NO764182L - - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en ny krystallform av cefacetril natriumsaltet med fordelaktige egenskaper og fremgangsmåte til dets fremstilling.

Slektsnavnet Cephacetril betegner en kjemisk forbindelse med formel

hvis systematiske navn er 78-cyanacetylamino-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Denne forbindelse er et derivat av cefalosporansyre og betegnes derfor også som 7-cyanacetylamino-cefalosporansyre.

Cefacetril viser antibiotisk virkning mot et fler-tall grampositive og gramnegative frembringere. Vandige opp-løsninger av natriumsaltet av cefacetril kan anvendes parente-v ralt, som intravenøst eller intramuskulært, eksempelvis til be-kjempelse av infeksjoner i luftveien, av urogenitalinfeksjoner, peritonitis, ben- og leddinfeksjoner, infeksjoner i huden og vektdelsvevnad, bakteriell meningitis og bakteriell endokardi-tis. Cefacetril natriumsaltet, som også er kjent under handels-navnet "CELOSPOR" tilkommer derfor spesiell betydning.

Cefacetril og fremgangsmåte til dets fremstilling er blitt kjent ved Bickel et al., eksempelvis fra US-patent nr. 3.483-197- Den hittil kjente krystallform av cefacetril natriumsalt, som betegnes som modifikasjon A har følgende røntgen-pulverdiagram (opptatt med et Guinier-de^-Wolff-kamera under anvendelse av en Cu:K^-strålingskilde):

De angitte relative linjeintensiteter i overnevnte og følgende tabell vurderes og har følgende betydning:

sst = meget'sterk

st = sterk

m = middels

s = svak

ss = meget svak

Modifikasjon A fåes eksempelvis når man avkjøler en ved ca. 60°C fremstillet oppløsning av cefacetril i omtrent vannfri etanol, som inneholder mindre enn 1% vann til ca. 30°C og til den overmettede oppløsning tilsetter et natriumsalt av en karboksylsyre, f.eks. av ' 2-etylheksansyre eller eddiksyre, i vann eller i en blanding av vann og et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, som metanol, etanol, isopropanol, aceton, acetonitril, dimetylformamid og lignende. Den på denne måte fremstilte modifikasjon A inneholder hver gang inneslut-ninger av det anvendte oppløsningsmiddel, som enten overhodet ikke'kan fjernes eller bare kan fjernes under ødeleggelse av krystallgittere. Et slikt produkt med ødelagt krystallgitter lar seg imidlertid ikke oppbevare uten spaltning av det virksomme stoff. Por den parenterale applikasjon kan det bare anvendes et virksomt stoff som enten ikke inneholder, eller i nødsfall inneholder uskadelige oppløsningsmiddelinneslutninger. Som oppløsningsmidler kommer det derfor praktisk talt bare på tale etanol. Den kjente modifikasjon A inneholder ca. ^- 6% krystalletanol, som verken kan fjernes ved tørking i vakuum ved ca. 50°C eller ved lyofilisering. Først ved ca. 100°C kan etanolet fjernes, idet imidlertid det da opptrer de overnevnte ulemper med spaltning.

En ulempe ved anvendelse av vannfritt. etanol er at slikt etanol bare vanskelig er oppnåelig helt fri for spor av metanol og aceton. Metanol og aceton innbygges imidlertid fortrinnsvis i krystallgitteret av modifikasjon A, hvilket på grunn av giftigheten av dette oppløsningsmiddel er av ulempe for den parenterale applikasjon.

Modifikasjon A taper ved oppbevaring i fuktig luft langsomt krystalletanol, idet det delvis inntrer spaltning av det virksomme stoff, som sees ved en uklarhet av den vandige oppløsning av det virksomme stoff.

Den kjente modifikasjon danner sammenf iltede, nåle-aktige krystaller, som i denne form er uegnet til maskinell fyl-ling i ampuller. Den med vanligvis til løsning av dette problem gjennomførte kompaktering og etterfølgende maling av det virksomme stoff er ikke anvendbar i tilfellet med modifikasjon A, da denne bare lar seg komprimere under spaltning.

Det fra modifikasjon A fremstillbare amorfe lyofilisat lar seg riktignok fylle maskinelt, inneholder imidlertid alltid ennu ca. 2% etanol og er dessuten på grunn av den amorfe karakter mindre stabil enn et krystallisat.

De hittil kjente fysikalske former av cefacetril natriumsaltet har altså visse egenskaper som er uønsket for et legemiddel, da de vanskeliggjør fremstilling og anvendelse av herav tilberedte farmasøytiske administreringsformer. Det består følgelig et behov etter en form som er bedre egnet for nevnte formål.

Det er nå funnet at cefacetril natriumsalt kan fåes i en ny krystallmodifikasjon som i det følgende betegnes som modifikasjon B, som praktisk talt ikke inneholder oppløsnings-middelinneslutninger og som i meget bedre grad .tilfredsstiller ..de krav til forarbeidbarhet og .stabilitet som stilles til et farmakologisk virksomt stoff, når man bringer cefacetril natriumsalt til krystallisasjon fra en vandig etanolisk oppløsning.

Den nye krystallform av cefacetril natriumsalt ad-skiller seg fra den kjente modifikasjon A ved et forskjellig røntgenpulverdiagram, som oppnådd med et Guinier-de-Wolff-kamera under anvendelse av enCu:K -strålingskilde har følgende nettavstander og relative linjeintensiteter:

Modifikasjon B danner likeledes sammenfiltede, nål-eaktige krystaller, som imidlertid er praktisk talt fri for krystallopp^LøSningsmiddel-inneslutninger. De kan, uten at krystallgitteret ødelegges, tørkes til et uvesentlig restinnhold på ca. 0,2 til 0, H etanol og ca. 0,2 til 0,^% vann. I forhold til modifikasjon A eller det av modifikasjon A eller B fremstilte amorfe lyofilisat garanterer modifikasjon B en vesentlig høyere stabilitet av.det virksomme stoff. De sammenfiltede nåler av modifikasjon B lar seg ved komprimering og etterfølgende maling av komprimatet uten tap av stabilitet overføre i maskinell opp-fyllbar, dvs. flytbar form. En tendens til opptak av vann fra fuktig luft består ikke, således at også i slike omgivelser er holdbarheten bedret. Ved at modifikasjonen ifølge oppfinnelsen ikke innebygger krystalloppløsningsmiddel består heller ingen fare for en anrikning av metanol w*eller aceton fra etanolen.

En ytterligere fordel består i at modifikasjon B ikke ubetinget behøver å lyofiliseres, men kan videreforarbeides etter vanlig tørkning i vakuum.

Oppløsningsegenskapene av modifikasjon B i.fysiologisk anvendbare oppløsningsmidler, som i destillert eller bi-destillert vann, steril fysiologisk koksaltoppløsning eller steril 5#-ig glukoseoppløsning tilsvarer disse for modifikasjon A resp. av lyofilisatet herav.

Ved fremstilling av modifikasjon B kan det dessuten arbeides i høyere konsentrasjon, hvilket ved siden av muligheten for anvendelsen av mindre romsparende reaksjonskar også betyr

en besparelse av oppløsningsmiddel.

Den nye modifikasjon B av natriumsaltet av cefacetril oppfyller følgelig de krav som stilles til anvendelse av dette virksomme stoff som legemiddel med hensyn til stabilitet og forarbeidbarhet i vesentlig bedre grad enn de hittil.kjente fysikalske former.

Fremgangsmåten til fremstilling av den nye praktisk talt oppløsningsmiddelfrie krystallform av cefacetril natriumsalt med overnevnte røntgendiffraksjonsspektrum erkarakterisert vedat man bringer ,cefacetril natriumsalt til krystallisasjon fra en overmettet, vandig-etanolisk oppløsning.

Den overmettede, vandig-etanoliske oppløsning

av cefacetril natriumsaltet kan fremstilles ved oppløsning av en eller annen av de hittil kjente fysikalske former av dette salt, eksempelvis av den etanolholdige modifikasjon A .eller av det amorfe lyofilisat eller blanding av en slik form med den nye" modifikasjon B, eller også den rene modifikasjon B,

i en etanol-vann-blanding ved forhøyet temperatur, men også ved oppløsning av saltet i rent vann og etterfølgende blanding av denne vandige oppløsning med fortrinnsvis vannfri etanol i den til overmetning nødvendige mengde.

Fortrinnsvis fremstilles den overmettede vandige etanoliske oppløsning av cefacetril natriumsalt in situ, idet man oppløser den fri syre cefacetril i vandig etanol, spesielt i etanol med fortrinnsvis ca. 4 til 12%, spesielt ca. 8% vanninnhold, ved ca. 40 til 60°C, fortrinnsvis ved ca. 50 til 52°C og blander oppløsningen eventuelt etter avkjøling eksempelvis til 30°C med en konsentrert, vandig eller fortrinnsvis vandig-etanolisk oppløsning av et natriumsalt av en svak syre. Fra

den således dannede overmettede oppløsning av cefacetril natriumsalt krystalliserer modifikasjon B allerede etter tilsetning av ca. 5% av den beregnede mengde av natriumsaltet av den svake syre. Ved avkjøling til 0 til 10°C, spesielt til ca. 0 til 3°C kan utfellingen fullstendiggjøres.

Egnede natriumsalter av svake syrer er slike som

er godt oppløselig i vann eller i vandig etanol. Eksempelvis kan nevnes natriumsalter av organiske karboksylsyrer, som'lavere-alkankarboksylsyrer med inntil 10, spesielt inntil 4 karbon-atomer, eksempelvis natriumsaltet av 2-etyl-heksansyre, smør-eller propionsyre, og spesielt natriumacetat, som også kan anvendes i form av dets trihydrat. Natriumacetat-trihydratet tilsettes til den etanoliske cefacetriloppløsning med fordel i vandig-etanolisk oppløsning, fortrinnsvis i forholdet natriumacetat- • trihydrat:vann:etanol 1:1:1 (vektdeler).

Cefacetril natriumsalt er godt oppløselig i vann

og dårlig oppløselig i etanol. Innholdet av etanol av vann er derfor avgjørende for utbyttet. I den overmettede oppløsning foretrekkes et vanninnhold fra ca. 4 til ca. 12, spesielt på ca. 8%. Når vanninnholdet faller under k% øker faren for at det danner se;g modifikasjon A.

Temperaturen har en innvirkning på oppløseligheten

av cefacetril natriumsaltet i det vandig-etanoliske oppløsnings-middel, idet oppløseligheten øker med temperaturen. Ved for sterk forhøyet temperatur gjør i økende grad spaltningsforeteelser seg merkbare. Valget av temperatur ved krystallisasjonens be-gynnelse utøver imidlertid også en utslagsgivende innvirkning på krystallformen som danner seg. For dannelse av modifikasjon B ligger den foretrukkede temperatur av den overmettede oppløsning til å begynne med i tilfellet omkrystallisasjon fra det vandig-etanoliske oppløsningsmiddel ved ca. 20 til 30°C, spesielt ved' 25°C resp., i tilfellet den .in situ fremstilling av cefacetril og natriumsalt av en svak syre ved ca. 30°C. Ved tilsetning av mer etanol, resp. tilsetning av mer natriumsalt av en svak syre faller modifikasjon B ut, idet ved avkjøling, fortrinnsvis til ca. 0 til ca. 10°C, eksempelvis ca. 3°C, fullstendiggjøres utfellingen .

Den ifølge oppfinnelsen fremstillbare modifikasjon

B kan i vakuum ved forhøyet temperatur, f.eks. ved 40 til 50°C befries inntil ikke forstyrrende spor av vedhengende etanol og vann.

Etter komprimering og maling av komprimatet fåes

et risledyktig pulver, som ved arbeider under sterile betingel-ser kan fylles maskinelt direkte i den ønskede mengde, eksempelvis i vialer eller ampuller.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1.

I 740 ml til 60°C oppvarmet etanol (inneholdende 3,97$ vann) oppløses 20 g 7-cyanacetylamino-cefalosporansyre.. Den klare, farveløse oppløsning filtreres og ettervaskes med

80 ml etanol. Filtratet avkjøles langsomt til 30°C og blandes deretter under omrøring med 18,2 ml av en oppløsning bestående av 66,3 vektdeler natriumacetat-trihydrat i 84 vektdeler vann. Den hvite suspensjon avkjøles til 10°C. De utfelte krystaller

av natriumsaltet av 6-cyanacetylamino-cefalosporansyre frafil-treres, vaskes to ganger med 50 ml etanol av 0°C og tørkes natten over ved 40°C i vannstrålevakuum og deretter i 24 timer ved samme temperatur i høyvakuum. Vanninnhold: 0, 3%, ' etanolinnhold: 0, 2% ; røntgendiffraksjonsspektret tilsvarer modifikasjon B.

Eksempel 2.

I 280 ml til 50°C oppvarmet 92%-ig etanol oppløses 20 g 7~cyanacetylamino-cefalosporansyre. Oppløsningen filtreres og ettervaskes med 30 ml 92%-ig etanol. Filtratet avkjøles til 30°C og blandes under omrøring med 25,9 ml av en oppløsning bestående av en vektdel natriumacetat-trihydrat, en vektdel etanol og en vektdel "vann. Blandingen etteromrøres i første rekke i 2 timer ved 20°C og avkjøles deretter til 7°C. Krystallene av natriumsaltet av 7-cyanacetylamino-cefalosporansyre frasuges, ettervaskes to ganger med hver gang 50 ml etanol og tørkes 7 timer i vannstrålevakuum ved værelsestemperatur, 8 timer i høy-vakuum ved 40°C. Vanninnhold: 0,25%; etanolinnhold: 0,20%. Røntgendiffraksjonsspektret tilsvarer dette for modifikasjon B.

Eksempel 3-

I et 20 liters reaksjonskar oppvarmes 15 liter etanol med et vanninnhold på 8% (vekt/volum) til 50-52°C. I den varme etanol innføres under nitrogenoverleiring og under omrøring

1 kg 7-cyanacetylamino-cefalosporansyre. Denne oppløser seg i løpet av 4-5 minutter fullstendig klart. Den varme vandige oppløsning filtreres med en gang gjennom et kartongfilter i et annet 20 liters reaksjonskar, etter spyling med ca. 1,2 liter 92%-ig etanol lar man det klare filtrat avkjøles til 32-30°C. Ved god omrøring lar man det nå tilflyte 1,3 liter (ca. 1,32 kg) av en reagensoppløsning, bestående av hver 0,44 kg vann, etanol og natriumacetat-trihydrat, i løpet av 10 minutter, idet den praktisk talt etanolfrie krystallmodifikasjon B av 7-cyanacetylamino-cefalosporansyre natriumsaltet utskiller seg som tykk krystallgrøt. Man etteromrører 2 timer ved 20-25°C, avkjøler deretter til en temperatur fra 7 til 10°C og frasuger. Krystallisat.et vaskes med tilsammen 4-4,5 liter etanol, tørkes deretter i vakuum, først noen timer uten oppvarmning, deretter 8-10 timer ved 40-42°C til vektkonstans. Man får snehvite, sammenfiltede

—20 nålekrystaller. Utbytte: 995 g = 93% av det teoretiske; _ la/ - +139,2° (c = 1% i H20); UV-spektrum (i H20): Amaks = 260 nm, D

e = 8750; etanolinnhold: 0,35%; vanninnhold: 0,33%. Røntgen-diffraksjonsspektret tilsvarer dette for modifikasjon B. Eksempel 4.

En under nitrogen ved 20-25°C tilberedte oppløs-ning av 50 g 7~cyanacetylamino-céfalosporansyre natriumsalt (modifikasjon B) i 70 ml destillert vann filtreres under nitrogen og etterspyles med 30 ml destillert vann. Filtratet blandes dråpevis med 300 ml vannfri etanol. For fullstendiggjøring av krystalliseringen etteromrøres i 4 timer, krystallgrøten blandes dråpevis med 600 ml vannfri etanol og avkjøles deretter til 0 . til 3°C. Krystallene frasuges, ettervaskes to ganger med hver gang 100 ml vannfri etanol og tørkes i vannstrålevakuum ved værelsestempefatur i 7-8 timer og deretter i høyvakuum ved 40°C

i 5-6 timer. Vanninnhold: 0,21%. Røntgendiffraksjonsspektret tilsvarer dette for modifikasjon B.

Eksempel 5»

En under nitrogen tilberedt oppløsning av 50 g 7-cyanacetylamino-cefalosporansyre natriumsalt (modifikasjon A) i 70,ml destillert vann filtreres under nitrogen og etterspyles med 30 ml destillert vann. Filtratet blandes dråpevis med 300 ml vannfri etanol. For fullstendiggjøring av krystallisering etteromrøres i 4 timer, krystallgrøten blandes dråpevis med 600 ml vannfri etanol og avkjøles deretter til 0 til 3°C.

, Krystallene frasages,, ettervaskes to ganger med hver gang

100 ml vannfri etanol og tørkes i vannstrålevakuum ved værelsestemperatur i 7-8 timer og deretter ved 40°C i høyvakuum i .5-6 timer. Vanninnhold: 0,28%. Røntgendiffraksjonsspektrum tilsvarer dette for modifikasjon B.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en ny, praktisk talt oppløsningsmiddelfri krystallform av cefacetril natriumsalt med følgende røntgendiffraksjonsspektrum:

idet de angitte relative linjéintensiteter har følgende betydning: sst = meget sterk st = sterk m = middels s = svak ss = meget svak, karakterisert ved at cefacetril natriumsalt bringes til krystallisasjon.fra en overmettet, vandig-etanolisk oppløsning.

2,. Fremgangsmåte ifølge-krav 1, karakterisert ved at cefacetril natriumsalt bringes til krystallisasjon fra en overmettet vandig-etanolisk oppløsning, hvori opp-løsningsmidlet inneholder ca. 4 til 12% vann.

3- Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at oppløsningsmidlet inneholder ca. 8% vann.

4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 35karakterisert ved at cefacetril natriumsaltet bringes til krystallisasjon ved avkjøling av en konsentrert, varm, vandig-etanolisk oppløsning.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at en konsentrert vandig-etanolisk oppløsning avkjøles fra ca. 20-30°C til ca. 0-10°C.

6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3S karakterisert ved at cefacetril natriumsalt bringes til krystallisasjon fra en vandig oppløsning ved tilsetning av etanol og eventuelt avkjøling til 0 til 10°C.

7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 6, karakterisert ved at den overmettede, vandig- etanoliske oppløsning av cefacetril natriumsaltet fremstilles av cefacetril og natriumsaltet av en svak syre in situ.

8.. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5 og 7, karakterisert ved at cefacetril natriumsaltet br-inges til krystallisasjon fra en overmettet oppløsning, som fåes idet cefacetril oppløses i vandig etanol, som inneholder 4 til 12% vann og som er ca. 40 til ca. 60°C varm og denne opp-løsning, fortrinnsvis etter avkjøling til ca. 30°C, blandes med en konsentrert vandig eller fortrinnsvis vandig-etanolisk opp-løsning av et natriumsalt av en svak syre.

9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5, 7 og 8, karakterisert ved at cefacetril natriumsaltet bringes til krystallisasjon fra en overmettet oppløsning som fåes, idet cefacetril oppløses i etanol, som inneholder ca. 8% vann og som er ca. 50 til 52°C varm og denne oppløsning blandes etter avkjøling til ca. 30°C med en konsentrert oppløsning av natriumacetat-trihydrat i etanol og vann i vektforhold 1:1:1.