorescents présentant un grand ratio d'émission par fluorescence.
La fluorescence observée est donc reliée à la capacité des produits de l'invention à inhiber la phosphorylation du peptide substrat par la caséine kinase 1 epsilon ou de la caséine kinase 1 delta.
Les composés de l'invention sont mis en solution à des concentrations différentes à partir d'une solution mère à 10 mM dans le DMSO diluée dans un tampon contenant 50 mM HEPS, pH 7,5, 1 mMEGTA, 0,01% Brij-35, 10 mM MgCI pour la caséine kinase 1 epsilon et supplémenté avec Trizma Base (50 mM), pH 8,0 et NaN3 (0,01% finaux) pour la caséine kinase 1 delta.
La phosphorylation du peptide substrat SER/THR 11 obtenu chez Invitrogen Corporation™ est réalisée à la concentration finale de 2 μM. La concentration en ATP est de 4 fois le KM, celui-ci étant de 2 μM pour la caséine kinase 1 epsilon et de 4 μM pour la caséine kinase 1 delta. La mesure de la fluorescence émise est réalisée aux longueurs d'onde de 445 et 520 nm (excitation à 400 nm).
Le tableau 3 ci-dessous présente les Cl5o d'inhibition de la phosphorylation de la Caséine Kinase 1 Delta pour quelques composés selon l'invention.
Tableau 3
Figure imgf000042_0001
Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des Cl5o (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique de la Caséine Kinase 1 Delta) comprises entre 1 nM et 2 μM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme Caséine Kinase 1 epsilon ou Caséine Kinase 1 delta.
Protocoles expérimentaux de dosage circadien cellulaire
Des cultures de fibroblastes Mper1-luc Rat-1 (P2C4) ont été réalisées en divisant les cultures tous les 3-4 jours (environ 10-20 % de confluence) sur des flacons de culture de tissus en polystyrène dégazés de 150 cm2 (Falcon® # 35-5001 ) et maintenues en milieu de croissance [EMEM (Cellgro #10-010-CV) ; sérum bovin fœtal à 10 % (FBS; Gibco #16000-044) ; et 50 I.U./mL de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001 -Cl)] à 37°C et sous CO2 5 %. Des cellules issues de cultures de fibroblastes Rat-1 à 30-50 % de confluence telle que décrite ci-dessus ont été co-transfectées avec des vecteurs contenant le marqueur de sélection pour la résistance à la Zéocine pour une transfection stable et un gène rapporteur de la luciférase dirigé par le promoteur mPer-1. Après 24 à 48 heures, les cultures ont été divisées sur des plaques de 96 puits et maintenues en milieu de croissance additionné de 50-100 μg/mL de Zéocine (I nvitrogen® #45-0430) pendant 10- 14 jours. Les transfectants stables résistant à la Zéocine ont été évalués pour l'expression du rapporteur en ajoutant au milieu de croissance de la luciférine 100 μM (Promega® #E1603®) et en dosant l'activité de la luciférase sur un compteur à scintillation TopCount® (Packard Modèle #C384V00). Les clones de cellule Rat-1 exprimant aussi bien la résistance à la Zéocine que l'activité de la luciférase dirigée par mPeri ont été synchronisés par choc au sérum avec du sérum de cheval à 50 % [HS (Gibco® #16050-122)] et l'activité du rapporteur circadien a été évaluée. Le clone P2C4 de fibroblastes Mper1-luc Rat-1 a été sélectionné pour l'essai du composé.
Des fibroblastes Mper1-luc Rat-1 (P2C4) à 40-50 % de confluence obtenus selon le protocole décrit précédemment ont été étalés sur des plaques de culture de tissu opaques de 96 puits (Perkin Elmer® #6005680). Les cultures sont maintenues en milieu de croissance additionné de 100 μg/mL de Zéocine (Invitrogen #45-0430) jusqu'à ce qu'elles aient atteint 100 % de confluence (48-72 h). Les cultures ont ensuite été synchronisées avec 100 μL de milieu de synchronisation [EMEM (Cellgro #10-010-CV) ; 100 LU. /m L de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001 -C1 ) ; HS à 50% (Gibco #16050-122)] pendant 2 heures à 37°C et sous CO2 5%. Après synchronisation, les cultures ont été rincées avec 100 μL d'EMEM (Cellgro #10-010-CV) pendant 10 minutes à température ambiante. Après rinçage, le milieu a été remplacé par 300 μL de milieu indépendant de CO2 [CO2I (Gibco #18045-088) ; L-glutamine 2 mM (Cellgro #25- 005-C1 ) ; 100 U.I./mL de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001 -C1 ) ; luciférine 100 μM (Promega #E 1603)]. Les composés de l'invention testés pour les effets circadiens ont été ajoutés à du milieu indépendant de CO2 dans du DMSO à 0,3 % (concentration finale). Les cultures ont été fermées immédiatement de manière étanche avec du film TopSeal-A® (Packard #6005185) et transférées pour la mesure de l'activité de luciférase.
Après synchronisation, les plaques d'essai ont été maintenues à 37°C dans une étuve de culture de tissu (Forma Scientific Modèle #3914). L'activité de luciférase In Vivo a été estimée en mesurant l'émission relative de lumière sur un compteur à scintillation TopCount (Packard Modèle #C384V00).
L'analyse de périodes a été effectuée soit en déterminant l'intervalle entre les minimums d'émission relative de lumière sur plusieurs jours ou par transformation de Fourier. Les deux méthodes ont produit une estimation de période pratiquement identique sur une gamme de périodes circadiennes. La puissance est rapportée en CE Delta (t+1 h), qui est présentée comme la concentration micromolaire efficace qui a induit un prolongement de la période de 1 heure. Les données ont été analysées par ajustement d'une courbe hyperbolique aux données exprimées en changement de période (ordonnée) en fonction de la concentration du composé à tester (abscisse) dans le logiciel XLfit™ et la CE Delta (t+1 h) a été interpolée à partir de cette courbe.
Le tableau 4 ci-dessous présente les CE Delta (t+1 h) pour quelques composés selon l'invention.
Tableau 4
Figure imgf000044_0001
Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CE Delta (t+1 h) (concentration micromolaire efficace qui a induit un prolongement de la période de 1 heure) comprises entre 1 nM et 2 μM.
En inhibant les enzymes CK1 epsilon et/ou de CK1 delta, les composés objets de l'invention modulent la rythmicité circadienne, et peuvent être utiles pour le traitement des désordres liés au rythme circadien.
Les composés selon l'invention peuvent notamment être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les désordres du sommeil ; les troubles du rythme circadien, tels que notamment ceux dus au décalage horaire, au travail posté.
Parmi les troubles du sommeil, on distingue notamment les troubles primaires du sommeil tels que la dyssomnie (par exemple l'insomnie primaire), la parasomnie, l'hypersomnie (par exemple la somnolence excessive), la narcolepsie, les troubles du sommeil liés à l'apnée du sommeil, les troubles du sommeil liés au rythme circadien et les dyssomnies non spécifiées par ailleurs, les troubles du sommeil associés à des troubles médicaux/psychiatriques.
Les composés objets de l'invention provoquent également un déplacement de la phase circadienne et une telle propriété peut être utile dans le cadre d'une monothérapie ou une thérapie combinée potentielle cliniquement efficace pour les troubles de l'humeur. Parmi les troubles de l'humeur, on distingue notamment les troubles dépressifs (dépression unipolaire), les troubles bipolaires, les troubles de l'humeur dus à une affection médicale générale ainsi que les troubles de l'humeur induits par des substances pharmacologiques.
Parmi les troubles bipolaires, on distingue notamment les troubles bipolaires I et troubles bipolaires II, dont notamment les troubles affectifs saisonniers.
Les composés objets de l'invention modulant la rythmicité circadienne, peuvent être utiles dans le traitement des troubles anxieux et dépressifs dus en particulier à une altération sur la sécrétion de CRF.
Parmi les troubles dépressifs, on distingue notamment les troubles dépressifs majeurs, troubles dysthymiques, les troubles dépressifs non spécifiés par ailleurs.
Les composés objets de l'invention modulant la rythmicité circadienne, peuvent être utiles pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les maladies liées à la dépendance à des substances d'abus telles que la cocaïne, la morphine, la nicotine, l'éthanol, le cannabis.
En inhibant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter des maladies reliées à l'hyperphosphorylation de la protéine tau, notamment la maladie d'Alzheimer.
Ces médicaments trouvent également leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales.
Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des tumeurs liquides telles que les leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastasiques, des carcinomes et cancers, en particulier : cancer du sein ; cancer du poumon ; cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum ; cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx ; cancer de l'œsophage ; cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas ; cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et vessie ; cancers du tractus génital féminin y compris cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome ; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ; leucémies, (Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Myeloid Leukemia (CML), Chronic lymphocytic leukemia (CLL)) chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses.
Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies inflammatoires, telles que notamment les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la caséine kinase 1 epsilon et/ou de la caséine kinase 1 delta.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un du composé de formule
(I)- Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intra trachéale, intra nasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci- dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra trachéale, intraoculaire, intra nasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises. II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims

Revendications
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000049_0001
dans laquelle :
- R2 représente un groupe pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes Ci-6-alkyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-3-alkyle ;
- A représente un groupe Ci-7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R3 ;
- B représente un groupe Ci-7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ;
- L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Rc ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Rei et un groupe Rd ou deux groupes
les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ;
R3, Rb et Rc sont définis tels que : deux groupes R3 peuvent former ensemble un groupe Ci-6-alkylène ; R3 et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène; R3 et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène ; Rb et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci_6-alkylène ;
Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyl-Ci.6-alkyle, Ci-6-alkylthio-Ci-6-alkyle, Ci-6-alkyloxy- d-6-alkyle, Ci-6-fluoroalkyle, benzyle, Ci-6-acyle, hydroxy-Ci-6-alkyle ; Rei représente un groupe -NR4R5 ou une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes Ci-6-alkyle, Ci-6-alkyloxy, hydroxyle ;
Deux RΘ2 forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ;
Rf représente un groupe Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Ci-6-alkyle, Ci-6- alkyloxy-d-6-alkyle, hydroxy-Ci-6-alkyle, Ci-6-fluoroalkyle ou benzyle ;
R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Ci-6-alkyle ;
R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe un groupe Ci-6-alkyle ; A l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule générale (I), selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
- L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Rc ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Rei et un groupe Rd.
3. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisé en ce que :
- R2 représente un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le fluor et le groupe méthyle.
4. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisé en ce que :
R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-6-alkyle.
5. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisé en ce que :
- A représente un groupe Ci-7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R3 ; - B représente un groupe Ci-7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ;
- L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Rc ou Rd ;
les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ;
R3, Rb et Rc sont définis tels que : deux groupes R3 peuvent former ensemble un groupe Ci-6-alkylène ; R3 et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène; R3 et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène ; Rb et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène ;
Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyl-Ci-6-alkyle, Ci-6-alkylthio-Ci-6-alkyle, Ci-6-alkyloxy- d-6-alkyle, Ci-6-fluoroalkyle, benzyle, Ci-6-acyle, hydroxy-Ci-6-alkyle ;
Rf représente un groupe Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Ci-6-alkyle, Ci-6- alkyloxy-d-6-alkyle, hydroxy-Ci-6-alkyle, Ci-6-fluoroalkyle ou benzyle.
6. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisé en ce que :
- A représente un groupe Ci-7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R3 ;
- B représente un groupe Ci-7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ;
- L représente un atome de carbone substitué par un groupe Rei et un groupe Rd ;
les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ;
R3, Rb et Rc sont définis tels que : deux groupes R3 peuvent former ensemble un groupe Ci-6-alkylène ; R3 et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène; R3 et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène ; Rb et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-6-alkylène ;
Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyl-Ci.6-alkyle, Ci-6-alkylthio-Ci-6-alkyle, Ci-6-alkyloxy- d-6-alkyle, Ci-6-fluoroalkyle, benzyle, Ci-6-acyle, hydroxy-Ci-6-alkyle ;
Rei représente un groupe -NR4R5 ou une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes Ci-6-alkyle, Ci-6-alkyloxy, hydroxyle ;
Rf représente un groupe Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Ci.6-alkyle, Ci-6- alkyloxy-d-6-alkyle, hydroxy-Ci-6-alkyle, Ci-6-fluoroalkyle ou benzyle ;
R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Ci-6-alkyle.
7. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisé en ce que :
- l'aminé cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe (3S)-3-méthyl-pipérazin- 1-yle, 3,3-diméthyl-pipérazin-1-yle, 4-isopropyl-pipérazin-1-yle, pipérazin-1-yle, {3R)-3- isopropyl-pipérazin-1 -yle, (c/s)-5-méthyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-y\e, A- pyrrolidin-1 -yl-pipéridin-1 -yle ;
- R2 représente un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le fluor et le groupe méthyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II)
Figure imgf000053_0001
dans laquelle R2, R3, R7 et R8 sont tels que définis selon la revendication 1 et X6 représente un halogène, avec une aminé de formule générale (III)
H A-N
(lia)
L-B dans laquelle A, L et B sont tel que définis selon la revendication 1.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (V)
Figure imgf000053_0002
dans laquelle A, L, B, R2, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1 , sur le mélange d'un dérivé de pyridine de formule générale (Va)
(Va) dans laquelle R3 est défini selon la revendication 1 et de chloroformiate d'alkyle, dans lequel le groupement alkyle représente un Ci-6-alkyle, pour obtenir un composé de formule générale (Vl)
Figure imgf000054_0001
dans laquelle A, L, B, R2, R3, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1 , ledit composé de formule générale (Vl) est ensuite oxydé au moyen d'ortho-chloranile.
10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (V)
Figure imgf000054_0002
dans laquelle A, L, B, R2, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1 , selon une réaction de bromation ou d'iodation aromatique, pour obtenir un composé de formule générale (VII)
Figure imgf000054_0003
dans laquelle A, L, B, R2, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1 et X3 représente un atome de brome ou d'iode, puis en ce que l'on réalise un couplage métallocatalysé entre le composé de formule générale (VII) obtenu et un dérivé de pyridine de formule générale (NIa)
Figure imgf000054_0004
dans laquelle R3 est tel que défini selon la revendication 1 et M représente un groupe trialkylstannyle ou un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle.
11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que : a) on fait réagir un composé de formule générale (VIII)
Figure imgf000055_0001
dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1 , selon une réaction de iodation aromatique pour obtenir un composé de formule générale (IX)
Figure imgf000055_0002
dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1 ; b) on fait réagir le composé de formule générale (IX) obtenu en a) avec un composé de formule générale (NIa)
Figure imgf000055_0003
dans laquelle R3 est défini selon la revendication 1 et M représente un groupe trialkylstannyle ou un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, pour obtenir un composé de formule générale (X)
Figure imgf000055_0004
dans laquelle A, L, B, R3, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1 ; c) on fait réagir le composé de formule générale (X) obtenu en b) avec un composé de formule générale (Xa)
R2-M (Xa) dans laquelle R2 est défini selon la revendication 1 et M représente un groupe trialkylstannyle ou un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, en présence d'un catalyseur.
12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
14. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des désordres du sommeil, des troubles du rythme circadien, des troubles de l'humeur, des troubles anxieux et dépressifs, des maladies liées à la dépendance à des substances d'abus, des maladies reliées à l'hyperphosphorylation de la protéine tau, des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules ou des maladies inflammatoires.
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