FI72302C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV STABILT MICROCRYSTALINT CISPLATIN. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV STABILT MICROCRYSTALINT CISPLATIN. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72302C FI72302C FI812413A FI812413A FI72302C FI 72302 C FI72302 C FI 72302C FI 812413 A FI812413 A FI 812413A FI 812413 A FI812413 A FI 812413A FI 72302 C FI72302 C FI 72302C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cisplatin
- solution
- microcrystalline
- water
- sterile
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
7230272302
Menetelmä pysyvän mikrokiteisen cisplatiinin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää pysyvän, nopeasti liukenevan mikrokiteisen cisplatiinin valmistamiseksi. Näin val-5 mistettua cisplatiinia sisältäviä kuivaseoskoostumuksia käytetään rekonstituoituina steriilin veden kanssa injektioval-misteina syövän kemoterapiässä.This invention relates to a process for the preparation of stable, rapidly dissolving microcrystalline cisplatin. The cisplatin-containing dry blend compositions thus prepared are used as reconstituted preparations with sterile water for injection in cancer chemotherapy.
Platinayhdisteet muodostavat ainutlaatuisen neoplastis-ten aineiden yhdisteryhmän. Vuonna 1965 Rosenberg et ai. en- 10 simmäisenä havaitsivat niillä olevan aintibiottivaikutusta (Rosenberg, B. et ai., Nature (Lontoo), 205, 698-699 (1965), ja myöhemmin Rosenberg et ai. havaitsivat niiden olevan voimakkaasti vaikuttavia kasvaintenvastaisia aineita eläimillä /"(Rosenberg, B. et ai., Nature (Lontoo), 222, 385-386 (1969 )_7.Platinum compounds form a unique group of neoplastic agents. In 1965, Rosenberg et al. they were first found to have a single antibiotic effect (Rosenberg, B. et al., Nature (London), 205, 698-699 (1965), and later Rosenberg et al. found them to be potent antitumor agents in animals / "(Rosenberg, B. et al., Nature (London), 222, 385-386 (1969) _7.
15 Rakenteeltaan nämä yhdisteet ovat kompleksiyhdisteitä, joissa keskellä olevaa platina-atomia ympäröi tason suhteen joko cis- tai transasemassa erilailla järjestyneinä kloori-atomeja ja ammoniakkiryhmiä„ Kaksi eniten tutkittua platina-yhdistettä ovat seuraavat: 20 C1 C1 NH3 Cl j NH3 zv Δ/15 In structure, these compounds are complex compounds in which the central platinum atom is surrounded by chlorine atoms and ammonia groups in different order in the cis or trans position, the two most studied platinum compounds are as follows: 20 C1 C1 NH3 Cl j NH3 zv Δ /
Cl NH, ^ lm3 25 ClCl NH, ^ lm3 25 Cl
Cis-platina (II) diammiini- Cis-platina (IV) diammiini- dikloridi tetrakloridiCis-platinum (II) diamine- Cis-platinum (IV) diamine- dichloride tetrachloride
Kuten voidaan havaita, cis-platina (II) diammiinidiklo-ridin kaikki klooriatomit ja aminoryhmät ovat samassa tasossa.As can be seen, all chlorine atoms and amino groups of cis-platinum (II) diamine dichloride are in the same plane.
30 Tämä yhdiste, joka USAN-nimitys (United States Adopted Name) on cisplatiini, on syntetisoitu seuraavasti: NH .Cl 4 K2ZPtCl47 + 2NH3 -> cis-/Pt (NH3) 2Cl27 + 2KC1 35 Breusova-Baidala, Y.G. et ai. /Akademia Nauk SSSR, no.30 This compound, which is USAN (United States Adopted Name) is cisplatin, has been synthesized as follows: NH .Cl 4 K2ZPtCl47 + 2NH3 -> cis- / Pt (NH3) 2Cl27 + 2KCl3 35 Breusova-Baidala, Y.G. et al. / Akademia Nauk USSR, no.
6, s. 1239-1242 (kesäkuu 1974) käsittelevät cisplatina(II)-diamiinidikloridin hidasta isomeroitumista vesiliuoksessa transmuotoon.6, pp. 1239-1242 (June 1974) discuss the slow isomerization of cisplatin (II) diamine dichloride in aqueous solution to the trans form.
2 723022 72302
Reishus, J.W ja Martin, D.S [Journal of The American Chemical Society, 83, 2457-2462 (1961)} kuvaavat cispla-tiinin hapanta hydrolyysiä 25°C:ssa ja 35°C:ssa. Nämä tutkimukset suoritettiin vesiliuoksissa konsentraatioissa 1,5 x -3 -3 -3 5 10 -m, 2,5 x 10 -m ja 5,0 x 10 -m, jotka vastaavat kon- sentraatioita 0,45, 0,75 ja 1,5 mg/ml. Tutkimuksen suorittajat ilmoittavat, että hydrolyysikäyrien lähtökohdan ("nollapiste") paikallistamisessa oli jonkin verran epäselvyyttä, koska näytteiden täydelliseen liukenemiseen näinkin alhaiso sissa konsentraatioissa tarvittiin 10-30 minuuttia.Reishus, J.W., and Martin, D.S. [Journal of The American Chemical Society, 83, 2457-2462 (1961)} describe the acid hydrolysis of cisplatin at 25 ° C and 35 ° C. These studies were performed in aqueous solutions at concentrations of 1.5 x -3 -3 -3 5 10 -m, 2.5 x 10 -m, and 5.0 x 10 -m, corresponding to concentrations of 0.45, 0.75, and 1 .5 mg / ml. The investigators report that there was some ambiguity in locating the starting point ("zero point") of the hydrolysis curves, as it took 10-30 minutes for the samples to dissolve completely at such low concentrations.
Rozencweig, M. et ai.[Annals of Internal Medicine, 86, 803-812 (1977)] esittävät yhteenvedon useista esikliini-sistä ja kliinisistä tutkimuksista koskien cisplatiinin käyttöä eläimillä keinotekoisesti aikaansaatuja kasvaimia vastaan ^5 ja eri tyyppisiä ihmisten kasvaimia vastaan. He ilmoittavat käyttäneensä tutkimuksiin kvalifioiduille tutkijoille myönnettävää (toimittaja: Investigational Drug Branch of theRozencweig, M. et al [Annals of Internal Medicine, 86, 803-812 (1977)] summarize several preclinical and clinical studies on the use of cisplatin in animals against artificially induced tumors and against different types of human tumors. They state that they have used the Qualified Researchers (edited by Investigational Drug Branch of the
Cancer Therapy Evaluation Program of the Cancer Institute) valkoista lyofilisoitua jauhetta, joka koostui 10 mg:sta cispla-20 tiinia, 90 mg:sta natriumkloridia, 100 mgrsta mannitolia (U.S.P.) sekä kloorivetyhaposta pH:n säätämiseen. Rekonstruoituna 10 ml:lla steriiliä, injektiotarkoituksiin sopivaa vettä (U.S.P.) saatiin liuos, joka sisälsi ml:aa kohti 1 mg cisplatiinia, 10 mg mannitolia ja 9 mg NaCl.Cancer Therapy Evaluation Program of the Cancer Institute) white lyophilized powder consisting of 10 mg of cispla-20 tin, 90 mg of sodium chloride, 100 mg of mannitol (U.S.P.), and hydrochloric acid to adjust the pH. Reconstruction with 10 ml of sterile water for injection (U.S.P.) gave a solution containing 1 mg cisplatin, 10 mg mannitol and 9 mg NaCl per ml.
25 Talley, R.W. et ai. [Cancer Chemotherapy Reports, 57, 465-471 (1973)] kuvaavat suorittamiaan vaiheen I kliinisiä tutkimuksia, joissa he käyttivät cisplatiinia 65 ihmispoti-laalle, joilla oli eri laatuisia syöpäkasvaimia. Kuten edellisessä tapauksessa lääkettä toimitti National Cancer Institute 30 lääkepulloissa, jotka sisälsivät 10 mg cisplatiinia, 90 mg natriumkloridia ja 100 mg mannitolia, joka seos rekonstituoitiin lisäämällä 10 ml steriiliä vettä.25 Talley, R.W. et al. [Cancer Chemotherapy Reports, 57, 465-471 (1973)] describe their Phase I clinical trials in which they used cisplatin in 65 human patients with different types of cancerous tumors. As in the previous case, the drug was supplied by the National Cancer Institute in 30 vials containing 10 mg of cisplatin, 90 mg of sodium chloride, and 100 mg of mannitol, which mixture was reconstituted by adding 10 ml of sterile water.
Rossof, A.H. et ai. [Cancer, 30, 1451-1456 (1972)] kuvaavat cisplatiinilla saamiansa tuloksia 31 ihmispotilaan kä-35 sittelyssä, joilla oli erilaisia kasvaintyyppejä. He ilmoittavat, että lääkkeen, jonka toimitti National Cancer Institute, oli valmistanut Ben Venue Laboratories, Inc., ja että se sisälsi lääkepulloa kohti 10 mg cisplatiinia, 10 mg (sic) mannitolia 1! 3 72302 ja 9 mg (sig) NaCl:ia ja että tämä kellertävänvalkoinen jauhe liukeni helposti 8-10 ml:aan steriiliä vettä.Rossof, A.H. et al. [Cancer, 30, 1451-1456 (1972)] describe the results obtained with cisplatin in the treatment of 31 human patients with different tumor types. They report that the drug, supplied by the National Cancer Institute, was manufactured by Ben Venue Laboratories, Inc. and that it contained 10 mg of cisplatin, 10 mg (sic) of mannitol 1 per vial! 3 72302 and 9 mg (sig) NaCl and that this off-white powder readily dissolved in 8-10 ml of sterile water.
Cisplatiinin kemiaa ja farmaseuttisia koostumuksia koskevia tietoja on julkaisun "Clinical Brochure, Cis-Plati-5 num (II) diamminedichloride (NSC-119875)", H.Handelsman et ai., Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute (uudelleen toimitettu elokuussa 1974) sivuilla 1-5 ja 31-32. Sivuilla 31 ja 32 käsitellään N.C.Irn 10 kliinisiin tutkimuksiin ilmaiseksi annettavaa cisplatiinival-mistetta ja sen kliinistä arviointia syövän kemoterapiassa seuraavasti:For information on the chemistry and pharmaceutical compositions of cisplatin, see "Clinical Brochure, Cis-Plati-5 num (II) diamminedichloride (NSC-119875)", H. Handelsman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment , National Cancer Institute (re-submitted in August 1974) on pages 1-5 and 31-32. Pages 31 and 32 discuss cisplatin free of charge for clinical trials of N.C. Irn 10 and its clinical evaluation in cancer chemotherapy as follows:
Farmaseuttisia tietoja: NSC-119875 Cis-Diammiinidiklooriplatina (II)Pharmaceutical information: NSC-119875 Cis-Diammine dichloroplatinum (II)
Annostuskoostumua 10 mg/lääkepullo: 20 ml:n kvartsilasipullossa oleva lyo- filisoitu tuote on lähes valkoisena kakkuna. Jokainen pullo sisältää 10 mg 20 NSC-119875, 90 mg NaCl, 100 mg mannito-lia ja kloorivetyhappoa pH:n säätämiseen.Dosage composition 10 mg / vial: The lyophilised product in a 20 ml quartz glass bottle is an almost white cake. Each vial contains 10 mg of NSC-119875, 90 mg of NaCl, 100 mg of mannitol and hydrochloric acid to adjust the pH.
Liuoksen valmistaminen 10 mg/lääkepullo: Rekonstituoituna 10 ml:11a steriiliä, 2t- injektiotarkoituksiin sopivaa vettä (USP) saadun liuoksen jokainen ml sisältää 1 mg NSC-119875, 10 mg mannitolia ja 9 mg NaCl, ja liuoksen pH on 3,5-4,5. Säilytys: Kuivia, avaamatttomia lääkepulloja tulisi 2q säilyttää jääkaappilämpötilassa (4-8°C).Preparation of the solution 10 mg / vial: Reconstituted with 10 ml of sterile 2t water for injections (USP), each ml of solution contains 1 mg NSC-119875, 10 mg mannitol and 9 mg NaCl and has a pH of 3.5-4 5. Storage: Dry, unopened vials should be stored at 2 ° C (4-8 ° C).
Pysyvyys: Avaamattomia lääkepulloja voidaan alusta vien tutkimusten mukaan säilyttää 1 vuoden ajan jääkaappilämpötilassa (4-8°C). Pysyvyyssuosituksia saatetaan muuttaa, kun 2 vuoden säilytystä koskeva tutkimus on saatettu loppuun. Reakonstituoimalla suositetulla tavalla saadaan vaaleankel- 4 72302 täinen liuos, joka on huoneen lämpötilassa (22°C) ja normaalissa huone-valaistuksessa pysyvä korkeintaan tunnin ajan ja valolta suojattuna 5 huoneen lämpötilassa (22°C) korkein taan 8 tuntia. Reakonstituoiduissa liuoksissa saattaa muodostua sakkaa tunnin säilytyksen aikana jääkaappi-lämpötilassa (4-8°C).Stability: According to preliminary studies, unopened vials can be stored for 1 year at refrigerator temperature (4-8 ° C). The stability recommendations may change after the completion of the 2-year storage study. Reaction in the preferred manner gives a pale yellow solution which is stable at room temperature (22 ° C) and normal room lighting for up to one hour and protected from light at room temperature (22 ° C) for up to 8 hours. A precipitate may form in the reacted solutions during storage for one hour at refrigerator temperature (4-8 ° C).
10 Varotoimet; Lyofilisoidut annoskoostumukset eivät sisällä säilöntäainetta, joten liuokset on syytä hävittää 8 tunnin kuluessa rekonstruoinnista.10 Precautions; Lyophilized dosage compositions do not contain a preservative, so solutions should be discarded within 8 hours of reconstitution.
Elokuu 1974 15 Clinical Drug Distribution Section Drug Development BranchAugust 1974 15 Clinical Drug Distribution Section Drug Development Branch
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan cisplatiinin pysyvä mikrokiteinen muoto, joka liukenee nopeasti veteen. Tämän mikrokiteisen cisplatiinimuodon pysyvä kuivaseos so-20 veltuu steriilillä vedellä rekonstituoituna suonensisäiseen lääkeantoon ihmisille. Tämä kuivaseos sisältää valinnaisesti kloridi-ionien steriiliä, myrkytöntä, farmaseuttisesti hyväksyttävää epäorgaanista lähdettä määränä, joka aikaansaa konsentraation, joka vastaa natriumkloridin lisäyksellä 1 -25 noin 20 mg, edullisesti noin 9 mikrokiteisen cisplatiiniin mg:aa kohti aikaansaatua konsentraatiota; lisäksi kuivaseos sisältää valinnaisesti tavanomaista, haitatonta, fysiologisesti hyväksyttävää täyteainetta, joka on edullisesti manni-toli, noin 2 - noin 150 mg, edullisesti noin 10 mg mikroki-30 teisen cisplatiinin mg:aa kohti; tämä kuivaseos on täysin liukeneva steriiliin veteen noin 3 minuutin kuluessa (tavallisesti noin 2 minuutissa) pitoisuudeksi 1 mg mikrokiteistä cisplatiinia/ml steriiliä vettä.The process according to the invention gives a stable microcrystalline form of cisplatin which is rapidly soluble in water. The permanent dry mixture of this microcrystalline form of cisplatin, s-20, is reconstituted with sterile water reconstituted for intravenous administration to humans. This dry mixture optionally contains a sterile, non-toxic, pharmaceutically acceptable inorganic source of chloride ions in an amount to provide a concentration corresponding to about 20 mg, preferably about 9 microcrystalline cisplatin per mg, added with the addition of sodium chloride; in addition, the dry mixture optionally contains a conventional, harmless, physiologically acceptable excipient, preferably mannitol, from about 2 to about 150 mg, preferably about 10 mg per mg of microcrystalline cisplatin; this dry mixture is completely soluble in sterile water within about 3 minutes (usually about 2 minutes) to a concentration of 1 mg microcrystalline cisplatin / ml sterile water.
Keksinnön mukaisesti valmistetun pysyvän mikrokiteisen 35 cisplatiinin kuivaseos voidaan toimittaa pakattuna steriilis-ti tiiviisti suljettuun astiaan, kuten ampulliin tai lääke-pulloon, ykkösannosmuodossa, joka sopii nopeasti reskontuoi- 5 72302 tavaksi steriilillä vedellä ja sellaisena suonensisäiseen lääkeantoon ihmisille. Tälle kuvaseoskoostumukselle on tunnusomaista, että se sisältää rekonstituointiin käytettävän veden ml:aa kohti noin 0,1 - noin 1 mg, edullisesti noin 1 mg 5 steriiliä mikrokiteistä cisplatiinia ja valinnaisesti rekonstruoitiin käytettävän steriilin veden ml:aa kohti steriiliä, myrkytöntä, farmaseuttisesti hyväksyttävää epäorgaanista kloridi-ionilähdettä määränä, joka vastaa noin 1 - noin 20 mg:aa, edullisesti noin 9 mg:aa natriumkloridia, ja että 10 kuivaseos valinnaisesti sisältää rekonstituointiin käytettävän steriilin veden ml:aa kohti noin 2 - noin 150 mg, edullisesti noin 10 mg tavanomaista, haitatonta, fysiologisesti hyväksyttävää täyteainetta, edullisesti mannitolia, ja että tämä kuivaseos on täysin liukeneva steriiliin veteen noin 3 15 minuutissa (tavallisesti noin 2 minuutissa) konsentraatioksi 1 mg mikrokiteistä cisplatiinia/ml steriiliä vettä.The dry microcrystalline dry mixture of cisplatin prepared in accordance with the invention may be delivered packaged in a sterile, sealed container, such as an ampoule or vial, in a unit dosage form suitable for rapid reconstitution with sterile water and as such for intravenous administration to humans. This formulation composition is characterized in that it contains from about 0.1 to about 1 mg, preferably about 1 mg, of sterile microcrystalline cisplatin per ml of water used for reconstitution, and optionally reconstituted sterile, non-toxic, pharmaceutically acceptable inorganic chloride per ml of sterile water used. an ion source in an amount corresponding to about 1 to about 20 mg, preferably about 9 mg of sodium chloride, and that the dry mixture optionally contains about 2 to about 150 mg, preferably about 10 mg of conventional sterile water for reconstitution per ml, a harmless, physiologically acceptable excipient, preferably mannitol, and that this dry mixture is completely soluble in sterile water in about 3 to 15 minutes (usually about 2 minutes) to a concentration of 1 mg microcrystalline cisplatin / ml sterile water.
Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle on tunnusomaista, että a) valmistetaan ensimmäinen liuos, joka sisältää neste-20 mäisessä orgaanisessa amidissa noin 1 - noin 20 tilavuus-% vesipitoista kloorivetyhappoa, jonka konsentraatio on noin 6 mol/1 - noin 12 mol/1, b) liuotetaan cisplatiinia ensimmäiseen liuokseen noin 10 - noin 60 g ensimmäisen liuoksen litraa kohti, jolloin 25 saadaan toinen liuos, c) toiseen liuokseen lisätään sekoittaen noin 0,5 -noin 5 tilavuusosaa vettä tai laimeata vesipitoista kloorivetyhappoa, jonka konsentraatio on korkeintaan noin 0,2 mol/1, lämpötilassa noin 10 - noin 40°C, jolloin muodostuu 30 mikrokiteistä cisplatiinia, d) mikrokiteinen cisplatiini otetaan talteen suodattamalla, e) talteenotettu mikrokiteinen cisplatiini pestään vedellä tai vesipitoisella kloorivetyhapolla, jonka konsentraa- 35 tio on korkeintaan noin 0,2 mol/1.The process of the invention is characterized in that a) a first solution is prepared which contains from about 1 to about 20% by volume of aqueous hydrochloric acid in a liquid organic amide in a concentration of about 6 mol / l to about 12 mol / l, b) dissolving cisplatin in the first solution at about 10 to about 60 g per liter of the first solution to give a second solution, c) adding to the second solution with stirring about 0.5 to about 5 volumes of water or dilute aqueous hydrochloric acid having a concentration of up to about 0.2 mol / 1, at a temperature of about 10 to about 40 ° C to form 30 microcrystalline cisplatin, d) the microcrystalline cisplatin is recovered by filtration, e) the recovered microcrystalline cisplatin is washed with water or aqueous hydrochloric acid at a concentration of up to about 0.2 mol / 1.
6 72302 f) mikrokiteinen cisplatiini pestään mahdollisesti lisäksi inertillä, veden kanssa sekoittuvalla, haihtuvalla orgaanisella liuottimena, ja g) pesty mikrokiteinen cisplatiini mahdollisesti kui-5 vataan.6 72302 f) optionally further washing the microcrystalline cisplatin as an inert, water-miscible, volatile organic solvent, and g) optionally drying the washed microcrystalline cisplatin.
Käytännön syistä on tärkeätä, että ennen lääkärin suorittamaa lääkeantoa vedellä rekonstituoitava lääke liukenee nopeasti sopivaan vesimäärään, jotta lääkärin tai hänen avustajansa aikaa ei kuluisi hukkaan valmistetta ravistettaessa. 10 Tavallisella valmistusmenetelmällä valmistetun cisplatiinin liuottamiseen veteen konsentraatioksi 1 mg/ml tarvitaan tyypillisesti 10-25 minuuttia, vaikka valmiste olisi etukäteen seulottu raekokoon 200 mesh. Yhtä pitkä aika tarvitaan cisplatiinin liuottamiseen samassa konsentraatioissa vesipitoi-15 seen väliaineeseen, joka sisältää 9 mg/ml natriumkloridia ja 10 mg/ml mannitolia, tai cisplatiinin, natriumkloridin ja mannitolin seoksen painosuhteessa 1:9:10) liuottamiseen veteen cisplatiinin konsentraatioksi 1 mg/ml.For practical reasons, it is important that the drug to be reconstituted with water dissolves rapidly in a suitable amount of water before administration by the physician, so that the time of the physician or his assistant is not wasted when shaking the product. Dissolution of cisplatin prepared by the conventional method in water at a concentration of 1 mg / ml typically takes 10 to 25 minutes, even if the preparation has been pre-screened to a mesh size of 200 mesh. The same time is required to dissolve cisplatin in the same concentrations in an aqueous medium containing 9 mg / ml sodium chloride and 10 mg / ml mannitol, or to dissolve a mixture of cisplatin, sodium chloride and mannitol in a weight ratio of 1: 9: 10) in water to a cisplatin concentration of 1 mg / ml. .
Cisplatiinia on nykyisin kaupallisesti saatavana käytet-20 täväksi syöpäterapiassa nimellä "Platinoi”. Se on lyofilisoi-tua jauheen yksikköannoksina pakattuna lääkepulloihin, joista jokainen sisältää 10 mg cisplatiinia, 90 mg natriumkloridia ja 100 mg mannitolia, ja se on tarkoitettu rekonstruoitavaksi 10 ml :11a steriiliä vettä. Tämän tuotteen rekonstituointi 25 saattaa tapahtua ravistelemalla kolmessa minuutissa. Tuotteen valmistus tapahtuu lyofilisoimalla erillisissä lääkepullois-sa cisplatiinin, natriumkloridin, mannitolin ja laimean HCl:n vesiliuokset, mikä on kallis ja aikaavievä, panoksittain tapahtuva menetelmä. Esimerkiksi 40 000 lääkepullon kaupalli-30 sessa mittakaavassa tapahtuvaan lyof ilisointiin kuluu aikaa noin 4-6 vrk. valmistus käsittää lääkepullojen täyttämisen kaapin hyllyillä, liuosten jäädyttämisen, kaapin evakuoinnin, kunnes lyofili-sointi on tapahtunut täydellisesti, kaapin lämpötilan säätämisen huoneen lämpötilaa korkeammaksi täydellisen kuivumisen 35 aikaansaamiseksi, ilman päästämisen kaappiin, pullojen sulkemisen ja kaapin tyhjentämisen. Toisaalta tyypillisessä 7 72302 steriilissä kuivan aineen täytössä käyttäen yhtä täyttöko-netta ja täytettäessä 200 mg kiinteätä jauhetta kuhunkin lääke-pulloon voidaan 8 tunnin työvuorossa täyttää ja sulkea 40 000 lääkepulloa. Lisäksi cisplatiinin liukoisuuden ollessa vain 5 noin 1 mg/ml sellaisten annosyksikkömuotojen valmistus, jotka sisältävät yli noin 25 mg cisplatiinia lääkepulloa kohti, on liian kallista poistettavan suuren vesimäärän vuoksi. Tällaisia annosyksikkömuotoja voidaan kuitenkin helposti valmistaa steriilillä kuivatäyttömenetelmällä. Lyofilisoitiin liitty-10 vistä epäkohdista on lisäksi mainittava mahdollinen sähkö-katkos pitkän valmistusvaiheen aikana, mikä normaalisti aiheuttaisi koko cisplatiinierän hylkäämisen. Lyofilisoinnin aikana poistuva HC1 saattaa myös syövyttää lyofilisointikaap-pia ja -systeemiä.Cisplatin is currently commercially available for use in cancer therapy under the name “Platinoi.” It is lyophilized in unit dose powder vials containing 10 mg of cisplatin, 90 mg of sodium chloride, and 100 mg of mannitol, and is intended for reconstitution with 10 ml. Reconstitution of this product 25 may be accomplished by shaking for three minutes and is accomplished by lyophilizing aqueous solutions of cisplatin, sodium chloride, mannitol, and dilute HCl in separate vials, which is an expensive and time consuming batch process, e.g., 40,000 vials commercially. scale lyophilization takes about 4-6 days, manufacturing involves filling vials with cabinet shelves, freezing solutions, evacuating the cabinet until lyophilization is complete, adjusting the cabinet temperature above room temperature to achieve complete drying air into the cabinet, closing the bottles and emptying the cabinet. On the other hand, in a typical 7 72302 sterile dry substance filling using a single filling machine and filling 200 mg of solid powder into each vial, 40,000 vials can be filled and closed in an 8 hour shift. In addition, with a cisplatin solubility of only about 1 mg / ml, the preparation of dosage unit forms containing more than about 25 mg of cisplatin per vial is too expensive due to the large amount of water to be removed. However, such dosage unit forms can be readily prepared by sterile dry filling. In addition to the disadvantages associated with lyophilization, a possible power outage during a long manufacturing step should be mentioned, which would normally result in the rejection of the entire bisplatin batch. HCl escaping during lyophilization may also corrode the lyophilization cabinet and system.
15 Edellä käsitellyt julkaisut N.C.I. Pharmaceutical Data15 The publications discussed above in N.C.I. Pharmaceutical Data
Sheet for Cisplatin ja Official Package Circular for Platinoi (cisplatin) esittävät, että lyofilisoitua tuotetta sisältävää avaamatonta lääkepulloa tulee säilyttää jääkaappilämpötilassa. Mikrokiteisellä cisplatiinilla ja sen kuivajauhekoostumuksil-20 la on pysyvyyskokeissa todettu olevan hyvä pysyvyys huoneen lämpötilassa. Kolmella eri cisplatiinierällä tehdyissä pysyvyyskokeissa saatiin tulokseksi, että 3 kuukauden säilytyksessä 56°C:ssa ja 45°C:ssa, 4 kuukauden säilytyksessä 37°C:ssa ja 10 kuukauden säilytyksessä 25°C:ssa häviö oli alle 1 %, 25 kun tuote oli pakattu ruskeisiin lasipulloihin, jotka oli suljettu tiiviisti teflonpäällysteisillä kumitulpilla ja pullot pakattu kartonkipakkauksiin. Mikrokiteisen cisplatiinin häviö oli alle 1,7 %, kokeessa, jossa cisplatiini oli pakattu ruskeisiin lasipulloihin, jotka oli suljettu teflon-30 päällysteisillä kumitulpilla ja pulloja säilytettiin karton-keihin pakkaamattoman valon vaikutukselle alttiina huoneen lämpötilassa.Sheet for Cisplatin and the Official Package Circular for Platinum (cisplatin) suggest that an unopened vial containing a lyophilized product should be stored at refrigerator temperature. Microcrystalline cisplatin and its dry powder compositions-20a have been found to have good stability at room temperature in stability tests. Stability tests with three different batches of cisplatin showed a loss of less than 1% after 3 months of storage at 56 ° C and 45 ° C, 4 months of storage at 37 ° C and 10 months of storage at 25 ° C. was packaged in brown glass bottles tightly closed with Teflon-coated rubber stoppers and the bottles packed in cartons. The loss of microcrystalline cisplatin was less than 1.7%, in an experiment in which cisplatin was packaged in brown glass bottles closed with Teflon-30 coated rubber stoppers and the bottles were stored in cartons exposed to light at room temperature.
Myös mikrokiteisen kuivaseoskoostumuksilla suoritettiin pysyvyyskokeita; koostumukset sisälsivät 10 mg mikrokiteistä 35 cisplatiinia, 90 mg natriumkloridia ja 100 mg mannitolia, ja 8 72302 ne oli pakattu ruskeisiin lääkepulloihin, jotka oli suljettu teflonpäällysteisillä kumitulpilla. Vaikuttavan aineen väheneminen 2 ja 3 kuukauden säilytyksessä 56°C:ssa ja 45°C:ssa oli alle 7 %, 4 ja 6 kuukauden säilytyksessä 37°C:ssa alle 5 5 % ja 10 ja 11 kuukauden säilytyksessä 25°C:ssa alle 6 %.Stability tests were also performed on microcrystalline dry blend compositions; the compositions contained 10 mg of microcrystalline 35 cisplatin, 90 mg of sodium chloride, and 100 mg of mannitol, and 8 72302 were packaged in brown vials closed with Teflon-coated rubber stoppers. The reduction in active substance at 2 and 3 months storage at 56 ° C and 45 ° C was less than 7%, at 4 and 6 months storage at 37 ° C less than 5 5% and at 10 and 11 months storage at 25 ° C less than 6%.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla mikrokiteisella cis-platiinilla on raekokojakautuma, jossa vähintään noin 80 % rakeista on kokoa 0-5yum ja alle noin 20 % on kokoa 5-20yum eikä olennaisesti lainkaan rakeita ole kokoa yli 20yum. Kun 10 mikrokiteinen cisplatiini valmistetaan edullista valmistustapaa noudattaen, ei siinä ole lainkaan yli 10yum rakeita.The microcrystalline cis-platinum prepared in accordance with the invention has a grain size distribution in which at least about 80% of the granules are 0-5 microns in size and less than about 20% are 5-20 microns in size and there are substantially no granules in size over 20 microns. When 10 microcrystalline cisplatin is prepared according to the preferred method of preparation, it does not contain more than 10 μm of granules at all.
Tämä raekokojakautuma on samaa suuruusluokkaa kuin lyofili-soimalla laimeasta kloorivetyhaposta valmistetun cisplatiinin raekokojakautuma ja on merkitsevästi pienempi kuin tyypillinen 15 mekaanisesti jauhetun lääkeaineen raekokojakautuma. Seuraa- vassa taulukossa 1 on kolmen mikrokiteisen cisplatiinierän mikroskooppi sesti määritelty raekokojaukautuma sekä yhden lyofi-lisoimalla valmistetun cisplatiinin (0,07-n HCl:stä) ja tyypillisen kaupallisen mekaanisesti jauhetun bentsatiinikefa-20 piriinierän raekokojaukautuma.This particle size distribution is of the same order of magnitude as the grain size distribution of cisplatin prepared from lyophilized dilute hydrochloric acid and is significantly smaller than the typical grain size distribution of a mechanically ground drug. Table 1 below shows the microscopically determined particle size distribution of three microcrystalline bisplatin batches and the grain size distribution of one lyophilized cisplatin (from 0.07-n HCl) and a typical commercial mechanically ground benzathine cefa-20 pyrine batch.
Taulukko 1table 1
Raekokojakautuma (%) 25p--ηGrain size distribution (%) 25p - η
Materiaali un 0-5 5-10 10-20 10-730Material un 0-5 5-10 10-20 10-730
Mikrokiteinen cisplatiini (no. 759) 96___4__0____Microcrystalline cisplatin (no. 759) 96___4__0____
Mikrokiteinen cisplatiini (no. 315) 82 14__4____Microcrystalline cisplatin (No. 315) 82 14__4____
Mikrokiteinen cisplatiini (no. 277) 85 15___0_____Microcrystalline cisplatin (no. 277) 85 15___0_____
Lyofilisoitu cisplatiini (no. 276) 97__3__0__—-_Lyophilized cisplatin (No. 276) 97__3__0 __ —- _
Mekaanisesti jauhettu bentsatiini- 11,3 85,5 - 3,4 kefapiriini (no. 158) il· 35 9 72302Mechanically ground benzathine-11.3 85.5 to 3.4 cefapirin (no. 158) il · 35 9 72302
Vaikka raekokojaukautumatutkimuket osoittavat, että mikrokiteisen cisplatiinin raekoko on samaa suurussluokkaa kuin lyofilisoidun cisplatiinin, yksinkertainen mikroskoppi-tutkimus osoittaa mikrokiteisen cisplatiinin raekokonsa puo-5 Iestä eroavan selvästi tavallisesta massatavarasta, niin kide-rakennetutkimukset osoittavat selvimmän eron. Mikrokiteisen cisplatiinin ja lyofilisoidun cisplatiinin röntgensädejauhe-diffraktiomallit osoittavat, että niiden kiderakenteet ovat selvästi erilaisia ja että mikrokiteisellä cisplatiinilla ja 10 tavanomaisella cisplatiinilla on sama kidemuoto (vähäisiä eroja diffraktiomallissa havaitaan raekoon johdosta ja erilaisen kapillaarin täytön johdosta jne. Taulukossa 2 on esitetty tavallisen cisplatiinin, mikrokiteisen cisplatiinin ia lyofilisoidun cisplatiinin röntgensädejauhediffraktiotutki-15 musten tulokset (CuKa-säteily, 1,54051 A).Although grain size distribution studies show that the grain size of microcrystalline cisplatin is of the same order of magnitude as that of lyophilized cisplatin, a simple microscopic examination shows that the grain size of microcrystalline cisplatin differs markedly from that of ordinary bulk material, the crystal structure studies show the clearest difference. The X-ray powder diffraction patterns of microcrystalline cisplatin and lyophilized cisplatin show that their crystal structures are clearly different and that microcrystalline cisplatin and 10 conventional cisplatin have the same crystalline form (slight differences in the and results of X-ray powder diffraction studies of lyophilized cisplatin (CuKa radiation, 1.54051 Å).
10 7230210 72302
Taulukko 2Table 2
Cisplatiinin eri muotojen röntgen-sädetutkimukset Näyte 2 'ty' Suhteellinen Kidetasojen (asteita) intensiteetti etäisyydet -J.-----(Ä)____ 13.89 100 6.370X-ray studies of different forms of cisplatin Sample 2 'ty' Relative Intensity of crystal levels (degrees) distances -J .----- (Ä) ____ 13.89 100 6,370
Tavallinen 15.00 49 1 ^ ! cisplatiini . , ,ft 1 (no. 389, U·30 24·10 11 3.690 26.84 40 3.319 28.37 18 3.143 38,30 3 2.348 12,51 5 7.070Ordinary 15.00 49 1 ^! cisplatin. ,, ft 1 (no. 389, U · 30 24 · 10 11 3,690 26.84 40 3,319 28.37 18 3,143 38.30 3 2,348 12.51 5 7,070
Lyofilisoitu i-j 7<: «.Lyophilized i-j 7 <: «.
. 1 .· 5 6.932 cisplatiini (no. 359) 13.88 100 6.375 14,13 100 6.263 19.90 6 4.458 20,19 66 4.394 28,11 8 3.172 28,71 9 3.107 31.90 4 2.803 13.81 100 6.407. 1 · 5 6,932 cisplatin (no. 359) 13.88 100 6,375 14.13 100 6,263 19.90 6 4,458 20.19 66 4,394 28.11 8 3,172 28.71 9 3,107 31.90 4 2,803 13.81 100 6,407
Mikrokiteinen ..... 14.93 84 5929 cisplatiini (no. 705) 16.26 71 5.447 24.05 27 3.697 26.57 22 I 3.353 23.37 16 i 3.143 30·35 12 f 2.943 ___33,14 15 2.701 11 72302Microcrystalline ..... 14.93 84 5929 cisplatin (no. 705) 16.26 71 5.447 24.05 27 3.697 26.57 22 I 3.353 23.37 16 i 3.143 30 · 35 12 f 2.943 ___ 33.14 15 2.701 11 72302
Keksinnön mukaisessa mikrokiteisen cisplatiinin valmistuksessa tavallinen(massatavara) cisplatiini liuotetaan ensin nestemäiseen orgaaniseen amidiin ja kloorivetyhappoon. Sopiva amidi on alan asinatuntijalle selvä, kun sille ase-5 tetut vaatimukset ovat pysyvyys ja cisplatiinin riittävä liukoisuus amidi-HCl-seokseen. Sopivia amideja menetelmässä käytettäviksi ovat esimerkiksi formamidi, N-metyyliformamidi, N,Ν-dimetyyliformamidi, N-etyyliformamidi, N,N-dietyyliforma-midi, N,N-dimetyyliasetamidi, Ν,Ν-dietyyliasetamidi, N-(2-hyd-10 roksietyyli)asetamidi, N-metyyli-2-pyrrolidinoni ym. Edullisia ovat tertiääriset amidit, kuten Ν,Ν-dialkyyliforma-midit ja Ν,Ν-dialkyyliasetamidit. Edullisin on N,N-dime-tyyliformamidi. On suositeltavaa käyttää tässä menetelmässä korkealaatuista amidia. Rinnakkaiskokeissa, joissa käytettiin 15 (a) reagenssilaatua olevaa DMF:ää ja (b) alempilaatuista tek nistä DMFrää, havaittiin, että alempilaatuista DMF:ää käytettäessä saanto aleni noin 4 % ja tuotteen liukenemisnopeus kasvoi noin 5 minuutiksi.In the preparation of microcrystalline cisplatin according to the invention, ordinary (bulk) cisplatin is first dissolved in a liquid organic amide and hydrochloric acid. A suitable amide will be apparent to one skilled in the art when the requirements imposed on it are stability and adequate solubility of cisplatin in the amide-HCl mixture. Suitable amides for use in the process include, for example, formamide, N-methylformamide, N, Ν-dimethylformamide, N-ethylformamide, N, N-diethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Ν, Ν-diethylacetamide, N- (2-hyd roxyethyl) acetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and the like. Tertiary amides such as Ν, Ν-dialkylformamides and Ν, Ν-dialkylacetamides are preferred. Most preferred is N, N-dimethylformamide. It is recommended to use a high quality amide in this method. In parallel experiments using 15 (a) reagent grade DMF and (b) lower grade technical DMF, it was found that using lower grade DMF reduced the yield by about 4% and increased the dissolution rate of the product to about 5 minutes.
Amidi-HCl-liuoksen koostumus saattaa vaihdella sen si-20 sältäessä noin 1 tilavuus-%:sta noin 20 tilavuus-%:iin kloori-vetyhappoa ja kloorivetyhapon konsentraatio voi olla noin 6 - noin 12-n. Tietyn amidin edullisin amidi-HCl-koostumus voidaan helposti määrittää standardikokein. Edullisesti käytetyllä amidilla amidi-HCl-liuossuhde on edullisesti noin 90 ti-25 lavuus-% amidia ja noin 10 tilavuus-% noin 12-n HCl. On huomattava, että liian korkea HCl-konsentraatio aiheuttaa jonkin verran cisplatiinin hajoamista.The composition of the amide HCl solution may range from about 1% to about 20% by volume of hydrochloric acid, and the concentration of hydrochloric acid may be from about 6 to about 12%. The most preferred amide HCl composition for a particular amide can be readily determined by standard experiments. Preferably, the amide used has an amide-HCl solution ratio of about 90% to 25% by volume of amide and about 10% by volume of about 12% HCl. It should be noted that too high a concentration of HCl causes some degradation of cisplatin.
Riippuen kulloinkin käytetystä amidista ja amidi-HCl-liuoksen koostumuksesta cisplatiinia voidaan liuottaa noin 30 10 - noin 60 g yhteen litraan amidi-HCl-liuosta. Moniin amidi- HCl-liuoksiin voidaan liuottaa merkitsevästi yli 60 g cisplatiinia, mutta on todettu, että liian konsentroiduista liuoksista saatu tuote ei liukene täydellisesti 3 minuutissa. Konsent-raation alarajalla on todettu, että cisplatiinin konsent-35 raation ollessa alle noin 10 g/1 saadaan tavallisesti pienempiä saantoja ja tarvitaan tietenkin kohtuuttoman suuria liuos-Depending on the amide used and the composition of the amide HCl solution, cisplatin can be dissolved in about 30 to about 60 g per liter of amide HCl solution. Significantly more than 60 g of cisplatin can be dissolved in many amide HCl solutions, but it has been found that the product from over-concentrated solutions does not completely dissolve in 3 minutes. At the lower limit of concentration, it has been found that cisplatin concentrations below 35 g / l usually give lower yields and unreasonably large solutions are required.
TTTT
12 72302 määriä tiettyä tuotemäärää kohti. Käytettäessä edullista DMF-väkevä HCl-liuosta (tilavuussuhde noin 9:1) on edullista liuottaa noin 40 g cisplatiinia litraan.12 72302 quantities per specific product quantity. When using a preferred DMF-concentrated HCl solution (volume ratio about 9: 1), it is preferred to dissolve about 40 g of cisplatin per liter.
Kiteyttäminen voidaan suorittaa noin 10 - noin 5 35°C:ssa. Korkeammissa lämpötiloissa tuotteen saanto on alempi, koska liukoisuus on suurempi. Alle 10°C:n lämpötiloissa saadun tuotteen liukenemisaika on usein yli 3 minuuttia. Tämän uskotaan johtuvan tuotteen liian nopeasta "sokki”-kiteytymisestä liuoksesta, kun mikrokiteinen cispla-10 tiini kiteytyy liuoksesta hitaasti kiteitä kasvattaen. Tämä on teoriaa, joka ei kuulu keksintöön. Sopivinta on tietenkin suorittaa kiteytys huoneen lämpötilassa, koska huoneen lämpötilassa (20-25°C) saadaan korkealaatuista mikrokiteistä cisplatiinia hyvällä saannolla. Edullinen kiteytyslämpötila 15 on siten huoneen lämpötila.Crystallization can be performed at about 10 to about 35 ° C. At higher temperatures, the yield of the product is lower because of the higher solubility. The product obtained at temperatures below 10 ° C often has a dissolution time of more than 3 minutes. This is believed to be due to too rapid “shock” crystallization of the product from solution when microcrystalline cispla-10 tin crystallizes from solution slowly, increasing the crystals.This is a theory not included in the invention.Of course, crystallization is best performed at room temperature because at room temperature (20-25 ° C). C) high quality microcrystalline cisplatin is obtained in good yield, so the preferred crystallization temperature is room temperature.
Kiteytys suoritetaan sekoittamalla cisplatiinin amidi-HCl-liuos veden tai laimean, korkeintaan noin 2-n HCl:n kanssa (noin 0,5-5 tilavuutta). Cisplatiiniliuos voidaan lisätä veteen (tai laimeaan HCl-vesiliuokseen) tai päinvastoin. Kum-20 mailakin tavalla saadaan olennaisesti samalla saannolla ja samanlaatuista mikrokiteistä cisplatiinia. Sopivin tilavuus-määrä vettä (tai laimeata HCl-vesiliuosta) sekoitettavaksi cis-platiiniliuokseen riippuu kulloinkin käytetystä amidista sekä myös amidi-HCl-cisplatiinikoostumuksesta. Optimitilavuus 25 voidaan määrittää rutiinikokein. Tavallisesti käytetään edullisesti noin 1,5- noin 2,5 tilavuusosaa vettä (tai laimeata HCl-vesiliuosta) yhtä amidi-HCl-cisplatiiniliuoksen tilavuusosaa kohti. Kun käytetään edullista DMF-väkevä HC1 (9:1, tila-vuusosina) -liuosta, joka sisältää noin 40 g cisplatiinia/1, 30 niin edullisesti käytetään noin 2 tilavuusosaa vettä (tai laimeata HCl-vesiliuosta) yhtä tilavuusosaa kohti DMF-HCl-cispla-tiiniliuosta. On huomattava, että liian suuren vesimäärän (tai HCl-vesiliuoksen määrä) käyttö saattaa aiheuttaa lähtöaineessa olevien epäpuhtauksien, esimerkiksi transplatinan, ki-35 teytymistä.Crystallization is performed by mixing a solution of cisplatin amide HCl with water or dilute HCl (up to about 2 N) (about 0.5-5 volumes). The cisplatin solution can be added to water (or dilute aqueous HCl) or vice versa. Kum-20 is also obtained in essentially the same yield and microcrystalline cisplatin of the same quality. The most suitable volume of water (or dilute aqueous HCl) to be mixed with the cis-platinum solution depends on the amide used in each case, as well as the amide-HCl-cisplatin composition. The optimum volume 25 can be determined by routine experimentation. Generally, about 1.5 to about 2.5 volumes of water (or dilute aqueous HCl) per volume of amide-HCl-cisplatin solution are preferably used. When a preferred DMF-concentrated HCl (9: 1, v / v) solution containing about 40 g cisplatin / L is used, it is preferred to use about 2 volumes of water (or dilute aqueous HCl) per volume of DMF-HCl. cispla-tiiniliuosta. It should be noted that the use of too much water (or the amount of aqueous HCl) may cause crystallization of impurities in the starting material, such as transplatin.
72302 1372302 13
Kuten edellä todettiin, mikrokiteinen cisplatiini voidaan kiteyttää amidi-HCl-liuoksestaan lisäämällä vettä tai laimeata HCl-vesiliuosta. Ei ole kriittistä, kumpaa niistä käytetään, ja ohjeena käytetään edullisesti amidi-5 HCl-cisplatiiniliuoksessa läsnäolevaa HCl-määrää ja konsent-raatiota. Jos liuos sisältää suhteellisen alhaisen määrän HCl:ää so. lähellä alarajaa (noin 1 % 6-n HC1) olevan määrän, niin kiteytyksessä käytetään edullisesti noin 0,2-n HCl-liu-osta. Toisaalta, jos amidi-HCl-cisplatiiniliuos sisältää 10 suuren määrän HCl:ää, so. lähellä ylärajaa (20 % 12-n HCl) olevan määrän, niin kiteytyksessä käytetään edullisesti vettä. Käytettäessä edullista DMF-väkevä HCl (9:1) liuosta, joka sisältää noin 40 g cisplatiinia/1, kiteytys suoritetaan edullisesti noin 0,1-n HCl-liuoksella.As stated above, microcrystalline cisplatin can be crystallized from its amide HCl solution by adding water or dilute aqueous HCl. It is not critical which one is used, and the amount and concentration of HCl present in the amide-HCl-cisplatin solution is preferably used as a guide. If the solution contains a relatively low amount of HCl, i.e. close to the lower limit (about 1% 6-HCl), then about 0.2-n HCl-Liu is preferably used in the crystallization. On the other hand, if the amide HCl-cisplatin solution contains 10 large amounts of HCl, i. close to the upper limit (20% 12 N HCl), water is preferably used in the crystallization. When using a preferred DMF-concentrated HCl (9: 1) solution containing about 40 g cisplatin / L, crystallization is preferably performed with about 0.1 N HCl solution.
15 Keksinnön mukaisesti valmistettu cisplatiini voidaan (steriloinnin jälkeen) pakata sellaisenaan suljettuun astiaan, kuten ampulliin tai lääkepulloon, edullisesti annosyksikkönä, joka ennen käyttöä rekonstituoidaan lisäämällä steriiliä vettä (vähintään 1 ml/mg mikrokiteistä cisplatiinia), jolloin saa-20 daan suonensisäiseen lääkeantoon sopiva liuos. Vaihtoehtoisesti mikrokiteinen cisplatiini voidaan sekoittaa steriiliin, myrkyttömän, farmaseuttisesti hyväksyttävän kloridi-ionilähteen kanssa, jonka määrä on sellainen, että se vastaa natriumklori-din noin 1 - noin 20 mg :11a (edullisesti noin 9 mg) yhtä 25 cisplatiinin mg:aa kohti aikaansaatua Cl-ionimäärää. Edullisesti kloridi-ionilähteenä käytetään natriumkloridia. Toisessa toteutusmuodossa mikrokiteinen steriili cisplatiini sekoitetaan steriilin, tavanomaisen, haitattoman, fysiologisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa, edullisesti mannitolin kanssa, jonka 30 määrä on noin 2 - noin 150 mg (edullisesti noin 10 mg) yhtä steriilin mikrokiteisen cisplatiinin mg:aa kohti. Vielä eräässä toteutusmuodossa steriili, mikrokiteinen cisplatiini sekoitetaan sekä edellä mainitun kloridi-ionilähteen että täyteaineen kanssa edellä mainituissa suhteissa. Jokainen näistä kuivaseoksista 35 pakataan sitten tiivisti suljettuihin astioihin, kuten ampulleihin tai lääkepulloihin, edullisesti annosyksikkömuodossa, 14 72302 josta rekonstituoitua steriilin veden (vähintään 1 ml/mg mikrokiteistä cisplatiinia) saadaan suonensisäiseen lääke-antoon sopiva liuos. Edellä mainittuja kuivaseoksia voidaan valmistaa yksinkertaisesti sekoittamalla halutut aineosat kui-5 vina tai käyttämällä märkärakeistustekniikkaa, jotka molemmat menetelmät ovat alalla hyvin tunnettuja. Käytettäessä märkä-rakeistusmenetelmää on edullista rakeistaa kaikki muut aineosat cisplatiinia lukuunottamatta ja sekoittaa rakeistetut aineet kuivaamisen jälkeen haluttuna määränä mikrokiteisen 10 cisplatiinin kanssa.The cisplatin prepared according to the invention can (after sterilization) be packaged as such in a sealed container such as an ampoule or vial, preferably in a dosage unit reconstituted before use with sterile water (at least 1 ml / mg microcrystalline cisplatin) to give an intravenous solution. Alternatively, microcrystalline cisplatin may be mixed with a sterile, non-toxic, pharmaceutically acceptable chloride ion source in an amount corresponding to about 1 to about 20 mg (preferably about 9 mg) of sodium chloride per 25 mg of cisplatin provided. -ionimäärää. Preferably, sodium chloride is used as the chloride ion source. In another embodiment, the microcrystalline sterile cisplatin is mixed with a sterile, conventional, harmless, physiologically acceptable excipient, preferably mannitol, in an amount of about 2 to about 150 mg (preferably about 10 mg) per mg of sterile microcrystalline cisplatin. In another embodiment, sterile microcrystalline cisplatin is mixed with both the aforementioned chloride ion source and the excipient in the aforementioned proportions. Each of these dry mixtures 35 is then packaged in hermetically sealed containers, such as ampoules or vials, preferably in unit dosage form, 14 72302 of which reconstituted sterile water (at least 1 ml / mg microcrystalline cisplatin) provides a solution suitable for intravenous administration. The above-mentioned dry blends can be prepared simply by mixing the desired ingredients dry or using wet granulation techniques, both methods of which are well known in the art. When using the wet granulation method, it is preferable to granulate all the other ingredients except cisplatin and to mix the granulated substances after drying with the desired amount of microcrystalline cisplatin.
Keksinnön mukaisesti valmistettu cisplatiini ja sitä sisältävät kuivaseokset ovat helppoliukoisia steriiliin veteen (vähintään 1 ml vettä/mg mikrokiteistä cisplatiinia noin 3 minuutin kuluessa. Rekonstituoitua liuosta ei käytetä vä-15 littömästi, sitä tulisi säilyttää huoneen lämpötilassa. Jäähdytettäessä liuos alle noin 10°C cisplatiini kiteytyy siitä ei-mikrokiteisenä. Tämän cisplatiinin uudelleen liuottaminen on vaikeata huoneen lämpötilassa, mutta se saadaan liukenemaan kuumentamalla noin 35-40°C:ssa.The cisplatin prepared according to the invention and the dry mixtures containing it are readily soluble in sterile water (at least 1 ml water / mg microcrystalline cisplatin in about 3 minutes. The reconstituted solution is not used immediately; it should be stored at room temperature. When cooled below about 10 ° C, cisplatin crystallizes It is difficult to redissolve this cisplatin at room temperature, but it is made to dissolve by heating at about 35-40 ° C.
20 Cisplatiini on epäorgaaninen yhdiste, jonka ensin ha vaittiin pystyvän estämään E. Colin lisääntyminen ja jolla sitten todettiin olevan kavaintenvastaista aktiviteettia. Lääkkeen teho perustuu sen vaikutukseen DNA-synteesiin sen aiheuttaessa DNA:n komplementtisäikeiden ristisidoksia. Sillä on 25 aktiviteettia seuraavia kasvainsysteemejä vastaan: L1210,20 Cisplatin is an inorganic compound which was first found to be able to inhibit the proliferation of E. coli and which was then found to have antifungal activity. The potency of a drug is based on its effect on DNA synthesis by causing it to cross-link the complementary strands of DNA. It has 25 activities against the following tumor systems: L1210,
Sarcoma 180, Walker 256 arcinosarkoma, DMBA-indusoidut rinta-kasvaimet ja askiittinen B16 melanosarkoma. Yhdiste on erityisen mielenkiintoinen, koska sillä on synergististä vaikutusta sitä käytettäessä yhdessä useiden nykyisin käytettyjen 30 kemoterapeuttisten aineidne kanssa. Laajoissa myrkyllisyys-tutkimuksissa eläimillä todettiin munuaistiehyeiden nekroosia, enetrokoliittia, luuydin hypoplasiaa ja imusuoniatrofiaa. Ensimmäisen vaiheen tutkimukset osoittivat seuraavia myrkkyvaikutuksia: luuydinsurkastumaa, munuaisten vajaatoimintaa, kor- 35 keafrekvenssi-ototoksisuutta ja GI-intoleranssia. Nykyisin käytetyt annokset, joilla on lievä tai kohtuullinen hyväksyttävä 2 15 72302 myrkkyvaikutus, ovat suuruusluokkaa 60-100 mg/m suonensisäisesti annettuna yhtenä annoksena tai jauhettuina annoksina 3-5 vuorokauden aikana, joka käsittely voidaan toistaa 4 viikon välein. Alustavat kliiniset kokeet osoittavat lääk-^ keellä saatavan vaikutusta sukusolukasvaimiin, lymfooma-kasvaimiin, sarkoomakasvaimiin, rinnan, pään ja kaulan karsinoomaan.Sarcoma 180, Walker 256 arcinosarcoma, DMBA-induced breast tumors, and ascites B16 melanosarcoma. The compound is of particular interest because it has a synergistic effect when used in conjunction with several of your currently used chemotherapeutic agents. In extensive toxicity studies in animals, renal tubular necrosis, enetrocolitis, bone marrow hypoplasia, and lymphatic atrophy were observed. Phase I studies showed the following toxic effects: bone marrow atrophy, renal failure, high-frequency ototoxicity, and GI intolerance. The currently used doses with a mild or moderately acceptable 2 72 722 toxicity are in the range of 60-100 mg / m given intravenously as a single dose or in powdered doses over 3-5 days, which can be repeated every 4 weeks. Preliminary clinical trials demonstrate the effect of the drug on germ cell tumors, lymphoma tumors, sarcoma tumors, breast, head and neck carcinoma.
22
Annos 60 mg/m vastaa suunnilleen annosta 1,5 mg/kg, joka puolestaan on noin 105 mg/70 kg painava potilas.A dose of 60 mg / m corresponds to approximately 1.5 mg / kg, which in turn is for a patient weighing approximately 105 mg / 70 kg.
^0 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettua mikro- kiteistä cisplatiinia tai sen kuivaseoksia käytetään re-konstituoinnin jälkeen samalla tavalla ja samaan tarkoitukseen kuin edellä on esitetty ja tätä aihetta käsittelevässä laajassa lääketieteellisessä kirjallisuudessa on ilmoitettu. Kuten ^ siitä ilmenee, käytetään parhaiden tulosten saamiseksi usein samanaikaisesti muita kemoterapeuttisia aineita. Haluttaessa esillä olevan keksinnön mukaiset liuokset voidaan välittömästi ennen käyttöä lisätä steriiliin, farmaseuttisesti hyväksyttävään vesipitoiseen laimennusaineeseen, kuten glukoosiin tai 2Q suolaliuokseen. Lääkeanto tapahtuu joko suoraan suonensisäisenä injektiona tai suonensisäisenä infuusiona.The microcrystalline cisplatin or dry mixtures thereof prepared according to the present invention are used after reconstitution in the same manner and for the same purpose as described above and reported in the extensive medical literature on the subject. As can be seen, other chemotherapeutic agents are often used concomitantly for best results. If desired, the solutions of the present invention may be added to a sterile, pharmaceutically acceptable aqueous diluent such as glucose or saline immediately before use. The drug is administered either directly by intravenous injection or by intravenous infusion.
"Platinoi" on firman Bristol-Myers Company rekisteröimä cisplatiinin tavaramerkki "Darco" on firman Atlas Chemical Industries rekisteröity tavaramerkki aktivoidulle hiilelle."Platinoi" is a registered trademark of cisplatin by Bristol-Myers Company "Darco" is a registered trademark of Atlas Chemical Industries for activated carbon.
25 "Millipore" on firman Millipore Corporation rekisteröity tavaramerkki membraanisuodattimille.25 "Millipore" is a registered trademark of Millipore Corporation for membrane filters.
Esimerkki 1Example 1
Mikrokiteisen cisplatiinin valmistus 3Q 1-n HCl:n (0,7 ml) ja dimetyyliformamidin (DMF) (6,3 ml) liuokseen lisättiin 280 mg cisplatiinia, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan ilman, että saatiin täydellinen liuos. Lisättiin vielä 2 ml DMF:ää ja 0,7 ml väkevää HCl:ää, ja saatua liuosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten liuos jaettiin kahteen osaan. 25 (a) Toiseen osaan edellä saatua liuosta (4,9 ml) lisät tiin 20 ml 0,1-n HCl:ää, ja saatua sakkaa sekoitettiin 15 mi- 72302 16 nuuttia. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin 1,5 ml :11a 0,1-n HC1 ja 3 ml:11a asetonia ja kuivattiin vakuumissa 20°C:ssa 18 tuntia. Saatiin 93 mg (66 %) mikrokiteisiä cisplatiinia. Karl Fischer analyysi osoitti tuotteen ole-5 van vedetöntä ja NMR-analyysi osoitti, ettei se sisältänyt DMF:ää eikä asetonia.Preparation of microcrystalline cisplatin To a solution of 3Q HCl (0.7 mL) and dimethylformamide (DMF) (6.3 mL) was added 280 mg of cisplatin, and the mixture was stirred for 1 hour without obtaining a complete solution. An additional 2 mL of DMF and 0.7 mL of concentrated HCl were added, and the resulting solution was stirred for 1 h, then the solution was divided into two portions. (A) To another portion of the above solution (4.9 mL) was added 20 mL of 0.1 N HCl, and the resulting precipitate was stirred for 15 minutes. The solid was filtered, washed with 1.5 mL of 0.1 N HCl and 3 mL of acetone and dried in vacuo at 20 ° C for 18 hours. 93 mg (66%) of microcrystalline cisplatin were obtained. Karl Fischer analysis showed the product to be anhydrous and NMR analysis showed no DMF or acetone.
Analyysi, laskettu kaavasta PtH,N_Cl„: H 2,02 N 9,34 o Z λAnalysis calculated from the formula PtH, N_Cl „: H 2.02 N 9.34 o Z λ
Cl 23,63Cl 23.63
Saatu: H 1,89 N 9,33 10 Cl 22,59.Found: H 1.89 N 9.33 10 Cl 22.59.
10 mg edellä saatua mikrokiteistä cisplatiinia punnittiin 17 ml:n lääkepulloon yhdessä NaCl:n (90 mg) ja mannitolin (100 mg) kanssa. Tähän seokseen lisättiin 9,9 ml steriiliä vettä, jolloin kaikki aine liukeni ravistettaessa 1 minuutin 15 ajan. Toista 10 mg:n annosta edellä valmistettua mikrokiteistä cisplatiinia ravisteltiin 10 ml:ssa NaCl:n (90 mg)10 ml) ja mannitolin (100 mg/10 ml) vesiliuosta, jolloin 1 minuutissa saatiin täydellinen liukeneminen.10 mg of the microcrystalline cisplatin obtained above was weighed into a 17 ml vial together with NaCl (90 mg) and mannitol (100 mg). To this mixture was added 9.9 ml of sterile water, whereby all the substance dissolved on shaking for 1 minute. A second 10 mg dose of the microcrystalline cisplatin prepared above was shaken in 10 ml of an aqueous solution of NaCl (90 mg) (10 ml) and mannitol (100 mg / 10 ml) to give complete dissolution in 1 minute.
(b) Toiseen osaan (4,8 ml) edellä saatua liuosta li-20 sättiin 20 ml 0,1-n HCl:ää, ja saatua sakkaa sekoitettiin 15 minuuttia. Sakka suodatettiin, pestiin 1,5 ml:11a 0,1-n HCl:ää ja 3 ml:11a asetonia, ja kuivattiin 20°C:ssa vakuumissa 18 tuntia. Saatiin 98 mg (70 %) mikrokiteistä cispplatiinia. 10 mg tätä tuotetta ravisteltiin 10 ml:ssa NaCl:n (90 mg/10 ml) ja 25 mannitolin (100 mg/10 ml) vesiliuosta, jolloin 1 minuutissa saatiin täydellinen liukeneminen.(b) To another portion (4.8 mL) of the above solution li-20 was added 20 mL of 0.1 N HCl, and the resulting precipitate was stirred for 15 minutes. The precipitate was filtered, washed with 1.5 mL of 0.1 N HCl and 3 mL of acetone, and dried at 20 ° C under vacuum for 18 hours. 98 mg (70%) of microcrystalline cispplatin were obtained. 10 mg of this product was shaken in 10 ml of an aqueous solution of NaCl (90 mg / 10 ml) and 25 mannitol (100 mg / 10 ml) to give complete dissolution in 1 minute.
Esimerkki 2Example 2
Mikrokiteisen cisplatiinin valmistus 30 280 mg cisplatiinia liuotettiin 7,0 ml:aan DMF-HCl-liu- osta, joka oli valmistettu sekoittamalla 0,7 ml väkevää HCl:ää ja 6,3 ml DMF:ää. Liuosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten siihen lisättiin 14 ml 0,1-n HCl:ää. Sakkaa sekoitettiin 15 minuttia, sitten sakka suodatettiin, pestiin 2 ml:11a 0,1-n 35 HCl:ää (0°C) ja 4 ml:11a asetonia ja kuivattiin vakuumissa 20°C:ssa 20 tuntia. Saatiin 225 mg (80 %) mikrokiteistä cisplatiinia. 10 mg tätä tuotetta ravisteltiin 10 ml:ssa NaCl:n il 17 72302 (90 mg/10 ml) ja mannitolin (100 mg/10 ml) vesiliuosta, jolloin liukeneminen oli täydellinen 3 minuutissa. Toinen 10 mg:n näyte sekoitettiin NaClrn (90 mg) ja mannitolin (100 mg) kanssa kuivaseokseksi, joka lisättäessä 9,9 ml vettä 5 liukeni täydellisesti 3 minuutissa.Preparation of microcrystalline cisplatin 280 mg of cisplatin was dissolved in 7.0 ml of DMF-HCl solution prepared by mixing 0.7 ml of concentrated HCl and 6.3 ml of DMF. The solution was stirred for 1 h, then 14 mL of 0.1 N HCl was added. The precipitate was stirred for 15 minutes, then the precipitate was filtered, washed with 2 mL of 0.1 N HCl (0 ° C) and 4 mL of acetone and dried in vacuo at 20 ° C for 20 hours. 225 mg (80%) of microcrystalline cisplatin were obtained. 10 mg of this product was shaken in 10 ml of an aqueous solution of NaCl / 722302 (90 mg / 10 ml) and mannitol (100 mg / 10 ml), whereby dissolution was complete in 3 minutes. Another 10 mg sample was mixed with NaCl (90 mg) and mannitol (100 mg) to a dry mixture which, upon addition of 9.9 ml of water, completely dissolved in 3 minutes.
Esimerkki 3Example 3
Mikrokiteisen cisplatiinin valmistus 210 mg cisplatiinia lisättiin 3 ml:aan DMF-HCl-liuosta, 10 joka oli valmistettu sekoittamalla 0,3 ml väkevää HCl:ää ja 2,7 ml DMFrää. Tunnin sekoittamisen jälkeen ei kaikki aine ollut liuennut, ja seokseen lisättiin vielä 0,1 ml väkevää HCl:ää ja 0,9 ml DMFrää. Saatua liuosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten siihen lisättiin 8 ml 0,1-n HClrää. Saatua sak-15 kaa sekoitettiin 15 minuuttia, sitten sakka suodatettiin, pestiin 1,5 mlrlla 0,1-n HClrää ja 2 mlrlla asetonia, kuivattiin vakuumissa 20°Crssa 20 tuntia. Saatiin 162 mg (77 %) mikroki-teistä cisplatiinia.Preparation of microcrystalline cisplatin 210 mg of cisplatin was added to 3 ml of a DMF-HCl solution prepared by mixing 0.3 ml of concentrated HCl and 2.7 ml of DMF. After stirring for 1 hour, not all of the material was dissolved, and an additional 0.1 mL of concentrated HCl and 0.9 mL of DMF were added to the mixture. The resulting solution was stirred for 1 h, then 8 mL of 0.1 N HCl was added. The resulting precipitate was stirred for 15 minutes, then the precipitate was filtered, washed with 1.5 ml of 0.1 N HCl and 2 ml of acetone, dried in vacuo at 20 ° C for 20 hours. 162 mg (77%) of microcrystalline cisplatin were obtained.
Esimerkki 4 20Example 4 20
Mikrokiteisen cisplatiinin valmistus 210 mg cisplatiinia liuotettiin 5,25 ml:aan DMF-HCl-liuosta (9:1). liuosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten siihen lisättiin 10,5 ml 0,1-n HClrää. Saatua sakkaa sekoitettiin 25 15 minuuttia, sakka suodatettiin, pestiin 1 mlrlla 0,1-n HClrää ja 2 mlrlla asetonia ja kuivattiin vakuumissa 20°C:ssa 18 tuntia. Saatiin 168 mg (80 %) mikrokiteistä cisplatiinia. 10 mg tätä tuotetta ravisteltiin 10 mlrssa NaClrn (90 mg/10 ml ja mannitolin (100 mg/10 ml) vesiliuosta, jolloin liukeneminen 30 tapahtui täydellisesti 2 minuutissa. Toinen 10 mg:n näute sekoitettiin NaClrn (90 mg) ja mannitolin (100 mg) kanssa kuiva-seokseksi, joka ravistettaessa liukeni täydellisesti 9,9 mlraan steriiliä vettä 2 minuutissa.Preparation of microcrystalline cisplatin 210 mg of cisplatin was dissolved in 5.25 ml of DMF-HCl solution (9: 1). the solution was stirred for 1 h, then 10.5 mL of 0.1 N HCl was added. The resulting precipitate was stirred for 25 minutes, the precipitate was filtered, washed with 1 ml of 0.1 N HCl and 2 ml of acetone and dried in vacuo at 20 ° C for 18 hours. 168 mg (80%) of microcrystalline cisplatin were obtained. 10 mg of this product was shaken in 10 ml of an aqueous solution of NaCl (90 mg / 10 ml and mannitol (100 mg / 10 ml) to complete dissolution in 2 minutes. Another 10 mg sample was mixed with NaCl (90 mg) and mannitol (100 mg)). ) to a dry mixture which, on shaking, completely dissolved in 9.9 ml of sterile water in 2 minutes.
18 7230218 72302
Esimerkki 5Example 5
Mikrokiteisen cisplatiinin valmistus 1,0 g cisplatiinia liuotettiin 25 ml:aan DMF-HC1-liuosta (9:1). Kirkasta liuosta sekoitettiin tunnin ajan typ-5 pikehässä, sitten siihen lisättiin 50 ml 0,1-n HCl:ää. Saatua sakkaa sekoitettiin 15 minuuttia, sakka suodatettiin ja pestiin 5 ml:lla 0,1-n HCl:ää (4°C) ja 10 ml:lla asetonia.Preparation of microcrystalline cisplatin 1.0 g of cisplatin was dissolved in 25 ml of DMF-HCl solution (9: 1). The clear solution was stirred for 1 h under nitrogen, then 50 mL of 0.1 N HCl was added. The resulting precipitate was stirred for 15 minutes, the precipitate was filtered and washed with 5 mL of 0.1 N HCl (4 ° C) and 10 mL of acetone.
Noin 1/4 tuotteesta kuivattiin vakuumissa 40°C:ssa 18 tuntia, jolloin saatiin 0,120 g tuotetta. Loppuosa kuivattiin vakuu-10 missä 20°C:ssa 18 tuntia, jolloin saatiin 0,682 g tuotetta.About 1/4 of the product was dried under vacuum at 40 ° C for 18 hours to give 0.120 g of product. The remainder was dried in vacuo at 20 ° C for 18 hours to give 0.682 g of product.
Mikrokiteisen cisplatiinin kokonaissaanto oli 0,802 g (80 %).The total yield of microcrystalline cisplatin was 0.802 g (80%).
Kummastakin kuivatusta tuote-erästä otettiin 10 mg:n näyte, jota ravisteltiin 10 ral:ssa NaCl:n (90 mg/10 ml) ja mannitolin (100 mg/ml) vesiliuosta; kumpikin näyte liukeni 15 täysin 3 minuutissa. Ohutkerrokromatografiällä (TLC) ei kummassakaan näytteessä todettu epäpuhtauksia. Suurisuoritusky-kyisellä nestekromatografiällä (HPLC) todettiin 40°C:ssa kuivatun tuotteen vahvuudeksi 984/^Aim/mg ja 20°C:ssa kuivatun tuotteen vahvuudeksi 10 27y*ig/mg.A 10 mg sample was taken from each dried product batch and shaken in 10 μl of an aqueous solution of NaCl (90 mg / 10 ml) and mannitol (100 mg / ml); each sample was completely dissolved in 3 minutes. No impurities were detected in either sample by thin layer chromatography (TLC). High performance liquid chromatography (HPLC) showed a product dried at 40 ° C to be 984 μm / mg and a product dried at 20 ° C to 10 27 μg / mg.
20 Analyysi, laskettu kaavasta PtH,N0Cl0: H 2,02 N 9,34 O 2 220 Analysis calculated from the formula PtH, NOClO: H 2.02 N 9.34 O 2 2
Cl 23,63Cl 23.63
Saatu (kuivattu 40°C:ssa): H 1,77 N 9,31 Cl 23,29Found (dried at 40 ° C): H 1.77 N 9.31 Cl 23.29
Saatu (kuivattu 20°C:ssa): H 1,79 N 9,21 Cl 23,13.Found (dried at 20 ° C): H 1.79 N 9.21 Cl 23.13.
Esimerkki 6 25Example 6 25
Mikropitoisen cisplatiinin valmistus 2,5 g cisplatiinia liuotettiin 62,5 ml:aan DMF-HCl-liu-osta (valmistettu 15 mlrsta väkevää kloorivetyhappoa ja 135 ml:sta DMF:ää). Liuosta sekoitettiin tunnin ajan typpikehässä, 30 sitten siihen lisättiin 125 ml 0,1-n Hcl:ää. Saatua sakkaa sekoitettiin 15 minuuttia, sakka suodatettiin, pestiin 12 ml :11a 0,1-n HCl:ää ja 25 ml :11a asetonia ja kuivattiin vakuumissa 20°C:ssa 18 tuntia. Mikrokiteistä cisplatiinia saatiin 2,0 g (80 %). 10 mg:n näytettä ravisteltiin 10 ml:ssa NaCl:n 35 (90 mg/10 ml) ja mannitolin (100mg/10 ml) vesiliuosta, jolloin täydellinen liukeneminen tapahtui 2 minuutissa.Preparation of Microcontaining Cisplatin 2.5 g of cisplatin was dissolved in 62.5 ml of DMF-HCl-Liu (prepared from 15 ml of concentrated hydrochloric acid and 135 ml of DMF). The solution was stirred for 1 hour under nitrogen, then 125 ml of 0.1 N HCl was added. The resulting precipitate was stirred for 15 minutes, the precipitate was filtered, washed with 12 ml of 0.1 N HCl and 25 ml of acetone and dried in vacuo at 20 ° C for 18 hours. 2.0 g (80%) of microcrystalline cisplatin were obtained. A 10 mg sample was shaken in 10 mL of an aqueous solution of NaCl 35 (90 mg / 10 mL) and mannitol (100 mg / 10 mL) to complete dissolution in 2 minutes.
il 19 72302il 19 72302
Valmistettiin kuivaseos sekoittamalla perusteellisesti yhteen 750 mg edellä valmistettua tuotetta (200 mesh), 6,75 g NaClzää (200 mesh) ja 7,5 g mannitolia (200 mesh).A dry mixture was prepared by thoroughly mixing together 750 mg of the product prepared above (200 mesh), 6.75 g of NaCl 2 (200 mesh) and 7.5 g of mannitol (200 mesh).
Esimerkki 7 5Example 7 5
Steriilin, pyrogeenivapaan natriumkloridun valmistusPreparation of sterile, pyrogen-free sodium chloride
NaCl (18,5 g) liuotettiin 62 ml:aan tislattua vettä. Liuokseen lisättiin 1,85 g aktiivihiiltä (Darco KF), ja seosta sekoitettiin 0,5 tuntia. Hiili suodatettiin pois käyttäen ko-10 vaa suodatinpaperia ja suodos lisättiin hitaasti 62 ml:aan väkevää HCl:ää samalla voimakkaasti sekoittaen. Saatua sakkaa sekoitettiin 0,5 tuntia, sakka suodatettiin kovalla paperi-suodattimella ja kuivattiin 100°C:ssa 18 tuntia. Tuotetta saatiin 13,8 g (75 %).NaCl (18.5 g) was dissolved in 62 ml of distilled water. To the solution was added 1.85 g of activated carbon (Darco KF), and the mixture was stirred for 0.5 hours. The carbon was filtered off using filter paper and the filtrate was slowly added to 62 mL of concentrated HCl with vigorous stirring. The resulting precipitate was stirred for 0.5 hours, the precipitate was filtered through a hard paper filter and dried at 100 ° C for 18 hours. 13.8 g (75%) of product were obtained.
1515
Esimerkki 8Example 8
Steriilin, pyrogeenivapaa mannitolin valmistusManufacture of sterile, pyrogen-free mannitol
Mannitoli (10 g) liuotettiin 67 ml:aan tislattua vettä. Liuokseen lisättiin aktiivihiiltä (1,0 g, Darco KB), ja seosta 20 sekoitettiin 0,5 tuntia. Seos suodatettiin kovalla suodatinpaperilla, ja suodos lisättiin hitaasti 335 ml:aan asetonia samalla voimakkaasti sekoittaen. Saatua sakkaa sekoitettiin 0,5 tuntia, sakka suodatettiin kovalla suodatinpaperilla ja kuivattiin 100°C:ssa 18 tuntia. Tuotetta saatiin 8,0 g (80 %).Mannitol (10 g) was dissolved in 67 ml of distilled water. Activated carbon (1.0 g, Darco KB) was added to the solution, and the mixture was stirred for 0.5 hours. The mixture was filtered through a hard filter paper, and the filtrate was slowly added to 335 ml of acetone with vigorous stirring. The resulting precipitate was stirred for 0.5 hours, the precipitate was filtered through hard filter paper and dried at 100 ° C for 18 hours. 8.0 g (80%) of product were obtained.
2525
Esimerkki 9Example 9
Steriilin cisplatiinin kuivatäyttövalmisteen valmistus injektiotarkoituksiin (10 mg cisplatiinia/lääkepullo) A. Steriilin mikrokiteisen cisplatiinin valmistus 30 VarotoimetPreparation of a sterile dry preparation of cisplatin for injection (10 mg cisplatin / vial) A. Preparation of sterile microcrystalline cisplatin 30 Precautions
Kaikkien tätä tuotetta käsittelevien henkilöiden tulisi suojautua seuraavasti: (a) Valmistuksen, tuotannon ja pakkauksen aikana tulee käyttää kasvosuojusta, silmäsuojusta, käsineitä ja suojavaatteita.All persons handling this product should protect themselves as follows: (a) Face shield, eye protection, gloves and protective clothing should be worn during manufacture, production and packaging.
35 (b) Kosketusta lääkkeen kanssa sisäänhengittämällä tai ihon kautta tulee välttää.35 (b) Contact with the medicinal product by inhalation or through the skin should be avoided.
20 72302 (C) Kaikki laitteet ja valmistustilat tulee puhdistaa mahdollisen lääkeaineen poistamiseksi.20 72302 (C) All equipment and manufacturing facilities should be cleaned to remove any drug.
Menetelmä ^ 1. 90 ml dimetyyliformamidia (DMF ei saa sisältää dimetyyli- amiinia, ja sen tulee olla puhtausasteeltaan firman Burdick and Jackson Laboratories määrittelemä laadulle Dimethylforma-mide, Distilled In Glass, tai Fisher Certified (ACS) Dimet-hylformamide, List D-119), pannaan sopivaan lasiastiaan ja suo-jataan typpikaasulla. Siihen lisätään hitaasti koko ajan sekoittaen 10 ml väkevää kloorivetyhappoa, U.S.P. Lämpötila pidetään 20-27°C:ssa.Method ^ 1. 90 ml of dimethylformamide (DMF must not contain dimethylamine and must be of the purity specified by Burdick and Jackson Laboratories for Dimethylformamide, Distilled In Glass, or Fisher Certified (ACS) Dimethylformamide, List D-119 ) is placed in a suitable glass container and protected with nitrogen gas. 10 ml of concentrated hydrochloric acid, U.S.P. The temperature is maintained at 20-27 ° C.
2. Liuoksen sekoittamista typpikehässä jatketaan; lämpötila pidetään 20-27°C:ssa.2. Continue stirring the solution under nitrogen; the temperature is maintained at 20-27 ° C.
3.5 minuutin kuluessa lisätään hitaasti 4 g cisplatiinia ja voimakasta sekoittamista typpikehässä jatketaan tunnin ajan. Kaikki tai lähes kaikki aines on tällöin liuennut.Within 3.5 minutes, 4 g of cisplatin are slowly added and vigorous stirring under nitrogen is continued for one hour. All or almost all of the material is then dissolved.
4. Liuos johdetaan steriilissä huonetilassa käyttäen aseptista tekniikkaa typenpaineen avulla steriilin 0,22^um Millipore- 2Q suodattimen lävitse steriiliin, pyrogeenivapaaseen lasiastiaan.4. The solution is passed through a sterile 0.22 μm Millipore-2Q filter into a sterile, pyrogen-free glass vessel using aseptic technique in a sterile room.
5. Suodosta sekoitetaan koko ajan nopeasti, kun siihen lisätään 5 minuutin aikana 200 ml 20-27°C:ista steriiliä pyrogeeni-vapaata 0,1-n kloorivetyhappoa. Muodostuu painavia, keltaisia mikrokiteitä. Sekoitetaan 15 minuuttia.5. Stir the filtrate rapidly, adding 200 ml of sterile pyrogen-free 0,1 N hydrochloric acid at 20 to 27 ° C over 5 minutes. Heavy yellow microcrystals are formed. Stir for 15 minutes.
25 6. Kiteet eristetään aseptisesti suodattamalla. Suodatuskakku imetään näennäisesti kuivaksi. Sen lävitse ei saa johtaa ylimäärin ilmaa. Suodos säilytetään.25 6. The crystals are isolated aseptically by filtration. The filter cake is sucked seemingly dry. Excess air must not be passed through it. The filtrate is stored.
7. Suodatuskakku pestään 10 ml:11a 20-27°C:ista steriiliä, pyrogeenivapaata 0,1-n kloorivetyhappoa. Pesuneste lisätään vaiheen 6 suodokseen. Suodatuskakku imetään näennäisen kuivaksi. Sen lävitse ei saa johtaa ylimäärin ilmaa.7. Wash the filter cake with 10 ml of sterile, pyrogen-free 0.1 N hydrochloric acid at 20-27 ° C. The washings are added to the filtrate of step 6. The filter cake is sucked seemingly dry. Excess air must not be passed through it.
Suodatuskakku pestään 20 ml:11a steriiliä, pyrogeenivapaata asetonia. Pesuneste lisätään suodokseen. Suodatus-kakku imetään näennäisen kuivaksi. Sen lävitse ei saa johtaa 25 ylimäärin ilmaa. (Yhdistetyt suodokset säilytetään. Niistä otetaan talteen cisplatiinia jäljempänä esitetyn vaiheen 9 mukaisesti).The filter cake is washed with 20 ml of sterile, pyrogen-free acetone. The washing liquid is added to the filtrate. The filter cake is sucked seemingly dry. 25 excess air must not be passed through it. (The combined filtrates are stored. Cisplatin is recovered from them according to step 9 below).
Il 21 72302 8. Mikrokiteinen cisplatiini poistetaan suodattimelta valon vaikutukselta suojattuna) aseptisesti ja kuivataan suurvakuu-missa 24 tuntia 37-42°C:ssa. Saanto: noin 3,3-3,5 g (8Q-86 %) . Keltaisia mikrokiteitä säilytetään kontrolloidussa 5 huoneen lämpötilassa valolta suojattuna sopivassa, steriilissä, pyrogeenivapaassa ruskeassa astiassa, joka on suljettu metallisella kierretulpalla, jossa on teflon tiiviste.Il 21 72302 8. The microcrystalline cisplatin is removed from the filter (protected from light) aseptically and dried under high vacuum for 24 hours at 37-42 ° C. Yield: about 3.3-3.5 g (80-86%). The yellow microcrystals are stored at a controlled temperature of 5 rooms protected from light in a suitable, sterile, pyrogen-free brown container closed with a metal screw cap with a Teflon seal.
9. (a) Vaiheesta 7 saatu suodos jäähdytetään sekoittaen 0-4°C: seen. Seos saa seistä sekoittamatta 48 tuntia 0-4°C:ssa.9. (a) The filtrate from step 7 is cooled to 0-4 ° C with stirring. The mixture is allowed to stand without stirring for 48 hours at 0-4 ° C.
10 Siitä saostuu kullanvärisiä kiteitä. Kiteet suodatetaan, pestään 20 ml:11a asetonia ja kuivataan suurtyhjössä (valolta suojattuna) 37-42°C:ssa 24 tuntia. Saadaan noin 0,2 g (5 %). Näillä kiteillä ei ole mikrokiteisen muodon liukenemisominai-suuksia, ja ne on saatettava edellä olevaan prosessiin, jotta 15 niistä saataisiin mikrokiteistä cisplatiinia.10 It precipitates golden crystals. The crystals are filtered, washed with 20 ml of acetone and dried under high vacuum (protected from light) at 37-42 ° C for 24 hours. About 0.2 g (5%) is obtained. These crystals do not have the dissolution properties of the microcrystalline form and must be subjected to the above process to obtain microcrystalline cisplatin.
(b) Suodokseen jääneet platinayhdisteet voidaan ottaa talteen tislaamalla pois vesi ja dimetyyliformamidi .(b) The platinum compounds remaining in the filtrate can be recovered by distilling off water and dimethylformamide.
Edellä olevalla menetelmällä valmistetun steriilin mikrokiteisen cisplatiinin ominaisuudet 20 1. HPLC: Yksi ainoa piikki 2,8 minuutin kohdalla (1028^ug/mg) .Properties of sterile microcrystalline cisplatin prepared by the above method 20 1. HPLC: Single peak at 2.8 minutes (1028 μg / mg).
2. IR: Vastaa rakennetta.2. IR: Corresponds to structure.
3. NMR: TFA:ssa ei löydy asetonia eikä dimetyyli- formamidia.3. NMR: No acetone or dimethylformamide is found in TFA.
4. Alkuaineanalyysi: Vastaa rakennetta; tuote on vedetön.4. Elemental analysis: Corresponds to structure; the product is anhydrous.
5. Kidemorfologia: 250-kertaisella suurennuksella mineraaliöljyssä polarisaatiomikroskoopilla mikrokiteet nä- 2Q kyvät pieninä tankoina, joilla on spesifinen ekstinktio. Lähtöaineena käytetty cisplatiini esiintyy sangen suurina säännöttöminä laattoina (niiden koko saattaa olla useita satoja kertoja mikrokiteiden koko), joilla on värispektrin birefrin-gensi.5. Crystal Morphology: At 250x magnification in mineral oil under a polarizing microscope, microcrystals are seen as small rods with specific extinction. The cisplatin used as a starting material occurs in rather large irregular plates (they may be several hundred times the size of microcrystals) with a birefrin gene in the color spectrum.
35 B. Steriilin natriumkloridin valmistus 1. 90 ml steriiliä, injektiotarkoituksiin sopivaa vettä (U.S.P.) pannaan sopivaan lasiastiaan. Vettä sekoitetaan 20-26°C:ssa ja siihen liuotetaan 27 g natriumkloridia.35 B. Preparation of Sterile Sodium Chloride 1. Place 90 mL of sterile water for injection (U.S.P.) in a suitable glass container. Water is stirred at 20-26 ° C and 27 g of sodium chloride are dissolved in it.
22 7 2 3 0 222 7 2 3 0 2
Sekoitusta jatketaan, kunnes kaikki on liuennut.Stirring is continued until all is dissolved.
2. Edelleen sekoittaen lisätään 2,7 g aktiivi-hiiltä Darco KB. Sekoitetaan tunnin ajan.2. 2.7 g of Darco KB activated carbon are added with further stirring. Stir for an hour.
3. Hiili poistetaan suodattamalla ja pestään 5 ml :11a 5 steriiliä, injektiotarkoituksiin sopivaa vettä. Pesuneste lisätään suodokseen.3. Remove the carbon by filtration and wash with 5 ml of 5 sterile water for injections. The washing liquid is added to the filtrate.
4. Suodos painetaan typpikaasulla aseptisesti sopivan, steriilin, pyrogeenivapaan Micropore-suodattimen (0,22yUm) lävitse sopivaan, steriiliin, polygeenivapaaseen lasiastiaan.4. The filtrate is aseptically pressed through nitrogen through a suitable, sterile, pyrogen-free Micropore filter (0.22 μm) into a suitable, sterile, polygen-free glass vessel.
10 Tämä on liuos A.10 This is solution A.
5. Käyttäen aseptista tekniikkaa lisätään 5 tilavuus-osaa (noin 550 ml) asetonia, joka on suodatettu steriilillä Millipore-suodattimella (0,22^/um), sekoitettuun Millipore-suo-datettuun liuos A:hän 10 minuutin aikana. (Vaihtoehtoisesti 15 liuos A voidaan lisätä 550 ml:aan voimakkaasti sekoitettua,5. Using aseptic technique, add 5 volumes (approximately 550 mL) of acetone filtered through a sterile Millipore filter (0.22 μm) to mixed Millipore filtered solution A over 10 minutes. (Alternatively, solution A 15 may be added to 550 ml of vigorously stirred,
Millipore-suodattimella (0,22^/um) suodatettua steriiliä asetonia) . Muodostuu kiteitä.Sterile acetone filtered through a Millipore filter (0.22 μm). Crystals are formed.
6. Sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia.6. Stirring is continued at room temperature for 0.5 hours.
20 7. Kiteet suodatetaan aseptisesti.20 7. The crystals are filtered aseptically.
8. Kiteet pestään suodattimena steriilillä Millipore-suodatetulla (0,22^um) asetonilla (2x40 ml).8. Wash the crystals as filter with sterile Millipore filtered (0.22 μm) acetone (2 x 40 mL).
9. Kiteet poistetaan suotimella aseptisesti ja ilmakui- vataan 115-125°C:ssa 24 tuntia. Saanto: noin 21,5 g(80 %).9. The crystals are removed aseptically by a filter and air dried at 115-125 ° C for 24 hours. Yield: about 21.5 g (80%).
25 10. Kiteitä säilytetään sopivassa, steriilissä, pyro- geenivapaassa, ruskeassa lasiastiassa, joka on suljettu kierre-tulpalla, jossa on teflon- tai polyetyleenitiiviste.10. The crystals are stored in a suitable, sterile, pyrogen-free, brown glass container closed with a screw cap with a Teflon or polyethylene seal.
Edellä olevalla menetelmällä valmistetun steriilin nat- riumkloridin ominaisuudet 30 1. NMR-spektrillä ei voida todeta asetonia.Properties of Sterile Sodium Chloride Prepared by the Above Method 30 Acetone cannot be detected by NMR.
2. Vettä (Karl Fischer): tyypillisesti noin 1 %.2. Water (Karl Fischer): typically about 1%.
C. Steriilin mannitolin valmistus 1. 90 ml steriiliä, injektiotarkoituksiin sopivaa 35 vettä (U.S.P) pannaan sopivaan lasiastiaan. Vettä sekoitetaan 20-26 C:ssa, ja siihen liuotetaan 13,6 g mannitolia. Sekoitusta jatketaan, kunnes kaikki on liuennut.C. Preparation of Sterile Mannitol 1. 90 ml of sterile, water for injection (U.S.P.) is placed in a suitable glass container. Water is stirred at 20-26 ° C and 13.6 g of mannitol are dissolved in it. Stirring is continued until all is dissolved.
23 72302 2. Sekoitusta jatketaan, ja seokseen lisätään 1,4 g aktiivihiiltä Darco KB. Sekoitetaan tunnin ajan.23 72302 2. Stirring is continued and 1.4 g of Darco KB activated carbon are added to the mixture. Stir for an hour.
3. Hiili poistetaan suodattamalla ja pestään 5 ml :11a 5 ml:11a steriiliä, injektiotarkoituksiin sopivaa vettä 5 (U.S.P.). Pesuneste ja suodos yhdistetään.3. The carbon is removed by filtration and washed with 5 ml of 5 ml of sterile water for injection 5 (U.S.P.). The washings and filtrate are combined.
4. Suodos painetaan typellä aseptisesti sopivan, steriilin, pyrogeenivapaan Millipore-suodattimen (0,22^um) lävitse sopivaan, steriiliin, pyrogeenivapaaseen lasiastiaan.4. The filtrate is aseptically filtered through a suitable, sterile, pyrogen-free Millipore filter (0.22 μm) into a suitable, sterile, pyrogen-free glass vessel.
5. Suodokseen lisätään aseptisesti voimakkaasti sekoitit) taen 10 minuutin aikana 500 ml asetonia, joka on suodatettu steriilillä Milliporesuodattimella (0,22^/um). Muodostuu kiteitä. (Vaihtoehtoisesti suodos voidaan lisätä voimakkaasti sekoittaen 10 minuutin aikana 500 ml:aan asetonia, joka on suodatettu steriilillä Millipore-suodattimella (0,22^um)). Se-15 koittamista jatketaan huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia.5. Aseptically add 500 ml of acetone filtered through a sterile Millipore filter (0.22 μm) over 10 minutes with vigorous stirring. Crystals are formed. (Alternatively, the filtrate can be added with vigorous stirring over 10 minutes to 500 mL of acetone filtered through a sterile Millipore filter (0.22 μm). Se-15 is continued at room temperature for 0.5 hours.
6. Kiteet suodatetaan sopivalla menetelmällä aseptisesti .6. The crystals are aseptically filtered by a suitable method.
7. Kiteet pestään suodattimena steriilillä Millipore-suodatetulla (0,22y*Jm) asetonilla (2 x 20 ml).7. Wash the crystals as filter with sterile Millipore filtered (0.22 μm) acetone (2 x 20 mL).
20 8. Kiteet poistetaan aseptisesti suodattimelta ja il- makuivataan 100-115°C:ssa 24 tuntia. Saanto: noin 11,4 g (84 %) .8. The crystals are aseptically removed from the filter and air dried at 100-115 ° C for 24 hours. Yield: about 11.4 g (84%).
9. Kiteitä säilytetään sopivassa, steriilissä, pyro-geenivapaassa lasiastiassa, joka on suljettu kierretulpalla, 25 jossa on teflontiiviste.9. The crystals are stored in a suitable, sterile, pyrogen-free glass container closed with a screw cap with a Teflon seal.
Edellä valmistetun steriilin mannitolin ominaisuudet 1. Asetonia ei havaita NMR:llä.Properties of Sterile Mannitol Prepared Above 1. Acetone is not detected by NMR.
2. Vettä (Karl Fischer): tyypillisesti noin 0,4-1 %.2. Water (Karl Fischer): typically about 0.4-1%.
30 D. Steriilin rakeistetun mannitolin ja natriumkloridin val mistus käytettäväksi steriiliin mikrokiteisen cisplatiinin kuivatäyttövalmisteeseen injektiotarkoituksiin 24 7230230 D. Preparation of sterile granulated mannitol and sodium chloride for use in a sterile dry microcrystalline cisplatin dry preparation for injection 24 72302
Koostumus 10 mg:n 10 000 cispla- cisplatiini- tiinilääke-lääkepulloa pulloa 10 mg 5 kohti_ kohti_Composition 10 mg 10,000 cisplasplatin-titanium vials per vial 10 mg 5 per___
Steriili mannitoli 0,1000 g 1000,00 gSterile mannitol 0.1000 g 1000.00 g
Steriili natriumkloridi 0,0900 g 900,00 gSterile sodium chloride 0.0900 g 900.00 g
Steriili vesi injektiotarkoituksiin 0,025 ml* 250,00 ml* (U.S.P.) 10 ♦Vesimäärä saattaa vaihdella riippuen märkägranuloin-nissa saadusta konsistenssista. Vesi poistetaan prosessin aikana.Sterile Water for Injection 0.025 ml * 250.00 ml * (U.S.P.) 10 ♦ The amount of water may vary depending on the consistency obtained in wet granulation. Water is removed during the process.
Valmistusohje ^ (Alla luetellut turvatoimet huomioitava) 1. Aseptisesti ja käyttäen sopivaa steriiliä, pyro-geenivapaata laitteistoa steriili, pyrogeenivapaa mannitoli ja steriili, pyrogeenivapaa natriumkloridi jauhetaan erikseen 2Q 40 meshin seulan lävitse.Preparation Instructions ^ (Observe the safety precautions listed below) 1. Aseptically and using suitable sterile, pyrogen-free equipment, sterile, pyrogen-free mannitol and sterile, pyrogen-free sodium chloride are ground separately through a 2Q 40 mesh screen.
2. Aseptisesti tarvittavat määrät jauhettua steriiliä, pyrogeenivapaata natriumkloridia ja mannitolia pannaan sopivaan steriiliin, pyrogeenivapaaseen sekoittimeen. Sopivia ovat sekoitustangolla varustettu vaipallinen vakuumi-V-sekoitin tai 2^ kartiosekoitin. Sekoitetaan tunnin ajan.2. Aseptically dispense the required amounts of powdered sterile, pyrogen-free sodium chloride, and mannitol in a suitable sterile, pyrogen-free mixer. Suitable are jacketed vacuum V-mixers with a stir bar or a 2 cone mixer. Stir for an hour.
3. Sekoitustangon lävitse lisätään pieninä määrinä vähitellen riittävästi steriiliä, pyrogeenivapaata injektio- *) tarkoituksiin sopivaa vettä (U.S.P. ja sekoitinta käytetään, kunnes on saatu sopivan konssitenssin omaava granulaatti.3. Gradually add small amounts of sterile, pyrogen-free water for injection (U.S.P.) suitable for injection purposes in small amounts through the mixing rod and use the mixer until a granulate of suitable consistency is obtained.
3Q Kunkin vesilisäyksen jälkeen sekoitintangon annetaan käydä puolen tunnin sekoitusjakson aikana 2x5 minuuttia.3Q after each addition of water sekoitintangon allowed to run for half an hour stirring period, 2x5 minutes.
*Huom: Koostumuksissa esitetyt vesimäärät saatiin pienessä mittakaavassa suoritetuissa laboratoriokokeissa. Suurten tuotemäärien valmistuksessa käytetystä laitteistosta riippuen ra-25 keistuksessa tarvittava vesimäärä sopivan konsistenssin saamiseksi saattaa vaihdella ilmoitetuissa rajoissa.* Note: The amounts of water shown in the compositions were obtained from small-scale laboratory experiments. Depending on the equipment used in the manufacture of large quantities of products, the amount of water required for the preparation to obtain a suitable consistency may vary within the stated limits.
25 7 2 3 0 2 4. Kun on saatu sopiva granulaatti, sekoittimen annetaan pyöriä ja sekoitintanko pysäytetään. Vaipan kuumennuksella 50-70°C:ssa 24 tunnin ajan rakeiden vesipitoisuus alennetaan vakuumissa alle 0,3 %.25 7 2 3 0 2 4. When a suitable granulate is obtained, the mixer is allowed to rotate and the mixer rod is stopped. By heating the jacket at 50-70 ° C for 24 hours, the water content of the granules is reduced to less than 0.3% in vacuo.
5 Vaihtoehtoisesti seos voidaan poistaa sekoittimesta ja kuivata 50-60°C:ssa steriilissä Devine-vakuumiuunissa 48 tuntia.Alternatively, the mixture can be removed from the mixer and dried at 50-60 ° C in a sterile Devine vacuum oven for 48 hours.
5. Aseptisella tekniikalla kuivattu seos johdetaan sopivan steriilin pyrogeenivapaan myllyn lävitse, joka on 10 varustettu steriilillä, pyrogeenivapaalla 60 meshin tai vastaavalla seulalla.5. The aseptically dried mixture is passed through a suitable sterile pyrogen-free mill equipped with a sterile, pyrogen-free 60 mesh or similar screen.
6. Jauhettu, steriili granulaatti pannaan sopivaan steriiliin, pyrogeenivapaaseen sekoittimeen ja sekoitetaan siinä 0,5 tunita, kunnes se on homogeenista. Jauheen klori- 15 dipitoisuus voidaan analysoida homogeenisuuden toteamiseksi.6. The ground, sterile granulate is placed in a suitable sterile, pyrogen-free mixer and mixed with it for 0.5 hours until homogeneous. The chloride content of the powder can be analyzed to determine homogeneity.
7. Jauhetta säilytetään sopivassa steriilissä, pyro-geevapaassa ruskeassa lasiastiassa, joka on suljettu kierre-tulpalla, jossa on teflon- tai polyetyleenitiiviste. Vaihtoehtoisesti tarvittava steriilin seoksen määrä jätetään se- 20 koittimeen, johon lisätään tarvittava määrä mikrokiteistä cisplatiinia cisplatiinin injektoitavan valmisteen saamiseksi.7. The powder is stored in a suitable sterile, pyrogen-free brown glass container closed with a screw cap with a Teflon or polyethylene seal. Alternatively, the required amount of sterile mixture is left in a blender to which the required amount of microcrystalline cisplatin is added to obtain a cisplatin injectable preparation.
VarotoimetPreventive measures
Kaikkien tätä tuotetta käsittelevien henkilöiden tulisi 2^ suojautua seuraavasti: (a) Valmistuksen, tuotannon ja pakkauksen aikana tulee käyttää kasvosuojusta, silmäsuojusta, käsineitä ja suojavaatteita.All persons handling this product should be protected as follows: (a) Face shield, eye protection, gloves and protective clothing should be worn during manufacture, production and packaging.
(b) Kosketusta lääkkeen kanssa sisäänhengittämällä tai ihon kautta tulee välttää.(b) Contact with the drug by inhalation or dermal should be avoided.
3Q (c) Kaikki laitteet ja valmistustilat tulee puhdistaa mahdollisen lääkeaineen poistamiseksi.3Q (c) All equipment and manufacturing facilities should be cleaned to remove any drug.
E. Cisplatiinin steriili kuivakäyttöinjektiovalmiste (10 mg cisplatiinia/lääkepullo [Sisällöksi ilmoitetaan 10 mg cis-diammiinidikloori- 35 platina (II) (cisplatiini) lääkepulloa kohti].E. Sterile dry preparation for injection of cisplatin (10 mg cisplatin / vial [Contents to be reported as 10 mg cis-diamine dichloroplatinum (II) (cisplatin) per vial].
26 7230226 72302
VarotoimetPreventive measures
Kaikkien tätä tuotetta käsittelevien henkilöiden tulee käyttää kasvosuojusta, käsineitä ja suojavaatteita.All persons handling this product should wear face shield, gloves and protective clothing.
(b) Kosketusta lääkkeen kanssa sisäänhengittämällä tai ihon 5 kautta tulee välttää.(b) Contact with the drug by inhalation or dermal 5 should be avoided.
(c) Kaikki laitteet ja valmistustilat tulee puhdistaa mahdollisen lääkeaineen poistamiseksi.(c) All equipment and manufacturing facilities should be cleaned to remove any drug.
Koostumus Lääkepulloa 100 lääkepulloa 10 Aineosa *2ϋ£ί kohtiComposition Vials 100 Vials 10 Ingredients * 2ϋ £ ί per
Steriili, pyrogeenivapaa *0,0100 g 1,00 g mikrokiteinen, cisplatiiniSterile, pyrogen-free * 0.0100 g 1.00 g microcrystalline, cisplatin
Steriili, pyrogeenivapaa NaCl(40 mesh) 0,0900 g 9,00 gSterile, pyrogen-free NaCl (40 mesh) 0.0900 g 9.00 g
Steriili, pyrogeenivapaa mannitoli 0,1000 g 10,00 g 15 (40 mesh) 0,2000 g 20,00 g.Sterile, pyrogen-free mannitol 0.1000 g 10.00 g 15 (40 mesh) 0.2000 g 20.00 g.
♦Edellytyksenä tälle cisplatiinimäärälle on, että sen voimakkuus on 1000yug/mg. Sopivan cisplatiinimäärän laskemiseksi käytetään seuraavaa kaavaa.♦ A prerequisite for this amount of cisplatin is that it is 1000 yug / mg. The following formula is used to calculate the appropriate amount of cisplatin.
20 1000 x 0,0100 q ...............20 1000 x 0.0100 q ...............
---a = g) cisplatnnia laakepulloa cisplatiinin voi- , , , .--- a = g) cisplatne vials of cisplatin butter,,,.
kohti makkuus ^/igioina/mgper sweetness ^ / μg / mg
Valmistusohjeet; 25 1. Aseptisellä menetelmällä ja sopivassa steriilissä, pyrogeenivapaassa laitteistossa jauhetaan erikseen steriili, pyrogeenivapaa mannitoli ja steriili, pyrogeenivapaa natrium-kloridi 40 meshin seulan lävitse.For instructions on preparation; 1. Aseptically and in a suitable sterile, pyrogen-free apparatus, sterile, pyrogen-free mannitol and sterile, pyrogen-free sodium chloride are ground separately through a 40 mesh screen.
2. Tarvittavat määrät seulottua, steriiliä, pyrogee-30 nivapaata natriumkloridia ja mannitolia sekoitetaan sopivassa steriilissä, pyrogeenivapaassa sekoituslaitteessa tunnin ajan. Sekoitussauvalla varustettu V-sekoitin tai kartiosekoitin on sopiva.2. The required amounts of screened, sterile, pyrogen-free sodium chloride and mannitol are mixed in a suitable sterile, pyrogen-free mixer for one hour. A V-blender or conical mixer with a stir bar is suitable.
27 7 2 3 0 2 3. Mikrokiteinen cisplatiini seulotaan 40 meshin seulan lävitse mahdollisten kokkareiden hajottamiseksi. Edellisessä vaiheessa saatuun sekoittimessa olevaan seokseen (tai aikaisemmin esitettyyn vaiheen D granulaattiin) lisätään tar- 5 vittava määrä steriiliä, pyrogeenivapaata mikrokiteistä cis-platiinia kolmena erillisenä yhtä suurena määränä. Kunkin lisäyksen jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia. Seos seulotaan steriilillä 40 meshin seulalla ja palautetaan sekoittimeen. Sekoitetaan 30 minuuttia tai kauemmin, kunnes saadaan tasinen 10 seos.27 7 2 3 0 2 3. Microcrystalline cisplatin is sieved through a 40 mesh screen to break up any lumps. To the mixture in the mixer obtained in the previous step (or to the granulate of step D previously described) is added the required amount of sterile, pyrogen-free microcrystalline cis-platinum in three separate equal amounts. Stir for 30 minutes after each addition. The mixture is screened with a sterile 40 mesh screen and returned to the mixer. Stir for 30 minutes or longer until a uniform mixture is obtained.
4. Seos täytetään sopiviin, steriileihin, pyrogeeni-vapaisiin ruskeisiin astioihin, jotka suljetaan kierretul-pilla, joissa on teflontiiviste. Tuotetta säilytetään pimeässä .4. The mixture is filled into suitable, sterile, pyrogen-free brown containers closed with screw caps with Teflon seal. The product is stored in the dark.
15 5. Tarvittava määrä seosta täytetään sopiviin, sterii leihin, pyrogeenivapaisiin ruskeisiin lasilääkepulloihin.15 5. The required amount of mixture is filled into suitable, sterile, pyrogen-free brown glass vials.
Ne suljetaan ilmatiiviisti sopivilla steriileillä, pyrogeeni-vapailla teflonpäällysteisillä kumitulpilla ja kapseloidaan alumiinikapseleilla. Lääkepulloja säilytetään pimeässä.They are hermetically sealed with suitable sterile, pyrogen-free Teflon-coated rubber stoppers and encapsulated in aluminum capsules. The vials are stored in the dark.
20 6. 10 mg cisplatiinia rekonstituoidaan lisäämällä vä hintään 10 ml 22-30°C:ista steriiliä injektiotarkoituksiin sopivaa vettä (U.S.P.). Kirkas liuos saadaan ravistettaessa 3 minuuttia pH on 4,0-5,5. Cisplatiiniliuosta, jonka konsent-raatio on yli 0,5 mg/ml, ei saa säilyttää jääkaappilämmössä, 25 sillä cisplatiinia kiteytyy tällöin liuoksesta.6. 10 mg of cisplatin is reconstituted by the addition of at least 10 mL of 22-30 ° C sterile water for injection (U.S.P.). The clear solution is obtained by shaking for 3 minutes at a pH of 4.0-5.5. Cisplatin solution with a concentration greater than 0.5 mg / ml must not be stored at refrigerator temperature, as cisplatin will crystallize from solution.
Claims (5)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI812413A FI72302C (en) | 1981-08-04 | 1981-08-04 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV STABILT MICROCRYSTALINT CISPLATIN. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI812413 | 1981-08-04 | ||
FI812413A FI72302C (en) | 1981-08-04 | 1981-08-04 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV STABILT MICROCRYSTALINT CISPLATIN. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI72302B FI72302B (en) | 1987-01-30 |
FI72302C true FI72302C (en) | 1987-05-11 |
Family
ID=8514610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI812413A FI72302C (en) | 1981-08-04 | 1981-08-04 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV STABILT MICROCRYSTALINT CISPLATIN. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI72302C (en) |
-
1981
- 1981-08-04 FI FI812413A patent/FI72302C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI72302B (en) | 1987-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1152289A (en) | Pharmaceutical compositions and process | |
US4451447A (en) | Pharmaceutical formulations | |
DE69900162T2 (en) | Medicinal product containing oxaliplatin | |
US4670262A (en) | Novel pharmacological compositions based on Cisplatinum and method for obtaining same | |
US4310515A (en) | Pharmaceutical compositions of cisplatin | |
FI66121B (en) | FREQUENCY FRAME RELEASE AV ENABLE STABLE WATER | |
FI72302C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV STABILT MICROCRYSTALINT CISPLATIN. | |
FI70670B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN STABIL CONCENTRATION CISPLATIN-LOESNING I ETT LOESNINGSMEDEL | |
CN105769756B (en) | A kind of fumaric acid Sitafloxacin hydrate injection and preparation method thereof | |
IE51468B1 (en) | Microcrystalline cisplatin and formulations containing it | |
DK157484B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING A CISPLATIN PREPARATION | |
US4946689A (en) | Concentrated, stabilized cis-diamminedinitratoplatinum solutions for conversion to cisplatin | |
LU83606A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |