FI66121B - FREQUENCY FRAME RELEASE AV ENABLE STABLE WATER - Google Patents
FREQUENCY FRAME RELEASE AV ENABLE STABLE WATER Download PDFInfo
- Publication number
- FI66121B FI66121B FI790404A FI790404A FI66121B FI 66121 B FI66121 B FI 66121B FI 790404 A FI790404 A FI 790404A FI 790404 A FI790404 A FI 790404A FI 66121 B FI66121 B FI 66121B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cis
- solution
- sample
- adjusted
- sterile
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
RaF^l W ai)ICUULUTUS|ULKAISU ΑΑΛηΛ lJ 1 ' utlAggningsskiuft ooi 21 C Patentti nyerineLty 10 C9 1934 W Patent coddelat ^ ^ (51) KvJu/lM.a3 A 61 K 33/24 SUOMI—FINLAND (21) 79040^ pq~-----,— jinrir-tnpfn 07.02.79 (Fl) (23) AtoKhs-o»Ww*E 07.02.79 (41) TaitotHHUmW —MMt0Kmt»g 01.12.79RaF ^ l W ai) ICUULUTUS UηKA lJ 1 'utlAggningsskiuft ooi 21 C Patent patent ~ -----, - jinrir-tnpfn 07.02.79 (Fl) (23) AtoKhs-o »Ww * E 07.02.79 (41) SkillsHHUmW —MMt0Kmt» g 01.12.79
Peteittl- js rekfatarihallltMi /4A . _____ P*t*nt- och fgtatrrtyKl—n ' ’ Min«3^α* 31.05.84 (32)(33)(31) PyHttr folfc— lt«rd prtortwt 30.05.78 USA(US) 9IO325 ToteennSytetty-Styrkt (71) Bristol-Myers Company, 345 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, USA(US) (72) Edmund S. Granatek, Syracuse, New York, Gerald M. Ziemba, Bridgeport,Peteittl- js rekfatarihalllt Mii / 4A. _____ P * t * nt- och fgtatrrtyKl — n '' Min «3 ^ α * 31.05.84 (32) (33) (31) PyHttr folfc— lt« rd prtortwt 30.05.78 USA (US) 9IO325 ToteennSytetty-Styrkt ( 71) Bristol-Myers Company, 345 Park Avenue, New York, NY 10022, USA (72) Edmund S. Granatek, Syracuse, New York, Gerald M. Ziemba, Bridgeport,
New York, Frederick L. Grab, Fayetteville, New York, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä cisplatiinin pysyvän vesiliuoksen valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av en stabil vattenlösning av cisplatinNew York, Frederick L. Grab, Fayetteville, New York, USA (74) Oy Kolster Ab (54) Method for preparing a permanent aqueous solution of cisplatin - Förfarande för framstälIning av en stabil vattenlösning av cisplatin
Keksintö koskee menetelmää cisplatiinin pysyvän, steriilin, vesiliuoksen valmistamiseksi. Liuosta käytetään syövän kemoterapiassa.The invention relates to a process for preparing a stable, sterile aqueous solution of cisplatin. The solution is used in chemotherapy for cancer.
Antineoplastisten aineiden ryhmässä muodostavat platinayhdis-teet oman erityisen ryhmänsä. Rosenberg et ai. havaitsivat vuonna 1965 niillä olevan antibioottivaikutusta sekä myöhemmin niiden olevan voimakkaita kasvainten vastaisia aineita eläimillä. Rosenberg, B., Van-Camp, L. and Krigas, T., Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature (London) 205: 698-699, 1965, ja Rosenberg, B., VanCamp, L., Trosko, J.E. and Mansour, V.H., Platinum compounds: A new class of potent antitumor agents. Nature (London) 222: 385-386, 1969.In the group of antineoplastic agents, the platinum compounds form their own special group. Rosenberg et al. found in 1965 that they have an antibiotic effect and later they are potent antitumor agents in animals. Rosenberg, B., Van-Camp, L. and Krigas, T., Inhibition of cell division in Escherichia coli by Electrolysis products from a Platinum electrode. Nature (London) 205: 698-699, 1965, and Rosenberg, B., VanCamp, L., Trosko, J.E. and Mansour, V.H., Platinum compounds: A new class of potent antitumor agents. Nature (London) 222: 385-386, 1969.
Rakenteellisesti ne ovat komplekseja, joissa keskellä olevaan platina-atomiin on liittynyt ympärille eri tavoin klooriatomeja tai ammoniakkiryhmiä tason suhteen joko cis- tai trans-asemaan.Structurally, they are complexes in which chlorine atoms or ammonia groups are attached to the central platinum atom in various ways around either the cis or trans position with respect to the plane.
Kaksi yleisimmin tutkittua platinayhdistettä voidaan kuvata seuraavasti: 2 66121The two most commonly studied platinum compounds can be described as follows: 2 66121
Cl NH3Cl NH3
Z///pt//// Z\ - ' [1*HZ /// pt //// Z \ - '[1 * H
Cl NH3 cis-paltina(II)diammiini- cis-platina(IV)diammiini- dikloridi tetrakloridiCl NH3 cis-platinum (II) diamine-cis-platinum (IV) diamine dichloride tetrachloride
National Cancer Institute*n kliinisiin kokeisiin valitsemassa platinayhdisteessä, cis-platina(II)diammiinidikloridissa kloridi- ja aminoryhmät ovat kaikki samassa vaakatasossa. Diammiinidikloridin cis-muoto on syntetisoitu seuraavalla reaktiolla, Kauffman, G.B. in J. Kleinberg (Ed.), Inorganic Synthesis, McGraw-Hill Book Co., Inc.,In the platinum compound selected by the National Cancer Institute * for clinical trials, cis-platinum (II) diamine dichloride, the chloride and amino groups are all in the same horizontal plane. The cis form of diamine dichloride has been synthesized by the following reaction, Kauffman, G.B. in J. Kleinberg (Ed.), Inorganic Synthesis, McGraw-Hill Book Co., Inc.,
New York, 1963: nh4ci K2^l>tCl4.7 + 2NH3 -cis-/Pt (NH3) 2C12^ + 2KC1New York, 1963: nh4ci K2 ^ 1> tCl4.7 + 2NH3 -cis- / Pt (NH3) 2Cl2 ^ + 2KCl
The National Cancer Institute'issa on suoritettu kliinisiä kerao-terapetuttisia kokeita kemikaalilla, jonka (United States Adopted Name) USAN-nimeksi on annettu cisplatiini. Sen kemiasta ja farmaseuttisista koostumuksista on tietoja julkaisussa Clinical Brochure, CIS-PLATINUM(II) DIAMMINEDICHLORIDE (NSC-119875), H. Handelman et ai., Investigational Drug Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Division of Cander Treatment, National Cancer Institute (elok. 1974), sivuilla 1-5 ja 31-32. Handelman'in et ai. sivut 31-32 koskevat cispla-tiini-koostumusta, jota N.C.I jakaa ilmaiseski lääkäreille kliinistä syövän kemoterapian tutkimusta varten ja näillä sivuilla esitetään seuraavaa: NSC-119875 cis-diammiinidiklooriplatina (II)The National Cancer Institute has conducted clinical kero-therapeutic trials with a chemical called (United States Adopted Name) USAN, cisplatin. For information on its chemistry and pharmaceutical compositions, see Clinical Brochure, CIS-PLATINUM (II) DIAMMINEDICHLORIDE (NSC-119875), H. Handelman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Division of Cander Treatment, National Cancer Institute (el. 1974), pages 1-5 and 31-32. Handelman et al. pages 31-32 relate to the cisplatin composition distributed by N.C.I free of charge to physicians for clinical cancer chemotherapy research and these pages disclose the following: NSC-119875 cis-diamine dichloroplatinum (II)
Annoskoostumus 10 mg/lääkepullo: Kussakin 20 ml:n piilasipullossa on lähes valkea lyofilisoitu kakku. Kukin lääkepullo sisältää 10 mg NSC-119875, 90 mg natriumkloridia, 100mg mannitolia ja kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi .Dosage composition 10 mg / vial: Each 20 ml silicon vial contains an off-white lyophilised cake. Each vial contains 10 mg of NSC-119875, 90 mg of sodium chloride, 100 mg of mannitol and hydrochloric acid to adjust the pH.
6612166121
Liuoksen valmistus: 10 mg lääkepullo: Rekonstituoituna 10 ml :11a steriiliä, injektiotar-koituksiin sopivaa vettä (USP) on saadussa liuoksessa ml:aa kohti 1 mg NSC-119875, 10 mg mannitolia ja 9 mg natriumkloridia, ja liuoksen pH on 3,5-4,5.Preparation of the solution: 10 mg vial: Reconstituted with 10 ml of sterile water for injection (USP), the resulting solution contains 1 mg of NSC-119875, 10 mg of mannitol and 9 mg of sodium chloride per ml, and the pH of the solution is 3.5 -4.5.
Säilytys: Kuivat, avaamattomat lääkepullot tulisi säilyttää jääkaappi-lämpötilassa (4-8°C).Storage: Dry, unopened vials should be stored at refrigerator temperature (4-8 ° C).
Pysyvyys: Avaamattomilla lääkepulloilla on toistaiseksi katsottu olevan vuoden pysyvyys, kun niitä säilytetään jääkaappilämpötilassa (4-8°C). Pysyvyyssuosituksia saatetaan muuttaa kaksivuotisen varas-tointiaikakokeilun päätyttyä. Rekonstatuoimalla suositellulla tavalla saadaan vaalea, keltainen liuos, joka on pysyvä korkeintaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa (22°C) normaalissa huonevalaistuksessa ja korkeintaan 8 tuntia huoneen lämpötilassa (22°C) suojattuna valolta. Rekonstituoituun liuokseen saattaa muodostua sakka tunnin säilytyksen jälkeen jääkaappilämpötilassa (4-8°C).Shelf life: Unopened vials have so far been considered to have a shelf life of one year when stored at refrigerator temperature (4-8 ° C). The stability recommendations may change after the end of the two-year storage period trial. Reconstitution as recommended gives a pale yellow solution that is stable for up to one hour at room temperature (22 ° C) under normal room lighting and up to 8 hours at room temperature (22 ° C) protected from light. A precipitate may form in the reconstituted solution after one hour of storage at refrigerator temperature (4-8 ° C).
Varoitus: Lyofilisoidut annoskoostumukset eivät sisällä säilöntäaineita ja sen vuoksi on suositeltavaa hyljätä liuokset 8 tunnin kuluttua rekonstituoimisesta.Warning: Lyophilized dosage compositions do not contain preservatives and therefore it is recommended to discard the solutions 8 hours after reconstitution.
Elokuussa, 1974In August, 1974
Clinical Drug Distribution Section Drug Development Branch Tämä koostumus ja lisätietoja sen kliinisestä käytöstä on esi-merkiski julkaisussa Cancer Chemotherapy Reports, Osa 1, voi. 57, no 4, sivut 465-471 (1973).Clinical Drug Distribution Section Drug Development Branch This formulation and further information on its clinical use is exemplified in Cancer Chemotherapy Reports, Part 1, Vol. 57, No. 4, pp. 465-471 (1973).
Julkaisussa Cancer 30: 1451-1456 (1972) on viitaten cisplatii-niin esitetty seuraavaa: "Tässä tutkimuksessa käytetty lääkeaineen valmistaja oli Ben Venue Laboratories Inc., Bedforf, Ohio. Sen toimitti Cancer Therapy Evaluation Branch of the National Cancer Institute lääkepulloina, jotka sisälsivät 10 mg cis-diammiinidiklooriplatinaa, 10 mg kuivaa mannitolia, 9 mg kuivaa NaCl. Kellertävän valkea jauhe liukeni hyvin 8-10 ml:aan steriiliä vettä ja liuos injektoitiin välittömästi valmistuksen jälkeen".Cancer 30: 1451-1456 (1972) states with reference to cisplate: "The drug used in this study was manufactured by Ben Venue Laboratories Inc., Bedforf, Ohio. It was supplied by the Cancer Therapy Evaluation Branch of the National Cancer Institute in vials containing 10 mg of cis-diamine dichloroplatinum, 10 mg of dry mannitol, 9 mg of dry NaCl. The yellowish-white powder dissolved well in 8-10 ml of sterile water and the solution was injected immediately after preparation. "
Julkaisussa Annals of International Med. 86: 803-812 (1977) on cisplatiinista, josta käytetään nimitystä DDP, esitetty seuraavaa: 4 66121 "Lääkeainetta DDP saavat laitoksesta Investigational Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute ainoastaan koulutetut spesialistit tutkimustarkoituksiin. Tuote on valkeata lyofilisoitua jauhetta lääkepulloissa, jotka sisältävät 10 mg DDP, 90 mg natriumkloridia, 100 mg mannitolia (U.S.P.) ja kloorivetyhappoa pH:n säätmiseksi. Rekonstituoituna 10 ml:11a injek-tiotarkoituksiin sopivaa steriiliä vettä (U.S.P.) saadun liuoksen kukin ml sisältää 1 mg DDP, 10 mg mannitolia ja 9 mg NaCl. Saadun liuoksen pH on 3,4 - 4,5. 22°C:ssa rekonstituoitu liuos on pysyvä vähintään 8 tuntia".In Annals of International Med. 86: 803-812 (1977) discloses the following about cisplatin, referred to as DDP: 4 66121 "The drug DDP is only available to trained professionals for research purposes from the Investigational Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute. The product is a white lyophilized powder in a vial. containing 10 mg DDP, 90 mg sodium chloride, 100 mg mannitol (USP) and hydrochloric acid to adjust the pH Reconstituted with 10 ml sterile water for injections (USP), each ml contains 1 mg DDP, 10 mg mannitol and 9 mg NaCl. The pH of the resulting solution is 3.4 to 4.5. The solution reconstituted at 22 ° C is stable for at least 8 hours ".
Edellä kuvattujen lääkepulloissa kiinteinä olevien koostumusten ilmoitetaan siten tarvitsevan jääkaappilämpötilan (4-8°C) (so. ennen rekonstituointia), ne ovat vaikeita rekonstituoida ja niiden käyttöikä rekonstituoinnin jälkeen on huoneen lämpötilassa (22°C) ainoastaan noin 20 tuntia. Itse rekonstituointi saattaa väärin suoritettuna aiheuttaa ongelmia ja sitä olisi paras välttää. Lisäksi, koska cis-platiinin liukoisuus veteen on vain noin 1 mg/ml, niin yli 25 mg/lää-kepullo annosmuotojen valmistaminen lyofilisoimalla tulee liian kalliiksi.The solid compositions in vials described above are thus reported to require a refrigerator temperature (4-8 ° C) (i.e., prior to reconstitution), are difficult to reconstitute, and have a shelf life after reconstitution at room temperature (22 ° C) of only about 20 hours. Reconstruction itself, if done incorrectly, can cause problems and should be avoided. In addition, since the solubility of cis-platinum in water is only about 1 mg / ml, the preparation of dosage forms above 25 mg / vial by lyophilization becomes too expensive.
Nyt on saatu aikaan pysyvä, terapeuttisesti hyväksyttävä, suonensisäisesti injektoitava cisplatiinin annosmuoto, jota ei tarvitse lyofilisoida ja rekonstituoida, jota ei tarvitse kuljetuksen ja säilytyksen aikana pitää jääkaappilämpötilassa, ja jolla saadaan yli 50 mg:n annoksia.There is now provided a stable, therapeutically acceptable, intravenous injectable dosage form of cisplatin that does not need to be lyophilized and reconstituted, does not need to be refrigerated during transport and storage, and provides dosages in excess of 50 mg.
Keksintö koskee menetelmää cisplatiinin pysyvän, steriilin, edullisesti suonensisäisesti annettavan vesiliuoksen valmistamiseksi, joka liuos sisältää 0,1 - 1 mg/ml, edullisesti 1,0 mg/ml cis-platina- (II)-diammiinidikloridia ja mahdollisesti ei-toksista, farmaseuttisesti hyväksyttävää kloridi-ionilähdettä, jonka pitoisuus vastaa nat-riumkloridipitoisuutta 1-20 mg/ml, edullisesti noin 9 mg/ml, sekä muita lisäaineita, kuten mannitolia, jonka pitoisuus on edullisesti 2 - 150 mg/ml, erityisesti 10 mg/ml, jolloin pH säädetään happamalle alueelle lisäämällä ei-toksista, terapeuttisesti hyväksyttävää happoa, edullisesti kloorivetyhappoa. Menetelmälle on tunnusomaista, että pH säädetään arvoon 2,0 - 3,0.The invention relates to a process for the preparation of a stable, sterile, preferably intravenous, aqueous solution of cisplatin containing 0.1 to 1 mg / ml, preferably 1.0 mg / ml of cis-platinum (II) diamine dichloride and optionally non-toxic, pharmaceutically acceptable a chloride ion source having a concentration corresponding to a sodium chloride concentration of 1 to 20 mg / ml, preferably about 9 mg / ml, and other additives such as mannitol, preferably at a concentration of 2 to 150 mg / ml, in particular 10 mg / ml, the pH adjusted to the acidic range by the addition of a non-toxic, therapeutically acceptable acid, preferably hydrochloric acid. The method is characterized in that the pH is adjusted to 2.0 to 3.0.
Cis-platina(II) diammiinidikloridi (NSC 119875) on epäorgaaninen yhdiste, jonka ensin havaittiin estävän E. coli bakteerin repii- 5 66121 kaatiota ja sen jälkeen havaittiin olevan kasvainten vastaisesti aktiiivinen. Lääkkeen vaikutus tapahtuu häiritsemällä DNA-synteesiä aiheuttamalla DNA:n komplementtisäikeiden verkkoutumista. Yhdisteellä on aktiviteettia erilaisiin kasvainsysteemeihin, joita ovat esim. L1210, Darcoma 180, Walker 256 karsinosarkooma, DMBAsn indusoima rintasyöpä ja askiittinen B16 melanosarkooma. Yhdiste on erityisen mielenkiintoinen, koska sillä on synergismia useiden nykyisin käytettyjen kemoterapeuttisten aineiden kanssa. Laajoissa eläimillä suoritetuissa myrkyllisyyskokeissa havaittiin munuaisputkien kuolioita, suolitulehdusta, luuytimen vajaakasvua ja imukudosten surkastumista. Vaiheesta I tehdyt tutkimukset osoittivat seuraavia myrkkyvaikutuksia: selkäytimen toimintahäiriöt, munuaisten vajaatoiminta, korkeafrekvens-sikorvavauriot ja Gl-intoleranssi. Nykyisin käytetyt annokset, joilla on kohtuullinen myrkyllisyys, ovat 60-100 mg/m suonensisäisesti annettuna yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina 3-5 vrk aikana, joka annostus toistetaan 4 viikon väliajoin. Ensimmäisissä kliinisissä tutkimuksissa on voitu havaita lääkkeen vaiktuttavan jonkin verran suku-solukasvaimiin, imukudoskasvaimiin, tukikudossyöpään, rinta-, pää- ja kaulakarsinoomaan.Cis-platinum (II) diamine dichloride (NSC 119875) is an inorganic compound that was first found to inhibit E. coli replication and was subsequently found to be anti-tumor active. The effect of the drug occurs by interfering with DNA synthesis by causing cross-linking of the complementary strands of DNA. The compound has activity on various tumor systems, e.g., L1210, Darcoma 180, Walker 256 carcinoma, DMBA-induced breast cancer, and ascites B16 melanosarcoma. The compound is of particular interest because it has synergism with several currently used chemotherapeutic agents. Extensive animal toxicity studies revealed renal tubular necrosis, inflammation of the bowel, bone marrow insufficiency, and lymphoid atrophy. Phase I studies showed the following toxic effects: spinal cord dysfunction, renal failure, high-frequency ear damage, and GI intolerance. The currently used doses with moderate toxicity are 60-100 mg / m given intravenously as a single dose or in divided doses over 3-5 days, repeated at 4-week intervals. Initial clinical trials have shown some effect on germ cell tumors, lymphoid tumors, connective tissue cancer, breast, head and neck carcinoma.
22
Annos 60 mg/m on suunnilleen sama kuin 1,5 mg/kg, joka taas vastaa suunnilleen annosta 105 mg/potilas, jonka paino on 70 kg.The dose of 60 mg / m is approximately the same as 1.5 mg / kg, which in turn corresponds to approximately 105 mg / kg for a patient weighing 70 kg.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja liuoksia käytetään samalla tavalla ja samaan tarkoitukseen kuin edellä on selvitetty ja asiaa koskevat muut julkaisut ja laaja lääketieteellinen kirjallisuus esittävät. Kuten kirjallisuudessa on esitetty, yhdistettä käytetään usein parhaiden tulosten saavuttamiseksi yhdessä muiden kemoterapeuttien kanssa. Haluttaessa voidaan keksinnön mukaisesti valmistettuja liuoksia lisätä välittömästi ennen käyttöä steriiliin, farmaseuttisesi hyväksyttävään veispitoiseen laimentimeen, kuten glukoosi- tai suolaliuokseen. Lääkeanto tapahtuu joko suorana injektiona suoneen tai suonensisäisenä infuusiona.The solutions prepared according to the invention are used in the same manner and for the same purpose as explained above and are disclosed in other relevant publications and in the extensive medical literature. As reported in the literature, the compound is often used in conjunction with other chemotherapists for best results. If desired, the solutions of the invention may be added immediately before use to a sterile, pharmaceutically acceptable aqueous diluent such as glucose or saline. The drug is administered either as a direct injection into a vein or as an intravenous infusion.
Esimerkki 1Example 1
Cisplatiinia 1 mg/ml sisältävä Injektioliuos (1 mg cis-diammiinidiklooriplatinaa(II) 1 ml:ssa liuosta) 6 661 21Solution for injection containing 1 mg / ml cisplatin (1 mg cis-diamine dichloroplatinum (II) in 1 ml solution) 6,661 21
KoostumusComposition
ml taa kohti litraa kohti A Aml per liter per liter A A
cis-diammiinidiklooriplatina(II) 0,0010 g 1,000 g natriumkloridi, U.S.P. 0,0090 g 9,000 gcis-diamine dichloroplatinum (II) 0.0010 g 1,000 g sodium chloride, U.S.P. 0.0090 g 9,000 g
Mannitoli, U.S.P. 0,0100 g 10,000 g Väkevä kloorivetyhappo. U.S.P. q.s. pH:n säätmiseksi q.s. pH:n säätämiseksiMannitol, U.S.P. 0.0100 g 10,000 g Concentrated hydrochloric acid. U.S.P. q.s. To adjust the pH q.s. To adjust the pH
B BB B
2,0-3,0:ksi 2,0-3,0:ksiTo 2.0-3.0 to 2.0-3.0
Injektiotarkoituksiin sopiva vesi U.S.P. 1,0 ml:ksi 1000 mlrksiWater for injections U.S.P. 1.0 ml to 1000 ml
Huom.Note.
A. Laksettu 100-%:sena. Cisplatiinia lisätään analyysiin perustuen sellainen määrä, että saadaan 1,0 g 100-%:sta cis-diaramiinidikloori-platinaa(II) litraa kohti.A. Lacquered at 100%. Based on the analysis, cisplatin is added in an amount to give 1.0 g of 100% cis-diaramine dichloroplatinum (II) per liter.
B. 37-%:sta kloorivetyhappoa tarvitaan grammaa kohti natriumkloridia noin 0,035-0,050 ml pH:n säätämiseen noin 2,5:ksi.B. 37% hydrochloric acid per gram of sodium chloride is required to adjust the pH to about 2.5 to about 2.535-0.050 ml.
Varotoimiaprecautions
Cis-diammiinidiklooriplatina(II) on myrkyllinen aine, joka on mainittu myrkkyrekisterin "Registry of Toxic Effects of Chemical Substances" vuoden 1976 painoksen sivulla 942. OSHA-standardin ajasta 3 riippuva keksiarvo (Time Weighted Average, TWA) on 2 mcg/m . On syytä tutustua edellä lueteltuihin kirjallisuusviitteisiin, voimassa oleviin paikallisiin ilmoituksiin ja määräyksiin sekä julkaisuihin: the National Cancer Institute Safety Standards for Research Involving Chemical Carcinogens ja the National Institute of Health Specifications for a Class II type 1 Safety Cabinet. Cis-diammiinidiklooripla-tinan(II) punnitus, valmistusastioiden pinnan käsittely, liuoksen täyttö, lääkeastioiden sulkeminen on suoritettava käyttäen suojalaitteita.Cis-diamine dichloroplatinum (II) is a toxic substance listed on page 942 of the 1976 edition of the Register of Toxic Effects of Chemical Substances. The Time Weighted Average (TWA) of the OSHA standard is 2 mcg / m. Refer to the literature references listed above, applicable local notices and regulations, and publications: the National Cancer Institute Safety Standards for Research Involving Chemical Carcinogens and the National Institute of Health Specifications for a Class II type 1 Safety Cabinet. Weighing of cis-diamine dichloroplatinum (II), treatment of the surface of the manufacturing vessels, filling of the solution, closing of the medicinal containers must be carried out using protective equipment.
Henkilökunnan, joka joutuu tekemisiin tuotteen valmistuksen kanssa, on käytettävä täyttä nailonista pää/kasvosuojainta, suojapukuja, kumihansikkaita ja hengityssuojaimia, jotka vastaavat MSA-Ultra Filter Respirator suojaimia, joita on määrätty käytettäviksi olosuhteissa, joissa epäpuhtautena oleva pöly, höyryt ja sumut kohoavat 3 määriin, joiden TWA-arvo on alle 50 pg/m . Nesteen steriilitäytön i 66121 aikana hengityssuojain voidaan korvata steriilillä pää/kasvosuojaimel-la, kirurgin hengityssuojaimella ja suojalaisella. Suojapuvut, joille on läikkynyt suurempia määriä tuotetta, on säilytettävä suljetuissa metallisäiliöissä ja sitten poltettava.Personnel who come into contact with the manufacture of the product must wear full nylon head / face protection, protective suits, rubber gloves and respirators equivalent to MSA-Ultra Filter Respirator protective equipment designed for use in conditions where contaminants, vapors and mists are exposed to 3 volumes. with a TWA of less than 50 pg / m. During sterile fluid filling i 66121, the respirator may be replaced with a sterile head / face shield, a surgeon's respirator, and a protective shield. Protective suits spilled with larger amounts of product should be stored in closed metal containers and then incinerated.
Tämän tuotteen käsittelyyn, valmistukseen ja kokeiluun osallistuvan henkilökunnan suojaamisen tärkeyttä edellä olevan mukaisesti ei voida liikaa korostaa.The importance of protecting the personnel involved in the handling, manufacture and testing of this product, as described above, cannot be overemphasized.
Cis-diammiinidiklooriplatinasta(II) valmistettu perusliuos on suojattava valolta. Seuraavassa kuvattu valmistus ja lääkepullojen täyttö suoritetaan puolihämärässä päivänvalossa tai fluoresoivassa valossa.The stock solution made of cis-diamine dichloroplatinum (II) must be protected from light. The preparation described below and the filling of the vials are performed in twilight daylight or fluorescent light.
LaitteistoHardware
ValmistusastiaTableware
Valmistusastia oli lasilla vuorattu, sekoittimella varustettu paineastia. Sekoittimen materiaaliksi sopii ruostumaton teräs 316 SS. Valmistuserän suuruuden tulee vastata työskentelytilavuutta. Tilavuuden määrittämiseen tarvitaan mittatikku ja tankin kalibrointikäyrä.The preparation vessel was a glass-lined pressure vessel equipped with a stirrer. The material of the mixer is 316 SS stainless steel. The size of the batch must correspond to the working volume. A dipstick and a tank calibration curve are required to determine the volume.
Millipore-membraanisuodatinpitimet 316 SS. Suodatinpinta ja tarpeelliset esisuodattimet sekä lopulliseen suodatukseen 0,22 ^im:n steriilisuodatin.Millipore membrane filter holders 316 SS. Filter surface and necessary pre-filters and a sterile filter of 0,22 μm for final filtration.
SilrtoletkutSilrtoletkut
Teflonia tai tygoniaTeflon or tygonia
Kaikkien ruostumattomasta teräksestä olevien kosketuskohtien tulisi olla laatua 316 SS. Laitteiston muun osan tulisi olla sopiva steriilin, pyrogeenivapaan ja hiukkasvapaan tuotteen tuottamiseen.All stainless steel contact points should be 316 SS grade. The rest of the equipment should be suitable for producing a sterile, pyrogen-free and particle-free product.
Valmistusohjeet A. Nämä ohjeet koskevat 8 tunnin aikana suoritettavan erän valmistus- ja täyttövaihetta. Tuotteen varastointia ennen täyttöä ei tämän ohjeen antamisen ajankohtana oltu tutkittu.Instructions for preparation A. These instructions apply to the preparation and filling phase of a batch to be carried out within 8 hours. The storage of the product before filling had not been studied at the time of issuing this instruction.
B. Koko valmistus- ja suodatusvaiheiden aikana lämpötila pidetään 27°C:ssa + 2°C.B. During the entire preparation and filtration steps, the temperature is maintained at 27 ° C + 2 ° C.
1. Sopivaan astiaan pannaan 80 % valmistuserään tarvittavasta injektiotarkoituksiin sopivasta vedestä, U.S.P.1. 80% of the water for injection required in the batch is placed in a suitable container, U.S.P.
2. Natriumkloridi lisätään samalla sekoittaen. Sekoitusta jatketaan 10 minuuttia, tai kunnes suola on liuennut.2. Sodium chloride is added with stirring. Stirring is continued for 10 minutes, or until the salt is dissolved.
3. Koko ajan hyvin sekoittaen natriumkloridiliuoksen pH säädetään väkevällä kloorivetyhapolla varovasti arvoon 2,0-3,0 (edullisesti 8 66121 2,5). Arvioitu määrä on koostumusohjeen kohdassa B. Viimeisen lisäyksen jälkeen sekoitetaan 10 minuuttia. Sitten pH tarkistetaan.3. With constant stirring, the pH of the sodium chloride solution is carefully adjusted to 2.0-3.0 with concentrated hydrochloric acid (preferably 8 66121 2.5). The estimated amount is in section B of the composition instructions. After the last addition, mix for 10 minutes. The pH is then checked.
4. Lisätään mannitoli hyvin sekoittaen, ja sekoitusta jatketaan 10 minuuttia, tai kunnes mannitoli on liuennut.4. Add mannitol with good stirring and continue stirring for 10 minutes, or until the mannitol is dissolved.
5. Lisätään cis-diammiinidiklooriplatina(II) hyvin sekoittaen ja erityisesti varoen, ettei se pölyn muodossa tai muuten pääse vaikuttamaan työntekijään. Sen astia huuhdotaan riittävästi sopivalla vesimäärällä (injektiotarkoituksiin) ja lisätään valmistuserään.5. Add cis-diamine dichloroplatinum (II) with good stirring, taking particular care not to allow it to affect the worker in the form of dust or otherwise. Its container is rinsed with a sufficient amount of water (for injection purposes) and added to the batch.
6. Sekoitetaan, kunnes kaikki on liuennut. Täydelliseen liukenemiseen tarvitaan aikaa noin 60-90 minuuttia. pH mitataan ja liuokseen lisätään tarvittaessa väkevää kloorivetyhappoa pH:n pysyttämiseksi arvossa 2,0 - 3,0 (edullisesti 2,5).6. Stir until all is dissolved. It takes about 60-90 minutes for complete dissolution. The pH is measured and, if necessary, concentrated hydrochloric acid is added to the solution to maintain the pH at 2.0 to 3.0 (preferably 2.5).
7. Liuos johdetaan puhtaan, steriilin 0,22 /im:n Milliporesuodat-timen lävitse steriiliin täyttölinjaan.7. The solution is passed through a clean, sterile 0.22 μm Millipore filter into a sterile filling line.
9. Eri tuotteiden täyttö suoritetaan seuraavasti: 10 mg/lääkepullo9. The various products are filled as follows: 10 mg / vial
Steriili, tyyppiä I oleva, ruskea, 15 ml:n lääkepullo, jonka täyttötilavuus on 10 ml. Tulppa: punainen, 20 mm teflonpintainen tulppa, kapseli: alumiinikapseli. Tuotteet, joilla on numerot K93, 100 ja 107 suojataan typellä, tuotteet K94, 101 ja 108 ovat ilman typpisuoja-kaasua.Sterile, type I, brown, 15 ml vial with a fill volume of 10 ml. Stopper: red, 20 mm Teflon-colored stopper, capsule: aluminum capsule. Products with numbers K93, 100 and 107 are protected with nitrogen, products K94, 101 and 108 are without nitrogen shielding gas.
25 mg/lääkepullo25 mg / vial
Steriili, tyyppiä I oleva, ruskea 50 ml:n lääkepullo, jonka täyttötilavuus on 25 ml. Tulppa: punainen 20 mm teflonpintainen tulppa; kapseli: alumiinikapseli. Tuotteet, joilla on numerot K95, 102 ja 109 suojataan typellä, tuotteet K96, 103 ja 110 ovat ilman typpi-suojakaasua.Sterile, type I, brown 50 ml vial with a fill volume of 25 ml. Plug: red 20 mm Teflon plug; capsule: aluminum capsule. Products with numbers K95, 102 and 109 are protected with nitrogen, products K96, 103 and 110 are without nitrogen shielding gas.
50 mg/lääkepullo50 mg / vial
Steriili, tyyppiä I oleva 50 ml:n lääkepullo, jonka täyttötilavuus on 50 ml. Tulppa: punainen 20 mm teflonpintainen tulppa; kapseli: alumiinikapseli. Tuotteet, joilla on numerot K97, 104 ja 111 suojataan typpikaasulla, tuotteet K98, 105 ja 112 ovat ilman typpisuojakaa-sua.Sterile type I 50 ml vial with a fill volume of 50 ml. Plug: red 20 mm Teflon plug; capsule: aluminum capsule. Products with numbers K97, 104 and 111 are protected with nitrogen gas, products K98, 105 and 112 are without nitrogen shielding.
Näitä koostumuksia valmistettiin viisi ryhmää (lopullinen pH on ilmoitettu suluissa) seuraavasti: 9 66121 K93-96 (pH 2,4) K97-98 (pH 2,5) K100-103 (pH 2,3) K104-105 (pH 2,4) K107-110 (pH 2,3) K111-112 (pH 2,4)These compositions were prepared in five groups (final pH in parentheses) as follows: 9 66121 K93-96 (pH 2.4) K97-98 (pH 2.5) K100-103 (pH 2.3) K104-105 (pH 2, 4) K107-110 (pH 2.3) K111-112 (pH 2.4)
Alkupitoisuudet HPLC-analyysin mukaan olivat 0,99 - 1,00 mg/ml. Pitoisuuden prosentuaaliset alenemiset 1 tai 2 kuukauden säilytyksen jälkeen ilmoitetussa lämpötilassa HPLC:llä määritettyinä olivat seuraavat:Initial concentrations according to HPLC analysis ranged from 0.99 to 1.00 mg / ml. The percentage reductions in concentration after 1 or 2 months of storage at the indicated temperature as determined by HPLC were as follows:
56°C_45°C56 ° C_45 ° C
1 kk 2 kk 1 kk K93 4,0 K94 2,0 4,0 K95 0,0 -1,01 K96 1,0 4,0 0,0 K97 3,0 K98 4,0 2,0 K100 3,0 K101 3,0 5,0 K102 3,0 K103 5,0 4,0 K104 0,0 -1,01 K105 0,0 5,0 0,0 K107 1,0 0,0 K108 2,0 5,0 1,0 K109 3,0 K110 3,01 month 2 months 1 month K93 4.0 K94 2.0 4.0 K95 0.0 -1.01 K96 1.0 4.0 0.0 K97 3.0 K98 4.0 2.0 K100 3.0 K101 3.0 5.0 K102 3.0 K103 5.0 4.0 K104 0.0 -1.01 K105 0.0 5.0 0.0 K107 1.0 0.0 K108 2.0 5.0 1.0 K109 3.0 K110 3.0
Kili 7,0 K112 7,0Kili 7.0 K112 7.0
Miinusmerkki osoittaa, että pitoisuus kohosi 1,0 %.A minus sign indicates that the concentration increased by 1.0%.
ίο 66121ίο 66121
Edellä kuvatuissa liuoksissa tapahtui siis typpikaasulla suojattuna tai ilman suojakaasua säilytettäessä 56°C:ssa ja 45°C:ssa korkeintaan 7 %:n vaikuttavana aineen häviö, ja pääosalla häviö oli korkeintaan 3 %. Liuosten pH pysyi arvossa 2,4 - 2,7.Thus, in the solutions described above, a maximum of 7% of active substance was lost when stored at 56 ° C and 45 ° C, with or without a shielding gas, and for the most part a loss of up to 3%. The pH of the solutions remained at 2.4 to 2.7.
Kuukauden säilytyksen jälkeen 56°C:ssa ei liuoksissa havaittu fysikaalisia muutoksia. Liuokset pysyivät kirkkaina ja värittöminä. Kokeen alussa keskimääräiset Klett-lukemat olivat 8-12, kuukauden kuluttua 56°C:ssa ja 45°C:ssa keskimääräiset lukemat olivat 6-15.After one month of storage at 56 ° C, no physical changes were observed in the solutions. The solutions remained clear and colorless. At the beginning of the experiment, the mean Klett readings were 8-12, after one month at 56 ° C and 45 ° C the mean readings were 6-15.
Typpisuojakaasussa olevien näytteiden ja suojaamattomien näytteiden välillä ei havaittu muutoksia tai eroja.No changes or differences were observed between the samples in the nitrogen shielding gas and the unprotected samples.
Kaikista tuotteista otettiin yksi näyte kumpaankin lämpötilaan kokeeseen teflonpäällystetyn tulpan vaikutuksen toteamiseksi.One sample of all products was taken at each temperature for the experiment to determine the effect of the Teflon-coated stopper.
Näytepullot sekä typpisuojakaasua sisältävät että ilman suoja-kaasua olevat pantiin nurinpäin 56°C:seen kuukauden ajaksi. Kuukauden säilytys 56°C:ssa ei vaikuttanut pysyvyyteen, vaikuttavan aineen häviö oli vain 1-2 %.Sample bottles, both with and without nitrogen shielding gas, were placed upside down at 56 ° C for one month. Monthly storage at 56 ° C did not affect stability, the loss of active substance was only 1-2%.
Cis-diammiinidiklooriplatinan(II) kiteytymistä tutkittiin säilyttämällä näytteitä 4°C:ssa. Kuukauden kuluessa ei havaittu kiteytymistä. Havainnot tehtiin vain umpimähkäisesti valituista näytteistä eikä kaikista näytteistä. Yhdessä erässä 10 mg/lääkepullo ja 25 mg/ lääkepullo havaittiin umpimähkäisesti tarkastelluissa näytteissä joitakin kiteitä muodostuneen 4°C:ssa. Kaikissa 50 mg/lääkepullo sisältävissä valmistuserissä havaittiin kiteytymistä, mutta kiteitä ei ollut kaikissa näytteissä. Yhdessä 4°C:ssa säilytetyssä näytteessä kiteitä ei saatu liukenemaan lämmitettäessä ja sekoitettaessa 37°C:ssa. Tulos ei siten ollut täysin tyydyttävä. Näyttää siltä, että näitä tuotteita ei voida säilyttää jääkaappiolosuhteissa, koska kiteiden uudelleen liuottaminenkin tuottaa vaikeuksia.The crystallization of cis-diamine dichloroplatinum (II) was studied by storing the samples at 4 ° C. No crystallization was observed within a month. Observations were made only on randomly selected samples and not on all samples. In one batch of 10 mg / vial and 25 mg / vial, some crystals were found to be formed at 4 ° C in random samples. Crystallization was observed in all batches containing 50 mg / vial, but not all crystals were present. In one sample stored at 4 ° C, the crystals were not allowed to dissolve when heated and stirred at 37 ° C. The result was therefore not entirely satisfactory. It appears that these products cannot be stored under refrigerator conditions because redissolution of the crystals also presents difficulties.
Cis-diammiinidiklooriplatinan määrittäminen suuren erotuskyvyn nestekromatografiällä (HPLC)_Determination of cis-diamine dichloroplatinum by high performance liquid chromatography (HPLC) _
MenetelmäMethod
Cis-diammiinidiklooriplatina kromatografoidaan Water'in yu-Bonda-pak-NH2“kolonnilla käyttäen silmukkainjektiotekniikkaa. Tulokset saadaan monitorista UV-absorbanssilla 313 nm ja kavantitointi suoritetaan mittaamalla piikin korkeus ja vertaamalla kalibrointikäyrään.Cis-diamine dichloroplatinum is chromatographed on a Water's yu-Bonda-pak-NH2® column using a loop injection technique. The results are obtained from a monitor with a UV absorbance of 313 nm and cantation is performed by measuring the height of the peak and comparing with the calibration curve.
Tätä menetelmää voidaan käyttää raaka-ainejauheiden ja NaCl- ja man-nitolipitoisten kiinteiden annoskoostumusten mittauksiin. Menetelmällä 11 66121 pystytään erottamaan cis- ja trans-isomeerit ja ilmeiset hajoamistuotteet (kosteuden, happojen, emästen, lämmön ja valon vaikutus).This method can be used to measure raw material powders and solid dosage compositions containing NaCl and mannitol. Method 11 66121 makes it possible to separate the cis and trans isomers and the obvious decomposition products (effect of moisture, acids, bases, heat and light).
NH_ ^^Cl Cl nh3'^" Cl NH3'^^ ^^ClNH_ ^^ Cl Cl nh3 '^ "Cl NH3' ^^ ^^ Cl
cis-(NH3)2 Cl2 Pt II trans-(NH3)9 Cl2 Pt IIcis- (NH3) 2 Cl2 Pt II trans- (NH3) 9 Cl2 Pt II
HPLC-koeolosuhteetThe HPLC test conditions
Kolonni - Water’in Micro-Bondapak-NH2 (300 mm x 4,0 mm sisälä-pimitta) 027386 tai vastaava.Column - Water Micro-Bondapak-NH2 (300 mm x 4.0 mm ID) 027386 or equivalent.
Liikkuva faasi - etyyliasetaatti/metanoli/dimetyyliformamidi/ tislattu vesi (25/16/5/5). Käytetään Burdick & Jackson’in lasissa tislattuja spektrografilaatua olevia reagensseja. Vedestä poistetaan kaasut ennen käyttöä ja liuoksesta sekoituksen jälkeen.Mobile phase - ethyl acetate / methanol / dimethylformamide / distilled water (25/16/5/5). Burdick & Jackson glass-distilled spectrograph-grade reagents are used. The water is degassed before use and the solution after mixing.
Detektori - Water’s Model 440 Abdorbance Detector.Detectors - Water’s Model 440 Abdorbance Detector.
Aaltopituus - 313 nm (UV).Wavelength - 313 nm (UV).
Herkkyys - 0,1 AUFS.Sensitivity - 0.1 AUFS.
Injektori - 20 μΐ silmukkainjektori,Injector - 20 μΐ loop injector,
Silmukkainjektori - Valco 7000 psi ruostumatonta terästä oleva venttiili (CV-6-UHPa-C2 0).Loop Injector - Valco 7000 psi stainless steel valve (CV-6-UHPa-C2 0).
Injektiotilavuus - 20 μΐ.Injection volume - 20 μΐ.
Liuottimen annostuslaite - Water’s Model 6000A pumppu.Solvent dosing device - Water’s Model 6000A pump.
Virtaus - 2,0 ml/min.Flow - 2.0 ml / min.
Kesto - 2,8 min (noin).Duration - 2.8 min (approx.).
Piirturi - Heath Model SR -255B.Plotter - Heath Model SR -255B.
Paperin nopeus - 12,5 mm/min.Paper speed - 12.5 mm / min.
Alue - 10 mV.Range - 10 mV.
HPLC-analyysiHPLC analysis
Edellä olevissa olosuhteissa määritetään kaksoiskokeina kromato-grammit standardinäytteestä ja valmisteista.Under the above conditions, chromatograms of the standard sample and preparations are determined in duplicate.
Cis-diammiinidiklooriplatinan (DDP) vertailustandardi:Cis-diamine dichloroplatinum (DDP) reference standard:
Erä no 78F7 (Matthey Bishop Lot No AM7702). Ilmoitettu puhtaus = 99,8 %.Lot No. 78F7 (Matthey Bishop Lot No AM7702). Reported purity = 99.8%.
Liuottimet - Burdick & Jackson (tislattu lasilaitteissa) spektrografi-laatu.Solvents - Burdick & Jackson (distilled in glassware) spectrograph grade.
12 661 2112,661 21
Standardi - punnitaan tarkalleen 25 mg cis-diammiinidiklooriplatinaa (DDP) 25 ml:n mittapulloon. DDP liuotetaan dimetyyliformamidiin ja laimennetaan samalla liuottimena 25 ml:ksi.Standard - Weigh accurately 25 mg of cis-diamine dichloroplatinum (DDP) into a 25 ml graduated flask. DDP is dissolved in dimethylformamide and at the same time diluted to 25 ml as solvent.
Lyofilisoitu injektiovalmiste - Lääkepullon sisältö liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia ravistelemalla pulloa 5 minuuttia (vaihtoehtoisesti voidaan käyttää 2 minuutin ultraäänikäsittelyä). Näyteliuosta suodatetaan 5,0 ml (Millipore Filter Kit tai vastaava), jolloin ensimmäinen ml hyljätään.Lyophilized solution for injection - Dissolve the contents of the vial in 10 ml of dimethylformamide by shaking the vial for 5 minutes (alternatively, a 2 minute ultrasound treatment may be used). Filter 5.0 ml of the sample solution (Millipore Filter Kit or equivalent), discarding the first ml.
Sisällön tasalaatuisuus - kokeita varten valmistetaan 10 lääkepullol-lista edellä kuvatulla tavalla.Homogeneity of contents - 10 vials are prepared for testing as described above.
LaskusuorituksetInvoice Payments
Standardikerroin (SF) = mg standardia/ml_ keskimääräinen standardin piikin korkeus mg DDP/g = SF x näytteen keskimääräinen piikin korkeus x 25 näytteen paino (g) mg DDP/lääkepullo = SF x näytteen keskimääräinen piikin korkeus x 10.Standard factor (SF) = mg standard / ml_ mean standard peak height mg DDP / g = SF x mean peak height of sample x 25 sample weight (g) mg DDP / vial = SF x mean peak height of sample x 10.
Kokeeseen käytettiin sisällön tasalaatuisuus-kokeesta 10 lääke-pulloa keskiarvotuloksen saamiseksi.From the content homogeneity test, 10 vials of drug were used to obtain an average result.
MenetelmäMethod
Edellä kuvattua koemenetelmää käytettiin cisplatiinin vesiliuoksille (annoskoostumuksille), jotka sisälsivät NaCl ja mannitolia, seuraavassa esitettyjen muutosten jälkeen.The test procedure described above was applied to aqueous cisplatin solutions (dosage compositions) containing NaCl and mannitol, following the changes shown below.
HPLC-koeolosuhteetThe HPLC test conditions
Liikkuva faasi - asetonitriili/tislattu vesi (75/25, tilav./tilav.). Käytetään Burdick & Jackson'in lasissa tislattuja spetrografilaatua olevia reagensseja. Vedestä poistetaan kaasut ennen käyttöä ja liuoksesta sekoituksen jälkeen,Mobile phase - acetonitrile / distilled water (75/25, v / v). Betrick & Jackson glass-distilled spectrograph-grade reagents are used. The gases are degassed before use and the solution after mixing,
Injektori - 100 pl silmukkainjektori.Injector - 100 pl loop injector.
Injektiotilavuus - 100 pl.Injection volume - 100 pl.
Kesto - 2,0 min (noin).Duration - 2.0 min (approx.).
HPLC-analyysiHPLC analysis
Standardi - punnitaan tarkasti 25 mg cis-diammiinidiklooriplatinaa (DDP), 225 mg natriumkloridia ja 250 mg mannitolia 25 ml:n mittapulloon. Aineet liuotetaan tislattuun veteen ja liuos laimennetaan tislatulla vedellä 25 ml:ksi. Saatua liuosta pipetoidaan 5,0 ml 25 ml:nStandard - Weigh accurately 25 mg of cis-diamine dichloroplatinum (DDP), 225 mg of sodium chloride and 250 mg of mannitol into a 25 ml graduated flask. The substances are dissolved in distilled water and the solution is diluted with distilled water to 25 ml. Pipette 5.0 ml of the resulting solution into 25 ml
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91032578A | 1978-05-30 | 1978-05-30 | |
US91032578 | 1978-05-30 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI790404A FI790404A (en) | 1979-12-01 |
FI66121B true FI66121B (en) | 1984-05-31 |
FI66121C FI66121C (en) | 1984-09-10 |
Family
ID=25428626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI790404A FI66121C (en) | 1978-05-30 | 1979-02-07 | FRAMEWORK FOR THE STABILIZATION OF A CABLE PLATE |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS54157817A (en) |
AR (1) | AR218134A1 (en) |
AT (1) | AT362052B (en) |
AU (1) | AU519873B2 (en) |
BE (1) | BE874596A (en) |
CA (1) | CA1119954A (en) |
CH (1) | CH619141A5 (en) |
CS (1) | CS226002B2 (en) |
CY (1) | CY1159A (en) |
DD (1) | DD142293A5 (en) |
DE (1) | DE2906700C2 (en) |
DK (1) | DK149192C (en) |
ES (1) | ES478272A1 (en) |
FI (1) | FI66121C (en) |
FR (1) | FR2427097A1 (en) |
GB (1) | GB2021946A (en) |
HK (1) | HK37982A (en) |
HU (1) | HU177557B (en) |
IE (1) | IE48177B1 (en) |
IL (1) | IL56540A (en) |
IT (1) | IT1116893B (en) |
KE (1) | KE3230A (en) |
LU (1) | LU81056A1 (en) |
MY (1) | MY8300152A (en) |
NL (1) | NL191108C (en) |
NO (1) | NO149914C (en) |
NZ (1) | NZ189556A (en) |
PH (1) | PH18056A (en) |
PT (1) | PT69207A (en) |
SE (1) | SE445172B (en) |
SU (1) | SU1192596A3 (en) |
ZA (1) | ZA79395B (en) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
AU541056B2 (en) * | 1980-03-31 | 1984-12-13 | Bristol-Myers Company | Pharmaceuticals formulations |
JPS5851959B2 (en) * | 1980-06-11 | 1983-11-19 | 呉羽化学工業株式会社 | Platinum compounds and their pharmaceutical compositions |
DE3046927A1 (en) | 1980-12-11 | 1982-07-15 | Josef Dipl.-Chem.Dr.rer.nat. 1000 Berlin Klosa | 8-DIALKYLAMINOALKYLAETHER-COFFEIN-PLATINUM COMPLEXES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME |
IT1153974B (en) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | PHARMACOLOGICAL COMPOSITIONS BASED ON CISPLATIN AND METHOD FOR THEIR OBTAINMENT |
DE3305248C2 (en) * | 1983-02-16 | 1987-04-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Process for the purification of cis-platinum (II) diammine dichloride |
NL8303657A (en) * | 1983-10-24 | 1985-05-17 | Pharmachemie Bv | SOLUTION, STABLE, AQUEOUS, AQUEOUS, CONTAINING SOLUTION OF CISPLATINE, AND METHOD OF PREPARING THEREOF. |
GB8501354D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Ici Plc | Effecting gas-liquid contact |
IL85790A0 (en) * | 1988-03-20 | 1988-09-30 | Abic Ltd | Solution of carboplatin |
FI895340A0 (en) * | 1988-11-14 | 1989-11-09 | Bristol Myers Squibb Co | HYPERTONISK CISPLATIN-LOESNING. |
WO1990008768A1 (en) * | 1989-02-01 | 1990-08-09 | Institut Fizicheskoi Khimii Imeni L.V.Pisarzhevskogo Akademii Nauk Ukrainskoi Ssr | Derivatives of platinum (p) with methyl silicone, method of obtaining them and antitumoral means based thereon |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4053587A (en) * | 1973-04-13 | 1977-10-11 | Research Corporation | Method of treating viral infections |
-
1979
- 1979-01-29 SE SE7900774A patent/SE445172B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-29 CA CA000320412A patent/CA1119954A/en not_active Expired
- 1979-01-30 IL IL56540A patent/IL56540A/en unknown
- 1979-01-30 DK DK39079A patent/DK149192C/en active
- 1979-01-30 ZA ZA79395A patent/ZA79395B/en unknown
- 1979-01-31 NO NO790313A patent/NO149914C/en unknown
- 1979-01-31 CY CY1159A patent/CY1159A/en unknown
- 1979-01-31 GB GB7903379A patent/GB2021946A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-02-01 IE IE194/79A patent/IE48177B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-01 AU AU43833/79A patent/AU519873B2/en not_active Expired
- 1979-02-02 NZ NZ189556A patent/NZ189556A/en unknown
- 1979-02-02 PH PH22160A patent/PH18056A/en unknown
- 1979-02-07 FI FI790404A patent/FI66121C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 CS CS79901A patent/CS226002B2/en unknown
- 1979-02-09 PT PT7969207A patent/PT69207A/en unknown
- 1979-02-09 JP JP1345479A patent/JPS54157817A/en active Granted
- 1979-02-12 HU HU79BI583A patent/HU177557B/en unknown
- 1979-02-19 NL NL7901283A patent/NL191108C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-21 DE DE2906700A patent/DE2906700C2/en not_active Expired
- 1979-03-01 FR FR7905349A patent/FR2427097A1/en active Granted
- 1979-03-01 CH CH201479A patent/CH619141A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-02 ES ES478272A patent/ES478272A1/en not_active Expired
- 1979-03-02 BE BE0/193822A patent/BE874596A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-03-05 AT AT164879A patent/AT362052B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-03-09 DD DD79211496A patent/DD142293A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 LU LU81056A patent/LU81056A1/en unknown
- 1979-04-05 SU SU792747852A patent/SU1192596A3/en active
- 1979-05-16 AR AR276542A patent/AR218134A1/en active
- 1979-05-29 IT IT49215/79A patent/IT1116893B/en active
-
1982
- 1982-08-14 KE KE3230A patent/KE3230A/en unknown
- 1982-08-26 HK HK379/82A patent/HK37982A/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-30 MY MY152/83A patent/MY8300152A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU731981B2 (en) | A pharmaceutically stable preparation of oxaliplatinum | |
US4310515A (en) | Pharmaceutical compositions of cisplatin | |
US4451447A (en) | Pharmaceutical formulations | |
FI78236B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATING AV ENFLOSS DOSERINGSENHET AV CIS-PLATINUM (II) DIAMINDICLORIDES. | |
FI66121B (en) | FREQUENCY FRAME RELEASE AV ENABLE STABLE WATER | |
KR20010041182A (en) | Formulations | |
EP2055304A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition | |
FI70670C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN STABIL CONCENTRATION CISPLATIN-LOESNING I ETT LOESNINGSMEDEL | |
CN105769756B (en) | A kind of fumaric acid Sitafloxacin hydrate injection and preparation method thereof | |
KR100188318B1 (en) | Stabilized injection and method of stabilizing injection | |
RU2053766C1 (en) | Pharmaceutical composition inhibiting tumor growth | |
FI72302C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV STABILT MICROCRYSTALINT CISPLATIN. | |
US4946689A (en) | Concentrated, stabilized cis-diamminedinitratoplatinum solutions for conversion to cisplatin | |
FI81496B (en) | Method for the production of new pharmaceutical compositions which are in the form of a solution | |
CN113197848A (en) | Metalhydroxylamine bitartrate pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
JPH05139971A (en) | Isosorbide nitrate injection | |
WO2009149141A1 (en) | Injectable and infusable mercury compositions and methods for treating cancer | |
CZ278891B6 (en) | Medicinal preparation of cis-platinum and process for preparing thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
FD | Application lapsed | ||
MA | Patent expired |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |