SE455045B - Stabil, koncentrerad losning av cisplatin - Google Patents

Description

455 045 NH4Cl xzïPtClfl + 21%;- cis-[Ptnesyzciz] + zxci (se Kauffman, G.B. et §l.i Inorganic Synthesis, J. Klein- berg (Ed.), sid. 239-245, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963).

Breusova-Baidala, Y.G. gt gl. i Akademia Nauk SSSR, nr. 6, sid. 1239-1242 (juni l974) diskuterar den långsamma isome- riseringen av cis-platina(II)diammindik1oríd i vattenlös- ning till transformen.

Reishus, J.W. och Martin, D.S. i Journal of the American Chemical Society, êå (1961) 2457-2462 beskriver syrahydro- lysen av cisplatina vid 25°C och 350C. Dessa undersökningar utfördes i vattenlösningar vid koncentrationer av 1,5 x l0_3M, 2,5 x 1o'3 M och 5,0 x 1o"3 M, vilket motsvarar 0,45, 0,75 respektive 1,5 mg/ml. Författarna anger att det förelåg viss tvetydighet när det gällde att lokalisera nollpunkten för hydrolyskurvorna, eftersom proverna krävde 10 - 30 minu- ter för att fullständigt upplösas även vid dessa låga koncen- trationer.

Rozencweig, M. gt §l¿ i Annals of Internal Medicine âš (1977) 803-812 sammanfattar resultaten av olika prekliniska och kliniska undersökningar avseende användningen av cispla- tin vid experimentella tumörer hos djur liksom vid olika ty- per av humantumörer. De framhåller att det för studium avsed- da läkemedlet, som finns tillgängligt genom the Investigation- al Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute, erhölls som ett vitt lyofiliserat pulver i ampuller, som innehöll 10 mg cisplatin, 90 mg natri- umklorid, 100 mg mannitol (U.S.P.) och klorvätesyra för pH- -reglering. Vid rekonstituering med 10 ml sterilt vatten för 455 045 injektionsändamål (U.S.P.) kom varje milliliter av den er- hållna lösningen att innehålla 1 mg cisplatin, 10 mg manni- tol och 9 mg NaC1.

Talley, R.W. gt al. i Cancer Chemotherapy Reports ål (1973) 465-471 beskriver resultaten av fas I av deras kliniska un- dersökning av användningen av cisplatin vid behandling av 65 humanpatienter med vitt skilda typer av neoplasma. I lik- het med föregående publikation erhölls läkemedlet från the National Cancer Institute i ampuller innehållande 10 mg cis- platin, 90 mg natriumklorid och 100 mg mannitol för rekon- stituering med 10 ml sterilt vatten.

Rossof, A.H. et al. i Cancer 20 (1972) 1451-1456 beskriver resultaten av deras användning av cisplatin vid behandling av 31 humanpatienter med olika typer av tumörer. De anger att det läkemedel som erhölls från the National Cancer In- stitute var tillverkat av Ben Venue Laboratories, Inc. och innehöll per ampull 10 mg cisplatin, 10 mg (sic) mannitol och 9 mg (sic) NaC1 och att det gulvita pulvret snabbt upp- löstes i 8-10 ml sterilt vatten.

Viss information avseende kemin och farmaceutiska beredning- ar av cisplatin återges på sid. l-5 och 31-32 i publikatio- nen "CLINICAL BROSCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMMINEDICHLORIDE (NSC-ll9875)", H. Haldelsman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute (reviderad au- gusti 1974). Sidorna 31-32 i denna publikation avser bered- ningen av cisplatin, som tillhandahålls gratis av the Natio- nal Cancer Institute till kliniker för klinisk utvärdering vid kemoterapi av cancer, och lyder i översättning såsom följer; NSC-119875 Dosberedning lo mg/amåuii: Framställning mg/ampull: Lagring: Stabilitet: s- .L 455 045 nin 0 .

FARMÅCEUTISKA DATA Cis-diammindiklorplatina (II) Innehållet i varje 20-ml-flintglasampull vi- sar sig såsom en grävit lyofiliserad kaka.

Varje ampull innehåller 10 mg NSC-ll9875; 90 mg natriumklorid; 100 mg mannitol och klor- vätesyra för pH-reglering. lösning Vid rekonstituering med 10 ml sterilt vatten för injektionsändamål, USP. kommer varje ml av den erhållna lösningen att innehålla l mg NSC-ll9875, 10 mg mannitol och 9 mg natrium- klorid med ett pH av 3,5-4,5.

De torra, oöponade ampullerna bör förvaras vid kylskåpstemperatur (4-8°C).

Intakta ampuller har en tillfällig stabilitet av 1 år vid lagring vid kylskåpstemperatur (4-8°C). Stabilitetsrekommendationerna kan komma att ändras i avvaktan på fullbordandet av en tvåårig hållbarhetsundersökning. Rekom- menderad rekonstituering resulterar i en blek- gul lösning, som icke är stabil mer än l tim- me vid rumstemperatur (22°C) vid exponering för normal rumsbelysning och icke mer än 8 timmar vid rumstemperatur (22°C) då den skyd- das från ljus. Rekonstituerade lösningar kan bilda ett precipitat eíter 1 timme vid kyl- skåpstemperatur (4-8°C).

De lyoíiliserade dosberedningarna innehåller icke något konserveringsmedel och det rekom- 455 045 menderas därför att kassera lösningar 8 tim- mar efter rekonstituering.

Augusti 1974 Clinical Drug Distribution Section Drug Development Branch Den publicerade brittiska patentansökan 2 021 946A beskriver stabila vattenlösningar av cisplatin med en koncentration av cisplatin mellan ca 0,1 och 1,0 mg/ml och ett pH-värde inom intervallet 2,0-3,0. Lösningarna kan även innehålla en ogif- tig, farmaceutiskt godtagbar, oorganisk kloridjonkälla, så- som natriumklorid, och en excipient såsom mannitol.

Uppfinningen avser stabila, koncentrerade lösningar av cis- platin med koncentrationer av 2,5-25 mg/ml. Uppfinningen av- ser närmare bestämt stabila, koncentrerade lösningar av cis- platin i ett lösningsmedelsmedium, som består av 30-95 % polyetylenglykol med en medelmolekylvikt av 150-9000 och -70 % vatten, varvid lösningarnaäveninnehåller minst en ogiftig, farmaceutiskt godtagbar kloridjonkälla i en mängd, som är minst ekvivalent med den i lösningen närvarande mängden cisplatin, och varvid lösningarna har en cisplatin- koncentration av 2,5-25 mg/ml.

Stabila vattenlösningar av cisplatin har såsom nämnts beskri- vits i den publicerade brittiska patentansökningen 2 021 946A.

Ehuru stabila lösningar innehållande cisplatinkoncentrationer upp till ca l mg/ml kan erhållas i sådana vattenhaltiga medi- er vid rumstemperatur, kan kristallisation av cisplatin in- träda i kyla vid cisplatinkoncentrationer i huvudsak över ca. 0,5 mg/ml. En återupplösning av dylikt kristalliserat cispla- tin går inte lätt att utföra genom skakning vid rumstempera- tur, ehuru en lösning kan erhållas genom upphettning till ca. 37OC. Eftersom transport- och förvaringstemperaturer efter försäljning ej kan kontrolleras och kristallisation av cis- platin i ampullerna skulle orsaka ett oönskvärt problem för 455 045 den läkare som skall administrera föreningen, är den maxi- mala praktiska koncentrationen av cisplatin i dylika vatten- haltiga medier ca. 0,5 mg/ml.

Cisplatinlösningarna enligt föreliggande uppfinning kan innehålla upp till 25 mg cisplatin per ml, ehuru den före- dragna maximala koncentrationen är ca. l5 mg/ml. Lösningar enligt föreliggande uppfinning innehållande l5 mg cisplatin per ml har förvarats vid en temperatur av 4°C under 12 må- nader utan kristallisation av cisplatin. Dylika lösningar har även frysts vid -60°C och därefter upptinats vid rums- temperatur utan något tecken till cisplatinutfällning. Prak- tiska lösningar framställda enligt föreliggande uppfinning kan således ha cisplatinkoncentrationer, som är minst 30 gånger högre än de i praktiken använda vattenlösningar som för närvarande används.

Det torde inses att de koncentrerade lösningarna av cispla- tin enligt föreliggande uppfinning kräver lägre transport- och förvaringskostnader och övriga kostnader per enhetsdos än de kända vattenlösningarna. Ehuru den kända lyofilisera- de fasta formen även har lägre transport- och lagringskost- nader motverkas detta mer än väl av den tidsförbrukning och de kostnader som är förenade med lyofilisering.

Vid en föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning innefattar lösningsmedelsmediumet 80-95 ä (och i synnerhet 85-90 %) polyetylenglykol med en medelmolekylvikt av 250- -l60O (och i synnerhet 250-650) och 5-20 š (och i synnerhet -15 %) vatten. Vid den mest föredragna utföringsformen in- nefattar lösningsmedelsmediet 90 % polyetylenglykol med en medelmolekylvikt av 350-450 och 10 % vatten.

Företrädesvis innehåller lösningen 5-20 mg cisplatin per ml och i synnerhet l0-l5 mg/ml. Den ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara kloridjonkällan är företrädesvis närvarande i en koncentration av minst två ekvivalenter per ekvívalent cis- 7 455 045 platin i lösningen. Koncentrationer så höga som 50 ekviva- lenter eller däröver av kloridjon per ekvivalent cisplatin kan användas, beroende på cisplatinkonçentrationen, den pro- centuella andelen vatten och den speciella kloridjonkällan ifråga, men dylika höga koncentrationer av kloridjoner är vanligen varken nödvändiga eller önskvärda. Det torde inses av fackmannen att det med en hög cisplatinkoncentration och en låg vattenhalt icke är möjligt att upplösa en tillräcklig mängd av en kloridjonkälla, såsom natriumklorid, för att till- handahålla 50 ekvivalenter kloridjoner per ekvivalent cispla- tin. Vidare skulle en mättad, eller näranog mättad lösning av ett oorganiskt kloridsalt vara oönskvärt till följd av möjligheten till kristallisation i lösningen i kyla. I det ovan angivna fallet skulle 50 ekvivalenter kloridjoner per ekvivalent cisplatin kunna erhållas genom användning av klor- vätesyra som kloridjonkälla men detta skulle kanske ge en lösning med oönskvärt hög surhet, dvs. lågt pH-värde. Det har visat sig att alltför sura lösningar är något mindre sta- bila än måttligt sura lösningar. Lösningarnas pH-värde är fö- reträdesvis 1,5-4,5 och det är föredraget att använda 2-l0 ekvivalenter kloridjoner per ekvivalent cisplatin och i syn- nerhet 3-7 ekvivalenter kloridjoner per ekvivalent cisplatin.

Kloridjonerna kan tillhandahållas genom tillsats av klorvä- tesyra, en ogiftig farmaceutiskt godtagbar metallhalid, så- som natriumklorid, kaliumklorid, kalciumklorid eller magne- siumklorid, eller hydrokloridsyraadditionssaltet av en ogif- tig farmaceutiskt godtagbar tertiär amin, såsom trietylamin, eller genom tillsats av blandningar därav. Den föredragna kloridjonkällan är klorvätesyra, natríumklorid eller en blandning därav. 455 045 Polyetylenglykoler har den allmänna formeln H(ocH CH ) on 2 2 n och tillhandahålls kommersiellt som CARBOWAX polyetylen- glykoler. Det är föredraget att utnyttja SENTRY-kvalíte- terna av CARBOWAX polyetylenglykoler, som tillverkas för att uppfylla kraven på livsmedel och läkemedel enligt U.S.P., N.F. och F.C.C. Typiska molekylviktsintervall för olika CARBOWAX polyetylenglykoler återges i tabell 1 nedan.

TABELL l cARBowAx Typiskt Polyetylen- molekylvikts- glykoler intervall 200 l90 - 210 300 285 - 315 400 380 - 420 600 570 - 630 1000 950 - 1050 1540 1300 - 1600 4000 3000 - 3700 6000 7000 - 9000 Polyetylenglykoler är kända att bilda komazax med vissa oorganiska salter. Reaktionen mellan polyetylenglykoler och ammoniumkobolttiocyanat under bildning av ett blått komolex är således grunden för en kolorimetrisk metod för bestäm- ning av koncentrationen av polyetylenglykoler i olika bland- 455 045 ningar. Det antas att den unika stabiliteten hos cisplatin i lösningarna enligt föreliggande uppfinning kan vara följ- den av bildningen av ett komplex mellan cisplatin och poly- etylenglykoí, men detta är endast en teoretisk spekulation och utgör icke del av uppfinningen. Tecken på komplexbild- ning har observerats vid tunnskiktskromatografiska studier.

Under användning av nedan beskrivna teknik ger en vattenlös- ning av cisplatin en fläck med ett Rf-värde av 0,65. En lös- ning av cisplatin i 90 % polyetylenglykol 400 och 10 % vat- ten (eller 10 % 0,5 N HCl) ger emellertid en fläck med Rf- -värdet 0,3, som sträcker sig till Rf ca 0,65. Spädning med väsentliga mängder vatten synes omedelbart sönderdela kom- plexet, eftersom spädning av ovan angivna PEG-H20 (eller HC1)- -lösning med fem volymer vatten ger endast en cisplatinfläck vid Rf Ca. 0,65.

Tunnskiktskromatografi Apparatur och reagens - (a) TSK-plattor - EM Laboratories plattor av silikagel 60, katalog nr. 5763, eller ekvivalenta plattor. (b) Elueringsmedel - aceton: l N HNO3 (9:l). Framställs färsk dagligen. (c) Pramkallare - 5,6 g tenn(II)klorid upplöses i l0 ml kon- centrerad HCl. 90 ml destillerat vatten och 0,2 g KI till- sätts och det hela blandas väl. Lösningen framställs färsk dagligen. (d) Laboratorieugn inställd på 100%.

Metodbeskrivning (a) Provet späds med 5 volymer dimetylformamid (DMF) (Bur- dick och Jackson, destillerad i glas). 'b) På en T3R-platta appliceras 5_pl av provet och 5 pl av'en 455 045 standardlösning innehållande cisplatin (och transpla- tina och platina B om så är lämpligt) i en koncentra- tion som ungefär motsvarar den förväntade koncentratio- nen i det för analysering avsedda provet. En höjd om 10 cm framkallas i en TSK-tank, som i förväg har försatts i jämvikt med elueringsmedlet. Den torkade plattan be- sprutas med nyframställd framkallarlösning och placeras i en ugn med temperaturen l00°C under 10 minuter. De gu- la/purpurfärgade zonerna observeras. (c) Ungefärliga Rf-värden: 0,65 - cisplatin 0,76 - transplatina 0,9 - platina B.

Högprestandavätskekromatografi-analys av lösningarna enligt uppfinningen med avseende på cisplatinhalten kan utföras i enlighet med det förfarande som beskrivs i den publicerade brittiska patentansökningen 2 021 946A. Den föredragna mobi- la fasen är etylacetat/metanol/dimetylformamid/destillerat vatten (25/16/S/5). Standardlösningen är företrädesvis cis- platin upplöst i dimetylformamid i en koncentration av l mg/ml. Analysproverna späds med dimetylformamid till en un- gefärlig cisplatinkoncentration av l mg/ml.

Ehuru ingen speciell fördel uppnås genom närvaron av en sedvanlig, fysiologiskt godtagbar excipient, kan lösningar- na om så önskas innehålla en sådan, såsom mannitol.

Baserat på stabilitetsundersökningar är den förväntade sta- biliteten hos lösningarna enligt uppfinningen (definierad såsom en 10%-ig potensförlust) över två år vid rumstempera- tur.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen är lös- ningarna sterila och pyrogenfria och är förpackade i steri- 455 045 ll la, pyrogenfria behållare. Sådana lösningar kan sedan spädas med exempelvis sterilt vatten för injektionsändamál, U.S.P., eller steril normal saltlösning, U.S.P., och administreras intramuskulärt eller intravenöst. Metoder att sterilisera dessa lösningar är väl kända inom tekniken. Det är föredraget att låta lösningarna passera ett sterilt, pyrogenfritt 0,22 mikron Millipore-filter under användning av aS@PtïSk teknik och steril kväveatmosfär. Det sterila filtratet tillvaratas i sterila, pyrogenfria behållare och tappas därefter i önskad mängd på lämpliga sterila, pyrogenfria ampuller, försluts med sterila, pyrogenfria proppar (företrädesvis teflonbelag- da) och förseglas med steril aluminiumförsegling.

För användning vid behandling av cancer späds de koncentre- rade lösningarna till önskad koncentration (typiskt l mg cisplatin per ml) med exempelvis sterilt vatten för injek- tionsändamål, U.S.P., steril normal saltlösning, U.S.P., el- ler steril glukoslösning och administreras intramuskulärt el- ler intravenöst eller genom intravenös infusion, såsom är känt för konventionella cisplatinpreparat. För närvarande använda doseringar med mild till måttligt godtagbar toxici- tet är 60-100 mg/M2 intravenöst såsom en enda dos eller för- delat över 3-5 dagar, varvid administreringen upprepas med 4-veckorsintervall. En dosering av 60 mg/M2 motsvarar grovt 1,5 mg/kg, som i sin tur grovt motsvarar 105 mg per patient med en kroppsvikt av 70 kg. För närvarande administreras cisplatin under samtidig terapi med andra kemoterapeutiska medel för uppnående av bästa resultat.

I föreliggande sammanhang avses med "ekvivalenter" klorid- jon per "ekvivalent" cisplatin molära ekvivalenter. Vid an- vändning således av exempelvis det föredragna intervallet 3-7 ekvivalenter kloridjoner per ekvivalent cisplatin använ- der man 3-7 mol NaCl per mol cisplatin men 1,5-3,5 mol CaCl2 per mol cisplatin, etc.

Platina B är i föreliggande sammanhang en godtycklig beteck- ning för en syrareaktionsprodukt av cisplatin, som är hälf- 455 045 12 ten av det kända röda Magnus~komplexet och som preliminärt har tillskrivits följande struktur: G šæ Cl x 4\P H3N t///,Cl \\\\Cl Uppfinningen âskådliggörs medelst följande utföringsexempel, där temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.

Exempel l Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (10 mg/ml) i 90 % polyetylenglykol 400 - 10 % lN HCl 500 mg cisplatin uppslammades i en lösning av 5 ml lN HCl och 45 ml polyetylenglykol 400. Efter 2,5 dagars omröring vid rumstemperatur (under vilken tid behållaren skyddades från ljus med aluminiumfolie) erhölls en klar gul lösning.

Alikvoter av lösningen infördes i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, förslöts med teflonbelagda proppar, förseglades med aluminiumkapsyler och underkastades lagringsstabilitets- provning vid olika temperaturer. Efter 2 veckors lagring vid 450 antydde tunnskiktskromatografi (TSK) närvaron av spår av transplatina och ca. l % platina B. Efter 2 veckors lag- ring vid 56° antydde TSK närvaron av mindre än l % transpla- tina och ca. 3 % platina B. Prover lagrade under 2 veckor vid 560 späddes med 4, 10 och 19 volymer vatten för erhållande av klara lösningar innehållande 2, l respektive 0,5 mg/ml av cisplatin. En lätt grumlighet uppträdde i vart och ett av de utspädda proverna efter det att dessa hade fått stå ca. l8 timmar vid rumstemperatur. 455 045 13 Exempel 2 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (10 mg/ml) i 90 % polyetylenglykol 400 - 10 % 0,5 N HCl ml renat vatten U.S.P. och 5,0 ml l N HCl blandades och 90,0 ml polyetylenglykol 400 tillsattes. Till 50 ml av den- na lösning sattes 500 mg cisplatin och blandningen skydda- des från ljus med aluminiumfolie och omrördes vid rumstem- peratur under 24 timmar för erhållande av en klar lösning.

TSK av den nyframställda lösningen visade endast en cispla- tinzon med eventuellt spår av transplatina. Alikvoter om 2 ml av lösningen infördes i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, förslöts med teflonbelagda proppar, förseglades med alumi- niumkapsyler och underkastades lagringsstabilitetsprovning vid olika temperaturer. En provampull frystes i ett torris- -acetonbad under l timme och fick därefter anta rumstempe- ratur. En klar lösning erhölls utan något spår av fällning.

Efter tre månaders lagring både vid 370 och 450 antydde TSK närvaron av l-2 % platina B och eventuellt spår av transpla- tina. Efter en månads lagring vid 560 antydde TSK närvaron av mer än 5 % men mindre än l0 % platina B och spår av trans- platina. Prover förvarade vid 370 och 450 under tre månader och 560 under en månad späddes med fyra volymer renat vatten, U.S,P., för erhållande av klara lösningar innehållande 2 mgfinl av cisplatin. De utspädda lösningarna förblev klara efter att ha fått stå 24 timmar vid rumstemperatur.

Exempel 3 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (10 mg/ml) plus IaC1q (20 mg/ml) i 90 % polyetylenglykol 400 - l0 % 0,5N HCl Två gram vattenfri CaCl2 av reagenskvalitet upplöstes i en blandning av 5 ml renat vatten, U.S.P., och 5 ml lN HCl. 89 ml polyetylenglykol 400 tillsattes för att inställa vo- lymen på 100 ml. Till 50 ml av denna lösning sattes 550 mg cisplatin och blandningen skyddades från ljus med alumini- 455 045 14 umfolie och omrördes vid rumstemperatur under 24 timmar för erhållande av en klar lösning. TSK av den nyframställda lös- ningen antydde endast en cisplatinzon med eventuellt spår av transplatina. Alikvoter om 2 ml av lösningen infördes i 1] ml bärnstensfärgade ampuller, förslöts med teflonbelagda v proppar, förseglades med aluminiumkapsyler och underkasta- des lagringsstabilitetsprovning vid olika temperaturer. En provampull infördes i ett torris-acetonbad under 0,5 timmar och frystes till en klar gel. Den fick därefter anta rums- temperatur och en klar lösning erhölls. Efter 3 månaders lag- ring vfii37° ænydde TSK närvaron av l-2 % platina B och even- tuellt spår av transplatina. Efter tre månaders lagring vid 450 antydde TSK närvaron av ca. 5 % platina B och eventuellt spår av transplatina. Efter en månads lagring vid 560 antyd- de TSK närvaron av 8-10 % platina B och spår av transplatina.

Prover förvarade vid 370 och 450 under 3 månader och vid 560 under en månad späddes med 4 volymer renat vatten, U.5.P., för erhållande av klara lösningar innehållande 2 mg/ml av cisplatin. De utspädda lösningarna förblev klara efter att ha fått stå 24 timmar vid rumstemperatur.

Exempel 4 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (ca. 22 mg/ml) plus CaCl, (25 mg/ml) i 90 % polyetylenglykol - 10 % 0,5N HCI Till 3 ml av en lösning av 90 % polyetylenglykol 400 och l0 % 0,5N HCl sattes 45 mg cisplatin och blandningen omrör- des ca. l timme vid rumstemperatur för erhållande av en klar lösning. Ytterligare 30 mg cisplatin tillsattes (totalt 25 mg/ml) och blandningen omrördes l timme vid ca. 450 och där- efter vid rumstemperatur under 18 timmar för erhållande av en näranog fullständig lösning. Den lilla mängden olösligt material avlägsnades genom filtrering. TSK av filtratet vi- sade endast en cisplatinzon med eventuellt spår av transpla~ tina. Återstoden av filtratet infördes i en 17 ml bärnstens- färgad ampull, förslöts med en teflonbelagd pr0P?f försegla- 455 045 l5 des med en aluminiumkapsyl och hölls tre månader vid 450.

Efter denna tid antydde TSK närvaron av 1-2 % platina B och inget transplatina. Spädning av den åldrade lösningen med renat vatten, U.S.P., till en koncentration av 2 mg/ml av cisplatin gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur under 24 timmar.

Exempel 5 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (12 mg/ml) plus NaC1 (10 mg/ml) i 90 % polyetylenglykol 400 - 10 % 0,5N HCl 100 mg natriumklorid upplöstes i en lösning av 5 ml "enat vat- ten, U.S.P., och 5 ml lN HCI. Till denna lösning sattes 90 ml polyetylenglykol 400 och blandningen omrördes 15 minuter.

Till 50 ml av sistnämnda lösning sattes 500 mg cisplatin och blandningen omrördes i mörker vid rumstemperatur under 3 da- gar för erhållande av en klar lösning, TSK av den nyframställ- da lösningen visade endast en cisplatinfläck. Högprestanda- vätskekromatografi (HPVK)-analys av den nyframställda lös- ningen visade att den innehöll 12 mg cisplatin per ml. Ali- kvoter förseglades i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, såsom beskrivits i exempel 3, och underkastades lagringsstabilitets- provning vid olika temperaturer. Efter lagring vid 370 under 3 månader antydde TSK närvaron av mindre än 1 % platina B och inget transplatina. Efter lagring vid 56° under en månad an- tydde TSK av l-2 % platina B och inget transplatina. Spädning av de åldrade proverna med renat vatten, U.S.P., till en kon- centration av 2 mg/ml av cisplatin gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur un- der 24 timmar.

HPVK-analys av prover förvarade 3 månader vid 450, 6 månader vid 370 och 8 månader vid rumstemperatur uppvisade potens- förluster av 6,6 %, 6,1 % respektive 2,3 %. 455 045 16 Exempel 6 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (ll,4 mg/ml) plus NaCl (10 mg/ml) i 90 % polyetylenglykol 400 - 10 % vatten Till en lösning av 50 mg NaCl i 5 ml renat vatten, U.S.P., och 45 ml polyetylenglykol 400 sattes 500 mg cisplatin och blandningen omrördes i mörker vid rumstemperatur under 6 timmar för erhållande av en klar lösning. TSK av den ny- framställda lösningen visade endast en cisplatinfläck; HPVK- -analys visade att den innehöll ll,4 mg cisplatin per ml.

Alikvoter förseglades i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, så- som beskrivits i exempel 3, och underkastades lagringsstabi- litetsprovning vid olika temperaturer. Efter lagring vid 37° och 450 under 3 månader antydde TSK närvaron av l % platina B och inget transplatina. Efter lagring vid 560 under l må- nad antydde TSK närvaron av 2-3 % platina B och inget trans- platina. Spädning av de åldrade proverna med renat vatten, U.S.P., till en koncentration av 2 mg/ml av cisplatin gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur under 24 timmar.

HPVK-analys av prover förvarade 3 månader vid 45°, 6 månader vid 370 och 7 månader vid rumstemperatur visade potensför- luster av 6,1 %, 7,0 % respektive 0,9 %.

Exempel 7 o Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (10 mg/ml) i 90 6 polvetylenglykol 600 - 10 % 0,5N HCl Till en lösning av 2,5 ml renat vatten, U.S.P., 2,5 ml lN HCl och 45 ml polyetylenglykol 600 sattes 500 mg cisplatin och blandningen omrördes i mörker vid rumstemperatur under 5 timmar för erhållande av en klar lösning. TSK av den nyfram- ställda lösningen visade endast en cisplatinfläck. Prover av den nyframställda lösningen späddes med l, 2, 3, 4, 5 och 9 455 045 17 volymer renat vatten, U.S.P.; dessa spädda lösningar visade icke någon kristallisation efter att ha fått stå 16 timmar vid rumstemperatur eller vid 4°. Alikvoter av den nyfram- ställda lösningen förseglades i l7 ml bärnstensfärgade am- puller, såsom beskrivits i exempel 3, och underkastades lag- ringsstabilitetsprovning vid olika temperaturer. Efter lag- ring vid 370 och 450 under 3 månader antydde TSK närvaron av 1 % platina B och inget transplatina. Efter lagring vid 560 under en månad antydde TSK närvaron av 3,4 % platina B och inget transplatina. Spädning av de âldrade proverna med re- nat vatten, U.S.P., till en koncentration av 2 mg/ml av cis- platin gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur under 24 timmar.

Exempel 8 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (10 mg/ml) plus NaCl (10 mg/ml) i 90 % oolyetylenglykol 400 - 10 % 0,2N HCl Till en lösning av 0,5 g Nafil i 4 ml renat vatten, U.S.P., l ml lN HCl och 45 ml polyetylenglykol 400 sattes 250 mg cisplatin och blandningen omrördes i mörker vid rumstempe- ratur under 4 timmar för erhållande av en klar gul lösning.

TSK av den nyframställda lösningen visade endast en cispla- tinfläck. Spädning av den nyframställda lösningen med l, 2, 3, 4, 5 och 9 volymer renat vatten gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur under 24 timmar. De prover som hade spätts med l, 2, 3, 4 och 5 vo- lymer vatten visade icke någon kristallisation efter 24 tim- mars förvaring vid 40. Alikvoter av den nyframställda lös- ningen förseglades i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, såsom beskrivits i exempel 3, och underkastades lagringsstabilitets- provning vid olika temperaturer. Efter lagring vid 370 antyd- de TSK närvaron av l % platina B med eventuellt spår av transplatina. Efter lagring vid 450 under 3 månader antydde TSK närvaron av 5 % platina B med eventuellt spår av transpla- tina. Efter lagring vid 560 under en månad antydde TSK när- 455 045 18 varon av 2-3 % platina B och inget transplatina. Spädning av de åldrade proverna med renat vatten, U.S.P., till en koncentration av 2 mg/ml cisplatin gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå 24 timmar vid rumstempe- ratur.

Exempel 9 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (2,5 mg/ml), NaCl (9 mg/ml) och mannitol (l2,S mg/ml) i en surgjord 3l%¿ig (vikt/volym) vattenlösning av polyetylenglykol 6000 0,9 g natriumklorid, 1,25 g mannitol och 31,3 g polyetylen- glykol 6000 upplöstes i tillräckligt med renat vatten, U.S.P., för att ge l00 ml lösning och lösningen surgjordes därefter till pH 2,2 med 0,7 ml lN HCl. 255 mg cisplatin tillsattes och blandningen omrördes i mörker under 3 dagar vid rumstemperatur för erhållande av en klar lösning. TSK av den nyframställda lösningen visade endast en cisplatin- zon. Alikvoter av den nyíramställda lösningen förseglades i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, såsom beskrivits i exempel 3, och underkastades lagringsstabilitetsprovning vid 450 och 560. Efter förvaring tvâ månader vid 450 och 560 visa- de TSK mindre än l % platina B och inget transplatina. Späd- ning av de åldrade proverna med en lika stor volym renat vatten, U.S.P., gav klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur under 24 timmar.

Exempel l0 Stabil koncentrerad lösning av Cisvlêtin (l5,3 mg/ml) plus NaCl (10 mg/ml) i en 90%-ig vattenlösning av polyetylengly- ROI 400 90 ml polyetylenglykol 400 upplöstes i en lösning av 1,0 g NaCl i 10 ml renat vatten, U.S.P., Till 60 ml av den erhåll- »vu 455 045 l9 na lösningen sattes 900 mg cisplatin och blandningen omrör- des i mörker under fantnmer vid rumstemperatur för erhållande av en klar lösning. TSK av den nyframställda lösningen visa- de endast en cisplatinzon; HPVK-analys visade att den inne- höll 15,8 mg cisplatin per ml. Spädning av den nyframställ- da lösningen med fyra volymer renat vatten, U.S.P., gav en klar lösning, som förblev klar efter att ha fått stå vid rums- temperatur under 24 timmar. Alikvoter av den nyframställda lösningen förseglades i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, så- som beskrivits i exempel 3, och underkastades lagringsstabi- litetsprovning vid olika temperaturer. Efter tvâ månaders lag- ring vid 45° antydde TSK 1,5 % platina B och inget trans- platina. Efter en månads lagring vid 560 antydde TSK 2 % pla- tina B och inget transplatina. Det prov som hade åldrats vid 560 späddes till en koncentration av 2 mg/ml med sterilt vat- ten för injektionsändamål och det prov som hade âldrats vid 450 späddes till koncentrationer av 2,5 och 5,0 mg/ml av cis- platin med sterilt vatten för injektionsändamål. De gav vart och ett klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå 24 timmar vid rumstemperatur.

HPVK-analys av prover förvarade 3 månader vid 450, 6 månader vid 370 och 8 månader vid rumstemperatur visade potenförlus- ter av 7,6 %, 7,6 % respektive Oo.

Exempel ll Stabil koncentrerad lösning av cisolatin (15 mg/ml) plus CaCl2 (25 mg/ml) i en 90%-ig vattenlösning av polyetylenglykol 400 Till en lösning av 2,5 g CaCl2 i 10 ml renat vatten, U.S.P., sattes 90 ml polyetylenglykol 400 och den erhållna lösningen omrördes 10 minuter. Till 50 ml av ovan angivna'lösning sat- tes 750 mg cisplatin och blandningen omrördes 5 timmar i mör- ker vid rumstemperatur för erhållande av en klar lösning. TSK av den nyframställda lösningen visade endast en cisplatinzon.

Spädning av den.nyframställda lösningen med l, 2, 5 respek- 455 045 tive 10 volymer renat vatten, U.S.P., gav klara lösningar.

Alikvoter av den nyframställda lösningen förseglades i 17 ml bärnstensfärgade ampuller, såsom beskrivits i exempel 3, och underkastades lagringsstabilitetsprovning vid 450 och 560.

Efter två månaders lagring vid 450 antydde TSK närvaron av 1,5 % platina B och inget transplatina. Efter en månads lag- ring vid 56° antydde TSK närvaron av 2,5-5 % platina B och inget transplatina. Det prov som hade åldrats vid 560 späd- des till en koncentration av 2 mg/ml och det prov som hade äldrats vid 450 späddes till koncentrationer av 2,5 och 5,0 mg/ml av cisplatin med sterilt vatten för injektionsändamål.

De bildade klara lösningar, som förblev klara efter att ha fått stå vid rumstemperatur under 24 timmar.

Exemgel 12 Steril, stabil koncentrerad lösning av cisplatin i 90% pol - etylenglykol 400 - 10 % 0,5N HC1 (etikettuppgiften anger 15 mg/ml av cisplatinaktivitet) Cisplatin är eventuellt en carcinogen. Skyddskläder, -hand- skar, ~masker, -glasögon och -huvudbeklädnad måste bäras under hela framställningsförfarandet. Samtliga arbetsområ- den och all utrustning måste omsorgsfullt rengöras för att undvika eventuell ytterligare kontaminering.

SAMMANSÄTTN ING Per ml Per 10,0 ml Cisplatin 0,015 g (1) 0,150 g Natriumklorid 0,015 g 0,150 g 0,5N klorvätesyra(2) 0,10 ml 1,0 ml Polyetylenglykol 400 (SENTRYfkvalitet) q.s. till 1,0 ml q.s. till 10,0 ml (l)Cisplatinmängden förutsätter en potens av 1000 pg/mg. För bestämning av den erforderliga mängden cisplatin används föl- jande formel: -a 455 045 21 1000 x 0 015 _ . a _ . .

Cisplatíâpotešs i pg/mg - erforderlig mangd cisplatin 1 g (2)En liter 0,5N klorvätesyra framställdes på följande sätt: 1. 957,25 ml sterilt vatten för injektionsändamål, U.S.P., infördes i en ren enliters Erlenmeyerkolv. 2. Under kraftig omröring tillsattes 42,75 ml koncen- trerad klorvätesyra långsamt och försiktigt. Det hela omrör- des 10 minuter, varefter kolven förslöts med en ren butylgum- mipropp.

FRAMSTÄLLNINGSFÖRFARANDE FÖR EN LITER STERIL LÖSNING l. 100 ml O,5N klorvätesyra infördes i en ren, kalibrerad en- liters Erlenmeyerkolv innehållande en lämpligt omrörare, så- som en 6 cm magnetisk, teflonbelagd omrörarstav. 2. Under måttlig omröring tillsattes 15,0 g natriumklorid.

Det hela omrördes till dess saltet hade upplösts fullständigt. 3. Under kraftig omröring tillsattes 750 ml polyetylenglykol 400 (SENTRY-kvalitet) och blandningen omrördes 5 minuter. 4. Magnetomrörarstaven avlägsnades och väteskeöverskottet återfördes till kolven. . 15,0 g cisplatinaktivitet tillsattes försiktigt. 6. Polyetylenglykol 400 (SENTRY-kvalitet) tillsattes till l- -litersmärket (totalt 880 ml polyetylenglykol 400 krävs). 7. Den teflonbelagda omrörarstaven placerades ånyo i bland- ningen och kolven förslöts med en ren butylgummipropp. 8. Kolven insveptes i aluminiumfolie för att utestänga allt ljus. 455 045 22 9. Blandningen omrördes snabbt 24-48 timmar vid rumstempe- ratur. En klar lösning erhölls. Om en klar lösning icke er- hålls inom 48 timmar kan man värma lösningen till 37-400 un- der 2-6 timmar i från varo av luft och ljus för att underlät- ta snabb upplösning av den kvarvarande cisplatinen. Därefter kyls b1ananinqen :111 23-27°.

. Under användning av aseptisk teknik fick den mörkgula lösningen under korrekt sterilt kvävetryck passera ett lämp- ligt sterilt, pyrogenfritt 0,22 mikron Millipore~filter.

Sterilfiltratet tillvaratogs i en steril, pyrogenfri Erlen- meyerkolv. Kolven förslöts med en steril, pyrogenfri butyl- gummipropp. Lösningen förvarades därefter i mörker. ll. Den erforderliga mängden steril lösning tappades däref- ter på sterila, pyrogenfria bärnstensfärgade ampuller. Des- sa förslöts med sterila, pyrogenfria teflonproppar och för- seglades med steril aluminiumförsegling. l2. Etiketterna på ampullerna innehöll följande säkerhets- föreskrift: ICKE FÖR DIREKT INTRAMULSKULÄRT ELLER INTRAVENÖST BRUKX *Pre-400-lösningen kan späaas med 14 delar steril: vatten för injektionsändamål, U.S.P., eller steril normal saltlösning, U.S.P., till en lösning av 1 mg cisplatin/ml. Om högre koncentrationer krävs skall proportionellt mindre sterilt vatten eller saltlös- ning användas. De utspädda lösningarna kan användas intravenöst och är stabila vid rumstemperatur (22- -26°C) under minst 48 timmar. De utspädda lösningarna skall ej förvaras i kylskåp eftersom kristallbildning kan uppträda. l3. Ampullerna förvarades i mörker. 455 045 23 Éšemfel 13 Stabil koncentrerad lösning av cisplatin (2,5 mg/ml), NaC1 (9 mg/ml), CaCl2 (15 mg/ml) och mannitol (10 mg/ml) i sur- gjord 31%-ig vattenlösning av polyetylenglykol 400 0,9 g natriumklorid,(l,5 g CaCl2 och 1,0 g mannitol upplös- tes i en blandning av 31,25 ml polyetylenglykol 400 och 40 ml renat vatten U.S.P. Lösningen surgjordes till pH 2,2 med 0,4 ml lN HCl, 255 mg cisplatin tillsattes, volymen inställ- des på 100 ml med renat vatten, U.S.P., och blandningen om- rördes i mörker 5 timmar vid rumstemperatur för erhållande av en klar lösning. TSK av den nyframställda lösningen visa- de endast en cisplatinzon.

Exempel 14 Det allmänna förfarandet enligt exempel 5 upprepades med un- dantag av att den däri använda natriumkloriden ersattes med en ekvivalent mängd magnesiumklorid, varvid en stabil kon- centrerad lösning av cisplatin erhölls.

Exempel 15 Det allmänna förfarandet enligt exempel 5 upprepades med un- dantag av att den däri använda natriumkloriden ersattes med en ekvivalent mängd trietylaminnydroklorid, varvid en stabil koncentread lösning av cisplatin erhölls.

Exempel 16 Det allmänna förfarandet enligt exempel 5 upprepades med den skillnaden att den däri använda polyetylençlykolen 400 er- sattes med en lika stor volym polyetylenglykol 200 respekti- ve polyetylenglykol 300, varvid stabila koncentrerade lös- ningar av cisplatin erhölls. 455 045 24 Exemgel 17 Det allmänna förfarandet enligt exempel 9 upprepades med un- dantag av att den däri använda polyetylenglykolen 6000 er- sattes med lika viktmängder polyetylenglykol 1000 respek- tive polyetylenglykol 4000, varvid stabila koncentrerade lösningar av cisplatin erhölls. . .a

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 455 045 PATENTKRAV

1. Stabil, koncentrerad lösning av cisplatin (cis-platina- (II)diammindiklorid) med en cisplatinkoncentration av 2,5-25 mg/ml, k än n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av cisplatin upplöst i ett lösningsmedelsmedium, som består av 30-95 % polyetylenglykol med en medelmole- kylvikt av 150-9000 och 5-70 % vatten, varvid lösningen dessutom innehåller minst en ogiftig, farmaceutiskt godtag- bar kloridjonkälla i en mängd, som är åtminstone ekvívalent med den i lösningen närvarande mängden cisplatin.

2. Stabil, koncentrerad lösning av cisplatin enligt krav 1, innehållande 5-20 mg cisplatin per ml, k ä n n e t e c k - n a d därav, att lösningsmedelsmediumet består av 80-95 % polyetylenglykol med en medelmolekylvikt av 250-1600 och 5-20 % vatten och att den farmaceutiskt godtagbara klorid- jonkällan är närvarande i en mängd av tvâ till tio ekvivalen- ter per ekvivalent cisplatin i lösningen.

3. Stabil, koncentrerad lösningenzcisplatin enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att den farmaceutiskt god- tagbara kloridjonkällan ärklorvätesyra,natriumklorid, kal- ciumklorid, magnesiumklorid eller trietylaminhydroklorid el- ler en blandning därav.

4. Stabil, koncentrerad lösningav<:isplatin enligt krav 1 med en cisplatinkoncentration av 10-15 mg/ml, k ä n n e - t e c k n a d därav, att lösningsmedelsmediumet består av 85-90 % polyetylenglykol med en medelmolekylvikt av 250-650 och 10-15 % vatten och att den som kloridjonkälla innehåller klorvätesyra, natriumklorid eller en blandning därav i en mängd av tre till sju ekvivalenter per ekvivalent cisplatin i lösningen.

5. Stabil, koncentrerad lösningav<:isplatin enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d därav, att lösningen är steril och är innesluten i en förseglad behållare, såsom en ampull. 10 455 045 26

6. Steril, stabil,koncentrerad lösning av cisplatin enligt krav 5 i en förseglad behållare, såsom en ampull, k ä n n e - t e c k n a d därav, att lösningen innehåller 10 - 15 mg cisplatin per ml och 10-15 mg NaCl per ml i ett lösnings- medelsmedium, som består av 90 % polyetylenglykol med en medelmolekylvikt av 350-450 och 10 % vatten.

7. Steril, stabil,koncentrerad lösning av cisplatin enligt krav 5 i en förseglad behållare, såsom en ampull, k ä n - n e t e c k n a d därav, att lösningen innehåller 10~15 mg cisplatin per ml och 10-15 mg NaCl per ml i ett lösningsme- delsmedium, som består av 90 % polyetylenglykol med en me- delmolekylvikt av 350-450 och 10 % utspädd klorvätesyra med en koncentration upp till 0,5 N. .mm .