DE3112272C2

DE3112272C2 -

Info

Publication number: DE3112272C2
Application number: DE3112272A
Authority: DE
Inventors: Murray Arthur Kaplan; Alphonse Peter Granatek
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1980-03-31
Filing date: 1981-03-27
Publication date: 1990-09-27
Also published as: DK144281A; JPS56152415A; GB2074028B; DK158564B; NO811081L; ATA150481A; ZA812084B; IL62517A; NO156675B; NO156675C; SE455045B; GR72769B; JPS6360008B2; FI70670C; AT370996B; IE51070B1; FR2480605A1; AR225500A1; ES500869A0; AU541056B2

Description

Die Erfindung betrifft stabile, konzentrierte Lösungen von Cisplatin in wäßrigem Polyäthylenglycol, Methoxypolyäthylenglycol, oder Mischungen davon, welche eine Chloridionenquelle enthalten.The invention relates to stable, concentrated solutions of Cisplatin in aqueous polyethylene glycol, methoxypolyethylene glycol, or mixtures thereof, which is a chloride ion source contain.

Die Platinverbindungen sind eine spezielle Verbindungsgruppe in der antineoplastischen Wirkstoffgruppe.The platinum compounds are a special linking group in the antineoplastic drug group.

Erstmalig beschrieben Rosenberg und seine Kollegen 1965, daß sie eine antibiotische Wirkung haben [Rosenberg, B. et al., Nature (London), 205, 698-699 (1965)] und später fanden Rosenberg und seine Kollegen, daß sie starke Antitumormittel bei Tieren sind [Rosenberg, G. et al., Nature (London), 222, 385-386 (1969)].For the first time Rosenberg and his colleagues described 1965, that they have an antibiotic effect [Rosenberg, B. et al., Nature (London), 205, 698-699 (1965)] and later Rosenberg and his colleagues that they are strong anti-tumor agents in animals [Rosenberg, G. et al., Nature (London), 222, 385-386 (1969)].

Strukturell stellen sie einen Komplex dar mit einem Platinzentralatom, das von verschiedenen Anordnungen von Chloratomen oder Ammoniumgruppen, entweder in cis- oder transplanarer Beziehung, umgeben ist. Zwei der häufiger untersuchten Platinverbindungen sind nachstehend aufgezeigt:Structurally they represent a complex with a central platinum atom, that of different arrangements of chlorine atoms or ammonium groups, either cis- or trans-planar Relationship, is surrounded. Two of the more commonly studied Platinum compounds are shown below:

Wie gezeigt, hat die Verbindung Cis-Platin-(II)-Diamindichlorid alle Chlor und Aminogruppen in einer einzigen Ebene. Diese Verbindung, die nun unter der USAN-Bezeichnung (United States Adopted Name) Cisplatin bekannt ist, wurde nach der folgenden Reaktion synthetisiert:As shown, the compound has cis-platinum (II) diamine dichloride all chlorine and amino groups in a single Level. This compound, now under the USAN name (United States Adopted Name) Cisplatin is known synthesized according to the following reaction:

[vgl. Kauffman, G. B. et al., in Inorganic Synthesis, J. Kleinberg (Ed.) Seiten 239-245, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963].[see. Kauffman, G.B. et al., In Inorganic Synthesis, J. Kleinberg (Ed.) Pp. 239-245, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963].

Breusova-Baidala, Y. G. et al., in Akademia Nauk SSSR, No. 6, Seiten 1239-1242 (Juni 1974) beschreiben die langsame Isomerisierung von Cis-Platin-(II)-Diamindichlorid in wäßriger Lösung in die trans-Form.Breusova-Baidala, Y.G. et al., In Akademia Nauk SSSR, no. 6 Pages 1239-1242 (June 1974) describe the slow ones Isomerization of Cis-Platinum (II) -Diamine Dichloride in aqueous solution in the trans-form.

Reishus, J. W. and Martin, D. S., beschreiben in Journal of the American Chemical Society, 83, 2457-2462 (1961), die Säurehydrolyse von Cisplatin bei 25°C und 35°C. Diese Untersuchungen wurden in wäßrigen Lösungen bei Konzentrationen von 1,5×10^-3 M, 2,5×10^-3 M und 5,0×10^-3 M durchgeführt, welche 0,45, 0,75 bzw. 1,5 mg/ml entsprechen. Die Autoren schreiben, daß es etwas unklar war, den Beginn der Hydrolysekurven (d. h. den "Nullpunkt") zu bestimmen, da die Proben sogar bei diesen niedrigen Konzentrationen 10 bis 30 Minuten benötigten, bis sie vollkommen gelöst waren.Reishus, JW and Martin, DS, Journal of the American Chemical Society, 83, 2457-2462 (1961), describe the acid hydrolysis of cisplatin at 25 ° C and 35 ° C. These studies were conducted in aqueous solutions at concentrations of 1.5 x 10 ^-3 M, 2.5 x 10 ^-3 M, and 5.0 x 10 ^-3 M, which were 0.45, 0.75, and 1.5, respectively mg / ml. The authors write that it was somewhat unclear to determine the beginning of the hydrolysis curves (ie, the "zero point"), since the samples required 10 to 30 minutes even at these low concentrations until they were completely dissolved.

Rozenczweig, M. et al., Annals of Internal Medicine, 86, 803-812 (1977) ist eine Zusammenfassung der Ergebnisse verschiedener vorklinischer und klinischer Untersuchungen von Cisplatin bei künstlich hervorgerufenen Tumoren bei Tieren sowie auch bei verschiedenen Arten von Tumoren beim Menschen. Rozenczweig, M. et al., Annals of Internal Medicine, 86, 803-812 (1977) is a summary of the results of various preclinical and clinical studies of cisplatin artificially induced tumors in animals as well in different types of tumors in humans.

Sie führen aus, daß die Versuchsbedingung, die qualifizierten Forschern über die Investigational Drug Branch des Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute zugänglich ist, als weißes, lyophilisertes Pulver in Ampullen geliefert wurde, welche 10 mg Cisplatin, 90 mg Natriumchlorid, 100 mg Mannit (U.S.P.) und Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung des pH-Wertes enthielten. Nach Aufbereitung mit 10 ml sterilem, für Injektionszwecke geeignetem Wasser (USP) enthält jeder ml der erhaltenen Lösung 1 mg Cisplatin, 10 mg Mannit und 9 mg NaCl.They state that the experimental condition, the qualified Researchers on the Investigational Drug Branch of Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute is accessible as a white, lyophilised powder in Ampoules containing 10 mg cisplatin, 90 mg Sodium chloride, 100 mg mannitol (U.S.P.) and hydrochloric acid to adjust the pH. After preparation with 10 ml sterile, suitable for injections Water (USP) contains each ml of the resulting solution 1 mg cisplatin, 10 mg mannitol and 9 mg NaCl.

Talley, R. W. et al., beschreiben in Cancer Chemotherapy Reports, 57, 465-471 (1973 die Ergebnisse ihrer Phase I klinischen Untersuchungen über die Anwendung von Cisplatin bei der Behandlung von 65 Personen mit einer großen Vielfalt von Neoplasmen. Wie im oben erwähnten anderen Fall erhielten sie das Medikament vom National Cancer Institute in Ampullen, welche 10 mg Cisplatin, 90 mg Natriumchlorid und 100 mg Mannit enthielten und zur Aufbereitung mit 10 ml sterilem Wasser bestimmt waren.Talley, R.W. et al., Describe in Cancer Chemotherapy Reports, 57, 465-471 (1973 the results of their Phase I clinical studies on the use of cisplatin treating 65 people with a great variety of Neoplasms. As in the other case mentioned above they take the drug from the National Cancer Institute in ampoules, which is 10 mg cisplatin, 90 mg sodium chloride and 100 mg Mannitol and to prepare with 10 ml of sterile Water was determined.

Rossof, A. H. et al., beschreiben in Cancer, 30, 1451-1456 (1972) die Ergebnisse ihrer Anwendung von Cisplatin bei der Behandlung von 31 Personen mit verschiedensten Tumoren. Sie geben an, daß die vom National Cancer Institute gelieferte Droge von den Ben Venue Laboratories Inc. hergestellt wurde, pro Ampulle 10 mg Cisplatin, 10 mg (sic) Mannit und 9 mg (sic) NaCl enthielt und daß das gelblich-weiße Pulver sich schnell in 8-10 ml sterilem Wasser löst.Rossof, A.H. et al., Cancer, 30, 1451-1456 (1972), the results of their use of cisplatin the treatment of 31 people with a variety of tumors. They state that the one delivered by the National Cancer Institute Drug manufactured by Ben Venue Laboratories Inc., per ampoule 10 mg cisplatin, 10 mg (sic) mannitol and 9 mg (sic) NaCl contained and that the yellowish-white powder quickly Dissolve in 8-10 ml of sterile water.

Gewisse Informationen bezüglich der Chemie und der pharmazeutischen Formulierungen von Cisplatin, finden sich auf den Seiten 1-5 und 31-32 der "CLINICAL BROCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMINDICHLORID (NSC-119 875)", von H. Haldelsman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute (revised August 1974). Die Seiten 31 und 32 betreffen die Formulierung von Cisplatin, welches Forschern von dem N.C.I. gratis zur klinischen Auswertung bei der Chemotherapie von Krebs zur Verfügung gestellt wird, und lauten wie folgt:Certain information regarding chemistry and the pharmaceutical formulations of cisplatin, can be found on pages 1-5 and 31-32 of the "CLINICAL BROCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMONDICHLORIDE (NSC-119,875) ", by H. Haldelsman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute (revised August 1974). Pages 31 and 32 concern the Formulation of cisplatin, which researchers from the N.C.I. free for clinical evaluation in chemotherapy provided by cancer, and are like follows:

Pharmazeutische DatenPharmaceutical data

NSC-119 875 Cis-Diamindichlorplatin (II)NSC-119 875 cis-diaminedichloroplatinum (II)

Dosisformulierung:
10 mg/Ampulle:
Der Inhalt jeder 20 ml Flintglasampulle liegt als weißlicher, lyophilisierter Kuchen vor. Jede Ampulle enthält 10 mg NSC-119 875; 90 mg Natriumchlorid, 100 mg Mannit und Chlorwasserstoffsäure zur pH-Einstellung.Dose formulation:
10 mg / ampoule:
The contents of each 20 ml flint glass ampoule are present as whitish, lyophilized cake. Each vial contains 10 mg NSC-119 875; 90 mg of sodium chloride, 100 mg of mannitol and hydrochloric acid for pH adjustment.

Herstellung einer Lösung:Preparation of a solution:

10 mg/Ampulle:
Nach Aufbereitung mit 10 ml sterilem, für Injektionen geeignetem Wasser (USP) enthält jeder ml der erhaltenen Lösung 1 mg NSC-119 875, 10 mg Mannit und 9 mg Natriumchlorid mit einem pH im Bereich von 3,5 bis 4,5.10 mg / ampoule:
After reconstitution with 10 ml sterile water suitable for injections (USP), each ml of the solution obtained contains 1 mg NSC-119 875, 10 mg mannitol and 9 mg sodium chloride with a pH in the range 3.5 to 4.5.

Lagerung:Storage:

Die trockenen, ungeöffneten Ampullen sollen bei Kühlschranktemperaturen (4-8°C) gelagert werden.
Stabilität:
Ungeöffnete Ampullen sind voraussichtlich ein Jahr lang stabil, wenn sie bei Kühlschranktemperatur (4-8°C) gelagert werden. Aussagen über die Stabilität können sich aufgrund einer derzeit laufenden 2-jährigen Untersuchung hinsichtlich der Lagerzeit ändern. Aufbereitet wie angegeben, erhält man eine blaßgelbe Lösung, die nicht länger als 1 Stunde bei Raumtemperatur (22°C) stabil ist, wenn sie normaler Belichtung im Raum ausgesetzt ist, und nicht länger als 8 Stunden bei Raumtemperatur, wenn sie lichtgeschützt aufbewahrt wird. Aufbereitete Lösungen können nach einer Stunde bei Kühlschranktemperaturen (4-8°C) einen Niederschlag bilden.The dry, unopened vials should be stored at refrigerator temperatures (4-8 ° C).
Stability:
Unopened vials are expected to be stable for one year when stored at refrigerator temperature (4-8 ° C). Statements about stability may change as a result of a current 2-year inventory review. Prepared as indicated, a pale yellow solution is obtained that is stable for not more than 1 hour at room temperature (22 ° C) when exposed to normal room exposure and no longer than 8 hours at room temperature when stored light protected. Prepared solutions can precipitate after one hour at refrigerator temperatures (4-8 ° C).

Vorsicht:Attention:

Die lyophilisierten Dosierungsformen enthalten kein Konservierungsmittel und es ist daher angezeigt, sie acht Stunden nach dem Aufbereiten zu verwerfen.The lyophilized dosage forms contain no preservative and it is Therefore, they are displayed eight hours after to discard the processing.

August 1974
Clinical Drug Distribution Section
Drug Development Branch.August 1974
Clinical Drug Distribution Section
Drug Development Branch.

Die vorveröffentlichte GB-Anmeldung 20 21 946A oder DE 29 06 700 A1 beschreibt stabile wäßrige Cisplatin-Lösungen mit einer Cisplatinkonzentration zwischen 0,1 und 1,0 mg/ml und einem pH im Bereich von 2,0 bis 3,0. Die Lösungen könnnen auch eine nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche, anorganische Quelle für Chlorid-Ionen, wie Natriumchlorid, und einen Träger, wie Mannit, enthalten. The previously published GB application 20 21 946A or DE 29 06 700 A1 describes stable aqueous cisplatin solutions with a cisplatin concentration between 0.1 and 1.0 mg / ml and a pH in the range of 2.0 to 3.0. The solutions may also be non-toxic, pharmaceutical compatible, inorganic source of chloride ions, such as sodium chloride, and a carrier such as mannitol.

Die Erfindung betrifft stabile, konzentrierte Cisplatinlösungen mit einer Konzentration von etwa 2,5 bis etwa 25 mg/ml. Sie betrifft insbesondere stabile, konzentrierte Lösungen von Cisplatin in einem Lösungsmittelmedium, enthaltend etwa 30% bis etwa 95% Polyäthylenglycol mit einen durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 150 bis etwa 9000, oder ein Methoxypolyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 300 bis etwa 6000, oder eine Mischung davon, und etwa 5% bis etwa 70% Wasser, wobei diese Lösungen mindestens eine nicht- toxische, pharmazeutisch verträgliche Quelle für Chlorid- Ionen in einer Menge enthalten, die mindestens in etwa dem in der Lösung enthaltenen Cisplatin äquivalent ist, und die Cisplatin-Konzentration der Lösungen etwa 2,5 bis etwa 25 mg/ml beträgt.The invention relates to stable, concentrated cisplatin solutions with a concentration of about 2.5 to about 25 mg / ml. It particularly relates to stable, concentrated Solutions of cisplatin in a solvent medium, containing about 30% to about 95% polyethylene glycol with an average molecular weight of about 150 to about 9000, or a Methoxypolyäthylenglycol with a average molecular weight of about 300 to about 6000, or a mixture thereof, and about 5% to about 70% water, these solutions containing at least one non- toxic, pharmaceutically acceptable source of chloride Contain ions in an amount that at least approximately the equivalent to cisplatin contained in the solution, and the cisplatin concentration of the solutions is about 2.5 to about 25 mg / ml.

Stabile, wäßrige Cisplatin-Lösungen sind in der GB-Patentanmeldung 20 21 946A bzw. DE 29 06 700 A1 beschrieben. Stabile Lösungen mit Cisplatin-Konzentrationen bis zu etwa 1 mg/ml können zwar in einem solchen wäßrigen Medium bei Raumtemperatur erhalten werden, in der Kälte kann jedoch bei Konzentrationen höher als etwa 0,5 mg/ml Cisplatin auskristallisieren. Durch einfaches Schütteln bei Raumtemperatur kann derart kristallisiertes Cisplatin nicht einfach wieder aufgelöst werden, man kann jedoch durch Erwärmen auf etwa 37°C erneut eine Lösung herstellen. Da die Versand- und Aufbewahrungstemperaturen nach dem Verkauf nicht kontrolliert werden können und die Kristallisation von Cisplatin in den Ampullen für den verabreichenden Arzt unerwünschte Probleme mit sich bringt, ist die maximale Konzentration von Cisplatin in solchen wäßrigen Medien in der Praxis etwa 0,5 mg/ml.Stable, aqueous cisplatin solutions are disclosed in GB patent application 20 21 946A and DE 29 06 700 A1 described. Stable solutions with Although cisplatin concentrations up to about 1 mg / ml can be used in such an aqueous medium at room temperature In the cold, however, can be at concentrations crystallize greater than about 0.5 mg / ml cisplatin. By simple shaking at room temperature can be so crystallized cisplatin not simply dissolved again However, you can by heating to about 37 ° C. make another solution. Because the shipping and storage temperatures not checked after the sale and the crystallization of cisplatin in the Ampoules for the administering doctor unwanted problems entails is the maximum concentration of Cisplatin in such aqueous media in practice about 0.5 mg / ml.

Die erfindungsgemäßen Cisplatin-Lösungen können bis zu etwa 25 mg Cisplatin pro ml enthalten, wenngleich der bevorzugte maximale Gehalt bei etwa 15 mg/ml liegt. Erfindungsgemäße Lösungen mit 15 mg Cisplatin pro ml wurden bei einer Temperatur von 4°C 12 Monate gelagert, ohne daß Cisplatin auskristallisierte. Solche Lösungen wurden auch auf -60°C eingefroren und dann bei Raumtemperatur aufgetaut, wobei keine Cisplatinausfällung eintrat. Somit können die erfindungsgemäß hergestellten Cisplatinlösungen für die Praxis eine 30-mal höhere Konzentration aufweisen als die nach dem Stand der Technik für die Praxis hergestellten Lösungen.The cisplatin solutions according to the invention can be up to contain about 25 mg of cisplatin per ml, although the preferred maximum level is about 15 mg / ml. Inventive solutions with 15 mg cisplatin per ml were stored at a temperature of 4 ° C for 12 months, without that cisplatin crystallized out. Such solutions were also frozen at -60 ° C and then at room temperature thawed, with no cisplatin precipitation occurred. Thus, the cisplatin solutions prepared according to the invention in practice a 30 times higher concentration have as the prior art for the practice prepared solutions.

Die erfindungsgemäßen konzentrierten Cisplatin-Lösungen haben auch den Vorteil, daß sie pro Dosierungseinheit niedrigere Versand-, Lager- und sonstige Kosten verursachen, verglichen mit den bekannten wäßrigen Lösungen. Die lyophilisierte, feste Form hat zwar auch geringere Versand- und Lagerkosten, aber diese Einsparung wird durch die Zeit und die Kosten, die mit dem Lyophilisieren verbunden sind, mehr als wettgemacht.The concentrated cisplatin solutions according to the invention also have the advantage of being per dosage unit lower shipping, storage and other costs, compared with the known aqueous solutions. Although the lyophilized, solid form also has lower Shipping and storage costs, but this saving is due the time and costs associated with lyophilization are more than made up for.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Lösungsmittelmedium etwa 80 bis etwa 95% (und noch bevorzugter von etwa 85% bis etwa 90%) Polyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 250 bis etwa 1600 (noch bevorzugter von etwa 250 bis etwa 650) und von etwa 5% bis etwa 20% (noch bevorzugter von etwa 10% bis etwa 15%) Wasser. Nach einer höchst bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Lösungsmittelmedium etwa 90% Polyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 350 bis etwa 450 und etwa 10% Wasser. According to a preferred embodiment, the Solvent medium according to the invention about 80 to about 95% (and more preferably from about 85% to about 90%) Polyethylene glycol with an average molecular weight from about 250 to about 1600 (more preferably from about 250 to about 650) and from about 5% to about 20% (more preferably from about 10% to about 15%) of water. In a most preferred embodiment, this includes Solvent medium about 90% polyethylene glycol with a average molecular weight of about 350 to about 450 and about 10% water.

Vorzugsweise enthält die Lösung von etwa 5 bis etwa 20 mg Cisplatin pro ml und am bevorzugtesten etwa 10 bis etwa 15 mg/ml. Die nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Chlorid-Ionen-Quelle ist vorzugsweise in einer Konzentration von mindestens etwa zwei Äquivalenten pro Äquivalent Cisplatin in der Lösung enthalten. Abhängig von der Cisplatinkonzentration, dem Prozentsatz an Wasser und der Art der Chlorid-Ionen Quelle können Konzentrationen bis zu 50 Äquivalenten oder mehr an Chlorid-Ionen pro Äquivalent Cisplatin verwendet werden, jedoch sind derart hohe Konzentrationen an Chlorid-Ionen meist weder notwendig noch wünschenswert. Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß es bei einer hohen Cisplatin-Konzentration und einem niedrigen Wassergehalt nicht möglich wäre, eine ausreichende Menge Chlorid-Ionen Quelle, wie Natriumchlorid, aufzulösen, um 50 Äquivalente Chlorid-Ionen pro Äquivalent Cisplatin zu erhalten. Außerdem wäre eine gesättigte oder nahezu gesättigte Lösung eines anorganischen Chloridsalzes unerwünscht, da die Möglichkeit besteht, daß die Lösung in der Kälte auskristallisiert. Im oben beschriebenen Fall kann man 50 Äquivalente Chlorid-Ionen pro Äquivalent Cisplatin erhalten, indem man Chlorwasserstoffsäure als Quelle für die Chlorid-Ionen verwendet, dies könnte jedoch eine unerwünscht saure Lösung, d. h. einen niedrigen pH, ergeben. Es wurde gefunden, daß übermäßige saure Lösungen etwas weniger stabil sind als mäßig saure Lösungen. Der pH-Bereich der Lösungen liegt vorzugsweise zwischen etwa 1,5 bis etwa 4,5. Vorzugsweise werden etwa 2 bis etwa 10 Äquivalente Chlorid-Ionen pro Äquivalent Cisplatin, und am bevorzugtesten etwa 3 bis etwa 7 Äquivalente Chlorid-Ionen pro Äquivalent Cisplatin verwendet. Preferably, the solution contains from about 5 to about 20 mg Cisplatin per ml, and most preferably from about 10 to about 15 mg / ml. The non-toxic, pharmaceutically acceptable Chloride ion source is preferably in a concentration of at least about two equivalents per equivalent Cisplatin contained in the solution. Depending on the cisplatin concentration, the percentage of water and the type of Chloride ion source can reach concentrations up to 50 equivalents or more of chloride ion per equivalent Cisplatin are used, but are so high Concentrations of chloride ions are usually not necessary still desirable. For the expert it is obvious that it at a high cisplatin concentration and a low water content would not be sufficient Amount of chloride ion source, such as sodium chloride, to dissolve, by 50 equivalents of chloride ion per equivalent of cisplatin to obtain. It would also be a saturated or near saturated solution of an inorganic chloride salt undesirable, since there is a possibility that the solution crystallized out in the cold. In the case described above one can 50 equivalents of chloride ion per equivalent of cisplatin obtained by using hydrochloric acid as a source for The chloride ions used, but this could be undesirable acidic solution, d. H. a low pH. It has been found that excessive acidic solutions are somewhat less stable than moderately acidic solutions. The pH range the solution is preferably between about 1.5 to about 4.5. Preferably, about 2 to about 10 equivalents Chloride ions per equivalent of cisplatin, and most preferably from about 3 to about 7 equivalents of chloride ion per equivalent Cisplatin used.

Die Chlorid-Ionen kann man erhalten durch Zugeben von Chlorwasserstoffsäure, eines nicht-toxischen, pharmazeutischen Metallhalogenids, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid, oder des Chlorwasserstoffsäureadditionssalzes eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen tertiären Amins, wie Triäthylamin, oder von Mischungen davon. Bevorzugte Quellen für Chlorid-Ionen sind Chlorwasserstoffsäure, Natriumchlorid oder eine Mischung davon.The chloride ions can be obtained by adding Hydrochloric acid, a non-toxic, pharmaceutical Metal halides, such as sodium chloride, potassium chloride, Calcium chloride or magnesium chloride, or the hydrochloric acid addition salt a non-toxic, pharmaceutical compatible tertiary amine, such as triethylamine, or from Mixtures thereof. Preferred sources of chloride ions are Hydrochloric acid, sodium chloride or a mixture from that.

Polyäthylenglycole und Methoxypolyäthylenglycole haben die allgemeinen Formel:Polyethylene glycols and Methoxypolyäthylenglycole have the general formula:

H(OCH₂CH₂)_nOH bzw. CH₃(OCH₂CH₂)_nOCH₃H (OCH₂CH₂) _n OH or CH₃ (OCH₂CH₂) _n OCH₃

und sind als CARBOWAX Polyäthylenglycole und CARBOWAX Methoxypolyäthylenglycole im Handel erhältlich. Erfindungsgemäß werden bevorzugt die SENTRY-Qualitäten von CARBOWAX Polyäthylenglycolen verwendet, welche den U.S.P., N.F. und F.C.C.-Normen für Nahrungs- und Arzneimittel-Anwendungen entsprechen. Typische Molekulargewichtsbereiche für eine Vielzahl von CARBOWAX Polyäthylenglycolen und CARBOWAX Methoxypolyäthylenglycolen sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt:and are as CARBOWAX polyethylene glycols and CARBOWAX Methoxypolyäthylenglycole commercially available. According to the invention The SENTRY qualities of CARBOWAX are preferred Polyethylene glycols used in U.S.P., N.F. and F.C.C. standards for food and drug applications correspond. Typical molecular weight ranges for a Variety of CARBOWAX polyethylene glycols and CARBOWAX Methoxypolyäthylenglycolen are in Tables 1 and 2 summarized:

Table 1

CARBOWAX PolyäthylenglycoleCARBOWAX polyethylene glycols Typische MolekulargewichtsbereicheTypical molecular weight ranges 200|190 bis 210200 | 190 to 210 300300 285 bis 315285 to 315 400400 380 bis 420380 to 420 600600 570 bis 630570 to 630 10001000 950 bis 1050950 to 1050 15401540 1300 bis 16001300 to 1600 40004000 3000 bis 37003000 to 3700 60006000 7000 bis 90007000 to 9000

table 2

CARBOWAX MethoxypolyäthylenglycoleCARBOWAX methoxypolyethylene glycols Typischer MolekulargewichtsbereichTypical molecular weight range 350|335 bis 365350 | 335 to 365 550550 525 bis 575525 to 575 750750 715 bis 785715-785 20002000 1850 bis 21501850 to 2150

Es ist bekannt, daß Polyäthylenglycole mit bestimmten anorganischen Salzen Komplexe bilden. So ist die Umsetzung von Polyäthylenglycolen mit Ammoniumcobalt-thiocyanat zur Bildung eines blauen Komplexes die Basis für ein colorimetrisches Verfahren zur Bestimmung der Polyäthylenglycol- Konzentration in verschiedenen Mischungen. Es wird angenommen, daß die besondere Stabilität von Cisplatin in den erfindungsgemäßen Lösungen auf einer Komplexbildung zwischen Cisplatin und dem Polyäthylenglycol beruht, dies ist jedoch nur Theorie und nicht Teil der Erfindung. Bei der Dünnschichtchromatographie ergaben sich Hinweise auf eine Komplexbildung. Unter Anwendung des nachstehend beschriebenen Verfahrens ergibt Cisplatin einen Fleck bei etwa Rf 0,65. Eine Lösung von Cisplatin in 90% Polyäthylenglycol 400-10% H₂O (oder 10% 0,5 N HCl) ergibt einen Fleck bei etwa Rf 0,3 der bis etwa Rf 0,65 zieht. Verdünnt man mit größeren Mengen Wasser, so scheint der Komplex sofort aufzubrechen, da Verdünnen der obigen PEG-H₂O (oder HCl) Lösung mit 5 Volumina Wasser dann nur einen Cisplatin-Fleck bei etwa Rf 0,65 ergibt.
Dünnschicht-ChromatographieIt is known that polyethylene glycols form complexes with certain inorganic salts. Thus, the reaction of polyethylene glycols with ammonium cobalt thiocyanate to form a blue complex is the basis for a colorimetric method for the determination of the polyethylene glycol concentration in various mixtures. It is believed that the particular stability of cisplatin in the solutions of the invention is due to complex formation between cisplatin and the polyethylene glycol, but this is only theory and not part of the invention. The thin-layer chromatography revealed evidence for complex formation. Using the procedure described below, cisplatin gives a spot at about Rf 0.65. A solution of cisplatin in 90% polyethylene glycol 400-10% H₂O (or 10% 0.5 N HCl) gives a spot at about Rf 0.3 which pulls to about Rf 0.65. If you dilute with larger amounts of water, the complex seems to break up immediately, since dilution of the above PEG-H₂O (or HCl) solution with 5 volumes of water then gives only one cisplatin spot at about Rf 0.65.
Thin Layer Chromatography

Vorrichtung und ReagentienDevice and reagents

(a) TLC plates - EM Laboratories silica gel 60 plates, Catalog No. 5763, or equivalent.
(b) Eluent - acetone: 1N HNO₃ (9: 1). Must be daily freshly prepared.
(c) Developer - Dissolve 5.6 g of stannous chloride in 10 ml conc. HCl, add 90 ml of distilled water and 0.2 g KJ too and mix thoroughly. Must be freshly prepared daily become.
(d) The laboratory oven is set at 100 ° C.

Verfahrenmethod

(a) Dilute the sample with 5 volumes of dimethylformamide (DMF) [Burdick and Jackson, distilled in glassware].
(b) Place a 5 microliter TLC plate the sample and 5 microliters of a standard solution, which cisplatin (and transplatin and platinum B, if attached) at a concentration which roughly equivalent to the concentration at the is expected to be analyzed. You develop 10 cm high in a TLC container previously with the eluent was equilibrated. Then sprinkle the dried plate with fresh prepared developer solution and gives it 10 minutes at 100 ° C in an oven. One observes the yellow / purple zones.
(c) Approximate Rf values:
0.65 cisplatin, 0.76 transplatin, 0.9 platinum B.

Die HPLC-Analysen der erfindungsgemäßen Lösungen im Hinblick auf den Cisplatin-Gehalt können nach dem Verfahren durchgeführt werden, welches in der veröffentlichten UK-Patentanmeldung Nr. 20 21 946A beschrieben ist. Die bevorzugte mobile Phase ist Äthylacetat/Methanol/Dimethylformamid/ destilliertes Wasser (25/16/5/5). Standard ist vorzugsweise Cisplatin, gelöst in Dimethylformamid bei einer Konzentration von 1 mg/ml. Analysenproben werden mit Dimethylformamid auf einen ungefähren Cisplatin-Gehalt von 1 mg/ml verdünnt.The HPLC analyzes of the solutions according to the invention in terms of on the cisplatin content can be carried out according to the procedure which is disclosed in the published UK patent application No. 20 21 946A. The preferred mobile phase is ethyl acetate / methanol / dimethylformamide / distilled water (25/16/5/5). Standard is preferred Cisplatin dissolved in dimethylformamide at one Concentration of 1 mg / ml. Analysis samples are included Dimethylformamide to an approximate cisplatin content of Diluted 1 mg / ml.

Wenngleich durch dessen Anwesenheit kein besonderer Vorteil erreicht wird, können die erfindungsgemäßen Lösungen gewünschtenfalls einen üblichen, physiologisch verträglichen Träger, wie Mannit, enthalten.Although by its presence no particular advantage is achieved, the solutions according to the invention, if desired a common, physiologically acceptable carrier, like mannitol, included.

Nach bisherigen Untersuchungen hinsichtlich der Stabilität ist die voraussichtliche Stabilität der erfindungsgemäßen Lösungen (definiert als 10%iger Verlust der Wirksamkeit) größer als zwei Jahre bei Raumtemperatur.After previous investigations regarding the stability is the expected stability of the invention Solutions (defined as a 10% loss of effectiveness) greater than two years at room temperature.

Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform sind die Lösungen steril und Pyrogen-frei und sind in sterilen, Pyrogen-freien Behältern verpackt. Derartige Lösungen können dann beispielsweise mit sterilem Wasser für Injektionen (U.S.P.) oder steriler normaler Kochsalzlösung (U.S.P.) verdünnt und intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Mittel zum Sterilisieren dieser Lösungen sind nach dem Stand der Technik bekannt. Es wird bevorzugt, die Lösungen durch ein steriles, Pyrogen-freies 0,22 micron Millipore Filter unter aseptischen Bedingungen und unter sterilem Stickstoffdruck zu geben. Millipore ist ein eingetragenes Warenzeichen der Millipore Corporation für Membranfilter. Das sterile Filtrat wird in sterilen, Pyrogen-freien Behältern gesammelt und wird schließlich in der gewünschten Menge in geeignete, sterile Pyrogenfreie Ampullen gefüllt, mit sterilen, Pyrogen-freien Stopfen (die vorzugsweise teflonbeschichtet sind) verschlossen und mit sterilen Aluminiumsiegeln versiegelt.According to a preferred embodiment of the invention the solutions are sterile and pyrogen-free and are in sterile, pyrogen-free containers. such Solutions can then be used, for example, with sterile water for Injections (U.S.P.) or sterile normal saline (U.S.P.) diluted and administered intramuscularly or intravenously become. Means for sterilizing these solutions are known in the art. It is preferred the solutions by a sterile, pyrogen-free 0.22 micron Millipore filters under aseptic conditions and under to give sterile nitrogen pressure. Millipore is a registered Trademark of the Millipore Corporation for Membrane filter. The sterile filtrate is placed in sterile, Pyrogen-free containers collected and eventually will in the desired amount in suitable, sterile pyrogen-free Ampoules filled with sterile, pyrogen-free Plug (which are preferably Teflon-coated) closed and sealed with sterile aluminum seals.

Zur Verwendung bei der Behandlung von Cancer werden die konzentrierten Lösungen auf die gewünschte Konzentration (meist 1 mg Cisplatin pro ml) mit beispielsweise sterilem Wasser für Injektionen (U.S.P.), steriler 1-normaler Kochsalzlösung (U.S.P.) oder steriler Glucoselösung, verdünnt und intramuskulär oder intravenös injiziert oder als intravenöse Infusion verabreicht, wie es für die Cisplatin-Präparate nach dem Stand der Technik bekannt ist. Üblicherweise verwendete Dosierungen mit schwacher bis mäßig verträglicher Toxizität sind im Bereich von 60-100 mg/M² intravenös als Einzeldosis oder aufgeteilt über 3 bis 5 Tage, und sind in Abständen von vier Wochen zu wiederholen. Eine Dosierung von 60 mg/M² entspricht ungefähr 1,5 mg/kg, was wiederum etwa 105 mg pro Patient mit einem Körpergewicht von 70 kg entspricht. Um beste Ergebnisse zu erzielen wendet man häufig gleichzeitig andere chemotherapeutische Mittel an.For use in the treatment of cancer, the concentrated solutions to the desired concentration (usually 1 mg cisplatin per ml) with, for example, sterile Water for Injections (U.S.P.), sterile 1-Normal Saline (U.S.P.) or sterile glucose solution, diluted and injected intramuscularly or intravenously or as intravenous Infused as it is for the cisplatin preparations is known in the art. Usually used dosages with weak to moderate tolerability Toxicity is intravenous in the range of 60-100 mg / M² Single dose or divided over 3 to 5 days, and are in Repeat intervals of four weeks. A dosage of 60 mg / m² corresponds to approximately 1.5 mg / kg, which in turn is approximately 105 mg per patient with a body weight of 70 kg. To achieve the best results one often turns at the same time other chemotherapeutic agents.

Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Bezeichnung "Äquivalente" von Chlorid-Ionen pro "Äquivalent" Cisplatin bezieht sich auf Moläquivalente. Wendet man beispielsweise den bevorzugten Bereich von etwa 3 bis etwa 7 Äquivalente Chlorid-Ionen pro Äquivalent Cisplatin an, so würde man von etwa 3 bis etwa 7 Mol NaCl pro Mol Cisplatin, aber von etwa 1,5 bis etwa 3,5 Mol CaCl₂ pro Mol Cisplatin, etc., verwenden.The one used in the description and in the claims Term "equivalents" of chloride ions per "equivalent" Cisplatin refers to molar equivalents. Turning for example, the preferred range of about 3 to about 7 Equivalent chloride ion per equivalent of cisplatin, so from about 3 to about 7 moles of NaCl per mole of cisplatin, but from about 1.5 to about 3.5 moles of CaCl₂ per mole of cisplatin, etc., use.

Platin B ist eine willkürliche Bezeichnung, welche bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung für ein saures Reaktionsprodukt von Cisplatin verwendet wird, welches eine Hälfte des bekannten Magnus Rot-Komplexes ist und dem vorläufig folgende Struktur zugeordnet wurde:Platinum B is an arbitrary name that comes with of the description of the present invention for an acidic Reaction product of cisplatin is used which one half of the known Magnus red complex is and the following structure has been assigned:

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert, jedoch nicht eingeschränkt.The invention is illustrated by the following examples explained in more detail, but not limited.

Example 1 Stable, concentrated solution of cisplatin (10 mg / ml) in 90% Polyethylene glycol 400 - 10% 1N HCl

500 mg Cisplatin werden in einer Lösung von 5 ml 1 n HCl und 45 ml Polyäthylenglycol 400 aufgeschlämmt. Nachdem man 2,5 Tage bei Raumtemperatur gerührt hat (wobei der Behälter mit einer Aluminiumfolie gegen Licht geschützt wurde), erhält man eine klare gelbe Lösung. Proben der Lösung gibt man in 17 ml dunkelbraune Ampullen, verschließt mit teflonüberzogenen Stopfen, versiegelt mit Aluminiumkappen und führt einen Lagerstabilitätstest bei verschiedenen Temperaturen durch. Nach zwei Wochen Lagerung bei 45°C ergibt Dünnschichtchromatographie (TLC) die Anwesenheit einer Spur Transplatin und etwa 1% Platin B. Nach zwei Wochen Lagerung bei 56°C ergibt TLC<1% Transplatin und etwa 3% Platin B. Proben, welche zwei Wochen bei 56°C gelagert wurden, werden mit 4, 9 und 19 Volumina Wasser verdünnt, wobei man klare Lösungen erhält, welche 2, 1 bzw. 0,5 mg/ml Cisplatin enthalten. Nachdem sie etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gestanden waren, werden alle verdünnten Proben leicht trüb.500 mg of cisplatin are dissolved in a solution of 5 ml of 1N HCl and 45 ml of polyethylene glycol 400 slurried. After you Stirred for 2.5 days at room temperature (the container protected against light with an aluminum foil) a clear yellow solution. Samples of the solution gives one in 17 ml dark brown ampoules, closes with teflon-coated Stopper, sealed with aluminum caps and performs a storage stability test at various Temperatures through. After two weeks storage at 45 ° C Thin Layer Chromatography (TLC) gives the presence one track of transplatin and about 1% of platinum B. After two Weeks storage at 56 ° C gives TLC <1% transplatin and about 3% platinum B. Samples, which last two weeks at 56 ° C are stored with 4, 9 and 19 volumes of water diluted to give clear solutions, which 2, 1 or 0.5 mg / ml cisplatin. After about All were at room temperature for 18 hours diluted samples slightly cloudy.

example 2 Stable concentrated solution of cisplatin (10 mg / ml) in 90% polyethylene glycol 400 - 10% 0.5 n HCL

Man mischt 5,0 ml gereinigtes Wasser (U.S.P.) und 5,0 ml 1 n HCl und gibt 90,0 ml Polyäthylenglycol 400 zu. Zu 50 ml der obigen Lösung gibt man 500 mg Cisplatin, schützt die Mischung mit Aluminiumfolie gegen Licht und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, bis man eine klare Lösung enthält. Dünnschichtchromatographie der frisch hergestellten Lösung ergibt nur eine Cisplatinzone mit einer möglichen Spur von Transplatin. Proben von jeweils 2 ml der Lösung gibt man in braune 17 ml Ampullen, verschließt mit teflonüberzogenen Stopfen, versiegelt mit Aluminiumkappen und führt bei verschiedenen Temperaturen Lagerstabilitätstests durch. Eine Probeampulle wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad eine Stunde eingefroren und dann läßt man sie sich wieder auf Raumtemperatur erwärmen. Man erhält eine klare Lösung, ohne daß ein Niederschlag auftritt. Nach drei Monaten Lagerung bei 37°C und bei 45°C ergibt die Dünnschichtchromatographie die Anwesenheit von 1-2% Platin B und eine mögliche Spur Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56°C zeigt das TLC die Anwesenheit von mehr als 5% aber weniger als 10% Platin B und eine Spur Transplatin. Proben, die drei Monate bei 37°C und 45°C und 1 Monat bei 56°C gehalten worden waren, wurden mit vier Volumina gereinigtem Wasser (U.S.P.) verdünnt, wobei man klare Lösungen mit einem Gehalt von 2 mg/ml Cisplatin erhält. Die verdünnten Lösungen bleiben klar, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden sind. 5.0 ml of purified water (U.S.P.) and 5.0 ml are mixed 1 N HCl and 90.0 ml of polyethylene glycol 400 to. To 50 ml The above solution is given 500 mg cisplatin, protects the Mix with aluminum foil against light and stir for 24 hours at room temperature until a clear solution is obtained. Thin-layer chromatography of the freshly prepared solution results in only one cisplatin zone with a possible trace of Trans platinum. Samples of 2 ml each of the solution are added in brown 17 ml ampoules, closes with Teflon-coated Plug, sealed with aluminum caps and leads at different Temperatures Storage stability tests by. A Sample vial is placed in a dry ice-acetone bath for one hour frozen and then allowed to return to room temperature heat. A clear solution is obtained without a precipitate occurs. After three months storage at 37 ° C and at 45 ° C gives the thin layer chromatography the presence of 1-2% platinum B and a possible trace Trans platinum. After one month storage at 56 ° C shows the TLC the presence of more than 5% but less than 10% Platinum B and a trace of transplatinum. Samples, three months at 37 ° C and 45 ° C and held at 56 ° C for 1 month were with four volumes of purified water (U.S.P.) diluted, giving clear solutions containing 2 mg / ml cisplatin. The diluted solutions remain clearly, after standing for 24 hours at room temperature are.

example 3 Stable concentrated solutions of cisplatin (10 mg / ml) plus CaCl₂ (20 mg / ml) in 90% polyethylene glycol 400 - 10% 0.5 N HCl

Man löst 2 g wasserfreies CaCl₂ (Reagenzqualität) in einer Mischung von 5 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.) und 5 ml 1 n HCl. Dann gibt man Polyäthylenglycol 400 (89 ml) bis zu einem Volumen von 100 ml zu. Zu 50 ml dieser Lösung gibt man 550 mg Cisplatin, schützt die Mischung mit Aluminiumfolie gegen Licht und rührt bei Raumtemperatur 24 Stunden, wonach man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur eine Cisplatin-Zone mit einer möglichen Spur von Transplatin. Proben der Lösung von je 2 ml gibt man in braune 17 ml Ampullen, verschließt mit teflonbeschichteten Stöpseln, versiegelt mit Aluminiumkappen und führt bei verschiedenen Temperaturen Lagerstabilitätsversuche durch. Eine Probeampulle wird 0,5 Stunden in ein Trockeneis-Aceton- Bad gegeben und gefriert zu einem klaren Gel. Man läßt dann wieder auf Raumtemperatur erwärmen und erhält eine klare Lösung. Nach dreimonatiger Lagerung bei 37°C zeigt TLC die Anwesenheit von 1-2% Platin B und eine mögliche Spur Transplatin. Nach dreimonatiger Lagerung bei 45°C zeigt sich bei TLC die Anwesenheit von etwa 5% Platin B und eine Spur Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56°C zeigt TLC die Anwesenheit von 8-10% Platin B und eine Spur Transplatin. Proben, die bei 37°C und 45°C drei Monate lang und bei 56°C einen Monat lang gelagert worden waren, werden mit vier Volumina gereinigtem Wasser (U.S.P.) verdünnt, wobei man klare Lösungen mit einem Gehalt von 2 mg/ml Cisplatin erhält. Die verdünnten Lösungen bleiben klar nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden haben. Dissolve 2 g of anhydrous CaCl₂ (reagent grade) in one Mixture of 5 ml of purified water (U.S.P.) and 5 ml of 1N HCl. Then add Polyethylene glycol 400 (89 ml) to a Volume of 100 ml too. To 50 ml of this solution is added 550 mg Cisplatin, protects the mixture with aluminum foil against light and stirred at room temperature for 24 hours, after which a clear solution. TLC of the freshly prepared solution shows only one cisplatin zone with a possible trace of Trans platinum. Samples of the 2 ml solution are added brown 17 ml ampoules, closes with Teflon-coated Plugs, sealed with aluminum caps and guides various temperatures storage stability tests by. A sample vial is placed in a dry ice-acetone for 0.5 hours. Bath and freeze to a clear gel. You then leave warm again to room temperature and get a clear solution. After storage at 37 ° C for 3 months, TLC shows the presence from 1-2% platinum B and a possible trace transplatin. After three months storage at 45 ° C shows in TLC the presence of about 5% platinum B and a trace of transplatinum. After one month of storage at 56 ° C, TLC shows the presence of 8-10% platinum B and a trace of transplatinum. Samples taken at 37 ° C and 45 ° C for three months and stored at 56 ° C for one month diluted with four volumes of purified water (U.S.P.), taking clear solutions containing 2 mg / ml cisplatin receives. The diluted solutions stay clear after they were at room temperature for 24 hours.

example 4 Stable concentrated solution of cisplatin (about 22 mg / ml) plus CaCl₂ (25 mg / ml) in 90% polyethylene glycol - 10% 0.5N HCl

Zu drei ml einer Lösung von 90% Polyäthylenglycol 400 und 10% 0,5 n HCl gibt man 45 mg Cisplatin und rührt die Mischung etwa eine Stunde bei Raumtemperatur, damit man eine klare Lösung erhält. Man gibt weitere 30 mg Cisplatin zu (insgesamt 25 mg/ml) und rührt die Mischung eine Stunde bei etwa 45°C und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur, wobei sich eine nahezu vollständige Lösung bildet. Die geringe Menge unlösliches Material wird abfiltriert. TLC des Filtrats zeigt nur eine Cisplatin-Zone mit einer möglichen Spur von Transplatin. Das restliche Filtrat gibt man in eine braune 17 ml Ampulle, verschließt mit einem teflonbeschichteten Stöpsel, versiegelt mit einer Aluminiumkappe und hält es drei Monate bei 45°C. Danach zeigt das TCL 1 bis 2% Platin B und kein Transplatin. Verdünnt man die gealterte Lösung mit gereinigtem Wasser (U.S.P.) auf eine Konzentration von 2 mg/ml Cisplatin, so erhält man klare Lösungen, welche klar blieben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden hatten.To three ml of a solution of 90% polyethylene glycol 400 and 10% 0.5 N HCl, 45 mg cisplatin and stir the Mix at room temperature for about an hour to make a clear solution. One adds another 30 mg cisplatin (Total 25 mg / ml) and the mixture is stirred for one hour about 45 ° C and then 18 hours at room temperature, wherein an almost complete solution is formed. The low Amount of insoluble material is filtered off. TLC of the filtrate shows only one cisplatin zone with a possible trace of Trans platinum. The remaining filtrate is poured into a brown one 17 ml ampoule, sealed with a Teflon-coated Plug, sealed with an aluminum cap and holds it three months at 45 ° C. Thereafter, the TCL shows 1 to 2% platinum B and no transplatinum. Dilute the aged solution with purified water (U.S.P.) to a concentration of 2 mg / ml cisplatin, this gives clear solutions which are clear remained after standing for 24 hours at room temperature had.

example 5 Stable concentrated solution of cisplatin (12 mg / ml) plus NaCl (10 mg / ml) in 90% polyethylene glycol 400 - 10% 0.5N HCl

Man löst 100 mg Natriumchlorid in einer Lösung aus 5 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.) und 5 ml 1 n HCl. Zu dieser Lösung gibt man 90 ml Polyäthylenglycol 400 und rührt die Mischung 15 Minuten. Zu 50 ml der letzteren Lösung gibt man 500 mg Cisplatin und rührt die Mischung im Dunkeln 3 Tage bei Raumtemperatur, damit man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur einen Cisplatin Fleck. HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Test der frisch hergestellten Lösung zeigt, daß sie 12 mg/ml Cisplatin enthält. Proben werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen versiegelt und bei verschiedenen Temperaturen auf Lagerstabilität getestet. Nach drei Monaten Lagerung bei 37°C zeigt das TLC weniger als 1% Platin B und kein Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56°C zeigt das TLC 1-2% Platin B und kein Transplatin. Verdünnt man die gealterten Proben mit gereinigtem Wasser (U.S.P.) auf eine Konzentration von 2 mg/ml Cisplatin, so erhält man klare Lösungen, welche auch klar bleiben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden hatten.Dissolve 100 mg of sodium chloride in a solution of 5 ml purified water (U.S.P.) and 5 ml of 1N HCl. To this Solution is added 90 ml of polyethylene glycol 400 and stirred the Mixture 15 minutes. To 50 ml of the latter solution are added 500 mg of cisplatin and the mixture is stirred in the dark for 3 days at room temperature to give a clear solution. TLC of the freshly prepared solution shows only one cisplatin Spot. HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Test of the freshly prepared solution shows that they 12 mg / ml cisplatin. Samples become as in Example 3 described, sealed in brown 17 ml ampoules and at various temperatures tested for storage stability. After three months of storage at 37 ° C, the TLC shows less as 1% platinum B and no transplatin. After a month Storage at 56 ° C shows TLC 1-2% platinum B and no Trans platinum. Dilute the aged samples with purified Water (U.S.P.) to a concentration of 2 mg / ml cisplatin, This gives clear solutions, which remain clear after they had stood at room temperature for 24 hours.

HPLC-Analysen der drei Monate bei 45°C, 6 Monate bei 37°C und 8 Monate bei Raumtemperatur gelagerten Proben ergeben Wirksamkeitsverluste von 6,6%, 6,1% bzw. 2,3%.HPLC analysis of the three months at 45 ° C, 6 months at 37 ° C and 8 months stored at room temperature Efficacy losses of 6.6%, 6.1% and 2.3%, respectively.

example 6 Stable concentrated solution of cisplatin (11.4 mg / ml) plus NaCl (10 mg / ml) in 90% polyethylene glycol 400 - 10% water

Zu einer Lösung von 50 mg NaCl in 5 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.) und 45 ml Polyäthylenglycol 400 gibt man 500 mg Cisplatin und rührt die Mischung im Dunkeln 6 Stunden bei Raumtemperatur, wobei man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung ergibt nur einen Cisplatin Fleck; HPLC-Analyse zeigt, daß sie 11,4 mg Cisplatin pro ml enthält. Proben werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen versiegelt und bei verschiedenen Temperaturen auf Lagerstabilität untersucht. Nachdem sie 3 Monate bei 37°C und 45°C gestanden hatten, zeigte das TLC die Anwesenheit von 1% Platin B und kein Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56°C zeigte das TLC die Anwesenheit von 2 bis 3% Platin B und kein Transplatin. Verdünnt man die gealterten Proben mit gereinigtem Wasser (U.S.P.) auf eine Konzentration von 2 mg/ml Cisplatin, so erhält man klare Lösungen, welche auch klar bleiben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden haben. HPLC-Analysen der 3 Monate bei 45°C, 6 Monate bei 37°C und 7 Monate bei Raumtemperatur gelagerten Lösungen zeigen Wirksamkeitsverluste von 6,1%, 7,0% bzw. 0,9%.To a solution of 50 mg NaCl in 5 ml purified water (U.S.P.) and 45 ml of polyethylene glycol 400 are added 500 mg Cisplatin and stir the mixture in the dark for 6 hours Room temperature, giving a clear solution. TLC the freshly prepared solution gives only one cisplatin Spot; HPLC analysis shows that it contains 11.4 mg cisplatin per ml contains. Samples are, as described in Example 3, in brown 17 ml ampoules sealed and at different Temperatures tested for storage stability. After you 3 months at 37 ° C and 45 ° C, that showed TLC the presence of 1% platinum B and no transplatin. After one month of storage at 56 ° C, the TLC showed the Presence of 2 to 3% platinum B and no transplatin. dilute the aged samples with purified water (U.S.P.) to a concentration of 2 mg / ml cisplatin, we obtain clear solutions, which remain clear after 24 Hours at room temperature. HPLC analysis of 3 months at 45 ° C, 6 months at 37 ° C and 7 months at room temperature stored solutions show Efficacy losses of 6.1%, 7.0% and 0.9%, respectively.

example 7 Stable concentrated solution of cisplatin (10 mg / ml) in 90% polyethylene glycol 600 - 10% 0.5 n HCl

Zu einer Lösung von 2,5 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.), 2,5 ml 1 n HCl und 45 ml Polyäthylenglycol 600 gibt man 500 mg Cisplatin und rührt die Mischung im Dunkeln 5 Stunden bei Raumtemperatur, damit man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung ergibt nur einen Cisplatin-Fleck. Proben der frisch hergestellten Lösung werden mit 1, 2, 3, 4, 5 und 9 Volumina gereinigtem Wasser (U.S.P.) verdünnt; bei diesen verdünnten Proben ergibt sich keine Kristallisation, nachdem sie 16 Stunden bei Raumtemperatur oder 4°C gestanden hatten. Proben der frisch hergestellten Lösung werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen versiegelt und hinsichtlich Lagerstabilität bei mehreren Temperaturen untersucht. Nachdem sie 3 Monate bei 37°C und 45°C gestanden hatten, zeigt das TLC 1% Platin B und kein Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56°C zeigt das TLC die Anwesenheit von 3,4% Platin B und kein Transplatin. Verdünnt man die gealterten Proben mit gereinigtem Wasser (U.S.P.) auf eine Konzentration von 2 mg/ml Cisplatin, so erhält man klare Lösungen, welche klar bleiben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden haben.To a solution of 2.5 ml of purified water (U.S.P.), 2.5 ml of 1N HCl and 45 ml of polyethylene glycol 600 are added 500 mg of cisplatin and the mixture is stirred in the dark for 5 hours at room temperature to give a clear solution. TLC of the freshly prepared solution gives only one Cisplatin spot. Samples of the freshly prepared solution be with 1, 2, 3, 4, 5 and 9 volumes of purified water (U.S.P.) diluted; no results for these diluted samples Crystallization after 16 hours at room temperature or 4 ° C. Samples of freshly prepared Solution, as described in Example 3, in brown 17 ml ampoules sealed and in terms of storage stability studied at several temperatures. After 3 months at 37 ° C and 45 ° C, TLC shows 1% platinum B and no transplatinum. After a month Storage at 56 ° C shows the presence of TLC 3.4% platinum B and no transplatin. Dilute the aged ones Sample with purified water (U.S.P.) on a Concentration of 2 mg / ml cisplatin, so you get clear Solutions that stay clear after 24 hours Have stood room temperature.

example 8 Stable concentrated solution of cisplatin (10 mg / ml) plus NaCl (10 mg / ml) in 90% polyethylene glycol 400 - 10% 0.2N HCl

Zu einer Lösung von 0,5 g NaCl in 4 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.), 1 ml 1 n HCl und 45 ml Polyäthylenglycol 400 gibt man 250 mg Cisplatin und rührt die Mischung im Dunkeln 4 Stunden bei Raumtemperatur, wobei man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur einen Cisplatin-Fleck. Verdünnung der frisch hergestellten Lösung mit 1, 2, 3, 4, 5 und 9 Volumina gereinigtem Wasser ergibt klare Lösungen, welche klar bleiben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden haben. Die auf 1, 2, 3, 4 und 5 Volumina verdünnten Lösungen zeigen keine Kristallisation wenn sie 24 Stunden bei 4°C stehen. Anteile der frisch hergestellten Lösungen werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen versiegelt und bei verschiedenen Temperaturen Lagerstabilitätstests ausgesetzt. Nach dreimonatiger Lagerung bei 37°C zeigt das TLC die Anwesenheit von 1% Platin B mit einer möglichen Spur Transplatin. Nach dreimonatiger Lagerung bei 45°C zeigt das TLC die Anwesenheit von 5% Platin B mit einer möglichen Spur Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56°C zeigt das TLC die Anwesenheit von 2 bis 3% Platin B und kein Transplatin. Verdünnnt man die gealterten Proben mit gereinigtem Wasser (U.S.P.) auf eine Konzentration von 2 mg/ml Cisplatin, so erhält man klare Lösungen, welche klar bleiben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden sind.To a solution of 0.5 g of NaCl in 4 ml of purified water (U.S.P.), 1 ml of 1N HCl and 45 ml of polyethylene glycol 400 Add 250 mg cisplatin and stir the mixture in the dark 4 hours at room temperature, giving a clear solution receives. TLC of the freshly prepared solution shows only one Cisplatin spot. Dilution of the freshly prepared solution with 1, 2, 3, 4, 5 and 9 volumes of purified water clear solutions that stay clear after 24 hours have been at room temperature. The on 1, 2, 3, 4 and 5 volumes of dilute solutions show no crystallization when they are at 4 ° C for 24 hours. Proportions of fresh prepared solutions, as described in Example 3, sealed in brown 17 ml ampoules and at different Temperatures exposed to storage stability tests. After three months Storage at 37 ° C shows the TLC presence of 1% platinum B with a possible trace transplatinum. After three months storage at 45 ° C, the TLC shows the Presence of 5% platinum B with a possible trace Trans platinum. After one month storage at 56 ° C shows the TLC the presence of 2 to 3% platinum B and no transplatin. Dilute the aged samples with purified Water (U.S.P.) to a concentration of 2 mg / ml cisplatin, This gives clear solutions that remain clear after they stood at room temperature for 24 hours.

example 9 Stable concentrated solution of cisplatin (2.5 mg / ml), NaCl (9 mg / ml) and mannitol (12.5 mg / ml) in acidified 31% (w / v) aqueous polyethylene glycol 6000

0,9 g Natriumchlorid, 1,25 g Mannit und 31,3 g Polyäthylenglycol 6000 löst man in so viel Wasser, daß man 100 ml Lösung erhält und säuert die Lösung dann mit 0,7 ml 1 n HCl auf pH 2,2 an. Man gibt 255 mg Cisplatin zu der Mischung und rührt im Dunkeln 3 Tage bei Raumtemperatur, wobei man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur eine Cisplatin-Zone. Proben der frisch hergestellten Lösung versiegelt man, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen und unterwirft sie bei 45°C und 56°C Lagerstabilitätstests. Nach zweimonatiger Lagerung bei 45°C und 56°C zeigt das TLC weniger als 1% Platin B und kein Transplatin. Verdünnt man die gealterten Proben mit einem gleichen Volumen gereinigtem Wasser (U.S.P.) so erhält man klare Lösungen, welche auch klar bleiben, wenn sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden sind.0.9 g of sodium chloride, 1.25 g of mannitol and 31.3 g of polyethylene glycol 6000 is dissolved in so much water that 100 ml Solution and acidified the solution then with 0.7 ml of 1 N HCl to pH 2.2. 255 mg of cisplatin are added to the mixture and stir in the dark for 3 days at room temperature, taking one gets a clear solution. TLC of the freshly prepared solution shows only one cisplatin zone. Samples of freshly prepared Solution is sealed, as described in Example 3, in brown 17 ml ampoules and subjects them to 45 ° C and 56 ° C Storage stability tests. After two months storage at At 45 ° C and 56 ° C the TLC shows less than 1% platinum B and no transplatinum. Dilute the aged samples with an equal volume of purified water (U.S.P.) one clear solutions, which also remain clear, if they stood at room temperature for 24 hours.

example 10 Stable concentrated solution of cisplatin (15.8 mg / ml) plus NaCl (10 mg / ml) in 90% aqueous polyethylene glycol 400

90 ml Polyäthylenglycol löst man in einer Lösung von 1,0 g NaCl in 10 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.). Zu 60 ml der erhaltenen Lösung gibt man 900 mg Cisplatin und rührt die Mischung im Dunkeln fünf Stunden bei Raumtemperatur, wobei man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur eine Cisplatin-Zone; HPLC-Analysen zeigen, daß sie 15,8 mg Cisplatin pro ml enthält. Verdünnt man die frisch hergestellte Lösung mit vier Volumina gereinigtem Wasser (U.S.P.) so erhält man eine klare Lösung, welche klar bleibt, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden hat. Proben der frisch hergestellten Lösung werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen versiegelt und bei verschiedenen Temperaturen Stabilitätstests unterworfen. Nach zweimonatiger Lagerung bei 45°C zeigt das TLC 1,5% Platin B und kein Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56°C zeigt das TLC 2% Platin B und kein Transplatin. Die bei 56°C gealterten Proben werden mit sterilem, für Injektionszwecke geeignetem Wasser auf eine Konzentration von 2 mg/ml verdünnt und die bei 45°C gealterten Proben werden ebenfalls mit sterilem, für Injektionszwecke geeignetem Wasser auf Konzentrationen von 2,5 und 5,0 mg/ml Cisplatin verdünnt. Sie bilden alle klare Lösungen, welche auch klar bleiben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden sind.90 ml of polyethylene glycol is dissolved in a solution of 1.0 g NaCl in 10 ml of purified water (U.S.P.). To 60 ml of 900 mg of cisplatin are added to the resulting solution and the mixture is stirred Mix in the dark for five hours at room temperature, taking you get a clear solution. TLC of freshly prepared Solution shows only one cisplatin zone; HPLC analyzes show that it contains 15.8 mg of cisplatin per ml. Do you dilute that freshly prepared solution with four volumes of purified Water (U.S.P.) gives a clear solution which is clear remains after standing for 24 hours at room temperature Has. Samples of the freshly prepared solution are as in Example 3, sealed in brown 17 ml ampoules and subjected to stability tests at different temperatures. After two months of storage at 45 ° C shows the TLC 1.5% platinum B and no transplatin. After a month Storage at 56 ° C shows TLC 2% platinum B and no Trans platinum. The aged at 56 ° C samples are with sterile, suitable for injection water to a Diluted concentration of 2 mg / ml and aged at 45 ° C. Samples are also given sterile, suitable for injection Water to concentrations of 2.5 and 5.0 mg / ml Cisplatin diluted. They all form clear solutions which also stay clear after spending 24 hours at room temperature have stood.

HPLC Analysen der drei Monate bei 45°C, 6 Monate bei 37°C und 8 Monate bei Raumtemperatur gelagerten Lösungen zeigen Wirksamkeitsverluste von 7,6%, 7,6% bzw. 0%.HPLC analysis of the three months at 45 ° C, 6 months at 37 ° C and 8 months at room temperature stored solutions show Efficacy losses of 7.6%, 7.6% and 0%, respectively.

example 11 Stable concentrated solution of cisplatin (15 mg / ml) plus CaCl₂ (25 mg / ml) in 90% aqueous polyethylene glycol 400

Zu einer Lösung von 2,5 g CaCl₂ in 10 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.) gibt man 90 ml Polyäthylenglycol 400, und rührt die erhaltene Lösung 10 Minuten lang. Zu 50 ml der obigen Lösung gibt man 750 mg Cisplatin und rührt die Mischung 5 Stunden lang im Dunkeln, wobei man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur eine Cisplatin-Zone. Verdünnungen der frisch hergestellten Lösung mit 1, 2, 5 und 10 Volumina gereinigtem Wasser (U.S.P.) ergeben klare Lösungen. Proben der frisch hergestellten Lösung werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen versiegelt und bei 45°C und 56°C hinsichtlich der Lagerstabilität untersucht. Nach zweimonatiger Lagerung bei 45°C zeigt das TLC die Anwesenheit von 1,5% Platin B und kein Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56°C zeigt das TLC die Anwesenheit von 2,5 bis 5% Platin B und kein Transplatin. Die bei 56°C gealterte Probe wird auf eine Konzentration von 2 mg/ml verdünnt und die bei 45°C gealterte Probe wird auf Konzentrationen von 2,5 und 5,0 mg/ml Cisplatin mit sterilem, für Injektionszwecke geeignetem Wasser, verdünnt. Sie bilden klare Lösungen, welche auch klar bleiben nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden sind.To a solution of 2.5 g of CaCl₂ in 10 ml of purified Water (U.S.P.) is added 90 ml of polyethylene glycol 400, and the resulting solution is stirred for 10 minutes. To 50 ml The above solution is added 750 mg of cisplatin and stirred the Mixture for 5 hours in the dark, leaving a clear Solution receives. TLC of the freshly prepared solution shows only one cisplatin zone. Dilutions of freshly prepared Solution with 1, 2, 5 and 10 volumes of purified water (U.S.P.) give clear solutions. Samples of freshly prepared Solution, as described in Example 3, in brown 17 ml ampoules sealed and at 45 ° C and 56 ° C in terms of the storage stability examined. After two months Storage at 45 ° C, the TLC shows the presence of 1.5% Platinum B and no transplatin. After one month of storage at 56 ° C the TLC shows the presence of 2.5 to 5% Platinum B and no transplatin. The aged at 56 ° C sample is diluted to a concentration of 2 mg / ml and the aged at 45 ° C is tested for concentrations of 2.5 and 5.0 mg / ml cisplatin with sterile, for injections suitable water, diluted. They form clear solutions, which also remain clear after 24 hours at room temperature have stood.

example 12 Sterile, stable, concentrated solution of cisplatin in 90% Polyethylene glycol 400 - 10% 0.5 N HCl (the label indicates 15 mg / ml cisplatin activity)

Anmerkung:
Cisplatin ist ein mögliches Carcinogen. Während des ganzen Verfahrens müssen Schutzkleidung, Handschuhe, Masken, Brillen und Kopfbedeckungen getragen werden. Alle Arbeitsbereiche und Geräte müssen gründlich gereinigt werden, um eine spätere Kontamination zu vermeiden. Annotation:
Cisplatin is a possible carcinogen. Protective clothing, gloves, masks, goggles and headgear must be worn throughout the procedure. All work areas and equipment must be thoroughly cleaned to prevent subsequent contamination.

Herstellungsanweisungen für einen Liter sterile LösungPreparation instructions for one liter of sterile solution

1) Add 100 ml of 0.5 N hydrochloric acid in one clean, calibrated 1 liter Erlenmeyer flask, the one suitable stirrer, z. B. a 6 cm long Teflon-coated Magnetic stir bar having.
2) Add 15.0 g of sodium chloride with slow stirring and stir until the salt is completely dissolved.
3) With rapid stirring, then 750 ml of polyethylene glycol 400 (SENTRY Pure Hit) and stir for 5 minutes.
4) Then carefully remove the stir bar and give return excess fluid to the piston.
5) Then carefully add cisplatin according to one Effectiveness of 15.0 g too.
6) Give Polyethylene Glycol 400 up to the 1 liter mark to (in total requires 880 ml of polyethylene glycol 400).
7) Add the Teflon stirrer to the mixture and closes with a pure butyl rubber stopper.
8) Wrap the flask in aluminum foil to fully counteract Shield light.
9) is stirred rapidly for 24 to 48 hours room temperature, a clear solution should be obtained. Lies down 48 hours still no clear solution, you can the Mixture 2 to 6 hours excluding air and Heat the light to 37-40 ° C to dissolve the remaining To facilitate cisplatin. Then you cool down 23 to 27 ° C from.
10) By working aseptically you give the dark yellow Solution under sterile nitrogen flow through a suitable sterile, pyrogen-free 0.22 micron Millipore filter. The sterile filtrate is collected in a sterile, pyrogen-free Erlenmeyer flask and cap with a sterile, pyrogen-free butyl rubber stopper. The solution can be stored in the dark.
11) Fill the required amount of sterile solution into sterile, pyrogen-free brown ampoules, closes with a sterile, pyrogen-free Teflon stopper and sealed with sterile aluminum caps.
12) The ampoules should be marked as follows as a warning:
Not for direct intramuscular or intravenous administration (The polyethylene glycol 400 solution may be diluted with 14 parts sterile water for injection (USP) or sterile 1 n saline (USP) to give a solution of 1 mg / ml cisplatin. If higher concentrations are required, add less sterile water or saline, dilute solutions can be administered intravenously, and be stable at room temperature (22-26 ° C) for at least 48 hours Dilute solutions should not be refrigerated Crystals can form).
13) The ampoules should be stored dark.

example 13 Stable, concentrated solution of cisplatin (2.5 mg / ml, NaCl (9 mg / ml), CaCl₂ (15 mg / ml) and mannitol (10 mg / ml) in acidified 31% aqueous ethylene glycol 400

0,9 g Natriumchlorid, 1,5 g CaCl₂ und 1,0 g Mannit löst man in einer Mischung von 31,25 ml Polyäthylenglycol 400 und 40 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.). Man säuert die Lösung mit 0,4 ml 1 n HCl auf pH 2,2 an, gibt 255 mg Cisplatin zu, erhöht das Volumen mit gereinigtem Wasser auf 100 ml und rührt die Mischung im Dunkeln bei Raumtemperatur 5 Stunden lang, damit man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur eine Cisplatin-Zone.0.9 g of sodium chloride, 1.5 g of CaCl₂ and 1.0 g of mannitol dissolves in a mixture of 31.25 ml of polyethylene glycol 400 and 40 ml of purified water (U.S.P.). The solution is acidified Add 0.4 ml of 1N HCl to pH 2.2, add 255 mg cisplatin, increase the volume with purified water to 100 ml and stir the Mixture in the dark at room temperature for 5 hours, with it you get a clear solution. TLC of freshly prepared Solution shows only one cisplatin zone.

example 14

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, mit der Ausnahme, daß man das dabei verwendete Natriumchlorid durch eine äquivalente Menge Magnesiumchlorid ersetzt, und erhält dabei eine stabile, konzentrierte Cisplatin-Lösung.The procedure is as described in Example 5, with the exception that by passing the sodium chloride used replaced an equivalent amount of magnesium chloride, and receives a stable, concentrated cisplatin solution.

example 15

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, mit der Ausnahme, daß man das dabei verwendete Natriumchlorid durch eine äquivalente Menge Triäthylaminhydrochlorid ersetzt, und erhält eine stabile, konzentrierte Cisplatin-Lösung. The procedure is as described in Example 5, with the exception that by passing the sodium chloride used replaced an equivalent amount of triethylamine hydrochloride, and receives a stable, concentrated cisplatin solution.

example 16

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, mit der Ausnahme, daß das dabei verwendete Polyäthylenglycol 400 durch ein gleiches Volumen Polyäthylenglycol 200 bzw. 300 ersetzt wird, und erhält stabile, konzentrierte Cisplatin-Lösungen.The procedure is as described in Example 5, with the exception that that the polyethylene glycol 400 used by a the same volume of polyethylene glycol 200 or 300 replaced and receives stable, concentrated cisplatin solutions.

example 17

Man verfährt wie in Beispiel 9 beschrieben, mit der Ausnahme, daß das dabei verwendete Polyäthylenglycol 6000 durch eine gleiche Gewichtsmenge Polyäthylenglycol 1000 bzw. 4000 ersetzt wird, und erhält stabile, konzentrierte Cisplatin- Lösungen.The procedure is as described in Example 9, with the exception that that the polyethylene glycol 6000 used by a same weight amount of polyethylene glycol 1000 or 4000 replaced to obtain stable, concentrated cisplatinum Solutions.

Claims

1. Stable aqueous solution of "cis-platinum" compounds containing an at least equivalent amount of at least one non-toxic pharmaceutically acceptable source of chloride ion in the acidic pH range and optionally further pharmaceutical excipients, characterized in that the solvent

a) 30 to 95% of a polyethylene glycol having an average molecular weight of about 150 to 9000 or a Methoxypolyethylenglykol having an average molecular weight of about 300 to 6000 or a mixture thereof and
b) contains 5 to 70% water, wherein the content of "cis-platinum" compound is about 2.5 to 25 mg / ml.

2. Solution according to claim 1, characterized in that the solvent

a) 80 to 95% of a polyethylene glycol having an average molecular weight of about 250 to about 1600, or a Methoxypolyäthylenglykols having an average molecular weight of about 300 to about 800, or a mixture thereof, and
b) contains 5 to 20% water,

from about 5 to about 20 mg / ml of cisplatin compound and about two equivalents to about ten equivalents of Chloride ion source per equivalent of cisplatin compound are included.

3. Solution according to claim 1 or 2, characterized that the non-toxic, pharmaceutically acceptable Chloride ion source hydrochloric acid, sodium chloride, Calcium chloride, magnesium chloride or triethylamine hydrochloride or a mixture thereof.

4. Solution according to one of the preceding claims, characterized in that the solvent

a) 85 to 90% of a polyethylene glycol having an average molecular weight of about 250 to about 650 and
b) contains 10 to 15% water,
wherein about 10 to 15 mg / ml of cisplatin compound and about 2 to about 7 equivalents are contained per equivalent of cisplatin of the chloride ion source selected from hydrochloric acid, sodium chloride and mixtures thereof.

5. A solution according to claim 4, characterized in that the Solution is sterile and stored in a sealed container, for example, an ampoule is included.

6. Solution according to claim 5, characterized in that the Solution about 10 to about 15 mg of cisplatin per ml and about 10 to about 15 mg NaCl per ml in a solvent system, consisting of 90% polyethylene glycol with an average molecular weight of about 350 to about 450 and 10% water.

7. Solution according to claim 5 or 6, characterized that the solution contains about 10 to about 15 mg of cisplatin per ml and about 10 to about 15 mg NaCl per ml in a solvent system, consisting of 90% polyethylene glycol with an average molecular weight of about 350 to about 450 and 10% dilute hydrochloric acid containing up to 0.5N concentration.