PT93599A - Processo para a preparacao de derivados de quinolona e de agentes antibacterianos que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de quinolona e de agentes antibacterianos que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT93599A
PT93599A PT93599A PT9359990A PT93599A PT 93599 A PT93599 A PT 93599A PT 93599 A PT93599 A PT 93599A PT 9359990 A PT9359990 A PT 9359990A PT 93599 A PT93599 A PT 93599A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
atom
lower alkyl
amino
compound
Prior art date
Application number
PT93599A
Other languages
English (en)
Inventor
Ysuhiro Kuramoto
Masayasu Okuhira
Takashi Yatsunami
Original Assignee
Wakunaga Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wakunaga Seiyaku Kk filed Critical Wakunaga Seiyaku Kk
Publication of PT93599A publication Critical patent/PT93599A/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Descrição referente â patente de invenção de WAKUNAGA SEIYAKU KA-BUSHIKI KAISHA, japonesa, industrial e comercial, com sede em 3-1*39, Fukushima, Fukushima-ku, Osaka-shi, Osaka-fu, Japão, (inventores: Ysuhiro Kuramoto, Ma-sayasu Okuhira e Takashi Yatsu-nami, residentes no Japão), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE QUINOLONA E DE A-GENTES AHTIBACTERIANOS QUE OS CONTÊM".
Descrição
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1) Âmbito da Presente Invenção: A presente invenção refere-se a novos derivados de quinolona e aos seus sais, possuindo esses derivados e sais excelentes actividades antibacterianas, refere-se aos processos para a sua preparação e também aos agentes antibacterianos que os contêm. 2) Descrição da Técnica Afim:
Os novos agentes derivados de quinolona possuindo á-cido piridona-carboxilico como estrutura básica possuem excelentes actividades antibacterianas e um amplo espectro antibac-teriano pelo que possuem bastante interesse como agentes antibacterianos sintéticos, comparável ao dos antibióticos. Entre estes, a norfloxacina [Pedido de Patente Japonesa pendente (Ko-kai) N2 mi286/1978], a enoxacina [Pedido de Patente Japonesa
E.I 1 v r «
pendente (Kokai) N2 31042/1980], a ofloxaeina [Fedido de Patente Japonesa pendente (Kokai) Kô 46986/1982], a ciprofloxaeina [Pedido de Patente Japonesa pendente (Kokai) fis 76667/1983] e semelhantes encontram-se já clinicamente disseBiinados por pos-suirem utilidade como agentes terapêuticos para as doenças in-fecciosas.
Todavia os novos agentes de quinolona conhecidos até ao presente não são totalmente satisfatórios tanto pelas suas actividades antibacterianas como pelas suas propriedades de absorção oral, de longa duração, e efeitos secundários sobre o sistema nervoso central, etc.. No sentido de se resolver estes problemas continua a proceder-se a investigações especialmente sobre substituintes nas posições 1, 5, 6, 7 e 8 das estruturas da quinolina e da naftilidina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Tendo em consideração o que acaba de se descrever, desenvolveu-se intensa investigação tendo como objeetivo proporcionar agentes antibacterianos sintéticos clinicamente excelentes para resolver os problemas anteriormente descritos. Como resultado dessa investigação descrobriu-se que os derivados de quinolona que possuem um anel oxetano, tietano ou azetidina introduzido na posição 1 da estrutura da quinolina ou da naftilidina, representados pela fórmula [Ϊ] adiante descrita, possuem fortes actividades antibacterianas contra as bactérias gram-ne-gativas e gram-positivas e possuem também um adequado equilíbrio hidrofílico/hidrofóbieo necessário aos agentes antibacterianos sintéticos, originando a conclusão da presente invenção.
Em consequência a presente invenção proporciona derivados de quinolona representados pela fórmula [I] adiante descrita e seus sais, proporciona os processos para a sua preparação e também os agentes antibacterianos que os contêm. 2
[13 I w
'0.7 · 2 R 0
-]
Em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção carboxilo; R representa um átomo de hidrogénio ou de haloglneo ou um grupo hidroxilo, alcoxi inferior, amino, aralquil-amino ou mono- ou di-(alquil inferior)-amino; A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou N-RJ em que RJ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecçSo amino; X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; Y re- * 4 4 presenta um atomo de azoto ou C-R em que R representa um ato- mo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior; e 2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído possuindo pelo menos como heteroátomo um átomo de azoto.
Na presente invenção o termo "inferior” utilizado na definição de alguns grupos substituintes na formula [I] significa que o grupo referido possui entre 1 e 7, de preferência entre 1 e 4 átomos de carbono no caso de o grupo substituinte ser um grupo linear ou ramificado mas possui entre 3 e 7 átomos de carbono no caso de o grupo substituinte ser um grupo cíclico
Os compostos de fórmula [I] o seus sais de acordo com a presente invenção são extremamente valioso como agentes anti-baeterianos. Em consequência podem ser utilizados como fármaeos para administração aos seres humanos e aos animais e também como fármaeos para as doenças dos peixes, como produtos químicos para a agricultura e como conservantes de alimentos.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO E ASPECTOS PREFERENCIAIS 0 termo "grupo de proteeção carboxilo" representado • pelo radical R^ significa um grupo residual ester de um ester 3 ί w
carboxilatc e representa um grupo desejado suseeptível de sofrer uma clivagem relativamente fácil proporcionando um correspondente grupo earboxilo livre. Os exemplos específicos de grupos de proteeção carboxilo englobam os que são removíveis por tratamento sob condiçCes suaves tais como a hidrólise a redução catalítica, por exemplo, os grupos alquilo inferior (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, t-butilo, etc.)» os grupos aral-quilo (por exemplo o benzilo, etc.) e os grupos arilo (por exemplo o fenilo, etc.)? e os que são facilmente removíveis in vivo, tais como os grupos (aleanoil inferior)-oxi-alquilo inferior (por exemplo, acetoxi-metilo, pivaloil-poxi-metilo, etc.), os grupos (alcoxi inferior)-carbonil-oxi-alauilo inferior (por exemplo, metoxi-carbonil-oxi-metilo, 1-etoxi-earbonil-oxi-eti-lo, etc.), grupos (alcoxi inferior)-metilo (por exemplo, metoxi-> -metilo, etc.), grupos lactonilo (por exemplo ftalidilo, etc.), os grupos di(alquíl-inferior)-amino-alquilo inferior (por exemplo 1-dimetil-amino-etilo, etc.), o grupo (5-metil-2-oxol-4--il)-metilo e semelhantes. 2
Os átomos de halogéneo representados por R englobam F, Cl e Br, sendo preferenciais os átomos F e Cl. Os exemplos 2 de grupos alcoxi inferior representados por R englobam o meto- xi, o etoxi e o isopropiloxi. Os exemplos de grupos mono- ou di-(alquil inferior)-amino englobam o meti1-amino, o etil-amino ou o dimetil-amino. Os exemplos de grupos aralquilo representa-2 dos por R englobam o benzilo e o fenetilo.
No caso de A representar o grupo N-RD, os exemplos ilustrativos do grupo de proteeção amino representados por R~ englobam os grupos alquilo inferior, os grupos alquenilo inferior e semelhantes e também os utilizados como grupos de proteeção amino nas sinteses peptídicas habituais. Os exemplos mais específicos dos grupos de proteeção amino englobam os grupos alquil-oxi-earbonilG (etoxl-earbonilo, t-butoxi-carbonilo, etc.), os grupos acilo (acetilo, benzoilo, etc.), grupos de proteeção do tipo benzilo (benzilo, benzidrilo, etc.) e semelhantes. Adicionalmente os exemplos ilustrativos de grupos al-• quilo inferior englobam os grupos alquilo de cadeia linear ou - k -
ramificada possuindo entre"1 <T t, d© preferência entre 1 e 4 átomos de carbono, tais como o metilo, o etilo, c n-propilo, o iscpropilo e o t-butilo. Os exemplos de grupos alquenilo inferior englobam os grupos alquenilo de cadeia linear e ramificada possuindo entre 2 e ?, de preferência entre 2 e 5 átomos de carbono, tais como o vinilo, o alilo e o 1-propenilo.
Os átomos de halogáneo representados por X englobam 2 os anteriormente referidos para R , sendo preferenciais os átomos F e Cl. Entre estes o átomo F e mais preferencial*
Ko easo de Y representar C-R^, os átomos de halogáneo representados por R englobam os átomos F, Cl e Br, sendo preferíveis os átomos F e Cl. Os exemplos ilustrativos dos grupos alquilo inferior representados por R englobam os grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 7, de preferencia entre 1 e 4 átomos de carbono, tais como o metilo, o etilo, o n-propilo, o isopropilo e o t-butilo, sendo o grupo metilo preferencial.
Os exemplos de grupos aleoxi inferior representados 4 2 por R englobam os anteriormente referidos para R , sendo preferível o grupo metoxi*
Os átomos de halogáneo representados por Z englobam os anteriormente referidos para R sendo preferíveis os átomos F e Cl,
Além disso, o grupo heterocíclico representado por Z e contendo pelo menos ura átomo de azoto como heteroátomo pode ser tanto um grupo heterocíclico saturado como um grupo heterocíclico insaturado. Pode se fundido com outro anel heterocíclico que contenha pelo menos um átomo de azoto, ou com um anel de benzeno* Os exemplos ilustrativos de anel heterocíclico englobam os grupos heterocíclicos que contem entre 1 e 3 átomos de azoto, tais como os grupos residuais de azetidina, pirrolidina, pirrolina, pirrol, imidazol, pirazol, pirazolidina, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, homoplperazina e triazolj os grupos heterocíclicos que contêm como heteroátomos um átomo de azoto e outro heteroátomo seleccionado entre átomos de oxi- - 5 - génio e de enxofre, tais como os grupos residuais de tiazolidi-na, tiazol, morfolina e fcíomorfolinaj grupos beterocíelieos que contêm outro anel heterocíelico ou um anel de benseno oom eles fundido, tais como os grupos residuais de inelol, di-fcidro-indol isoindol, di-hidro—isoindol, isolnáolina, naftilidira, per—hi— drona-ftilidina, pirrolidino[1,2-a]piperazina, pirrolidino [3,4f -pirrolidina e pirrolidino[3,M-blmorfolinaj e grupos heteroeí-clieos bicíclicos tais como os grupos residuais de 2,5-diazabi-ciclo[2,2,1]heptano e 2,5-diazabieiclo[3,1,1]-heptano.
Freferenoialmente estes grupos hetercoíclieos sSo grupos residuais de aneís possuindo entre 3 e 7 membros e os grupos heteroeíclicos que contêm outro anel heterocíelico ou um anel de benzeno com eles fundido são grupos residuais de aneis possuindo entre 8 e 12 membros. Podem ser substituídos com 1-4 grupos substituintes adequados. Os exemplos de grupos substitu-Intes englobam os grupos nitro, hidroxilo e amino, os átomos de haloglneo, os grupos alquilo inferior, os grupos eiclo-alquilo inferior, os grupos aleoxi inferior, os grupos mono- ou di-(al-quil inferior)-amino, os grupos ciclo-(alquil inferior)-amino, os grupos alquilo inferior, os grupos halo-alquilo inferior, os grupos mono ou di-(aiquil inferior)-amino-alquilo inferior, os grupos hidroxi-alquilo inferior, os grupos alcoxi-alquilo inferior, os grupos ciclo-(alquil,inferior)-amino-alquilo inferior, os grupos aciloxi substituídos ou insubstituídos, os grupos (alquil inferior)-tio, os grupos arilo substituídos ou insubstituídos, os grupos oiano-alquilo inferior, os grupos acil-ami-no substituídos ou insubstituídos, os grupos alcoxi-carbonil--amino substituídos ou insubstituídos, os grupos alcoxi-earbo-nilo substituídos ou insubstituídos, os grupos amino-(ciclo-al-quilo inferior) substituídos ou insubstituídos, os grupos acil--amino-alquilo inferior substituídos ou insubstituídos, os grupos alcoxi-earbonil-amino-alquilo inferior substituídos ou insubstituídos, os grupos alquenilo inferior, o grupo ciano, o grupo mercapto, o grupo formimidoilo, os grupos (alquil inferi-or)-imidoilo, o grupo formimidoil-axaino, os grupos (alquil inferior )-imidoil-amino, os grupos aralquilo substituídos ou in-• substituídos ou os grupos alquilideno inferior, e os grupos mo- - 6
em cada grupo JisterooíeXico. 0 grupo heteroeíclieo representado por Z e contendo pelo menos um átomo de azoto como heteroátomo pode estar ligado à estrutura da quinolona em qualquer dos seus átomos que formam o anel. Os exemplos preferenciais englobam os seguintes anéis heteroeíelicos ligados â estrutura da quinolona num seu átomo de azoto: 6
R (a) 5
<b>
(d) » (c)
(e) (f) R
R 6 5
í (g) - 7 - 1
ί * ί *
un «rruno -ΜΗ - ou 10* Π j ii i 5 6 7 -C-N-; R , R <?. R podem ser iguais ou diferentes e representara indívidualmente ua átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxilo, amino, alquilo inferior, halo-alquilo inferior mono ou di-(alquil inferior)-amino substituídos ou insubstituído, eiclo»(alquil inferior)-amino, amino-alquilo inferior, mono ou di-(alquil inferior)-amino-alquilo inferior substituído ou insubstituído, ciclo-(alquil inferior)-amino-alquilo inferior, alcoxi substituído ou insubstituído, aciloxi substituído ou insubstituído, (-alquil inferior)-tio, arilo substituído ou insubs·· tituído, ciano-alqrilo inferior, acíl-asino substituído ou insubstituído, aicoxi-carbonilo substituído ou insubstituído, amino-(ciclo-alquilo inferior) substituído ou insubstituído, aeil-aaino-alquilo inferior substituído ou insubstituído, aleo-xi-carbonil-amino-alquilo inferior substituído ou insubstituído hidrcxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior substituído ou insubstituído, alquenilo inferior, oiano, mercapto, formini- doil-amino, ou. (alquil inferior)-iaidoil-aaiino, H representa
+ + Q um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, alquilo inferior substituído oti insubstituído, amíno, amino-alquilo inferior, mono» ou dl-(alquil inferior)-amino-alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, mono- ou diÇalquil inferior 5 -amino substituído ou insubstituído, formimidoil-amino, ou (alquil inferior)-imidoil-amino, Ti representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior substituído ou insubstituído, ciclo-alqnilo inferior substituído ou insubstituído, aralquilo substituído ou insubstituído, arilo substituído ou . insubstituído, alquenilo inferior substituído ou insubstituído,
ací.jc substituído rii inrubstltuído, aleoxi-oarbcr.ilc substituí*-· tíc cr. Irsubstitvfdc, hidroxi-alquiio inferior, for-:aird.doilc· c-i; (alcv.il iLfsriGp)-i£idGilo2 o represente o inteiro 1, 2 ou 3, n representa o inteiro 1 ou. 2 o i representa o inteiro 3, *!· ou õ» £ £ r*
Os radicais P.~', e E* podem representar, por exemplo , átomos de haloglneo < por exemplo, F, Cl, etc·), grupos fci-droxilo, amino, sono- ou di-(alquil inferior) -amino substituído cu insufcstituítío (por· exemplo, metil-araino, etil-amino, n-pro-1'il-amino, dinetil-am.no, dietil-amin©, benzil-araino, benzil--etil-amino, benzil-amino, benzil-etil-amino, pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxi-etil-amino, metoxi-etil-amino, fluoro-e-til-amino, etc.), grupos oioleCalquil inferior)-amino (por exemplo, ciciopropil-aisino, eiclopentil-amino, etc,), grupos alquilo inferior (por exemplo, mefcilo, etilo, n-propilo, etc,), grupos halo-alquilc inferior (por exemplo, fluorometilo, tri-fluoro-metilo, etc.), grupos amino-alquilo inferior (por exemplo, amino-metilo, 1-amino-efcilo, 2-amino-etilo, l-amino-1-me-til-etilo, etc.), mono- ou cli-(alquil inferior)-amino-alquilo inferior substituído ou insubstituído (por exemplo, metil-amino-· -instilo, etil-£Eino-s;etilo, diEStil-affiiBG-sefcilo, dietil-amino--retilo, n-propil-mefcii-amino-mefcilo, di-(n-propii)-amino-efcilo isopr-opil-amíno-metilo, raetíl-amino-etilo, dimetil-amino-etilo, retil-amino-n-propilo, diotil-aminc-etilo, dimefcil-amino-n-prc-pilc, pirrolidinil-mstilc, benzll-amino-iaetilo, benzil-metil--airinc-metilo, 2-fluore-etil-SEiao-setíl©, 2-hidroxi-etil-amino- -metilo, 2-met. exi-etil-aeino-metilo, S-amino-etil-amino-aetilo, ctc.), grupos ciclo(alquil inferior)-amino-alquilo inferior (por exemplo, ciclopropil-aaino-isefcílo, etc·), grupos alcoxi substituídos ou insubstituídos (por exemplo, metoxi, etoxi, n--propoxi, fenoxi, p-eloro-fenoxi, p-fluoro-fenoxi, benziloxi, _ etc.), grupos aciloxi substituídos ou insubstit-uídos (por exemplo, acetoxi, benzoiloxi, etc.), grupos (alquil inferior)-tio (per exemplo, metil-tio, etil-tio, etc·.), grupos arilo substituídos ou insubstituídos (por exemplo, fenilo, p-fluoro-fenilo, p-metoxi-fenilo, etc.), grupos ciano-alquilo inferior (por exemplo, eiano-metilo), grupos alcoxi-earbonil-amiro substituídos ou insubstituídos (por exemplo, t-fcu.toxi-carbonil-aa.inc·, 10 -
9»W«Xn!2EK=Wtl etc.), grupes aoil-anino substituídos cu insufca':ituídos (per exemple, aootilraino, beasoilanino, <stc.) , grupes alcexi-oar-lo-nilo ^bstituídos ou insubstituídes (por exosplo, 33t03l-e&r*be-nile, etcxi-earhonil©, ete .), grupos amiao-cielcaiQUilo inferior substituídos ou insubstituídos (por sneoplo, 1-asíno-oielc--propilo, etc.), grupos acil-aiaino-alquilo inferior substituídos ou insubstituídos (por exemplo, acetil-amino-metilo, etc.), grupos alooxi-oarbonil-aaino-alquilo inferior substituídos cu *nsubstituídos (por exemplo, t-butoxi-earbonii-amino-metilo, benzil-oxi-carbonil-amino-metílo, etc.), grupos hidroxi-alquilo inferior (por exemplo, hidroxi-metilo, etc»), grupos aleoxi-al-quilo inferior substituídos ou insubstituídos (por exemplo, me-toxi-metilo, etc.), grupos alquenilo inferior (por exemplo, vi-nilo, alilo, etc.), grupos alquilideno inferior (por exemplo, metileno, etilideno, etc.), grupos ciano, mercante, formimidoi-lo, (alquil inferior)-imidoilo (por exemplo, acetimidoilo, ete) formimidoilo-amino, grupos (alquil inferior)-imidoil-amino (por exemplo, acetimidoil-amíno, etc.), grupos mono- ou di-(alquil inferior)hidrazinc (por exemplo, 2-metil-hidrazino, etc.) e semelhantes . 10
Conforme descrito antes, H representa um átomo de hidrogénio, um. grupo alquilo substituído ou insubstituído, um grupo ciclo-aIquilo inferior substituído ou insubstituído, um grupo aralquilo substituído ou insubstituído, um grupo arilo .rubetituído ou insubstituído, um grupo alquenilo substituído ou insubstituído, uei grupo aeilo substituído ou insubstituído, um grupo alccxi-oarbonllo substituído ou insuhstifcuído, uu grupo hidroxi-alquilo inferior, um grupo fcrmimidoilo, ou us; grupo (alquil inferior)-imidoílo · Os exemplos típicos cie radicais Γ:10 são os que se indicam & seguir. Como exemplos ilustrativos dos «rupos alquilo inferior refere-,se os grupos metilo, etilo, n--propilo, isoprcpilo, n-butilo e t-butilo. Como exemplos de grupes eiclo-alquil© inferior refere-se os grupos oielo-propi-lo, cielo-pentilo e eiolo-fcexilc· Como exemplos de grupos arai— quilo refere-se os grupos benziio, fenil-etilo e fenil-propilo· Como exemplos de grupos arilo refere-se o grupo feniio. Como exemplos ilustrativos de grupos alquenilo inferior reforo-se os 11 í w *--0 í/v*>*m-m»w :D v;i:;'wmv*Í**m.<i.v « ÍJ£íte·' tos grupos pcCgís ser substituídos por 1 a 3 substituintes se-loccioiiados entre uca elusse constituída por átoaos do balogc-neo (por exempla, 7, Ci, etc.}, grupos liidroxi, grupos auinc substituídos ou insubstituídos (por exeaplo, araino, metil-araiuc tíimetil-araino, etil-amino, acetasido, efcoxi-carbonil-araine, etc»), grupos alcozi substituídos ou insubstituídos (por exemplo, raetoxi, etoxi, fenos!* bensiioxi, p-broEc-bensíloxi, etc.) < rupos alquilo inferior (por exemplo, oetilo, etilo}, carboxi, grupos (alcoxi inferior)-carbonilo (por exemplo, metoxi-carbo-nilo, etoxi-earbonilo, etc.), dano, gru.pos (a,lqu.il inferior)--tio (por exemplo, metil-tio), grupos fenilo substituídos ou insubstituídos (por exemplo, fenilo, p-fluoro-fenilo, p-metoxi--fenilo, etc.), grupos acilo substituídos ou insubstituídos (por exemplo, formilo, acetilo, n-propionilo, benzoilo, etc.), e semelhantes.
Os exemples de grupos alquilo inferior representados 8 pelo radical E englobara os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e t-butilo.
Os exemplos de grupos alquilo inferior substituídos , q ou insubstituídos representados pelo radical R englobara os grupos raetilo, etilo, amino-metilo, metil-amino-metilo, dime-til-amino-metilo, etil-amino-metilo e hidroxi-metilo. Os exemplos ilustrativos de grupos mono- ou di-(alquil inferior)-amino substituídos ou insubstituídos representados pelo radical R"" englobara os grupos raetil-amino, etil-ard.no e dimetil-aminc.
Os exemplos ilustrativos de grupos heterocíclícos da fórmula (a) englobam os grupos piperas-inilo, raorfolino, tio--morfolino, homopiperasinilo, tiazolidinilo,oxazolidinílo e 3--oxo-1-piperazinilo·
Os exemplos ilustrativos de grupos heterccíclicos fcí-cielcs representados pelas fórmulas (f), (h)~(J), (r) e (t) englobam os grupos seguintess 12 - £-*?**«
\TV
BE
t
Os exemplos de grupos feeteroeíelicos representados pela formula (g) englobam os grupos residuais de azetidina, pirrolidina e piperidina.
Os exemplos específicos preferenciais de grupos hete-rocíclicos representados pelas fórmulas (ε) e (g) são os seguirtes: 3-hiâroxi-asetidinilo, 3~aisino-azetidinilo, 2-(K-t--butoxi~earbonil-amino)azetidinilo, 3-acetil-amino-azetidinilo, 3-metil-amino-azetIdinilo , S-dimetil-aiaino-azetidinilo, 3-ami-no-metil-azetidinilc, pirrolidinilo, 3-bidroxi-pirrolidinilo, ?,4-di-hidroxi-pirrolidinilo, 3~ísetoxi-pirrolidinilo, 3-raetil--pirrolidinilo, 5-hidroxi-4-mefcii-pirrolidinilo, 3-amino-pirrc-lidinilo, B-metil-amino-pirrolidinilo, 3-dimetil-amino-pirroli-dinilo, 3-etil-amino-pirrolidinilo, 3-diefcil-amino-pirroiidini-lo, S-acetil-amino-pirrolidinilo, 3-t-butoxi-earbonil-amino--pirrolidinilo, 3-(B-acetil)-ffietil-affiino-pirrolidinilo, 3-(t--butoxi-carbonil)-metil-asino-pirrolidinilo, 3-amino-metil-pir-rolidinilo, S-metil-amino-sietil-pirrolidinilo, 3-dimetil-amino--metil-pirrolidinilo, B-etíl-amino-metil-pirrolidinilo, 3-die-* til-amino-metil-pirrolidinilo, 3-(N-acetil)-affiino-mefcil-pirro- - 13 -
liCi-.IIc , $- (t ~í:r.tc^i-oarbonll) -susino-iíot il-pir-r· siiCígíXg, 3--CΙ'-εοένil)Hzsfól-e^&CHfôtil-pircolidinilc·, utc-::i*oar!:>= r.il)-nsíil-sniiac-^etil-pirzOlií.iniio» 3-0 -asiac-etil)-pir-r-cli“ diLilc, 3-(S-asisc-efcil)pizrolidinilo, 3-(1 -asiae- 1 -icotil-e-til)- jr-irr olidí ní 1© 9 3-(1-Befcil-an:iiio-eí'il5«pirpslídinílo, 3-(1--dimetil-aisino-etiD-pirrolidiaílo, S-aaiGO-^-mefcíI-pirrOlidi-rilo, B-s^iGo-S-sietil-pirrolidinilo» S-ssetil-amino-ft-raetil-pír-rclidinilo, 3-diEefcil-amino-^-ffietil-pirrolá.diaiXo, S-etil-aml-r c-4-ínetil-pirrolidinílo, B-dietil-amino-S-ffiefcil-pirrolidinilo, 3-dietil-affiino~ií-setíl-pirroXidÍGilo, S-arlso-meíJil-^-metíl--pirrolidinilo, B-metil-aiaiGOHaefcil-fc-mefcil-pippôlidintlo, 3--diretil-amino-metil-^-metíl-pirrolidinilo, 3-etil-amino-metil--¾-metil-pirrolidinilo9 3-Cΐ«amino«etil)«4-mefcll-plrrolidinilo, B-CS-amino-etil)»1!—metil-pirrolidlnilG, 3-amino-4«*etil-pirroli-dinilo, 3-KôtIX-aiEino-4-®til-piri»olidiGilo, B-diaetil-amino-M--etil-pirrolldicilo, 3-etil-amiisc~4--etil“pirroIidin.ilo, 3-die-t il-araíGO-^-etil-pirrolídíniXo» S-amino-efcil-M-etil-pírrolidi-r.ílo, 3-metil-amino-metil'»4-etil-.pIrrolidinilo, 3-dimetil-ami-r-o-n?etdl~4—etil-pippolidiniXo, 3-a&ÍGG~3-ffietil-pirrolidinilo, 3-jRetil-amino-B-iHetil-pirrolidiEilo, 3-dimetil-amino-3-metil--pirrolidlnilo, 2-SRino-3f4-disetil-pirrolidinilo, 3-aiBino-4,4« -dimetil-pirrolidinilo, 3-amiao-M,5-dimetil-pirpoXidiniXo, 3-«air.ino-í? ,4-diffi©til-piprolidiniXo, 3-setil-amino-B ,4-dimetiX--pirrclidinilo, 2-ffietil-3-a3dno-pirrolidiGilo, 2-metil-3-di!3e-til-aminc-pirrolidinilo, 3-»a®i»o-^-vinil-pirrolicUnilo, 3-a*í-rc-^-iretoxi-pirrolidinilo, S-amino-4-setoxi-Bietii-pirpolidÍGÍlo, 3-Tnetil-amiGO-i!—metozí-pírrolidinilo, 3-dia»et±l-amico-4-meteri-«rirrolidinilo, 3-etíI-asino-4-®etoxi-pirrolldÍKÍl©, 3-dietil--amino-U-iretoxl-pirroiidinilo, 3-b©nsil-affiino-4-fflet©xi-pirroli-diniXo, 3-amino-ffstiX-'!-metoxi-piriiolidiniXo, B-metil-amino-me-t il-4—mefcoxi-pirrolidinilo, B-dimetil-amino-metil-^-metoxi-pir-rclidinilo, 3-etil-£^ino-&etil-4-mefcGxi-pirrclidiKilo, 3-amino--jret il-3-metoxi-pirrolidinilo, 3-metil-a».ino-®etil-3-ffietoxi--pirrolidinilo, 3-diraetil~amino-ffietil-3-®etoxi-pirrolidiriiXo, B-amino-il-etoxi-pírpolidinilOs B-dimetil-amino-íí-etoxi-pirroli-dinilo, 3-Ketil-affiino-4-et-oxi-pirrol±dinilo, 3-amino-mefcil-4--etoxi-pirrolidinilo, 3-dimetil-amÍGQ-!cetil-4~etoxi-pirrolidi- - n - nllo, 3~ciKÍr.o-^-aElno-ca!*bonil~plrz»olidinílG, 3-amino-4-dime-til-arino-oarbonil-plrrolidinilo, S-amino-S-Mdroxi-pirrolidi-n.ilo, 3-amino-4-hidrGxi-ffiefcil-pirroIiáinile, 3-aiEÍnc-4-!2efcil~4« -fcidroxi-2?et.tl-pir-rolidinilOj S-aMno-tóidroxi-etil-pirrolidí. n3 lo, 3-arrino-metil-^—hidroxi-pirrolidinilo, 3-dimetil-aEÍno--^etil-U-hidroxi-pirrolidinilo, 3 ,4-di-Mdr-osi-pirrclidinilc, ?. ,4-dimetoxi-pirrolldinilo, 3-bidroxi-4-iaetil-pirrolidinilo, 3--rmine-*5-fl”oro-plrroli<Sinilo, 3“affiino-4-?luoro~ffi©til-pirro*li- d.inilc, 3~affiino-4-fcriflyoro-ffieiii-pippcIitíiRÍlQ} S-meiíl-ard.rc--*!-flucrc-pirrolidicilo, 3-diEotÍl»aíaiKo»í!-fli!orc-pirrOlidini«. 1c, 3-air.ino-»ffisfcÍl-ií-fluoro-ptooU<3inilcs S-setil-anino-sietil-. -’!-fliioro-pirrolidinilo, S-dimsfcil-aEinc-sôtdJ-^-fluoro-pinre-lidinilo, 3-Eetdl-amíno-4-oloi?o~pÍE»rolídinÍl©, S-amino-metil-í'-. -cloro-pirrolidinilo, S-setll-amino-sistil-í-clopo-pirrolídíní- 1c, 3-(2-hidroxl-otil)~aHÍKO-HStil-pippol:tciiríilo, 3-(2-fXuore- -etil)-amino-etdl-pirrolidinilo, 3-amlno-4-E-et il-iio-pirrolidi-nilo, 3-a.Kino-4-ffietil-siilfinil-pirrolidini.lG, 3-fornialâo£l--amino-pirrolidinilo, 3-(2-diaietil-Mdrasí.no} pirrolidinilc, 3« -amino-4-metilenc-pirrolidinilo, piperasinilo, 4-motil-pipera-zinilo, 3-Ketil-piperasinilo, 2»Eetil-piper&zinilo, 3,4-dime-til-piperazinilo, 3,S-diHôfcil-piperasinilo, 3,3-dimefcil-pipera-zinilo, 3,4, 5-fcnimetil-piperazinilo, 4-etoxi-carboni-piperazi-nilo, 4-t-butoxi-oarbonil-piperasiiiiio f 4-acefcil-piperazinilo, 4-benzil-oxi-eanbonil-piperasinilo , 4-efcil-piperasinilo, 3,4--dietil-piperazinilo, 3,4,5-trIetil-piperasinilo, 4-etil-3,5--dimetil-piperazinilo, 3-®etil-4-acefcil-piperazinilo, 3-K©til--il-t-butoxi-carbonil-piperasinilo, 4-benzil-piperazinilo, 4-n» -propil-piperazinilo, 4-i,3opropil-piperaziniIo3 4-t-biíti-pip·: = razinilo, 4-Giclopropil-piperastnílo, 4-eiclepenfcil-pÍperazini« lo, 4-ciclops-opil-Eetil-piporasinilo, 4-fenil-piperazinilo, 4-(p-dimetil-anino-fenil)-piperazinilo, 4-(p-metoxi-fenil)-pi-perazinilo, 4-(p-fluono-fenil)-piperazinilo, 3-fenil-piperazi-nilo, 3-(p-fluoro-fenil)-piperazinilo, 3-(p-oloro-fenil)-pipe-razinilo, 3-(p-bidroxi-fenil)-pipeiazinilo, B-(p-metil-fenil)--plperazinilo, 4-hidroxi-etil-piperazinilo, 4-aaino-etil-pipe-razinilo, 4-alil-piperazinilo, 4-cinaKil-p.iperazinilo, 4-ciano--etil-piperazinilo, 4-carboxi-etil-piperazinilo, 4-carboxi-me- - 15 -
ti 1-piperazinilo, i'-(1,2-dicarboxi-etí 1)-piperazinilo, ^-hidro-xi-piperazinilo, 4-amino-piperazinilo, J-fluorc-metil-piperazi-rs.1 lo, 3-t-rifluoro-i36tíl-pipsrazisllo, £©r-?£iraidoil-piperazini lo, M-r.cefeoimidoil-pipôrazínílo, fÍ-dinetil-arJ.no-piperlzínilc·, 4-hidroxi-piperízínilo, morfolíno, 2-aminc-metil-morfolíno, 2--rctíl-aninc-E-orfolino, 2-dImetÍl«pjBino-EorfcIino, tio-mcpfoli-oo, homipiperazinilo, iJ-metil-homopíperasinilo, tiazolizinilo, 3-pirrolinilo, 3-aEÍKO-setíl~3-pirr©liBÍlo, ©xazolidínile, Ir! dnoclilo e pirrolilo. us compostos de fórmula [I] da presente invenção podem sor convertidos em sais por adição de ácido e em sais por adição de base. Os exemplos de sais por adição de ácido englobar» (a) os sais com ácidos minerais tais oomo o ácido clorídrico aquoso e o ácido sulfúricoj (b) os sais com ácidos carboxí-lieos orgânicos tais como ácido fórraico, o ácido cítrico, ácido tricloro-acético e o ácido trifluoro-acétieof e (e) os sais coza ácidos sulfónicos tais como o ácido mefcaao-sulfónioo, o ácido benzeno-sulfónico, o ácido p-tolueno-sulfónieo, o ácido mesiti-leno-sulfónico e o ácido naftaleno-sulfónico. Por outro lado, os exemplos ilustrativos de sais por adição de base englobam (a) os sais com metais alcalinos tais como o sódio e o potássio (b) os sais com metais alcalino-terrosos tais como o cálcio o o magnésioj (c) o sal de amónio; (d) os sais com. bases orgânicas contendo azoto tais como a trimetil-amina, a trietil-amina, a tributil-amina, a piridina, a H,S-dimetil-anilina, a K-metil--piperidina, a Π-metíl-morfolína, a dletil-amina, a oiolo-fce-xil-amina, a proeaina, a dibanzil-amiaa, a lí-fceasí 1-p-fenet il--amir_a, a 1-efenamina e a E,Hr-dibenzil-etilenc-di3Bina.
Gs compostos de fórmula [I] da presente invenção podem apresentar—ss não só em formas não solvatadas mas também segundo formas hidratadas ou solvatadas. Sm consequência a presente invenção engloba os compostos de fórmula [I] em quaisquer formas cristalinas e seus produtos hidratados e solvatados.
Além disso, os compostos de fórmula Γ1] da presente invenção englobam os que contêm um átomo de carbono assimétrico num grupo substituinte na posição 7· Esses compostos podem - 16 -
- 17 -
2 em que R , X, Y e A possuem as significações anteriormente definidas, e X^ representam intíividu.alsieniG um átomo de halo-géneo, R1 representa ua grupo alquilo inferior, R representa um grupo aleoxi inferior ou um grupo ~lf ΛΓ na ouai 5'** e F.V5 ,1¾ 15 12 representam indiTidu&loe&fce ud. grupo alquilo inferior, 3 e 1 ^ R J representam indiiridualnente un grupo alquilo inferior e Z-representa qualquer dos grupos definidos antes para Z eos e::« cepção dos átomos ds halogeneo. 0 composto (C) pode ser obtido fazendo reagir mi es-ter de ácido ortofóraico tal como o ortoformate de etilo ou o ortoformato de metilo com o composto (A) em anidrido acético e fazendo reagir depois o produto resultante com o composto úe fórmula O" NHp* A reaoção entre o composto (A) e o ester de á-cido ortofórmico efectua-se geralaente a uma temperatura entre GVC 8 160VCV de preferência a uoa temperatura compreendida entre 50 e 150°C* 0 tempo de roacçâo está geralmcnte compreendido enure 10 minutos e 43 horas, de preferencia está compreendido - 18 - €··'ίΐ'·ΐ 1 c 10 horas. 0 θstèf·'” oW: âófelõ' ortc f 5r·m 1 co pode ser «ti-15.2r.dc pele senos mim quantidade equinclar , dssignadanente nu» ,τ cuf.ntida.de solar Genppeesdida entre 1 e 10 vozes relativa» norte no composto (&). íi reacoão subsequente oom o composto d? í órm-.la eíeetuar-se bud solvente aceqimdo. Pode ufcili- r^r-r-e qualquer solvente desde ou© este não aísete a reacoSo.
Cs exemplos de solventes engloba® os feilrcearbonetos aromáticos tris gogo obenzeno, o tolueno g o zíleno; os éteres tais coro o ci?r dietílico, o tetra-hidrefurano, o diozano, a nonoglxna o a ditliras os hidrocarbonetos alifáticos tais como o pentsne. o vmrxt. c- heptano e a ligrclnag cs MdrGoarfconstcs fcalogenr.dos como o cloreto-de setileno, o clorc-férnio e tetracloreto de carbono; os solvente aprót-icos dipolares tais como a dine~ til-formam-ida, o tlimetíl«sulfozído; e os ale-coic tais como o metanol, o etanol e o propancl. A reacoSc efectua-se geralmerte a uma temperatura compreendida entre 0°C e 15C°C, de preferência compreendida entre 0°G e 100°C* 0 tempo de reacçSo varia geralmente entre 10 minutos e ¢8 horas. 0 composto de formula A^)>-M2 pode ser utilizado pelo menos ruma quantidade equimolar de" preferência numa quantidade -molar compreendida entre uma e duas vezes relativamente ao composto (A).
Em alternativa, I possível obter o composto (C) fazendo reagir o composto (a) cosi um aeetsl tal como I!,B-dinstil--foruaicida dimetil-acetal ou Η,Η-dimetil-forniamicla dietil-aGO» tal, seguindo-se a reaecSc ccm o composto de fórmula O- c:2. Pode utilizar-se qualquer solvente para a reaccao ecn o acetal desde que seja inerte- â reacç&o. A titule da esse&plc s possível referir os solventes anteriormente exemplificados .· A reacoGc r _ efçc^ua-se geralmente a uma temperatura compreendida entre (Γιο HCcG, de preferência compreendida entre a temperatura ambiente e 10C°C. & tempo de reaoeSo varia geralmente entre 1C ri» nv.tos e tp horas, sendo preferível que esteja compreendida cr» r·-·
1 e 10 hc-ras. L· ícaeçao de eícliz&çao do composto (C) ofectua-se num solvente adequado na presença de um composto alcalino, ú ^ooóxvei u>jii.xxocã' qualquer solvente pai-a esoa reacço.0 ci&sue que - 19 - ν·''ο ?. nfc-ote· Os sxemplcs d© solveste englobam os hidroearbo-í.-stc··?. aroxáticos tais como o bsnzsno, o tolusno © o xilenoj os 'teres tais coso o éter dietílico, o totra-hidr-ofur-sso, o dio-ranc o a aoccgllE*: $ os hidrocarbonetes halGgesados tais coso o olcreto de ssfcileno, o clorofórmio e o tetracloreto de carbonos os álcoois tais ecmo o metanol, o etanoi, o pronanól © o but-a— ncl$ e os solvestes apróticos dipolares tais como a disetil--fcrramida β o dimefcil«sulfóxido· Os exemplos ilustrativos de o^rpoetcê: alcalinos utilizáveis englobas cs -estais alcalinos ta ia cor:·:· o sódio metálico e o potássio metálico 5 os feidretos d» rotais tais como o bidret© de sódio 9 0 hidretc do cálcios ~f bases inorgânicas tais como o hidróxido de sódio, 0 hidróri-do de potássio e o carbonato de sódio5 os aloóxidos tais como o vetóxido de sódio, o etósido de sódio 3 o t»butóxido de petss-sioj os fluoretos de metais tais como o flroreto de sódio ^ o fluoreto de potássio * e as bases orgânicas tais como a fcriefcil--amina e 1,8-diasabiciclo[5.4.03-undeeeso (DEU)* L temperatura de reaeçSo encontra-se compreendida geralcents entre 0°C e 200°C, de preferencia encontra-se compreendida entre a temperatura ambiente e 180°G· k reacoSo pode ficar completa normalmen-te num período do tempo compreendido entre 5 minutos e 2¾ horas. 0 composto alcalino pode ser utilizado pelo menos numa quantidade equimolar, de preferência numa quantidade molar uma a duas vezes relativamente ao composto ÇC-).
Pode efectuar-se a hidrólise de cada um dos compostos (D) e (?) sob coodicSes de re.aeoão nora&losnte utilizadas c-z reacoCes de hidrólise· Por exemplo» pode ofectuar-se a hidrólise na presença de um composto alcalino tal como 0 hidróxido r ·» £.ó?io, o hidróxido de potássio, 0 carbonato de sódio ou 0 car-t :',>}.r.tc de potássio, m ácido mineral tal cosi© 0 ácido clorídrico aquoso, o ácido sulfúricc ou o ácido bromídrico aquoso ©?- um ácido orgânico tal como 0 ácido p-t cluanosulfóniec e nus 3^,, verte, por exemplo a água, ura álcool tal como o metanol, o ^*-a_ rol cu o proçanol, tra Ifcer tal coso 0 fcsfcra-fcidrcfuraso cr o ^icxcncj ma oetona tal como a acetona cr a jr^tii-*mί =«<->+· ------ , cr ácido aoStíoo, or. uma mistura desses sc-l vertes. .5. ra de reacção encontra-se geralmente compreendida entre a tem- - 20 - •ieat© e 180 ambiente e ^r.te entre 1 hora e 2¾ lioras. C<3» âe P**f«*aei· esnismaaiai entra a no C. Q tenpo do peaeoSo varia geral- É possível obter os compostos (?) o (g) faseildo Γύ.„ gir 2*-Π com os compostos (D) ο (Ξ), respeotivameiitc,. /.s temperaturas destas reacções encontram-se oo^proendidas ^ntr-e & temperatura ambiente e 160°C e?eefcuando-se essas rsaoçses num servente que não influencie as reaoçQes, por eseopio um Mdrcour-bonefcô aromático tal como o benzeno, o tolueno ou o xilero, ur álcool tal como o metanol ou o etauol , usa éter tal ©ora© o ts-trahiUrcíurano, o dicxano ou a aauQgUffl&, um hidrooarboneio ba-logenado tal como o cloreto de oetileno, o clorofórmio ou c tetracloreto de cartone, ua solvente aprótieo dipoiar tal como a diraefcil-f orma&ids., o dimetll-sulfóxido ou c "-Eetil-pirroliclo-na, o acetonitrilo, ou a piridina, e se necessário na -presença de um agente neutralizados·* úe ácido tal como o carbonato de rádio, o carbonato de cálcio, o Mdrogeao-e&rbonato de sódio, α trietil-amina ou 1,0-diazabiGiclo£5·4.0li-ndooenc (DBu). 0 tempo de reacção varia entre alguns minutos o 4*3 Iioras, de preferência entre 10 minutos e 24 lacras. Pode utilizar-se © composto de fórmula Z*-H pelo monos uma quantidade equi&ol&r, de preferor.-cia numa quantidade molar urs a cinco vezes relativar-enfce so composto (D) ou ao composto (E)«
Quando os compostos de partida utilizados nas reae-ç.Ces anteriormente designadamente os compostos de fórmulas A^NHg, Z*-E, e/ou (á) contêm ua ou vários grupos roactivos que não participam nas reaoçoes, tais como os grupos asiino, iaino, hidroxilo, mercapto e/ou carboxilo, esses compostos de partida podem ntiiissar-se cie tal modo que esses grupos sejam protegidos, seguindo-se a remoção dos grupos de protecçSo utilizando um método conhecido ds per- si depois de se ter completado a reaoçSo. È possível utilizar quaisquer grupos de protec-ção tícsdo que possam ser removidos sem que naja destruição da os «viOturc. «..o coíãpOBto da pj. esoii .·Θ mvõíiÇac· i ermado no decurso iu reaoçSo. rode .utilizar-se grupos normalmentc utilizados no jOiúiíixG ua Quiidioa tios peptxdcs, cios aíixuo—sacarxc»o& e dos aox— - 21
Ê possível preparar- o composto os partida (A) ufcili* zando qualquer dos processos descritos nas publicações seguintes» ou utilizando processos idênticos» 1) J* Ileterocyclic Chem. 22, 1033 (1985). 2) Liebigs Ann, Chem. 29 (1987)· 3) J. Med. Chem. 3JU 991 (1908). 4) J. Qrg. Cliem. 35, 930 (1970). 5) Pedido de Patente Japonesa Pendente (Kokai) nfi. 246541/1987. 6) Pedido de Patente Japonesa Pendente (Kokai) ns· 26272/1987. 7) Pedido de Patente Japonesa Pendente (Kokai) nfi. 145268/1938. 8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986). 9) J. Fluorin Chem. 28, 361 (1935). 10) Pedido de Patente Japonesa Pendente (Kokai) na. 198664/1988. 11) Pedido de Patente Japonesa Pendente (Kokai) nfi. 264461/1983. 12) Pedido de Patente Japonesa Pendente (Kokai) nfi. 104974/1988. 13) Pedido de Patente Europeia nfi. 230948. 14) Podido de Patente Japonesa Pendente (Kokai) n* 28157/1990.
[Processo 2]
De entre os compostos representados pela fórmula ge-r-^l [i], também I possível preparar aqueles em que 2 represen ta um grupo hidroxilo, amino ou mono-(alauil inferior)-amino e
A adicionslmente, R1 representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo inferior através dos passos representados no seguin te esquema de reacção (2):
0 composto (Jj pede ser obtido fasendo reagir o ooo-poste representado pela forsu.la (H) cok o composto de fórmula gerai (I), e se necessário, na presença de uo agente nentrr.Ii-Zz.czr de ácido. Os solventes utilizáveis nesta rsaeção são os ci õ r-ão tên çuslcmer influencia sobre a reacção, incluindo cs Lidrcoarbonetcs aromáticos tais como o tolueno e o nilsno, cs éteres tais cc-nc o tetra-Iiídrofurano, o diesrano s a koíiocIíjt, ca diárocartcnstcs Mlogenados tais coso o clorato de notilo:.:·;-: o clerdfór-aio, os solventes aprcfcices dipolarss tais cozo a d·:.til-fc.rr.v zlda e o dimetíl^siiliczidOj o ncotcc nc ra seratara do rescoao ostara te entre 0°C e 150°C, e de preferência estará compreendida en- - 23
oçSo está
roroaloento entre lo minutos -:= lioras.
Pode utilisnr-se o composto de formula geral (1) pelo menos numa quantidade squimolar, de preferencia numa quantidade molar 1—15 3 vezos relativamente ao composto (II). Somo agente neutralizador de acido e possível ufcilís&r o mesmo agente neutralizado? de acido utilizado na rescoêc. do composto (D) oi* dc composto (2) com Z*-H.
Para se fazer a desbenzilaeão do composto (J) pede recorrer-se as ecndiçCes de reaoçSo utilizadas em oualouer re-ducSo catalítica habitual* Essa rsacr-Sto polo ser efectuada, por exemplo, agitando c composto (J) na presença de um catalisador tal como paládio-es-earvgo, negro de paládio ou dióxido de platina f num solvente tal como o metanol, o etanol, o propanol, o ácido acético, o tetra-fcidrofurano, o dioxano, o acetato de etilo ou a agua ou uma mistura desses solventes, geralmente sob uma atmosfera de hidrogénio e a uma nressão coinoreendida entre q 7 1 o 100 atmosferas (10’-10 Pa). A temperatura de reaccSo varia geralmente entre a temperatura ambiente e 100°C. 0 tempo de reaceão está geralmente compreendido entre 1 e 48 horas.
[Processo 33
Entro os compostos representados pela fórmula geral
representa um grupo hidrosilo, alooxi inferior, araino, ou sono-on di-alquilo inferior de acordo com os passos de reacoSEo representados no seguinte esquema de reaooSo (3)s
Esquema de rsaeego (3)
1a ° em que B , A, Σ, r I e Z possuam as mesmas significacCes ?-"*=· teriormente definidas s Qf representa um grupo hidroxilo, aloo-xi Inferior, araino, ou mono- ou dl-Calciiiil inferior)-smino, 5 possível obter o composto (IT) fasondo c- composto (1) coo o composto (?··) ® ? s© necessário, na grossEoa de mn a-gente neut-ralisador de ácido„ rode utilizar-ss qualquer solver-te desde que na© afeet® a reaocão. Por smomplcu ê possível recorrer* acs solventes utilizáveis na reaeç^o entre o composto (Η) o o composto (I) e suas misturas. & temperatura de rome^c está compreendida norma 1:?.ente entre 0°C e 15Q°C, sendo preferi-vel que esteja compreendida entre a temperatura ambiente e 12C°C. 0 tempo de reacçSo está norsalcento compreendido entre 10 minutos e 24 horas. É possível utilizar o composto representado pela fórmula (M) numa quantidade variável desde o correspondente valor equimolar atl a uma quantidade largamente em. excesso , relativamente ao composto (L). I!o caso de o composto (L) ser volátil, pode efeetuar-se na reacgSo num sistema fechado, por exemplo, utilisando usa autoclave ou semelhante. Ccr.o agente neutralizader de áeide é possível utilizar os exemplificados antes.
[rroc-esso 41
Bg entre os compostos cie fórmula [13? tanbên ê possível preparar os qno sSo representados pola fcr-mula geral [I[ na 1 cral B representa um átomo cio Iiidrogóniê ou um grimo alouilc- 4’ 4* :! >:f oricr, 1 representa 0-B , representando o radical Ώ um p t w uu.pc- alcoiii inferior, <s reprssontandc c radical E um dou ;e·· mine 3 Β'-'ΤΟ" amtoricrmoíito defínldoc ecm a nmoapoao doa Ic^crec·, segunda cs parsos de r-sacaSc rapra-anârdc esquema de reaeção (4): - 2p
1a* em qne P. , A, X ® Z possuem as mesmas «significações definidas 2 * antes, R representa im dos grupos definidos anfceriormente pa- 2 - , h ra o radical R com excepcão dos átomos de halogeneo, I' representa um átomo de halogeneo, de preferencia os átomos F ou Cl, R representa um grupo aleozi inferior e lí representa um átomo de um metal alcalino. É possível obter o composto (Q) f«sendo reagir o com-posto (0) com o composto (?)® Cs exemplos de solventes preferenciais utilizávois nesta roaoçgo englobr.Fi os solventes inertes â reaecSo ® misturas desses solventes, ror ezemvlo, aloc-cls „4* " ”, correspondentes ai o viso disso os hidrocarbonotos aremati- ccs tais como o benssno o o tolusno, steroc tais coiro o tetra--hidrofurano e c dioxano, solventes apróticos dipclares tais ccr:c a. dinetil-fcraamida, o dÍEetll-sulfózídc, HI-JPA e a n-r.e-til-rirreliôcns, o acet-cní trilo s a píridina s semelhantes* A temperatura de roaeeSo variará ncrsalmento entre a temperatura «rbient-e e 150 C, estando compreendida de preferencia entre a t*mperatura ambiente e 1G0°c® 0 tempo necessário para se completar a reaeção está compreendido geralmente entre 10 minutos 2>J horas. o possível utilizar o oompost-o (P) numa ouantidede variável desde o valo? correspondente eoui,acla? até a uma pvan-. tidade largamente em excesso, de preferência variável desde uma - 26 -
;/" rqníselar nte usa quantidade sslar cinco vezes stipe-r:vi· rolatívansato ac composto (0) » [Processo 51 intre os compostos representado-® Dela fornais gorai [1], q possível preparar aqueles ee que a representa ue griq·-:· de protecçêo earbozilo, por ezenplo, segundo os passos de reao-ção representados no seguinte esquema do reaeceío (5)s gaouema cie reaeoSto (a)
em cue Π", â, X, Xe Z oossnes as mesmas significares definidas 1b ~ a antes, R representa uh grupo de profcsoeSo oanbozilo e 1Γ representa as átomo de halogêneo.
É possível obter o composto (?) fasendo reagir c ec:.> Γost ο (Π) con o composto (S). Os ezevplos de solventes utílicá-vrs ranonãc englobas cs solventes inertes, por evenplo, os ;‘ib-cenrteretos aromáticos tais oeno o tsnseno s c tclusro, cs tidrooarbonotos balogenados tais coso o clorato do setileso o c oloroforrio, os solventes aprótieos dipoinros tais oevo o diro-1il-formar :ida e o dinetll-sulfévido, e o aeotonitrilo. d tervO-«•'.tu.ra de reaoono s.vfcá compreendida scrsnlnerte entre a tempo-t VJ**?. nwK" r,;r!-p. 0 Γ O f5·'?''' Si'*' O '* V P» r-, ÍS r% tr. *ÍQ *o nvtna^rs^ η*' -"a a akmaaçÍ^S ρ 1 ASlivs aç?, tOÍ** λλ~α γ. '·*.ν»5. A+· ·ΐ " 3. di-isopropil-etil~aEiina, a diciclo-liezil-arãna, DBG, o earbona- 0*7 ido ãe sódio *- d ; ?-z li·;. s o carbonato de potássio on ·: didrór
Sabre os compostos representados peia fórmula gorai £13, õ possível icciverier aqueles em qus o grupo hefsposíolioo representado per g ê os grupo amino priiuárló ou secundário, gira proporcionar oonpostos que possuea uo grupo foriiisiidoilo ca (alquil inferior)-i.midGilo associado ao grupo asinc, por rsac-çãc com ester do acido formiEÍdieo eu gce estar do ácido (sloo no infericr}-earboxisií dieo«
Cs compostos da presente invenção assim obtidos podem ser isclados e purificados por sltodos conlieoidcs de per si na especialidade. Mo obtidos na forma de sais 9 ácidos carboxíli-oos livres ou asiias· s livres, conforme as condições de isolamento e de purificação. todavia podem ser convertidos a partir de umas formas para as outras, pelo que os compostos da presente invenção podem ser preparados segundo uma forma desejada.
[àoção] (1- Act-ividades ant i-tecfcerianas s llcdiu-se as eonoentraoSes inifoidoras mínimas (Çllíf ug/ml) relativamente a alguns compostos representativos selso-oionados entre os compostos de formula geral [I] da presente-invenção , de acordo coo o método norsalimadô consagrado pela '«Jaran Society c-f Gliemoiherupv [CHSkOTESMFIs £5(13? 76-75 (1931;p. Os resultados eíiGcntram=sc resumidos no ãuadro 1, os, qual os núsieros dos compostos são os especificados aos emsmc 28
«KSOBSaK
Quadre 1
Conpoetc r.2 CoiT-oentraçgo líiibidcra sírina (pg/ml) j Ξ* fc-.-li ΠΣΗ JC=2 (190 1273¾) 8 o SíUPQUS 20r' P (IFG 12732} P. asrjMnosa I (ΪΡ0 3445 P f 30 . . _ — ... -...... 0o'7q 0,2 3.13 ! -1 c < 0.2 0.38 0.73 | 3<- C.70 0.1 3.13 0.2 1 .56 3.13 o.-:o T1 i ^ L* ® t ^ 3.13 37 eTsD 1.50 ' 1.56 ?8 Q 1 o D ® · 0*39 12.5 í 39 .r. π ^ o ... 1.55 6.25 j 40 0.39 0.73 6.25 41 0.78 12.5 6.25 42 0,7& 1.56 3.13 44 0.3:1 1.56 '1.55 45 0.39 1.56 3.13 36 0.73 0.1 i.is 37 0.73 Ό.2 -.25 | 48 0.39 1.56 3.13 i 39 l .................... * \ „ 7r 1 ~r j r- -jo * S φ V I .J * : ^ I I 30 ® 5 V 0.78 I i*hu t | 51 0.78 1.56 3.13 j i iZp - 0.78 » 0*1 3.13 1 í -_11_ 2- ® 0» 0 d | j 6> » * J I—_*_____J 30 ♦*eac*o«tt
^v.zúr-c 1 {OGr/Ginur,g£:c;
ζοοηΐ·ΐΓ: 8i:adro 1
Oco-oafcpaeãc inibidcr-a r.ir.iea (y.-;./:v,l) r\ ^ i 5e vdi ΠΙΒ 80=2 (AG 1272¾) So Eiurens 88? ? (170 12732) P. "orv^Xr^F·- ~(zrò" bgBB 91 0,2 qag 1.56 ______ · 0ο1 | 0.3? 1.5? ---a 4 Λ- -,,r- 1 *1 r^<E _·. A ^ e f 'J 1 !Í ® '2* 3.13 ··” I A·· i CAÍ 1.55 -- ' OoE j 1A8 3.13 95 ; Vi, 5 v · i,.- ·"- «-r1 · t '.· 97 0.09 0.78 | 1.56 101 c.·; 1 o.2 « 0.78 102 o.·: jp· t·”. iP. -J φ 0.7C 103 o.·. 0.2 0.39 107 G,7? 3 o 18 6.25 103 0.78 Λ 1,7 ^ - © li '·-- 3.13 109 0.39 0.73 3.13 110 0.70 1.5? 6.25 £ Ι£Όί Instituto de Germentação Osaka (?) Coeficiente de separaçãos "tilisfdKlo o método descrito por ddira 7εΆ:1 st d. Gconts dhemotlior„ P <S5 1Ç9-1?n (13C-C), medii:-.. .-.;or:L3ioo.too do separação cm tampão fosfate 50 ::r; (pE ?,*·* } ~0 j1C)/?:“Oofcoool0 Os resultados das ned£çoos par; mcontran*^
Sd
Cuadro 2 : bV.--P'Vt vO c- Coeficiente cio seoararCo 11 OstaC O I li ! cn Va* c0296 -i 0.003 i - ^ t (3) Interseção coe fenbufenc ç* estude tOEiuoló.eico
latas aetl-d.dsdàs fvi-aa estudadas por- aôaiuietraeC y.- .-*:/*-“' y • y-OsQ yv^ * ""^-e ^ r.y*
IsauacCc et. - ·.. (oyysray SC5 SlC-Sl-; 19"C-):?, j>7’>‘SíPcioZo dos ilatvrlat.? £i3.u±u-se renbureno e os compostos de guinoloiis aura solutjêo c;s oetiX-ceXalosG a 0S3/,
Iu bode de Ensaio
Adminis tr oic-s © fenbvfeno numa dose de SOO mg/kg por via oral a grupos de 10 ratinhos (femeas, ier, 18-23 g), Çf r-:t-nutes antss da administração des compostos de euínolona por "ia oral numa dose de 500 mg/kg. Eegistou-se o número 1 de animais de cada grupo que apresentou r-onvulsCes durante 2 horas após a administração do composto cia presente invenção · Socorridas ?li heras registou-s® o número tíc animais sobreviventes. Os resultados encontram-se registados no quadro seguinte. - oi.i [jOtótO õ. C artíaoao de oeirvTiXsoes sú- ^ a.~. ^ fenbufeno mero cie ratinhos positivos de ratinhos mortos j t j ! . ~ cg +.pc 0/10 0/1C ! i 1 ^v>í.-jjUí>uO I Ϊ ç .0/10 0/1G j [ Rnoxacinr- 10/10 10/10 l
CorífçrZ-s anteriornente doscrite, cs oou/Getos Cg ixr-l·: ia [1] e CS SOUB SOÍ.S CÍG OOCrCG COE 0 p'CD©rfG ÍZ7?12Ç£0 CCv n/ootcriaiies •dír ooo-ostos :io'/os 3 e:r.ibe-E ooiiviè?u vonio .levadas contra bactérias gras-negatiças © bactérias gran-positivas e possuas elsTodo .grau cg segurança. •Io caso Ce oc utilirar os ooEpc-stos' tís fórmula geral rI1 c seus sais de acordo cor/; a presente invenção como agentes ar.ii-tâcterianos, ê uossícsi ícr-zulá-los cu prsparaoSes eon*la:i=· temente cc® veículos rarmaceutieaaente aceitáveis para administração parenteral tais coaio as injeccõos ou para adr.inisfcr-nçélo-rectnl gu para administração cral no estado sólido ou no estrelo líquido. * ~ ~p Q" cvO" r!ç> -U-CGCU © 2.''"'":"'-''“^' ^''ί.ΙίΞΓ'"^'' cofo in.j seções poetou essusir a forsa, dc scluçõos, suspensões :-u enulsCos e® líquidos ::2o aouosos ou ©s água livro do ssfegc , fapFseeutloai/eatG aceitáveis 0 Os ezeritlos de veículos não aqr. :·— sos adequados, diluontes, sclventas o outro tígo do "cíoulor enrrlebam o oropilenc-glicol , ~ r/Clietilono-glic-ol. os óleos v·-— gct-ais taic cc-z?o o acoite, a os ester orgânicos in.jeei-áveis tais como o oleato dc ctilce rotas preparações podo?' conter ir cr vários agentes auxiliares ? por ezorplo, orticcrtioos, a.--0- = tes humectantes, eoulsíonantes e dispersaíítss . lotas formula-o~eo podem ser esterilizadas9 por ©zcriplo, per· filtração atro· νί·~ do v.: filtre bacterluBC ou ®ísturanc!c=ll-ss, iiicediatar.:e:/.t r'"ter do r.tllircinãof un uaoí/te -ostorillnadr·!'· ra f o.~r’a dc ?·~<-c- saposiçSo sólida livre de germes solúvel em água esterilizada c” qualquer outro cooponente que posso ser esterilidade e in-•loctado. . o 3 ?ε cncuplcc dc preparaç-goa solidar po.ro odoiriclO c’“q.X englobar. os cápsulas, os postillios, as pílulaa, cs pás c. - .. r- i' lidas os compostos s seus sais de acordo coei a presente invsn- çSo são misturados geralmente com pelo menos um expansor inerte tal como a sacarose, a lactose ou o amido. Também é possível incorporar nas preparações que se pretende formular um ou vários materiais diferentes dos expansores inertes, por exemplo, o lubrificante tal como o estearato de magnésio, utilizando os habituais processos. Também I possível incorporar um tampão no caso das cápsulas, pastilhas e pílulas. As pastilhas e as pílulas podem ser tratadas com um revestimento entérico.
Os exemplos ilustrativos de preparações líquidas englobam as emulsões, as soluções, as suspensões, os xaropes e os elixires farmaceutieamente aceitáveis os quais contêm um dilu-ente inerte vulgarmente utilizado pelos especialistas na matéria, por exemplo, a água. Para além desse diluente inerte também é possível adicionar às preparações líquidas um ou vários agentes auxiliares, por exemplo, agentes humectantes, emulsio-nantes, agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e perfumes.
As preparações para administração rectal são preferencialmente os supositórios os quais podem conter um excipien-te tal como a manteiga de cacau ou cera para supositórios em conjunto com um composto ou seus sais de acordo com a presente invenção. A dosagem dos compostos de fórmula geral [I] e seus sais de acordo com a presente invenção varia geralmente entre 0,1 mg/kg e 100 mg/kg por dia, sendo especialmente preferencial uma dosagem compreendida entre 1 e 100 mg/kg por dia. Se desejado esta dosagem diária pode ser administrada em 2-4 porções. A presente invenção será seguidamente descrita por recurso a exemplos.
Exemplo 1 3-(oxetan-3-il-amino)-2-(2,3,4,5-tetrafluoro-benzoil) acrilato de etilo (Composto P 1)
Durante 4 horas fez-se reagir a uma temperatura de 130°C uma quantidade de 3,3 g de 2,3,4,5-tetrafluoro-benzoil-
«acetato de etilo, 3,1 ml de ortoformato de etilo e 5,3 ml de anidrido acético. Depois de os componentes voláteis terem sido destilados sob pressão reduzida dissolveu-se o resíduo em 60 ml de benzeno, seguindo-se a adição de 1 g de 3-amino-oxetano à temperatura ambiente.
Depois de terem reagido à mesma temperatura durante 18 horas, destilou-se o solvente. Submeteu-se a resíduo a composto em coluna sobre gel de silica (clorofórmio/acetato de etilo; 4:1), tendo-se obtido deste modo 3,54 g do composto em epígrafe com o aspecto de uma substância oleosa amarela. RMN-1H (CDClg) <fí 1.11(t,J*7Hz,3H), 4.08(q,J=7Hz,2H), 4.7-4.8(m,3H), 4.9-5«05(m,2H), 6.95-7*05(m,1H), 8.09(d,J=13.6Hz,1H).
Exemplo 2 1-(oxetan-3-il)-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-earboxilato de etilo (Composto NS 2)
Dissolveu-se 1,57 g de Composto !JS t em 15 ml de di-metil-formamida seguindo a adição de 650 mg de carbonato de potássio. Fez-se reagir a mistura resultante à temperatura de 160°C e durante 10 minutos. Após a destilação do solvente ex-traiu-se o resíduo com 50 ml de clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se sobre MgSO^. A seguir destilou-se o solvente. 0 resíduo cristalizou a partir de hexano/ clorofórmio tendo-se obtido deste modo 1 g do composto em epígrafe com o aspecto de agulhas cristalinas ligeiramente amareladas. Ponto de fusãos 146-147°C. RMN-1H (CDC13) cf: 1.4(t,J=7Hz,3H), 4.4(q,J=7Hz,2H), 4.95-5.2(m,4H), 5.7-5.9 (m,1H), 8.1-8.2(m,1H), 8.68(s,1H).
Exemplo 3 Ácido 1-(oxetan-3-il)-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4--oxoquinolina-3-carboxílico (Composto N2 3)
Fez-se reagir 1 g do Composto ÍTS 2, ao refluxo, du-] rante 1 hora, numa mistura de 20 ml de etanol, de 4 ml de te- - 36 - tra-hidrofurano e de 24 ml de uma solução de carbonato de sódio a 10$. Após a destilação dos solventes orgânicos acidificou-se o resíduo com HC1 l!í e depois extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se sobre MgSO^ e destilou-se o solvente orgânico. O resíduo cristalizou a partir de clorofórmio/hexano tendo-se obtido deste modo 790 mg do composto em epígrafe com o aspecto de agulhas cristalinas ligeiramente amareladas. Ponto de fusãos 203-206°C. RMN 1H (CDC13> o: 4.98-5.26<m,4H), 5.8-6.0(m,1H), 8.2-8.3(m,1H), 8.92(s,1H).
Exemplo 4
Acido 6,8-difluoro-1-(oxetan-3-il)-7-(pirrolidin-1--il)-1,4-di~hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílieo (Composto NS 4)
Fez-se reagir 100 g do Composto RS 3 e 71 mg de pir-rolidina à temperatura de 80°C durante 1 hora em 1 ml de DMF. Após a destilação do solvente extraiu-se o resíduo com clorofórmio, Lavou-se a camada orgânica com uma solução de ácido acético a 5$ e com água e depois secou-se sobre MgSO^. Destilou-se o solvente e cristalizou-se o resíduo a partir de eloro-fórmio/etanol tendo-se obtido deste modo 37 mg do composto era epígrafe com o aspecto de agulhas cristalinas incolores. Ponto de fusão: 261-262°C. RMN 1H (CDC13 + DMSO-dg) ót 1.85-2.0(ra,4H), 3.6-3.7<m,4H), 4.85-5.1(m,4H), 5.8-5.9(m,1H), 7.74(d,J=14Hz,1H), 8.66(s,1H).
Exemplo 5
Os Compostos NSs 5-9 e os Compostos NQs 11-22, os quais se encontram referidos no Quadro 4, forma obtidos por um processo idêntico ao do Exemplo 4. - 37 -
33 [Quadro 4
[Quadro 4-3] .......... ià E> P © ©i fâ & i fr*~ s 1·-*· •P Ç) « CQ 0J G «S y © é <? ÇJ 5 * 1 £ ·§ u s t-i «k W •kf·» •k ft se ca *s #» =r w ε ^-s Λ « «ga •k Cí SO LO a •k ÍGw · «o*. *»w V© CU CD rs * s /—*0 ÍG •k · SB tn w S in ca tn « 04 1 CM w vo •k W 1 /-N «cm • tn - 1 tu e c-cajb is fc— CM CA δω CO »Ϊ— V/ * 1 · v_x * T» o *sr « o tn ***** cn mm • ** €\« ΝΊ • CM tn * • 52 TS co « on »/-s »·/-% CM 1 Λ JSJ- Λ 1 p3 COr-z-v <—V® · VD S £-> λ * íxs (-¾ CM K r- • «ÍG Sli t- PO • sr ía tn co *— ffi • ^s* ^ m s *- CM Jt- cu «*~ CO cn - to «* « 3 >l í3 « » g n S'*-' «tn w to r- ,w ffi «v^VO ο σ'-—' W CO - ^ C—'-' 1 ffi tn·—· LOCO CACO ^ m c~ td · in ITí · t3 ir; o <v> M # oj tnco * *«í* CM «vo \0 ·> »VO CM *00 ·» | * CU 1 co « 50 UA * «ifl 6 toco I T- fr- S S 00 r— w* S CD β 1 » w t— in · « ·—' co ecoo w li\(—( Q » « O ^5’ t- T- co <"> *» GD · ·* t-co m » LO e-v • • * /N r-“« m {Ti * « *— CU SB CJ « « cn^i- ·> 1 *r- ! t— 1 13 X «EI 00 O ** « ÍS Ei r-!JS- T— ΚΛ ·» « g fttf-tv Λ • SB N «ta ®^-»se ta * /"Λ IS· r“n r-Λ- ÍG «CM O « « cug s Γ- ® ® IO C4 04 E « O > í- <D ·< Bf «· «WÇ” 11· y -P mw i| + tn tn r-1 s a + Ew 11 t—1 s a G va- *>-3 M3D σ% ®-uno _νη-^-·-3 © xs · - » * rO VD *> •cí 00 - 1 ΙΓ. XJ j a- in Ϊ · Xj s * * νΰ 1 * *G «H O 1 w Q i 1 0 o cm tn»-' G^S·'-' $ 1_l ã tnv» SCO t- p * · « * í sq i cu |OS» Q · « g3 J i Lí' ‘S íí'· σ'» &— « · * * ff* i X. S LO GD a · · >—J-Sf t- i~ifO LO Uroc- Cu ~*f i_ - ro t»- 0^ m Φ o PO 04 OJ « Ό w \o =t tn CM O O T «i V 1 tA CA ti «* o r- <M * 1 C Q M3 rr tn co o 3 CU <M cu 81 cx r· 0 g o o I 0 q o -P 1 f—i <D 1 £3 o «p J, h & i3 a s i i 0 0 ca o t3 ffi Ti Ό *=5 vO *o •f*l »o Q* (U Ό *G m m b GF CF b b s I p .5 5 M ÍS Δ p Λ !SAl X is a cu / V / v. a Ei ,© .Φ cu .0> Ç?í CM ίχΐ s s m 04 » cn se K ffi 1¾ m £.¾ co ΟΊ 0 T* CM «*— r* 03 OJ 0-J & O 0 _O Ai 40
Exeuml'
ΦΜΜΗΟΚ Ãeído 6,8-difluoro-7-efcc5d.~1-(o3-:efcsm-3-il)-1 ,4-dí--hidro-^oxcquinolina-B-Gerbosílico (Gongostc na iq)
Goncentrou-se o licor mãe do Exemplo 3 a partir do qual havia cristalizado o Composto Hê 3« Adicionou-se hexano ao concentrado para o solidificar tendo-se obtido deste modo o composto em epígrafe no estado sólido e incolor. Ponto de fusão 175-176°C. RMN 1H (CDC13) ót 1.46(t,J=7Hz,3H), 4.41(q,J=7Hz,2H), 5.0~5.2{m,4H), 5.8-5.95(m,1H), 8.07<d,J-11Hz,1H), 8.33<s,1H).
Exemplo 7 1 - (oxetan-3-il) -5,6,7» 8-tetraf luorc-1,4-di-hidro-4- -oxoquinolina-3-oarboxilato de etilo (Composto N2 23)
Durante 3 horas fez-se reagir à temperatura de 130°C 14,1 g de 2,3,4,5,6-penfcafÍuoro-bensoil-aeetatç de etilo, 12,5 ml de ortoformato de etilo e 21,2 ml de anicírido acético. Destilou-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se 100 ml de benzeno ao resíduo oleoso. Adicionou-se 4,02 g de 3-amino--oxetano à temperatura ambiente, seguindo-se a agitação â mesma temperatura durante 1 dia. Destilou-se o benzeno e após adição de hexano formou-se uni sólido amarelo. Recolheu-se o sólido por filtração e depois fez-se reagir à temperatura de 140 c e durante 10 minutos numa mistura de 4,73 δ de carbonato de potássio e de 50 ml de dimetil-formaeida. Destilou-se o solvente se-guindo-se depois a extracoão com 200 ml de clorofórmio. Após a lavagem da camada orgânica com água e secagem sobre MgSO^ des-tilou-se o solvente. Submeteu-se o resíduo a composto em coluna sobre gel de silica (clorofórmio/acetato de etilo, 2:1), tendo--se obtido deste modo o composto em epígrafe com o aspecto de uca substância oleosa amarela. Apôs a adição de hexano a substância solidificou de modo a obter-se 7,94 g do composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarela. Ponto de fusão: 110-113°C. - 41 -
m.ííT K (CDCi^) Si 1.4(t,8=7Hz,3H), 4.39(e,J=7Hs,2H5, 4, 5.7-5.0<m,1H), 8.55(s,1H).
Exemplo 6 5-benzil-aminQ-1-(oxetan-3-il)-6,7,3-trifluoro-1 ,4- -di-hidrC“4~oxoquinGlina-3“03.rboxilato de etilo (Composto HQ 24)
Durante 1 hora fez-se reagir ao refluxo 3 g do Composto N2 23» 931 mg de benzil-amina e 2,35 g de carbonato de potássio em 20 ml de acetonitrilo. Destilou-se o solvente seguindo-se depois a extracção com 100 ml de clorofórmio. Após a lavagem da camada orgânica com água e secagem sobre MgSO^desti-lou-se o solvente. Submeteu-se o resíduo a composto em coluna sobre gel de siliea (clorofórmio/aoetato cie etilo, 10s 1) tendo--se obtido deste modo 2 g do composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarela. Ponto de fusãos 127-128,5°C. RMN 1H (CDC13) <fí 1.39(t,Js7Hs,3H), 4.39(q,J*7Ks,2H), 4.6-4.75<m,2H}, 4.85-5.15(m,4H), 5.6-5.7(m,1H), 7.2-7.5(ra,5H), 8.43(s,1H).
Exemplo 9 5-anino-1-(oxetan-3-il)-6,7,8-trifluoro-1,4—di-hidrc--4-oxoquinolina-3-carboxiiato de etilo (Composto NS 25)
Dissolveu-se 1,2 g do composto ÍÍS 24 numa mistura líquida constituída por 17 ml de tetra-hidrofurano, 30 ml de etanol e 10 ml de ácido acético, tendo-se-lhe adicionado 500 mg de 10$ de Pd/C. Submefceu-se a reaecão à pressão normal e sob atmosfera de hidrogénio â temperatura ambiente durante 16 ho ras. Filtrou-se a mistura de rc çSo atrases de uma almofada de
Celite (marca comercial) e concentrou-se o filtrado, ildicionou--se etanol ao resíduo. Recolheu-se por filtração o sólido resultante tendo-se obtido deste modo o composto em epígrafe no estado sólido e incolor. Ponto de fusãos111-112°C. - 42 - -3¾
n::n 1u (cdci3) & 1 *4(t,-J=T0s,3H) , 4.4(q,J*?Hs,2n), 4.5-3.2(5,¾) 5.5-5.3(m,1Ií), 6.8-7.2(lr,2E), 8 Alisam).
Exemplo 10 ácido 5-a®inc-1-(oxeta«-3-il)-*6,7,8-triflucro-1 ,4-di--hidro-4-oxoGuínoliiia-3-o&nboxílioo (Composto 25)
Durante 30 minutos fez-se reagir ao refluxo 600 mg do Composto N3 25 numa mistura de 20 ml de etanol, de 20 ml de te-tra-hidrofurano e de 15 h1 de uma solução aquosa de carbonato de sódio a 10$. Após a destilação dos solventes ajustou-se o pH do resíduo para um valor entre 7-6 utilizando ácido acético. Submeteu-se a mistura resultante a centrifugação a 3 000 rpm durante 10 minutos e removeu-se o sobrenadaste por decantação. Utilizando sucessivamente 10 ml de água, 10 ml de etanol e 10 ml de éter repetiu-se a centrifugação e a decantação de modo a proporcionar uma lavagem de precipitado. Após a remoção do éter por decantação secou-se o resíduo sob pressão reduzida tendo-se obtido deste modo 280 mg éo composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarela. Ponto ds fusãos 197-19S°G. RM 1H (DMSO-dg) $ . 4.8-5.2(m,4H), 5.6-5.8(m,1E), 7.7-8.0(lr,2H), 8.65(s,1H).
Exemplo 11 ácido 5-amino-6,8-difluoro-1-(oxetan-3-il)-7-(pirro-lidin-1-il)-1,4-di-liidro-4-oxoquinolina-3-carfooxílico (Composto N3 27)
Durante 1 hora fez-se reagir à temperatura de 80°C uma quantidade de 60 mg do Composto 26 e 43 mg de pirrolidina em 1 ml de dimetil-forpjamida. Após a destilação do solvente o resíduo solidificou com 10 ml de etanol. EeooXhcu-se o sólido pcv filtração. Lavou-se o solido com etanol e com éter tendo-se obtido 13 Jig do composto em epígrafe no estado solido c do cor amarela. Ponto de fusães 25G~253°c, RMN 1E (DMSO-dg) <f: 1.65-2,0(slr,4H), 3.4-3.8(slr54H), 4.7-5.0(a,4H), 5.6-5.3(m,1H), 7.0-7.3(lr,2H), 8.45(s,1H). - 43 -
LtiSttaXSRttSO?' '
Os compostos N2s 20-32 e os Compostos H~s 148-1 S i, os quais se encontram referidos no Quadro 5, foram obtidos por um processo idêntico ao do Exemplo 11,
Nos exemplos subsequentes, os isómeros A e S designarão os compostos obtidos utilizando compostos iniciais (matérias primas utilizadas para proporcionar Z na forma [I] isolados de acordo com o procedimento descrito a seguir.
Os compostos obtidos utilizando matérias primas cuja eluição foi feita primeiro por composto em coluna sobre gel de silica (eluentes CHCl^/CH^OH) ou as matérias primas de fácil cristalização a partir da solução efcerea serão designados como Isómeros A ao passo que os compostos obtidos utilizando matérias primas cuja eluição foi feita posteriorsiente por composto em coluna sobre gel de silica ou as matérias primas que não cristalizaram facilmente em éter serão designados como Isómeros B.
ι—I CM I m [Quadro
[Quadro
[trS oapenoj
[Quadre 5-5]
[Quadre
50 n.p.drc
F
Ãs. JtrJS** »'W.' -¾
-*·. Adrc-“4~o”C-Çri£C“ ;uto Tin 33) ,7-:lif luoro- 1 -(osetan-3-il}-1 lina-3-carboxilato de c-tilo (Cc.i; durante 1,5 horas fss-se reagir à isoporatura de 130‘C una quantidade de 4 g de 2,4,5-trifluoro-ben30iI-aoefcaio de etilo, 4,06 ml de ortoforsato de etilc e ó,9 ml de anidrido acético. Destilou-se os componentes voláteis sob pressão reduzida seguindo-se a adição de 50 ml de benzeno. Adicionou-se 1,3 g de 3-araino-oxetariO à temperatura ambiente e agitou-se à mesma temperatura durante 15 horas. Destilou-se o solverto. Adicio-nou-se hsxano e recolheu-se por filtração o sólido assim formado (cerca de 4,2 g).
Durante 15 minutos fez-se reagir à temperatura de 110 C uma quantidade de 4,2 g desse solido e 1,76 g de carbonato de potássio em 20 ml cie dimetíl-formamida. Destilou-se o solvente e extraiu-se o resíduo cora 50 al cls olorcforaio. La-vou-se o extracto de. clorofórmio com água e depois sscou-se sobre KgSO^. Seguié&Qe&ts -destilou-se o solvente. âdicioscu-se hexano e recolheu-se por filtração o sólido resultaui-j terdc obtido deste modo 2,13 g do compcste eu. epígrafe ir: estado sólido e da cor amarela. Ponto de fusão 177-1730G. RKE 1H (CDC1,) Λ 1.42(t“,J*7Hz,3H), 4.41 (q,J=7Hz,2E), 5.0-5.2(m,42) , 5.4-5.6(m,1E), 6.9-7.0(m,1K), 8.2-S.4(s,1E), 3.59(s,1E).
Exemple 14 /eido 6,7-d.ifluoro-1 -(oxetan-3-il) -1,4-di-hidro-4— -cxoquinolina-3-carboxílico (Composto HS 34)
Dissolv©u-se 2,13 g do composto 33 sob aquecimento numa mistura de 30 ml cie THF e de 30 ml de stanol & qual se a-dioionou 10 ml do água e 15 nl de uma solução aquosa de carbonato do sódio a 10$. manteve-se « reacção ao refluxo durante 1,5 bera? após a destilação dos solventes orgânicos acidifioou--se o resícluo utilizando HC1 lii e recolheu-se por f iltração o sólido resultante. Lavou-se o sólido succssívamente con pcrçCes de 3 ml ãe agua, stanol e éter tendo-se obtido 1 ,gC £ do eom-
posto em epígrafe no estado sólido e de cor vermelho ténue. Ponto àe fusãos 255-256°G, RMN 1H £t ) 4.9-5.2(m,4H), 5.8-5.3(^,18), 7.8-8.0(es1H), •3 ,2“í: .-'4(m,‘í Η>} o.C>9(ε p 1H/»
Exemplo 15
Jtoido 6-flu©ro-7-(4-3etil-pipsrasin- 1 -11)-1-(osefcan--3-11)-1,4-di-Mdpe-4-oxoquicollna-3-carbo2£lieo (Composto ÍJe 35)
Luranfcs 1 hora fez-se reagir à temperatura de 80°C uma quantidade de <30 ng cio Composto Hfl 3-í o 100 og de 1-aetil--pipcraziaa ea 1 ml de dimetil-formamida. Após a destilação do solvente adicionou-se 3 ml cle-etaaol ao resíduo o qual solidificou. Adicionou-se 10 ml de fcexano e recolheu-se o sólido por filtração· Lavou-se esse sólido sucessivamente com 5 ml de eta-nol t com 1 ml de clorofórmio <2 com 5 ml de hexano tendo-se obtido deste modo 58 Dg cio composto gs: epígrafe no estado sólido e de cor amarela. Ponto de fusãos 178-180½. RMN 1H (DMSO-d^) St 2,27(5,3H), 2.4-2.6(5,½), 3.3-3.4(5,½) , 4.9-5.2(m,4E), 5.9-6.1(®,1E), 6.84Ctí,Js7.3Hz,1H), 7.94(d,J=13.6Hz,1E), 8.71(s,1H).
Exemplo 16
Os Compostos H^s 36-42 e os Compostos Ilâs 182-188 os quais se encontra® referidos no Quadro 6, foram obtidos por um processo idêntico ao do EjdskpIo 15. - 53 -
[Cnadro
54 s
LQUadrc,
55 οο t su T5 '.d C’
56
Exemplo 17
Acido 6-fluoro-7-(imidazol-1-il)-8-metoxi-1-(oxetan--3-il)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (Compostos KS 43)
Durante 15 horas fez-se reagir ao refluxo 158 mg do Composto N2 8 e 290 mg de metóxido de sódio (solução a 28$ em metanol), em 5 ml de metanol. Após a destilação do solvente adicionou-se 3 ml de água. Ajustou-se o pH da mistura resultante para um valor compreendido entre 6-7 com ácido acético a 20¾ e recolheu-se por filtração o sólido resultante. Lavou-se o sólido sucessivamente com pequenas quantidades de água e de eta-nol tendo-se obtido deste modo 70 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um pó amarelo ténue. Ponto de fusãoí 152-154°C R1"T ^ (DMSO-dg) tfs 3.34(s,3H), 4.8-5.1(m,4H), 5.9-6.1(m,1H), 7.23(slr,1H), 7.55(slr,1H), 8.03<slr,1H), 8.09(d,J=10Hz,1H), 8.84(s,1H).
Exemplo 18 Ácido 6,8-difluoro-7-(3-metil-amino-pirrolidin-1-il)--1~(oxetan~3-il)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carbo-xílieo (Composto Hs 44)
Durante 2 horas fez-se reagir à temperatura de 80°C uma quantidade de 80 mg do Composto N2 3» 69 mg de dicloridra-to de 3-metil-amino-pirrolidina e 162 mg de trietil-amina em 0,5 ml de DMS0. Adicionou-se 2 ml de etanol e 10 ml de hexano e recolheu-se por filtração o sólido resultante. Lavou-se o sólido sucessivamente com 3ml de etanol e com 3 ml de hexano tendo--se obtido deste modo 68 mg do composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarelo ténue. Ponto de fusãos 252-255°C. RMN 1H (DMSO-dg) Si 1.7-2.1(m,2H), 2,29(s,3H), 3.1-3*9(m,5H), 4.85-5.05(m,4H), 5.8-5.9(m,1H), 7.74(d,J=l4Hz,1H), 8.63(s,1H). - 57 - «^ϊγ«3Ξ;γ
Exemplo 19
Os Compostos N^s 45-59» o Composto N2 85, o Composto NS 112 e os Compostos NSs 118-147, referidos no Quadro 7, foram obtidos por um processo idêntico ao do Exemplo 18. - 58 -
[Quadro 7-1]
59
[Quadro 7-2]
60 [Quadro 7-3]
[Quadro 7-4]
Γ Quadro
i Solvente da reacçSo ts cn •P w + 1 JS cn ω + $ s i“a CM cn .o O ry ;C-Í cn m + 1 - «•j j. o 7> e K m Oí T Q @ S 35 1“ r~i I s o1 ui UJ ·* mino t-CMXi Λ * t- gin ·» s-' · w COOOv * · VC coinvo íA «co rír! *S *— «LO <r— S 1 · wia cn OCO <— * 1 ti cn=t >*3 1 *> t— «O ΙΛ^ WK^O t- £— ·· « · ngt» voC-Τ5θΊ « 1 * ^ Qrt m W 1 r SCO « S · s l_xj- ·—' ·» O LTi 03 C'1-Ο tn * tc «ta »- e j ·* '-'ia cq ta t—w o · t-»mvo * 1 «co *K « cn=? -ra· -e® «ia cm •Smsr LCiCO r-• * fl CM-Sf *T> 1 « CM «T3 WKvO CM t- ea n « C~! S fr“ VOw -aco « Qc=f 33 OT l ir- á^· « S“* s t—1^3" w ια «ο». /Λ » <-v miam ta I a·— «ta « Sc- m O ÍSí MD * VO =f « · 1 O® cm m * «3* « ΓΛ «#—a <a i»* •""w* r-/•Nt- ·** ^un£ atA^ wCO CVJ JSj* * <?*· *MSj· 11 CM '-3 J Λ th CMO * 5C w CM€\Í J5T* *· S * nu {s-SOCO fQ · ·* m «2 s i—U3* w o * -j. 1 CM • cn « « 03#—» cnm <Kç*“ ffl « V_> gg COa cMo%m • · ar* oo m « S^S t— ta · Jp 00 s « inSo ^ί-Λ· 03 ♦ •'r· ca s « 1 ' LM ί^'.«- 03 CMtâ · Λ CJ *«C0 f-* n * )< %o^r <-o frt «w Ó»w gj &** ·>Ν— Se · l—f>- tt I «V Êi v_^ ta L-- i -s • 01 « JZi‘ r·* CO «Eoo £— * 00 «VO E » - ^ m <- M0 GD 03 * « t—* COLTi « i n C\ * 3; * #—a CM CM £3 · «a «ar- r~. £ Π vctw A TS CM « 1 * Ti ó r.w m i o m c\ <a Cj · * £jjs* t— /N ns® 'ϊ B ^ CM —^ K « Lf^w CM CMCC * t-«ια * -~a I CG ffi tn Ji* C"i « *· t /% 2*=í· ffi v V— O « *a •#-s £2 CM ΕΠ 03 1 X’ t-co « * • © r- t— '—' t— t- H ·—l·· J»«l. /*s * Λ 03 cn τ; MO W « «(Vj δςσ. .—' j£5 * st z3r t— < «a v- m « | Wl«a O C-~i ϋ: * £— t— ^ c\j eT «a *—^ n «O C»'W · 01 Lf. Çi Sx o S · t_^w ir-. <t>é> Ό v_# O O II (K-l CD cn CM t co ar- (\J 1 O o CM co ! Ϊ— CM σ% tá a af— CTv l 00 00 τ— r·', cn s o -p o a K «5 i & i—l ,o|| io S p~$ 'íS £ Z Jl § L S tH g S O •ω *í« 13 'O 3 Φ M íH p *oÍ3 A_tj O cl ta ® •H r-l <j> α 5 cí Ό 1 C* &. Í-. •H Cl« il H r-í 6 b Txt o & & b N J cl O f T? η ^0¾ -S J »·?. Π1 a Ab of^S 1 «, t*v> m a /»o Bwa.g óí a/ > 1 _ÍM O 'O ^ è «s s ri CÍ) Ó CM K [Xi 33 33 33 03 05 o P m in LO £> GD a\ O o <a CM CM CM CM CM cn g. c t- r* r~ Γ* r- JL
Ο:·/ 1 £t'~' τ3 0 Φ W •tí c'· $3 O p ri 52 1¾ »^4 CO •P •Ι ο 64 s :7o x^ *r O S/J <ο-ί ΐ'-Ι r-i Ho i1—4 v o cn fá Cí“i H -r O f-0 ΐ- t', ^tí « s co o fil + JB (—1 Φ 1 o co 1—I •v /-s ta ·* s vO mo I <J". 0 * • D- m «V ta r~ ΓΛ *v- ~ ε a â^- CiO". t/i • * tntn o% II i t- *13CO · xf in VQ *v—\ OJQ-K r~st r J* N “ES 1 CJ Isl Stco ~ S »-c Ul^' N_· •x ta ia r· · -i.— κ Sds- lacm m O. * v • c-co m t- tn^-Ceô co a • ç™· et ΓΪ r*^ s a VJB» /•s O **' a · n vOtôK sAw. '-'CO CJ IA * v- • ia tí m [-g oíí rci • Ui w CJ «sj* ê“~ ?co ws ^ * P~3 w* £>. Vwx— * ** I Lfi''·' ο i a m tn la SlO jf» « · « cu * cu i in o CM ♦* CígJ l-i-J —4 as ~ , j· S íá'-' ντ-Ο · * IA 7sA inço « 4K «V £3 ÍEÍ ** *» 33 C—Gl'--' O «ÍK • CA x- t— g ** c. 73 i-· m ii> XO G% *ri ·» · ι x-Ntn oa i m r- IJ-i ÓS * Uiw t£7 /°s Í'~J & «0 ΓΊ V «3 m 1 o m «* «Η® r»rv r-r· t—í «ι Λ t3 S o*tm S'-' i>-0 mo * « * ·coco u>xa 11 1 » * CO ~ * ss Ό ΙΠ T-T- «» *t « *· n ta cu f* asa • a e-cj X” * * ·> cn.Tj- *· S x-x·" r—íw íi ij COt- XS * -· — 1 ΙΠ ‘CÍXJ o, t σ.> ι·λ ."cr, Sico CXfr-rt · * · !—!—!· b- L'- tr» fj«| •t ** 0 ίχίϊη •‘sí* &- /-s * e Í33 Sc^ t J^CM * Θ *c> viniu co ι t“ * ui «* x— O'· K f * tfa uo -·* m; * · t— *>0 «ía 7 O5»' *"3 a ts r-ιΗ xv S aro uv CT» ÍA IA · !A m L'~ « · x— m *» I λ la <Na m^x- • Η «v *-st 3 l»\y ·· SUIA 1_lrH CT. CO a · r-1-—LA OCO 1 G b-co O · * 1—5 CJ IA iXl ^ *R SwX— rl ·> 33 t— O m i co ψ* « --MA a CC '**/—v jo a &a f~ V-»£í· *» LT» ·> K C— S v ·<—·· cr< CM LA fc-I CM * »03 «LA CM l - LT>/-^ ·· cr» ?a s—x · t— VÍJJ- ·. J •'w ásctj (~í *>t- , s,« rv- O <30 -m · -o í—1 Olv o i co « XO ΟΛ o * * £—1 νΛ í>- /"*k •õ w o o -tí κ ri m o á P i i--i cn ia CJ 1 in *·»« CJ m m 7 cz> W T— £0 **o” CJ . 8 03 CO W i 81 hp& è 5¾ O OHM O -P ri (1) «s m « > s« CM Õ O O K. Φ -H na © a a g^gs>g O a Φ o s O -ri 'Ci 4¾- &i IA T— CM 1 s CA x— CM 1 XO x— CJ o 4-> o a =¾ 5 a o © i-4 Φ 3 £? r-l ffi O ,« O â τ· o § E ^.¾ p 1“ r-i a o U) r^í ό ι a 3 li ® 3 a """"4-3 cvj—— 1 a o Φ Ή S G> >o S ti a a ri è í—1 0 1 Xp ta b i Ό a & 6 & fri o ÍX| o b NI Cl ~ 5T'^% ι M rJ p A Φ-§ Ô λ * (fι o a CU κ K=- 1^: a a a a a O •P m CO , o CM ocj. m m m λ· O: £ r*· X*** r· T— li jp___ - 65
A
COf-.. ofc. •TJ tí 3 l_J
7-olcro-6-flucro-1 ~ (oxetaa-S-il )-1,¾-dí-Mdr 3-1·'“ -1 »8-naftilidli.2o-3-oa?bo2ril3vC de etilo (Coicp0®'00 ®s 60)
Durante duas horas fS3„sô reagir à icriperatur0 Cie 130°C uma quantidade de 8,¾ g Cle 2,6-diGloro-3-fluoro-3ÍGot-” noil-aoetato de etilo, 7,5 01 ¢3 ortoformato de etilo o 12,7 ml de anidrido scéiieo. Destílou-se os componentes voláteis sob pressão reduzida seguindo-se depois a adição de 3C ml de diclo· ro-metano e de 2,56 ε de S-amino-oxetane. Efecfcuou-sc a reacção à temperatura ambiente, durante -5^5 fcoras. Bestilcu-se 0 solvente. Adicionou-se 100 ml de hexano ao solido resultante © depois recolheu-se esse sólido por filtração. Dissolveu-se 10,5 g do sólido recolhido en 140 ml cle tetra-bidrofursno ao qual se adicionou 1,21 g d© hidreio de sódio (teor* 60?>) em diversas por-çCes, sob arrefecimento coo gsi0, durante 30 statoa. Hanteve--°e a reaoção â temperatura ambiente durante 30 minutos e depois ao refluxo durante mais 1 hora. Destilou-se o tet**a-hidro-fvranc· c depois extraiu-se 00a 100 ml d© clorofórmio. Lavou-se a camada de= clorofórmio sucessivamente qce 30 ml ij] e eom 50 ml Ce água e depois secou-se sobre HgSO^. Destilou-se 0 clorofórmio. Mieionou-se ao resíduo 50 ml de hexar-o q 50 ml de éter verificando-se a solidificação do resíduo, c sólido cssim obtido fci triturado e recolhido por filtração. Gi>tev*»«se ς 15 g do composto em epígrafe com o aspecto de um pç, amar©]o ténue Ponto de fusSos 163-166°C. RMN 1H (CDClg) & 1.43(t,J=7Hs,3H5, 4.40(q,J=?Hz,2K,), 4.í'7(t,J-6.8Ez,2H), 5.2G(t-J=7.4Ez,2H), 5.55-6.15(^,11-1), 8.47(d,J=8.3Hz,1K), 3.3l(e,iB> " 1 t
Exemplo 21 ícido 6-fluoro-7-(4-metil-cipera!5Ín-1--: 1' . , . -i^-l«(oxetan- . ... ......,» ?trt <4 \ uuu;J/ve t/W AU — VI/ „3-il)-1,4-dÍ-hidrc-4-oxo-1 ,C-naftiliciiio-2.oarj:.ox£. urrar te 1,3 horas fez-se reagir ao refim-Λ . ' Ui0 uma quan- tidade 200 mg Cc Composto NS 60, 64 mg de II-met11 ~· i*Piperazina - 67 -
r — '3 J tristil «c«.ííííc·. ôíjí ΪΛi ú.-GÃ’’Cx%v*f:^iiO o iX ^V- llou**se os componentes voláteis e adicionou-se ao resío.r.o Γ til Cg etanel, 3 ml de una solução aquosa cie carbonato ôe sódio a lOt e 2 ml de água. Depois manteve-se a reaeção ao refluxo úuranfce 1,5 horas. Dest-íiou-se o solvente, âdicionou-ss ao resíduo ácido acético a 20? para ajustar o pll para um valor próximo de 6. Re-eolheu-se por filtração o sólido resultante e lavou-se sucessi-vamente com etanol e oom éter tendo-se obtido deste modo 13 mg do composto em epígrafe no estado sólido e incolor. Ponto de fusaoí 235-236,5°C. RMN 1E (CDCltJ Si 2.36(s',3H), 2.5~2.6(m,4H), 3.8-3.9(®,4H), 4.95-5.2(bi,4H) , 5.8-6, 8*1 (d,J=13.2Ez,1H), 8.T6(s,1H).
Exemplo 22
Os Compostos l!2s 62=73, o Composto liâ £8 e os Compostos N$s 189-196, referidos no Quadro 8, foram obtidos por um processo edêntico ao do Exemplo 21.
I I ir-»
“ i"J
^Ouadi-o
í i I 3D C V .c; o
tf
ί ;7~difXuovc-C-vaeieri-1-(Giietau-S-ii)-1,1 --ii-I:icri:.-*’--ouoqiiireiiuí.~f-ovubcviIuto cte et-ilo (Co&pcetc Í-S vi!)
Duraste 3 lioras fes-se reagir à temperatura de 130°C uma quantidade de 10,8 g de 2-cloro-4,5-difluoro-3-neto2:i-ben-zoil-acetato de etilo, 9,¾ ssl de ortoforcato de etile e 15,7 ml de anidride acético. âpós a destilação dos componentes voláteis adicionou-se 40 ml de bensenc s 29,2 de S-avino-c^sfcano à temperatura ambiente» Ixnteve-se a reaeção â mesma temperatura durante 50 minutos* ilpcs a destilação do solvente adÍGÍci*cu-se ao resíduo 30 ml de éter verificando-se a solidificação daquele resíduo. Triturou-se o sólido resultante e depois recolheu-se por filtração tendo-se obtido deste sodo 10,4 g de solido branco. Dissolveu-se o solido em 500 al de tetra-Iiidrofurano adiei-onande-se-lhe depois 1,28 g de feidrefco de sedie (teori 60%)· Agitou-se durante 3 dias sob refluro suave» Destileu-so o solvente e adicionou-se ao resíduo 300 ml de água seguindo-se de-p„is a evtraeuíío com clorofórmio (200 vi t, 3 vsses). Secou-se a' ·.*amadas crgâvicas sobre rigSOj, s destileu-se. ildioioncu-se 'ao resíduo 10C vi de éter verificando-se ε solidificacae daquele rctíduo. Triturou-se o sólido assim formado e depois reeolheu--se por filtração tendo-se obtido deste modo 3,£ g do composto em epígrafe no estado solido-e de cor amarelo ténue« Ponte de fusão: 1?5«198°c. PMS 1E (CDCl^) St 1.i!1(t^J=7*0?Hs,3I-!), 4.03(d,J=1.Ç5Hz,33), 4.41 (q, *"*T.C5Hs,2E), 4.85-5.2(ώι,4Ε), 5.6-6.0(a, 1E), 8.C-8.1(m,1H), $.67(s,in).
Exemple 29
Acido 6}T-difluorc-C«metoxi-1 -(os:etan»3-ii)-1,4-di--fcidre-4«o:x-qiiisiol i«a-3=os^bvsíllco {bcvpevto NS 75)
Dur-ante 10 minutos fes-se reagir ac rsfiuuc uma quantidade Οι 2,7 g do Composto HS 74 numa mistura líquida constituída fcu 110 ml de tefcra-hidrofurano e de 40 ml de uma solução • de hidrévife ds sóclic 2E* Destilou-se c tetra-hidrc.furano e „ 73 -
__íi. ^-:i. -L£..*. IO (i £; o) Γ-Γ.οξ’Γ o f.clltc re— - .* " .* . * -- . - f ♦ .... .. -..ip 05 c- ϋυ.:Α’. -.cl :'Ct.wiib: *.·<£?£_ C'-; com'ácicc rcético r; Γ\;*!ώ iec/2i:ou~oo ':'op ?: sultante e depois laveu-ss sueessivament-:- ec·:.; 1C r.I de água, com 2G g»i de etanol o cor. 30 ml tíe éter ictiõ-SG ebtldo deste modo 1,97 c do comrosto en epígrafe no estaco ecliclo c incolor. Ponto de fusão: 1?8~1T9°C* RMN 1H (CDC13> fr. b.10(tí,J=2,48Hs,3”) 3 4.85(ει,4Η), 5 = 9-6,1 (m, 1Π), f>.05-8.15(ffi51E) 5 8o07(£i} 1H)„
Exemplo 25 7- (3-a®ino=pirrolidir>»1 -il) “6 “íluoro-O-mefcoxl-1--(oxefcau-B-il) ~ 1 jft-di-bidro-í!—ozooairiClina-B^carboxí-lioo (Composto II— 76)
Durante 30 minutos fez=se reagir a temperatura de 80°C ura quantidade de 100 ng do Composto i-js 75 e Γ:· g de 3--rmino-pirrclidina e::\ 1 al úe DMBõ. âpcs o arrefecimento da rd-^turr dtí r-eaocao aclieiooou-se 2 al de etfs..ol o iC ri de éter r - ;-itc-t--re a mistura resultante= Rsriovoti-se o sctroradante por de.:-ant£çâo. C resíduo soliclifiecu. ooa 5 ol do atarei,, ε depois tritureυ.-se. F:eeolfcei*-se o sólido .por filtração e lavou-se com 5 ml de et ar· cl terdo-se obtido deste modo 42 ng de composto em epígrafe no estado sólido e incolor. Ponto de fusãcf15Γ-202°0. mw 1e çp:-:bo-c6 + Dgo) $§ 1 .6-2.1(11,21) , S^ôCspBH), 3.2=3.9(s,51), 4.7-5.1(m»4l-I), 5.8~6.0(si,1E) , 7.65(d,J=l4.6Ez,1H), £.5‘;(s,1E).
Exemple 2‘:
Cs Compostos H2S 77-64, 86, 87, 09-96, 101-1C3, 106 e 107, 03 quais a? enccniram referidos ro quadre 9, ferai; obtidos por um processo icertl.o-o εο dc Ixeaplc- 25.
-~i'>3T!K3Sa2S3Sí;tt' [Quadro 9-1] S; O o c;
- 75 -
[Quadro 9-3]
rèw* 77 "Η I cr.
[Quadro
Sal de áoido tr ifluor o—e.eevAco d« ;Sn;!.do ·~^ί.-.-5 >~3*·33ΐ1·· «ο-4-met il-pirrolidir-1-iI)-6 5 0-d :l fluore- 1-( e:retar-3~ -11)=1 ? 4-di«hidrG°4~c::oqi>iiioli::atXl^oErt czílio - (Compor; to H- ??)
Exemplo £7
Durante 1 fcora fes-se reagir â temperatura de 80°C uma quantidade de 200 mg do composto 3} 1 *50 Eg ío ois-S-t--butoxi~oarbcníl-ai2ino-4~metil-pirpolidinu 3 150 mg cia trietil--amina eir. $ s:l de BrP. Destilou-se a K17 s adieionou-se éter ao resíduo. P.esolbGU-ss por filtração o sólido re^ltznte. Bissol-veu-se o sólido m IGsl de clorofórmio seguindo-se a adição de 2 ml de ácido t-rif luorc-scltico, sob arrsfeoinei-tc ooe gelo. Manteve-se a reaccão â mesma temperatura duraste 13 minutos e depois à temperatura ambiente durante mais 4G minute-a · Destilou-se os componentes voláteis. Adicionou-se ao resíduo 2 ml de etanol o 30 ri do lioxnno. Agitou-se a mistura resultante e r·?- ÇLC o resj-ciiío oj.eoso &λ1 moveu-so c sebrenadante por ciesac cionou-se Γ ri do otanol obscrvando-se a rorifioaçre desse resíduo. "ritiirou-so o solido assim formado e reoolíi3u-se por filtração terdo-se obtido deste rodo í"C rg do composto era epígrafe no er.tado solido e ds cor amarela o Ponto de fusãos 225-2£7°0. RMlí 1H (E-;Sr>dg) St 1.14U,Js6.35Es,3H>, 2.25-2.4(c.,1H), 3.0-4.1 (m,5H), 4.0-5.2(^,40), 5.7-6.0(0,111)5 7.7CCd,<7*l4.2H3f1H)f 0.67(.v, 1H).
Exemplo 2C
Os Compostos 11¾ 90-100 e 197-214. os quais se encontram referidos no quadro 10, fora:. obtidos por um processo idêntico ac do Exemplo 27. — 79
[Qnatíro 10-2]
SI
2 - [Quadro 10-4]
- 83 - i
Exemplo 29
Cloridrato do ácido 7-(Trans-3-amino-4-metil-pirroli din-1-il)-6,8~difluoro-1-(oxetan-3-il)-1,4-di~hidro--4-oxoquinolina-3-carboxílico
Preparou-se uma suspensão de 70 mg do Composto NS 102 em 3 ml de etanol. Efectuou-se o arrefecimento com gelo e adicionou-se uma solugão de etanol saturada com HC1, pouco a pouco, até o composto ficar completamente dissolvido. Adicionou-se 3 ml de éter e recolheu-se por filtração o sólido resultante tendo-se obtido deste modo 60 mg do composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarelo ténue. Ponto de fusão: 188-190°C. RMN 1H (DMSO-dg) 5: 1.10(d,J=6.83Hz,3H), 2.4-2.6(m,1E), 3.2-4.2(m,5H), 4.8-5.Km,4H), 5.75-6.0(m,1H), 7.79(d,J«13.7Hz,1H), 8.67(s,1H).
Exemplo 30
Cloridrato do ácido 5-amino-7-(trans-3-amino-4-metil--pirrolidin-1-il)-6,8-difluoro-1-(oxetan-3-il)-'1,4--di-hidro-U-oxoquinolina-3-earboxílieo (Composto N2 105)
Utilizando 100 mg do Composto nS 103 obteve-se 90 mg do composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarelo ténue utilizando procedimentos idênticos aos do Exemplo 29. Ponto de fusão: ^260°C (decomposição), RMN 1H (DMSO-dg) 5: 1.08(d,J=6.84Hz,3H), 2.4-2.6(m,1H), 3.5-4.2(m,5H), 4.7-5.Km,4H), 5.6-5.9(m,1H) , 7.2-7.4(lr,2H), 8.45(s,1H).
Exemplo 31
Cloridrato do ácido 5-amino-6,3-difluoro-7-(4-forroi-midoil-piperasin-1-il)-1-(oxetan-3-il)-1,4-di-hidro--4-oxoquinolina-3-oarboxílieo (Composto NS 108)
Agitou-se 100 mg do Composto N2 55 e 100 mg de DBU em ] 8 ml de etanol seguindo-se a adição de 68 mg de clorodrato de - 84 -
formimidato de bensilo à temperatura ambiente* Manteve-se a reaeçâo durante 1 hora. Adicionou-se à mistura de reacçãc uma solução de etanol saturada com HC1 de tal modo que essa mistura de reacção se tornou fracamente ácida. Recolheu-se por filtração o solido resultante e lavou-se com 5 ml de éter tendo-se obtido deste modo 83 mg do composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarelo ténue. Ponto de fusão: 240-245°C. RMN 1H (DMSO-dg) S. 3.0-3.8(m,8H), 4.8-5.1(m,4H), 5.7-5.9(m,1H), 7.3-7.6(lr,2H), 8.09(s,1H), 8.5ô(s,1H)f
Exemplo 32
Os Compostos 109-111 referidos no Quadro 11 foram obtidos por um processo idêntico ao do Exemplo 31« - 85 -
[QUadro 11]
- 86 -
Exemplo 33 Ácido 5-sminò-f-t(-)-trans-3-amino-4~metil-pirrGli-din-1-il]-S,8-d£flnQro-1-( oxetan-3- il)-1,4-di-hidro--4-oxoquinolina-3‘-carboxíliGô (Composto N2 113) (1) Fez-se reagir 59 g de cloreto de benzoilo com 81.4 g de trans-3-tere-butoxi-earbonil~amino-4-metil-pirrolidi-na em cloreto de metileno na presença de trietil-amina, à temperatura ambiente, tendo-se obtido deste modo 120 g de trans-3--terc-butoxi-earbonil-amino-4-metil-1-benzoil-pirrolidina (a). Depois, à temperatura ambiente, fez-se reagir acido clorídrico aquoso com 123 g do composto (a) em efcanol tendo-se obtido £3 g de trans-3-amino-4-metil-1-benzoii-pirrolidina (b). Depois, à temperatura ambiente, fez-se reagir 68,4 g de ácido (R)-(-)man-délicc ecn 83 g do composto (b) em cloreto de metileno, na presença de uma mistura de 87,3 g de 1-Mdroxi-benzotriazol, de 87.4 g de cloridrato de 1-efcil-3-(-3-dimetil-amino-propil)car-bo-di-imida e de 46,5 g de trietil-amina. Obteve-se 34 g de diastereómero (A) de trans-3-(2-(H)»2-fenil-2-hidroxi-acetil--amino)-4-metil-1-beiizoil-pirrolidina (c). Depois fez-se reagir ácido acético e ácido clorídrico aquoso com o composto (c) ao refluxo tendo-se obtido deste modo 16,8 g de dicloridrato de (-)-trans-3-amino-4-metil-pirrolidina, no estado solido e incolor.
Klj^j -10.9° (c=0.53, MsOH) RMN 1H (CD3CD) êi 1,22(d,J=7.3Hz,3H), 2.7-2.85{m,1H), 3.2-3.35(m,1H), 3.4-3.7(m,2H), 3.75-4.1(m,2E). (2) Utilizando 22 g do Composto EI2 26, uma quantidade de 16,5 g do di-clorodrato de (-)-trans-3-amino-4-metil-pirro-lidina obtido no procedimento anterior (1), uma quantidade de 43.4 g de trietil-amina e 250 ml de DMSO obteve-se 22 g do composto em epígrafe com o aspecto de um pé amarelo ténue, utilizando procedimentos idênticos aos do Exemplo 25. Dissolveu-se o pé scb aquecimento e ao refluxo em 2 litros de metanol. Após a filtração do material insolúvel deixou-se a solução de metanol • arrefecer até o pó cristalizar. Obteve-se 15 g do composto em — 87 — 4
epígrafe com o aspecto de agulhas cristalinas de cor amarelo ténue. Ponto de fusão: 270-*275°0 (decomposição), RMN 1H (DMSO-dg) S: 1.07(d,J=7.33Hs,3H), 2.4-2.6(s,1H), 3.4-4.l(m,5E), 4.7-5.1<m,4H), 5.6-5.8(m, 1H) , 7.1-7.4(slr,2Ií), 8.45(s,1H), 9.0-10.00(lr,2E).
Exemplo 34
Sal do ácido metano-sulfónieo de ácido 5-amino-7--C(-)-trans-3-amino-4-metil-pirrolidin-1-il]-6,8-di-fluoro-1-(oxetan-3-il) -1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3--carboxílico (Composto N2 114)
Numa mistura líquida constituída por 50 ml de etanol e por 10 ml de água agitou-se, â temperatura de 45°C e durante 20 minutos, uma quantidade de 850 mg do Composto H2 113 e 934 mg de ácido metano-sulfónieo. Filtrou-se o material insolúvel e adicionou-se ao filtrado 400 ml de éter. Recolheu-se por filtração o sólido resultante e lavou-se com éter tendo-se obtido deste modo 670 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um pó amarele. Ponto de fusão: 242-245°C (decomposição). RMN 1H (DMSO-dg) 1.08(d,J=6.8Hz,3H), 2.33(s,3H), 2.5-2.6(m,1H), 3.5-4.1(m,5H), 4.75-5.0(m,4H), 5.6-5.8(mf1H), 7.1-7.4(lr,2H), 8.09(slr,3H), 8.45(s,1H).
Exemplo 35
Sal do ácido p-tolueno-sulfónico de ácido 5-amino-7--t(-)-trans-3-amino-4-metil-pirrolidin-1-il]-6,8-di-fluoro-1-(oxetan-3-il)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3--carboxílico (COmponto NS 115)
Cera 500 mg do Composto 12 113 preparou-se uma suspensão em 50 ml de etanol seguindo-se depois a adição de 30 ml de uma solução, em etanol, de 725 mg de m.ono-hidrato de ácido p— -toluono-sulfónico e de 80 ml de clorofórmio. Âgitou-se à temperatura de 45°C durante 10 minutos. Filtrou-se o material insolúvel. Submeteu-se o filtrado a destilação sob pressão redu-
O O — UQ — zida para se remover o clorofórmio, âàleionou-se 400 el de Iter e recolheu-se por filtração o sólido resultante tendc-se obtido deste modo 584 mg do composto em epígrafe com o aspecto de un pó amarelo. Ponto de fusãos 174-190 C. RMN 1H (DMSO-dg) Sí 1.08(d,«D=6.8Hs,3H), 2.28(s,3H), 2.4-2.6(m,1H), 3.4-4.1(m,5H), 4.7-5.1(m,4H), 5.6-5.8(k,1H), 7.1 e 7.47(dfJ=7.8Hz,4H5, 8.07(slr,3H), 8.45(s,1H).
Exemplo 36
Cloridrato do ácido 5-amino-7-[(-)-trans-3-amino~4--metil-pirrolidin-1-il3-6,δ-difluoro-1-(oxetan-3-il)--1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (Composto NP- 116)
Dissolveu-se 100 mg do Composto SJS 113 numa mistura líquida constituída por 5 ml de água e por 5 ml de etanol, seguir· dc-se a adição de 3 ml de HC1 1H, sob arrefecimento eon gelo. Agitou—s3 a mistura durante 5 minutos. Adicionou-se 30 ril de éter e recolheu-se por filtração o sólido resultante tendo--se obtido deste modo 70 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um pó amarelo. Ponto de fusãos 265-275°C (decomposição) . RMN 1H (DMSO-dg) £: 1.09(d,J=6.8Hs,3H), 2.4-2.6(m,1!I), 3.5-4.1(m,5H) , 4,7-5.1(m,4H), 5.6-5.8(m,1H), 7.1-7.4(lr,2H), 8.45(s,1H), 8.3-8.7(slr,3E).
Exemplo 37
Sal do ácido sulfórico de ácido 5-amino-7-[(-)~trans--3-amino-4-metil-pirrolitíin-1-il3-6,8-difluoro-1--(oxetan-3-il)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxí-lico (Composto NP 117) —------- -- — - . ςρ
I KJ iiiJL quida constituída por 6 ml de água e por guindo-se a adição de 1,53 S d® ácido sulfúrico (975) a una temperatura entre 10 e 15°C. Agitou-se a mistura durante 10 ai-
Eiitcs. Recolheu-se por- filtração o sólido resultante, lavou-se com etanol (10 ml, duas vezes) e coe éter ( 10 ml, duas vsss?) tendo-se obtido deste modo 1,08 g do composto era epígrafe r,*-estado sólido e de cor asisrslc tênue. Ponto cie fusãot è290°C (corado e com decomposição). RMN 1H (BMSO-dç) S: 1.09(d,J=:6.8Ez,3H5, 2.5-2.7(m,1H), 3-5-¾.Km,5H), 4.7-5.1(m,4E), 5.6-5.8(m,1H), 7-1-7.Mlr ,2H), 7.9-8.2(lr,3H), 8.45(s,1H).
Exemplo 38 Ácido 6“fluoro-7-[(2S,4S)-2-metil-iJ-amino-pirrolidin--1-il3-1-(oxetan-3-il)-1,4-di-hidro-4-cxoouinolina-3--carboxílieo (Composto MS 215)
Durante 2,5 horas fez-se reagir 100 g do CompostG N2 3¾, 172 mg de cicridrat© de (2S,^8)-2-metil-4-benzil-Gxi-car-bo- a temperatura tilaçãc do r.il-aminc-pirrclidina e 172 mg de trietil-amina, de 80°C, em 2 ml de diiaetil-formamida. âpós a des solvente subseteu-se o resíduo a composto em coluna sefc gel de silica (clorofórmio/metanol, 10*1) e recolheu-se as fracçdes correspondentes. Destilou-se o solvente e dissolveu-se o re-sí· duo em 60 ml de metanol. Adicionou-se à solução 100 mg de paládio/carvSo. Depois manteve-se a reacção durante 2 dias sob uma atmosfera de hidrogénio. Após a filtração do catalisador desti-lou-se o filtrado* O resíduo solidificou com 5 ml de etanol e depois triturou-se tendo-se obtido doste modo 35 mg do composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarele ténue. Ponto de fusãos 217°C (decomposição). RMN 1H (DMSO-dg) ot 1.18(s,3H), 1*95-2.15(m,1H), 2.25-2.5(m,1H), 3.99(slr,1E), 4.85-5*2(m,4H), 5.8-6.05(m,1H), 6.55(slr,1H), 7#91(<M*t3.&7Hz,1H), 8.65(s,1H).
Exemplo 39
Os Compostos !Ps 216 e 217 referidos no Quadro 12 fc • ram obtidos por um processo idêntico ao do Exemplo 38. - 90 - [Quadro 12] ffi o o o
Ξχβι,ιρίο 40 6,7-ί1ί1^ο?ο-5“ΙιΐΰΓθ3:1“1“(οζο'ί2ΐι-Ξ=1!)“1 rí-di-hidro -4-oxoquinolina-3-carboxilaio de etilo (Compostc ££ 218)
Dissolveu-se 6,5 g de álcool benzílioo em 150 ml de benzeno. Enquanto se arrefecia a solução resultante utilizando água adicionava-se-lhe 2,*! g de hidreto de sódio (a 600) e mantinha-se a reacção. Adicionou-se â mistura 15 g da 2,3,4,6--tetrafluoro-benzoato tíe benzilo e agitou-se â temperatura ambiente durante 1 hora» Adicionou—se 3>6 g de ácido acético, se-guindc-se depois a remoção do solvente por destilação, ádicie-nou-se ao resíduo 6,5 g de hidróxido de potássio, 50 tal de água e 100 ml de metanol· Fez-se reagir a mistura à temperatura cls 30°0 durante 30 minutos, âdicíonou-se 5 g de ácido acético, se-guinde-se depois a remoção do solvente por destilação, ádioio-nou-se ao resíduo 50 ml de benzeno s uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 70* Agitou-se a mistura resultante seguindo-se a separação sai duas ©amadas. Adioionou-se ácido clorídrico aquoso concentrado à camada aquosa de modo a ficar ácida. Extraiu-se duas vezes a camada aqucsa assim acidificada u-tilizando porçães de 100 ml de clorofórmio· Tratou-se o extrac-to com sulfato tíe magnésio anidro © destilou-se o solvente. Com o solido assim obtido preparou-se uma dispersão em n-hexano e depois reeolheu-se por filtração tendo-se obtido deste modo 4,7 g de ácido 6-benziloxi-2,3,4-trifluoro-bensóico com o aspecto de um pó incolor.
Depois de 4,6 g do derivado de ácido benzóioo terem reagido com 3 ai de cloreto de oxalilo, à temperatura ambiente e durante 1 hora, em 20 ral de dicloro-metano o qual havia sido adicionado em conjunto eom uma gota única de dimetil-formamida, procedeu-se a destilação dos reagentes e do solvente em excesso, Deste modo efeteve-ee um cloreto de ácido como resíduo oleoso. A nua solu-yÃo homogénea que havia sido obtida fazendo reagir mg de magnésio e 2,8 g tíe malonato de dietilo numa mistura líquida constituída por 2,5 Bl de staaol epor 20 ml ue te-tra-nidrofuraao s a qual havia sido arrefecida para a tempera-
t-ura de KO°C adicioncu-se gota a gota uma solução do anterior cloreto de ácido en 10 i:l do tctra-líiclrofi-rano apôs a rcaeçuo. Deixou-se a temperatura da mistura de rsaeçãc- subir ató à temperatura ambiente seguindc-se depois a destilação do solventes. Adicionou-se ao resíduo 2 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado, 20 ml de água e 50 ial de clorofórmio seguindo-se a separação em duas camadas. Destllou-ss o solvente da cariada de clorofórmio, Adieionou-s© ao resíduo 0,5 g de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico e 30 ml de água. Manteve-se a reacçSo â temperatura de 100°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura de reaoçSo arrefecer para a temperatura ambiente seguindo-se a ex-traeoSo com 50 ml de clorofórmio. Lavou-se a camada de clorofórmio com uma solução aquosa d® Mdrogeao-earbonato de sódio a 51 e derois tratou-se com sulfato d® magnésio anidro tendo-se obtido deste modo 6-ber3iloxi-2,3,4-trifluoro-benzoil-acetato de etilo com o aspectci de um resíduo oleoso.
Dissolveu-se 1,76 B do benzoil-acetato de etilo em 15 nl de benzsno seguindo-se a adição de 0,66 g de dinctiX-iei-nu·-uida dinetil-acstal· Hautev®«su§-a reaecSo ao refltux durante 45' minutos. Destilou-se.o solvente e adicionou-se ae resíduc 10 ml úe diclorc-netano e 0,5 g d® 3-aminc-oxetano. Manteve-se a rc-acçSo à temperatura ambiente durante 45 minutos. Destilou-se o solvente. Adicionou-ss ao resíduo 1 g de carbonato de potássio anidro e 5 ml d® dlmetil-formamida mantendo-s© a reacção â temperatura de 100 ti durante 1 hora. Depois de a mistura de reac-çSo ter arrefecido adicionou-se-lhe 40 ml de clorofórmio e 250 ml de água. Depois deixou-se separar mi duas camadas a mistura assim preparada* Lavou-se a camada de clorofórmio com água e depois tratou-se com sulfato de magnésio anidro. Destilou-se c solvente. Cs cristais precipitados foram dispersados numa mistura líquida constituída per éter di-isopropílioo e por clorofórmio g depois recolheu-?a por íiitraeão tendo-se obtido desse modo 810 mg de 5-bensiloxí-6,7-difluor-o-1-(oxetan-3-il)-1 -hidrc--4-ox©quinolin-3**carboxilato de etilo (p.f. 220-222°C*
Adicionou-se 1,62 g de derivado de quinelona-earbosi-latc Ôo et lie e 250 mg de catalisador constituído r-or 10# do ’C3
I
iv. ais-v-u.!·* · * · '·- paládio-em-earvSo & uma mistura líquida constituída por o zl de dicloro-metano, 8 ml ãs metanol e 6 ml ce áeido aeetaeo. genou-se a mistura resultante durante 1 Horas. iipos a filtração do catalisador destilou-se c solvente. Observou-se a precipitação de um sólido o qual foi dispersado om éter-di-isopropilico e depois recolheu-se por filtração tendo-se obtido desse modo 1,13 S do composto em epígrafe com o aspecto de cristais pulverulentos incolores. Ponto de fusão? 242-246°C (decomposição). RMN ‘h (CDClg) S: 1.42(fc,J=7Ez,3H), 4.43(q,J*7Ez,2H), 4.98-5.22(m,4E), 5.40-5.42{ra,1E)5 6.28(dd,J=11Hz,6Hz,1H), 8.59(s,1H).
Exemplo 41
Acido 6,7-difluoro-5-hidroxi-1-(oxetan-3“il)~1,4-di--bidrô-4-oxoquinolina-3-carboxílico (Ocmposfcc H2 219)
Dissolveu-se 315 mg do Composto Hfi 21G on GO ml do lctra-liidroftirano seguindo-se depois a adição de 5,8 3 de oa sclvçSo aquosa a 107> de hidróxido do tetra-n-butil-ssónio · Lxn-teve-so a rcaeção è temperatura fio 45°c durante 1 hora. iLpc-ε a r. dição de 1C-G mg de ácido acético 3 de 5 sil de égua fisstilou-se c tetra-hidrofurano. Preeipitou-se um sólido o qual se recolheu por filtração q depois lavou—s© sucessivsserts oq*1 etarol 3 ccm éter di-isopropílieo tendo-se obtido deste eodo 212 mg do composto em epígrafe com o aspecto de cristais pulverulentos incolores. Ponto de fusão? 2?3”276°C, RMH 1H (IMSO-dg) Ss 4.90-5.l8(m,4E), 5.70-5.85(13,1H), 7.17(dd,J=11Hs,6Hz,1H), 8.79(s,1E).
Exemplo 42
Acido 6-fluoro-5-hidrccri -ι«ί «*-*+. „ , . — »-1 oa.etan-3-il) -7- (pioera- sin-l-ll)-·» ,4-di-h;.drc«4~ownon*r.«' - -1 *. . J^oqtunoiin-3-c^rbosilioo (Composto Hs 220) D„,aiits 15 alnutos fES5.se , tenBera,ura de 90 c usa quaatidado de 90 as <3c Coapostc Ba 219 i so ^ Pi. perazim * Ϊ00 1¾ do disotil-oulf&ieo. ^ ^ de
reaoçSo ter- arrefecido aâicionoii-se-lhe 4 rai d6 -. pílico* Agitou-se a mistura resultante e decanta cli-isopro- dante ficando como resíduo ub precipitado oleosa ° sobrena- -'U * jfi >Sq ette procedimento tris vezes. i.o precipitado oiQ.,. final adi- eicnor-se 1 :nl de starol. Forr-Gi>ss zssirr. uaz ppqc^. recolízev. por filtração e depois lavou-so sncesgj se et-anol e com éter di-isosroníliee tendo-se obtida Λ c—ote modo 75 !Γ·" o o composto em epígrafe com o aspecto de vm. ^
Porto de fusão: 266-273 C (escurecimento 1 r m? :í (f’'so-dg) os 2.e4-2.95(m,«, iU8C-5.11 (zg,4K), 5.8l-5.92(«t1íi) 6.23(d,J=6Hz,1H), 8.64(s,1H).
n . ' 1 farelo ténueJ E:;5^plõ 43
Os Compostos ΪΪ—s 221, 222, 224 e 225, os quais se encontram referidos no Quadro 13? foram obtidos por· um processo idêntico ao do Sxemolo 42. - 95 -
ι>..
[Quadro 13]
9β
Ezxxplc 4-, ..... ioidc 5-hidrozi-l-(csetan-3-il) -6 ,7,8-trifluorc-1,4--di-àidrc-4-o:soquincl±n*=*3“OarfeoxílÍGO (Ecmposíc í?2 223)
Preparou-se uma dispersão d© 220 mg d© hidrefco de sódio a 6Q% em 50 ml de faenzeno seguindo-se a adição de 5,1 g de álcool benzílieo* Efectu.ou-ss depois α reaoção, Adicionou-se 1,7 g do Composto Π2 23 segivLntío-se a r-eaceao & temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois lavou-se a mistura de reaoçSo duas vozes cc-m porções de 250 ml cie água,, tratou-se a mistura de reacçãc com sulfato de magnésio anidro e destilou-se o solvente. Adicionou-se ao resíduo 40 ml de éter di-isopropílico. Eeooifceu-se por filtração o sólido precipitado. Adicionou-se esse sólido e 260 mg de catalisador constituído por 10¾ de pa-ládio-em-carvSo a uma mistura líquida constituída por 15 ml de dicloro-metano e por 15 ml de metanol seguindo-se a bidrogena-ção durante a noite» Adicionou-se 50 mi de clorofórmio para dissolver o precipitado. Filtrou-se o catalisador- e concentrcu--as ·:· filtrado. Observou-sc a precipitação de cristais pulverulentos incolores os quais foram recolhidos por filtração e lavados depois com éter tíi-isopropílíco fcendc-ss obtido deste rodo 7$C mg do composto ©m epígrafe. Ponto de fusão: 242-244°C (escurecimento). rd·::? 1h (wso-áf) os 4.87-5.03(m,4 H) , 5.78-5.31 {mf 1Π), D.73(s,1H).
Exemplo 45 5-amino-6,7-dif luoro-1 - (ozetan-f.-ii) -1,4-dl-hidro-4--oxoçuÍnolin-3-carbozilato cio etilo (Composto 02 226)
Durante 1 hora fez-se reagir ao refluxo 60 g de 2,3,4,6-tatrafluoro-benzoato d© metilo s 70 g de benail-amina em 400 ml de benzenc. Depois de a mistura de reaoçSo ter arre fecido lavou do ácido alo que: • í-»·^ w ^V4W f W ViJi WWW rídrioo aquoso a Yb o com õOG de uma soluçã ic carbonato do sódio a 1¾. "ratou-so a mistura de r magnósic anidro 0 depois concentrou-se. çSo 3 cu sulfato 6.: - 97 -
ssrvcn-se a precipitação de cristais os quais fcr?:.n recolhidos por filtração e lavados depois cosi metanol, idicicnou-ss ÍG g desses cristais e cerca de 2 nl de catalisador constituí?:·:- por riláóxc-em-csrv£o a uma mistura líquida constituída por 100 ®1 c'.ç se ido r.e* st-ico e por SCO v;j. de set ano .1. fidrogorou^se a mis·*' ti:ra resultante durante 1,1 her-sys. Prooedou-se § filtração do catalisador e concentrou-se o filtrado tende-se obtido deste " ede *-ardno-2,3,4-trifluoro-bonsoato de metilc coo o aspeoto dc- um resíduo cristalino.
Adicionou-se £ totalidade do resíduo cristalino, eia diversas porções, a uma mistura líquida constituída por 230 ml de ácido acético contendo 95 g cie tetra-hidra.*o de perborato de sódio em suspensão e por 200 ml de ácido fcrifluoro-aoético e agitou-se a temperatura de 60 C. Manteve-se a reacçãc a essa temperatura durante 1,5 horas. Conoentreu-se o solvente até coroa úo 1/4 do volume oroginal. Após a adição de 1 litro de ίήαα víeótucu-âs a outracoSo duas vezes utilizando-se de cada vez 253 ril ds clorofórmio. Lavou-se a camada de clorofórmio com água * áepois tratou-se com sulfato de magnésio anidro. Desti-lou-se o solvente para proporcionar vm resíduo cristalino ac qual se adicionou 50 ml de ácido sulfúricc a 10?J e 60 nl de &-eido acético, âgiteu-ss a mistura resultante ao refluso durante 3 dias. Destilou-se a maior parte do ácido acético, âpos a adi— s-í.’ de 60 si d® água extralu-se a mistura assim obtida quatro veses, utilisando-se de cada vcb 100 ml d® clorofórmio. Tratou--ve a casada do clorofórmio com sulfato de magnésio anidro e depois ccncentrou-se. Observou-se a precipitação de um sólido pulverulento incolor o qual se dispersou numa mistura liquida constituída por clorofórmio e por n-herranc o depois recolheu-se por filtração tendo-se obtido deste modo o»7 S de acido 6-ni-tro-2,3,4-trifluoro-bensóico.
Depois de 9,3 s do derivado de aoxdo benzóico terem lilo à temperatura de 40°C reagido ccn 4,5 ml d® cloreto d® VCr*.ív
320G33C G ml de dicloro-metano procedeu-se à des-reageutes e óc solvoiite. Deste modo obte-rooíCuc ciooso. á uma solução - 98 - 'Λ·> — bcmc-.gánea que havia sido ctfcíés. per reaoçãc eca 1 , 1 & cie iragne-eie e cce: 7,2 Q de nalonato cie dletilc numa Biistm-a liquide ccrstitvícs, por β cl de etanol s por 50 ml de tetra-hxdqo-fura-rc , è tsirqqcratura ds -60°C, aclícicrxi>«;© qeta e gota usa ecl«-çf'· de ant srior olcrcto do ácido θε·· -30 r?l de tetoo-lidrofuraíio de mede a efeeiuar-se a reacoãc. ^eivou-se ε temperatura ca vírtrra de rcaecão subir ate á t esqperatur-a ambiente ssguirdo-se e '’cst ilação dos solventes» Adicioncu-se ac resíduo δ,5 ml de lc·ide clorídrico aquoso concentrado, 50 ml da água o 100 ml de eXorcfórsic seguindo-se a separação em duas camadas. Concentrou-se a Gamada, de clorofórmio para proporcionar ur. resíduo oleoso, Adicionou-se 2 g de meno-hidrat© do ácido p-tolueno--‘uilfónicc e 60 sl de água â quantidade total do resíduo oleo-c,o» Manteve-se a reaecão â temperatura de 100°C durante 1,5 horas. Peixou-se a mistura de reaccão arrefecei’ seguindo-se a adicãc· de 150 ml de dícloro-metano„ Peixou-se a mistura de re-aer?a separar-se em duas camadas» Lavou-se a camada d© diclcr-o--""“tv? ecr ma soluçgo aquosa do hidroaono-oarboaatc do sídi**· *» 1* i depois tratou-ss com sulfato de magná-sic anidro» Beqoié concentrou-se a solução de diolorcmstano tende-se. cbtido de.:·';© modo 6-nitro-2,3, ft-triflucro-benscil-acctato de ©tilo com o aspecto de um resíduo oleoso. ^ r*.
Aqueeeu-sc a temperatura de 140‘c uma quantidade de 1:1,2 q de bensoil-acetato de ©tilo em ©cajunto oos< 12,2 g de anidrid© acético e com 9,8 g de ortoformto de etilo. Manfceve--se a reeecgo durante 20 minutos. Destilou-se o excesso de reagentes a essa nesraa temperatura sob pressão reduzida* Deixou-se o resíduo arrefecer e depois dissolveu-s© ©a 50 nl ée dicloro--netano. Adicionou-se 3,1 g do S^SEiino-ozetano à solução resultante . Agitou-se a mistura â temperatura ambiente- durante 10 virrto© oeguinfio-se a destilação do solvente. Adicionou-se ao resíduo jl,0 g de carbonato de potássio anidro e 50 ml de díme-til-formomida seguinde-se una reaeoão à ter.peratura de 80°C durante 2?' minutos» Adioionou.-se à mistura de reacoão 200 ml de clorofórr.ío e 700 ml de água. Agitou-se a mistura assim formada. Oheervou-se a precipitação de rm s-ólfdo o qual se recolheu por filtração e depois lavou-se sueessivamente com água, com
> ί .-:,1 % oco clorofórmio terco-s® cbtido cests e:c :·& 3,0 g tíe ir Iucro-3-nitrc~ 1 = (osetas-3-il 5 -4-osc-1, fc-di-hidroquineli- r.i—*!-esrbo:siXGto d® ©tilo ecm c aspsotc d® aguiM «rcclcrss Cp.f. 233-£35°C).
Adicionou-se 2 g d® derivedo de quiaolona-carboxila-t-o de atilo e 0,2 g de catalisador constituído por 1C‘/> de palá-dio-em-carvao a uaa mistura líquida constituída por 100 ml de dioloro-metarío, 100 ml de metanol s 2 al de ácido acético · Ki-drofcenou-se a mistura resultante durante â noite. Adicionou-se à isistui-a de reacçSo 100 al de clorofórmio & 20 ml de metanol para dissolver ihb precipitado que sô formou. Filtreu-se o catalisador- . Concentrou-se o filtrado* Observou-se a precipitação e.= agulàas cristalinas incolores as quais foram reccliiidas por rilirneãc e lavadas depois com clorofórmio tende-se obtido deste LiOdo 1,6 β do composto em epígrafe. Pont o de fueãos 272--273‘0 (decomposição5 * 1r. (c:wj l^-SPgGP, 1081) Ss 1.70(t~,J=7í-Is,3H)f 4.30Cq.ó=7Hs,2E), 4.95-5.02(k,2E) , 5.í1-5.1S(mf2H), 5*25-5.40(ο,1Π), 5.37Cdd,á=í2Sz,6Hz,1L>, w * -r2 (s, 1 η i. íoido S-amino-ó,7-diflucre-1 -(osetan-3-il)-1,4-di-hi· dre-H-orõquinQlíra^S^sarbemíliGo (Composto 02 227) A 20 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 110 mg do Composto 112 226 em conjunto cora 1,5 g de uma solução aquosa a 10£ de hidróxido de tetra-a-butil-amónio · líanteve-se a reacção à temperatura de 60°C durante 10 minutos. Adicionou-se à mistura de reacção 10 mg de ácido acético e 3 ml de água e depois concentrou-se, Hecolheu-se por filtraçSo um precipitado e depois lavou-se sucessivamsnt© coo água, com etanol e com éter di-isopropílico tendo-se obtido deste ‘rodo 4’!· mg do composto em epígrafe oom o aspecto de cristais pulverulentos incolores. Γd® fuscos ^3D0°G. T----- Ir fd .. ) £° ..... - —— v -**Γ5"Γ.ΐ2(ί·ι5Γ'··η), 5o60=5„71 (π,'ίΓ) 5 7 Afl (dd,J»12I2s,6íIe, 1E) , 7.95(lr,2H), 8.64(s,1H). 100 -
Loiúo 5-aniuo-6-fluorc-l = (czetan-S-il)-7« (pipcrasin--1 ,4“âi~l2iáro-6~cuoçiulnclina~3-oar!:u=r£lioc (Compo-stc E£ 22Q-)
Ac±eio»cu-se 810 mg 8c compos te- ES 226 ® 610 isg de piperazira a 5 g de diEetii-sulféxiáo g fss-se reagir à tempe- o ratura de 100'6 durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura cie reac-çSc para cerca de 8G"C seguindo-se a adição de 325 mg de hidróxido cie potássio em 2 ml de água. Sfeotuou-se a reacçSo durante 5 minutos seguindo-se a adição de 300 mg de acide acético em 8 ml de otancl. Agitou-se a mistura. resultante a essa mesma temperatura e depois deixou-se arrefecer» CbserTCu-sg a formação de um precipitado o qual se recolheu por filtração e depois la-vou-sa ooe. etaaol e ooa éter di-isopropílioo. 3st® compostos -eoristalisou a partir de clorofér-aio/metanol teado-se obtido deste modo 510 mg do composto em epígrafe ocm o aspecto de cristais pulverulentos eis cor amarelo ténue. Ponto de fusãos -.48-26 Λ. 1ι·; (:5ίΐ.ο~·α6) Ss 2.82-2.0$ (n,41-:), 3-11-3.21 (ei,4H), 5.86-5.$6(m,2h), 3.33-C.G9(m,2H), 5.70-5.79(h,10), 3.Sl(d,J=5:ízf 1Hz), 7.37(slr,2H), 8.50(s,1IÍ). ruulc 4-Γ
Os Compostos I-Iês 229-232, os caiais se encontram referidos no Quadro 14, foram obtidos por um processo idêntico ao do Exemplo 47. 101
102
quiuclina-B-oarboxilato de etile (Ccmporto í.'j?:) Durante 1,5 horas fes-se reagir à temperatura ée 140"G uma quantidade de 3 g fie 2,3,^,6-'-·£· traf luorc-benzoil-ace-tato de etilo, 3 g de· anidrido rx-Stieo e 2,7 g cie orioforsiato ca etilo, Efectucu-se a destilação dos reagentes m excesso à mesma temperatura. Deixeu-se o resíduo arrefecer s depois dissolveu-se em 50 b! d© dicloro-metano· Adicionou-se 0,6 g de 3--amino-oxetano seguindo-se a concentração. Adicionou-se 3 ml de éter di-isopropílieo. Deixou-se a mistura resultante em repouse. Observou-s© a precipitação ãe cristais os quais foram reoo-llidcs por filtração, âdieioscu-se esses cristais £ '10 ml de te cra-lidrofuran© seguindo a adição de 200 eg fie liidreto de sódio a Ô0%, sob agitação e ao refluxo. Kanteve-se a r-eacção durante 10 minutos* Apôs a destilação do adverte aãicionou-se 1CC mi Ct elorcfórmio s 20 ml cie água. Agitou-se a mistura resultante e deixou-se separar ®a duas camadas· Tratou-se a camada lo clorofórEio com sulfato de magnésio anidro e concentrou--se. Observou-se a precipitação de cristais incolores os quais íoran recolhidos por filtração o lavados depois coe éter si--icoprcpílico tendo-se obtido deste modo 1,07 g cio composto em epígrafe. Peste de fusãos 16Ç~171°C. E.i. 1E (GDCln) Bt 3 1.40(t,-J-7Kz,3H), 4.39(q,J*7Ss#2E}, ’! .93-5.04(n,2H) , f.Cc-5.1S(ffi,2H>, 5.73-5.0^(8,12), 6.fr(dt,J=6Hz, J=1i:-Is,1E), 8.53(s,1E). exemplo 50 /oide 1-(e2@fcas-3-íl)-5,7,C-£rifiuoro-1 ,t-dí~fcidro-$- -0!iociiiinolins-3-carl)or.ílioo (for.?posfco E£ 23*!-)
Adicionou-se 650 mg do Cceporis ffi 233, uma quantidade cie 1,1 ml de una solução aquosa fie hidróxido de sódio 2iC e 5- -o io cloreto fie benzil-trietil-amónio a 20 el de tetra-hi-firi.urt.iic. Agitou-se a mistura resultante ao refluxo durante t,:· uuí'~z.Sí» reSwixcu—se a maicr pane eo cccru—uidrerurano se—
V. £ .lição u£ 5 oi de efcanoi. í-âiniea©-3£ a mi .atura resul- iarte ao reflaao durante 5 minutos s depois deixou-se. aaraiGeer tendo-se obtido dssts modo 5>SC mg cio oompcstc em z.píórais aom o po amarelo acastanhado teinv acrta do f usSc e «·> ~ T*i? r* !T 1I! (Γ-MSO-cig) S? 4»7u-5.Q3(o,4E), 5ο67-5.80(β,1Ε), T.MOÇdtyJ-oHs,'! 1H?,1H), 3.55<s,1H). ^aionplo Γ1
Acido 5, 8-difluoro-1 -(osetan-3-il)-7-(pirerasin- 1 --11)-1 ,4-di-fcidF0-4-o::oqirInolim-3-cartoxílioc> (Composto !TS 235)
Durante 20 minutos agitou-se a usa temperatura prcxi-í£ de 10CcG uma quantidade cie 1GG mg cio Composto II £ 234» 100 mg é.c pipere.^ina e 40G sg de dieefcil-sulfcxidc * átíioicncu-se à L-iétur-a rcsultc/rte 1 r;l de etaroX e depois aantevo-se ao roíluro dorasoe £ minutos» Deixou-se a mistura de reacçCo arrefecer, li·,, ervcu-20 a precipitação de cristais pulverulentos de cor amarele ténue os quais ss recolheram por filtração e depois ia-vou-so suoessiuaaente cosi etarol e com cloroformio tendo-se ob-tido deste oe-do 60 mg do composto em epígrafe» Ponto de fusão § >30Q°C. r :: 1r; Oase-dg) ós , 2.76- 2.90(0,411), 3.14-3.25(0,½) 5 5.76- 5.29(a,10), 7.12(dd,J=7I-l:z,l4f 4.Cl-5.05(r_,4H), 3s,1n), S.64(s,1E) Exemplo 52 C-cloro-6 ,7-cIía lucro-1 - (Gsetaa-?-il) -1, 4 -di-Mdr c-4- “G::oçniB.olina-3“Gapt)02ilatG de etilo (Coopcsto Ks 236
Durante 40 minutos fes-se reagir à temperatura de 14Cct uma quantidade de 7 £ de 2,3-diolcrc-4;5-difluoro-benzcil acctat:· ac ©tilo, ma quantidade d© 7,5 g de auidrido acético e C g .la crtofcrixiG G© ©tilo « Destilou-so o excesso de reagentes t :.ici ::./es:::a temperatura sob pressão racnzeida e óeiscou-se o r*e-oíduc rrreieoçp*. rissolveu«se c resídua az: 40 ml de uieloro-ix©- 1¾
iarc soguiudo-se & edição Co 1sC',e cie 3“&::~ηο»οη©ίηηο. Coi-osn- ;.ι:ΙευΓ:Γ-£ assim obtida. ÍPes* . ϊ.Ζ proci- :1 ’ v:dν "tillscirido clorofórmio/áter Gi-isctiropílio,: £ d-p·;·/: rs-:.. 1’-. .>£d por filtração. Dissolveu-se o precipitado om 70 ml de t:tra-hidrcfurano seguindo».*?-© Γ; adição do 5*’G r.:p do Mdreto de a 50f · Agitou-se a mistura resultante â temperatura de rn°n df.rant-S 30 íliEllfcCS. BestilcU-SO O SõlPGPtô S ?/!ÍCÍOilCl?-SÔ ~ ^oluonte e adíoionou-se ao resíduo 170 nl de e.XorOÍÓrmiG e 70 m! de água. Agitou-se a mistura assim obtida e depois deisou-se ? cp-arar on duas caar.das« Tratoi!°se a casada de olcr-ofórsío com sulfato do magnésio anidro e depois concentrou-se. Ciseruou~ss a precipitação de cristais pulverulentos incolores os quais fo-rar. dispersados ea elorofórmic/éter di-isc-propílico e depois ~ucocdoii-£2 â recolha por filtração tendo-se obtido deste modo %? r. do composto em epígrafe. Porto do fusãot 13?»1í*10C. ρΜη 1t, (çpC1_) £. 44Γ ( ç 5 J=71¾52I-I) f 4 .02=¾,f1 (nS2K) » ?.14«7.24(γ,2Ε), 6901=6o1^(m?1I·!) ? ? c 24(ddrJ=101-Is?8¾,17% ç.pçrpj. 1H) „ :-rou«se ·. -.j ... :ιερ
CrSí -κ'ί-
** ΠΓ O ácido 8~oloro»6,7*»díflucrc-1 -(osstan-B-Il)-1,4—di--hídro-^—oscqainolína-B^G&rbQSÍXieo (Composto N2 237) il 15 ml de t-etra-liidrofurauc adicionou-se 900 as do Composto 72 22-6 em conjunto com 1,7 ml fis uma solução aquosa âe hi^rcuido de sódio 2D· I-ferteTO^se a reaoção a temperatura de *C°Ó durante 40 minutos» ádieíoacu-se à mistura de reacoão 200 r.ig dc ácido acético. âgitou-ss a mistura resultante durante 10 minutes e depois deinou-se arrefecer. Gbs^rvou-ss a precipita» ç-ãc de um produto da reaoçSo com o aspecto d© um pó amarelo temi 3 o qual s-3 recolheu por filtração e depois laveu-se sucessi-vrm-orte com etanol e com éter- cIi»isoprop:?.lioo tendo-se obtido deste cedo 670 mg do composto em epígrafe o dento de fusãos ^r?of,°pí TWIU *p (ÇPCl,-rΏ.,09, 10s 1) £s ^84-7”.?3(ís2í-?}s 5 c 12=5.23 Cm ,21% eC7»6οΙ8(π, 1E), 8.21(dã,J=10Hz,SHz,1H), 9.08 < s,1H). - 105 - .J£L*.í ws;avrs^r.^-i—
Exemple 5½ ácido 0-clorο-δ-fluorc-7-(4-metil-piperazin-1 -il)-1-- (Oxetan-3-iI) -1 ,4-di-hidro-4-©xoqitinolin-3*-earboxí-lico (Composto m 238)
Durante 15 minutos fez-se reagir a uma temperatura próxima de 100°C uma quantidade de 100 mg do Composto H2 237» uma quantidade de 100 mg de M-metil-piperasina e 300 mg de di-metil-sulfóxido. Deixou-se a mistura de reaceão arrefecer e adicionou-se 4 ml de éter di-isopropílico. Agitou-se a mistura resultante e fez-se a decantação da camada superior obtendo-se um precipitado oleoso como resíduo. Ao precipitado oleoso adicionou-se 0,5 ml de etanol. Observou-se a formação de cristais prismáticos incolores os quais foram recolhidos por filtração e lavados depois sucessivamente com etanol e cosi éter di-isopro-pílico tendo-se obtido deste modo 85 mg do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 211-212°C. RMN 1H (DMSO-dg) 2.25(s,3H), 2.40-2.54(m,4H), 4.72-4.82(m,2H), 5.04-5.15(m,2Ii), 6.04-6.15(m,1E), 7.95(d,J=12Es,1E), 8.98(s,1H).
Exemplo 55
Os Compostos 239 © 240, os quais se encontram referidos no Quadro 15, foram obtidos por um processo idêntico ao do Exemplo 54. - 106 jT in o 5hn cc 3a
HOOO
o I I 0¾ :-> Q o o © © iH tt d CQ ÍS j l> r> λ J fcs ^ 1 «5 a OO T- CG * (jl • s OO'—' r? ° i ε- £! V— K · **VQ r~M> f? 1 w r- Sco T- O w 0\ cn » O'. · r* • CO O LO 00 • s - CM r· CM O | f£ CM E t-H » CM ©> CJ 0Π **<~v * *V/^ 6 « «Sl *T*3 ^ Η Λ ςα» ^—»cvi · ** ixi T- ra ÍX5 'C— © •Xj“ e r* · 'w' J »ιλ tn *Ίίΐ t— S 1 03 ε ίο w {T> « 03 003 inoco co · b- · * m ~ • LTi *> Cvi ^ r* /*s 1 "Si 5 *ΊΧ! O ^ r" 03 CG «* r· 0 13 * • CM N • CM N m CM ·*Κ s— •'ÍXj ϋ e o sS ·* ^ r* ·» w «r- I f^o II vooo t-s í^O II MDCO >05 > TJ · ** 73 * ·* H O <413 1 Si· -¾ O 1 w co PQ © CM CQ O CM l_J £.] C— O'. t~- co · · * * <—«sT C— 1—1 ss- CO o s~\ *3 O © «53 o> 00 -rl ifs ·.-; oo e» b- CS © o CM O t— o XiO í q, O ú GO g o oo o VO O CM O t- o β 0 © O Ό •a CM >*✓ o a δ O r-i (H +3 o •P © O q ca 3 © β Rl d a •H O 3® Ό Λ vO P-s P-i r-j H >-! O 8 *T> SN__ ÍS3 V v CM (¾ 1-1-1 ízi 1 0 +3 ta 03 o 0 Cl co g, c CM CM s o o 107
Fxerr.olo f.S
I •difluor c-1 - (osetan=3~il) »1 ,4~di»hidro-0-netxl-4- “OXoquínolina-S-carboxilafco ds etilo (Composto £2 241) ion°r«
Dur&ofce 4 horas fez-se reagir- a temperatura ds uma quantidade de 2,1 g de 2-cloro-3-met-il-^,5-diflaoro-fcen-zoil-aeetatc de etilo, 2,0 ml de ortoformato de etilo e 3,4 ml de anidridc acético. Destilou-se os ooaponeates voláteis sob pressão reduzida seguindo-se a adição ds 20 ml de benzeno. Mi-oionou-se à mistura resultante 0,6 g de 3-sainc-CKetano à temperatura ambiente. Manteve-se a reacção a - essa temperatura durante 15 horas. Destilou-se o solvente seguindo-se a adição de hexano. Hecolheu-se por filtração o solide assim formado (produção* cerca de- 2,3 g).
Durante 20 horas fez-se reagir à temperatura de 110 C uma quantidade de 0,8 g desse sólido e 0,32 g de carbonato de potássio em 8 ml de dimetil-formamida. Destilou-se o solvente. Extraiu-se o resíduo com 20 ml de clorofórmio. Depois de se ter lavado a solução de clorofórmio eom água e de se ter efeetuado a secagem sobre MgSO^, destilou-se o solvente. Adicionou-se hexano. Recolheu-se por filtração um sólido formado deste modo tendo-se obtido 0,44 g do composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarela. Ponto de fusão* 157-165°C. RMN 1H (CDG13> St 1.42(t,J=7»1Hz,3H), 2.41(d,J=2.9Hs,3H), 4.42(q,J=7.1Ez,2H), 4.90-5.20(ia,4H), 5.61 (m,1E), 8.08(d,J*S.3Hs,1H), 9.07(s,1H).
Exemplo 57
Aciclo 6,7-difluoro-1-(oxetan-3-il)-1,4-di-hidro-8--metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico (Composto I!2 242)
Dissolveu-se 0,44 g do Composto HS 241 em 10 ml de tetra-hidrofurano tendo-se adicionado 1 ml de uma solução aquosa do hidróxido de sódio 2N. Manteve-se a reacção ao refluxo durante 5 horas, âpós a destilação do solvente orgânico acidificou-se o resíduo com I-IC1 1M. Recolheu-se por filtração o só- - 108 lido assim formado. Lavou-se o sólido sucessivamente cora água, etanol e eter, utilissndo-sô de cada vas 1 ml tendo-as obtido deste modo 0,20 g do composto eo epígrafe num estado sólido e de cor castanho ténue. Ponto de fusão: 193-202°G. RMN 1H (CPClc) St 2*50(d,3H), 4.92-5.23(m,4H), 5.77(ais1H), 8.17(d,J=9*16Hz,1H), 9.32(s,1H).
Exemplo 58
Acido 7-(3-smino-pirrolidin-1-il)-6-fluoro-1-(cxetan--3-il)-1,4-cli~hidro-8-mefcil-4-oxoqi!inolira-3-carbcxí-lico (Composto M2 243)
Durante 2 horas fes-se reagir à temperatura de S0°C uma quantidade de 100 mg do Composto 242 e 85 mg de 3-amino--pirrolidina em 1 ml de BMSG. Lavou-se a mistura de reaooão três vezes com éter di-isopr-opílieo. 0 resíduo solidificou com éter e r-eeolhsu-se por filtração o sólido resultante. Depois lavou-se o sólido sucessivamente com clorofórmio, com etanol e com hexc.no utilizando-se de cada vez uma quantidade ds 3 ml tendo-se obtido deste modo 38 mg do composto em epígrafe no estado sólido e de cor castanha. Ponto de fusãoi ^230°C (carbonizado ).
Exemplo 59 5-dimetil-amino-6,7,8-trifluoro-1-(oxetan-3-ί1)-1,4--di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de stilo (Composto IJS 244)
Durante 2 horas agitou-se a temperatura ambiente uma quantidade de 800 mg do Composto H2 23, uma quantidade de 4,6 g de trietil-amina e 1,88 g de eioridrato ds dinetil-amina em 18 ml de tolueiiO. Após a destilação do solvente submeteu-se o resíduo a composto em coluna sobre gel de sílica (clorofórmio/ acetona, 10?1) tendo-se obtido deste modo 790 mg do composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarela. Ponto de fusão: 130-134 °ίϊ. Ρ.ΜΠ *11 (CDClo) 8:
V£jr
esrarjs^saí.ci*' 1.3 3 (t, Js?Hs, 3H), 2.98(s,3H), 2.99(s,3H), 4.38(q,7Hz,2H), 4.9~3.0{a,2E), 5.05-5.15Cm,2H), 5.55-5.7(m,1H), 8.4l(s,1U).
Exemplo 60 /eido 5-dimetil-amino-6,7,8-trifluoro-1-(oxetan-3--il)-1,¾-di-hidro-4-oxoquinolína-3-carboxílicc (Com· posto Hfi 245)
Dissolveu-se 790 mg do Composto Π£ 2¾¾ em 15 ml de tetra-hidrofurano. Kanteve-se a reaeção ao refluxo e atíieicneu--se gota a gota 2,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 113. Prolongou-se depois a reaeçSo durante 30 minutos.
Após a destilação do solvente orgânico acideiAoou-se c resíduo (para um pH próximo de 5,0) adicionando ácido acético a 205!. Reeolheu-se por filtração o sólido assim formado. Lavou-se esse sólido sucessivamente com água (5 ml x2), com metanol (3 ml) e com éter (5 ml x 2) tendo-se obtido deste modo 433 mg do composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarela. Ponto de fusSos 173-175°C. RMN 1K (CDC1,) ór 3.05(s^3H), 3.06(s,3H), 4.86-5.2(m,4H), 5.65-5.8(m,1H), 8.69(s,1H).
Exemplo 61
Acido 5-dimetIl-amino-6 jS-difluoro^-^-raetil-pipera-sin-l -il )-1-( oxetan-3-il )-1,4-di-hidro-4-oxoquinoli-na-3-eãrboxílieo (Composto íJS 2¾6)
Durante 1,5 lioras íes-se reagir à temperatura de 80°C uma quantidade de 100 mg do Composto 245 e 100 mg de 1-me-til-piperarsina em Iml de diaetil-sulfóxido. Adicionou-se à mistura de reacçèlo 150 ial de éter e agitou-se. Após a decantação o resíduo solidificou com etanol e éter utilixando-se ima quantidade de 10 nl de cada um desses compostos. Recolheu-se por filtração o sólido assim formado tendo-»se obtido 55 mg do cora-oosto em epígrafe com o aspecto de um pó amarelo. Ponto de fusão: 185-1S7°C. - 110 a. **’'*'·*- - h 7,7 \ 0 orJ ' „ -7·· -.nj , - 5 j— i * n f j3'4£k ο· Λ ~ r,a 0 ® 's i . 07. (íSCl d V “ÍÍ ^ '..γ'.·· ! i í V · j 5 (®,1:-I), G.59ÍSjlH).
Fxemrlo 6-
Os Compostos SJSs 247 e 248, referidos foram obtidos por un processo idêntico ao do S2 111 ·<
115
Exemolc w ,7 ,G-trifiuorc-1«(tietaa-E-il)-1»b-di-lidrc-«;’“Cso-quinolina-S-carbcxilato de atilo íCorposL-ο ϋ 2-.3)
Dur-ante 1 hora fez-se reagir à temperatura de 130 C uma quantidade de 1,32 g de 2,3,*!·, 5-t©traf luor o-b©n3-oil~£C btato de etilo, uma quantidade de 1,25 ml de ertoíormsto de ©tile e 2,13 ml de aniárido acético· Destilou-se os componentes voláteis soo pressão reduzida. Acticiooou-se ao resíduo 30 ol de benseno e também uma solução de 623 mg de S-saino-tiet&n© em 3 ml da atanol. Agitou-se a mistura resultante â temperatura ambiente durante 12 horas. Destilou-s© o solvente e adieienou-se hexano ac resíduo. Recolheu-se por filtração o sólido assim formado tendo-se obtido 1,16 g de um sólido branco. Durante 30 % o minutos fes-s© reagir a temperatura de 100 C uma quantidade de 1,16 g desse sólido branco e $40 sg de carbonato do potássio em 5 ml de diaetil-form&míéa· Destilou-se o solvente seguiMc-se a extracçSo com 5C ml d© clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica cora 10 ml de água © depois secou-se sobre sulfato d© sedie anidro. Destilou-se o solvente, Adicionou-se éter ao resíduo. F.e-colheu-se por filtração o sólido assim formado tendo-se obtido deste modo 7?5 mg do composto em epígrafe no estaco sólido s de cor amarelo ténue. Ponto de fusãos 160-16$°0. RMN 1H (CDC1q) St 1.i!3(Cja?Hz,3H), 3.45-3.65(m,2H), 3.8-4.0(m,2E), 4.42(q,Je7Hz,2H), 6.0-6.2(m,1H), S.C8-G.13(fâ,1K), 8,36{s,1E)s
Exemplo 64 ácido 6,7,8-trifluoro-1 -(tietan-3-il)-1,4-dí-hídr©-4— -oxoquinolina-3-carbosílico (Composto H5 250)
Disoolveu-se 750 ng do Composto E2 2$> o:n 3 cl de to-tra-hidrofurano o «nanfceve-s© ao refluso tendo-s© adicionudc gota a f.ota 3 nl d® uma solução aquosa do hidróxido de sódio 2ΪΤ. TIanlC7©~3© a roaoção durante 10 minutos, Dostilou-ss o solvente n foidifioou-se o resíduo para valores de pH entre 5-4 utili-curclo aoide acético a 20$. Recolheu-se por filtração o sólido
Λ ν'! χ 2), οοη otanol (5 ml χ 2) ο com éter (5 mi s 2) tonóc-so ob- tido deste modo 590 mg do o suposto ou epígrafe no stí-íUc bólido o q de cor Xi^irsmenbs avermelhada. Ponto de fusão: 172-175 G. BilIT 1H (CK01.J &í 3.5-3.?3<m,2E), 3.0-H.O(a,2H), 5.1~5.3(m,1H>, 8.1-3.15 (rj,1H)? 9.0Ç(s,1H).
Exemplo 65 Ácido 6,8-difluoro-7-(^-metil-piperasin-1-=11)-1-= - (t ietsm-3-il)-1 s^-éi-hidro-Jí-oxoquirolírf^^cp.rboxí-lico (Composto HS 251)
Durante *JG minutes fes-se reagir â temperatura io 80°C uma quantidade de 60 eg do Composto lis 250 e 1GG ag cie 1--metil-pipopasina ea 1 b1 de diootil- formanicla. Destilou-se o solveste, Mieionou-se ao resíduo ij ml de efcnnol observando-se a solidificação desse resíduo. ?rifcurou-se o sólido assim obtido e recolíieu-se por filtração tendo-se obtido desto modo mg do composto em epígrafe com o aspecto de un pó amarelo ténue. Ponto do fusão: 204-206°C. RM1I 1H (r;DClg) £: 2.33(s»3H), 2.58(s,4H), 3.WMH), 3.5-3.65(m,2H), 3.85-4.0(m,2H), 6.05-6.15(h,1H), 7.9t(d3J=11.7KsP1E), 8.99(s,1H).
Exemplo 66
Os Compostos i^s 252-256, os quais se encontram referidos no Quadro 17, foram obtidos por um processo idêntico ·.·.·. do Exemplo C>5»
COOH
rol de metanol. Depois deixou-se arrefecer a mistura de reacçSo e adicionou-se-lhe 40 ml de éter. Filtrou-se as substâncias insolúveis. Destilou-se o filtrado è. pressão normal. Obteve-se um resíduo que foi utilizado tal qual as rsaoeôes subsequentes»
Exemplo 67 1-(1-difenil-metil-azetidin-3-ii)-6,7-difluoro-1,4--ãi-Mciro-4»cxoquirioIin-3*-carfeoxilato de etilo (Composto 257)
Durante 1,5 horas fez-se reagir à temperatura de 130^0 uma quantidade de 4,92 g de 2,4,5-trif‘luoro-henzoil-ace-t-atc ds atilo, 5 ml de ortoformato de etilo e 8,5 ml de anidri do acético, ipós a destilação dos componentes voláteis adicionou-se 50 ml de benseno e 4,77 g de 3-amino-1-difenil-metil- i
\. .-mtere-se a reaoçâc a temperatura amh-sato ,|U-,3-^f3 r-' 30 minutos, Tictiloo-s' o selvonts s afiei* ml de â±*>s:i 1~:
Vi-:.:; -.~-Λ Λ A ··· *·· s ’· r .íOc.'ví Òí C.ÍÍvCs«. tove-se a rosocãc à temperatura de 1;!0 C duraste 20 iainutos. Eâst-ilou-s? o solvente e adioionou-se 50 ml de hexaro $0 ν»Λ?£_ duo. Recolhou-se por filtração o sólido assio fornido s ^Cv>ois lavou-se com agua (10 ml x 2). Dissolveu-se esse solido eTO pq ml de clorofórmio. Secou-se a solução resultante sobra sulfato de sódio anidro. Destilou-se o solvente e depois adicionou-,«e éter. Recolhsu-se por filtraçgc o sólido assim forrado tendo-se obtido deste modo 9 g do composto ea epígrafe no estado sólido e cor de laranja ténue. Ponto de fusãos 196-201°G. RMN 1H (CDCl-,) St 1*35(tjJsTHZjBH), 3.3-3.5(a,2H), 3.85-3*95ím,2H), 4.4(q,J=7Hz,2H), 4.42(s, 1H), 4.85-P.0(m,1H), 7.05-7.15 (m,1H), 7.2-7.5(m,101!), 8.2-8.35(m,1H), 8.61(s,ih).
Exemplo 68
Acido 1-(1-difenil-metil-azetidin-3-il)-6*7-difluoro--1,4~di-hidro-4-ozoquinolina-3-carboxílico (Composto IJS 258)
Dissolveu-se 5,0 g do Composto Mfi 257 em 120 ml de tetra-hidrcfuraso e manteve-se ao refluxo tendo-se adicionado gota a gota 9,8 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e 13»7 ml de água. Manteve-se a roaeoão durante 45 minutos* Após o arrefecimento da mistura de reaceão destilou-se o solvente e aeidificcu-se o resíduo para valores de pH entre 4-5 utilizando ácido acético a 20$. Recolheu-se por filtração o sólido assim formado· Lavou-se esse sólido suoessivamente com 3 ml de água, com etanol (5 ml x 3) e com éter (10 ml) tendo-se obtido deste modo 4,06 g do composto em epígrafe no estado solido e de cor amarelo ténue. Ponto de fusão: 245-247°C. RM»Í 'g (*PC1„) €: 3.3-3.5(e,2H), 4.35-5.0(m,2H), 4.43(s,1H), 5.0-5.Km,1H), 7.2-7.55{m,11H), 8.25-8.35(ra,1H), 8.85(s,1H). 1 *1 7 ^
ovo ”?? ·. :C-i*so!ireu-ss 1,0 g do Composto 112 233 g::: 105 rl ’3 tGfcrz-OOOzoOrrRíio adIeIonandG“3e depois 055a ml cio 1:01 3l:/di3- xano, sob arrefecimento com gelo. âgitov°3G a mistura rssultaii- te durar, to 30 minutos* Pestiicu-ss o solvente o adiei míoa-tv 30 ml do ctrr, Peco-lhou-se por filtração '1,01 £ de um sólido* 1 is- fíolvcu-^o 2DC ri.3 clssso sólido so G0 ni áz matarei o dopeis ndi- cionoi’.-?;o 10 mg de regro de paládio., ígitou^ua a :.lotara assim obtida à temperatura ambiente durante 1 dia, sofc uma atmosfera cie hidrogénio. Filiroixse o catalisador -o ooroGrirou-so o lil- trado o*;5 pressão reduzida» Adíoioncu-sa ao resídua 10 zl 'e éter. dooc:ldei>s0 por filtração o sólido zjsLz formado im-rdo-se '.Ή obtido í?ate zodo ICO e-q ão ooFposto em apígrale no oztsds s o lido à d;- so:- ligsiramente amarelada0 Perto de fusão? 0 (corado s decomposto) * mm 1:·: '~j:sf-dr) Bs ¢.5-^.7(0,1^), 5.65-5.0(^,13), 8.0-0.1(dd,J=12.5Es, Οκβ.ΡΕο,ΙΕ), 8.29=8.3β(dtí,J*10.gHssJr*.8Ee, 1P) 9.0(s,1E).
Exemplo Tr óoitío 1»( azetidis-3-ί1 5-β-flu.ore-?- (0=met il^pipe r&« zin-1-il)-1 ,*I°ClÍ”llÍdr0->4”G3:GqPÍllOlÍii£“']—3?:PboaílÍOC ( ConpGS to N2 260)
Durante 1 hora fez-se reagir à temperatura de .?0°f una azínvidade de 50 mg do Composto II s 2~p e 30 mg de 1 -metil--piporazioa eo 500 og de disetil~fornai-ida. Ipóo - destilapio do solvente adiciorou.-ss ao rssídue 5 nl do etar.ol (-endo-re 3h-serva cV: a formação do ivn sólido. doeclreu-so ncr filtração o sólidr· roerltant® e depois lavou-se sueoseizazGzie cor. -tarai 'r zl) ' coe ótsp (5 ol) tendo-se obtido dosts aedo 50 zg do «3o. 5x*otõ co er>£grafe no estado sólido e de cor amarelo ténue. ''".'to do fusão? ^ 220°C (decomposição). 11o
i - 0 ~ ! '' - - 3 η Λ ?· nC..· r» - -·-- J r ·' · o 0 * ‘ - j j ’· 0 ír.· . ; ------ í ° -: -·- 2 oCC{ “ O, '·' r'"-r? 4 "T ; - " - í '-O P7 A *i / Λ ·£_♦< -η Λγ"=γ„ O? 1 '.) i o; o- £ « -v' c : p - - p p r / Λ — % 2 - · 'Ο'ί » "bremplo 7'-
Cs Corapcstos BSs 261-263? oa qraait ridos rao Taradro 10. forara obtidos por rara prooensc- ilôrtícra do Exorarlo TC.
U( ti’.
-:-ιι)·=ν- xilc C :1=112:. / fsiirante 3 horas fez-se reagir à temperatura de 130 C una quantidade de 2,46 g de 2 ,4 j5=txifli;crc-te::zcil-aeet‘..:.: de ctilo, r:iz quantidade de 2,5 zsl de oríofcrsafcc de etilc e 4,2 n.i de nniirido acético. Eesfcilou-se os cozpvzeziss relateis eob pressão rtdtisida. ildioíe-nou-ss ao resíduo 2C zl do tozoooo o urra aoluylo do 1,3 Q ds B-sniro-tiete.no sm 20 ni do aioiazol. P.qitcu-ee a mistura resultante I temperatura eidbiooce dorooit o 12 heras. Dootilcu-so o solvente e aáicios&u-so ac rosídix 2.. n.l de heoanc·. Iseollcu-se por rlltraçso c sólido assim fozoade tendo-se cdtidc deste modo 2,5 g de no: solido do oco oo..arolo ténue. Toronto 30 minutos egitou-se r. toxporacura do 100°3 oza ooi· oivaoc ο·. -da 2,5 £ clesse solido s 1 g d quantids eo 10 o:l do dizotiX-fermamida. Testilcu-ss o solverto o ovir-a-iu-sc o resíduo som 100 ml de clorofórmio. eavou-se o ^:riv;io-io com 20 ;.:1 do εοηο. Secou-se ε cariada organica scoro- sulfate io sódio nridro o dostilcu-sc o solvente· Snfcmotsu-so c resíduo a oromatografis on coluna sobre gel de silioa (olorofórmio/aoeta-to de etilo, 3g 1 >. Procedeu-se à recolha das fracQoss relevantes segu* não-so a destilação des solventes. Adieionou-se 30 ml de éter ao resíduo. Recolheu-se por filtração o sólido aso ir: formado tendo-se deste raoclo 1,25 g do composto em epígrafe no estado solide e incolor. Ponto de fusãos 174-177°C. RMR ,1H CDC1q) Ss 1 .!i3(t,.T=7!is,3e) 5 3»5ll-3oóC (dd,J=9.77rIs ,1=0.351¾ ,2E), 3.90-3.97(dd,J=9.77Hz,J*ç,27Hs,2Π), 4.42<q,J-7!fe,2E); 5,57-5.75(^,13), 7.·4l-7.4S(ddsJ=11.231*3^=5.ΠόΠκ,ΙΗ), Ç.27-8.35(dd,J=10o25Hs,<T=8.79¾,1H), 8.70(e,1E). EíSufiZúl εΊ 'ciác 6,7-difluoro-1-(tietan-3“il)-1,4-dí-hídro-4--ozoGuínolína-3-carbozílieo (Composto H2 265)
Ms solveu-se 1,24 g do Composto ds 2G4 em 30 ml de t-·. x-a-hn irof ura:v uéioío»andc-se depois uma solução aquosa de hidróxido ce sódio 1M. Manteve-se a reaco£>'o ao refluxo durante lis -
. , -\%/·. __ ^ -- lO -i. -w- V- -i- V— C- Cr- ‘V -, V β« V.' ‘Η.-' V. ia» V f ., β úi.wV Cv »-» 1, ^ Wj ‘ vi Í-Ou*3 Nl»
íileu-se o sclvenfcG set prassCo roí-t^icU r^nte ccs igua (£ rl)5 coe etanoi (5 ol x $) s coe éter (? nl x ‘-) ter-ão-.co cbtidG deste modo 970 mg do oospesto e-ra opí©r-rf* no •*?tadc só lide· o ds ecr ãmar-sla· Ponto cio tosões 121-^2"°^ PMM 1R <ÇT.?.iç -> F&SO-d^) Ss ?.6C'~?tsn(dd,J=ee3Hs,J=9,76Es92F) , ?c97(t ,J=?.23??5,2®), 5.Γ*-β.05<π,1Η) , 7·84-7·91C dd 9 J*11.2l?:*, . 25¾, 1E), 8.29—·26(dd,J*·?.75Es 9 -3*9.77Es, 1E) , 9.02(ε,1Ε).
Exemple Ί1’ ícido 6-flr.oro»=7“(4-cetil-piperazín-1-.11)-.l-Ctí^t?.??--3-11)-1 ,4-di«Mdro-4-oxequínolir?.-3~o?r-tc7Ílioc (Composto Hô 256) 7-ooonto ‘5 hora fes-se reagir à te;..».eraturc; ce 6icC-umo ci\el/:ík:c.ô3 tíe 100 ag do Composto !;2 íl€a c ICC cg d·. 1-aotil-· -piper-e:L-cr.c. ca 0,5 ml de dimetil-sulfcxiáo. Dei::ci>s-3 n clstiii-r. de rene-jÊc arrefecer s adicioncu-se-lbe 20 cl de éter. Eeco-Iheu-es cc-r filtração o sólido assim obtido. Lavcu-re esse sólido seoerclvocente com etarcl (2 ol x 2) e ccm éter (2 zl :: 2) tendo-?? c-ttido deste aedo 42 cg tío composto em epígrafe com o aspecto de or pò do eor acareio -237°C. RMN 1H (CECi,) £s í.2i(s^21)s 2.65(t,J=4.Gc ténue· Fcnto de fusSos 231-:s,4e), 3.2C(t,J=4.CCi:sfnEi), 3.56-2.63(dd,J=B.3Ks,J=5*?7Hs,2E), 3.96-4.03(dd,3=9.28Ez, J=G.7óFe52F)j 5.7-5*9(iS;1H), 7.04(d, J=6.84Hz, 1F), •?.C6(d,J=13.19Hs,1E), *.02(e,1H).
Exemplo 75 9s Compostos íT2s 267=072, os quais sò encontram referido? -,r· —Odre 19, foram obtidos por um processo idêntico aedo Frcarlo 74.
Exemplo 76 7^lcpc-c«?luoz*o-1-(tiet£n-3-ll)-1,4-di~LiCi\'-4-xío- »1,f-naítir-idina-B^earboxilaro de etilo (e vl*- „;s 272)
Durante 3 horas fes-se reagir à temperatura de ‘i30v'G i-am quantidade cie 2,8 g de 2,6«âielo?c-->5-f lcoro-nicctiBGll-aoe- tato de etilo, uma quantidade d© 2,5 ml d© or-toferrato cie etilo e 4,2 Bi 1 ds anidrid© acético* Destilcu-se os componentes voláteis sob pressão redusida. Adicionou-se ao resíduo 40 ml de bonsiono e uma scluçSc de 1,3 c de B-amluc-iistauc em 20 ml de metanol. Lglica-so a mistura resultante à temperatura ambiente durante 11 horas. Desbilou-s© o solvente e adicionou-se ao residi-.©- 20 ml de hexano. leooliieu-se por filtração o sólido assim tornado tontío-se obtido deste modo 3,02 g de um sólido incolor. Dissolveu-se 2,55 6 desse solido em 40 12I de tetré-liiõrofurano adicionnnio-se-lhe depois 430 mg de hidrato cls sódio (teor: ÚCp), sob arrefecimento cos gelo. Agitou-se ε Hisfcura resultante l temperatura durante 30 minutos e dopeis ao refluxo durante maia 4 horas» Destilou-se o solvente e adicionou-se ao /•jáíúuu 20 ail de água* Extraiu-se a mistura resultante com 100 'àl de cicroformio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sóiir anidro 3 iestilou-se o solveste» £ubmeteu-se o resíduo a or-.-m.:.tc...rafia em coluna sobro gel de sílica (clcrxiórmio/aGeta-t:· le etilo, C s 1} * Procedeu-so â roeolãa das fraogCes relevan- f" * . · "· ‘ 1 -~.Ί-· _ <·· e—. . O.·..* e --- wv WWd· v CO- r .. - · ...η *· tísstilagSo des solventes, âcliciorx;.-se ao a.-. _l~r -..'ir .O- o sGolãeu-se per filtra g3c sólido assim ·-. :'··.·; 7:· tonic-so obtido ciaste rodo 1,11 q do ocrpoato em ep£-i-->f0 n; estado sólido s incolor. Ponto de fusSos 1Γϊ-ΐ5ΐ°υ. m::. 1: íidgi ) St :. ’o(t, J»7 ·2!:s,3H) , 3.54-3 .-52(dd, J-C .BIls ,f *1 .Tólls ,2H), :.i:-S.S4(tíl .20lJs, .1=3. imz f2!I), 4.43(q, 1=7.211s,2í-I}, :.01-5.53(-,11:), 0.45(c,J=7.3Sns,1::5, 0.C7U,· : oi:o >1--:77 )-=1 - (tistan- , .o *. £ .* .? ^ r , ^ -i ^ -*v·. ... xílico (Composto 12 274) - 124 - 77
Durante 3 Iioras fea-se reagir ao reifluso -αι::.·. quíur;:.-dade de 100 ag do Cosposto i?S 273 ® 100 ng cis l-ciafcâl-p"per:.:;i-2’E o:;> 10 nl do elorofor-aio. dopeis de a aistura õo pede*.·-’' - -v-r ;:.„aj:-:''jaido dootilop-do o aolTonfco sob prsssSo rodo:":'..· .o 0: d :io-r.ou-’.·,·-:. ao resíduo d 12I de oteoe o 0 r:i do ura sciueg;,-':· arrOv.::.:: dc sódio a 100. agitou-so a ailotura ug^ultanto ao ;λ 0::^000-0 d r.cms 0 Bsasi: 5 00 a nr.Ftc.ra do i-oaee£o ter ar- .Ώ.'c i a i 1 — oeΓο-ido dosõilcu-so o soloeirca sob ursssao rsdusida ο ;ΐϊ-οο o rosíduo oon ácido aoc-óleo a 2Cp. OeGolOcu-se por filtração 0 sólido assim formado o depois iaveu-so saoessivamente o.fsrt o.tanol (3 nl " 2) s eois éter (3 £.1 :: 2) fcendo-ε·a obtido de«te rodo 82 ταβ do cerpoato o:n epígrafe eon o rspeoto de um pó arerelc- ténue. Ponto de fusSos 270-280 C. pyv 1 u Çp??;?o-dr) os 2.87(s?3H)s 3.03<slr,lJt?), 3-3?=3.í;5(r.,2!!) 5 Γ:.Μ.Γί(ΐΓ,1ίΡ)5 b=2lCslr,20}? 6 = 1-6.25(::,10): ?.1*(39Je14.ieEs,1H), 8.c7(s,1E) o T-"* r-r> 1 r> 7>* C,: Compostos 02 275-201, os quais so cace::::-. r^ds-o rc· Onaclrc* a .,. : 7 7·
λ vf tbi pOv li:.: g:-CS .vigei — .·„ v - -í- li.O O G.G 125
125

Claims (5)

  1. - 12 - . .CG--- i„ G ρ.·Γ“'. -ut: '..·. C. ·ν ΐ . - . ' \ .· ·-. * .· . d.O 2 l*i,rd Jiic - reprSSSnOâCiC pslcá.
  2. OGgLlmis ϊ OriãUJLa gerâ-i »*U S-3« .7 31 2 •t,'- ,·»< íí u
    Gin CuG E"^ significa um átomo de hidrogénio ou un crtroo alqui- p lo inferior? E“ representa ue átcmc de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo hidrosilc· 9 alconílo inferior , amigo ? aralquilamino, ou mono- ou di-<alquilo inferior)-aoino § Δ representa um átomo de cuiglnio ou ennofre ou H-B“’ nc qual E"’ é um átomo de hidrogénio c-u um grupo protecfcor de amino? Σ é uiã átcmo de hidrogé- O nio ou halogéneo? IV significa um átomc de halogéneo, s I si-gnifioa um átomo de azoto ou C~B‘ na qual If' é um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquilo inferior cu aleoxilo interior, caracterizado por se-ciclizar um ocmpcsto-representado pela seguinte formula gerais f*·
    representa eaificadcj residual es-, ^ necessa— jí- usi siétc- β,ι qua E ‘~ significa um grupo alquilo inferior % Z ‘ u,m átomo de halogéneo § e H‘“j, L, Σ, IV e I im.i os r anteriores? e per ss remover eventualírerie o qvvtx v í,* í, θϋ:.' :.lh - ... V ^ ^ ^ 1- ,'i . j.' j; / , \i«,- t- .» ai., _ .-.ig -- αν lid.· per -se na erpeciaiidrd-o = 127 ~
    Processe para a proporaoSíe de ira. de e:eiiêã£lo pela ssguintc isrnila gorai or
    lo inferior$ R1" significa um átomo de hidrogluic cu fcalogéneo cu u: empo hidroxilo, aXeoxilo inferior, usino s rralquilamino, oit ?;cno- ou di-(alcuil inferior} «sminc % A representa ue átomo de oxigénio ou enxofre ou H-ír* na qual S5 0 ir.:· áteno de hidrogénio ou im grupo protector de aoinos Z I ι-m áicrc· de hidrogé- nio c-i< halogéreo? I significa ur átosc de cacto cr. i-IT na qual 7:' I um át-ono de hidrogénio ou halogeseo ou us grupe alquilo inferior ou alcoxilo inferior5 e Z® é um grupo hefceroeíelieo evenfralmente substituído possuindo pele menos ub átomo de az-oco corcc fcefcero átomo, caraoteriz&èo por ss fazer reagir um composto representado pela formula geral seguintes Zf-H em que £* teo o mesmo significado que arteriermente, com um composto representado pela formula geral seguinte:
    Ί teu as mesmas significações que anteriermer/oe § s por se remover v7eatualmentg o grupo residual ester e/ou c pí-np0 protector
    L X e »'·* _ «3 , quanuc o ne cessar 2, o un s&±9 βΦ coa-Yrter o produto .J.C. t-^.L pó-· tótji ^wl-íiCíc 00iiti0oxC'O iic:- ospeo.v.-i-idad©* - 128 - (i- '· . urooeesc para c p^eparaçúc· c:c rr <. .c: c. rcprss-sntadc· pela fcruula r.-sr-al esguiai.- r
    er· que Γ: significa um átomo de hidrogénio cu π-· grupo alqui lo inferior 5 â representa um átoso de oxigénio oi* enxofre ou Cj I>?i' na ciual R'"’ é um átomo de hidrogénio ou ur- nnu-o orotectcr 1 d * 1 de a-uinc ? Q representa -0-s -I-!E- s cu <=ΠΕ - na qual R “ © um rruro alcuilo inferior? I e uai átomo de hidrc^énic ou fcalogl- u j·. neoj Y significa um átcso de azoto ou 0-1 ‘ su cur.I Γ: ê um áto-Iíc de hidrogénio cu halogéneo cu tu? grupo alquilo inferior ou aloouólo inferior? s Z s e átouc de halogéneo ou ui:: grupo fcs-terooíolíco eventualaente substituído possuindo pelo nonos um átomo de sisoto como um hetero-átomos caraoterizado cor se fazer reagir vn composto repressntadc pela osguinte fórmula geral: rhCE,,-£-‘-E :Á er; çue C fceo o mssoo significado cms anter-iorriente, cora um composto representado pela seguinte fórmula gerais n
    CC-G1 eu cii.c λ" representa um áfcosio eis halogéneo? e Ε"~ s i, I, ϊ e ^ te>. as sigrl? íoaooes eme einteríori^ent·?; ror -~e remove o o Si-Kjr*.· ber^ilc a partir do produto de roaeoac as?;.Ir. lormado; e t », - ... .. - · i."- '«-'A V* kA — \jrIj-ÕA JLí-AJÍA w O -w ,^1 C.U O A c*» . .A__i u-«_» vC-· C ./ "Ai^Oí-X Ο ^Γ’ ΐΐ* i; ^^v.!c..v-- ^.'cr- ía>..1í’v-· 'Tj ^ í,^i.uw-.-viL ^ j ^ ..a.«, ís conver- C!wi **, jA-A *- l,; L-C* w- lOLlO Vl!.L V v JLa.Va'w »;w í-^ A^-i- jL^WA A.Iii i:. fel/Uu-w - 121 *
    v3 o conhecido per se as especial .-r-r· f*. -r <r -7 r. r*.* *! ? m·'-· M « .·*. ·-*-— ·«.- i.·---- .... .... «- j . *. : u ur ~1.r epreseut ado pela fórmula geral seguinte
    1í ·:·:.: que I; ' significa no afcono de hidrogénio cu «r: grupo alquilo inferior$ á represente um átomo de ©zigénio cu ©rzofre ou Γ-Γ:*’ na oral Π“5 I um átomo de hidrogénio or. um grupe protector de rmiinoí d5 representa um grupe liidrcmilo, aiccrilc- inferior, rr i:*u ? uraiquílamino, ou moro- on di-alcuil inferior -aeinoj X c ui: áteme dc hidrogénio ou hulegénoo% I significa i:e átomo de rrote ou C-l?' na qual B ‘ I uo átomo de hidrogénio ou halcgéneo ou um grupo alquilo inferior ou aloosiilo inferior; e 2 é ua á-ioi.:o de halogénee ou un grupo hc-toroeíoliee ementualmente substituído possuindo pelo menos um átomo de azoto como heteroátomo oaraoterisaác por se fazer reagir um composto representado pela oemuinte fórmula gerais Q3-H w„. que d- ter. c nesm© significado que arteriermento, com um cOLipoefto ro,:resertado pelo seguinte fórmula gerais
    é necessário o sal, se converter o produto resultante no sal por um método conhecido per se na especialidade. - 5^ - quinolona sal: Processo para a preparação de um derivado de representado pela seguinte fórmula geral ou um seu
    1a* 1a t , em que R significa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior? R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, aralauilamino, ou mono- ou iff di-alquil inferior-amino; R representa um grupo alcoxilo in-ferior? A representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou.
  3. N-R na qual R é um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de amino ϊ X representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo; e Z é um átomo de halogéneo ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído possuindo pelo menos um átomo de azoto como um he-teroátomo, caracterizado por se fazer reagir um composto representado pela seguinte fórmula geral: Ur R -H 4* em que R tem a mesma significação que anteriormente, com um composto representado pela seguinte fórmula geral:
  4. 4 , 1a* 2* em que X representa um atomo de halogeneo; e R , R , A, X e Z têm a mesma significação que anteriormente; e por se remover eventualmente o grupo residual ester e/ou um grupo protector de 131 jf aminoj e quando é necessário o sal, se converter o produto da reacção no sal por ura método conhecido per se na especialidade· - ga - Processo para a preparaçSo de ura derivado de quinolona representado pela seguinte formula geral ou um seu sal:
    1b 1b 2 em que R significa um grupo protector de earboxilo; R representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo hidroxi-lo, alcoxilo inferior, amino, aralquilamino, ou mono- ou di--(alquil inferior)-aminoj A representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou N-R na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de amino; X representa um átomo de hidrogé-nio ou halogeneo; Y significa um atorao de azoto ou C-R na qual R I um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxilo inferior; e Z ê um átomo de halogéneo ou um grupo he-terocíclico eventualmente substituído possuindo pelo menos um átomo de azoto como um heteroátomo, caracterizado por se fazer reagir ura composto representado pela seguinte fórmula geral: R1b-X5 5 + + 1b em que X significa um átomo de halogéneo e R tem o mesmo si· gnifiçado que anteriormente, com um composto representado pela seguinte fórmula geral:
    em que R , A, X, Y e Z têm as mesmas significações que anteri- - 132 - 3 <?#*"' s> ormente; e quando é necessário o sal, se converter o produto da reaeçSo no sal por um método conhecido per se na especialidade. - 7S - Processo de acordo coro as reivindicações anteriores, oaracterizado por se obter um composto em que A I um átomo de oxigénio. - 8â - Processo de acordo com a reivindicação 7, ea-racterizado por se obter um composto em que Y representa um radical de fórmula C-R1 2 3 na qual R3 I um átomo de hidrogénio ou halogéneo. - 93 - Processo de acordo com a reivindicação 8, ca- 1 > „ racterizado por se obter um composto em que R é um átomo de hidrogénio, X I um átomo de halogéneo e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo amino. - 103 - Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 6, oaracterizado por se obter um derivado de quinolona representado pela seguinte fórmula geral ou um seu sais
    ou um grupo amino, hidrogénio ou halo-lados saturado - 133 - 1 r 2 em que R representa um átomo de hidrogénio 3 X é um átomo de halogéneo, R3 é um átomo de glneo e Z é um grupo heterocíclico de 4 a 6
    eventualmente substituído possuindo pelo menos um átomo de azoto como um heteroátomo. - 118 - Processo de acordo com a reivindicação 5, carácter isado por Z ser ura grupo da fórmulas
  5. 5 6? em que R , R e R podem ser iguais ou diferentes e representam individualmente um átomo de hidrogénio ou haloglneo ou um grupo hidroxilo, amino, alquilo inferior, mono- ou di-alquil inferi-or-amino eventualmente substituído, eielo-alquil infericr-ami-no, amino-alauilo inferior, mono- ou di-alquil inferior-amino--alauilo inferior eventualmente substituído, ciolo-alquil infe-rior-amino-alquilo inferior, alcoxiio eventualmente substituído aciloxi eventualmente substituído, alquil inferior-tio, arilo eventualmente substituído, ciáno-alquilo inferior, acilamino eventualmente substituído, aleoxi-earbonilo eventualmente substituído, amino-cielo-alquilo inferior eventualmente substituído, acilamino-alqviilo inferior eventualmente substituído, alco-xi-carbonilamino-alquilo inferior eventualmente substituído, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior eventualmente substituído, alquenilo inferior, ciano, mercapto, ou alquil in-ferior-imidoilamino, e 1 é 3, 4 ou 5. - 128 - Processo áe acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se obter um composto em que Z I pirrolidina a qual é substituída com um ou dois substituintes independente-. mente seleccionados entre o grupo que consiste em átomos de ha-] logéneo e grupos nitro, hidroxilo, amino e alquilo inferior. - 134 - X- ΖΓ.ν,τζζ / - 13§ - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se obter o ácido 5-amino-7-(3-amino-4-metil--pirrolidin-1-il)-6,8-difluoro-1-(oxetan-3-il)-1,4-di-hidro-4--oxo-quinolina-3-carbo;ií lico. - 14§ - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se obter um composto em que Z é um grupo da fórmula geral: V^1·/ B H~ >(CHa)/ R' em que B significa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre. 0 R10 M t ,γη10 -NR - ou -íl-, na qual R e um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior eventualmente substituído, um grupo oiclo--alquilo inferior eventualmente substituído, um grupo aralquilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, ou um grupo alquenilo inferior eventualmente substituí-5 ô 7 do, R , R e R* podem ser iguais ou diferentes e representam individualmente um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo hidroxilo, amino, alquilo inferior, mono- ou dí-alquil inferi-or-amino, ciclo-alquil inferior-amino, amino-alquilo inferior, mono- ou dí-alquil inferior-amino-alquilo inferior eventualmente substituído, ciclo-alquil inferior-amino-alquilo inferior, alcoxilo eventualmente substituído, aciloxi eventualmente substituído, alquil inferior-tio, arilo eventualmente substituído, ciano-alquilo inferior aoilamino eventualmente substituído, al-coxi-carbonilo eventualmente substituído, amino-ciclo-alquil inferior eventualmente substituído, acilamino-alquilo inferior eventualmente substituído, alcoxi-carbonil-amino-alquilo infe- * Jl·'
    ij
    rior eventualmenfce substituído, hidroxi-alquilo inferior, aico* xi-alquilo inferior eventualmonte substituído, alquenílo inferior, ciano, mereapto, ou alquil inferior-imidoil-amine, m ê 1 ou 2, e η é 1 ou 2, - 15S - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se obter um composto em que Z I piperazina a qual pode ser substitiíída com um ou dois substituintes indepen-dentemente seleccicraéos entre o grupo que consiste em átomos de fcalogéneo e grupos nitro, hidrosilo, amino e alquilo inferior, - 162 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se obter o ácido 5-amino-6,8-difluoro-7-(4--me t il-piperazin-1 -11) -1 -( osíetan-B-il) -1,4-di-hidro-4-oxoquino-lina-3-oarbcxílico ou um seu sal. - m - Processo para a preparação de um agente anti--baeteriano caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, um derivado de quinolona ou o seu sal quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores* A requerente reivindica as prioridades dos pedidos japoneses em 31 de Março de 1989 e em 13 de Setembro de 1989, sob os n2s. 82321/1909 © 238064/1989, respectivamente. - 136 - Lisboa» 29 de Março de 1990
    137
PT93599A 1989-03-31 1990-03-29 Processo para a preparacao de derivados de quinolona e de agentes antibacterianos que os contem PT93599A (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8232189 1989-03-31
JP23806489 1989-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT93599A true PT93599A (pt) 1990-11-20

Family

ID=26423347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT93599A PT93599A (pt) 1989-03-31 1990-03-29 Processo para a preparacao de derivados de quinolona e de agentes antibacterianos que os contem

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5245037A (pt)
EP (1) EP0393400B1 (pt)
KR (1) KR900014369A (pt)
CN (1) CN1045971A (pt)
AT (1) ATE115955T1 (pt)
AU (1) AU623757B2 (pt)
CA (1) CA2012681A1 (pt)
DE (1) DE69015239T2 (pt)
HU (1) HUT58315A (pt)
IL (1) IL93938A0 (pt)
PT (1) PT93599A (pt)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0997466A1 (en) * 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
US5407932A (en) * 1989-03-31 1995-04-18 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same
NO179912C (no) * 1990-11-28 1997-01-08 Daiichi Seiyaku Co Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virksomt optisk aktivt pyridobenzoksazinderivat
US5258528A (en) * 1990-11-30 1993-11-02 Warner-Lambert Company Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group
US5364861A (en) * 1990-11-30 1994-11-15 Warner-Lambert Company Optical isomers of 7-[3-(1,1-dialkylmethyl-1-amino-1-pyrrolidinyl]-quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
US5157128A (en) * 1990-11-30 1992-10-20 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted α,α-dialkyl-pyrrolidine-3-methamines useful as intermediates
WO1992009596A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Warner-Lambert Company Individual stereoisomers of 7-[3-(1-aminoalkyl)-1-pyrrolidinyl]-quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
EP0641339B1 (en) * 1991-06-19 1999-09-15 Pfizer Inc. Azaspiro quinolone antibacterial agents
GB9118183D0 (en) * 1991-08-23 1991-10-09 Solanki Kishor K Imaging of infections
EP0596126A4 (en) * 1991-12-27 1994-06-08 Wakunaga Seiyaku Kk Novel quinolone derivative or salt thereof and antibacterial containing the same.
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
KR0148277B1 (ko) * 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
DE4301246A1 (de) * 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
DE4301247A1 (de) * 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung mehrfach halogenierter Benzotrichloride und Benzoylchloride sowie neue Trihalogenbenzotrichloride und -benzoylchloride
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
TW252107B (pt) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
DE4416622A1 (de) * 1994-05-11 1995-11-16 Bayer Ag 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate
US5671018A (en) * 1995-02-07 1997-09-23 Texas Instruments Incorporated Motion adaptive vertical scaling for interlaced digital image data
AT403803B (de) 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
EP0978516A4 (en) * 1998-01-29 2001-01-10 Suntory Ltd 1-CYCLOALKYL-1,8-NAPHTHYRIDINE-4-ONE DERIVATIVES HAVING PHOSPHODIESTERASE IV INHIBITING ACTIVITY
KR100364226B1 (ko) * 1998-03-18 2003-01-24 주식회사 엘지생명과학 7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 제조방법
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
HU230352B1 (hu) 2001-06-12 2016-02-29 Wellstat Therapeutics Corporation Metabolikus rendellenességek kezelésére adható vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AU2002327182B2 (en) * 2001-06-15 2005-09-15 Microbiotix, Inc. Novel heterocyclic antibacterial compounds
KR20040041177A (ko) * 2001-09-26 2004-05-14 바이엘 파마슈티칼스 코포레이션 당뇨병 치료제로서의 1,6-나프티리딘 유도체
WO2005026147A1 (ja) * 2003-09-10 2005-03-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
UY30090A1 (es) * 2006-01-16 2007-08-31 Syngenta Participations Ag Insecticidas novedosos
WO2009022185A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Astrazeneca Ab 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use
BRPI0908208A2 (pt) * 2008-02-22 2015-08-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composto derivado de oxazolidinona, medicamento, composição farmacêutica que o contém e uso desse composto.
EA021377B9 (ru) * 2008-12-09 2015-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы толл-подобных рецепторов
CN102443015A (zh) * 2010-10-13 2012-05-09 南京明生医药技术有限公司 一种7-取代喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用
WO2013007582A2 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Syngenta Participations Ag Processes for the preparation of thietanamine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS61148179A (ja) * 1984-12-20 1986-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 新規ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0633256B2 (ja) * 1985-12-20 1994-05-02 大塚製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
US4788320A (en) * 1986-01-20 1988-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylacetic acid ester derivatives and process for their preparations
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
EP0259804B1 (de) * 1986-09-12 1993-11-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, entsprechende pharmazeutische Präparate und im Verfahren verwendbare Zwischenprodukte
US4962112A (en) * 1987-08-04 1990-10-09 Abbott Laboratories 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Also Published As

Publication number Publication date
AU5228190A (en) 1990-10-04
EP0393400A1 (en) 1990-10-24
US5245037A (en) 1993-09-14
EP0393400B1 (en) 1994-12-21
CA2012681A1 (en) 1990-09-30
CN1045971A (zh) 1990-10-10
IL93938A0 (en) 1990-12-23
DE69015239D1 (de) 1995-02-02
HUT58315A (en) 1992-02-28
KR900014369A (ko) 1990-10-23
ATE115955T1 (de) 1995-01-15
HU902023D0 (en) 1990-07-28
AU623757B2 (en) 1992-05-21
DE69015239T2 (de) 1995-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT93599A (pt) Processo para a preparacao de derivados de quinolona e de agentes antibacterianos que os contem
TWI811353B (zh) 作為parp7抑制劑的嗒酮
RU2177945C1 (ru) Производное пиридонкарбоновой кислоты или его соль
KR102189066B1 (ko) Dna 알킬화제
BR112020015509A2 (pt) macrociclos como moduladores de regulador da condutância transmembrana da fibrose cística, composições farmacêuticas dos mesmos, sua utilização no tratamento da fibrose cística, e processo para sua produção
CS270227B2 (en) Method of new acyl derivatives production
US5910498A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient
IE912801A1 (en) Novel tricyclic compound or salts thereof, method for¹producing the same and antimicrobial agent containing the¹same
JPH06239857A (ja) 二環性環状アミン誘導体
WO1996007655A1 (fr) Nouveau derive de carbapenem
WO1998002431A1 (en) cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES
TW200836733A (en) Fused substituted aminopyrrolidine derivative
KR100499366B1 (ko) 신규피리돈카르복실산유도체또는그염및그물질을유효성분으로하는항균제
ES2349278T3 (es) Nuevos derivados de ácido piridoncarboxílico y una sal del mismo.
WO2017217441A1 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
JP3477466B2 (ja) キノリンカルボン酸誘導体又はその塩
ES2224235T3 (es) Nuevos derivados del acido piridonacarboxilico o sus sales y agentes antibacterianos que contienen los mismos como ingredientes activos.
AU2002327182B2 (en) Novel heterocyclic antibacterial compounds
UA82261C2 (uk) Похідні піролу з антибактеріальною дією
JP2021512960A (ja) Ｂｅｔ阻害活性を有する化合物並びにその製造方法及び使用
EP0911336B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and intermediates for the synthesis thereof
JP4926723B2 (ja) フルオロアルキルピロリジン誘導体
JPH06145147A (ja) キノロン誘導体又はその塩及びこれを含有する抗菌剤
US20230365531A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumo virus
JPH1112278A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはこれらの塩

Legal Events

Date Code Title Description
FC3A Refusal

Effective date: 19960119