HU176213B

HU176213B - Process for preparing a new crystallic modification of the sodium salt of 7beta-cyanacetylamino-3-acetoxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid

Info

Publication number: HU176213B
Application number: HU76CI1701A
Authority: HU
Inventors: Jacob Urech
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-12-09
Filing date: 1976-12-07
Publication date: 1981-01-28
Also published as: FR2334685A1; CS188297B2; ES454023A1; IE44319B1; JPS565398B2; GB1561060A; AR210185A1; EG12407A; JPS5270012A; YU297976A; AU503493B2; NZ182832A; DD127277A5; PH11990A; DE2655130A1; SU657750A3; PL104763B1; BG24818A3; PT65932B; US4061853A

Description

A cephacetril számos Gram pozitív és Gram negatív kórokozóval szemben mutat antibiotikus hatást. A cephacetril-nátriumsó vizes oldatai parenterálisan, így intravénásán vagy íntramuszkulárisan alkalmazhatók például a légutak fertőzéseinek, uro- 15 genitális fertőzéseknek, peritonitisnek, csont- és ízületfertőzéseknek, a bőr és az ágyéki szövetek fertőzéseinek, a bakteriális eredetű meningitisnek és bakteriális eredetű endocarditisnek a gyógyítására, így a cephacetril-nátriumsó, amelynek kereskedelmi 20 neve Celospor, különösen nagy jelentőségű.

A cephacetrilt és az előállítására irányuló eljárást például a 3 483 197 számú amerikai egyesült 25 államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A cephacetril-nátriumsó eddig ismert. A módosulatnak nevezett kristályformájának röntgen pordiagramja (Guineier-de-Wolff kamerával, Ou : Kq sugárforrás alkalmazásával felvéve) az alábbi: 30

Hálósíkok távolsága d(A)	Relatív vonalintenzitás I
12,9	sst
7,83	m
7,56	SS
6,97	s
6,71	S
5,64	SS
5,57	SS
5,17	m
5,07	SS
4,31	SS
4,24	m
4,09	St
3,91	st
3,82	s

Hálósíkok távolsága d(A)	Relatív vonalintenzitás I
3,74	ss
3,63	m
3,49	m
3,40	m
3,34	ss
3,24	ss
3,19	s
3,14	ss
3,09	s—m
3,01	m

A leírásban szereplő táblázatokban a relatív intenzitásokat jelölő rövidítések az alábbi jelentésnek:

sst nagyon erős st erős m közepes s gyenge ss nagyon gyenge

Az A módosulatot például úgy állítják elő, hogy a cephacetril körülbelül 60 °C-on, közel vízmentes, 1%-nál kevesebb vizet tartalmazó etanollal előállított oldatát körülbelül 30 °C-ra hú'tik, és ehhez a túltelített oldathoz valamely karbonsav, például a 2-etil-hexánsav vagy az ecetsav nátriumsójának vízzel vagy víz és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, aceton, acetonitril, dimeiilforrnamid és hasonlók elegyével készített tömény vagy telített oldatát adják. Az így kapott A módosulat mindig tartalmazza az alkalmazott oldószer zárványait, amelyek egyáltalán nem vagy csak a kristályrács megbontásával távolíthatók el. Az ilyen megbontott kristályrácsú termék azonban nem tárolható a hatóanyag elbomlása nélkül. Parenteálisan csak olyan hatóanyag alkalmazható, amely vagy egyáltalán nem tartalmaz oldószer zárványokat vagy csak nem káros oldószer zárványokat tartalmaz. Oldószerként ezért gyakorlatilag csak az etanol jön szóba. Az ismert A módosulat körülbelül 4—6% kristályetanolt tartalmaz, amely sem vákuumban, körülbelül 50 °C hőmérsékleten végzett szárítással, sem liofilizálással nem távolítható el. Az etanol csak 100 °C körüli hőmérsékleten távolítható el, ekkor azonban bekövetkezik a hatóanyag fentiekben ismertetett bomlása.

A vízmentes etanol alkalmazásának a hátránya, hogy az ilyen etanol, amely teljesen mentes a metanol-és acetonnyomoktól, csak nehezen állítható elő. A metanol és az aceton azonban könynyen beépül az A módosulat kristályrácsába, ez parenterális alkalmazás szempontjából hátrányos, minthogy ezek az oldószerek mérgezoek.

Az A módosulat nedves levegőben való tárolás során lassan elveszti a kristályetanolt, ekkor a hatóanyag részben elbomlik, ez a hatóanyag vizes oldatának megzavarosodásáról ismerhető fel.

Az ismert módosulat csomós, túszerű kristályokat képez, ezek ebben a formában nem alkalmasak az ampullák gépi úton való töltésére. Az A módosulat esetében nem alkalmazható az'ilyen probléma általánosan alkalmazott megoldási módja, a hatóanyag tömörítése és ezt követő megőrlése, minthogy ez a módosulat tömörítés közben bomlik.

Az A módosulatból előállítható amorf liofilizátum ugyan gépi úton tölthető, azonban mindig tartalmaz még körülbelül 2% etanolt, és ezenkívül amorf jellege alapján kevésbé stabilis, mint egy kristályos anyag.

A cephacetril-nátriumsó eddig ismert fizikai formái tehát bizonyos olyan tulajdonságokat mutatnak, amelyek gyógyszerek esetében hátrányosak, minthogy ezek a tulajdonságok megnehezítik a gyógyszerkészítmények ilyen formákból történő előállítását és alkalmazását. Ezért tehát olyan alakra van szükség, amely a fenti céloknak jobban megfelel.

Azt találtuk, hogy a cephacetril-nátriumsót új, az alábbiakban B módosulatnak nevezett kristálymódosulatban kapjuk, amely gyakorlatilag nem tartalmaz oldószerzárványokat és sokkal jobban kielégíti azokat a követelményeket, amelyeket gyógyászati hatású anyagok feldolgozhatóságával és stabilitásával szemben támasztanak, ha a cephacetril-nátriumsót vizes-etanolos oldatból kristályosítjuk.

A cephacetril-nátriumsó új kristály alakja abban különbözik az ismert A módosulattól, hogy röntgen pordiagramja más, a Guinier-Wolff kamerával és Cu : K_a sugárforrás alkalmazásával felvett diagram hálósíkok közötti távolság és relatív vonalintenzitás adatai az alábbiak:

Hálósíkok távolsága d(A)	Relatív vonalintenzitás I
15,2	m
10,7	m
7,86	m
7,60	s
7,03	m
5,04	m—st
4,94	s
4,65	st
4,39	st
4,10	sst
4,01	m
3,66	m

Hálósíkok távolsága d(A)	Relatív vonalintenzitás I
3,59	SS
3,50	st
3,36	SS
3,30	m
3,18	m
3,11	ss
3,04	s
3,02	s
2,96	s
2,88	s

A B módosulat szintén csomós, tűszerű kristályokat képez, ezek azonban gyakorlatilag mentesek a kristályoldószer-zárványoktól. A kristályrács megbomlása nélkül elhanyagolható mennyiségű, körülbelül 0,2-0,4% etanol- és körülbelül 0,2-0,4% víztartalom eléréséig száríthatok. Az A módosulattal vagy az A és B módosulatból előállított amorf liofilizátummal szemben a B módosulat a hatóanyag jelentősen nagyobb stabilitását garantálja. A B módosulat csomós tűi tömörítéssel és a tömörített anyag ezt követő megőrlésével a stabilitás elvesztése nélkül gépi úton tölthető, azaz szabadon folyó formává alakíthatók. Nem hajlamosak arra, hogy a nedves levegőből vizet vegyenek fel, így ilyen környezetben is huzamosabb ideig tarthatók el. Annak következtében, hogy a találmány szerinti módosulatba nem épül' be kristályoldószer, nem áll fenn annak a veszélye, hogy az etanolból feldúsul a metanol vagy az aceton. További előny, hogy a B módosulatot nem szükséges feltétlenül liofilizálni, hanem a szokásos, vákuumban végzett szárítás után tovább feldolgozható.

A B módosulat fiziológiailag alkalmazható oldószerekben, így desztillált vagy kétszer desztillált vízben, steril fiziológiai konyhasó-oldatban vagy steril 5%-os glükóz-oldatban való oldhatósága azonos az A módosulat, illetve az A módosulat liofilizátumának az oldhatóságával.

A B módosulat előállításakor ezenkívül nagyobb koncentrációkban is dolgozhatunk, ez amellett, hogy kisebb térfogatú, így kisebb helyszükségletű reakcióedények alkalmazását teszi lehetővé, oldószer megtakarítást is jelent.

A cephacetril-nátriumsó új, B módosulata tehát lényegesen jobban elégíti ki azokat a követelményeket, amelyeket ennek a hatóanyagnak gyógyszerként történő felhasználásakor a stabilitással és feldolgozhatósággal szemben támasztanak, mint ezen hatóanyag eddig ismert fizikai formái.

A találmány értelmében úgy állítjuk elő a cephacetril-nátriumsó új, gyakorlatilag oldószermentes kristály alakját amely a fentiekben megadva rönt gendiffrakciós spektrummal rendelkezik, hogy a cephacetril-nátriumsót túltelített, vizes-etanolos oldatból kristályosítjuk.

A túltelített, vizes-etanolos cephacetril-nátrium5 só-oldatot úgy állíthatjuk elő, hogy a só valamely ismert fizikai formáját, például az etanoltartalmú A módosulatot vagy az amorf liofilizátumot vagy egy ilyen alak és az új B módosulat elegyét vagy a tiszta B módosulatot a túltelítéshez szükséges 10 mennyiségben valamely etanol-víz elegyben, megnövelt hőmérsékleten feloldjuk vagy pedig a sót tiszta vízben oldjuk fel, majd ezt a vizes oldatot keverjük össze előnyösen vízmentes etanollal.

A túltelített vizes-etanolos cephacetril-nátriumsó15 -oldatot előnyösen in situ állítjuk elő oly módon, hogy a szabad sav alakjában levő cephacetrilt vizes etanolban, előnyösen körülbelül 4-körülbelül 12%, különösen körülbelül 8% vizet tartalmazó etanolbari körülbelül 40 °C és körülbelül 60 °C közötti, 20 előnyösen körülbelül 50—52 °C hőmérsékleten feloldjuk, és ezt az oldatot adott esetben lehűlés után, például körülbelül 30 °C-ra való lehűlés után valamely gyenge sav nátriumsójának tömény vizes vagy előnyösen vizes-etanolos oldatával keverjük 25 össze. A cephacetril-nátriumsó így kapott túltelített oldatából a B módosulat már olyan mennyiségű gyenge sav-nátriumsó hozzáadása után kikristályosodik, amely a só számított mennyiségének körülbelül 5%-a. 0-10°C-ra, különösen körülbelül

0-3 °C-ra való lehűtéssel tehetjük teljessé a leválást.

Alkalmas gyenge sav-nátriumsók azok, amelyek vízben vagy vizes etanolban jól oldódnak. Példaképpen megnevezzük a szerves karbonsavak, így a 35 legfeljebb 10-szénatomos, különösen legfeljebb 4-szénatomos alkánkarbonsavak nátriumsóit, például a 2-etil-hexánsav, a vajsav vagy a propionsav nátriumsóját, különösen a nátriumacetátot, amelyet trihidrátja alakjában is alkalmazhatunk. A nátrium40 acetát-trihidrátot előnyösen vizes-etanolos oldatban, előnyösen nátriumacetát-trihidrát :víz :etanol 1:1:1 (súlyrész) összetételű oldatban adjuk az etanolos cephacetril-oldathoz.

A cephacetril-nátriumsó vízben jól és alkoholban 45 rosszul oldódik. Az etanol víztartalma ezért döntő a kitermelés szempontjából. A túltelített oldat víztartalma előnyösen körülbelül 4-körülbelül 12%, különösen körülbelül 8%. Ha a víztartalom 4% alá esik, fennáll az A módosulat képződésének a veszé50 lye·

A hőmérséklet befolyásolja a cephacetril-nátriumsó vizes-etanolos oldatban való oldhatóságát, az oldhatóság nő a hőmérséklettel. Túlságosan magas hőmérséklet esetén jelentősen megnő a bomlás.

A kristályosodás kezdetekor alkalmazott hőmérséklet azonban irányadó a képződő kristályformára nézve. A B módosulat képződéséhez az az előnyös, ha a túltelített oldat hőmérséklete vizes-etanolos oldatból való átkristályosítás esetén körülbelül 60 20—30 °C, különösen 25 °C, illetve a cephacetrilből és valamely gyenge sav nátriumsójából való in situ előállítás esetén pedig körülbelül 30 °C. Több etanol, illetve nagyobb mennyiségű gyenge sav-nátriumsó adagolása esetén a B módosulat válik le, és 65 lehűtéskor, előnyösen körülbelül 0-körülbelül

10°C-ra, például körülbelül 3 °C-ra való lehűtéskor a leválás teljessé válik.

A találmány szerinti eljárással előállítható B módosulatból vákuumban, megnövelt hőmérsékleten, körülbelül 40-50 °C-on eltávolíthatjuk az ^{3 * 5}etanolt és a vizet olyan mértékig, hogy csak nem zavaró nyomok maradnak.

Tömörítés és a tömörített anyag megőrlése után szabadon folyó port kapunk, amely steril körülmények között gépi úton közvetlenül a kívánt 10 mennyiségben tölthető például ampullákba vagy üvegcsékbe.

A cephacetril-nátriumsó új kristályformájának az előállítását az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük. 15

1. példa

740 ml, 60 °G-ra melegített etanolban, amely 20 3,97% vizet tartalmaz, feloldunk 20 g 7-ciánacetilamino-cefalosporánsavat. A tiszta, színtelen oldatot leszűrjük, és 80 ml etanollal utánamossuk. A szűrletet lassan 30 °C-ra hűtjük, majd összekeverjük 66,3 súlyrész nátriumacetát-trihidrátból és 84 súly- 25 rész vízből készített oldat 18,2ml-ével. A fehérszínű szuszpenziót +10 °C-ra hűtjük. A 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav-nátriumsó kivált kristályait leszűrjük, kétszer 50 ml, 0 °C hőmérsékletű etanollal mossuk, majd éjszakán át 40 °C-on, vízsugár- 30 szivattyúval előállított vákuumban és ezt követően 24 órán át ugyanazon a hőmérsékleten nagy vákuumban szárítjuk. Víztartalom: 0,3%, etanoltartalom: 0,2%, a röntgen diffrakciós spektrum a B módosulaténak felel meg. 35

2. példa

280 ml, 50 °C-ra melegített 92%-os etanolban 40 feloldunk 20 g 7-ciánacetilamino-cefalosporánsavat. Az oldatot leszűrjük, és 30 ml 92%-os etanollal utánamossuk. A szűrletet 30 °C-ra hűtjük, és összekeverjük egy súlyrész nátriumacetát-trihidrátból, egy súlyrész etanolból, és egy súlyrész vízből készített oldat 25,9 ml-ével. Ezután az elegyet először 2 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd 7 °C-ra hűtjük. A 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav-nátriumsó kristályokat leszűrjük, 2 x 50 ml etanollal mossuk, majd 7 órán át szobahőmérsékleten, vízsugárszivattyúval előállított vákuumban, és 8 órán át nagy vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Víztartalom: 0,25%, etanoltartalom: 0,20%. A röntgen diffrakciós spektrum a B módosulaténak felel meg.

3. példa literes reakcióedényben 50-52 °C-ra melegítünk 15 liter, 8% (súly/térfogat) víztartalmú etanolt. A meleg etanolba nitrogén atmoszférában és keverés közben beadagolunk 1 kg 7-ciánacetilamino-cefalosporánsavat. Ez 4-5 perc alatt teljesen feloldódik. A forró vizes-etanolos oldatot papírszűrőn egy második 20 literes reakcióedénybe szűrjük, körülbelül 1,2 liter 92%-os etanollal öblítjük, majd az átlátszó szűrletet 32—30 °C-ra engedjük hűlni. Jó keverés közben hozzáfolyatunk 10 perc alatt 1,3 liter (=1,32 kg) olyan reagens-oldatot, amelyet 0,44 kg vízből, 0,44 kg etanolból és 0,44 kg nátriumacetát-trihidrátból állítottunk elő, ekkor a 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav-nátriumsó gyakorlatilag etanolmentes B kristálymódosulata válik le sűrű kristályszuszpenzió alakjában. Ezt 2 órán át keverjük 20—25 °C hőmérsékleten, majd +7—+10 °C alá hűtjük és leszűrjük. A kristályokat összesen 4—4,5 liter etanollal mossuk, ezt követően vákuumban szárítjuk először néhány órán át melegítés nélkül, majd 8—10 órán át 40-42°C hőmérsékleten, súlyállandóságig. Hófehér, csomós tűkristályokat kapunk. Kitermelés: 995 g (93%), [α]θ = +139,2° (c = 1%, vízben), UV-spektrum (vízben): Xmax = 260 nm, e = 8750. Etanoltartalom: 0,35%, víztartalom: 0,33%. A röntgen diffrakciós spektrum a B módosulaténak felel meg.

4. példa g 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav-nátriumsó (B módosulat) nitrogén atmoszférában, 20—25 °C hőmérsékleten 70 ml desztillált vízzel készített oldatát nitrogén atmoszférában leszűrjük, és 30 ml desztillált vízzel utána öblítjük. A szúrletet cseppenként összekeverjük 300 ml vízmentes etanollal. Ezután a kristályosodás teljessététele céljából 4 órán át keverjük, a kristálypépet cseppenként összekeverjük 600 ml vízmentes etanollal, majd ezt követően 0—+3 °C-ra hűtjük. A kristályokat leszűrjük, 2 x 100 ml etanollal utánamossuk, majd 7-8 órán át szobahőmérsékleten, vízsugárszivattyúval előállított vákuumban, és ezt követően 5—6 órán át 40 °C hőmérsékleten, nagy vákuumban szárítjuk. Víztartalom: 0,21%. A röntgen diffrakciós spektrum a B módosulaténak felel meg.

5. példa g 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav-nátriumsó (A módosulat) nitrogén atmoszférában 70 ml desztillált vízzel készített oldatát nitrogén atmoszférában leszűrjük, és 30 ml desztillált vízzel utánaöblítjük. A szűrletet cseppenként összekeverjük 300 ml vízmentes etanollal. Ezután a kristályosodás teljessé tétele céljából 4 órán át keverjük, a kristálypépet cseppenként összekevegük 600 ml vízmentes etanollal, és ezt követően 0—+3 °C-ra hűtjük. A kristályokat leszűrjük, 2x100 ml vízmentes etanollal utánamossuk, majd 7—8 órán át szobahőmérsékleten, vízsugárszivattyúval előállított vákuumban és ezt követően 5—6 órán át 40 °C hőmérsékleten, szárítjuk. Víztartalom: 0,28%. A röntgen diffrakciós spektrum a B módosulaténak felel meg.

6. példa

600 ml 7,9 s/tf% vizet tartalmazó, szulfurálólombikban 49—52 °C-ra előmelegített etanolhoz g eldörzsölt 7-ciánacetilamino-cefalosporánsavat adunk, amely néhány perc alatt feloldódik. Ezután az oldatot tisztára szűrjük, 40—38 °C hőmérsékletre hűtjük, majd intenzív keverés közben 10—12 perc alatt ugyanilyen hőmérsékletű vizes-etanolos nátrium a cetát-oldatot adunk hozzá, melyet 17,6—17,6 g nátriumacetát-trihidrátból, vízből és etanolból készítettünk. Már ebben a hőmérsékleti tartományban kiválik a 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav-nátriumsó kívánt etanolmentes B kristálymódosulata, fehér tűs alakban. A kristályokat leszűrjük, 7—8 órán át szobahőmérsékleten, majd további néhány órán át 55-60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, [a]^° = +139,5°(c = 1,0%, vízben). UV-spektrum (víz) 7_max =260 nm, e = 8800. A röntgen diffrakciós spektrum a B kristálymódosulatnak felel meg. Kitermelés 38,80 g (91,0%).

A kristályosodás teljessé tételére a fenti szuszpenziót leszívatás előtt például +20 és +5 °C közötti hőmérsékletre hűthetjük.

Szabadalmi igénypontok:

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás a 7/3-ciánacetilamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó új, gyakorlatilag oldószermentes kristályformájának az előállítására, amelynek röntgen diffrakciós spektruma az alábbi:

Hálósíkok közötti távolság d(Á) Relatív vonalintenzitás I 15,2 m 10,7 m 7,86 m 7,60 s 7,03 m 5,04 m-st 4,94 s 4,65 st 4,39 st 4,10 sst 4,01 m 3,66 m 3,59 SS 3,50 st 3,36 ss 3,30 m

Hálósíkok közötti távolság Relatív vonalintenzitás d(A)I

3,18m

3,11ss

3,04s

3,02s

2,96s

15 2,88s ahol a megadott vonalintenzitás adatok az alábbi jelentésűek sst nagyon erős st erős m közepes s gyenge ss nagyon gyenge, azzal jellemezve, hogy 7j3-ciánacetilamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót a nátriumsó valamely eddig ismert fizikai formájának, például az etanoltartalmú A-módosulatnak vagy az amorf liofilizátumnak, vagy ezen formák valamelyike és ³⁰ az új B-módosulat keverékének emelt hőmérsékleten etanol-víz elegyben történő oldásával, vagy a só vízben történő oldásával, majd a vizes oldatnak a túltelítéshez szükséges mennyiségű etanollal történő elegyítésével, vagy a ³⁵ 7p-ciánacetilamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót a szabad sav emelt hőmérsékleten vizes etanolban történő oldásával, majd valamely gyenge sav nátriumsójának tömény vizes vagy vizes etanolos oldatának hozzáadásával készített túltelí⁴θ tett vizes-etanolos oldatából kikristályosítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 70-ciánacetilamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karb onsav-nátriumsót ⁴⁵ olyan túltelített vizes etanolos oldatból kristályosítjuk, amelyben az oldószer előnyösen 4-12% vizet tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 70-ciánacetilamino-

50 -3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót olyan túltelített vizes etanolos oldatból kristályosítjuk, amely előnyösen 8% vizet tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy

55 a 7/3-ciánacetilamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót tömény, meleg vizes etanolos oldat lehűtésével kristályosítjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy 20-30 °C hő-

60 mérsékletű tömény vizes etanolos oldatot 0-10°C-ra hűtünk.
6. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 7 /?-ciánacetilamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-kar-

65 bonsav-nátriumsót vizes oldatból etanol hozzáadá5 sával és adott esetben 0—10 °C-ra való hűtéssel kristályosítjuk.
7. Az 1-6 igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 7/3-ciánacetilamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó túltelített, vizes etanolos oldatát 7/3-ciánacetilamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavból és valamely gyenge sav nátriumsójából in situ állítjuk elő.
8. Az 1—5. és 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 7/3-ciánacetilamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót olyan túltelített oldatból kristályosítjuk, amelyet úgy állítunk elő, hogy a 7 /3-ciánacetilamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbon- ¹⁵sav-nátriumsót 4—12% vizet tartalmazó és 40-60 °C hőmérsékletű vizes etanolban oldjuk, és ezt az oldatot, előnyösen 30 °C-ra való lehűtés után valamely gyenge sav nátriumsójának tömény vizes vagy előnyösen vizes etanolos oldatával keverjük össze.
9. Az 1—5., 7. és 8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 7/3-ciánacetilamino-3;acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót olyan túltelített oldatból kristályosítjuk, amelyet úgy állítunk elő, hogy a 7 0-ciánacetilamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót 8% vizet tartalmazó és 50-52 °C hőmérsékletű etanolban oldjuk, és ezt az oldatot előnyösen 30 °C-ra való lehűtés után nátriumacetát-trihidrát etanollal és vízzel 1:1:1 súlyarányban készített tömény oldatával keverjük össze.

1 rajz 1 képlettel

A kiadásért felei: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója