SE455045B

SE455045B - STABLE, CONCENTRATED SOLUTION OF CISPLATIN

Info

Publication number: SE455045B
Application number: SE8101990A
Authority: SE
Inventors: M A Kapland; A P Granatek
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1980-03-31
Filing date: 1981-03-27
Publication date: 1988-06-20
Also published as: ATA150481A; IL62517A0; ZA812084B; DD157762A5; GB2074028A; AR225500A1; AU6816681A; GB2074028B; IT1170838B; LU83270A1; NO156675C; NO156675B; IE51070B1; IL62517A; DE3112272C2; IE810715L; IT8148090A0; AU541056B2; PH17152A; FR2480605A1

Description

455 045 NH4Cl xzïPtClﬂ + 21%;- cis-[Ptnesyzciz] + zxci (se Kauffman, G.B. et §l.i Inorganic Synthesis, J. Klein- berg (Ed.), sid. 239-245, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963). 455 045 NH4Cl xzïPtCl ﬂ + 21%; - cis- [Ptnesyzciz] + zxci (see Kauffman, GB et §li Inorganic Synthesis, J. Klein- berg (Ed.), Pp. 239-245, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963).

Breusova-Baidala, Y.G. gt gl. i Akademia Nauk SSSR, nr. 6, sid. 1239-1242 (juni l974) diskuterar den långsamma isome- riseringen av cis-platina(II)diammindik1oríd i vattenlös- ning till transformen.Breusova-Baidala, Y.G. gt gl. and Akademia Nauk SSSR, no. 6, p. 1239-1242 (June 1974) discusses the slow isomerization of cis-platinum (II) diamine indicator chloride in aqueous solution to the transformer.

Reishus, J.W. och Martin, D.S. i Journal of the American Chemical Society, êå (1961) 2457-2462 beskriver syrahydro- lysen av cisplatina vid 25°C och 350C. Dessa undersökningar utfördes i vattenlösningar vid koncentrationer av 1,5 x l0_3M, 2,5 x 1o'3 M och 5,0 x 1o"3 M, vilket motsvarar 0,45, 0,75 respektive 1,5 mg/ml. Författarna anger att det förelåg viss tvetydighet när det gällde att lokalisera nollpunkten för hydrolyskurvorna, eftersom proverna krävde 10 - 30 minu- ter för att fullständigt upplösas även vid dessa låga koncen- trationer.Reishus, J.W. and Martin, D.S. in the Journal of the American Chemical Society, êå (1961) 2457-2462 describes the acid hydrolysis of cisplatin at 25 ° C and 35 ° C. These studies were performed in aqueous solutions at concentrations of 1.5 x 10 -3 M, 2.5 x 10 -3 M and 5.0 x 10 3 M, corresponding to 0.45, 0.75 and 1.5 mg / ml, respectively. indicates that there was some ambiguity regarding the location of the zero point for the hydrolysis curves, as the samples required 10 - 30 minutes to be completely dissolved even at these low concentrations.

Rozencweig, M. gt §l¿ i Annals of Internal Medicine âš (1977) 803-812 sammanfattar resultaten av olika prekliniska och kliniska undersökningar avseende användningen av cispla- tin vid experimentella tumörer hos djur liksom vid olika ty- per av humantumörer. De framhåller att det för studium avsed- da läkemedlet, som finns tillgängligt genom the Investigation- al Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute, erhölls som ett vitt lyofiliserat pulver i ampuller, som innehöll 10 mg cisplatin, 90 mg natri- umklorid, 100 mg mannitol (U.S.P.) och klorvätesyra för pH- -reglering. Vid rekonstituering med 10 ml sterilt vatten för 455 045 injektionsändamål (U.S.P.) kom varje milliliter av den er- hållna lösningen att innehålla 1 mg cisplatin, 10 mg manni- tol och 9 mg NaC1.Rozencweig, M. gt §l¿ in Annals of Internal Medicine âš (1977) 803-812 summarizes the results of various preclinical and clinical studies regarding the use of cisplatin in experimental tumors in animals as well as in different types of human tumors. They point out that the study drug, which is available through the Investigation- al Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute, was obtained as a white lyophilized powder in ampoules containing 10 mg cisplatin, 90 mg sodium chloride, 100 mg mannitol (USP) and hydrochloric acid for pH control. Upon reconstitution with 10 ml of sterile water for 455,045 injection purposes (U.S.P.), each milliliter of the resulting solution contained 1 mg of cisplatin, 10 mg of mannitol and 9 mg of NaCl.

Talley, R.W. gt al. i Cancer Chemotherapy Reports ål (1973) 465-471 beskriver resultaten av fas I av deras kliniska un- dersökning av användningen av cisplatin vid behandling av 65 humanpatienter med vitt skilda typer av neoplasma. I lik- het med föregående publikation erhölls läkemedlet från the National Cancer Institute i ampuller innehållande 10 mg cis- platin, 90 mg natriumklorid och 100 mg mannitol för rekon- stituering med 10 ml sterilt vatten.Talley, R.W. gt al. in Cancer Chemotherapy Reports eel (1973) 465-471 describes the results of phase I of their clinical study of the use of cisplatin in the treatment of 65 human patients with widely differing types of neoplasm. As in the previous publication, the drug was obtained from the National Cancer Institute in ampoules containing 10 mg of cisplatin, 90 mg of sodium chloride and 100 mg of mannitol for reconstitution with 10 ml of sterile water.

Rossof, A.H. et al. i Cancer 20 (1972) 1451-1456 beskriver resultaten av deras användning av cisplatin vid behandling av 31 humanpatienter med olika typer av tumörer. De anger att det läkemedel som erhölls från the National Cancer In- stitute var tillverkat av Ben Venue Laboratories, Inc. och innehöll per ampull 10 mg cisplatin, 10 mg (sic) mannitol och 9 mg (sic) NaC1 och att det gulvita pulvret snabbt upp- löstes i 8-10 ml sterilt vatten.Rossof, A.H. et al. in Cancer 20 (1972) 1451-1456 describe the results of their use of cisplatin in the treatment of 31 human patients with different types of tumors. They state that the drug obtained from the National Cancer Institute was manufactured by Ben Venue Laboratories, Inc. and contained per ampoule 10 mg cisplatin, 10 mg (sic) mannitol and 9 mg (sic) NaCl and that the off-white powder was rapidly was dissolved in 8-10 ml of sterile water.

Viss information avseende kemin och farmaceutiska beredning- ar av cisplatin återges på sid. l-5 och 31-32 i publikatio- nen "CLINICAL BROSCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMMINEDICHLORIDE (NSC-ll9875)", H. Haldelsman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute (reviderad au- gusti 1974). Sidorna 31-32 i denna publikation avser bered- ningen av cisplatin, som tillhandahålls gratis av the Natio- nal Cancer Institute till kliniker för klinisk utvärdering vid kemoterapi av cancer, och lyder i översättning såsom följer; NSC-119875 Dosberedning lo mg/amåuii: Framställning mg/ampull: Lagring: Stabilitet: s- .L 455 045 nin 0 .Some information regarding the chemistry and pharmaceutical preparations of cisplatin is given on p. 1-5 and 31-32 in the publication "CLINICAL BROSCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMMINE DICHLORIDE (NSC-119875)", H. Haldelsman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute (revised August 1974). Pages 31-32 of this publication relate to the preparation of cisplatin, which is provided free of charge by the National Cancer Institute to clinics for clinical evaluation in cancer chemotherapy, and is translated as follows; NSC-119875 Dosage preparation lo mg / amåuii: Preparation mg / ampoule: Storage: Stability: s- .L 455 045 nin 0.

FARMÅCEUTISKA DATA Cis-diammindiklorplatina (II) Innehållet i varje 20-ml-flintglasampull vi- sar sig såsom en grävit lyofiliserad kaka.PHARMACEUTICAL PARTICULARS Cis-diamine dichloroplatinum (II) The contents of each 20 ml flint vial appear as an engraved lyophilized cake.

Varje ampull innehåller 10 mg NSC-ll9875; 90 mg natriumklorid; 100 mg mannitol och klor- vätesyra för pH-reglering. lösning Vid rekonstituering med 10 ml sterilt vatten för injektionsändamål, USP. kommer varje ml av den erhållna lösningen att innehålla l mg NSC-ll9875, 10 mg mannitol och 9 mg natrium- klorid med ett pH av 3,5-4,5.Each vial contains 10 mg NSC-119875; 90 mg sodium chloride; 100 mg mannitol and hydrochloric acid for pH control. solution For reconstitution with 10 ml of sterile water for injection, USP. For example, each ml of solution obtained will contain 1 mg NSC-l199875, 10 mg mannitol and 9 mg sodium chloride with a pH of 3.5-4.5.

De torra, oöponade ampullerna bör förvaras vid kylskåpstemperatur (4-8°C).The dry, unopened ampoules should be stored at a refrigerator (4-8 ° C).

Intakta ampuller har en tillfällig stabilitet av 1 år vid lagring vid kylskåpstemperatur (4-8°C). Stabilitetsrekommendationerna kan komma att ändras i avvaktan på fullbordandet av en tvåårig hållbarhetsundersökning. Rekom- menderad rekonstituering resulterar i en blek- gul lösning, som icke är stabil mer än l tim- me vid rumstemperatur (22°C) vid exponering för normal rumsbelysning och icke mer än 8 timmar vid rumstemperatur (22°C) då den skyd- das från ljus. Rekonstituerade lösningar kan bilda ett precipitat eíter 1 timme vid kyl- skåpstemperatur (4-8°C).Intact ampoules have a temporary stability of 1 year when stored at refrigerator temperature (4-8 ° C). The stability recommendations may change pending the completion of a two-year sustainability review. Recommended reconstitution results in a pale yellow solution, which is not stable for more than 1 hour at room temperature (22 ° C) when exposed to normal room lighting and not more than 8 hours at room temperature (22 ° C) when protected. das from light. Reconstituted solutions may form a precipitate for 1 hour at refrigerator temperature (4-8 ° C).

De lyoíiliserade dosberedningarna innehåller icke något konserveringsmedel och det rekom- 455 045 menderas därför att kassera lösningar 8 tim- mar efter rekonstituering.The lyophilized dosage formulations do not contain any preservative and it is therefore recommended to discard solutions 8 hours after reconstitution.

Augusti 1974 Clinical Drug Distribution Section Drug Development Branch Den publicerade brittiska patentansökan 2 021 946A beskriver stabila vattenlösningar av cisplatin med en koncentration av cisplatin mellan ca 0,1 och 1,0 mg/ml och ett pH-värde inom intervallet 2,0-3,0. Lösningarna kan även innehålla en ogif- tig, farmaceutiskt godtagbar, oorganisk kloridjonkälla, så- som natriumklorid, och en excipient såsom mannitol.August 1974 Clinical Drug Distribution Section Drug Development Branch British Patent Application 2,021,946A discloses stable aqueous solutions of cisplatin having a concentration of cisplatin between about 0.1 and 1.0 mg / ml and a pH in the range of 2.0-3. , 0. The solutions may also contain a non-toxic, pharmaceutically acceptable, inorganic chloride ion source, such as sodium chloride, and an excipient such as mannitol.

Uppfinningen avser stabila, koncentrerade lösningar av cis- platin med koncentrationer av 2,5-25 mg/ml. Uppfinningen av- ser närmare bestämt stabila, koncentrerade lösningar av cis- platin i ett lösningsmedelsmedium, som består av 30-95 % polyetylenglykol med en medelmolekylvikt av 150-9000 och -70 % vatten, varvid lösningarnaäveninnehåller minst en ogiftig, farmaceutiskt godtagbar kloridjonkälla i en mängd, som är minst ekvivalent med den i lösningen närvarande mängden cisplatin, och varvid lösningarna har en cisplatin- koncentration av 2,5-25 mg/ml.The invention relates to stable, concentrated solutions of cisplatin with concentrations of 2.5-25 mg / ml. More particularly, the invention relates to stable, concentrated solutions of cisplatin in a solvent medium consisting of 30-95% polyethylene glycol having an average molecular weight of 150-9000 and -70% water, the solutions also containing at least one non-toxic, pharmaceutically acceptable chloride ion source in a amount, which is at least equivalent to the amount of cisplatin present in the solution, and wherein the solutions have a cisplatin concentration of 2.5-25 mg / ml.

Stabila vattenlösningar av cisplatin har såsom nämnts beskri- vits i den publicerade brittiska patentansökningen 2 021 946A.Stable aqueous solutions of cisplatin have, as mentioned, been described in published British patent application 2,021,946A.

Ehuru stabila lösningar innehållande cisplatinkoncentrationer upp till ca l mg/ml kan erhållas i sådana vattenhaltiga medi- er vid rumstemperatur, kan kristallisation av cisplatin in- träda i kyla vid cisplatinkoncentrationer i huvudsak över ca. 0,5 mg/ml. En återupplösning av dylikt kristalliserat cispla- tin går inte lätt att utföra genom skakning vid rumstempera- tur, ehuru en lösning kan erhållas genom upphettning till ca. 37OC. Eftersom transport- och förvaringstemperaturer efter försäljning ej kan kontrolleras och kristallisation av cis- platin i ampullerna skulle orsaka ett oönskvärt problem för 455 045 den läkare som skall administrera föreningen, är den maxi- mala praktiska koncentrationen av cisplatin i dylika vatten- haltiga medier ca. 0,5 mg/ml.Although stable solutions containing cisplatin concentrations up to about 1 mg / ml can be obtained in such aqueous media at room temperature, crystallization of cisplatin can occur in the cold at cisplatin concentrations substantially above about 0.5 mg / ml. A redissolution of such crystallized cisplatin is not easy to perform by shaking at room temperature, although a solution can be obtained by heating to approx. 37OC. Since post-sale transport and storage temperatures cannot be controlled and crystallization of cisplatin in the ampoules would cause an undesirable problem for the physician administering the compound, the maximum practical concentration of cisplatin in such aqueous media is approx. 0.5 mg / ml.

Cisplatinlösningarna enligt föreliggande uppfinning kan innehålla upp till 25 mg cisplatin per ml, ehuru den före- dragna maximala koncentrationen är ca. l5 mg/ml. Lösningar enligt föreliggande uppfinning innehållande l5 mg cisplatin per ml har förvarats vid en temperatur av 4°C under 12 må- nader utan kristallisation av cisplatin. Dylika lösningar har även frysts vid -60°C och därefter upptinats vid rums- temperatur utan något tecken till cisplatinutfällning. Prak- tiska lösningar framställda enligt föreliggande uppfinning kan således ha cisplatinkoncentrationer, som är minst 30 gånger högre än de i praktiken använda vattenlösningar som för närvarande används.The cisplatin solutions of the present invention may contain up to 25 mg of cisplatin per ml, although the preferred maximum concentration is approx. 15 mg / ml. Solutions of the present invention containing 1.5 mg of cisplatin per ml have been stored at a temperature of 4 ° C for 12 months without crystallization of cisplatin. Such solutions have also been frozen at -60 ° C and then thawed at room temperature without any sign of cisplatin precipitation. Thus, practical solutions prepared according to the present invention may have cisplatin concentrations which are at least 30 times higher than the aqueous solutions actually used in practice.

Det torde inses att de koncentrerade lösningarna av cispla- tin enligt föreliggande uppfinning kräver lägre transport- och förvaringskostnader och övriga kostnader per enhetsdos än de kända vattenlösningarna. Ehuru den kända lyofilisera- de fasta formen även har lägre transport- och lagringskost- nader motverkas detta mer än väl av den tidsförbrukning och de kostnader som är förenade med lyofilisering.It will be appreciated that the concentrated solutions of cisplatin of the present invention require lower transport and storage costs and other costs per unit dose than the known aqueous solutions. Although the known lyophilized solid form also has lower transport and storage costs, this is more than offset by the time consumption and the costs associated with lyophilization.

Vid en föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning innefattar lösningsmedelsmediumet 80-95 ä (och i synnerhet 85-90 %) polyetylenglykol med en medelmolekylvikt av 250- -l60O (och i synnerhet 250-650) och 5-20 š (och i synnerhet -15 %) vatten. Vid den mest föredragna utföringsformen in- nefattar lösningsmedelsmediet 90 % polyetylenglykol med en medelmolekylvikt av 350-450 och 10 % vatten.In a preferred embodiment of the present invention, the solvent medium comprises 80-95 Å (and in particular 85-90%) polyethylene glycol having an average molecular weight of 250-160 ° (and in particular 250-650) and 5-20 Å (and in particular -15%). %) water. In the most preferred embodiment, the solvent medium comprises 90% polyethylene glycol having an average molecular weight of 350-450 and 10% water.

Företrädesvis innehåller lösningen 5-20 mg cisplatin per ml och i synnerhet l0-l5 mg/ml. Den ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara kloridjonkällan är företrädesvis närvarande i en koncentration av minst två ekvivalenter per ekvívalent cis- 7 455 045 platin i lösningen. Koncentrationer så höga som 50 ekviva- lenter eller däröver av kloridjon per ekvivalent cisplatin kan användas, beroende på cisplatinkonçentrationen, den pro- centuella andelen vatten och den speciella kloridjonkällan ifråga, men dylika höga koncentrationer av kloridjoner är vanligen varken nödvändiga eller önskvärda. Det torde inses av fackmannen att det med en hög cisplatinkoncentration och en låg vattenhalt icke är möjligt att upplösa en tillräcklig mängd av en kloridjonkälla, såsom natriumklorid, för att till- handahålla 50 ekvivalenter kloridjoner per ekvivalent cispla- tin. Vidare skulle en mättad, eller näranog mättad lösning av ett oorganiskt kloridsalt vara oönskvärt till följd av möjligheten till kristallisation i lösningen i kyla. I det ovan angivna fallet skulle 50 ekvivalenter kloridjoner per ekvivalent cisplatin kunna erhållas genom användning av klor- vätesyra som kloridjonkälla men detta skulle kanske ge en lösning med oönskvärt hög surhet, dvs. lågt pH-värde. Det har visat sig att alltför sura lösningar är något mindre sta- bila än måttligt sura lösningar. Lösningarnas pH-värde är fö- reträdesvis 1,5-4,5 och det är föredraget att använda 2-l0 ekvivalenter kloridjoner per ekvivalent cisplatin och i syn- nerhet 3-7 ekvivalenter kloridjoner per ekvivalent cisplatin.Preferably the solution contains 5-20 mg of cisplatin per ml and in particular 10-15 mg / ml. The non-toxic, pharmaceutically acceptable chloride ion source is preferably present in a concentration of at least two equivalents per equivalent of cis-platinum in the solution. Concentrations as high as 50 equivalents or more of chloride ion per equivalent of cisplatin can be used, depending on the cisplatin concentration, the percentage of water and the particular chloride ion source in question, but such high concentrations of chloride ions are usually neither necessary nor desirable. It will be appreciated by those skilled in the art that with a high cisplatin concentration and a low water content, it is not possible to dissolve a sufficient amount of a chloride ion source, such as sodium chloride, to provide 50 equivalents of chloride ions per equivalent of cisplatin. Furthermore, a saturated, or nearly saturated, solution of an inorganic chloride salt would be undesirable due to the possibility of crystallization in the solution in the cold. In the above case, 50 equivalents of chloride ions per equivalent of cisplatin could be obtained by using hydrochloric acid as the chloride ion source, but this might give a solution with undesirably high acidity, ie. low pH. It has been shown that overly acidic solutions are somewhat less stable than moderately acidic solutions. The pH of the solutions is preferably 1.5-4.5 and it is preferred to use 2-10 equivalents of chloride ions per equivalent of cisplatin and in particular 3-7 equivalents of chloride ions per equivalent of cisplatin.

Kloridjonerna kan tillhandahållas genom tillsats av klorvä- tesyra, en ogiftig farmaceutiskt godtagbar metallhalid, så- som natriumklorid, kaliumklorid, kalciumklorid eller magne- siumklorid, eller hydrokloridsyraadditionssaltet av en ogif- tig farmaceutiskt godtagbar tertiär amin, såsom trietylamin, eller genom tillsats av blandningar därav. Den föredragna kloridjonkällan är klorvätesyra, natríumklorid eller en blandning därav. 455 045 Polyetylenglykoler har den allmänna formeln H(ocH CH ) on 2 2 n och tillhandahålls kommersiellt som CARBOWAX polyetylen- glykoler. Det är föredraget att utnyttja SENTRY-kvalíte- terna av CARBOWAX polyetylenglykoler, som tillverkas för att uppfylla kraven på livsmedel och läkemedel enligt U.S.P., N.F. och F.C.C. Typiska molekylviktsintervall för olika CARBOWAX polyetylenglykoler återges i tabell 1 nedan.The chloride ions may be provided by the addition of hydrochloric acid, a non-toxic pharmaceutically acceptable metal halide, such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride or magnesium chloride, or the hydrochloric acid addition salt of a non-toxic pharmaceutically acceptable tertiary amine mixture, . The preferred chloride ion source is hydrochloric acid, sodium chloride or a mixture thereof. 455,045 Polyethylene glycols have the general formula H (ocH CH) on 2 2 n and are commercially available as CARBOWAX polyethylene glycols. It is preferred to utilize the SENTRY grades of CARBOWAX polyethylene glycols, which are manufactured to meet the food and drug requirements of U.S.P., N.F. and F.C.C. Typical molecular weight ranges for different CARBOWAX polyethylene glycols are given in Table 1 below.

TABELL l cARBowAx Typiskt Polyetylen- molekylvikts- glykoler intervall 200 l90 - 210 300 285 - 315 400 380 - 420 600 570 - 630 1000 950 - 1050 1540 1300 - 1600 4000 3000 - 3700 6000 7000 - 9000 Polyetylenglykoler är kända att bilda komazax med vissa oorganiska salter. Reaktionen mellan polyetylenglykoler och ammoniumkobolttiocyanat under bildning av ett blått komolex är således grunden för en kolorimetrisk metod för bestäm- ning av koncentrationen av polyetylenglykoler i olika bland- 455 045 ningar. Det antas att den unika stabiliteten hos cisplatin i lösningarna enligt föreliggande uppfinning kan vara följ- den av bildningen av ett komplex mellan cisplatin och poly- etylenglykoí, men detta är endast en teoretisk spekulation och utgör icke del av uppfinningen. Tecken på komplexbild- ning har observerats vid tunnskiktskromatografiska studier.TABLE 1 cARBowAx Typical Polyethylene Molecular Weight Glycols Range 200 l90 - 210 300 285 - 315 400 380 - 420 600 570 - 630 1000 950 - 1050 1540 1300 - 1600 4000 3000 - 3700 6000 7000 - 9000 Polyethylene glycols are known to form comazax with certain inorganic salts. The reaction between polyethylene glycols and ammonium cobalt thiocyanate to form a blue comolex is thus the basis of a colorimetric method for determining the concentration of polyethylene glycols in various mixtures. It is believed that the unique stability of cisplatin in the solutions of the present invention may be due to the formation of a complex between cisplatin and polyethylene glycol, but this is only a theoretical speculation and does not form part of the invention. Signs of complex formation have been observed in thin layer chromatographic studies.

Under användning av nedan beskrivna teknik ger en vattenlös- ning av cisplatin en fläck med ett Rf-värde av 0,65. En lös- ning av cisplatin i 90 % polyetylenglykol 400 och 10 % vat- ten (eller 10 % 0,5 N HCl) ger emellertid en fläck med Rf- -värdet 0,3, som sträcker sig till Rf ca 0,65. Spädning med väsentliga mängder vatten synes omedelbart sönderdela kom- plexet, eftersom spädning av ovan angivna PEG-H20 (eller HC1)- -lösning med fem volymer vatten ger endast en cisplatinfläck vid Rf Ca. 0,65.Using the technique described below, an aqueous solution of cisplatin gives a spot with an Rf value of 0.65. However, a solution of cisplatin in 90% polyethylene glycol 400 and 10% water (or 10% 0.5 N HCl) gives a spot with an Rf value of 0.3, which extends to Rf about 0.65. Dilution with significant amounts of water appears to immediately disintegrate the complex, since dilution of the above PEG-H 2 O (or HCl) solution with five volumes of water gives only one cisplatin spot at Rf Approx. 0.65.

Tunnskiktskromatografi Apparatur och reagens - (a) TSK-plattor - EM Laboratories plattor av silikagel 60, katalog nr. 5763, eller ekvivalenta plattor. (b) Elueringsmedel - aceton: l N HNO3 (9:l). Framställs färsk dagligen. (c) Pramkallare - 5,6 g tenn(II)klorid upplöses i l0 ml kon- centrerad HCl. 90 ml destillerat vatten och 0,2 g KI till- sätts och det hela blandas väl. Lösningen framställs färsk dagligen. (d) Laboratorieugn inställd på 100%.Thin layer chromatography Apparatus and reagents - (a) TSK plates - EM Laboratories plates of silica gel 60, catalog no. 5763, or equivalent plates. (b) Eluent - acetone: 1 N HNO3 (9: 1). Produced fresh daily. (c) Barge cooler - 5.6 g of stannous chloride are dissolved in 10 ml of concentrated HCl. 90 ml of distilled water and 0.2 g of KI are added and the whole is mixed well. The solution is prepared fresh daily. (d) Laboratory oven set to 100%.

Metodbeskrivning (a) Provet späds med 5 volymer dimetylformamid (DMF) (Bur- dick och Jackson, destillerad i glas). 'b) På en T3R-platta appliceras 5_pl av provet och 5 pl av'en 455 045 standardlösning innehållande cisplatin (och transpla- tina och platina B om så är lämpligt) i en koncentra- tion som ungefär motsvarar den förväntade koncentratio- nen i det för analysering avsedda provet. En höjd om 10 cm framkallas i en TSK-tank, som i förväg har försatts i jämvikt med elueringsmedlet. Den torkade plattan be- sprutas med nyframställd framkallarlösning och placeras i en ugn med temperaturen l00°C under 10 minuter. De gu- la/purpurfärgade zonerna observeras. (c) Ungefärliga Rf-värden: 0,65 - cisplatin 0,76 - transplatina 0,9 - platina B.Method description (a) The sample is diluted with 5 volumes of dimethylformamide (DMF) (Burdick and Jackson, distilled in glass). b) On a T3R plate, apply 5 μl of the sample and 5 μl of the 455 045 standard solution containing cisplatin (and platinum and platinum B if appropriate) at a concentration approximately corresponding to the expected concentration in the sample for analysis. A height of 10 cm is developed in a TSK tank, which has been pre-equilibrated with the eluent. The dried plate is sprayed with freshly developed developer solution and placed in an oven at a temperature of 100 ° C for 10 minutes. The yellow / purple zones are observed. (c) Approximate Rf values: 0.65 - cisplatin 0.76 - transplatin 0.9 - platinum B.

Högprestandavätskekromatografi-analys av lösningarna enligt uppfinningen med avseende på cisplatinhalten kan utföras i enlighet med det förfarande som beskrivs i den publicerade brittiska patentansökningen 2 021 946A. Den föredragna mobi- la fasen är etylacetat/metanol/dimetylformamid/destillerat vatten (25/16/S/5). Standardlösningen är företrädesvis cis- platin upplöst i dimetylformamid i en koncentration av l mg/ml. Analysproverna späds med dimetylformamid till en un- gefärlig cisplatinkoncentration av l mg/ml.High performance liquid chromatography analysis of the solutions of the invention with respect to the cisplatin content can be performed according to the procedure described in published British patent application 2,021,946A. The preferred mobile phase is ethyl acetate / methanol / dimethylformamide / distilled water (25/16 / S / 5). The standard solution is preferably cisplatin dissolved in dimethylformamide at a concentration of 1 mg / ml. The assay samples are diluted with dimethylformamide to an approximate cisplatin concentration of 1 mg / ml.

Ehuru ingen speciell fördel uppnås genom närvaron av en sedvanlig, fysiologiskt godtagbar excipient, kan lösningar- na om så önskas innehålla en sådan, såsom mannitol.Although no particular advantage is obtained by the presence of a conventional, physiologically acceptable excipient, the solutions may, if desired, contain one such as mannitol.

Baserat på stabilitetsundersökningar är den förväntade sta- biliteten hos lösningarna enligt uppfinningen (definierad såsom en 10%-ig potensförlust) över två år vid rumstempera- tur.Based on stability studies, the expected stability of the solutions according to the invention (defined as a 10% power loss) over two years at room temperature.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen är lös- ningarna sterila och pyrogenfria och är förpackade i steri- 455 045 ll la, pyrogenfria behållare. Sådana lösningar kan sedan spädas med exempelvis sterilt vatten för injektionsändamál, U.S.P., eller steril normal saltlösning, U.S.P., och administreras intramuskulärt eller intravenöst. Metoder att sterilisera dessa lösningar är väl kända inom tekniken. Det är föredraget att låta lösningarna passera ett sterilt, pyrogenfritt 0,22 mikron Millipore-filter under användning av aS@PtïSk teknik och steril kväveatmosfär. Det sterila filtratet tillvaratas i sterila, pyrogenfria behållare och tappas därefter i önskad mängd på lämpliga sterila, pyrogenfria ampuller, försluts med sterila, pyrogenfria proppar (företrädesvis teflonbelag- da) och förseglas med steril aluminiumförsegling.According to a preferred embodiment of the invention, the solutions are sterile and pyrogen-free and are packaged in sterile, pyrogen-free containers. Such solutions can then be diluted with, for example, sterile water for injection purposes, U.S.P., or sterile normal saline, U.S.P., and administered intramuscularly or intravenously. Methods of sterilizing these solutions are well known in the art. It is preferred to pass the solutions through a sterile, pyrogen-free 0.22 micron Millipore filter using aS @ Ptic technique and sterile nitrogen atmosphere. The sterile filtrate is collected in sterile, pyrogen-free containers and then dropped into the desired amount on suitable sterile, pyrogen-free ampoules, sealed with sterile, pyrogen-free stoppers (preferably Teflon-coated) and sealed with sterile aluminum seal.

För användning vid behandling av cancer späds de koncentre- rade lösningarna till önskad koncentration (typiskt l mg cisplatin per ml) med exempelvis sterilt vatten för injek- tionsändamål, U.S.P., steril normal saltlösning, U.S.P., el- ler steril glukoslösning och administreras intramuskulärt el- ler intravenöst eller genom intravenös infusion, såsom är känt för konventionella cisplatinpreparat. För närvarande använda doseringar med mild till måttligt godtagbar toxici- tet är 60-100 mg/M2 intravenöst såsom en enda dos eller för- delat över 3-5 dagar, varvid administreringen upprepas med 4-veckorsintervall. En dosering av 60 mg/M2 motsvarar grovt 1,5 mg/kg, som i sin tur grovt motsvarar 105 mg per patient med en kroppsvikt av 70 kg. För närvarande administreras cisplatin under samtidig terapi med andra kemoterapeutiska medel för uppnående av bästa resultat.For use in the treatment of cancer, the concentrated solutions are diluted to the desired concentration (typically 1 mg cisplatin per ml) with, for example, sterile water for injection, USP, sterile normal saline, USP, or sterile glucose solution and administered intramuscularly. intravenously or by intravenous infusion, as is known for conventional cisplatin preparations. Currently used doses with mild to moderate toxicity are 60-100 mg / M2 intravenously as a single dose or distributed over 3-5 days, with administration repeated at 4-week intervals. A dosage of 60 mg / M2 roughly corresponds to 1.5 mg / kg, which in turn roughly corresponds to 105 mg per patient with a body weight of 70 kg. Currently, cisplatin is administered during concomitant therapy with other chemotherapeutic agents to achieve the best results.

I föreliggande sammanhang avses med "ekvivalenter" klorid- jon per "ekvivalent" cisplatin molära ekvivalenter. Vid an- vändning således av exempelvis det föredragna intervallet 3-7 ekvivalenter kloridjoner per ekvivalent cisplatin använ- der man 3-7 mol NaCl per mol cisplatin men 1,5-3,5 mol CaCl2 per mol cisplatin, etc.In the present context, by "equivalents" is meant chloride ion per "equivalent" of cisplatin molar equivalents. Thus, when using, for example, the preferred range of 3-7 equivalents of chloride ions per equivalent of cisplatin, 3-7 moles of NaCl per mole of cisplatin but 1.5-3.5 moles of CaCl2 per mole of cisplatin, etc. are used.

Platina B är i föreliggande sammanhang en godtycklig beteck- ning för en syrareaktionsprodukt av cisplatin, som är hälf- 455 045 12 ten av det kända röda Magnus~komplexet och som preliminärt har tillskrivits följande struktur: G šæ Cl x 4\P H3N t///,Cl \\\\Cl Uppfinningen âskådliggörs medelst följande utföringsexempel, där temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.Platinum B is in the present context an arbitrary designation for an acid reaction product of cisplatin, which is half of the known red Magnus complex and which has been preliminarily attributed the following structure: G šæ Cl x 4 \ P H3N t / //, Cl \\\\ Cl The invention is illustrated by the following working examples, where the temperature indications refer to degrees Celsius.

Exempel l Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (10 mg/ml) i 90 % polyetylenglykol 400 - 10 % lN HCl 500 mg cisplatin uppslammades i en lösning av 5 ml lN HCl och 45 ml polyetylenglykol 400. Efter 2,5 dagars omröring vid rumstemperatur (under vilken tid behållaren skyddades från ljus med aluminiumfolie) erhölls en klar gul lösning.Example 1 Stable concentrated solution of cisplatin (10 mg / ml) in 90% polyethylene glycol 400 - 10% 1N HCl 500 mg cisplatin was suspended in a solution of 5 ml 1N HCl and 45 ml polyethylene glycol 400. After stirring for 2.5 days at room temperature ( during which time the container was protected from light with aluminum foil) a clear yellow solution was obtained.

Alikvoter av lösningen infördes i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, förslöts med teflonbelagda proppar, förseglades med aluminiumkapsyler och underkastades lagringsstabilitets- provning vid olika temperaturer. Efter 2 veckors lagring vid 450 antydde tunnskiktskromatografi (TSK) närvaron av spår av transplatina och ca. l % platina B. Efter 2 veckors lag- ring vid 56° antydde TSK närvaron av mindre än l % transpla- tina och ca. 3 % platina B. Prover lagrade under 2 veckor vid 560 späddes med 4, 10 och 19 volymer vatten för erhållande av klara lösningar innehållande 2, l respektive 0,5 mg/ml av cisplatin. En lätt grumlighet uppträdde i vart och ett av de utspädda proverna efter det att dessa hade fått stå ca. l8 timmar vid rumstemperatur. 455 045 13 Exempel 2 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (10 mg/ml) i 90 % polyetylenglykol 400 - 10 % 0,5 N HCl ml renat vatten U.S.P. och 5,0 ml l N HCl blandades och 90,0 ml polyetylenglykol 400 tillsattes. Till 50 ml av den- na lösning sattes 500 mg cisplatin och blandningen skydda- des från ljus med aluminiumfolie och omrördes vid rumstem- peratur under 24 timmar för erhållande av en klar lösning.Aliquots of the solution were introduced into 17 ml amber ampoules, sealed with Teflon-coated stoppers, sealed with aluminum caps and subjected to storage stability testing at various temperatures. After 2 weeks of storage at 450, thin layer chromatography (TSK) indicated the presence of traces of transplatin and approx. 1% platinum B. After 2 weeks of storage at 56 °, TSK indicated the presence of less than 1% platinum and approx. 3% platinum B. Samples stored for 2 weeks at 560 were diluted with 4, 10 and 19 volumes of water to give clear solutions containing 2.1 and 0.5 mg / ml of cisplatin, respectively. A slight turbidity appeared in each of the diluted samples after these had been allowed to stand for approx. 18 hours at room temperature. Example 2 Stable concentrated solution of cisplatin (10 mg / ml) in 90% polyethylene glycol 400 - 10% 0.5 N HCl ml purified water U.S.P. and 5.0 ml of 1 N HCl was mixed and 90.0 ml of polyethylene glycol 400 was added. To 50 ml of this solution was added 500 mg of cisplatin and the mixture was protected from light with aluminum foil and stirred at room temperature for 24 hours to obtain a clear solution.

TSK av den nyframställda lösningen visade endast en cispla- tinzon med eventuellt spår av transplatina. Alikvoter om 2 ml av lösningen infördes i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, förslöts med teflonbelagda proppar, förseglades med alumi- niumkapsyler och underkastades lagringsstabilitetsprovning vid olika temperaturer. En provampull frystes i ett torris- -acetonbad under l timme och fick därefter anta rumstempe- ratur. En klar lösning erhölls utan något spår av fällning.TSK of the newly prepared solution showed only one cisplatin zone with any traces of transplatin. Aliquots of 2 ml of the solution were introduced into 17 ml amber ampoules, sealed with Teflon-coated stoppers, sealed with aluminum caps and subjected to storage stability testing at various temperatures. A sample ampoule was frozen in a dry ice-acetone bath for 1 hour and then allowed to warm to room temperature. A clear solution was obtained without any trace of precipitate.

Efter tre månaders lagring både vid 370 och 450 antydde TSK närvaron av l-2 % platina B och eventuellt spår av transpla- tina. Efter en månads lagring vid 560 antydde TSK närvaron av mer än 5 % men mindre än l0 % platina B och spår av trans- platina. Prover förvarade vid 370 och 450 under tre månader och 560 under en månad späddes med fyra volymer renat vatten, U.S,P., för erhållande av klara lösningar innehållande 2 mgﬁnl av cisplatin. De utspädda lösningarna förblev klara efter att ha fått stå 24 timmar vid rumstemperatur.After three months of storage at both 370 and 450, TSK indicated the presence of 1-2% platinum B and possible traces of transplatinum. After one month of storage at 560, TSK indicated the presence of more than 5% but less than 10% platinum B and traces of transplatinum. Samples stored at 370 and 450 for three months and 560 for one month were diluted with four volumes of purified water, U.S., P., To give clear solutions containing 2 mg ﬁ nl of cisplatin. The diluted solutions remained clear after standing for 24 hours at room temperature.

Exempel 3 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (10 mg/ml) plus IaC1q (20 mg/ml) i 90 % polyetylenglykol 400 - l0 % 0,5N HCl Två gram vattenfri CaCl2 av reagenskvalitet upplöstes i en blandning av 5 ml renat vatten, U.S.P., och 5 ml lN HCl. 89 ml polyetylenglykol 400 tillsattes för att inställa vo- lymen på 100 ml. Till 50 ml av denna lösning sattes 550 mg cisplatin och blandningen skyddades från ljus med alumini- 455 045 14 umfolie och omrördes vid rumstemperatur under 24 timmar för erhållande av en klar lösning. TSK av den nyframställda lös- ningen antydde endast en cisplatinzon med eventuellt spår av transplatina. Alikvoter om 2 ml av lösningen infördes i 1] ml bärnstensfärgade ampuller, förslöts med teflonbelagda v proppar, förseglades med aluminiumkapsyler och underkasta- des lagringsstabilitetsprovning vid olika temperaturer. En provampull infördes i ett torris-acetonbad under 0,5 timmar och frystes till en klar gel. Den fick därefter anta rums- temperatur och en klar lösning erhölls. Efter 3 månaders lag- ring vﬁi37° ænydde TSK närvaron av l-2 % platina B och even- tuellt spår av transplatina. Efter tre månaders lagring vid 450 antydde TSK närvaron av ca. 5 % platina B och eventuellt spår av transplatina. Efter en månads lagring vid 560 antyd- de TSK närvaron av 8-10 % platina B och spår av transplatina.Example 3 Stable concentrated solution of cisplatin (10 mg / ml) plus IaCl1 (20 mg / ml) in 90% polyethylene glycol 400 - 10% 0.5N HCl Two grams of reagent grade anhydrous CaCl2 were dissolved in a mixture of 5 ml of purified water, USP , and 5 ml of 1N HCl. 89 ml of polyethylene glycol 400 was added to adjust the volume to 100 ml. To 50 ml of this solution was added 550 mg of cisplatin, and the mixture was protected from light with aluminum foil and stirred at room temperature for 24 hours to obtain a clear solution. TSK of the newly prepared solution indicated only a cisplatin zone with any traces of transplatin. Aliquots of 2 ml of the solution were introduced into 1 ml ml amber ampoules, sealed with Teflon-coated v-stoppers, sealed with aluminum caps and subjected to storage stability testing at various temperatures. A sample ampoule was placed in a dry ice-acetone bath for 0.5 hours and frozen to a clear gel. It was then allowed to warm to room temperature and a clear solution was obtained. After 3 months of storage at 37 °, TSK showed the presence of 1-2% platinum B and any traces of transplatin. After three months of storage at 450, TSK indicated the presence of approx. 5% platinum B and any traces of transplatin. After one month of storage at 560, TSK indicated the presence of 8-10% platinum B and traces of transplatin.

Prover förvarade vid 370 och 450 under 3 månader och vid 560 under en månad späddes med 4 volymer renat vatten, U.5.P., för erhållande av klara lösningar innehållande 2 mg/ml av cisplatin. De utspädda lösningarna förblev klara efter att ha fått stå 24 timmar vid rumstemperatur.Samples were stored at 370 and 450 for 3 months and at 560 for one month diluted with 4 volumes of purified water, U.5.P., to obtain clear solutions containing 2 mg / ml of cisplatin. The diluted solutions remained clear after standing for 24 hours at room temperature.

Exempel 4 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (ca. 22 mg/ml) plus CaCl, (25 mg/ml) i 90 % polyetylenglykol - 10 % 0,5N HCI Till 3 ml av en lösning av 90 % polyetylenglykol 400 och l0 % 0,5N HCl sattes 45 mg cisplatin och blandningen omrör- des ca. l timme vid rumstemperatur för erhållande av en klar lösning. Ytterligare 30 mg cisplatin tillsattes (totalt 25 mg/ml) och blandningen omrördes l timme vid ca. 450 och där- efter vid rumstemperatur under 18 timmar för erhållande av en näranog fullständig lösning. Den lilla mängden olösligt material avlägsnades genom filtrering. TSK av filtratet vi- sade endast en cisplatinzon med eventuellt spår av transpla~ tina. Återstoden av filtratet infördes i en 17 ml bärnstens- färgad ampull, förslöts med en teflonbelagd pr0P?f försegla- 455 045 l5 des med en aluminiumkapsyl och hölls tre månader vid 450.Example 4 Stable concentrated solution of cisplatin (approx. 22 mg / ml) plus CaCl 2 (25 mg / ml) in 90% polyethylene glycol - 10% 0.5N HCl To 3 ml of a solution of 90% polyethylene glycol 400 and 10% .5N HCl was added 45 mg cisplatin and the mixture was stirred for approx. 1 hour at room temperature to obtain a clear solution. An additional 30 mg of cisplatin was added (total 25 mg / ml) and the mixture was stirred for 1 hour at ca. 450 and then at room temperature for 18 hours to obtain a nearly complete solution. The small amount of insoluble material was removed by filtration. TSK of the filtrate showed only a cisplatin zone with any traces of transplatina. The residue of the filtrate was placed in a 17 ml amber ampoule, sealed with a Teflon coated sample, sealed with an aluminum cap and kept for three months at 450 ° C.

Efter denna tid antydde TSK närvaron av 1-2 % platina B och inget transplatina. Spädning av den åldrade lösningen med renat vatten, U.S.P., till en koncentration av 2 mg/ml av cisplatin gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur under 24 timmar.After this time, TSK indicated the presence of 1-2% platinum B and no transplatin. Dilution of the aged solution with purified water, U.S.P., to a concentration of 2 mg / ml of cisplatin gave clear solutions, which remained clear after standing at room temperature for 24 hours.

Exempel 5 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (12 mg/ml) plus NaC1 (10 mg/ml) i 90 % polyetylenglykol 400 - 10 % 0,5N HCl 100 mg natriumklorid upplöstes i en lösning av 5 ml "enat vat- ten, U.S.P., och 5 ml lN HCI. Till denna lösning sattes 90 ml polyetylenglykol 400 och blandningen omrördes 15 minuter.Example 5 Stable concentrated solution of cisplatin (12 mg / ml) plus NaCl (10 mg / ml) in 90% polyethylene glycol 400 - 10% 0.5N HCl 100 mg of sodium chloride was dissolved in a solution of 5 ml of one-water, USP , and 5 ml of 1N HCl To this solution was added 90 ml of polyethylene glycol 400 and the mixture was stirred for 15 minutes.

Till 50 ml av sistnämnda lösning sattes 500 mg cisplatin och blandningen omrördes i mörker vid rumstemperatur under 3 da- gar för erhållande av en klar lösning, TSK av den nyframställ- da lösningen visade endast en cisplatinfläck. Högprestanda- vätskekromatografi (HPVK)-analys av den nyframställda lös- ningen visade att den innehöll 12 mg cisplatin per ml. Ali- kvoter förseglades i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, såsom beskrivits i exempel 3, och underkastades lagringsstabilitets- provning vid olika temperaturer. Efter lagring vid 370 under 3 månader antydde TSK närvaron av mindre än 1 % platina B och inget transplatina. Efter lagring vid 56° under en månad an- tydde TSK av l-2 % platina B och inget transplatina. Spädning av de åldrade proverna med renat vatten, U.S.P., till en kon- centration av 2 mg/ml av cisplatin gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur un- der 24 timmar.To 50 ml of the latter solution was added 500 mg of cisplatin and the mixture was stirred in the dark at room temperature for 3 days to obtain a clear solution, TSK of the freshly prepared solution showed only one cisplatin stain. High performance liquid chromatography (HPVK) analysis of the freshly prepared solution showed that it contained 12 mg of cisplatin per ml. Aliquots were sealed in 17 ml amber ampoules, as described in Example 3, and subjected to storage stability testing at various temperatures. After storage at 370 for 3 months, TSK indicated the presence of less than 1% platinum B and no transplatinum. After storage at 56 ° for one month, TSK indicated 1-2% platinum B and no transplatinum. Dilution of the aged samples with purified water, U.S.P., to a concentration of 2 mg / ml of cisplatin gave clear solutions, which remained clear after standing at room temperature for 24 hours.

HPVK-analys av prover förvarade 3 månader vid 450, 6 månader vid 370 och 8 månader vid rumstemperatur uppvisade potens- förluster av 6,6 %, 6,1 % respektive 2,3 %. 455 045 16 Exempel 6 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (ll,4 mg/ml) plus NaCl (10 mg/ml) i 90 % polyetylenglykol 400 - 10 % vatten Till en lösning av 50 mg NaCl i 5 ml renat vatten, U.S.P., och 45 ml polyetylenglykol 400 sattes 500 mg cisplatin och blandningen omrördes i mörker vid rumstemperatur under 6 timmar för erhållande av en klar lösning. TSK av den ny- framställda lösningen visade endast en cisplatinfläck; HPVK- -analys visade att den innehöll ll,4 mg cisplatin per ml.HPVK analysis of samples stored for 3 months at 450, 6 months at 370 and 8 months at room temperature showed power losses of 6.6%, 6.1% and 2.3%, respectively. Example 6 Stable concentrated solution of cisplatin (11, 4 mg / ml) plus NaCl (10 mg / ml) in 90% polyethylene glycol 400 - 10% water To a solution of 50 mg NaCl in 5 ml purified water, USP, and 45 ml of polyethylene glycol 400 were added with 500 mg of cisplatin and the mixture was stirred in the dark at room temperature for 6 hours to obtain a clear solution. TSK of the freshly prepared solution showed only one cisplatin stain; HPVK analysis showed that it contained 1.1,4 mg of cisplatin per ml.

Alikvoter förseglades i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, så- som beskrivits i exempel 3, och underkastades lagringsstabi- litetsprovning vid olika temperaturer. Efter lagring vid 37° och 450 under 3 månader antydde TSK närvaron av l % platina B och inget transplatina. Efter lagring vid 560 under l må- nad antydde TSK närvaron av 2-3 % platina B och inget trans- platina. Spädning av de åldrade proverna med renat vatten, U.S.P., till en koncentration av 2 mg/ml av cisplatin gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur under 24 timmar.Aliquots were sealed in 17 ml amber ampoules, as described in Example 3, and subjected to storage stability testing at various temperatures. After storage at 37 ° and 450 ° for 3 months, TSK indicated the presence of 1% platinum B and no transplatinum. After storage at 560 for 1 month, TSK indicated the presence of 2-3% platinum B and no transplatinum. Dilution of the aged samples with purified water, U.S.P., to a concentration of 2 mg / ml of cisplatin gave clear solutions, which remained clear after standing at room temperature for 24 hours.

HPVK-analys av prover förvarade 3 månader vid 45°, 6 månader vid 370 och 7 månader vid rumstemperatur visade potensför- luster av 6,1 %, 7,0 % respektive 0,9 %.HPVK analysis of samples stored for 3 months at 45 °, 6 months at 370 and 7 months at room temperature showed potency losses of 6.1%, 7.0% and 0.9%, respectively.

Exempel 7 o Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (10 mg/ml) i 90 6 polvetylenglykol 600 - 10 % 0,5N HCl Till en lösning av 2,5 ml renat vatten, U.S.P., 2,5 ml lN HCl och 45 ml polyetylenglykol 600 sattes 500 mg cisplatin och blandningen omrördes i mörker vid rumstemperatur under 5 timmar för erhållande av en klar lösning. TSK av den nyfram- ställda lösningen visade endast en cisplatinfläck. Prover av den nyframställda lösningen späddes med l, 2, 3, 4, 5 och 9 455 045 17 volymer renat vatten, U.S.P.; dessa spädda lösningar visade icke någon kristallisation efter att ha fått stå 16 timmar vid rumstemperatur eller vid 4°. Alikvoter av den nyfram- ställda lösningen förseglades i l7 ml bärnstensfärgade am- puller, såsom beskrivits i exempel 3, och underkastades lag- ringsstabilitetsprovning vid olika temperaturer. Efter lag- ring vid 370 och 450 under 3 månader antydde TSK närvaron av 1 % platina B och inget transplatina. Efter lagring vid 560 under en månad antydde TSK närvaron av 3,4 % platina B och inget transplatina. Spädning av de âldrade proverna med re- nat vatten, U.S.P., till en koncentration av 2 mg/ml av cis- platin gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur under 24 timmar.Example 7 o Stable concentrated solution of cisplatin (10 mg / ml) in 90 6 polyethylene glycol 600 - 10% 0.5N HCl To a solution of 2.5 ml of purified water, USP, 2.5 ml of 1N HCl and 45 ml of polyethylene glycol 600 500 mg of cisplatin was added and the mixture was stirred in the dark at room temperature for 5 hours to obtain a clear solution. TSK of the newly prepared solution showed only one cisplatin stain. Samples of the freshly prepared solution were diluted with 1, 2, 3, 4, 5 and 9,455,045 volumes of purified water, U.S.P .; these dilute solutions did not show any crystallization after standing for 16 hours at room temperature or at 4 °. Aliquots of the freshly prepared solution were sealed in 17 ml of amber vials, as described in Example 3, and subjected to storage stability testing at various temperatures. After storage at 370 and 450 for 3 months, TSK indicated the presence of 1% platinum B and no transplatinum. After storage at 560 for one month, TSK indicated the presence of 3.4% platinum B and no transplatinum. Dilution of the aged samples with purified water, U.S.P., to a concentration of 2 mg / ml of cisplatin gave clear solutions, which remained clear after standing at room temperature for 24 hours.

Exempel 8 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (10 mg/ml) plus NaCl (10 mg/ml) i 90 % oolyetylenglykol 400 - 10 % 0,2N HCl Till en lösning av 0,5 g Naﬁl i 4 ml renat vatten, U.S.P., l ml lN HCl och 45 ml polyetylenglykol 400 sattes 250 mg cisplatin och blandningen omrördes i mörker vid rumstempe- ratur under 4 timmar för erhållande av en klar gul lösning.Example 8 Stable concentrated solution of cisplatin (10 mg / ml) plus NaCl (10 mg / ml) in 90% oolyethylene glycol 400 - 10% 0.2N HCl To a solution of 0.5 g Na 2 in 4 ml of purified water, USP, To 1 ml of 1N HCl and 45 ml of polyethylene glycol 400 were added 250 mg of cisplatin and the mixture was stirred in the dark at room temperature for 4 hours to obtain a clear yellow solution.

TSK av den nyframställda lösningen visade endast en cispla- tinfläck. Spädning av den nyframställda lösningen med l, 2, 3, 4, 5 och 9 volymer renat vatten gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur under 24 timmar. De prover som hade spätts med l, 2, 3, 4 och 5 vo- lymer vatten visade icke någon kristallisation efter 24 tim- mars förvaring vid 40. Alikvoter av den nyframställda lös- ningen förseglades i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, såsom beskrivits i exempel 3, och underkastades lagringsstabilitets- provning vid olika temperaturer. Efter lagring vid 370 antyd- de TSK närvaron av l % platina B med eventuellt spår av transplatina. Efter lagring vid 450 under 3 månader antydde TSK närvaron av 5 % platina B med eventuellt spår av transpla- tina. Efter lagring vid 560 under en månad antydde TSK när- 455 045 18 varon av 2-3 % platina B och inget transplatina. Spädning av de åldrade proverna med renat vatten, U.S.P., till en koncentration av 2 mg/ml cisplatin gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå 24 timmar vid rumstempe- ratur.TSK of the newly prepared solution showed only one cisplatin stain. Dilution of the freshly prepared solution with 1, 2, 3, 4, 5 and 9 volumes of purified water gave clear solutions, which remained clear after standing at room temperature for 24 hours. The samples diluted with 1, 2, 3, 4 and 5 volumes of water showed no crystallization after 24 hours of storage at 40. Aliquots of the freshly prepared solution were sealed in 17 ml of amber ampoules, as described in Example 3, and was subjected to storage stability testing at different temperatures. After storage at 370, TSK indicated the presence of 1% platinum B with any traces of transplatin. After storage at 450 for 3 months, TSK indicated the presence of 5% platinum B with any traces of platinum. After storage at 560 for one month, TSK indicated the presence of 2-3% platinum B and no transplatinum. Dilution of the aged samples with purified water, U.S.P., to a concentration of 2 mg / ml cisplatin gave clear solutions, which remained clear after standing for 24 hours at room temperature.

Exempel 9 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (2,5 mg/ml), NaCl (9 mg/ml) och mannitol (l2,S mg/ml) i en surgjord 3l%¿ig (vikt/volym) vattenlösning av polyetylenglykol 6000 0,9 g natriumklorid, 1,25 g mannitol och 31,3 g polyetylen- glykol 6000 upplöstes i tillräckligt med renat vatten, U.S.P., för att ge l00 ml lösning och lösningen surgjordes därefter till pH 2,2 med 0,7 ml lN HCl. 255 mg cisplatin tillsattes och blandningen omrördes i mörker under 3 dagar vid rumstemperatur för erhållande av en klar lösning. TSK av den nyframställda lösningen visade endast en cisplatin- zon. Alikvoter av den nyíramställda lösningen förseglades i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, såsom beskrivits i exempel 3, och underkastades lagringsstabilitetsprovning vid 450 och 560. Efter förvaring tvâ månader vid 450 och 560 visa- de TSK mindre än l % platina B och inget transplatina. Späd- ning av de åldrade proverna med en lika stor volym renat vatten, U.S.P., gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur under 24 timmar.Example 9 Stable concentrated solution of cisplatin (2.5 mg / ml), NaCl (9 mg / ml) and mannitol (12, mg / ml) in an acidified 31% (w / v) aqueous solution of polyethylene glycol 6000 9 g of sodium chloride, 1.25 g of mannitol and 31.3 g of polyethylene glycol 6000 were dissolved in sufficient purified water, USP, to give 100 ml of solution and the solution was then acidified to pH 2.2 with 0.7 ml of 1N HCl . 255 mg of cisplatin were added and the mixture was stirred in the dark for 3 days at room temperature to obtain a clear solution. TSK of the newly prepared solution showed only one cisplatin zone. Aliquots of the newly prepared solution were sealed in 17 ml amber ampoules, as described in Example 3, and subjected to storage stability testing at 450 and 560. After storage for two months at 450 and 560, TSK showed less than 1% platinum B and no transplatin. Dilution of the aged samples with an equal volume of purified water, U.S.P., gave clear solutions, which remained clear after standing at room temperature for 24 hours.

Exempel l0 Stabil koncentrerad lösning av Cisvlêtin (l5,3 mg/ml) plus NaCl (10 mg/ml) i en 90%-ig vattenlösning av polyetylengly- ROI 400 90 ml polyetylenglykol 400 upplöstes i en lösning av 1,0 g NaCl i 10 ml renat vatten, U.S.P., Till 60 ml av den erhåll- »vu 455 045 l9 na lösningen sattes 900 mg cisplatin och blandningen omrör- des i mörker under fantnmer vid rumstemperatur för erhållande av en klar lösning. TSK av den nyframställda lösningen visa- de endast en cisplatinzon; HPVK-analys visade att den inne- höll 15,8 mg cisplatin per ml. Spädning av den nyframställ- da lösningen med fyra volymer renat vatten, U.S.P., gav en klar lösning, som förblev klar efter att ha fått stå vid rums- temperatur under 24 timmar. Alikvoter av den nyframställda lösningen förseglades i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, så- som beskrivits i exempel 3, och underkastades lagringsstabi- litetsprovning vid olika temperaturer. Efter tvâ månaders lag- ring vid 45° antydde TSK 1,5 % platina B och inget trans- platina. Efter en månads lagring vid 560 antydde TSK 2 % pla- tina B och inget transplatina. Det prov som hade åldrats vid 560 späddes till en koncentration av 2 mg/ml med sterilt vat- ten för injektionsändamål och det prov som hade âldrats vid 450 späddes till koncentrationer av 2,5 och 5,0 mg/ml av cis- platin med sterilt vatten för injektionsändamål. De gav vart och ett klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå 24 timmar vid rumstemperatur.Example 10 Stable concentrated solution of Cisvletin (1.5.3 mg / ml) plus NaCl (10 mg / ml) in a 90% aqueous solution of polyethylene glycol 400 90 ml of polyethylene glycol 400 was dissolved in a solution of 1.0 g NaCl in 10 ml of purified water, USP. To 60 ml of the resulting solution was added 900 mg of cisplatin, and the mixture was stirred in the dark under conditions at room temperature to obtain a clear solution. TSK of the newly prepared solution showed only one cisplatin zone; HPVK analysis showed that it contained 15.8 mg of cisplatin per ml. Dilution of the freshly prepared solution with four volumes of purified water, U.S.P., gave a clear solution, which remained clear after standing at room temperature for 24 hours. Aliquots of the freshly prepared solution were sealed in 17 ml amber ampoules, as described in Example 3, and subjected to storage stability testing at various temperatures. After two months of storage at 45 °, TSK indicated 1.5% platinum B and no transplatinum. After one month of storage at 560, TSK indicated 2% platinum B and no transplatinum. The sample aged at 560 was diluted to a concentration of 2 mg / ml with sterile water for injection and the sample aged at 450 was diluted to concentrations of 2.5 and 5.0 mg / ml of cisplatin with sterile water for injection purposes. They each provided clear solutions, which remained clear after standing for 24 hours at room temperature.

HPVK-analys av prover förvarade 3 månader vid 450, 6 månader vid 370 och 8 månader vid rumstemperatur visade potenförlus- ter av 7,6 %, 7,6 % respektive Oo.HPVK analysis of samples stored for 3 months at 450, 6 months at 370 and 8 months at room temperature showed potency losses of 7.6%, 7.6% and Oo, respectively.

Exempel ll Stabil koncentrerad lösning av cisolatin (15 mg/ml) plus CaCl2 (25 mg/ml) i en 90%-ig vattenlösning av polyetylenglykol 400 Till en lösning av 2,5 g CaCl2 i 10 ml renat vatten, U.S.P., sattes 90 ml polyetylenglykol 400 och den erhållna lösningen omrördes 10 minuter. Till 50 ml av ovan angivna'lösning sat- tes 750 mg cisplatin och blandningen omrördes 5 timmar i mör- ker vid rumstemperatur för erhållande av en klar lösning. TSK av den nyframställda lösningen visade endast en cisplatinzon.Example 11 Stable concentrated solution of cisolatin (15 mg / ml) plus CaCl 2 (25 mg / ml) in a 90% aqueous solution of polyethylene glycol 400 To a solution of 2.5 g of CaCl 2 in 10 ml of purified water, USP, was added 90 ml of polyethylene glycol 400 and the resulting solution was stirred for 10 minutes. To 50 ml of the above solution was added 750 mg of cisplatin, and the mixture was stirred for 5 hours in the dark at room temperature to obtain a clear solution. TSK of the freshly prepared solution showed only one cisplatin zone.

Spädning av den.nyframställda lösningen med l, 2, 5 respek- 455 045 tive 10 volymer renat vatten, U.S.P., gav klara lösningar.Dilution of the freshly prepared solution with 1.2, 5 and 455, respectively, 10 volumes of purified water, U.S.P., gave clear solutions.

Alikvoter av den nyframställda lösningen förseglades i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, såsom beskrivits i exempel 3, och underkastades lagringsstabilitetsprovning vid 450 och 560.Aliquots of the freshly prepared solution were sealed in 17 ml amber ampoules, as described in Example 3, and subjected to storage stability testing at 450 and 560.

Efter två månaders lagring vid 450 antydde TSK närvaron av 1,5 % platina B och inget transplatina. Efter en månads lag- ring vid 56° antydde TSK närvaron av 2,5-5 % platina B och inget transplatina. Det prov som hade åldrats vid 560 späd- des till en koncentration av 2 mg/ml och det prov som hade äldrats vid 450 späddes till koncentrationer av 2,5 och 5,0 mg/ml av cisplatin med sterilt vatten för injektionsändamål.After two months of storage at 450, TSK indicated the presence of 1.5% platinum B and no transplatinum. After one month of storage at 56 °, TSK indicated the presence of 2.5-5% platinum B and no transplatinum. The sample aged at 560 was diluted to a concentration of 2 mg / ml and the sample aged at 450 was diluted to concentrations of 2.5 and 5.0 mg / ml of cisplatin with sterile water for injection.

De bildade klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur under 24 timmar.They formed clear solutions, which remained clear after standing at room temperature for 24 hours.

Exemgel 12 Steril, stabil koncentrerad lösning av cisplatin i 90% pol - etylenglykol 400 - 10 % 0,5N HC1 (etikettuppgiften anger 15 mg/ml av cisplatinaktivitet) Cisplatin är eventuellt en carcinogen. Skyddskläder, -hand- skar, ~masker, -glasögon och -huvudbeklädnad måste bäras under hela framställningsförfarandet. Samtliga arbetsområ- den och all utrustning måste omsorgsfullt rengöras för att undvika eventuell ytterligare kontaminering.Example gel 12 Sterile, stable concentrated solution of cisplatin in 90% pol - ethylene glycol 400 - 10% 0,5N HCl (label information indicates 15 mg / ml of cisplatin activity) Cisplatin may be a carcinogen. Protective clothing, gloves, masks, goggles and headgear must be worn throughout the manufacturing process. All work areas and equipment must be thoroughly cleaned to avoid any further contamination.

SAMMANSÄTTN ING Per ml Per 10,0 ml Cisplatin 0,015 g (1) 0,150 g Natriumklorid 0,015 g 0,150 g 0,5N klorvätesyra(2) 0,10 ml 1,0 ml Polyetylenglykol 400 (SENTRYfkvalitet) q.s. till 1,0 ml q.s. till 10,0 ml (l)Cisplatinmängden förutsätter en potens av 1000 pg/mg. För bestämning av den erforderliga mängden cisplatin används föl- jande formel: -a 455 045 21 1000 x 0 015 _ . a _ . .COMPOSITION Per ml Per 10.0 ml Cisplatin 0.015 g (1) 0.150 g Sodium chloride 0.015 g 0.150 g 0.5N Hydrochloric acid (2) 0.10 ml 1.0 ml Polyethylene glycol 400 (CENTRAL Quality) q.s. to 1.0 ml q.s. to 10.0 ml (l) The amount of cisplatin assumes a potency of 1000 pg / mg. To determine the amount of cisplatin required, the following formula is used: -a 455 045 21 1000 x 0 015 _. a _. .

Cisplatíâpotešs i pg/mg - erforderlig mangd cisplatin 1 g (2)En liter 0,5N klorvätesyra framställdes på följande sätt: 1. 957,25 ml sterilt vatten för injektionsändamål, U.S.P., infördes i en ren enliters Erlenmeyerkolv. 2. Under kraftig omröring tillsattes 42,75 ml koncen- trerad klorvätesyra långsamt och försiktigt. Det hela omrör- des 10 minuter, varefter kolven förslöts med en ren butylgum- mipropp.Cisplatyâpotešs in pg / mg - required amount of cisplatin 1 g (2) One liter of 0,5N hydrochloric acid was prepared as follows: 1. 957.25 ml of sterile water for injection, U.S.P., was introduced into a pure one liter Erlenmeyer flask. With vigorous stirring, 42.75 ml of concentrated hydrochloric acid was added slowly and carefully. The whole was stirred for 10 minutes, after which the flask was sealed with a clean butyl rubber stopper.

FRAMSTÄLLNINGSFÖRFARANDE FÖR EN LITER STERIL LÖSNING l. 100 ml O,5N klorvätesyra infördes i en ren, kalibrerad en- liters Erlenmeyerkolv innehållande en lämpligt omrörare, så- som en 6 cm magnetisk, teflonbelagd omrörarstav. 2. Under måttlig omröring tillsattes 15,0 g natriumklorid.PREPARATION PROCEDURE FOR A LITER OF STERILE SOLUTION 1. 100 ml of 0,5N hydrochloric acid was introduced into a clean, calibrated one-liter Erlenmeyer flask containing a suitable stirrer, such as a 6 cm magnetic, Teflon-coated stir bar. With gentle stirring, 15.0 g of sodium chloride was added.

Det hela omrördes till dess saltet hade upplösts fullständigt. 3. Under kraftig omröring tillsattes 750 ml polyetylenglykol 400 (SENTRY-kvalitet) och blandningen omrördes 5 minuter. 4. Magnetomrörarstaven avlägsnades och väteskeöverskottet återfördes till kolven. . 15,0 g cisplatinaktivitet tillsattes försiktigt. 6. Polyetylenglykol 400 (SENTRY-kvalitet) tillsattes till l- -litersmärket (totalt 880 ml polyetylenglykol 400 krävs). 7. Den teflonbelagda omrörarstaven placerades ånyo i bland- ningen och kolven förslöts med en ren butylgummipropp. 8. Kolven insveptes i aluminiumfolie för att utestänga allt ljus. 455 045 22 9. Blandningen omrördes snabbt 24-48 timmar vid rumstempe- ratur. En klar lösning erhölls. Om en klar lösning icke er- hålls inom 48 timmar kan man värma lösningen till 37-400 un- der 2-6 timmar i från varo av luft och ljus för att underlät- ta snabb upplösning av den kvarvarande cisplatinen. Därefter kyls b1ananinqen :111 23-27°.The whole was stirred until the salt had completely dissolved. With vigorous stirring, 750 ml of polyethylene glycol 400 (SENTRY grade) was added and the mixture was stirred for 5 minutes. 4. The magnetic stir bar was removed and the excess liquid spoon was returned to the flask. . 15.0 g of cisplatin activity was carefully added. 6. Polyethylene glycol 400 (SENTRY grade) was added to the 1-liter mark (a total of 880 ml of polyethylene glycol 400 is required). 7. The Teflon-coated stir bar was placed again in the mixture and the flask was sealed with a clean butyl rubber stopper. 8. The flask was wrapped in aluminum foil to exclude all light. 455 045 22 9. The mixture was stirred rapidly for 24-48 hours at room temperature. A clear solution was obtained. If a clear solution is not obtained within 48 hours, the solution can be heated to 37-400 for 2-6 hours in the absence of air and light to facilitate rapid dissolution of the remaining cisplatin. Then the mixture is cooled: 111 23-27 °.

. Under användning av aseptisk teknik fick den mörkgula lösningen under korrekt sterilt kvävetryck passera ett lämp- ligt sterilt, pyrogenfritt 0,22 mikron Millipore~filter.. Using aseptic technique, the dark yellow solution was passed under a properly sterile nitrogen pressure to a suitably sterile, pyrogen-free 0.22 micron Millipore filter.

Sterilfiltratet tillvaratogs i en steril, pyrogenfri Erlen- meyerkolv. Kolven förslöts med en steril, pyrogenfri butyl- gummipropp. Lösningen förvarades därefter i mörker. ll. Den erforderliga mängden steril lösning tappades däref- ter på sterila, pyrogenfria bärnstensfärgade ampuller. Des- sa förslöts med sterila, pyrogenfria teflonproppar och för- seglades med steril aluminiumförsegling. l2. Etiketterna på ampullerna innehöll följande säkerhets- föreskrift: ICKE FÖR DIREKT INTRAMULSKULÄRT ELLER INTRAVENÖST BRUKX *Pre-400-lösningen kan späaas med 14 delar steril: vatten för injektionsändamål, U.S.P., eller steril normal saltlösning, U.S.P., till en lösning av 1 mg cisplatin/ml. Om högre koncentrationer krävs skall proportionellt mindre sterilt vatten eller saltlös- ning användas. De utspädda lösningarna kan användas intravenöst och är stabila vid rumstemperatur (22- -26°C) under minst 48 timmar. De utspädda lösningarna skall ej förvaras i kylskåp eftersom kristallbildning kan uppträda. l3. Ampullerna förvarades i mörker. 455 045 23 Éšemfel 13 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (2,5 mg/ml), NaC1 (9 mg/ml), CaCl2 (15 mg/ml) och mannitol (10 mg/ml) i sur- gjord 31%-ig vattenlösning av polyetylenglykol 400 0,9 g natriumklorid,(l,5 g CaCl2 och 1,0 g mannitol upplös- tes i en blandning av 31,25 ml polyetylenglykol 400 och 40 ml renat vatten U.S.P. Lösningen surgjordes till pH 2,2 med 0,4 ml lN HCl, 255 mg cisplatin tillsattes, volymen inställ- des på 100 ml med renat vatten, U.S.P., och blandningen om- rördes i mörker 5 timmar vid rumstemperatur för erhållande av en klar lösning. TSK av den nyframställda lösningen visa- de endast en cisplatinzon.The sterile filtrate was collected in a sterile, pyrogen-free Erlenmeyer flask. The flask was sealed with a sterile, pyrogen-free butyl rubber stopper. The solution was then stored in the dark. ll. The required amount of sterile solution was then poured onto sterile, pyrogen-free amber vials. These were sealed with sterile, pyrogen-free Teflon plugs and sealed with sterile aluminum seals. l2. The labels on the ampoules contained the following safety instructions: NOT FOR DIRECT INTRAMULSCULAR OR INTRAVENOUS USE * The Pre-400 solution can be diluted with 14 parts sterile: water for injections, USP, or sterile normal saline, USP, to a solution of 1 mg / cplatin ml. If higher concentrations are required, proportionally less sterile water or saline solution should be used. The diluted solutions can be used intravenously and are stable at room temperature (22-26 ° C) for at least 48 hours. The diluted solutions should not be stored in a refrigerator as crystal formation may occur. l3. The ampoules were stored in the dark. 455 045 23 Example 13 Stable concentrated solution of cisplatin (2.5 mg / ml), NaCl (9 mg / ml), CaCl2 (15 mg / ml) and mannitol (10 mg / ml) in acidified 31% aqueous solution of polyethylene glycol 400 0.9 g of sodium chloride, (1.5 g of CaCl 2 and 1.0 g of mannitol were dissolved in a mixture of 31.25 ml of polyethylene glycol 400 and 40 ml of purified water USP. The solution was acidified to pH 2.2 with 0 .4 ml of 1N HCl, 255 mg of cisplatin were added, the volume was adjusted to 100 ml with purified water, USP, and the mixture was stirred in the dark for 5 hours at room temperature to obtain a clear solution. TSK of the freshly prepared solution showed only a cisplatin zone.

Exempel 14 Det allmänna förfarandet enligt exempel 5 upprepades med un- dantag av att den däri använda natriumkloriden ersattes med en ekvivalent mängd magnesiumklorid, varvid en stabil kon- centrerad lösning av cisplatin erhölls.Example 14 The general procedure of Example 5 was repeated except that the sodium chloride used therein was replaced with an equivalent amount of magnesium chloride to give a stable concentrated solution of cisplatin.

Exempel 15 Det allmänna förfarandet enligt exempel 5 upprepades med un- dantag av att den däri använda natriumkloriden ersattes med en ekvivalent mängd trietylaminnydroklorid, varvid en stabil koncentread lösning av cisplatin erhölls.Example 15 The general procedure of Example 5 was repeated except that the sodium chloride used therein was replaced with an equivalent amount of triethylamine hydrochloride to give a stable concentrated solution of cisplatin.

Exempel 16 Det allmänna förfarandet enligt exempel 5 upprepades med den skillnaden att den däri använda polyetylençlykolen 400 er- sattes med en lika stor volym polyetylenglykol 200 respekti- ve polyetylenglykol 300, varvid stabila koncentrerade lös- ningar av cisplatin erhölls. 455 045 24 Exemgel 17 Det allmänna förfarandet enligt exempel 9 upprepades med un- dantag av att den däri använda polyetylenglykolen 6000 er- sattes med lika viktmängder polyetylenglykol 1000 respek- tive polyetylenglykol 4000, varvid stabila koncentrerade lösningar av cisplatin erhölls. . .aExample 16 The general procedure of Example 5 was repeated except that the polyethylene glycol 400 used therein was replaced with an equal volume of polyethylene glycol 200 and polyethylene glycol 300, respectively, to obtain stable concentrated solutions of cisplatin. 455 045 24 Example 17 The general procedure of Example 9 was repeated except that the polyethylene glycol 6000 used therein was replaced with equal amounts by weight of polyethylene glycol 1000 and polyethylene glycol 4000, respectively, to obtain stable concentrated solutions of cisplatin. . .a

Claims

10 15 20 25 30 35 455 045 PATENT REQUIREMENTS

Stable, concentrated solution of cisplatin (cis-platinum- (II) diamine dichloride) with a cisplatin concentration of 2.5-25 mg / ml, characterized in that it consists of cisplatin dissolved in a solvent medium consisting of 30 -95% polyethylene glycol having an average molecular weight of 150-9000 and 5-70% water, the solution also containing at least one non-toxic, pharmaceutically acceptable chloride ion source in an amount at least equivalent to the amount of cisplatin present in the solution.

Stable, concentrated solution of cisplatin according to claim 1, containing 5-20 mg of cisplatin per ml, characterized in that the solvent medium consists of 80-95% polyethylene glycol with an average molecular weight of 250-1600 and 5-20% water. and that the pharmaceutically acceptable chloride ion source is present in an amount of two to ten equivalents per equivalent of cisplatin in the solution.

A stable, concentrated solution of cisplatin according to claim 2, characterized in that the pharmaceutically acceptable chloride ion source is hydrochloric acid, sodium chloride, calcium chloride, magnesium chloride or a triethylamine hydrochloride or a mixture thereof.

Stable, concentrated solution of isplatin according to claim 1 with a cisplatin concentration of 10-15 mg / ml, characterized in that the solvent medium consists of 85-90% polyethylene glycol with an average molecular weight of 250-650 and 10-15 % water and that it as a chloride ion source contains hydrochloric acid, sodium chloride or a mixture thereof in an amount of three to seven equivalents per equivalent of cisplatin in the solution.

Stable, concentrated solution of isplatin according to claim 4, characterized in that the solution is sterile and is enclosed in a sealed container, such as an ampoule. 10 455 045 26

A sterile, stable, concentrated solution of cisplatin according to claim 5 in a sealed container, such as an ampoule, characterized in that the solution contains 10 to 15 mg of cisplatin per ml and 10-15 mg of NaCl per ml in a solution. - medium medium, consisting of 90% polyethylene glycol with an average molecular weight of 350-450 and 10% water.

A sterile, stable, concentrated solution of cisplatin according to claim 5 in a sealed container, such as an ampoule, characterized in that the solution contains 10 ~ 15 mg of cisplatin per ml and 10-15 mg of NaCl per ml in a solvent. sub-medium, consisting of 90% polyethylene glycol with an average molecular weight of 350-450 and 10% dilute hydrochloric acid with a concentration of up to 0,5 N. mm.