NO764182L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO764182L NO764182L NO764182A NO764182A NO764182L NO 764182 L NO764182 L NO 764182L NO 764182 A NO764182 A NO 764182A NO 764182 A NO764182 A NO 764182A NO 764182 L NO764182 L NO 764182L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- sodium salt
- cefacetril
- solution
- aqueous
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 25
- -1 cefacetril sodium salt Chemical class 0.000 claims description 18
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- GXCRUTWHNMMJEK-WYUVZMMLSA-M Cefacetrile sodium Chemical class [Na+].S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 GXCRUTWHNMMJEK-WYUVZMMLSA-M 0.000 claims 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 39
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003972 cefacetrile Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en ny krystallform av cefacetril natriumsaltet med fordelaktige egenskaper og fremgangsmåte til dets fremstilling.
Slektsnavnet Cephacetril betegner en kjemisk forbindelse med formel
hvis systematiske navn er 78-cyanacetylamino-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Denne forbindelse er et derivat av cefalosporansyre og betegnes derfor også som 7-cyanacetylamino-cefalosporansyre.
Cefacetril viser antibiotisk virkning mot et fler-tall grampositive og gramnegative frembringere. Vandige opp-løsninger av natriumsaltet av cefacetril kan anvendes parente-v ralt, som intravenøst eller intramuskulært, eksempelvis til be-kjempelse av infeksjoner i luftveien, av urogenitalinfeksjoner, peritonitis, ben- og leddinfeksjoner, infeksjoner i huden og vektdelsvevnad, bakteriell meningitis og bakteriell endokardi-tis. Cefacetril natriumsaltet, som også er kjent under handels-navnet "CELOSPOR" tilkommer derfor spesiell betydning.
Cefacetril og fremgangsmåte til dets fremstilling er blitt kjent ved Bickel et al., eksempelvis fra US-patent nr. 3.483-197- Den hittil kjente krystallform av cefacetril natriumsalt, som betegnes som modifikasjon A har følgende røntgen-pulverdiagram (opptatt med et Guinier-de^-Wolff-kamera under anvendelse av en Cu:K^-strålingskilde):
De angitte relative linjeintensiteter i overnevnte og følgende tabell vurderes og har følgende betydning:
sst = meget'sterk
st = sterk
m = middels
s = svak
ss = meget svak
Modifikasjon A fåes eksempelvis når man avkjøler en ved ca. 60°C fremstillet oppløsning av cefacetril i omtrent vannfri etanol, som inneholder mindre enn 1% vann til ca. 30°C og til den overmettede oppløsning tilsetter et natriumsalt av en karboksylsyre, f.eks. av ' 2-etylheksansyre eller eddiksyre, i vann eller i en blanding av vann og et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, som metanol, etanol, isopropanol, aceton, acetonitril, dimetylformamid og lignende. Den på denne måte fremstilte modifikasjon A inneholder hver gang inneslut-ninger av det anvendte oppløsningsmiddel, som enten overhodet ikke'kan fjernes eller bare kan fjernes under ødeleggelse av krystallgittere. Et slikt produkt med ødelagt krystallgitter lar seg imidlertid ikke oppbevare uten spaltning av det virksomme stoff. Por den parenterale applikasjon kan det bare anvendes et virksomt stoff som enten ikke inneholder, eller i nødsfall inneholder uskadelige oppløsningsmiddelinneslutninger. Som oppløsningsmidler kommer det derfor praktisk talt bare på tale etanol. Den kjente modifikasjon A inneholder ca. ^- 6% krystalletanol, som verken kan fjernes ved tørking i vakuum ved ca. 50°C eller ved lyofilisering. Først ved ca. 100°C kan etanolet fjernes, idet imidlertid det da opptrer de overnevnte ulemper med spaltning.
En ulempe ved anvendelse av vannfritt. etanol er at slikt etanol bare vanskelig er oppnåelig helt fri for spor av metanol og aceton. Metanol og aceton innbygges imidlertid fortrinnsvis i krystallgitteret av modifikasjon A, hvilket på grunn av giftigheten av dette oppløsningsmiddel er av ulempe for den parenterale applikasjon.
Modifikasjon A taper ved oppbevaring i fuktig luft langsomt krystalletanol, idet det delvis inntrer spaltning av det virksomme stoff, som sees ved en uklarhet av den vandige oppløsning av det virksomme stoff.
Den kjente modifikasjon danner sammenf iltede, nåle-aktige krystaller, som i denne form er uegnet til maskinell fyl-ling i ampuller. Den med vanligvis til løsning av dette problem gjennomførte kompaktering og etterfølgende maling av det virksomme stoff er ikke anvendbar i tilfellet med modifikasjon A, da denne bare lar seg komprimere under spaltning.
Det fra modifikasjon A fremstillbare amorfe lyofilisat lar seg riktignok fylle maskinelt, inneholder imidlertid alltid ennu ca. 2% etanol og er dessuten på grunn av den amorfe karakter mindre stabil enn et krystallisat.
De hittil kjente fysikalske former av cefacetril natriumsaltet har altså visse egenskaper som er uønsket for et legemiddel, da de vanskeliggjør fremstilling og anvendelse av herav tilberedte farmasøytiske administreringsformer. Det består følgelig et behov etter en form som er bedre egnet for nevnte formål.
Det er nå funnet at cefacetril natriumsalt kan fåes i en ny krystallmodifikasjon som i det følgende betegnes som modifikasjon B, som praktisk talt ikke inneholder oppløsnings-middelinneslutninger og som i meget bedre grad .tilfredsstiller ..de krav til forarbeidbarhet og .stabilitet som stilles til et farmakologisk virksomt stoff, når man bringer cefacetril natriumsalt til krystallisasjon fra en vandig etanolisk oppløsning.
Den nye krystallform av cefacetril natriumsalt ad-skiller seg fra den kjente modifikasjon A ved et forskjellig røntgenpulverdiagram, som oppnådd med et Guinier-de-Wolff-kamera under anvendelse av enCu:K -strålingskilde har følgende nettavstander og relative linjeintensiteter:
Modifikasjon B danner likeledes sammenfiltede, nål-eaktige krystaller, som imidlertid er praktisk talt fri for krystallopp^LøSningsmiddel-inneslutninger. De kan, uten at krystallgitteret ødelegges, tørkes til et uvesentlig restinnhold på ca. 0,2 til 0, H etanol og ca. 0,2 til 0,^% vann. I forhold til modifikasjon A eller det av modifikasjon A eller B fremstilte amorfe lyofilisat garanterer modifikasjon B en vesentlig høyere stabilitet av.det virksomme stoff. De sammenfiltede nåler av modifikasjon B lar seg ved komprimering og etterfølgende maling av komprimatet uten tap av stabilitet overføre i maskinell opp-fyllbar, dvs. flytbar form. En tendens til opptak av vann fra fuktig luft består ikke, således at også i slike omgivelser er holdbarheten bedret. Ved at modifikasjonen ifølge oppfinnelsen ikke innebygger krystalloppløsningsmiddel består heller ingen fare for en anrikning av metanol w*eller aceton fra etanolen.
En ytterligere fordel består i at modifikasjon B ikke ubetinget behøver å lyofiliseres, men kan videreforarbeides etter vanlig tørkning i vakuum.
Oppløsningsegenskapene av modifikasjon B i.fysiologisk anvendbare oppløsningsmidler, som i destillert eller bi-destillert vann, steril fysiologisk koksaltoppløsning eller steril 5#-ig glukoseoppløsning tilsvarer disse for modifikasjon A resp. av lyofilisatet herav.
Ved fremstilling av modifikasjon B kan det dessuten arbeides i høyere konsentrasjon, hvilket ved siden av muligheten for anvendelsen av mindre romsparende reaksjonskar også betyr
en besparelse av oppløsningsmiddel.
Den nye modifikasjon B av natriumsaltet av cefacetril oppfyller følgelig de krav som stilles til anvendelse av dette virksomme stoff som legemiddel med hensyn til stabilitet og forarbeidbarhet i vesentlig bedre grad enn de hittil.kjente fysikalske former.
Fremgangsmåten til fremstilling av den nye praktisk talt oppløsningsmiddelfrie krystallform av cefacetril natriumsalt med overnevnte røntgendiffraksjonsspektrum erkarakterisert vedat man bringer ,cefacetril natriumsalt til krystallisasjon fra en overmettet, vandig-etanolisk oppløsning.
Den overmettede, vandig-etanoliske oppløsning
av cefacetril natriumsaltet kan fremstilles ved oppløsning av en eller annen av de hittil kjente fysikalske former av dette salt, eksempelvis av den etanolholdige modifikasjon A .eller av det amorfe lyofilisat eller blanding av en slik form med den nye" modifikasjon B, eller også den rene modifikasjon B,
i en etanol-vann-blanding ved forhøyet temperatur, men også ved oppløsning av saltet i rent vann og etterfølgende blanding av denne vandige oppløsning med fortrinnsvis vannfri etanol i den til overmetning nødvendige mengde.
Fortrinnsvis fremstilles den overmettede vandige etanoliske oppløsning av cefacetril natriumsalt in situ, idet man oppløser den fri syre cefacetril i vandig etanol, spesielt i etanol med fortrinnsvis ca. 4 til 12%, spesielt ca. 8% vanninnhold, ved ca. 40 til 60°C, fortrinnsvis ved ca. 50 til 52°C og blander oppløsningen eventuelt etter avkjøling eksempelvis til 30°C med en konsentrert, vandig eller fortrinnsvis vandig-etanolisk oppløsning av et natriumsalt av en svak syre. Fra
den således dannede overmettede oppløsning av cefacetril natriumsalt krystalliserer modifikasjon B allerede etter tilsetning av ca. 5% av den beregnede mengde av natriumsaltet av den svake syre. Ved avkjøling til 0 til 10°C, spesielt til ca. 0 til 3°C kan utfellingen fullstendiggjøres.
Egnede natriumsalter av svake syrer er slike som
er godt oppløselig i vann eller i vandig etanol. Eksempelvis kan nevnes natriumsalter av organiske karboksylsyrer, som'lavere-alkankarboksylsyrer med inntil 10, spesielt inntil 4 karbon-atomer, eksempelvis natriumsaltet av 2-etyl-heksansyre, smør-eller propionsyre, og spesielt natriumacetat, som også kan anvendes i form av dets trihydrat. Natriumacetat-trihydratet tilsettes til den etanoliske cefacetriloppløsning med fordel i vandig-etanolisk oppløsning, fortrinnsvis i forholdet natriumacetat- • trihydrat:vann:etanol 1:1:1 (vektdeler).
Cefacetril natriumsalt er godt oppløselig i vann
og dårlig oppløselig i etanol. Innholdet av etanol av vann er derfor avgjørende for utbyttet. I den overmettede oppløsning foretrekkes et vanninnhold fra ca. 4 til ca. 12, spesielt på ca. 8%. Når vanninnholdet faller under k% øker faren for at det danner se;g modifikasjon A.
Temperaturen har en innvirkning på oppløseligheten
av cefacetril natriumsaltet i det vandig-etanoliske oppløsnings-middel, idet oppløseligheten øker med temperaturen. Ved for sterk forhøyet temperatur gjør i økende grad spaltningsforeteelser seg merkbare. Valget av temperatur ved krystallisasjonens be-gynnelse utøver imidlertid også en utslagsgivende innvirkning på krystallformen som danner seg. For dannelse av modifikasjon B ligger den foretrukkede temperatur av den overmettede oppløsning til å begynne med i tilfellet omkrystallisasjon fra det vandig-etanoliske oppløsningsmiddel ved ca. 20 til 30°C, spesielt ved' 25°C resp., i tilfellet den .in situ fremstilling av cefacetril og natriumsalt av en svak syre ved ca. 30°C. Ved tilsetning av mer etanol, resp. tilsetning av mer natriumsalt av en svak syre faller modifikasjon B ut, idet ved avkjøling, fortrinnsvis til ca. 0 til ca. 10°C, eksempelvis ca. 3°C, fullstendiggjøres utfellingen .
Den ifølge oppfinnelsen fremstillbare modifikasjon
B kan i vakuum ved forhøyet temperatur, f.eks. ved 40 til 50°C befries inntil ikke forstyrrende spor av vedhengende etanol og vann.
Etter komprimering og maling av komprimatet fåes
et risledyktig pulver, som ved arbeider under sterile betingel-ser kan fylles maskinelt direkte i den ønskede mengde, eksempelvis i vialer eller ampuller.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1.
I 740 ml til 60°C oppvarmet etanol (inneholdende 3,97$ vann) oppløses 20 g 7-cyanacetylamino-cefalosporansyre.. Den klare, farveløse oppløsning filtreres og ettervaskes med
80 ml etanol. Filtratet avkjøles langsomt til 30°C og blandes deretter under omrøring med 18,2 ml av en oppløsning bestående av 66,3 vektdeler natriumacetat-trihydrat i 84 vektdeler vann. Den hvite suspensjon avkjøles til 10°C. De utfelte krystaller
av natriumsaltet av 6-cyanacetylamino-cefalosporansyre frafil-treres, vaskes to ganger med 50 ml etanol av 0°C og tørkes natten over ved 40°C i vannstrålevakuum og deretter i 24 timer ved samme temperatur i høyvakuum. Vanninnhold: 0, 3%, ' etanolinnhold: 0, 2% ; røntgendiffraksjonsspektret tilsvarer modifikasjon B.
Eksempel 2.
I 280 ml til 50°C oppvarmet 92%-ig etanol oppløses 20 g 7~cyanacetylamino-cefalosporansyre. Oppløsningen filtreres og ettervaskes med 30 ml 92%-ig etanol. Filtratet avkjøles til 30°C og blandes under omrøring med 25,9 ml av en oppløsning bestående av en vektdel natriumacetat-trihydrat, en vektdel etanol og en vektdel "vann. Blandingen etteromrøres i første rekke i 2 timer ved 20°C og avkjøles deretter til 7°C. Krystallene av natriumsaltet av 7-cyanacetylamino-cefalosporansyre frasuges, ettervaskes to ganger med hver gang 50 ml etanol og tørkes 7 timer i vannstrålevakuum ved værelsestemperatur, 8 timer i høy-vakuum ved 40°C. Vanninnhold: 0,25%; etanolinnhold: 0,20%. Røntgendiffraksjonsspektret tilsvarer dette for modifikasjon B.
Eksempel 3-
I et 20 liters reaksjonskar oppvarmes 15 liter etanol med et vanninnhold på 8% (vekt/volum) til 50-52°C. I den varme etanol innføres under nitrogenoverleiring og under omrøring
1 kg 7-cyanacetylamino-cefalosporansyre. Denne oppløser seg i løpet av 4-5 minutter fullstendig klart. Den varme vandige oppløsning filtreres med en gang gjennom et kartongfilter i et annet 20 liters reaksjonskar, etter spyling med ca. 1,2 liter 92%-ig etanol lar man det klare filtrat avkjøles til 32-30°C. Ved god omrøring lar man det nå tilflyte 1,3 liter (ca. 1,32 kg) av en reagensoppløsning, bestående av hver 0,44 kg vann, etanol og natriumacetat-trihydrat, i løpet av 10 minutter, idet den praktisk talt etanolfrie krystallmodifikasjon B av 7-cyanacetylamino-cefalosporansyre natriumsaltet utskiller seg som tykk krystallgrøt. Man etteromrører 2 timer ved 20-25°C, avkjøler deretter til en temperatur fra 7 til 10°C og frasuger. Krystallisat.et vaskes med tilsammen 4-4,5 liter etanol, tørkes deretter i vakuum, først noen timer uten oppvarmning, deretter 8-10 timer ved 40-42°C til vektkonstans. Man får snehvite, sammenfiltede
—20 nålekrystaller. Utbytte: 995 g = 93% av det teoretiske; _ la/ - +139,2° (c = 1% i H20); UV-spektrum (i H20): Amaks = 260 nm, D
e = 8750; etanolinnhold: 0,35%; vanninnhold: 0,33%. Røntgen-diffraksjonsspektret tilsvarer dette for modifikasjon B. Eksempel 4.
En under nitrogen ved 20-25°C tilberedte oppløs-ning av 50 g 7~cyanacetylamino-céfalosporansyre natriumsalt (modifikasjon B) i 70 ml destillert vann filtreres under nitrogen og etterspyles med 30 ml destillert vann. Filtratet blandes dråpevis med 300 ml vannfri etanol. For fullstendiggjøring av krystalliseringen etteromrøres i 4 timer, krystallgrøten blandes dråpevis med 600 ml vannfri etanol og avkjøles deretter til 0 . til 3°C. Krystallene frasuges, ettervaskes to ganger med hver gang 100 ml vannfri etanol og tørkes i vannstrålevakuum ved værelsestempefatur i 7-8 timer og deretter i høyvakuum ved 40°C
i 5-6 timer. Vanninnhold: 0,21%. Røntgendiffraksjonsspektret tilsvarer dette for modifikasjon B.
Eksempel 5»
En under nitrogen tilberedt oppløsning av 50 g 7-cyanacetylamino-cefalosporansyre natriumsalt (modifikasjon A) i 70,ml destillert vann filtreres under nitrogen og etterspyles med 30 ml destillert vann. Filtratet blandes dråpevis med 300 ml vannfri etanol. For fullstendiggjøring av krystallisering etteromrøres i 4 timer, krystallgrøten blandes dråpevis med 600 ml vannfri etanol og avkjøles deretter til 0 til 3°C.
, Krystallene frasages,, ettervaskes to ganger med hver gang
100 ml vannfri etanol og tørkes i vannstrålevakuum ved værelsestemperatur i 7-8 timer og deretter ved 40°C i høyvakuum i .5-6 timer. Vanninnhold: 0,28%. Røntgendiffraksjonsspektrum tilsvarer dette for modifikasjon B.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av en ny, praktisk talt oppløsningsmiddelfri krystallform av cefacetril natriumsalt med følgende røntgendiffraksjonsspektrum:
idet de angitte relative linjéintensiteter har følgende betydning:
sst = meget sterk
st = sterk
m = middels
s = svak
ss = meget svak,
karakterisert ved at cefacetril natriumsalt bringes til krystallisasjon.fra en overmettet, vandig-etanolisk oppløsning.
2,. Fremgangsmåte ifølge-krav 1, karakterisert ved at cefacetril natriumsalt bringes til krystallisasjon fra en overmettet vandig-etanolisk oppløsning, hvori opp-løsningsmidlet inneholder ca. 4 til 12% vann.
3- Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at oppløsningsmidlet inneholder ca. 8% vann.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 35karakterisert ved at cefacetril natriumsaltet bringes til krystallisasjon ved avkjøling av en konsentrert, varm, vandig-etanolisk oppløsning.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at en konsentrert vandig-etanolisk oppløsning avkjøles fra ca. 20-30°C til ca. 0-10°C.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3S karakterisert ved at cefacetril natriumsalt bringes til krystallisasjon fra en vandig oppløsning ved tilsetning av etanol og eventuelt avkjøling til 0 til 10°C.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 6, karakterisert ved at den overmettede, vandig-
etanoliske oppløsning av cefacetril natriumsaltet fremstilles av cefacetril og natriumsaltet av en svak syre in situ.
8.. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5 og 7,
karakterisert ved at cefacetril natriumsaltet br-inges til krystallisasjon fra en overmettet oppløsning, som
fåes idet cefacetril oppløses i vandig etanol, som inneholder 4 til 12% vann og som er ca. 40 til ca. 60°C varm og denne opp-løsning, fortrinnsvis etter avkjøling til ca. 30°C, blandes med en konsentrert vandig eller fortrinnsvis vandig-etanolisk opp-løsning av et natriumsalt av en svak syre.
9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5, 7 og 8, karakterisert ved at cefacetril natriumsaltet bringes til krystallisasjon fra en overmettet oppløsning som fåes, idet cefacetril oppløses i etanol, som inneholder ca. 8% vann og som er ca. 50 til 52°C varm og denne oppløsning blandes etter avkjøling til ca. 30°C med en konsentrert oppløsning av natriumacetat-trihydrat i etanol og vann i vektforhold 1:1:1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1597475 | 1975-12-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO764182L true NO764182L (no) | 1977-06-10 |
Family
ID=4413483
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO764182A NO764182L (no) | 1975-12-09 | 1976-12-08 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4061853A (no) |
JP (1) | JPS5270012A (no) |
AR (1) | AR210185A1 (no) |
AT (1) | AT348676B (no) |
AU (1) | AU503493B2 (no) |
BE (1) | BE849160A (no) |
BG (1) | BG24818A3 (no) |
CA (1) | CA1065855A (no) |
CS (1) | CS188297B2 (no) |
DD (1) | DD127277A5 (no) |
DE (1) | DE2655130C3 (no) |
DK (1) | DK550276A (no) |
EG (1) | EG12407A (no) |
ES (1) | ES454023A1 (no) |
FI (1) | FI763504A (no) |
FR (1) | FR2334685A1 (no) |
GB (1) | GB1561060A (no) |
GR (1) | GR73008B (no) |
HU (1) | HU176213B (no) |
IE (1) | IE44319B1 (no) |
IL (1) | IL51067A (no) |
NL (1) | NL7613712A (no) |
NO (1) | NO764182L (no) |
NZ (1) | NZ182832A (no) |
OA (1) | OA05502A (no) |
PH (1) | PH11990A (no) |
PL (1) | PL104763B1 (no) |
PT (1) | PT65932B (no) |
RO (1) | RO70871A (no) |
SE (1) | SE7613802L (no) |
SU (1) | SU657750A3 (no) |
YU (1) | YU297976A (no) |
ZA (1) | ZA767330B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4132848A (en) * | 1977-11-03 | 1979-01-02 | Eli Lilly And Company | Method of preparing a rapidly dissolving powder of crystalline cephalothin sodium for parenteral administration |
IT1214587B (it) * | 1986-12-23 | 1990-01-18 | Giovanni Bonfanti | Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri. |
JP3266395B2 (ja) * | 1993-11-24 | 2002-03-18 | 富士写真フイルム株式会社 | 有機薬品の晶析方法 |
USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH480365A (de) * | 1965-01-18 | 1969-10-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure |
-
1976
- 1976-11-01 US US05/737,376 patent/US4061853A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-17 RO RO7688475A patent/RO70871A/ro unknown
- 1976-11-27 EG EG76735A patent/EG12407A/xx active
- 1976-11-29 AR AR265653A patent/AR210185A1/es active
- 1976-12-03 OA OA56003A patent/OA05502A/xx unknown
- 1976-12-04 DE DE2655130A patent/DE2655130C3/de not_active Expired
- 1976-12-06 PT PT65932A patent/PT65932B/pt unknown
- 1976-12-06 PH PH19205A patent/PH11990A/en unknown
- 1976-12-07 DD DD196175A patent/DD127277A5/xx unknown
- 1976-12-07 FI FI763504A patent/FI763504A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-12-07 GB GB50970/76A patent/GB1561060A/en not_active Expired
- 1976-12-07 SU SU762426141A patent/SU657750A3/ru active
- 1976-12-07 HU HU76CI1701A patent/HU176213B/hu unknown
- 1976-12-07 BG BG7600034852A patent/BG24818A3/xx unknown
- 1976-12-07 ES ES454023A patent/ES454023A1/es not_active Expired
- 1976-12-07 FR FR7636781A patent/FR2334685A1/fr active Granted
- 1976-12-07 GR GR52337A patent/GR73008B/el unknown
- 1976-12-07 CA CA267,272A patent/CA1065855A/en not_active Expired
- 1976-12-07 AT AT904776A patent/AT348676B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-08 PL PL1976194233A patent/PL104763B1/pl unknown
- 1976-12-08 NZ NZ182832A patent/NZ182832A/xx unknown
- 1976-12-08 BE BE173041A patent/BE849160A/xx unknown
- 1976-12-08 NO NO764182A patent/NO764182L/no unknown
- 1976-12-08 IE IE2684/76A patent/IE44319B1/en unknown
- 1976-12-08 DK DK550276A patent/DK550276A/da unknown
- 1976-12-08 AU AU20364/76A patent/AU503493B2/en not_active Expired
- 1976-12-08 SE SE7613802A patent/SE7613802L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-12-08 CS CS768023A patent/CS188297B2/cs unknown
- 1976-12-08 YU YU02979/76A patent/YU297976A/xx unknown
- 1976-12-08 IL IL7651067A patent/IL51067A/xx unknown
- 1976-12-08 ZA ZA767330A patent/ZA767330B/xx unknown
- 1976-12-09 JP JP51147183A patent/JPS5270012A/ja active Granted
- 1976-12-09 NL NL7613712A patent/NL7613712A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4822807A (en) | Pharmaceutical composition containing a stable modification of torasemide | |
CH638680A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer injizierbaren waessrigen loesung eines cephalosporinantibiotikums. | |
US2446102A (en) | Complex salts of streptomycin and process for preparing same | |
JPH029885A (ja) | セファロスポリン塩および注射可能な組成物 | |
KR100403256B1 (ko) | 결정성n-아세틸뉴라민산유도체및그제조방법 | |
JPS6145626B2 (no) | ||
CZ277907B6 (en) | Cefodizime disodium salt preparation process | |
EP0280157B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
SU847922A3 (ru) | Способ получени - - -( -окси- -метил-НиКОТиНАМидО)- -( -ОКСифЕНил)АцЕТАМидО - -( -МЕТилТЕТРАзОл- -ил)ТиОМЕТил- -цЕфЕМ- -КАРбОНОВОй КиСлОТы | |
JPS6020394B2 (ja) | 抗生物質の製造方法 | |
JP2716553B2 (ja) | リフアペンチンハロゲン化水素酸塩 | |
DE2614669C2 (de) | Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
NO764182L (no) | ||
NO154015B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et krystallinsk, antibiotisk virksomt cefalosporinderivat. | |
US4104470A (en) | Crystallization process for cefazolin sodium | |
US6703410B1 (en) | Crystal forms of 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide | |
US4902789A (en) | Process and composition for the purification of amphotericin B | |
EP0643058B1 (en) | Crystals of an antimicrobial compound | |
EP0297019B1 (en) | Famotidine polymorphic form and preparation thereof | |
EP0094639B1 (en) | Sodium 7-beta-(2d-2-amino-2-carboxyethylthioacetamido)-7-alpha-methoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate heptahydrate, process for its preparation as well as pharmaceutical compositions containing same | |
JP5960460B2 (ja) | 結晶性レボホリン酸及びその調製方法 | |
JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
JP2621392B2 (ja) | N―(1h―テトラゾール―5―イルノ―1―フェノキシ―4h―キノリジン―4―オン―3―カルボキサミド・ナトリウム塩の結晶性ノ水和物 | |
EP0039967A1 (en) | Solvate of amoxicillin, process for the preparation thereof and process for the preparation of injectable preparations from this solvate | |
GB2200353A (en) | Rifamycin derivative salts |