NL8101531A - Stabiele, geconcentreerde oplossing van cisplatine; werkwijze voor de bereiding daarvan; farmaceutische samenstellingen. - Google Patents

Description

-1- .

t w « vo 1722

Stabiele, geconcentreerde oplossing van cisplatine; werkwijze voor de bereiding daarvan; farmaceutische samenstellingen.

De uitvinding heeft betrekking op stabiele, geconcentreerde oplossingen van cisplatine in waterige polyethyleenglycol, methoxy-polyethyleenglycol, of mengsels daarvan, welke een chloride-ionenbron 5;‘ bevatten.

De platinaverbindingen vormen een unieke groep van verbindingen in de groep de antineoplastische middelen. In 1965 schreven Rosenberg en zijn collega*s /“Rosenberg, B.et al, Nature (London), 205_, 698-699 (1965)_7 hen eerst een antibiotische werking toe, waarna door 10 Rosenberg en zijn collega’s werd gevonden, dat zij sterke antitumor-middelen in dieren vormden /“Rosenberg, B.et al., Nature (London), 222 , 385-386 (1969),7.

Structureel gezien stellen zij een complex voor, dat gevormd wordt door een centraal platina-atoom dat omgeven is door verschillen-15' de rangschikkingen van chlooratomen of ammoniakgroepen in hetzij een cis hetzij een trans planaire relatie. Twee van de meer recent bestudeerde platinaverbindingen zijn met de formules 1 en 2 op het formuleblad weergegeven. De verbinding cis-platina (II) diamminedichloride beantwoordt aan formule 1, de verbinding cis-platina (IV) diaamine-20 tetrachloride aan formule 2.

Zoals aan de formules kan worden gezien, heeft de verbinding cis-platina (II) diamnrinedichloride al zijn chloor en aminogroepen in een enkel vlak. Deze verbinding, die thans volgens deuUnited States Adopted Name” (USAN) bekend staat als cisplatine, is volgens de reak-25 tie, eveneens weergegeven op het formuleblad; gesynthetiseerd.

Reaktie K2l~PtClhJ + 2 NH3 — cis- /"PtiKH^gClgT· + 2 KC1 /“zie Kauffman, G.B. et al., in Inorganic Synthesis. J. Kleinberg 30 (Ed.), blz.239-2^5s McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 19^3_7·

Breusova-Baidala, Y.G. et al, in AKademia Nauk SSSR,No.6, biz. 1239-12k2 (juni 197*0» bespreken de langzame isomerisatie van cis-platina (II) diamminedichloride in waterige oplossing tot de trans vorm.

35 Reishus, J.W. en Martin, D.S., in Journal of the American 8101531 * ♦ .-2-

Chemical Society , 63, 2^57-2^62 (1961)» ‘beschrijven de zure hydrolyse van cisplatine bij 25°C en 35°C. Deze onderzoeken werden uitgevoerd -3 -3

in waterige oplossingen bij concentraties van 1,5x10 M, 2,5x10 M

3 en 5»0 x 10"° M, overeenkomend resp. met 0,^5, 0,75 en 1*5 mg/cm .

5 De schrijvers merken op, dat enige twijfel bestond ten aanzien van de ligging van de oorsprong (d.w.z. "nulpunt”) voor de hydrolysekrom-men, omdat de monsters 10-30 minuten de tijd nodig hadden om zelfs bij die lage concentraties volledig op te lossen.

Rozencweig, M. et al., in Annals óf Internal Medicine,'86, 10 biz. 803-812 (1977)» geven een overzicht van de resultaten van verschillende preklinische en klinische onderzoeken naar de toepassing van cisplatine in experimentele tumoren bij dieren alsook verschillende typen menselijke tumoren. Zij wijzen erop, dat het onderzochte geneesmiddel, dat voor gekwalificeerde onderzoekers verkrijgbaar is door de 15 Investigational Drug·Branch van het Cancer Therapy Evaluation Program van het National Cancer Institute, als een wit gelyofiliseerd poeder werd toegediend in flesjes, die 10 mg cisplatine, 90 mg. natriumchlo-

ride, 100 mg mannitol (U.S.P.) en zoutzuur voor instelling van de pH

3 bevatten. Na reconstitutie met 10 cm steriel water voor injectie 3 20 (U.S.P.), bevatte elke cm van de verkregen oplossing 1 mg cisplatine, 10 mg mannitol en 9 mg NaCl.

Talley, R.W. et al, in Cancer'Chemotherapy'Reports,'57, 1+65—^71 (1973), beschrijven de resultaten van hun fase I klinische studie van het gebruik van cisplatine bij de behandeling van 65 25 menselijke patiënten met een ruime verscheidenheid aan neoplasma’s.

Zoals in de voorgaande publikatie werd het geneesmiddel aan hem geleverd door het National Cancer Institute in flesjes, die 10 mg cisplatine, 90 mg natriumchloride en 100 mg mannitol bevatten, voor re-constitutie met 10 cm steriel water.

3Q Rossof, A.H. et al., in'Cancer. 30, 1U5I-A56 (1972) beschrij ven de resultaten van hun gebruik van cisplatine bij de behandeling van 31 menselijke patiënten met een verscheidenheid aan typen tumoren. Zij vermelden, dat het door het National Cancer Institute geleverde geneesmiddel bereid werd door Ben Venue Laboratories Ine. en per 35 flesje 10 mg cisplatine, 10 mg (sic) mannitol en 9 mg (sic) NaCl bevatte en dat het geel-witte poeder gemakkelijk in 8-10 cm steriel - - water oploste.

8101531 --------- - -......

-3- ' 4

Bepaalde informatie over de chemie en farmaceutische samenstelling van cisplatine wordt gegeven op blz. 1-5 en 31-32 van de publicatie "CLINICAL BROCHURE, CIS-PLATINUM (il) DIAMMINEDICHLORIDE (NSC-119875)”» H.Haldelsman et al., Investigational Drug Branch,

Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment,

National Cancer Institute (herzien augustus 197*0 · De biz. 31 en 32 daarvan betreffen de samenstelling cisplatine, dat gratis geleverd wordt door het N.C.I. aan klinische onderzoekérs voor hun klinische" evaluatie in de chemotherapie van kanker en luidden als volgt:

Farmaceutische gegevens NSC-119875 cis-diamminedichloorplatina (II)

Doseringssamenstelling 3 10 mg/fles je : de inhoud van elk 20 cm flint flesje ziet eruit als een gebroken witte gelyofiliseerde koek. Elk ^ flesje bevat 10. mg NSC-119875; 90 mg natriumchlo- ride; 100 mg mannitol en zoutzuur voor instelling van de pH.

Oplossingsbereiding: 3 10 mg/flesje : na reconstitutie met 10 cm steriel water voor in 's 2q jectie, USP, bevat elke cm van de verkregen op lossing 1 mg NSC-119875» 10 mg mannitol en 9 mg natriumchloride met een pH gebied van 3,5-^,5-Opslag . : de droge, niet geopende flesjes dienen bij koe- lingstemperaturen (h-8°C) te worden opgeslagen.

25 Stabiliteit: : intacte flesjes hebben een provisionele stabiliteit van 1 jaar wanneer zij bij koelingstemperaturen (lt_8°C) worden opgeslagen. Stabiliteitsaanbevelingen kunnen afhankelijk van de voltooiing van een twee jaar durend onderzoek naar de houdbaarheidsduur 2q worden gecorrigeerd. Reconstitutie zoals aanbevolen leidt tot een lichte, gele oplossing, die niet langer dan 1 uur bij kamertemperatuur (22°C) stabiel is wanneer hij wordt blootgesteld aan een normale kamer-verliehting en niet meer dan 8 uur stabiel is bij· 25 kamertemperatuur (22°C) wanneer hij tegen licht wordt beschermd. Gereconstitueerde oplossingen kunnen na 1 uur bij koelingstemperatuur (*i-8°C) een precipitant vormen, " 8101531 *· α-

Waarschuwing : De gelyofiliseerde doseringssamenstellingen bevatten geen conserveringsmiddelen en daarom wordt geadviseerd om oplossingen 8 uur na hun reconstitutie weg te werpen.

) ' augustus 197^

Clinical Drug Distribution Section Drug Development Branch.

De gepubliceerde Britse octrooiaanvrage nr. 20219½ A beschrijft stabiele waterige oplossingen van cisplatine met een cis-

O

10 platineconcentratie tussen ongeveer 0,1 en 1,0 mg/cm en een pH in het gebied van 2,0-3,0. De oplossingen kunnen ook een niet giftige, farmaceutisch aanvaardbare, anorganische chloride-ionenbron, zoals natriumchloride en een excipient zoals mannitol bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op stabiele, geconcentreerde oplos-15 singen van cisplatine met concentraties van ongeveer 2,5-tot ongeveer

O

25 mg/cm . Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op stabiele, geconcentreerde oplossingen van cisplatine in een oplosmid- delmedium, dat ongeveer 30 tot ongeveer 95% polyethyleenglycol met een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 150 tot ongeveer 9000 20 of een methoxypolyethyleenglycol met een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 300 tot ongeveer 6000 of een mengsel daarvan, en ongeveer 5 tot ongeveer 70% water omvat, welke oplossingen ook tenminste een niet giftige, farmaceutische aanvaardbare chloride-ionenbron bevatten, in een hoeveelheid, die tenminste ongeveer equivalent is aan de in de 25 oplossing aanwezige hoeveelheid cisplatine, en welke oplossingen een 3 cisplatineconcentratie van ongeveer 2,5 tot ongeveer 25 mg/cm bezitten.

Stabiele waterige oplossingen van cisplatine zijn beschreven in de gepubliceerde Britse octrooiaanvrage 20219½¾. Hoewel stabiele

O

30 oplossingen, die cisplatineconcentraties tot ongeveer 1 mg/cm bevatten, in dergelijke waterige media bij kamertemperatuur kunnen worden verkregen, kan in de koude kristallisatie van het cisplatine optreden bij cisplatineconcentraties, die aanzienlijk boven ongeveer 0,5 mg/cm zijn gelegen. Opnieuw oplossen van dergelijke gekristalli-35 seerd cisplatine kan niet gemakkelijk door schudden bij kamertemperatuur worden bewerkstelligd, hoewel opnieuw een oplossing kan worden verkregen door tot op ongeveer 37°C te verwarmen. Omdat de temperaturen * * «· Ύ 4 ..... ~~ ...... ' .......

-5- tijdens transport en opslag na verkoop niet kunnen worden "beheerst, en kristallisatie van cisplatine in de flesjes een ongewenst probleem zou scheppen voor de arts, die het wil toedienen, is de maximale praktische concentratie van cisplatine in dergelijke waterige media 5 ongeveer 0,5 mg/cm' .

De cisplatineoplossingen volgens de uitvinding kunnen tot 3 ongeveer 25 mg cisplatine per cm "bevatten, hoevel het maximum hij c voorkeur ongeveer 15 mg/cm bedraagt. Oplossingen volgens de uitvin-ding , die 15 mg cisplatine per cm bevatten, zijn gedurende 12 maan-1Q den op een temperatuur van U°C gehouden zonder dat het cisplatine kristalliseerde. Dergelijke oplossingen zijn ook bij -60°C ingevroren en vervolgens bij kamertemperatuur ontdooid-:zonder dat precipitatie van cisplatine werd aangetoond. Praktische oplossingen, die volgens de uitvinding zijn bereid, kunnen derhalve cisplatineconcentraties 15 hebben, die tenminste 30 keer zo hoog zijn dan praktische waterige oplossingen,/die volgens de stand der techniek zijn bereid.

Opgemerkt wordt, dat de geconcentreerde cisplatineoplossingen die door de uitvinding worden verschaft, minder transport, opslag en andere kosten per eehheidsdosis zullen vereisen dan de bekende wa-20 terige oplossingen. Hoewel de bekendé gelyofiliseerde vaste vorm.

eveneens lagere transport en opslagkosten heeft, wordt die besparing meer dan gecompenseerd door de tijd en kosten, verbonden aan de lyo-filisatie.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding, omvat 25 het oplosmiddelmedium ongeveer 80 tot ongeveer 95% (liefst ongeveer 85 tot ongeveer 90%) polyethyleenglycol met een gemiddeld molecuul-gewicht van ongeveer 250 tot ongeveer 1600 (liefst ongeveer 250 tot ongeveer 650) en ongeveer 5 tot ongeveer 20% (liefst ongeveer 10 tot ongeveer 15$) water. De grootste voorkeur heeft een oplosmiddelmedium, 30 dat ongeveer 90% polyethyleenglycol met een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 350 tot ongeveer kjQ en ongeveer 10# water omvat.

De oplossing bevat bij voorkeur mgeveer 5 tot ongeveer 20 mg 3 3 cisplatine per cm , liefst ongeveer 10 tot ongeveer 15 mg/cm' . De niet giftige, farmaceutisch aanvaardbare chlorideionenbron is bij 35 voorkeur aanwezig in een concentratie van tenminste ongeveer 2 equivalenten per equivalent cisplatine in de oplossing. Concentraties van wel 50 equivalenten of meer chloride-ionen per equivalent cisplatine - ·* A " " .................... ' ' ' "" ’ ......

-6- kunnen worden gebruikt, afhankelijk van de cisplatineconcentratie, het percentage aanwezig water en de desbetreffende chlorideionenbron, maar dergelijke hoge concentraties van chlorideionen zijn gewoonlijk noch nodig, noch gewenst. Het zal de deskundigen duidelijk zijn, dat 5 met een hoge cisplatineconcentratie en een laag watergehalte, het niet mogelijk zou zijn om een voldoende hoeveelheid van een chlorideionenbron, zoals natriumchloride op te lossen om 50 equivalenten chlorideionen per equivalent cisplatine te verkrijgen. Verder zou een verzadigde of bijna verzadigde oplossing van een anorganisch chloride-10 zout ongewenst zijn vanwege de mogelijkheid tot kristallisatie uit de oplossing in de koude. In de bovenstaand beschreven situatie, zouden 50 equivalenten chlorideionen per equivalent cisplatine kunnen worden verkregen door zoutzuur als chlorideionenbron te gebruiken, maar dit zou een oplossing kunnen geven met een ongewenst hoge zuurte-15 graad, d.w.z. lage pïï. Gevonden is, dat al te zure oplossingen iets minder stabiel zijn dan meer gematigd zure oplossingen.Het pH gebied van de oplossingen ligt bij voorkeur bij ongeveer 1,5 tot ongeveer h,5. Bij voorkeur worden ongeveer 2 tot ongeveer 10 equivalenten chlorideionen per equivalent cisplatine, liefst 3 tot ongeveer J equivalenten 20 chlorideionen per equivalent cisplatine gebruikt.

De chlorideionen kunnen worden verkregen door toevoeging van zoutzuur, een niet giftig farmaceutisch aanvaardbaar metaalhalogenide zoals natriumchloride, kaliumchloride, calciumchloride of magnesium-chloride, of het waterstofchloride-zuuradditiezout van een niet giftig, 25 farmaceutisch aanvaardbaar tertiair amine, zoals triethylamine, of door mengsels daarvan. Bij voorkeur wordt als chlorideionenbron zoutzuur, natriumchloride of een mengsel daarvan gebruikt.

Polyethyleenglycolen en methoxypolyethyleenglycolen hebben resp. de volgende formules: 30 H(0CH2CH2)n0H en CH3(0CH2CH2)n0CH3 en zijn in de handel verkrijgbaar als CARBOWAX Polyethyleenglycolen en CARBOWAX methoxypolyethyleenglycolen. Bij voorkeur worden de SENTRY kwaliteiten van CAEB0WAX polyethyleenglycolen gebruikt, die zodanig worden bereid, dat zij voldoen aan de U.S.P., N.F. en F.C.C. vereisten 35 voor voedingsmiddelen en geneesmiddelentoepassingen. Typerende mole-cuulgewichtgebieden voor verschillende CARBOWAX polyethyleenglycolen en CARBOWAX methoxypolyethyleenglycolen zijn vermeld in onderstaande 8101531 ' . * -τ- tabellen Α en B.

TABEL A

CARBOWAX typerend molecuul— polyethyleenglyeolen gewicht 5 200 190 tot 210 300 285 tot 315 1*00 380 tot 420 600 570 tot 630 1000 950 tot 1050 10 1540 1300 tot 16ΟΟ 4000 3000 tot 3700 6OOO 7000 tot 9000

TABEL B

15 CARBOWAX typerend molecuul- methoxypolyethyleenglycolen gewichtgebied 350 335 tot 365 550 525 tot 5T5 750 715 tot 785 20 2000 1850 tot 2150

Het is bekend, dat polyethyleenglyeolen complexen met bepaalde anorganische zouten vormen. De reaktie van polyethyleenglyeolen met arnmoniumcobaltthiocyanaat onder vorming van een blauw complex is bijv.

25 de basis van een colorimetri-sche methode voor het bepalen van de concentratie van polyethyleenglyeolen in verschillende mengsels. Gemeend wordt, dat de unieke stabiliteit van cisplatine in de oplossingen volgens de uitvinding te wijten kan zijn aan een conplex, dat gevormd wordt tussen het cisplatine en het polyethyleenglycol, maar dit is 30 slechts theorie en maakt geen deel uit van de uitvinding. In de gevolgde TLC procedure, wordt bewijs voor conplexvorming aangetroffen.

Onder toepassing van onderstaand beschreven technieken, geeft waterig cisplatine een stip bij ongeveer Rf 0,65. Een oplossing van cisplatine in 90# polyethyleenglycol 400 -10# H2O (of 10# 0,5 ΙΓ HCl) geeft eeh-35 ter een stip bij ongeveer Rf 0,3 een streep vormt tot ongeveer Rf 0,65. Verdunning met aanzienlijke hoeveelheden water blijkt het complex onmiddellijk af te breken, omdat verdunning van de bovengenoemde 8101531 . -8- 0 » PEG-HgO (of HCl) oplossing met vijf volumehoeveelheden water daama nog slechts een cisplatinestip hij ongeveer Rf 0,65 vertoont.

Dunnelaag chromatografie Apparatuur en reagentia 5 (a) TLC platen - EM Laboratories silicagel 6θ platen, Catalogus no. 5TÓ3, of equivalent.

(b) elueermiddel - aceton: 1 N HÏÏ0_ (9:1); dagelijks vers bereiden.

3 (c) ontwikkelaar - 5»6 g tin (II) chloride oplossen in 10 cm

O

geconcentreerd HCl./ 90 cm gedestilleerd water en 0,2 g KI toe-10 voegen. Goed mengen. Dagelijks vers bereiden.

(d) Laboratoriumoven ingesteld op 100°C.

Procedure (a) Verdun het monster met 5 volumehoeveelheden dimethylformamide (DMF) (Burdick en Jackson, gedestilleerd in glas).

15 (b) Stip een TLC plaat aan met 5 microliter van het monster en 5 microliter van een standaardoplossing, die cisplatine bevat (en transplatina en platina B, indien gewenst) in een concentratie, die ongeveer gelijk is aan die welke in het te analyseren monster '""'wordt verwacht. Ontwikkel tot een hoogte van 10 cm in een TLC vat, 20 dat gepreequilibreerd is met het elueermiddel. Besproei de gedroogde plaat met vers berèide ontwikkelaaroplossing en plaats hem gedurende 10 minuten in een 100°C oven. Observeer de geel/paarse zones.

(c) Rf-waarden bij benadering: 0,65 - cisplatine 25 0,76 - transplatina 0,9 - platina B.

-HPLC analyses van de oplossingen volgens de uitvinding op cisplatinegehalte kunnen worden uitgevoerd overeenkomstig de werkwijze, beschreven in de gepubliceerde Britse octrooiaanvrage 20219A. De 30 mobiele fase is bij voorkeur ethylacetaat/methanol/dimethylformamide/ gedestilleerd water (25/16/5/5)· De standaard is bij voorkeur cispla-tine, opgelost in dimethylformamide in een concentratie van 1 mg/cm . Analysemonsters worden verdund met dimethylformamide tot een cisplatine-

O

concentratie van ongeveer 1 mg/cm .

35 Hoewel geen bijzondere voordelen door hun aanwezigheid worden gerealiseerd, kunnen de oplossingen volgens de uitvinding desgewenst een gebruikelijk, fysiologisch aanvaardbaar exeipiens zoals mannitol 81 01531 ...................................

-9- bevatten.

Gebaseerd op stabiliteitsonderzoeken tot op beden, is de voorspelde stabiliteit van de oplossingen volgens de uitvinding (gedefinieerd als 10/ί sterkteverlies) bij kamertemperatuur langer dan 5 twee jaar.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding zijn de oplossingen steriel en pyrogeenvrij, en verpakt in steriele, pyro-geenvrije houders. Dergelijke oplossingen kunnen vervolgens met bijv. steriel water voor injectie, U.S.P., of steriele normale zoutoplossing, 10 U.S.P. worden verdund en langs int ramus culaire of intraveneuse weg worden toegediend. Middelen voor het steriliseren van deze oplossingen zijn op zichzelf bekend. Bij voorkeur worden de oplossingen door een steriel, pyrogeenvrij 0,22 micron Millipore filter gevoerd:onder toepassing van aseptische technieken onder steriele stikfstofdruk. MLlli-1f pore is een merk van de Millipore Corporation voor memibraanfilters.

Het steriele filtraat wordt verzameld in steriele, pyrogeenvrije houders en wordt tenslotte in de gewenste hoeveelheid gebracht in geschikte steriele, pyrogeenvrije flesjes, die worden afgesloten met steriele, pyrogeen-vrije stoppen (bij voorkeur met teflon bekleed) 20 en met steriele aluminium afdichtingen worden afgedicht.

Voor de toepassing bij de behandeling van kanker, worden de geconcentreerde oplossingen tot de gewenste concentratie (typerend 1 mg cisplatine met cnr) verdund met bijv. steriel water voor injectie, U,S.P., steriele normale zoutoplossing, U.S.P., of steriele glucose-25 oplossing en door intramusculaire of intraveneuse injectie, of door middel van een intraveneus infuus toegepast, zoals bekend voor de cisplatinepreparaten volgens de stand der techniek. Momenteel gebruikte doseringen met milde tot gematigd aanvaardbare toxiciteit liggen in het gebied van 60-100 mg/M^ intraveneus als enkelvoudige dosis 30 of verdeeld over 3-5 dagen, welke met tussenpozen van k weken moeten worden herhaald. Een dosering van 60 mg/M^ is ruwweg gelijk aan 1,5 mg/kg, wat op zijn beurt ruwweg gelijk is aan 105 mg/psfcLent met een gewicht van 70 kg. Frequent wordt gelijktijdig een therapie toegepast met andere chemotherapeutische middelen voor de beste resultaten.

35 Wanneer hier gesproken wordt over "equivalenten" van chloride- ionen per "equivalent" cisplatine, worden molaire equivalenten bedoeld. Wanneer bijv. het geprefereerde gebied van ongeveer 3 tot ongeveer 7 8101531 -10- equivalenten chlorideionen per equivalent cisplatine wordt gebruikt, zal men ongeveer 3 tot ongeveer 7 mol NaCl per mol cisplatine of ongeveer 1,5 tot ongeveer 3,5 mol CaClg per mol cisplatine gebruiken enz. Platina B is een willekeurige naam, die hier gebruikt wordt 5 voor een zuur reaktieprodukt van cisplatine, dat de helft van het bekende Magnus rood complex vormt en waaraan voorlopig de structuur met formule 3 is toegekend.

De uitvinding wordt aan de hand van de voorbeelden nader toegelicht .

10 Voorbeeld I

O

Stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatine (10 mg/cmJ) in 90 % polyethyleenglycol UOO - 10$ 1N HC1-1 · 500 mg cisplatine werd gesuspendeerd in een oplossing van 5 cm3 1N ÏÏC1 en ^5 cm^ polyethyleenglycol UOO. Na 2,5 dagen roeren bij kamer- 15 temperatuur (waarbij de houder met aluminiumfolie tegen licht werd beschermd) werd een heldere gele oplossing verkregen. Gedeelten van de o oplossing werden in 17 cm amberflesjes gebracht, die afgesloten werden met stoppen, die met teflon waren bekleed, en met aluminiumkapjes werden afgedicht en werden bij verschillende temperaturen opgeslagen 20 in proeven met betrekking tot de'opslagstabiliteit. Na 2 weken opslag bij t5°C, liet dunnelaag chromatografie (TLC) de aanwezigheid van een spoor transplatina en ongeveer λ% platina B zien. Na twee weken opslag bij 56°C, liet PLC de aanwezigheid van minder dan Λ% transplatina en ongeveer 3% platina B zien. Gedurende 2 weken bij 56°C opgeslagen 25 monsters werden verdund met resp. U, 9 en 19 volumehoeveelheden water, waarbij heldere oplossingen werden verkregen, die resp. 2, 1 en 0,5

O

mg/cm cisplatine bevatten. In elk van de verdunde monsters ontwikkelde zich na staan gedurende ongeveer 18 uur bij kamertemperatuur een lichte troebeling,

• 30 Voorbeeld II

O

Stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatine (10 mg/cnr) in 90% polyethyleenglycol kOO -10$ 0,5 N HC1 •3 3 5 cm gezuiverd water U.S.P. en 5,0 cm 1N HCl werden gemengd

Q O

en 90,0 cnr polyethyleenglycol ^00 werd toegevoegd. Aan 50 cm van .

35 de bovengenoemde oplossing werd 500 mg cisplatine toegevoegd en het mengsel werd met aluminiumfolie tegen licht beschermd en gedurende 2k uur bij kamertemperatuur geroerd om een heldere oplossing te verkrijgen.

8101 531 ‘ ................... ..............

-11- TLC van. de vers bereide oplossing vertoonde slechts een cisplatina- 2 zone met een mogelijk spoor van transplatina. 2 cm hoeveelheden van o de oplossing werden in 17 cm amberflesjes gebracht, die werden afgedicht met stoppen die met teflon waren bekleed en met aluminiumkap-5 pen werden afgesloten en bij verschillende temperaturen werden opgeslagen in proeven met betrekking tot de opslagstabiliteit. Een monster-flesje werd gedurende 1 uur ingevroren in een badian koolstofdioxyde-aceton en vervolgens de gelegenheid gegeven om op kamertemperatuur te komen. Men verkreeg een heldere oplossing zonder bewijzen voor een 10. neerslag. Na 3 maanden opslag bij zowel 37°C als 1*5°C, liet TLC de aanwezigheid van 1-2% platina B en een mogelijk spoor van transplatina zien. Bij 1 maand opslag bij 56°C, liet TBC de aanwezigheid van meer dan 5% maar minder dan 10# platina B en een spoor van transplatina zien. Gedurende 3 maanden bij 37°C en bij k5°C opgeslagen monsters 15 en gedurende 1 maand bij 5ö°C opgeslagen monsters werden met 4 volume-hoeveelheden gezuiverd water U.S.P. verdund, waarbij heldere oplos-singen werden verkregen, die 2 mg/cm cisplatine bevatten. De verdunde oplossingen bleven na staan gedurende 2k uur bij kamertemperatuur helder.

20 Voorbeeld III

Stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatine (10 mg/cm^) plus CaCl2 (20 mg/cm^) in 90% polyethyleenglycol ^00 - 105» 0,5N HC1 2 g Anhydrisch CaCl- van reagenskwaliteit werd opgelost in een 3 ^ 3 3 mengsel van 5 cm gezuiverd water U.S.P. en 5 cm 1N HC1. 89 cm 25 *5 ' polyethyleenglycol 400 werd toegevoegd om het volume op 100 car te 1 8101531 brengen. Aan 50 cm van deze oplossing werden 550 mg cisplatine toegevoegd, en het mengsel werd met aluminiumfolie tegen licht beschermd en gedurende 24uur bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een heldere oplossing werd verkregen. TLC van de vers bereide oplossing liet slechts 30 een cisplatinezone zien met een mogelijk spoor van transplatina. Twee 3 . . 3 cm hoeveelheden van de oplossing werden m 17 cm amberflesjes gebracht, die werden afgesloten met stoppen, die met teflon waren bekleed, en met aluminiumkapjes werden afgedicht en bij verschillende temperaturen opgeslagen in proeven met betrekking tot opslagstabiliteit. Een 35 monsterflesje werd in een bad van koolstofdioxyde-aceton geplaatst gedurende 0,5 uur en bevroren tot een heldere gel. Men liet het vervolgens op kamertemperatuur komen en verkreeg een heldere oplossing. Na -12- 3 maanden opslag "bij 37°C, liet TLC de aanwezigheid van 1-2$ platina B en een mogelijk spoor van tmnsplatina zien. Na 3 maanden opslag "bij ^5°C, liet TLC de aanwezigheid van ongeveer 5$ platina B en een mogelijk spoor van transplatina zien. Na 1 maand opslag hij 56°C, liet 5 TLC de aanwezigheid van 8-10$ platina B en een spoor transplatina zien. Monsters, die gedurende 3 maanden hij 37°C hij k5°C waren opgeslagen en monsters, die gedurende 1 maand hij 56°C waren opgeslagen,werden met k volumehoeveelheden gezuiverd water U.S.P. verdund, waarbij hel-dere oplossingen werden verkregen, die 2 mg/cm cisplatine bevatten.

TG De verdunde oplossingen hieven na staan gedurende 2h uur hij kamertem-peratuur helder.

Voorbeeld IY

Stabiele geconcentreerde oplossing van 'cisplatine (óngëveér 22 'mg/cm ) plus CaCl„ (25 mg/cm^) in 90$ polyethyleenglycol -10$ 0,5N HC1 w __ _ 15 Aan 3 cm·3 van een oplossing van 90$ polyethyleenglycol 1;00 en 10$ 0,5N HC1 werd ^5 mg cisplatine toegevoegd, en het mengsel werd gedurende ongeveer 1 uur hij kamertemperatuur geroerd, waarbij een heldere oplossing werd verkregen. Men voegde nog eens extra 30 mg cisplatine toe (een totaal van 25 mg/cm^) en roerde het mengsel gedu-20 rende 1 uur hij ongeveer ^5°C en vervolgens gedurende 18 uur hij kamertemperatuur, waarbij een nagenoeg volledige oplossing werd verkregen. De kleine hoeveelheid onoplosbaar materiaal werd door filtratie verwijderd. TLC van het filtraat vertoonde slechts een cisplatinezone met een mogelijk spoor van transplatina. De rest van het filtraat werd 25 in een 17 cm amberflesje gebracht, dat werd afgesloten met een teflon beklede stop, afgedicht met een aluminiumkap en gedurende 3 maanden op ^5°C werd gehouden. Na 3 maanden veroudering hij ^5°C, liet TLC de aanwezigheid van 1-2$ platina B en geen transplatina zien. Verdunning van de venxderde^oplossing met gezuiverd water U.S.P. tot de concen- 3 30 tratie van 2 mg/cm cisplatine gaf heldere oplossingen, die na staan hij kamertemperatuur gedurende 2^ uur helder hieven.

Voorbeeld V

«O

Stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatine (12 mg/cm- ) plus NaCl (10 mg/cm^) in 90$ polyethyleenglycol *100-10$ 0,5N HC1 35 100 mg natriumchloride werd opgelost in een oplossing van 5 cm.3 3 . 3 gezuiverd water U.S.P. en 5 cm 1N HC1. Aan deze oplossing werd 90 cm polyethyleenglycol *100 toegevoegd en het mengsel werd gedurende 15 mi- 8101531 H3- 3 nut en geroerd. Aan 50 cm van laatstgenoemde oplossing werd 500 mg cisplatine toegevoegd, en het mengsel werd in het donker hij kamertemperatuur gedurende 3 dagen geroerd, waarbij een heldere oplossing werd verkregen. TLC van vers bereide oplossing vertoonde slechts een 5 cisplatinestip. High performance liquid chromatography/(HPLC) analyse van de vers bereide oplossing liet zien,dat deze 12 mg cisplatine per cm.3 bevatte. Gedeelten werden in 17 cm^ amberflesjes ingesloten, zoals beschreven in voorbeeld III en bij verschillende temperaturen opgeslagen in proeven met betrekking tot de opslagstabiliteit. Ha opslag 10 gedurende 3 maanden bij 37°C, liet TLC de aanwezigheid van minder dan 1% platina B en geen transplatina zien. Na opslag gedurende 1 maand bij 56°C, liet TLC de aanwezigheid van 1-2% platina B en geen transplatina zien. Verdunning van de verouderde monsters met gezuiverd water U.S.P. tot een concentratie van 2 mg/cm cisplatine leidde tot 15 heldere oplossingen, die na staan bij kamertemperatuur gedurende 2h uur helder bleven.

HPLC analyses van monsters, die gedurende 3 maanden bij 45°C gedurende 6 maanden bij 37°C en gedurende 8 maanden bij kamertemperatuur waren opgeslagen, lieten sterkteverliezen van resp. 6,6%, 6,1% 20 en 2,355 zien.

Voorbeeld VI

O

Stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatine (11,¾ mg/car) plus NaCl (10 mg/cm^) in 9055 polyethyleenglycol 4oo -10% water o

Aan een oplossing van 50 mg NaCl in 5 cm gezuiverd water 25 U.S.P. en 45 cm^ polyethyleenglycol 400 werd 500 mg cisplatine toegevoegd, en het mengsel werd in het donker gedurende 6 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een heldere oplossing werd verkregen.

TLC van de vers bereide oplossing toonde slechts een cisplatinestip; HPLC analyse toonde, dat de oplossing 11,4 mg cisplatine per cm3

O

30 bevatte. Gedeelten werden in 17 cm amberflesjes ingesloten, zoals beschreven. in voorbeeld III en bij verschillende temperaturen qpgeslagen in proeven met betrekking tot de opslagstabiliteit. Na opslag gedurende 3 maanden bij 37°C en bij 450C liet TLC de aanwezigheid van 1% platina B en geen transplatina zien. Na opslag gedurende 1 maand bij 35 56°C, liet TLC de aanwezigheid van 2-3% platina B en geen transplatina zien. Verdunning van de verouderde monsters met gezuiverd water U.S.P. tot een concentratie van 2 mg/cm cisplatine leidde tot heldere oplos- 81 01531 -1U- singen, die na staan bij kamertemperatuur gedurende 2k uur beider bleven.

HPLC analyses van monsters, die gedurende 3 maanden bij U5°C gedurende 6 maanden bij 37°C en gedurende 7 maanden bij kamertempera-5 tuur waren opgeslagen, lieten sterkteverliezen van resp. 6,1%, 7,0% en 0,9% zien.

Voorbeeld VII

" q

Stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatiné'(10 mg/cm ) in 90$ polyethyleenglycol 600 - 10$ 0,5Ν HC1 5 3 10 Aan een oplossing van 2,5 cm gezuiverd water U.S.P., 2,5 cm q 11 ÏÏCl en !+5 cm polyethyleenglycol 600 werd 500 mg cisplatiné toegevoegd, en het mengsel werd gedurende 5 uur bij kamertemperatuur in het donker geroerd, waarbij een heldere oplossing werd verkregen.

TLC van de vers bereide oplossing vertoonde slechts een cisplatine-15 stip. Monsters van de vers bereide oplossing werden verdund met 1, 2, 3, ^ 5 en 9 volumehoeveelheden gezuiverd water U.S.P.; deze verdunde oplossingen vertoonden na gedurende 16 uur bij kamertemperatuur of 4°C staan geen kristallisatie. Gedeelten van de vers bereide oplossing werden m 17 cm amberflesjes xngesloten, zoals beschreven m voor-20 beeld III en bij verschillende temperaturen opgeslagen in proeven met betrekking'tot de opslagstabiliteit. la opslag gedurende 3 maanden bij 37°C en bij H5°C, liet TLC de aanwezigheid van 1$ platina B en geen transplatina zien. la opslag gedurende 1 maand bij 56°C, liet TLC de aanwezigheid van 3,^$ platina B en geen transplatina zien. Verdun-25 ning van de verouderde monsters met gezuiverd water U.S.P. tot een q

concentratie van 2 mg/cm cisplatiné leidde tot heldere oplossingen, die na staan gedurende 2.k uur bij kamertemperatuur helder bleven. Voorbeeld VIII

q

Stabiele geconcentreerde Oplossing van cisplatiné'(10 mg/car) plus 30 laCl (10 mg/cm^) in 90$ polyethyleenglycol too - 10$ '0,2 1 HC1

Aan een oplossing van 0,5 g laCl in ij· cm gezuiverd water U.S.P., 1 cm^ 11 HC1 en b5 cm^ polyethyleenglycol Uoo werd 250 mg cisplatiné toegevoegd, en het mengsel werd in het donker gedurende k uur bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een helder gele oplossing 35 werd verkregen. TLC van de vers bereide oplossing toonde slechts een cisplatinestip. Verdunningen van de vers berèide oplossing met 1, 2, 3, k, 5 en 9 volumehoeveelheden gezuiverd water gaven heldere oplossingen, 8101531 -15- die na staan bij kamertemperatuur gedurende 2^!:uur helder bleven.

De verdunningen met volumehoeveelheden van 1, 2, 3, b, en 5 vertoonden geen kristallisatie wanneer ze gedurende 2b uur op k°C werden gehouden.

3

Gelijke hoeveelheden van vers bereide oplossing werden in 17 cm 5 amberflesjes ingesloten, zoals beschreven in voorbeeld III en bij verschillende temperaturen opgeslagen in proeven met betrekking tot de opslagstabiliteit. Na opslag gedurende 3 maanden bij 37°C, liet TLC de aanwezigheid van 1# platina B met een mogelijk spoor van trans-platina zien. Na opslag gedurende 3 maanden bij ^5°C» liet TLC de tQ aanwezigheid van 5# platina B met een mogelijk spoor van transplatina zien. Na opslag gedurende 1 maand bij 56°C, liet TLC de aanwezigheid van 2-3# platina B en geen transplatina zien. Verdunning van de verouderde monsters met gezuiverd water U.S.P. tot een concentratie van

O

2 mg/cm cisplatine, gaf heldere oplossingen, die na staan gedurende 15 2b uur bij kamertemperatuur helder bleven.

Voorbeeld IX

O

Stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatine (2,5 mg/cm), NaCl (9 mg/cm^) en mannitol (12,5 mg/cm^) in aangezuurd 31#*s (w/y) waterig polyethyleenglycol $000 20 Men loste 0,9 g natriumchloride, 1,25 g mannitol en 31,3 g polyethyleenglycol 6000 op in voldoende gezuiverd water U.S.P. om 3 .

100 cm oplossing te bereiden, en zuurde de oplossing vervolgens met 3 0,7 cm IN HC1 aan tot een pH van 2,2. Men voegde 255 mg cisplatine toe en roerde het mengsel in het donker gedurende 3 dagen bij kamer-25 temperatuur, waarbij een heldere oplossing werd verkregen. TLC van de vers bereide oplossing vertoonde slechts een cisplatinezone. Ge- . 3

lijke hoeveelheden van de vers berèide oplossing werden m 17 cm amberflesjes ingesloten, zoals beschreven in voorbeeld III en opgeslagen in proeven met betrekking tot de opslagstabiliteit bij U5°C en 30 56°C. Na opslag gedurende 2 maanden bij 15° en 56°C, vertoonde TLC

minder dan 1# platina B en geen transplatina. Verdunning van de verouderde monsters met een gelijke volumehoeveelheid gezuiverd water U.S.P. gaf heldere oplossingen, die na .staan bij kamertemperatuur gedurende 2b uur helder bleven.

35 8101531 -1β-

Voorbeeld X

^ β

Stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatine (15,8 mg/cm' ) plus NaCl (TO mg/cm^) in 90$'s waterig polyethyleenglycol 1*00

O

Men loste 90 cm polyethyleenglycol 1*00 op in een oplossing

3 O

5 van 1,0 g NaCl in 10 cm gezuiverd water Ü.S.P. Aan 60 cm van de verkregen oplossing werd 900 mg cisplatine toegevoegd, en het mengsel werd in het donker gedurende 5 uur bij kamertemperatuur geroerd waarbij een heldere oplossing werd verkregen. TLC van vers bereide oplossing vertoonde slechts een cisplatinezone; HPLC analyse vertoonde,

O

10 dat.deze 15s8 mg cisplatine per cm bevatte.,Verdunning van de vers-bereide oplossing met h volumehoeveelheden gezuiverd water Ü.S.P. gaf een heldere oplossing, die na staan bij kamertemperatuur gedurende 2k uur helder bleef. Gelijke hoeveelheden van de vers bereide oplossing . 3 . · . werden m 17 cm amberf lesjes ingesloten zoals beschreven m voor- 15 beeld III en bij verschillende temperaturen opgeslagen in proeven met betrekking tot de opslagstabiliteit. Na opslag gedurende 2 maanden bij 1*5°C, gaf TLC 1,5 % platina B en geen transplatina aan. Na 1 maand opslag bij 56°C, liet TLC 2% platina B en geen transplatina zien.

Het bij 56°C verouderde monster werd verdund tot een concentratie van 20 2 mg/cm^ met steriel water voor injectie en het bij l*5°C verouderde

O

monster werd verdund tot concentraties van 2,5 en 5,0 mg/cnr cisplatine met steriel water voor injectie. Zij vormden alle heldere oplossingen, die na staan bij kamertemperatuur gedurende 2h uur helder bleven.

25 HPLC analyses van gedurende 3 maanden bij 1*5°C, gedurende 6 maanden bij 37°C en gedurende 8 maanden bij kamertemperatuur opgeslagen monsters, vertoonden sterkte verliezen van resp. 7,6%, 7,6% en 0%.

Voorbeeld XI

O

30 Stabiele geconcentreerde Oplossing van cisplatine (15 mg/car)'plus

O

CaCl2 (25 mg/cm ) in 90$'s waterig polyethyleenglycol. 1*00. .

. - ' ö “

Aan een oplossing van 2,5 g CaClp m 10 cm gezuiverd water Ü.S.P. werd 90 cnr polyethyleenglycol 1*00 toegevoegd, en de verkregen 3 oplossing werd gedurende 10 minuten geroerd. Aan 50 cnr van de boven-35 staand vermelde oplossing werd 750 mg cisplatine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 5 uur in het donker bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een heldere oplossing werd verkregen. TLC van de vers 8101531 .................... ...................................

-17- bereide oplossing-.vertoonde slechts een cisplatinezone. Verdunningen van de vers bereide oplossing met resp.1, 2, 5 en 10 volumehoeveelhe-den gezuiverd water U.S.P. gaven heldere oplossingen. Gelijke hoeveel-heden van de vers bereide oplossing werden in 17 cm amberilesjes 5 ingesloten, zoals beschreven in voorbeeld III en bij 45°C en 5é°C opgeslagen om de opslagstabiliteit te bepalen. Na 2 maanden opslag bij ^5°C, liet TLC de aanwezigheid van 1,5% platina B en geen trans-platina zien. Na 1 maand opslag bij 56°C, liet TLC de aanwezigheid van 2,5-5% platina B en geen transplatina zien. Het bij 56°C verouder-10 de monster werd verdund tot een concentratie van 2 mg/cur*, en het bij l5°C verouderde monster werd verdund tot concentraties van 2,5 en 5,0

O

mg/cm cisplatine met steriel water voor injectie. Zij vormden heldere oplossingen, die na staan bij kamertemperatuur gedurende 2k uur helder bleven.

15 Voorbeeld XII

Steriele, stabiele, geconcentreerde oplossing van cisplatine in 90$ polyethyleenglycol frOO - 10% 0,5N HC1 (label claim is 15 mg/cm^ cisplatine activiteit)

Opmerking: Cisplatine is een mogelijk carcinogeen. Beschermende be-20 kleding, handschoenen, maskers, brillen en hoofdbedekking moeten tijdens de gehele procedure worden gedragen. Alle werkgebieden en apparatuur moet grondig gereinigd worden om eventueel toekomstige besmetting te vermijden.

Formule 3 3 25 per Cm per 10,0 cm cisplatine 0,015 g^ 0,150 g natriumchloride 0,015 g 0,150 g 0,5N zoutzuur (2) 0,10 cm^ 1,0 cm^

polyethyleenglycol UOO

(SENTRY kwaliteit) q,.s. tot 1,0 cmr q,.s.tot 10,0cm^ (1) Dit cisplatine gewicht veronderstelt een sterkte van 1000 mcg/mg.

Om de vereiste hoeveelheid cisplatine te bepalen, wordt de volgende formule gebruikt: 1000 x 0,015 ff/ cisplatinesterkte in mcg/mg = vereiste hoeveelheid 35 cisplatine in gram.

(2) Men bereidt 1 1 0,5N zoutzuur als volgt: 3 1. Breng 957,25 cm steriel water voor injectie, Ü.S.P. in een 8101531 ' -19- heldere 1 1 Erlenmeyer kolf.

2. Voeg onder snel roeren, langzaam en voorzichtig 42,75 cm^ geconcentreerd zoutzuur toe. Roer gedurende 10 minuten. Afdichten met een schone butylrubberstop.

5 Bereidingsinstructies voor een liter steriele oplossing

O

1. Breng 100 cm 0,5 N zoutzuur in een schone, gecalihreerde 1 liter Erlenmeyer kolf, die een geschikte roerder zoals een 6 cm magnetische, met teflon "beklede roerstaaf bevat.

2. Voeg onder rustig roeren 15,0 g natriumchloride toe. Roer totdat 10 het zout volledig opgelost is.

3. Voeg onder snel roeren 750 cm"^ polyethyleenglycol 400 (SENTRY kwaliteit) toe en roer gedurende 5 minuten.

4. Verwijder de magnetische roerstaaf en laat overmaat vloeistof terug in de kolf lopen.

15 5· Voeg voorzichtig 15,0 g cisplatineactiviteit toe.

6. Voeg polyethyleenglycol 400 (SENTRY)kwaliteit) toe tot aan het

O

1 liter merkteken (in totaal is 880 cm polyethyleenglycol 400 vereist).

J. Breng de teflon roerstaaf terug in het mengsel en sluit af met een 20 schone butylrubberstop.

8. Wikkel de kolf in aluminiumfolie om alle licht buiten te sluiten.

9. Roer snel gedurende 24-48 uur bij kamertemperatuur. Een heldere oplossing dient te worden verkregen. Wanneer geen heldere oplossing wordt verkregen in 48 uur, kan het mengsel gedurende 2-6 uur bij af- 25 wezigheid van lucht en licht worden verwarmd tot 37-40°C om een snel oplossen van het resterende cisplatine te vergemakkelijken.Afkoelen tot 23-27°C.

10. Leidt de donkergele oplossing onder toepassing van aseptische technieken onder een geschikte steriele stikstofdruk door een ge- 30 schikt steriel, pyrogeenvrij 0,22 micron Millipore filter. Verzamel het steriele filtraat in een steriele, pyrogeenvrije Erlenmeyer kolf. Afsluiten met een steriele, pyrogeenvrije butylrubberstop. De oplossing kan in het donker worden opgeslagen.

11. Vul de vereiste hoeveelheid steriele oplossing in steriele, pyro-35 geen vrije amberflesjes. Afsluiten met steriele, pyrogeenvrije teflon stoppen. Afdichten met steriele aluminium afdichtingen.

12. De flesjes dienen het volgende waarschuwende opschrift te bevatten: 8101531 -19-

Hiet voor direkte intramus eulaire of intraveneuse toepassing * £ De PEG-UOO oplossing kan worden verdund met 14 delen steriel vat er voor injectie, U.S.P. of steriele normale zoutoplossing, Ü.S.P. tot

O

een 1 mg/cm cisplatineoplossing. Wanneer hogere concentraties vereist 5 zijn, kan naar verhouding minder steriel vater of zoutoplossing worden gebruikt. De verdunde oplossingen kunnen intraveneus worden toegepast en zijn bij kamertemperatuur (22-26°C) gedurende tenminste h8 uur stabiel. Koel verdunde oplossingen niet af, omdat zich kristallen kunnen vormen.

tQ 13. Sla de flesjes in het donker op.

Voorbeeld XIII

O

Stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatine (2,5 mg/cm), NaCl

O O Q

(9 mg/cm), CaClg (15 mg/car) en mannitol (10 mg/cmD) in aangezuurd 31$*s vaterig polyethyleenglycol IfOO 15

Men loste 0,9 g natriumchloride, 1,5 g CaClp en 1,0 g mannitol 3 ^ 3 op in een mengsel van 31,25 cm polyethyleenglycol U00 en Uo car

O

gezuiverd vater Ü.S.P. De oplossing verd met 0,k cm 1ΙΓ HC1 aangezuurd tot een pH van 2,2, 255 mg cisplatine verd toegevoegd, het volume verd . 3 met gezuiverd vater U.S.P. op 100 cm gebracht, en het mengsel verd 20 in het donker gedurende 5 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een heldere oplossing verd verkregen. TLC van de vers bereide oplossing vertoonde slechts een cisplatinezone.

Voorbeeld XIV

De algemene procedure volgens voorbeeld V verd herhaald, met 25 dien verstande, dat het daar gebruikte natriumchloride verd vervangen door een equivalente hoeveelheid magnesiumchloride en men verkreeg daarbij een stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatine.

Voorbeeld XV

Be algemene procedure van voorbeeld V verd herhaald, met dien 30 verstande, dat het daar toegepaste natriumchloride verd vervangen door een equivalente hoeveelheid triethylaminehydrochloride, en men verkreeg een stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatine.

Voorbeeld XVI

De algemene procedure van voorbeeld V verd herhaald, met dien 35 J verstande, dat het daar gebruikte polyethyleenglycol UOO vervangen verd dooreen gelijke volumehoe1veelheid polyethyleenglycol 200 resp. polyethyleenglycol 300, en men verkreeg stabiele geconcentreerde op- * 8101531 -SO- los singen van cisplatlne.

Voorbeeld XVII

De algemene procedure van voorbeeld IX werd herhaald, met dien verstande, dat het daar gebruikte polyethyleenglycol 6000 werd 5 vervangen door een gelijke gewichtshoeveelheid polyethyleenglycol 1000 resp. polyethyleenglycol UOOO, en men verkreeg stabiele geconcentreerde oplossingen van cisplatine..

8101531

Claims (6)

1. Stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatine in een oplosmiddelmedium, omvattende aageveer 30 tot ongeveer 95# polyethyleen-glycol met een gemiddeld moleeuulgewicht van ongeveer 150 tot ongeveer 5' 9000 of een methoxypolyethyleenglycol met een gemiddeld molécuulge- wicht van ongeveer 300 tot ongeveer 6000, of een mengsel daarvan, en ongeveer 5 tot ongeveer 70# water, welke oplossing tevens tenminste een niet toxische farmaceutisch aanvaardbare chlorideionehbron bevat in een hoeveelheid, die tenminste ongeveer equivalent is aan de in 10 de oplossing aanwezige hoeveelheid cisplatine, en welke oplossing een O cisplatineconcentratie van ongeveer 2,5 tot ongeveer 25 mg/cm bezit.

2. Stabiele geconcentreerde oplossing van cisplatine in een oplosmi ddelmedium, omvattende ongeveer 80 tot ongeveer 95# van een polyethyleenglycol met een gemiddeld moleeuulgewicht van ongeveer 250 15 tot ongeveer 1600 of een methoxypolyethyleenglycol met een gemiddeld moleeuulgewicht van ongeveer 300 tot 800, of een mengsel daarvan, en ongeveer 5 tot ongeveer 20# water, welke oplossing tevens tenminste een niet toxische farmaceutisch aanvaardbare chlorideionenbron bevat in een hoeveelheid, die gelegen is in het gebied van ongeveer een 20 equivalent tot ongeveer 10 equivalenten per equivalent cisplatine in de oplossing, en welke oplossing ongeveer 5 tot ongeveer 20 mg cispla- 3 tine per cm bevat.

3. Oplossing van cisplatine volgens conclusie 2, waarbij de niet toxische farmaceutisch aanvaardbare chlorideionenbron zout-25' zuur, natriumchloride, calciumchloride, magnesiumchloride of triethyl-aminehydrochloride, of een mengsel daarvan is. h. Stabiele, geconcentreerde oplossing van cisplatine in een oplosmiddelmedium, omvattende ongeveer 85 tot ongeveer 90# polyethyleenglycol met een gemiddeld moleeuulgewicht van ongeveer 250 tot ongeveer 30 650 en ongeveer 10 tot ongeveer 15# water, welke oplossing tevens een chlorideionenbron bevat, gekozen uit zoutzuur, natriumchloride en mengsels daarvan, in een hoeveelheid, welke gelegen is in het gebied van ongeveer 2 tot ongeveer 7 equivalenten per equivalent cisplatine in de oplossing, en welke oplossing een cisplatineconcentratie van on- O 35 geveer 10 tot ongeveer 15 mg/cm bezit.

5. Oplossing van cisplatine volgens conclusie k, waarbij de oplossing steriel is en zich in een afgesloten houder, zoals een flesje 81 01 5 J1 V * -22- t bevindt.

6. Steriele, stabiele, gecocentreerde oplossing van cisplatine in een afgesloten houder, zoals een flesje, welke oplossing ongeveer 3 10 tot ongeveer 15 mg cisplatine per cm en ongeveer 10 tot ongeveer 3 . 5 15 mg NaCl per cm bevat m een oplosmiddelmedium, dat bestaat uit ongeveer 90$ van een polyethyleenglycol met een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 350 tot ongeveer h50 en ongeveer 10$ water.

7· Steriele, stabiele, geconcentreerde oplossing van cisplatine in een afgesloten houder zoals een flesje, welke oplossing onge- 3 10 veer 10 tot ongeveer 15 mg cisplatine per cm en ongeveer 10 tot onge- 3 veer 15 mg ïïaCl per cm bevat in een oplosmiddelmedium, dat bestaat uit ongeveer 90$ van een polyethyleenglycol met een gemiddeld mole-cuulgewicht van ongeveer 350 tot 1*50 en ongeveer 10$ verdund zoutzuur met een concentratie tot ongeveer 0,5 Η. 15 ‘ 8. Werkwijze voor het bereiden van een stabiele, geconcen treerde oplossing van cisplatine in een oplosmiddelmedium, waarbij een voldoende hoeveelheid cisplatine wordt opgelost in het oplosmiddelmedium om een cisplatineconcentratie te verkrijgen van 2,5 tot onge-veer 25 mg/cm' , welk oplosmiddelmedium ongeveer 30 tot ongeveer 95$ 20 polyethyleenglycol met een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 150 tot ongeveer 9000 of een methoxypolyethyleenglycol met een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 300 tot ongeveer 6000, of een mengsel daarvan, en ongeveer 5 tot ongeveer 70$ water omvat, welke oplossing tevens tenminste een niet toxische farmaceutisch aanvaard-25 bare chlorideionenbron bevat in een hoeveelheid, die tenminste ongeveer equivalent is aan de in de oplossing aanwezige hoeveelheid cis- r 8101531 X· -s» Cl NH- ΖΞ7 Cl NH3 2 Cl Cl NH- U7 Cl NH3 Cl 3 “h4# Cl-! C10 /pt\ H3N^ Cl Bristol-Myers Company 8101531