CH619141A5

CH619141A5 -

Info

Publication number: CH619141A5
Application number: CH201479A
Authority: CH
Inventors: Edmund S Granatek; Gerald M Ziemba; Frederick L Grab
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-05-30
Filing date: 1979-03-01
Publication date: 1980-09-15
Also published as: AT362052B; SE445172B; KE3230A; AU4383379A; HK37982A; NO149914B; ES478272A1; IE48177B1; CS226002B2; HU177557B; DK39079A; DD142293A5; DK149192B; DK149192C; PH18056A; NZ189556A; FI66121B; LU81056A1; GB2021946B; ATA164879A

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel in Form stabilisierter, wässriger Lösungen von cis(II)-diammindichlorid, die für die Chemotherapie von Krebs durch Injektion geeignet sind. The invention relates to pharmaceutical compositions in the form of stabilized, aqueous solutions of cis (II) diammine dichloride which are suitable for chemotherapy of cancer by injection.

Die Platinverbindungen stellen eine besondere Gruppe von Verbindungen auf dem Gebiet der antineoplastischen Mittel dar. Rosenberg et al. bemerkten zuerst im Jahr 1965, dass diese Verbindungen einen antibiotischen Effekt aufweisen. Seitdem wurde festgestellt, dass die starke Antitumormittel bei Tieren sind1'2. The platinum compounds represent a special group of compounds in the field of antineoplastic agents. Rosenberg et al. first noticed in 1965 that these compounds had an antibiotic effect. Since then, it has been found that the potent anti-tumor agents are in animals1'2.

In struktureller Hinsicht sind die Platinverbindungen als Komplexe anzusehen. Dieser Komplex umfasst das Platin als Zentralatom, das durch verschiedene Anordnungen von Chloratomen oder Ammoniakgruppen in planaren eis- oder trans-Beziehungen umgeben ist. Zwei der häufiger untersuchten Platinverbindungen sind nachstehend schematisch dargestellt: From a structural point of view, the platinum compounds are to be regarded as complexes. This complex includes platinum as the central atom, which is surrounded by various arrangements of chlorine atoms or ammonia groups in planar eis or trans relationships. Two of the more commonly studied platinum compounds are shown schematically below:

Cl NH-, Cl NH-,

Cl . NH^ Cl. NH ^

cis-Platin(II)-diammindichlorid cis-platinum (II) diammine dichloride

Cl Cl

NH. NH.

Pt Pt

Cl Cl

Cl cis-Platin(IV)-diammintetrachlorid Cl cis-platinum (IV) diammine tetrachloride

Wie ersichtlich, weist das für klinische Untersuchungen vom National Cancer Institute ausgewählte cis-Platin(H)-di-ammindichlorid Chlorid- und Aminogruppen nur in der horizontalen Ebene auf. Die cis-Form des Diammindichloridkom-plexes wurde nach der folgenden Reaktionsgleichung synthetisiert3: As can be seen, the cis-platinum (H) -di-amine dichloride chloride and amino groups selected for clinical investigations by the National Cancer Institute only have chloride and amino groups in the horizontal plane. The cis form of the diammine dichloride complex was synthesized according to the following reaction equation3:

NH4CI NH4CI

K2[PtCU] + 2NH3 > cis-[Pt(NH3)2Cl2] + 2KC1 K2 [PtCU] + 2NH3> cis- [Pt (NH3) 2Cl2] + 2KC1

1. Rosenberg, B., VanCamp, L. und Krigas, T., Inhibierung der Zellteilung bei Escherichia coli durch Elektrolyseprodukte von einer Platinelektrode, in «Nature» (London) 205: 698-699,1965. 1. Rosenberg, B., VanCamp, L. and Krigas, T., Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode, in “Nature” (London) 205: 698-699, 1965.

2. Rosenberg, B., VanCamp, L., Trosko, J. E. und Mansour, V.H., Platinverbindungen: Eine neue Klasse wirksamer Antitumormittel, in «Nature» (London) 222: 385—386, 1969. 2. Rosenberg, B., VanCamp, L., Trosko, J.E. and Mansour, V.H., Platinum Compounds: A New Class of Effective Antitumor Agents, in Nature (London) 222: 385-386, 1969.

3. Kauffman, G.B. in J. Kleinberg (Ed.), in «Inorganic Syn-thesis», McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963. Die genannte chemische Verbindung wurde vom National 3. Kauffman, G.B. in J. Kleinberg (Ed.), "Inorganic Synthesis", McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963. The chemical compound mentioned was developed by the National

Cancer Institute bei klinischen Versuchen zur Krebschemotherapie eingesetzt. Der in den Vereinigten Staaten angenommene Name (USAN) der Verbindung lautet cis-Platin. Bestimmte Informationen hinsichtlich des chemischen Verhaltens und der pharmazeutischen Formulierung sind in der Druckschrift mit dem Titel «Clinical Brochure, cis-Platinum(II)-Diamminedichloride (NSC-119875), H. Handelman et al., In-vestigational Drag Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute» (überarbeitete Auflage, August 1974) auf den Seiten 1 bis 5 und 31 bis 32 zu finden. Die zwei letzten Seiten der Veröffentlichung von Handelman et al. betreffen die Formulierung des vom NCI an klinisch tätige Ärzte zum Zweck der klinischen Untersuchung bei der Chemotherapie von Krebs kostenlos gelieferten cis-Platins. Die beiden Seiten lauten wie folgt: Cancer Institute used in clinical trials for cancer chemotherapy. The compound's accepted name (USAN) in the United States is cis-platinum. Certain information regarding chemical behavior and pharmaceutical formulation can be found in the publication entitled Clinical Brochure, cis-Platinum (II) -diamminedichloride (NSC-119875), H. Handelman et al., Investigational Drag Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute ”(revised edition, August 1974) can be found on pages 1 to 5 and 31 to 32. The last two pages of the Handelman et al. relate to the formulation of the cis-platinum supplied free of charge by the NCI to clinicians working for the purpose of clinical investigation in cancer chemotherapy. The two sides are as follows:

Pharmazeutische Daten Pharmaceutical data

NSC-119875 cis-Diammindichlorplatin(II) NSC-119875 cis-diammine dichloroplatinum (II)

Dosisformulierung Dose formulation

10 mg/Ampulle: Der Inhalt einer jeden 20-ml-Kristallglas-ampulle erscheint als weisslicher, lyophilisierter Kuchen. Jede Ampulle enthält 10 mg NSC-119875; 90 mg Natriumchlorid; 100 mg Mannit und Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung des pH. 10 mg / ampoule: The content of each 20 ml crystal glass ampoule appears as a whitish, lyophilized cake. Each ampoule contains 10 mg NSC-119875; 90 mg sodium chloride; 100 mg mannitol and hydrochloric acid to adjust the pH.

Herstellung einer Lösung Making a solution

10 mg/Ampulle: Nach Rekonstituierung mit 10 ml sterilem Wasser zur Injektion nach USP (US Pharmakopoe) enthält jeder ml der erhaltenen Lösung 1 mg NSC-119875,10 mg Mannit und 9 mg Natriumchlorid und besitzt einen pH im Bereich von 3,5 bis 4,5. 10 mg / ampoule: after reconstitution with 10 ml sterile water for injection according to USP (US Pharmacopoeia), each ml of the solution obtained contains 1 mg NSC-119875.10 mg mannitol and 9 mg sodium chloride and has a pH in the range from 3.5 to 4.5.

Lagerung: Storage:

Die trockenen, ungeöffneten Ampullen sollten bei Kühlungstemperaturen gelagert werden (4 bis 8° C). The dry, unopened ampoules should be stored at cooling temperatures (4 to 8 ° C).

2 2nd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

619 141 619 141

Stabilität: Stability:

Intakte Ampullen besitzen eine voraussichtliche Stabilität von 1 Jahr bei Lagerung unter Kühlungstemperaturen (4 bis 8°C). Die Stabilitätsempfehlungen können nach Beendigung einer 2jährigen Lagerbeständigkeitsuntersuchung noch geändert werden. Die empfohlene Rekonstitution führt zu einer blassgelben Lösung, die bei Raumtemperatur (22° C) nicht länger als 1 Stunde beständig ist, wenn sie bei normaler Raumbeleuchtung gehalten wird und nicht mehr als 8 Stunden bei Raumtemperatur (22° C) beständig ist, wenn sie vor Licht geschützt wird. Rekonstituierte Lösungen können nach 1 Stunde bei Kühltemperaturen (4 bis 8° C) einen Niederschlag bilden. Intact ampoules have an expected stability of 1 year when stored under cooling temperatures (4 to 8 ° C). The stability recommendations can still be changed after a 2-year inventory check. The recommended reconstitution results in a pale yellow solution that is not stable at room temperature (22 ° C) for longer than 1 hour if kept under normal room lighting and not more than 8 hours at room temperature (22 ° C) if it is stable is protected from light. Reconstituted solutions can form a precipitate after 1 hour at cooling temperatures (4 to 8 ° C).

Vorsichtsmassregeln: Precautions:

Die lyophilisierten Dosisformulierungen enthalten keine Konservierungsmittel; es wird daher empfohlen, Lösungen 8 Stunden nach ihrer Rekonstitution zu verwerfen. The lyophilized dose formulations contain no preservatives; it is therefore recommended to discard solutions 8 hours after reconstitution.

August 1974 August 1974

Clinical Drug Distribution Section Clinical Drug Distribution Section

Drug Development Branch Drug development branch

Diese Formulierung und zusätzliche Informationen hinsichtlich ihrer klinischen Anwendung finden sich beispielsweise in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 1, Band 57, Nr. 4, Seiten 465 bis 471 (1973). This formulation and additional information regarding its clinical application can be found, for example, in Cancer Chemotherapy Reports, Part 1, Volume 57, No. 4, pages 465 to 471 (1973).

In Cancer 30,1451 bis 1456 (1972) wird auf cis-Platin Bezug genommen. Dort ist ausgeführt: Cancer 30, 1451 to 1456 (1972) refers to cis-platinum. There is stated:

«Das bei dieser Untersuchung verwendete Arzneimaterial wurde von Ben Venue Laboratories Inc., Beiford, Ohio, hergestellt. Es wurde von der Cancer Therapy Evaluation Branch des National Cancer Institutes in Ampullen mit 10 mg cis-Diammindichlorplatin, 10 mg (sie) Mannit und 9 mg (sie) NaCl geliefert. Das erhaltene gelblichweisse Pulver löste sich in 8 bis 10 ml sterilem Wasser ohne weiteres auf und wurde unmittelbar nach der Herstellung injiziert.» “The drug used in this study was manufactured by Ben Venue Laboratories Inc., Beiford, Ohio. It was supplied by the Cancer Therapy Evaluation Branch of the National Cancer Institute in ampoules containing 10 mg cis-diammine dichloroplatinum, 10 mg (sie) mannitol and 9 mg (sie) NaCl. The yellowish-white powder obtained easily dissolved in 8 to 10 ml of sterile water and was injected immediately after production. »

In den Annais of Internal Med. 86, 803 bis 812 (1977) ist auf cis-Platin unter der Bezeichnung «DDP» Bezug genommen. Dort ist ausgeführt: In Annais of Internal Med. 86, 803 to 812 (1977) reference is made to cis-platinum under the name “DDP”. There is stated:

«Das Pharmakon DDP ist derzeit als Testmittel nur für qualifizierte Spezielisten über die Investigational Drug Branch des Cancer Therapy Evaluation Program des Nationa 1 Cancer Institute zugänglich. Das Produkt wird als weisses, lyophilisiertes Pulver in Ampullen mit 10 mg DDP, 90 mg Natriumchlorid, 100 mg Mannit (USP) und Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung des pH geliefert. Nach der Rekonstitution mit 10 ml sterilem Wasser zur Injektion (USP) enthält jeder ml der erhaltenen Lösung 1 mg DDP, 10 mg Mannit und 9 mg NaCl. Der pH der erhaltenen Lösung beträgt 3,4 bis 4,5. Bei 22° C ist die rekonstituierte Lösung mindestens 8 Stunden stabil.» «The Pharmakon DDP is currently only available as a test agent for qualified specialist lists via the Investigational Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program of the Nationa 1 Cancer Institute. The product is supplied as a white, lyophilized powder in ampoules containing 10 mg DDP, 90 mg sodium chloride, 100 mg mannitol (USP) and hydrochloric acid to adjust the pH. After reconstitution with 10 ml sterile water for injection (USP), each ml of the solution obtained contains 1 mg DDP, 10 mg mannitol and 9 mg NaCl. The pH of the solution obtained is 3.4 to 4.5. The reconstituted solution is stable for at least 8 hours at 22 ° C. »

Es wird somit festgestellt, dass die zuvor beschriebenen Formulierungen noch in den Ampullen im festen Zustand (d. h. vor der Rekonstitution) eine Kühlung (4 bis 8° C) erfordern, dass sie nur mit Schwierigkeiten rekonstituiert werden können und nach der Rekonstitution bei Raumtemperatur (22° C) nur ungefähr 20 Stunden lang brauchbar sind. Die eigentliche Rekonstituierungsoperation kann zu Problemen führen, falls sie nicht fachmännisch durchgeführt wird und wird am besten vermieden. Da die Löslichkeit des cis-Platins in wässrigen Medien nur ungefähr 1 mg/ml beträgt, werden darüber hinaus die Kosten zur Herstellung von Dosisformen, die mehr als 25 mg/Ampulle enthalten, durch Lyophilisieren zu hoch. It is thus found that the formulations described above still require cooling (4 to 8 ° C.) in the ampoules in the solid state (ie before reconstitution), that they can only be reconstituted with difficulty and after reconstitution at room temperature (22 ° C) are only usable for about 20 hours. The actual reconstitution operation can cause problems if it is not done professionally and is best avoided. In addition, since the solubility of the cis-platinum in aqueous media is only about 1 mg / ml, the cost of producing dosage forms containing more than 25 mg / ampoule by lyophilization becomes too high.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine stabile, therapeutisch verträgliche, intravenös injizierbare Dosisform von cis-Platin zu schaffen, die keine Lyophilisierung und Rekonstitution erfordert, bei der während des Versands und der The invention has for its object to provide a stable, therapeutically acceptable, intravenously injectable dose form of cis-platinum, which does not require lyophilization and reconstitution, during the shipping and the

10 10th

15 15

20 20th

Lagerung eine Kühlung entfällt und die in Dosen von 50 mg oder grösser geliefert werden kann. Storage cooling is not necessary and can be delivered in doses of 50 mg or larger.

Diese Aufgabe wird durch die nachstehend beispielsweise erläuterten Massnahmen gelöst. This task is solved by the measures explained below, for example.

Erfindungsgemäss wird somit eine stabile, sterile wässrige Lösung von cis-Platin(II)-diammindichlorid, vorzugsweise in einem verschlossenen Behälter, beispielsweise einer Ampulle oder einer Flasche, in Dosiseinheitsform geschaffen, die zur intravenösen Verabreichung an Menschen geeignet ist. Diese Lösung weist eine Konzentration an cis-Platin(II)-diammin-dichlorid von 0,1 bis 1,0 mg/ml, vorzugsweise 1,6 mg/ml, und einen pH-Wert von 2,0 bis 3,0, vorzugsweise von 2,3 bis 2,7, insbesondere von ungefähr 2,5 auf. Der pH-Wert wird im allgemeinen durch die Anwesenheit einer entsprechenden Menge einer nichttoxischen, pharmazeutisch und therapeutisch verträglichen Säure hervorgerufen, wobei es sich bei dieser Säure vorzugsweise um eine starke Mineralsäure, am bevorzugtesten um Chlorwasserstoffsäure handelt. Die Lösung kann ge-wünschtenfalls zusätzlich eine nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche anorganische Quelle für Chloridionen in einer Konzentration äquivalent der durch Anwesenheit von Natriumchlorid in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 20 mg/ml, insbesondere ungefähr 9 mg/ml, hervorgerufenen Konzentration enthalten. Die Lösung kann gewünschtenfalls 25 entweder frei von anderen zusätzlichen Chemikalien sein oder auch ein übliches, harmloses, physiologisch verträgliches Bindemittel enthalten, bei dem es sich vorzugsweise um Mannit handelt. Das Bindemittel kann in einer Konzentration im Bereich von 2 bis 150 mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentra-30 tion von ungefähr 10 mg/ml vorliegen. Die Lösung weist beispielsweise bei Imonatiger Lagerung bei 56° C einen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmten Wirksamkeitsverlust von weniger als 10% (üblicherweise weniger als 4%) auf. Gewünschtenfalls kann man Konservierungsstoffe zusetzen. According to the invention, a stable, sterile aqueous solution of cis-platinum (II) diammine dichloride, preferably in a sealed container, for example an ampoule or a bottle, is thus created in unit dosage form which is suitable for intravenous administration to humans. This solution has a concentration of cis-platinum (II) diammine dichloride of 0.1 to 1.0 mg / ml, preferably 1.6 mg / ml, and a pH of 2.0 to 3.0, preferably from 2.3 to 2.7, in particular from approximately 2.5. The pH is generally caused by the presence of an appropriate amount of a non-toxic, pharmaceutically and therapeutically acceptable acid, which acid is preferably a strong mineral acid, most preferably hydrochloric acid. If desired, the solution can additionally contain a non-toxic, pharmaceutically acceptable inorganic source of chloride ions in a concentration equivalent to the concentration caused by the presence of sodium chloride in a concentration in the range from 1 to 20 mg / ml, in particular approximately 9 mg / ml. If desired, the solution can either be free of other additional chemicals or contain a common, harmless, physiologically compatible binder, which is preferably mannitol. The binder can be present in a concentration in the range of 2 to 150 mg / ml, preferably in a concentration of approximately 10 mg / ml. When stored at 56 ° C. for a month, for example, the solution has a loss of activity of less than 10% (usually less than 4%), as determined by high-performance liquid chromatography (HPLC). If desired, preservatives can be added.

Das erfindungsgemässe Mittel erlaubt somit die Inhibierung des Wachstums eines malignen Tumors, der gegenüber cis-Platin(II)-diammindichlorid empfindlich ist. Hierzu verabreicht man beispielsweise intravenös an einen Menschen, der an einem derartigen malignen Tumor leidet, eine Menge der stabilen, sterilen wässrigen Lösung des cis-Platin(II)-diammin-dichlorids in einem verschlossenen Behälter, beispielsweise einer Ampulle oder Flasche bzw. Glasflasche in einer Dosiseinheitsform, die zur intravenösen Verabreichung an Menschen geeignet ist, in einer Menge, die ausreicht, das Wachstum des Tumors zu inhibieren. The agent according to the invention thus permits the inhibition of the growth of a malignant tumor which is sensitive to cis-platinum (II) diammine dichloride. For this purpose, for example, an amount of the stable, sterile aqueous solution of the cis-platinum (II) diammine dichloride is administered intravenously to a person suffering from such a malignant tumor in a sealed container, for example an ampoule or bottle or glass bottle a unit dose form suitable for intravenous administration to humans in an amount sufficient to inhibit the growth of the tumor.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Prozentuale Konzentrationsangaben sind so gewichtsmässig, wenn nichts anderes angegeben ist. The following examples serve to explain the invention further. Percentage concentrations are by weight unless otherwise stated.

35 35

40 40

45 45

55 55

Beispiel 1 example 1

cis-Platin-Injektionslösung 1 mg/ml (1 mg cis-Diammindichlorplatin(II) pro 1 ml) cis-platinum solution for injection 1 mg / ml (1 mg cis-diammine dichloroplatinum (II) per 1 ml)

60 60

Formulierung pro ml pro Liter cis-Diammindichlorplatin Formulation per ml per liter of cis-diammine dichloroplatinum

(II) (II)

Natriumchlorid U.S.P. Mannit, U.S.P. 65 Chlorwasserstoffsäure konz. U.S.P. Sodium chloride U.S.P. Mannitol, U.S.P. 65 hydrochloric acid conc. U.S.P.

0,0010 gA 0,0090 g 0,0100 g soviel wie erforderlich für pH 2,0-3,0® 0.0010 gA 0.0090 g 0.0100 g as much as required for pH 2.0-3.0®

1,000 gA 9,000 g 10,000 g soviel wie erforderlich für pH 2,0-3,0® 1,000 gA 9,000 g 10,000 g as much as required for pH 2.0-3.0®

619141 619141

4 4th

Formulierung pro ml pro Liter Formulation per ml per liter

Wasser zur Injektion U.S.P. Water for Injection U.S.P.

soviel wie erforderlich auf 1,0 ml soviel wie erforderlich auf as much as required to 1.0 ml as much as required

1000,0 ml 1000.0 ml

Anmerkungen: Remarks:

A Basis 100%; das Gewicht muss, bezogen auf die angegebene Reinheit, eingestellt werden, um 1,0 g 100 % ris-Diamniindichlorplatin(II) pro Liter zu ergeben. A base 100%; the weight must be adjusted based on the specified purity to give 1.0 g of 100% ris-diamniindichloroplatinum (II) per liter.

B Angenähert 0,035 bis 0,050 ml 37 %ige Chlorwasserstoffsäure erforderlich pro Gramm Natriumchlorid, um einen pH von angenähert 2,5 zu erhalten. B Approximately 0.035 to 0.050 ml of 37% hydrochloric acid required per gram of sodium chloride to maintain a pH of approximately 2.5.

Vorsichtsmassregeln cis-Diammindichlorplatin(II) ist eine toxische Substanz und auf Seite 942 in der Ausgabe von 1976 des Buchs «Registry of Toxic Effects of Chemical Substances» aufgeführt. Der OSHA-Standard des «Time Weighted Average» (TWA) beträgt 2 mcg/m3. Precautions cis-Diammine dichloroplatinum (II) is a toxic substance and is listed on page 942 of the 1976 edition of the Registry of Toxic Effects of Chemical Substances. The OSHA standard of the “Time Weighted Average” (TWA) is 2 mcg / m3.

Die oben angeführten Druckschriften und einschlägigen lokalen Publikationen und Verordnungen, sowie Publikationen wie: «National Cancer Institute Safety Standards for Research Involving Chemical Carcinogens» und die «National Institute of Health Spécifications of a Class II type 1 Safety Cabinet» sind heranzuziehen. Jegliches Abwiegen des cis-Diammindich-lorplatin(II), die Handhabimg des Ansatzgefässes, das Befüllen, Verschliessen und Versiegeln müssen unter Befolgung der Sicherheitsvorkehrungen durchgeführt werden. The above-mentioned publications and relevant local publications and regulations, as well as publications such as: "National Cancer Institute Safety Standards for Research Involving Chemical Carcinogens" and the "National Institute of Health Specifications of a Class II type 1 Safety Cabinet" are to be used. Any weighing of the cis-diammindichloroplatinum (II), the handling of the preparation vessel, the filling, closing and sealing must be carried out in compliance with the safety precautions.

Jegliches Personal, das mit der Formulierung des Produkts zu tun hat, muss mit einer vollständigen Kopf/Gesichtsbedek-kung aus Nylon, mit Overalls, Gummihandschuhen und einem Atmungsgerät entsprechend dem MSA-Ultrafilterrespirator für Umgebungen, die mit Staub, Dämpfen und Nebel kontaminiert sind und eine TWA-Beurteilung von weniger als 50«g/m3 aufweisen, geschützt werden. Während der Abfüllung der sterilen Flüssigkeit können die sterile Kopf/Gesichtsbedeckung, eine chirurgische Maske aus Gaze und eine Schutzbrille den Respirator ersetzen. Kittel, die aufgrund von Verschütten stark kontaminiert sind, sollten in einem geschlossenen Metallbehälter aufbewahrt werden, bis sie verbrannt werden. All personnel involved in the formulation of the product must wear a full nylon head / face cover, with overalls, rubber gloves, and a respirator in accordance with the MSA ultrafilter respirator for environments contaminated with dust, vapors and mist have a TWA rating of less than 50 «g / m3. During the filling of the sterile liquid, the sterile head / face covering, a surgical mask made of gauze and safety glasses can replace the respirator. Smocks that are heavily contaminated due to spills should be kept in a closed metal container until they are burned.

Die Wichtigkeit, das Personal während der Handhabung, Herstellung und Untersuchung dieses Produkts nach den vorstehenden Anordnungen zu schützen, kann nicht überbetont werden. The importance of protecting personnel during the handling, manufacture, and inspection of this product according to the above arrangements cannot be overemphasized.

Die anfangs erhaltene Bulkware in Form des cis-Diammin-dichlorplatin(II) muss vor Licht geschützt werden. Die hier beschriebene Verarbeitung und Befüllung der Ampullen erfolgt unter diffusem natürlichem oder fluoreszierendem Licht. The bulk goods initially obtained in the form of cis-diammine dichloroplatinum (II) must be protected from light. The processing and filling of the ampoules described here takes place under diffuse natural or fluorescent light.

Ausrüstung Ansatzgefäss Equipment batch vessel

Es handelt sich um ein mit Glas ausgekleidetes, mit Rührwerk versehenes Druckgefäss. Ein 316-SS-Rührwerk ist zulässig. Das Arbeitsvolumen muss im Einklang mit der Ansatz-grösse stehen. Zur Bestimmung des Volumens sind ein Tauchstab und eine Kalibrierungskurve des Tankvolumens erforderlich. It is a pressure vessel lined with glass and equipped with an agitator. A 316 SS agitator is permitted. The work volume must be in line with the size of the batch. A dipstick and a calibration curve of the tank volume are required to determine the volume.

Filterhaltevorrichtungen für Milliporen-Membranen 316-SS-Filterfläche mit erforderlichen Vorfiltern und ein sterilisierendes Endfilter mit 0,22 Mikron. Filter holders for Millipore membranes 316-SS filter area with required pre-filters and a sterilizing final filter with 0.22 micron.

Förderschläuche «Teflon» oder «Tygon». Delivery hoses «Teflon» or «Tygon».

Alle Kontakte mit rostfreiem Stahl sollten den Erfordernissen nach 316 SS entsprechen. Sämtliche andere Ausrüstung sollte angemessen sein, um ein steriles, nichtpyrogenes, teilchenfreies Produkt zu ergeben. All stainless steel contacts should meet the 316 SS requirements. All other equipment should be adequate to produce a sterile, non-pyrogenic, particle-free product.

Anleitung zur Herstellung Instructions for making

A. Diese Anleitung ist für einen Sstündigen Ansatz-Befül-lungsvorgang geschrieben. Die Lagerung des Produkts vor dem Befüllen wurde hier nicht untersucht. A. These instructions are written for an hour-long fill process. The storage of the product before filling was not examined here.

5 B. Während des gesamten Ansatz- und Filterbetriebs gilt als Temperaturbedingung die Aufrechterhaltung einer Temperatur von 27 ±2° C. 5 B. During the entire batch and filter operation, the temperature condition is the maintenance of a temperature of 27 ± 2 ° C.

1. Man gibt 80% des Ansatzvolumens an Wasser zur Injektion U. S. P. in ein geeignetes Gefäss. 1. Add 80% of the batch volume of water for injection to a suitable vessel.

io 2. Unter Rühren gibt man das Natriumchlorid zu. Man rührt 10 Minuten lang oder solange, bis alles gelöst ist. io 2. The sodium chloride is added with stirring. Stir for 10 minutes or until everything is dissolved.

3. Unter gutem Rühren stellt man vorsichtig den pH-Wert der Natriumchloridlösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 bis 3,0 (vorzugsweise 2,5) ein. Hinsichtlich der i5 geschätzten Menge, vergleiche Anmerkung «B» der vorstehend beschriebenen Formulierung. Man rührt nach der letzten Zugabe noch 10 Minuten. Der pH-Wert wird nochmals geprüft. 3. While stirring well, carefully adjust the pH of the sodium chloride solution to 2.0 to 3.0 (preferably 2.5) with concentrated hydrochloric acid. Regarding the i5 estimated amount, see note «B» of the formulation described above. After the last addition, stirring is continued for 10 minutes. The pH value is checked again.

4. Unter gutem Rühren gibt man das Mannit zu und rührt 20 10 Minuten lang oder solange, bis alles aufgelöst ist. 4. With good stirring, add the mannitol and stir for 20 10 minutes or until everything is dissolved.

5. Unter gutem Rühren und unter besonderen Vorsichts-massnahmen gegen das Auftreten von Staub oder gegen Berührung, gibt man das cis-Diammindichlorplatin(II) zu. Man spült den Behälter ausreichend mit einer entsprechenden 5. The cis-diammine dichloroplatinum (II) is added with thorough stirring and with special precautions against the occurrence of dust or against contact. The container is rinsed sufficiently with an appropriate one

25 Menge Wasser zur Injektion und gibt diese Menge zum Ansatz zu. 25 amount of water for injection and add this amount to the batch.

6. Man rührt, bis alles vollständig aufgelöst ist. Zur vollständigen Auflösung sind 60 bis 90 Minuten erforderlich. Man überwacht den pH-Wert und gibt erforderlichenfalls zusätzli- 6. Stir until everything is completely dissolved. 60 to 90 minutes are required for complete resolution. The pH is monitored and, if necessary, additional

30 che konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu, um den pH-Wert bei 2,0 bis 3,0 (Optimum: 2,5) zu halten. 30 hydrochloric acid concentrated to keep the pH at 2.0 to 3.0 (optimum: 2.5).

7. Man stellt vorsichtig mit Wasser zur Injektion das Volumen auf das theoretische Ansatzvolumen ein. Man führt eine letzte Überprüfung des pH-Wertes durch. 7. Carefully adjust the volume to the theoretical batch volume with water for injection. A final check of the pH is carried out.

35 8. Die Lösung wird durch ein sauberes, steriles Milliporen-filter mit 0,22 Mikron in die sterile Abfülleitung gegeben. 35 8. The solution is added to the sterile fill line through a clean, sterile 0.22 micron Millipore filter.

9. Man befüllt wie nachstehend für die folgenden Produkte angegeben: 9. Fill as indicated below for the following products:

40 10 mg/Ampulle 40 10 mg / ampoule

Sterile, braune Glasflasche Typ I mit 15 ml mit einer 10-ml-Füllung. Verschlossen mit roten 20-mm-Stopfen mit «Te-flon»-Uberzug und versiegelt mit Aluminiumkappen. Bezeichnet als K93,100 und 107 mit Stickstoffatmosphäre und als 45 K94,101 und 108 ohne Stickstoffatmosphäre. Sterile, brown glass bottle type I with 15 ml with a 10 ml filling. Sealed with red 20 mm plugs with «Te-flon» coating and sealed with aluminum caps. Referred to as K93,100 and 107 with nitrogen atmosphere and as 45 K94,101 and 108 without nitrogen atmosphere.

25 mg/Ampulle 25 mg / ampoule

Sterile, braune Glasflasche Typ I mit 50 ml mit einer 25-ml-Füllung. Verschlossen mit roten 20-mm-Stopfen mit «Te-50 flon»-Überzug und versiegelt mit Aluminiumkappen. Bezeichnet als K95,102 und 109 mit Stickstoffatmosphäre und als K96, 103 und 110 ohne Stickstoffatmosphäre. Sterile, brown glass bottle type I with 50 ml with a 25 ml filling. Sealed with red 20 mm plugs with «Te-50 flon» coating and sealed with aluminum caps. Referred to as K95, 102 and 109 with a nitrogen atmosphere and as K96, 103 and 110 without a nitrogen atmosphere.

55 50 mg/Ampulle 55 50 mg / ampoule

Sterile, braune Glasflasche Typ I mit 50 ml mit einer 50-ml-Füllung. Verschlossen mit roten 20-mm-Stopfen mit «Te-flon»-Überzug und versiegelt mit Aluminiumkappen. Bezeichnet als K97,104 und 111 mit Stickstoffatmosphäre und als 60 K98, 105 und 112 ohne Stickstoffatmosphäre. Sterile, brown glass bottle type I with 50 ml with a 50 ml filling. Sealed with red 20 mm plugs with «Te-flon» coating and sealed with aluminum caps. Referred to as K97,104 and 111 with nitrogen atmosphere and as 60 K98, 105 and 112 without nitrogen atmosphere.

Diese Formulierungen wurden wie folgt in fünf Gruppen hergestellt (wobei der endgültige pH-Wert in Klammern angegeben ist): These formulations were prepared in five groups as follows (with the final pH in parentheses):

K93-96 (pH 2,4) K93-96 (pH 2.4)

«s K97-98 (pH 2,5) «S K97-98 (pH 2.5)

K100-103 (pH 2,3) K100-103 (pH 2.3)

Kl 04—105 (pH 2,4) Kl 04-105 (pH 2.4)

Kl 07—110 (pH 2,3) Kl 07-110 (pH 2.3)

Kl 11-112 (pH 2,4) Kl 11-112 (pH 2.4)

5 5

619 141 619 141

Die ursprünglichen Wirksamkeiten, bestimmt durch den HPLC-Test, lagen im Bereich von 0,99 bis 1,00 mg/ml. The original efficacies, determined by the HPLC test, ranged from 0.99 to 1.00 mg / ml.

Es wurde durch HPLC-Test festgestellt, dass der prozentuale WirkungsVerlust nach 1- oder 2monatigen Lagerung bei den nachstehend angegebenen Temperaturen wie folgt war: It was determined by HPLC test that the percentage loss in activity after storage for 1 or 2 months at the temperatures given below was as follows:

56° C 45° C 56 ° C 45 ° C

Ein Monat Zwei Monate Ein Monat One month Two months One month

K93 K93

4,0 4.0

K94 K94

2,0 2.0

4,0 4.0

K95 K95

0,0 0.0

-1,0* -1.0 *

K96 K96

1,0 1.0

4,0 4.0

0,0 0.0

K97 K97

3,0 3.0

K98 K98

4,0 4.0

2,0 2.0

K100 K100

3,0 3.0

K101 K101

3,0 3.0

5,0 5.0

K102 K102

3,0 3.0

K103 K103

5,0 5.0

4,0 4.0

K104 K104

0,0 0.0

-1,0* -1.0 *

Kl 05 Kl 05

0,0 0.0

5,0 5.0

0,0 0.0

Kl 07 Cl 07

1,0 1.0

0,0 0.0

Kl 08 Cl 08

2,0 2.0

5,0 5.0

1,0 1.0

K109 K109

3,0 3.0

K110 K110

3,0 3.0

Kill Kill

7,0 7.0

K112 K112

7,0 7.0

* Das Minuszeichen bedeutet, dass die Untersuchung ein Ansteigen der Wirksamkeit von 1,0 % ergab. * The minus sign means that the investigation showed an increase in effectiveness of 1.0%.

Es wurde somit gezeigt, dass die zuvor beschriebenen Lösungen mit und ohne Stickstoffatmosphäre nach Lagerung bei 56 und 45° C einen Wirksamkeitsverlust von 7 % oder weniger ergaben, wobei die Mehrheit einen Wirksamkeitsverlust von 3 % oder weniger aufwies. Der pH-Wert der Lösungen blieb zwischen 2,4 und 2,7. It was thus shown that the solutions described above, with and without a nitrogen atmosphere, showed a loss of effectiveness of 7% or less after storage at 56 and 45 ° C., the majority exhibiting a loss of effectiveness of 3% or less. The pH of the solutions remained between 2.4 and 2.7.

In physikalischer Hinsicht ist nach 1 Monat bei 56 oder 45° C keine Veränderung ersichtlich. Die Lösungen bleiben klar und farblos. Die anfänglichen Klett-Ablesungen ergaben Mittel von 8 bis 12. Die Ablesungen nach 1 Monat bei 56 und 45° C lagen im Mittel zwischen 6 und 15. Es wurden keine Änderungen oder Unterschiede zwischen den Proben mit oder ohne N2 f festgestellt. In physical terms, no change can be seen after 1 month at 56 or 45 ° C. The solutions remain clear and colorless. The initial Velcro readings ranged from 8 to 12. The readings after 1 month at 56 and 45 ° C averaged between 6 and 15. No changes or differences between the samples with or without N2 f were found.

Bei jedem der Temperaturbereiche wurde bei sämtlichen Produkten eine Probe umgekehrt untersucht, wobei die Lösung mit dem mit «Teflon» überzogenen Stopfen in Kontakt war. Die Proben der umgedrehten Produkte wurden einen Monat mit und ohne N2 f bei 56° C untersucht. Die Stabilität wurde bei lmonatiger Lagerung bei 56° C nicht beeinträchtigt, denn die Proben wiesen nur einen 1- bis 2%igen Wirksamkeitsverlust auf. In each of the temperature ranges, a sample was examined in reverse for all products, the solution being in contact with the stopper coated with “Teflon”. The samples of the inverted products were examined for one month with and without N2 f at 56 ° C. The stability was not impaired when stored for 1 month at 56 ° C, because the samples showed only a 1 to 2% loss in effectiveness.

Proben wurden 2 Wochen lang bei 4° C auf Kristallisation des cis-Diammindichlorplatin(II) untersucht. 1 Monat lang wurden keine Kristalle beobachtet und auch dann nur bisweilen, nicht jedoch in jeder Probe. Nur eine Charge der Produkte in 10 und 25 mg/Ampullen zeigten bei 4° C bisweilen etwas Kristallbildung. Bei allen Chargen der 50-mg/Ampul-len-Produkte wird Kristallisation beobachtet, jedoch wiederum nicht in sämtlichen Proben. Eine der Proben der Untersuchung bei 4° C wies Kristalle auf, die durch Erwärmen der Lösung auf 37° C unter Rühren nicht wieder aufgelöst werden konnten. Es wurde nur ein teilweiser Erfolg erzielt. Offensichtlich kann man diese Produkte unter Kühlen nicht lagern, da selbst die Wiederauflösung der kristallisierten Produkte mit Schwierigkeiten verbunden war. Samples were examined for 2 weeks at 4 ° C for crystallization of the cis-diammine dichloroplatinum (II). No crystals were observed for 1 month and then only occasionally, but not in every sample. Only a batch of the products in 10 and 25 mg / ampoules sometimes showed some crystal formation at 4 ° C. Crystallization is observed in all batches of 50 mg / ampoule products, but again not in all samples. One of the samples from the investigation at 4 ° C had crystals which could not be redissolved by heating the solution to 37 ° C with stirring. Only partial success has been achieved. Obviously, these products cannot be stored under refrigeration, since even the redissolution of the crystallized products was difficult.

Beim cis-Platin(II)-diammindichIorid (NSC 119875) handelt es sich um eine anorganische Verbindung, von der zuerst festgestellt wurde, dass sie die Replikation von E.coli verhindert. Danach wurde festgestellt, dass sie eine Antitumoraktivi-tät besitzt. Der Störeffekt des Pharmakons bei der DNA-Syn-these beruht darauf, dass komplementäre DNA-Stränge vernetzt werden. Die Verbindung ist bei verschiedenen Tumorsystemen wirksam, einschliesslich L1210, Sarkom 180, Walker 256 Carcinosarkom, DMBA-induzierten Mammatumoren und ascitischen B16-Melanosarkomen. Die Verbindung ist von besonderem Interesse im Hinblick darauf, dass sie mit einer grossen Anzahl derzeit angewendeter therapeutischer Mittel Synergismus ergibt. Ausgedehnte toxikolgische Untersuchungen bei Tieren haben renale Tubularnecrose, Enterocolitis, Kno-chenmarkhypoplasie und Lymphoidatrophy ergeben. Untersuchungen in der Phase I haben die folgenden Toxizitäten ergeben: Myelosuppression, renale Insuffizienz, Hochfrequenzoto-toxizität und GI-Intoleranz. Derzeit verwendete Dosen mit milder bis mässiger, akzeptabler Toxizität liegen im Bereich von 60 bis 100 mg/m2 IV in Form einer Einzeldosis oder aufgeteilt über 3 bis 5 Tage, bei Wiederholung nach 4wöchigen Intervallen. Frühe klinische Tests zeigen das Ansprechen auf das Pharmakon bei germinalen Zelltumoren, Lymphomen, Sarkomen, Brust- und Kopf- und Nackenkarzinomen. The cis-platinum (II) diammine dichloride (NSC 119875) is an inorganic compound that was first found to prevent E.coli replication. Afterwards it was found that she has an anti-tumor activity. The pharmaceutical's disruptive effect in DNA synthesis is due to the fact that complementary DNA strands are cross-linked. The compound is effective in various tumor systems, including L1210, sarcoma 180, Walker 256 carcinosarcoma, DMBA-induced breast tumors and ascitic B16 melanosarcomas. The compound is of particular interest in that it provides synergism with a large number of therapeutic agents currently used. Extensive toxicological studies in animals have shown renal tubular necrosis, enterocolitis, bone marrow hypoplasia and lymphoid atrophy. Phase I studies have shown the following toxicities: myelosuppression, renal insufficiency, high-frequency ototoxicity and GI intolerance. Currently used doses with mild to moderate, acceptable toxicity range from 60 to 100 mg / m2 IV in the form of a single dose or divided over 3 to 5 days, with repetition after 4-week intervals. Early clinical tests show the drug response to germinal cell tumors, lymphomas, sarcomas, breast and head and neck cancers.

Eine Dosis von 60 mg/m2 ist angenähert gleich 1,5 mg/kg, was wiederum angenähert gleich 105 mg/Patient mit einem Gewicht von 70 kg ist. A dose of 60 mg / m2 is approximately equal to 1.5 mg / kg, which in turn is approximately equal to 105 mg / patient with a weight of 70 kg.

Die erfindungsgemässe Lösung wird auf dieselbe Weise und für denselben Zweck wie oben genannt und in den anderen Publikationen und der voluminösen medizinischen Literatur zu diesem Thema beschrieben, angewendet. Wie bereits gesagt, wird häufig eine gleichzeitige Therapie mit anderen chemotherapeutischen Mitteln durchgeführt, um beste Ergebnisse zu erzielen. The solution according to the invention is used in the same way and for the same purpose as mentioned above and described in the other publications and the voluminous medical literature on this subject. As already mentioned, simultaneous therapy with other chemotherapeutic agents is often carried out in order to achieve the best results.

Gewünschtenfalls kann die erfindungsgemässe Lösung unmittelbar vor der Anwendung zu einem sterilen, pharmazeutisch verträglichen, wässrigen Verdünnungsmittel, wie Glucose oder Kochsalzlösung, zugegeben werden. Die Verabreichung erfolgt entweder durch direkte intravenöse Injektion oder durch intravenöse Infusion. If desired, the solution according to the invention can be added to a sterile, pharmaceutically acceptable, aqueous diluent such as glucose or saline immediately before use. It is administered either by direct intravenous injection or by intravenous infusion.

Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Test auf cis-Diammindichlorplatin Methode High performance liquid chromatography (HPLC) test on cis-diammine dichloroplatinum method

Man chromatographiert das cis-Diammindichlorplatin über eine Waters/t-«Bondapak»-NH2-Säule unter Anwendung einer «Loop »-Injektionstechnik. Man beobachtet durch Überwachung der UV-Absorption bei 313 nm und erzielt eine Quantifizierung durch Messungen der Peakhöhen mit externer Kalibrierung. Diese Methode ist auf Bulkpulver und feste Dosisformulierungen mit einem Gehalt an NaCl und Mannit anwendbar. Die Spezifität der Methode wurde durch Auftrennung der eis- und trans-Isomeren und deren Abtrennung von offensichtlichen Verunreinigungen bzw. Abbauprodukten (Feuchtigkeit, Säure, Base, hitze- und belichtungsbedingte Abbauprodukte) gezeigt. The cis-diammine dichloroplatin is chromatographed on a Waters / t “Bondapak” NH2 column using a “loop” injection technique. One observes by monitoring the UV absorption at 313 nm and achieves a quantification by measuring the peak heights with external calibration. This method is applicable to bulk powder and solid dose formulations containing NaCl and mannitol. The specificity of the method was demonstrated by separating the eis and trans isomers and separating them from obvious contaminants or degradation products (moisture, acid, base, heat and exposure-related degradation products).

NH~ Cl NH ~ Cl

NH3 Cl cis-(NH3)2Cl2PtII NH3 Cl cis- (NH3) 2Cl2PtII

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

619 141 619 141

6 6

C1 ^NH3 C1 ^ NH3

\ / 3 \ / 3

Pt Pt

X \ X \

NH3 CI NH3 CI

trans-(NH3)2Cl2PtII trans- (NH3) 2Cl2PtII

Bedingungen für die HPLC HPLC conditions

Säule: Pillar:

Waters Micro-«Bondapak»-NH2 (300 x 4,0 mm Innendurchmesser) 027386 oder Äquivalent. Waters Micro «Bondapak» -NH2 (300 x 4.0 mm inner diameter) 027386 or equivalent.

Mobile Phase: Mobile phase:

Äthylacetat/Methanol/Dimethylformamid/destilliertes Wasser (25/16/5/5 VoI./VoL). Man verwendet Reagentien mit spektrographischer Qualität, die unmittelbar in den Behälter destilliert wurden, beispielsweise von der Firma Burdick and Jackson. Vor Anwendung müssen das Wasser und nach dem Vermischen die Lösung entgast werden. Ethyl acetate / methanol / dimethylformamide / distilled water (25/16/5/5 VoI./VoL). Spectrographic quality reagents were used which were distilled directly into the container, for example from Burdick and Jackson. The water must be degassed before use and the solution after mixing.

Detektor: Detector:

Waters Modell 440 Absorptionsdetektor. Waters Model 440 absorption detector.

Wellenlänge: Wavelength:

313 nm (UV). 313 nm (UV).

Empfindlichkeit: Sensitivity:

0,1 AUFS. 0.1 AUFS.

Injektor: Injector:

A 20 Mikroliter «Loop»-Injektor. A 20 microliter «loop» injector.

«Loop »-Inj ektor : "Loop" injector:

«Valco» 7000 psi-Ventil aus rostfreiem Stahl (CV-6-UHPa-C20). «Valco» 7000 psi valve made of stainless steel (CV-6-UHPa-C20).

Injektionsvolumen: Injection volume:

20 Mikroliter. 20 microliters.

Lösungsmittelzuführungssystem : Solvent delivery system:

Waters Modell 6000A-Pumpe. Waters Model 6000A pump.

Fluss: Flow:

2,0 ml/Minute. 2.0 ml / minute.

Retention: Retention:

2,8 Minuten (angenähert). 2.8 minutes (approximate).

Aufzeichnungsgerät: Recording device:

Heath-Modell SR-255B. Heath model SR-255B.

Papiervorschub: Paper feed:

0,1252 cm/min. 0.1252 cm / min.

Bereich: Area:

10 Millivolt. 10 millivolts.

HPLC-Analyse Unter Anwendung der obigen Bedingungen werden Chro-matogramme der Standardpräparationen bzw. der Proben jeweils doppelt hergestellt. HPLC analysis Using the above conditions, chromatograms of the standard preparations and the samples are each duplicated.

Vergleichsstandard des cis-Diammindichlorplatin (DDP): Charge Nr. = 78F7 (Matthey Bishop Charge Nr. AM7702) Angegebene Reinheit = 99,8%. Comparative standard of cis-diammine dichloroplatinum (DDP): batch no. = 78F7 (Matthey Bishop batch no. AM7702) stated purity = 99.8%.

Lösungsmittel: Solvent:

Von der Firma Burdick and Jackson (in das Glas destilliert) mit spektrographischer Qualität. From the Burdick and Jackson company (distilled into the glass) with spectrographic quality.

Standard: Default:

Man wiegt genau 25 mg cis-Diammindichlorplatin (DDP) in einen 25-ml-Messkolben. Man löst darin auf und verdünnt mit Dimethylformamid auf das erforderliche Volumen. Weigh exactly 25 mg cis-diammine dichloroplatinum (DDP) into a 25 ml volumetric flask. It is dissolved and diluted to the required volume with dimethylformamide.

Injektion des Lyophilisats: Injection of the lyophilisate:

Man rekonstituiert den Inhalt der Ampulle mit 10,0 ml Dimethylformamid und schüttelt mechanisch 5 Minuten lang (alternativ kann man ein Ultraschallbad 2 Minuten lang anwenden). Man filtriert 5,0 ml der Probelösung («Millipore Filter Kit» oder ein Äquivalent), wobei der erste Milliliter verworfen wird. The contents of the ampoule are reconstituted with 10.0 ml of dimethylformamide and shaken mechanically for 5 minutes (alternatively, an ultrasonic bath can be used for 2 minutes). Filter 5.0 ml of the sample solution (“Millipore Filter Kit” or an equivalent), the first milliliter being discarded.

Sicherstellung eines gleichmässigen Gehalts: Ensuring an even salary:

Man stellt wie zuvor beschrieben 10 Ampullen her und führt die Untersuchungen durch. As described above, 10 ampoules are produced and the tests are carried out.

Berechnungen Calculations

Standardfaktor ma Standard/ml Standard factor ma standard / ml

(SF) = (SF) =

mittlere Peakhöhe des Standards mS SF x mittlere Peakhöhe der Probe x 25 average peak height of the standard mS SF x average peak height of the sample x 25

DDP/Gramm = DDP / gram =

Gewicht der Probe (g) Sample weight (g)

mg DDP/Ampulle = SF x mittlere Peakhöhe der Probe x 10 mg DDP / ampoule = SF x mean peak height of the sample x 10

Für die Untersuchung werden die aus 10 Ampullen des Tests auf die Gleichmässigkeit des Gehalts erhaltenen Ergebnisse gemittelt. For the study, the results obtained from 10 ampoules of the test for uniformity of the content are averaged.

Methode method

Die zuvor beschriebene Methode zur Untersuchung auf den cis-Platingehalt wird auf wässrige Lösungen (Dosisformulierungen) mit einem Gehalt an NaCl und Mannit angewendet, nachdem die nachstehend angegebenen Änderungen durchgeführt sind. The cis-platinum content assay method described above is applied to aqueous solutions (dose formulations) containing NaCl and mannitol after the changes below are made.

Bedingungen der HPLC HPLC conditions

Mobile Phase: Mobile phase:

Acetonitril/destilliertes Wasser (75/25 Vol./Vol). Man verwende Burdick and Jackson-Reagentien mit spektroskopischer Qualität, die unmittelbar in die Glasbehälter destilliert wurden. Das Wasser muss vor der Anwendung und die Lösung nach dem Mischen entgast werden. Acetonitrile / distilled water (75/25 v / v). Use Burdick and Jackson spectroscopic quality reagents that were distilled directly into the glass containers. The water must be degassed before use and the solution after mixing.

Injektor: A100 Mikroliter-«Loop»-Injektor Injektionsvolumen: 100 Mikroliter Retention: 2,0 Minuten (angenähert). Injector: A100 microliter loop injector Injection volume: 100 microliter retention: 2.0 minutes (approximate).

HPLC-Analyse HPLC analysis

Standard: Default:

Man wiegt genau 25 mg cis-Diammindichlorplatin (DDP), 225 mg Natriumchlorid und 250 mg Mannit in einen 25-ml-Messkolben ein. Man löst darin auf und verdünnt mit destilliertem Wasser auf das angegebene Volumen. Man pipetiert 5,0 ml der erhaltenen Lösung in einen 25-ml-Messkolben, gibt 2,0 ml destilliertes Wasser zu und füllt mit Acetonitril auf das vorgegebene Volumen auf. Weigh exactly 25 mg cis-diammine dichloroplatinum (DDP), 225 mg sodium chloride and 250 mg mannitol into a 25 ml volumetric flask. It is dissolved and diluted to the volume indicated with distilled water. Pipette 5.0 ml of the solution obtained into a 25 ml volumetric flask, add 2.0 ml of distilled water and make up to the specified volume with acetonitrile.

Probe (1 mg/ml): Sample (1 mg / ml):

Man pipetiert 5,0 ml der Probe in einen 25-ml-Messkolben, gibt 2,0 ml destilliertes Wasser zu und füllt mit Acetonitril auf das vorgegebene Volumen auf. Pipette 5.0 ml of the sample into a 25 ml volumetric flask, add 2.0 ml of distilled water and make up to the specified volume with acetonitrile.

Berechnungen Calculations

Standardfak- mg Standard/ml tor (SF) = : Standard Fact- mg Standard / ml tor (SF) =:

mittlere Peakhöhe des Standards mg DDP/ml = SF x mittlere Peakhöhe der Probe x 25 mean peak height of the standard mg DDP / ml = SF x mean peak height of the sample x 25

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

S S

Claims

619 141 PATENT CLAIMS

Is 1.0 mg / ml.

1. Pharmaceutical composition in the form of a stable, sterile, aqueous solution of cis-platinum (II) diammine dichloride in a dosage unit form suitable for administration to humans with a concentration of cis-platinum (II) diammine dichloride of 0.1-1.0 mg / ml and a pH of 2.0-3.0.

2. Composition according to claim 1, characterized in that the pH is 2.3-2.7, preferably 2.5.

3. Composition according to claim 1 or 2, characterized in that the concentration of cis-platinum (II) diammine dichloride

4. Agent according to one of the preceding claims, characterized in that the pH is adjusted with a non-toxic, therapeutically compatible acid, preferably hydrochloric acid.

5. Agent according to one of the preceding claims, characterized in that the solution additionally contains a non-toxic, pharmaceutically acceptable, inorganic source of chloride ions in a concentration which corresponds to that which is caused by the presence of sodium chloride in a concentration of 1-20 mg / ml is caused.

6. Agent according to one of the preceding claims, characterized in that the solution also contains a physiologically compatible binder in a concentration of 2-150 mg / ml.

7. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that the solution additionally contains sodium chloride in a concentration of approximately 9 mg / ml and mannitol in a concentration of approximately 10 mg / ml and one month by storage at 56 ° C by high power liquid chromatography has a certain loss of effectiveness of less than 10%.

8. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that it is present in a sealed container in a dosage unit form suitable for intravenous administration to humans.