CS246051B2 - Cis-platinum-diaminodichloride's stable concentrated solution production method - Google Patents
Cis-platinum-diaminodichloride's stable concentrated solution production method Download PDFInfo
- Publication number
- CS246051B2 CS246051B2 CS812390A CS239081A CS246051B2 CS 246051 B2 CS246051 B2 CS 246051B2 CS 812390 A CS812390 A CS 812390A CS 239081 A CS239081 A CS 239081A CS 246051 B2 CS246051 B2 CS 246051B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- cisplatin
- platinum
- polyethylene glycol
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Description
Vynález se týká způsobu výroby stálého koncentrovaného roztoku cis-platinadiamindichloridu. Jde o roztoky ve vodném polyethylenglykolu, methoxypolyethylenglykplu nebo ve směsi těchto látek s obsahem zdroje chloridového _ iontu.
Sloučeniny platiny jsou významnou skupinou látek, účinných proti nádorům. Nejprve bylo prokázáno, že tyto· látky mají ' antibiotický účinek, a to v publikaci Rosenberg B. a další, Nátuře (Londýn), 205, 698 až 699 (1965) a pak byla prokázána i vysoká protinádorová účinnost [Rosenberg a další, Nátuře (Londýn), 222, 385 až 386 (1969)].
Strukturně jde o· komplex, tvořený středovým atomem platiny s různým uspořádáním atomů chloru a amonných skupin v poloze cis nebo trans v rovině. Dvě z lépe pro- studovaných sloučenin tohoto· typu jsou dále vyjádřeny strukturním vzorcem:
cis-platina (II) diamíndichlorid cis-platina (IV) diamintetrachlorid
Jak je zřejmé, cis-platinadiamindichlorid má všechny chloridové ionty a aminoskupiny v jediné rovině. Tato sloučenina, která je běžně nazývána cis-platin, byla syntetizována následujícím způsobem:
NHáCl
Kž[P«Jk] + 2NH3---— cis-[Pt(NH3)C112] + 2KC1 [Kauffman, G. B. a další, Inorganic Synthesis, J.· Kleinberg (Ed.), str. 239 až 245, Megraw-Hill Book Co., Inc., New York 1963].
V publikaci Breusova-Baidala, Y. G. a další, Akademia Nauk SSSR, č. 6, str. 1 239· až 1 242 (červen 1974) se popisuje pomalá isomerace cis-diamindichloridu platiny ve vodném roztoku na formu trans.
V publikaci Reishus J. W. a Martin D. S., Journal of the Američan Chemical Society, 83, 2 457 až 2 462 (1961) se popisuje hydrolýza sloučeniny cis-platin v kyselém prostředí při teplotě 25 až 35 °C. Tyto pokusy byly prováděny ve vodném roztoku v koncentraci 1,5 x 1Ο-5 M, 2,5 x 10“3 M a 5,0 x _ x 10-3 · což odpovídá 0,45, 0,75 a 1,6 mg/ /ml. Autoři uvádějí, že nebylo možno přesně určit počátek hydrolýzy, protože vzorky se rozpouštěly 10 až 30 minut i při této nízké koncentraci.
V publikaci Rozencweig M. a další, Annals of Internal Medicine, 86, 803 až 812 (1977) jsou shrnuty výsledky různých předklinických a klinických sledování při použití této látky u pokusných nádorů u zvířat i u nádorů u lidí. Zdůrazňuje se, že látka je dodávána prostřednictvím Investigational Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institut, jako bílý lyofilizovaný prášek v lékovkách, které obsahovaly 10 mg sloučeniny cis-platin, 90 mg chloridu sodného, 100 mg mannitolu a kyselinu chlorovodíkovou pro úpravu pH. Po rekonstituci v 10 ml sterilní vody pro· injekční podání obsahoval každý ml výsledného roztoku 1 mg účinné látky, 10 miligramů mannitolu a 9 mg chloridu sodného.
V publikaci Talley R. W. a další, Cancer Chemotherapy Reports, 57, 465 až 471 (1973) se popisují výsledky první fáze klinických zkoušek při použití sloučeniny · cis-platin u 65 nemocných s různými nádory. Účinná látka byla opět dodávána · v lékovkách s ob sahem 10 mg účinné látky, 90 mg chloridu sodného a 100 mg mannitolu pro rekonstituci v 10 ml sterilní vody.
V publikaci Rossof A. H. a další, Cancer, 30, 1451 až 1 456 (1972) se popisují výsledky léčby 31 nemocných s různými nádory. Účinná látka byla dodávána z Ben Venue Laboratories, Inc. a obsahovala v lékovce 10 mg účinné látky, 10 mg mannitolu a 9 mg chloridu sodného, tento žlutobílý prášek se snadno rozpustil v 8 až 10 ml sterilní vody.
Informace, týkající se chemie a farmaceutického zpracování této· látky jsou uvedeny na stranách 1 až 5 a 31 až 32 publikace „Clinical Brochure, cis-platinum (II) diamminedichloride (NSC-119 875):, H. Heldelsman a další, Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Dívision of Cancer Treatment, National Cancer Institute (znovu vydaná v srpnu 1974). Na stranách 31 až 32 jsou uvedeny přípravky, · dodávané zdarma lékařům · pro chemické ·vyhodnocení při léčbě nádorů, pokyny budou dále doslova uvedeny:
cis-diamindichlorplatina (II):
Dávka 10 mg/lékovka
Obsah každé lékovky o objemu 20 ml je špinavě bílá lyofilizovaná látka. · Každá · lékovka obsahuje 10 mg účinné látky, 90 mg chloridu sodného, 100 mg mannitolu a kyselinu chlorovodíkovou pro- úpravu pH.
Příprava · roztoku z lékovky o obsahu 10 mg:
Při rekonstituci 10 ml sterilní vody pro injekční podání obsahuje každý ml roztoku mg účinné látky, 10 mg mannitolu a 9 mg chloridu sodného při pH 3,5 až 4,5.
Skladování:
Suché, neotevřené lékovky je nutno skladovat v lednici při teplotě 4 až 8CC.
Stálost:
Neporušené lékovky jsou stálé po dobu 1 roku při skladování při teplotě 4 až 8 °C. Látku je po kontrole stálosti možno podávat po dobu 2 let. Po rekonstituci vzniká světle žlutý roztok, stálý pouze hodinu při teplotě 22 CC na světle a nejvýš 8 hodin při teplotě 22 C za tmy. V rekonstituovaném roztoku se může vytvořit sraženina po hodině stání při teplotě 4 až 8 CC.
Lyofilizované přípravky neobsahují žádné konzervační látky a je proto nutné je nepoužívat déle než 8 hodin po rekonstituci.
V uveřejněné britské přihlášce 2 021 946A se popisuje stálý vodný roztok sloučeniny cis-platin o koncentraci 0,1 až 1 mg/ml při pH 2 až 3. Roztok může obsahovat také netoxický, z farmaceutického hlediska přijatelný anorganický zdroj chloridových iontů, například chlorid sodný a nosič, například mannitol.
Předmětem vynálezu je způsob výroby stálého koncentrovaného roztoku cis-platinadiamindichloridu v rozpouštědle, vyznačující se tím, že se rozpustí do koncentrace 2,5 až 25 mg^ml cis-platinadiamindichlorid v rozpouštědle, které obsahuje 30 až 95 proč, polyethylenglykolu s průměrnou molekulovou hmotností 150 až 9 000 nebo methoxvpolyethylenglykclu s průměrnou molekulovou hmotností 300 až 6 000 nebo směs těchto látek a 5 až 70 hmotnostních procent vody a současně alespoň jeden .netolický, z farmaceutického hlediska přijatelný zdroj chloridového iontu v množství alespoň ekvivalentním к množství cis-platinadiamindichloridu, přítomném v roztoku.
Stálé vodné roztoky této látky byly popsány v britském patentu č. 2 021 946 A. Přestože je možno získat popsaným způsobem stálé roztoky o koncentraci účinné látky až 1 mg/ml při teplotě místnosti, může dojít v chladnu ke krystalizací při koncentraci vyšší než 0,5 mg/ml. Opětné rozpouštění krystalů není možno zajistit protřepáním při teplotě místnosti, přestože je možno znovu získat roztok zahřátím na 37 °C. Protože není možno řídit teplotu v průběhu dopravy a skladování, a krystalizace znamená nežádoucí problém pro lékaře, je skutečná maximální praktická koncentrace účinné látky ve vodných roztocích uvedeného typu pouze 0.5 mg/ml.
Roztoky sloučeniny cis-platin podle vynálezu mohou obsahovat až 25 mg této látky v 1 ml, přestože výhodná maximální koncentrace je 15 mg/ml. Roztoky s obsahem mg/ml je možno uchovávat při teplotě °C po dobu 12 měsíců, aniž by došlo ke krystalizací. Tyto1 roztoky byly rovněž zmra6 zeny na teplotu —60 °C a znovu rozmraženy na teplotu místnosti, aniž by došlo ike tvorbě sraženiny. To znamená, že koncentrace roztoku podle vynálezu může být alespoň 30x vyšší než koncentrace dříve známých vodných roztoků.
Je zřejmé, že koncentrované roztoky podle vynálezu vyžadují nižší náklady na dopravu, skladování i na další manipulaci na jednotku dávky ve srovnání se známými vodnými roztoky. Přestože známá pevná lyofilizovaná forma má také vyšší náklady na dopravu a skladování, jsou tyto úspory vyváženy dalšími nevýhodami, například časem, spotřebovaným při lyofilizaci a opětném rozpouštění.
Ve výhodném provedení obsahuje rozpouštědlo 80 až 95, s výhodou 85 až 90 % polyethylenglykolu s průměrnou molekulární hmotností 250 až 1 600, s výhodou 250 •až 650 a 5 až 20, s výhodou 10 až 15 % vody. V nejvýhodnějším provedení rozpouštědla obsahují 90 % polyethylenglykolu s průměrnou molekulovou hmotností 350 až 450 a 10 % vody.
Roztok s výhodou obsahuje 5 až 20 mg účinné látky v 1 ml, zvláště 10 až 15 mg/ml. Netoxickým, z farmaceutického hlediska přijatelným zdrojem chloridových iontů, který je s výhodou přítomen v množství alespoň dva ekvivalenty na 1 ekvivalent účinné látky, mohou být různé sloučeniny. Je možno užít koncentrace chloridových iontů až 50 ekvivalentů na 1 ekvivalent účinné látky v závislosti na koncentraci roztoku, množství přítomné vody a zdroji chloridových iontů, tak vysoká koncentrace chloridových iontů obvykle není ani nutná ani žádoucí. Je zřejmé, že při vysoké koncentraci účinné látky a nízkém obsahu vody by nebylo možno rozpustit dostatečné množství chloridového iontu až do 50 ekvivalentů na 1 ekvivalent účinné látky. Mimoto nasycený nebo téměř nasycený roztok anorganického chloridu by byl žádoucí vzhledem к možnosti krystalizace z roztoku při nižší teplotě. 50 ekvivalentů chloridového iontu na 1 ekvivalent účinné látky by bylo možno dosáhnout použitím kyseliny chlorovodíkové, v tomto případě však by byl roztok příliš kyselý. Bylo zjištěno, že příliš kyselé roztoky jsou o něco méně stálé než mírně kyselé roztoky. Výhodné rozmezí pH je 1,5 až 4,5. Výhodné rozmezí je 2 až 10 ekvivalentů chloridových iontů, zvláště 3 až 7 ekvivalentů chloridových iontů na ekvivalent účinné látky.
Chloridové ionty je možno zajistit přidáním kyseliny chlorovodíkové, netoxického z farmaceutického hlediska přijatelného kovového halogenidu, jako- chloridu sodného, chloridu draselného, vápenatého nebo hořečnatého nebo adiční kyseliny chlorovodíkové s netoxickým, z farmaceutického hlediska přijatelným terciárním aminem, například triethylaminem nebo směsí těchto látek. Výhodným zdrojem je kyselina chlo246051 rovodíková, chlorid sodný nebo směs těchto látek.
Polyethylenglykoly a methoxypolyethylenglykoly je možno· vyjádřit obecným vzorcem
H(OOH2CH2)„OH a
CHs(OCH2CH2)nO'CH3.
Typické rozmezí molekulových hmotností uvedených produktů je uvedeno· v následujících tabulkách 1 a 2:
Tabulka | 1 | |
Polyethylen- | Molekulová hmotnost | |
glykoly | ||
200 | 190 | až 210 |
300 | 285 | až 315 |
400 | 380 | až 420 |
600 | 570 | až 630 |
1000 | 950 | až 1050 |
1 540 | 1 300 | až 1 600 |
4 000 | 3 000 | až 3 700 |
6 000 | 7 000 | až 9 000 |
Tabulka | 2 | |
Mothoxy- | Molekulová hmotnost | |
propylen- | ||
glykoly | ||
350 | 335 | až 365 |
550 | 525 | až 575 |
750 | 715 | až 785 |
2 000 | 1850 | až 2 150 |
Polyethylenglykoly mohou tvořit komplexy s některými anorganickými solemi. Tvoří například s thioikyanátem kobaltnatoamonným modrý komplex, intenzita jeho· zbarvení může být podkladem kolorimetrické metody pro· stanovení koncentrace polyethylenglykolu v různých směsích. Stálost roztoku podle vynálezu může být důsledkem tvorby komplexu mezi účinnou látkou a polyethylenglykolem, tento· předpoklad je však pouze teoretický. Z výsledků chromatografie na tenké vrstvě by bylo m-ožno usuzovat na přítomnost komplexu. Při dále popsaných postupech · vytváří účinná látka skvrnu při Rf 0,65. Roztok účinné látky v 90% polyethylenglykolu 400 a 10 % vody nebo 10 · % 0,5 N kyseliny chlorovodíkové vytváří skvrnu při Rf 0,3 a tato· skvrna zasahuje až k Rf 0,65. Při zředění velkým množstvím vody se komplex zřejmě rozpadá, protože po· zředění svrchu uvedeného roztoku 5 objemy vody se objeví pouze skvrna při Rf 0,65. Chromatografie na tenké vrstvě:
c) vývojka — 5,6 g chloridu cínatého se rozpustí v 10 ml · koncentrované kyseliny chlorovodíkové; přidá se 90 ml destilované vody a 0,2 g jodidu draselného; roztok se dobře promíchá a denně se připravuje;
d) laboratorní pec, nastavená na 100°C.
Postup
a) Vzorek se zředí 5 objemy dimethylformamidu;
b) 5 /ul vzorku se nanese na desku a mimoto se na ni nanese 5 μ\ standardního roztoku cis-platiny (a transplatiny a platiny B) v koncentraci, která je přibližně stejná jako očekávaná koncentrace vzorku. Vyvíjí se do výšky 10 cm po· získání rovnovážného stavu rozpouštědla. Deska se usuší, postříká se vývojkou a uloží se na 10 minut do 100 qC. Odečítají se žluté a purpurové skvrny.
c) Přibližné · hodnoty Rf:
0,65 cis-platina
0,76 transplatina
0,9 platina B.
Při vysokotlaké kapalinové chromatografii je možno analyzovat roztoky podle vynálezu způsobem, popsaným v britském patentu č. 2 021 946A. Mobilní fází je směs ethylacetátu, methanolu, dlmethylformamidu a destilované vody v poměru 25 : 16 : 5 : : 5. Standardem je s výhodou cis-platina v roztoku v dimethylformamidu v koncentraci 1 mg/ml. Vzorky se ředí dimethylformamidem na koncentraci 1 mg/ml.
Přestože přítomnost těchto· látek neposkytuje žádné zvláštní výhody, je možno· v roztocích podle vynálezu užít nosiče nebo plnidla, například mannitolu.
Stálost roztoku podle vynálezu, definovaná jako· 10% ztráta účinnosti je více než 2 roky při teplotě místnosti.
Ve výhodném provedení jsou roztoky sterilní a be.zpyrogenní a jsou baleny ve sterilních a bezpyrogenních obalech. Je možno je ředit sterilní vodou pro injekční podání nebo· sterilním fyziologickým roztokem a podávat nitrosvalově nebo· nltrožilně. Nejlepším způsobem sterilizace je průchod filtrem o průměru otvorů 0,22 gm ve sterilní dusíkové atmosféře. Sterilní filtrát se uloží do sterilních bezpyrogenních nádobek a uzavře se sterilními bezpyrogenníml zátkami, s výhodou potaženými teflonem, zátky se ještě utěsní sterilním hliníkem.
Pří léčbě nádorů se koncentrovaný roztok zředí obvykle na koncentraci 1 mg účlnné látky v ml sterilní vodou pro injekční podání, sterilním fyziologickým roztokem nebo sterilním roztokem glukózy, roztok se užije nitrosvalově nebo nltrožilně jako· in-
a) silikagelové desky;
b) eluční činidlo·: aceton a 1 N kyselina dusičná v poměru 9:1 (je nutno jej denně připravovat);
Jekce nebo infúze. Dávky s mírnou toxicitou se pohybují v rozmezí 60 až 100 mg/m2 nitrožilně v jednotlivé dávce nebo v průběhu 3 až 5 dnů, opakování je možné po 4 týdnech. Dávka 60 m;?/m2 je přibližně 1,5 mg/ /kg, což znamená přibližně 105 mg pro nemocného o hmotnosti 70 kg. Obvykle se tato látka užívá spolu s dalšími účinnými látkami.
V průběhu přihlášky se pod pojmem ekvivalent4, míní vždy molární ekvivalent. Při výhodném poměru 3 až 7 ekvivalentů chloridových iontů na ekvivalent účinné látky se užije 3 až 7 molů chloridu sodného na 1 mol cis-platiny, avšak 1,5 až 3,5 molu chloridu vápenatého na 1 mol účinné látky a podobně.
Platina В je běžný název pro kyselý reakční produkt cis-platiny, který je přibližně možno znázornit následujícím vzorcem:
xCl >4
H3N Ct
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Stálý koncentrovaný roztok cisplatiny o koncentraci 10 mg/ml v 90 % polyethylenglykolu 400 a 10 % 1 N kyseliny chlorovodíkové
500 mg cisplatiny se uvede do roztoku 5 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 45 ml polyethylenglykolu 400. Po 2,5 dnech míchání při teplotě místnosti za ochrany proti světlu hliníkovou fólií se vytvoří čirý žlutý roztok. Podíl tohoto roztoku se uloží do lékovek o objemu 17 ml z tmavého skla s tef:ořovou zátkou, zátky se překryjí hliníkem a. uloží se při různé teplotě, aby bylo možno zjistit stálost roztoku. Po 2 týdnech skladování při teplotě 45 °C bylo možno prokázat chromatografií na tenké vrstvě stopy transplatiny a přibližně 1 % platiny B. Po· týdnech skladování při teplotě 56 C,C bylo možno tímtéž způsobem prokázat přítomnost méně než 1 % transplatiny a přibližně % platiny B. Vzorky, skladované 2 týdny při teplotě 56 CC byly zředěny 4, 9 a 19 objemy vody na čiré roztoky s obsahem 2, 1 a 0,5 mg/ml cisplatiny. V každém ze zředěných vzorků došlo po 18 hodinách stání při teplotě místnosti ke vzniku slabého zákalu.
Příklad 2
Stálý koncentrovaný roztok cisplatiny o koncentraci 10 mg/ml v 90 % polyethylengly10 kolu 400 a 10 % kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N ml čištěné vody a 5 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1N se smísí a přidá se 90 ml polyethylenglykolu 400. К 50 ml tohoto roztoku se přidá 500 mg cisplatiny a směs se chrání před světlem hliníkovou fólií a míchá se při teplotě místnosti 24 hodin za vzniku čirého roztoku. Při chromatografii na tenké vrstvě bylo možno v tomto roztoku prokázat pouze cisplatinu a nepatrné stopy transplatiny. Vždy 2 ml tohoto roztoku byly uloženy do tmavých lékovek o objemu 17 ml, lékovky byly zazátkovány teflonovými zátkami .a utěsněny hliníkovými kloboučky, načež byly uloženy při různých teplotách ke zjištění stálosti roztoku. Jeden ze vzorků byl zmrazen v lázni ze suchého ledu a acetonu na 1 hodinu a pak byl ponechán při teplotě místnosti. Vytvořil se čirý roztok bez jakékoli sraženiny. Po 3 měsících skladování při teplotách 37 a 45 QC bylo možno prokázat chromatografií na ten-, ké vrstvě 1 až 2 % platiny В a malé stopy transplatiny. Po 1 měsíci skladování při teplotě 56 °C bylo možno tímtéž způsobem prokázat přítomnost více než 5 %, avšak méně než 10 % platiny В a stopy transplatiny. Vzorky, skladované při teplotách 37 až 45 C,C 3 měsíce a při teplotě 56 QC 1 měsíc byly zředěny 4 objemy čištěné vody na čirý roztok, který obsahoval 2 mg/ml sloučeniny cisplatin. Zředěné roztoky zůstávaly čiré po stání 24 hodin při teplotě místnosti.
Příklad 3
Stálý koncentrovaný roztok cisplatiny o koncentraci 10 mg/ml a 20 mg/ml chloridu vápenatého v 90 % polyethylenglykolu 400 a 10 % kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N g analyticky čistého bezvodého chloridu vápenatého se rozpustí ve směsi 5 ml čištěné vody a 5 ml kyseliny chlorovodíkové o· koncentraci 1 N. Přidá se 89 ml polyethylenglykolu 400 v objemu 100 ml. К 50 ml tohoto roztoku se přidá 550 mg cisplatiny a směs se chrání před světlem hliníkovou fólií a míchá se při teplotě místnosti 24 hodin za vzniku čirého roztoku. Chromatografie čerstvě připraveného roztoku na tenké vrstvě prokazuje pouze cisplatinu s nepatrnými stopami transplatiny. Vždy 2 ml tohoto roztoku se uloží do tmavých lékovek o objemu 17 ml, lékovky se uzavřou teflonovou zátkou a utěsní hliníkovou fólií, načež se uloží při různých teplotách к průkazu stálosti roztoku. Jeden vzorek se uloží na 2 hodiny do lázně suchého ledu a acetonu a zmrzne na čirou gelovitou hmotu. Pak se rozpustí při teplotě místnosti na čirý roztok. Po· 3 měsících skladování při teplotě 37 QC je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázat 1 až 2 % platiny В a nepatrné stopy transplatiny. Po 3 měsících skladování při teplotě 45 °C je možno tímtéž způsobem prokázat přítomnost přibližně 5 % platiny В a malých stop transplatiny. Po 1 měsíci skladování při teplotě 56 °C prokáže chromatografie na tenké vrstvě přítomnost 8 až 10 °/o platiny В a stopy transplatiny. Vzorky, které byly skladovány 3 měsíce při teplotě 37 až 46 °C a 56 °C 1 měsíc, byly zředěny 4 objemy čištěné vody na čiré roztoky, které obsahovaly 2 mg/ml cisplatiny. Tyto zředěné roztdky zůstávaly čiré po stání 24 hodin při teplotě místnosti.
Příklad 4
Stálý koncentrovaný roztok cisplatiny o koncentraci 22 mg/ml s 25 mg/m.l chloridu vápenaétho v 90 % polyethylenglykolu a 10 '% kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N
Ke 3 ml roztoku 90 % polyethylenglykolu 400 a 10 % kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N se přidá 45 mg cisplatiny a směs se hodinu míchá při teplotě místnosti na čirý roztok. Pak se přidá dalších 30 mg této látky do koncentrace 25 mg/ml a směs se míchá hodinu při teplotě 45 qC a pak 18 hodin při teplotě místnosti, čímž se veškerý materiál téměř úplně rozpustí. Malý nerozpustný podíl se oddělí filtrací. Chromatografií filtrátu na tenké vrstvě je možno prokázat pouze cisplatinu s nepatrnými stopami transplatiny. Zbytek filtrátu se uloží do tmavých léikovek o objemu 17 ml, opatřených teflonovou zátkou, překryjí se hliníkovou fólií a uloží na 3 měsíce při teplotě 45 “C. Po 3 měsících při této teplotě je možno prokázat chromatografií na tenké vrstvě 1 až 2 % platiny В a žádnou transplatinu. Roztoky se zředí čištěnou vodou na koncentraci 2 mg/ml cisplatiny, čímž se získají čiré roztoky, které se nezakalí po stání 24 hodin při teplotě místnosti.
Příklad 5
Stálý koncentrovaný roztok cisplatiny o koncentraci 12 mg/ml a 10 mg/ml chloridu sodného v 90 % polyethylenglykolu 400 a 10 % kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N
100 mg chloridu sodného se rozpustí v roztoku 5 ml čištěné vody a 5 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N. К tomuto roztoku se přidá 90 ml polyethylenglykolu 400 a směs se míchá 15 minut. К 50 ml roztoku se přidá 500 mg cisplatiny a směs se míchá 3 dny ve tmě při teplotě místnosti za vzniku čirého roztoku. Při chromatografii čerstvě připraveného roztoku na tenké vrstvě lze prokázat pouze cisplatinu. Při vysokotlaké kapalinové chromatografii tohoto roztoku lze prokázat koncentraci 12 mg této látky/ml. Roztok se rozdělí do lékovek o objemu 17 ml stejně jako v příkladu 3 a skladuje se při různých teplotách. Po skladování 3 měsíce při teplotě 37 °C je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázat méně než 1 % platiny В a žádnou transplatinu. Po 1 měsíci skladování při 56 °C je možno tímtéž způsobem prokázat 1 až 2 % platiny В a žádnou transplatinu. Tyto vzorky se zředí čištěnou vodou -na koncentraci 2 mg/ml, získají se čiré roztoky, které se nezakalí ani po stání 24 hodin při teplotě místnosti.
Při vysokotlaké kapalinové chromatografii vzorků, skladovaných 3 měsíce při teplotě 45 °C, 6 měsíců při teplotě 37 “C a 8 měsíců při teplotě místnosti došlo ke ztrátám účinnosti 6,6 %, 6,1 % a 2,3 %.
Příklad 6
Stálý koncentrovaný roztok cisplatiny o koncentraci 11,4 mg/ml s 10 mg/ml chloridu sodného v 90 % polyethylenglykolu 400 a 10 % vody
К roztoku 50 mg chloridu sodného v 5 ml čištěné vody a 45 ml polyethylenglykolu 400 se přidá 500 mg cisplatiny a směs se míchá při teplotě místnosti ve tmě 6 hodin za vzniku čirého roztoku. Chromatografie tohoto roztoku na tenké vrstvě prokáže pouze skvrnu pro cisplatinu. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií je možno· zjistit koncentraci 11,4 mg této látky v 1 ml. Roztoik se rozdělí do tmavých lékovek o objemu 17 ml jako v příkladu 3 a skladuje se při různých teplotách.
Po 3 měsících skladování při teplotě 37 a 45 C'C je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázat přítomnost 1 % platiny В a žádnou transplatinu. Po 1 měsíci skladování při teplotě 56 aC je možno tímtéž způsobem prokázat 2 až 3 % platiny В a žádnou transplatinu. Při ředění těchto vzorků čištěnou vodou na koncentraci 2 mg/ml se získají čiré roztoky, které zůstávají čiré i po stání 24 hodin při teplotě místnosti.
Při vysokotlaké kapalinové chromatografii vzorků skladovaných 3 měsíce při teplotě 45 °C, 6 měsíců při teplotě 37 °C a 7 měsíců při teplotě místnosti je možno prokázat ztrátu účinnosti 6,1 %, 7,0 % a 0,9 °/o.
Příklad 7
Stálý koncentrovaný roztok cisplatiny o koncentraci 10 mg/ml v 90 % polyethylenglykolu 600 a 10 % kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N
К roztoku 2,5 ml čištěné vody, 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1N a ml polyethylenglykolu 600 se přidá 500 miligramů cisplatiny a směs se míchá 5 hodin ve tmě při teplotě místnosti za vzniku čirého roztoku. Chromatografie čerstvě připraveného roztoku na tenké vrstvě proka2 í g O 5 1
14 zuje pouze cisplatinu. Vzorky čerstvě připraveného1 roztoku se zředí 1, 2, 3, 4, 5 a 9 objemy čištěné vody. V těchto roztocích nedochází ke krystalizaci poi stání 16 hodin při teplotě místnosti nebo při _teplotě 4 C'C. Roztok se rozdělí do tmavých lékovek o· objemu 17 ml jakoi v příkladu 3 a uloží se při různých teplotách. Po 3 měsících skladování při teplotě 37 a 45 °C je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázat 1 % platiny B a žádnou transplatinu. Po· skladování 1 měsíc při teplotě 56 °C je možno tímtéž způsobem prokázat přítomnost 3,4 % platiny B a žádnou transplatinu. Vzorky se pak ředí čištěnou vodou na koncentraci 2 mg/ml za vzniku čirých roztoků, které se nezakalí po 24 hodinách stání při teplotě místnosti.
Příklad 8
Stálý koncentrovaný roztok cisplatiny o koncentraci 10 mg/ml s 10 mg/ml chloridu sodného v 90 % polyethylenglykolu 400 a 10 % kyseliny chlorovodíkové o· koncentraci 0,2 N
K roztoku 0,5 g chloridu sodného ve 4 ml čištěné vody, 1 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N 45 ml polyethylenglykolu 400 se přidá 250 mg cisplatiny a směs se míchá ve tmě při teplotě místnosti 4 hodiny za vzniku čirého žlutého roztoku. Chromatografií čerstvě připraveného roztoku na tenké vrstvě je možno prokázat pouze cisplatinu. Roztok se zředí 1, 2, 3, 4, 5 a 9 objemy čištěné vody za vzniku čirého roztoku, který zůstává čirý 24 hodin při teplotě místnosti. Ředění 1, 2, 3, 4 a 5 objemy se nechá stát 24 hodin při teplotě 4 CC, nedojde k žádné krystalizaci. Vzorky roztoku se uloží stejně jako· v příkladu 3 do tmavých lékovek o objemu 17 ml a uloží se při různé teplotě. Po· 3 měsících skladování při teplotě 37 T je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázat přítomnost 1 °/o platiny B a malé stopy transplatiny. Po 3 měsících skladování při teplotě 45 °C je možno tímtéž způsobem prokázat 5 % platiny B a stopy transplatiny. Po 1 měsíci skladování pří teplotě 56 qc je možno tímtéž způsobem prokázat 2 až 3 % platiny B a žádnou transplatinu. Vzorky se zředí čištěnou vodou na koncentraci 2 mg/ml za vzniku čirých roztoků, které se nezakalí po· 24 hodinách při teplotě místnosti.
Příklad 9
Stálý koncentrovaný roztok cisplatiny o koncentraci 2,5 mg/ml s 9 mg/ml chloridu sodného a 12,5 mg/ml mannitolu v okyseleném 31% vodném polyethylenglykolu 6 000
0,9 g chloridu sodného, 1,25 g mannitolu a 31,3 g polyethylenglykolu 6 000 se rozpustí v čištěné vodě na objem 100 ml roztoku a roztok se pak okyselí na pH 2,2 přidáním
0,7 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N. Přidá se 255 mg cisplatiny a směs se míchá 3 dny ve tmě při teplotě místnosti za vzniku čirého· roztoku. Chromatografie čerstvého· roztoku na tenké vrstvě prokáže pouze cisplatinu. Roztok se rozdělí jako v příkladu 3 do tmavých lékovek o objemu 17 ml a uloží se při teplotě 45 a 56 °c. Po 2 měsících skladování při těchto teplotách je možno· chromatografií na tenké vrstvě prokázat méně než 1 % platiny B a žádnou transplatinu. Zředěním roztoku stejným objemem čištěné vody se získají čiré roztoky, které se nezakalí po 24 hodinách při teplotě místnosti.
Příklad 10
Stálý koncentrovaný roztok cisplatiny o· koncentraci 15,8 mg/ml s 10 mg/ml chloridu sodného v 90% vodném polyethylenglykolu 400 ml polyethylenglykolu 400 se rozpustí v roztoku 1,0 g chloridu sodného v 10 ml čištěné vody. K 60 ml tohoto· roztoku se přidá 900 mg cisplatiny a směs se míchá ve tmě 5 hodin při teplotě místnosti za vzniku čirého roztoku. Chromatografie čerstvého roztoku na tenké vrstvě prokáže pouze cisplatinu. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií je možno zjistit koncentraci 15.8 mg/ml. Čerstvě připravené roztoky se zředí 4 objemy čištěné vody na čirý roztok, který zůstává čirý po stání 24 hodin při teplotě místnosti. Řoztok se rozdělí stejně jako· v příkladu 3 do· tmavých lékovek o· objemu 17 mililitrů a uloží se při různých teplotách. Po 2 měsících skladování při teplotě 45 °C je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázat 1,5 % platiny B žádnou transplatinu. Po· 1 měsíci skladování při teplotě 56° Celsia je tímtéž způsobem možno prokázat 2 % platiny B a žádnou transplatinu. Vzorek, skladovaný při teplotě 56 °c, se zředí na koncentraci 2 mg/ml sterilní vodou pro injekční podání a vzorek, skladovaný při teplotě 45 QC se zředí na koncentraci 2,5 a 5,0 mg/ml sterilní vody pro· injekční podání. V každém, případě vznikne čirý roztok, který zůstává čirý po skladování 24 hodin při teplotě místnosti.
Při vysokotlaké kapalinové chromatografii vzorku skladovaném 3 měsíce při teplotě 45 cc, 6 měsíců při teplotě 37 °C a 8 měsíců při teplotě místnosti je možno prokázat ztrátu účinnosti 7,6 %, 7,6 % a 0 %.
Příklad 11
Stálý koncentrovaný roztok cisplatiny o· koncentraci 15 mg/ml s 25 mg/ml chloridu vápenatého v 90% vodném polyethylenglykolu 400 '
K roztoku 2,5 g · chloridu vápenatého v ml čištěné vody se přidá 901 ml polyethy2 4 6 О 5 1 lenglykolu 400 a výsledný roztok se míchá 10 minut. К 50 ml tohoto· roztoku se přidá 750 mg cisplatiny a směs se míchá 5 hodin ve tmě při teplotě místnosti za vzniku čirého roztoku. Při chromatografií čerstvého roztoku na tenké vrstvě je možno prokázat pouze cisplatinu. Roztok se zředí 1, 2, 5 a 10 objemy čištěné vody na čiré roztoky. Tyto roztoky se rozdělí způsobem podle příkladu 3 do tmavých lékovek o objemu 17 ml a kladují se při teplotě 45 a 56 °C. Po· 2 měsících skladování při teplotě 45 °C je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázat přítomnost 1,5 % platiny В a žádnou transplatinu. Po 1 měsíci skladování při teplotě 56 °C lze tímtéž způsobem prokázat 2,5 až 5 % platiny В a žádnou transplatinu. Tento vzorek se zředí na koncentraci 2 mg/ml, vzorek uložený při teplotě 45 °C se zředí na koncentraci 2,5 a 5,0 mg/ml sterilní vodou pro injekční podání. Vzniknou čiré roztoky, které zůstanou čiré i po skladování 24 hodin při teplotě místnosti.
Příklad 12
Sterilní, stálý, koncentrovaný roztok cisplatiny v 90 % polyethylenglykolu 400 a 10 % kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N (koncentrace přibližně 15 mg/ml) •Cisplatina je karcinogenní látka. V průběhu celého postupu je nutné užít ochranného obleku, rukavic, masky, brýlí a pokrývky hlavy. Celé pracoviště je nutno důkladně čistit, aby nedošlo ke kontaminaci.
Složení v ml v 10 ml
cisplatina | 0,015 g'1’ | 0,150 g | ||
chlorid sodný | 0,015 | g | 0,150 | g |
kyselina chlorovodíková 0,5 N (2) | 0,10 | ml | 1,0 | ml |
polyethylenglykol 400 | do 1,0 | ml | do 10,0 | ml |
(1) Toto množství cisplatiny znamená účinnost 1 000 ^g/ml. Ke stanovení požadovaného množství této látky je možno užít následující vzorec:
000 x 0,015 g v . η v .
-------—-r-~ = potrebne množství sloučeniny v g účinnost v ^ug/ml (2) 1 litr kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N se připraví následujícím způsobem:
1. 957,25 ml sterilní vody pro injekční podání se uloží do čisté Erlenmeyerovy baňky o objemu 1 litr.
2. Za energického míchání se pomalu a opatrně přidá 42,75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se ještě 10 minut míchá a pak se baňka zazátkuje čistou pryžovou zátkou.
Návod к výrobě 1 litru sterilního roztoku
1. 100 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N se vloží do čisté, kalibrované Erlenmeyerovy baňky o obsahu 1 litr, opatřené míchadlem, například teflonem potaženou tyčinkou s vrtulkou o· průměru 6 cm.
2. Za opatrného míchání se přidá 15,0 g chloridu sodného. Roztok se míchá do úplného rozpuštění soli.
3. Za energického míchání se přidá 750 mililitrů polyethylenglykolu 400 a roztok se míchá ještě 5 minut.
4. Míchadlo se odstraní a přebytečná kapalina se vrátí do baňky.
5. Opatrně se přidá 15,0· g cisplatiny.
6. Polyethylenglykol 400 se přidá až ke značce, označující 1 litr, celkem je zapotřebí 880 ml polyethylenglykolu 400.
7. Teflonové míchadlo se vrátí do směsi a baňka se zazátkuje čistou pryžovou zátkou.
8. Baňka se obalí hliníkovou fólií к vyloučení světla.
9. Směs se rychle míchá 24 až 48 hodin při teplotě místnosti. Má vzniknout čirý roztok. Jestliže do 48 hodin čirý roztok nevznikne, je možno směs zahřát na 2 až 6 hodin na teplotu 37 až 40 C/C za nepřístupu vzduchu a světla к usnadnění rozpouštění sloučeniny cisplatiny. Pak se roztok zchladí na 23 až 27 CC.
10. Za aseptických podmínek se nechá tmavě žlutý roztok projít pod tlakem dusíku sterilním, bezpyrrogenním filtrem o otvorech 0,22 mikrometru. Sterilní filtrát se odebírá do sterilní, bezpyrogenní Erlenmeyerovy baňky. Baňka se zazátkuje sterilní, bezpyrogenní pryžovou zátkou. Roztok je možno skladovat ve tmě.
11. Požadované množství sterilního roztoku se plní do sterilních, bezpyrogenních tmavých lékovek. Lékovky se zazátkují sterilní, bezpyrogenní teflonovou zátkou a utěsní hliníkovou fólií.
12. Lékovky se označí následující nálepkou: „Není určeno pro přímé nitrosvalové nebo nitrožilní použití“.
Roztok je možno ředit 14 částmi sterilní
216951 vody pro· injekční podání nebo sterilním fyziologickým roztokem na koncentraci 1 mg/ /ml sloučeniny cisplatiny. Požaduje-li se vyšší koncentrace, je nutno přidat menší množství sterilní vody nebo fyziologického roztoku. Zředěné roztoky lze užít nitrožilně a jsou stálé při teplotě 22 až 26 °C alespoň 48 hodin. Roztoky se nedoporučuje zmrazovat, může dojít k tvorbě krystalů.
13. Roztoky je zapotřebí skladovat ve tmě.
Příklad 13
Stálý koncentrovaný roztok cisplatiny o koncentraci 2,5 mg/ml s 9 mg/ml chloridu sodného, 15 mg/ml chloridu vápenatého· a 10 mg/ml mannitolu v okyseleném 31% vodném polyethylenglykolu 400
0,9 chloridu sodného, 1,5 g chloridu vápenatého a 1,0 g mannitolu se rozpustí ve směsi 31,25 ml polyethylenglykolu 400 a 40 ml čištěné vody. Roztok se okyselí na pH 2,2 přidáním 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N, přidá se 255 mg sloučeniny cisplatin, objem se doplní do 100 ml čištěnou vodou a směs se míchá ve tmě 5 hodin při teplotě místnosti za vzniku roztoku. Chromatografií čerstvého roztoku na tenké vrstvě je možno· prokázat pouze cisplatinu.
Příklad 14
Opakuje se způsob podle příkladu 5 s tím rozdílem, že se chlorid sodný nahradí ekvivalentním množstvím chloridu horečnatého, čímž se získá stálý koncentrovaný roztok cisplatiny.
Příklad 15
Opakuje se postup podle příkladu 5 s tím rozdílem, ře se chlorid sodný nahradí ekvivalentním množstvím triethylammhydrochloridu, čímž se získá stálý koncentrovaný roztok cisplatiny.
Příklad 16
Opakuje se způsob podle příkladu 5, avšak polyethylenglykol 400 se nahradí stejným objemem polyethylenglykolu 200 a 300, čímž se získá stálý koncentrovaný roztok cisplatiny..
Příklad 17
Opakuje se způsob podle příkladu 9 s tím rozdílem, že se polyethylenglykol 6 000 nahradí stejným množstvím polyethylenglykolu 1 000 až 4 000, čímž se získá stálý koncentrovaný roztok cisplatiny.
Claims (1)
- Způsob výroby stálého koncentrovaného roztoku cis-platinadiamindichloridu v rozpouštědle, vyznačující se tím, že se rozpustí do koncentrace 2,5 až 25 mg/ml cis-platinadiamindichlorid v rozpouštědle, které obsahuje 30 až 95 % polyethylenglykolu s průměrnou molekulovou hmotností 150 až 9 000 nebo methoxypolyethylenglykolu s průměr nou molekulovou hmotností 300 až 6 000 nebo směs těchto látek a 5 až 70 % vody a současně alespoň jeden netoxický, z farmaceutického hlediska přijatelný zdroj chloridového iontu v množství alespoň ekvivalentním k množství cis-platinadiamindichloridu, přítomném v roztoku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13537380A | 1980-03-31 | 1980-03-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS246051B2 true CS246051B2 (en) | 1986-10-16 |
Family
ID=22467813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS812390A CS246051B2 (en) | 1980-03-31 | 1981-03-31 | Cis-platinum-diaminodichloride's stable concentrated solution production method |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS56152415A (cs) |
KR (1) | KR860000841B1 (cs) |
AR (1) | AR225500A1 (cs) |
AT (1) | AT370996B (cs) |
AU (1) | AU541056B2 (cs) |
BE (1) | BE888209A (cs) |
CA (1) | CA1162479A (cs) |
CH (1) | CH647481A5 (cs) |
CS (1) | CS246051B2 (cs) |
DD (1) | DD157762A5 (cs) |
DE (1) | DE3112272A1 (cs) |
DK (1) | DK158564C (cs) |
ES (1) | ES500869A0 (cs) |
FI (1) | FI70670C (cs) |
FR (1) | FR2480605A1 (cs) |
GB (1) | GB2074028B (cs) |
GR (1) | GR72769B (cs) |
HU (1) | HU183379B (cs) |
IE (1) | IE51070B1 (cs) |
IL (1) | IL62517A (cs) |
IT (1) | IT1170838B (cs) |
LU (1) | LU83270A1 (cs) |
NL (1) | NL8101531A (cs) |
NO (1) | NO156675C (cs) |
NZ (1) | NZ196519A (cs) |
PH (1) | PH17152A (cs) |
PT (1) | PT72774B (cs) |
SE (1) | SE455045B (cs) |
SU (1) | SU1056893A3 (cs) |
ZA (1) | ZA812084B (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1153974B (it) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
NL8303657A (nl) * | 1983-10-24 | 1985-05-17 | Pharmachemie Bv | Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
FI895340A0 (fi) * | 1988-11-14 | 1989-11-09 | Bristol Myers Squibb Co | Hypertonisk cisplatin-loesning. |
AU714992B2 (en) * | 1996-08-23 | 2000-01-13 | Alza Corporation | Liposomes containing a cisplatin compound |
AUPQ641100A0 (en) | 2000-03-23 | 2000-04-15 | Australia Nuclear Science & Technology Organisation | Methods of synthesis and use of radiolabelled platinum chemotherapeutic ag ents |
JP4445304B2 (ja) | 2004-03-26 | 2010-04-07 | オンキヨー株式会社 | スイッチングアンプ |
US8852566B2 (en) * | 2009-03-26 | 2014-10-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for preferential distribution of active agents to injury sites |
EP3773498B1 (en) | 2018-03-29 | 2022-06-22 | Project Pharmaceutics GmbH | Liquid pharmaceutical formulation |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4177263A (en) * | 1972-02-28 | 1979-12-04 | Research Corporation | Anti-animal tumor method |
SE445172B (sv) * | 1978-05-30 | 1986-06-09 | Bristol Myers Co | Stabil, steril vattenlosning av cisplatin i enhetsdoseringsform |
-
1981
- 1981-03-06 CA CA000372499A patent/CA1162479A/en not_active Expired
- 1981-03-06 AU AU68166/81A patent/AU541056B2/en not_active Ceased
- 1981-03-17 NZ NZ196519A patent/NZ196519A/xx unknown
- 1981-03-24 FR FR8105848A patent/FR2480605A1/fr active Granted
- 1981-03-24 IT IT48090/81A patent/IT1170838B/it active
- 1981-03-25 CH CH2023/81A patent/CH647481A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-26 FI FI810934A patent/FI70670C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-26 GR GR64497A patent/GR72769B/el unknown
- 1981-03-27 SE SE8101990A patent/SE455045B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-03-27 NL NL8101531A patent/NL8101531A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-27 ZA ZA00812084A patent/ZA812084B/xx unknown
- 1981-03-27 PH PH25435A patent/PH17152A/en unknown
- 1981-03-27 DE DE19813112272 patent/DE3112272A1/de active Granted
- 1981-03-28 KR KR1019810001029A patent/KR860000841B1/ko active
- 1981-03-30 HU HU81811A patent/HU183379B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 DK DK144281A patent/DK158564C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 ES ES500869A patent/ES500869A0/es active Granted
- 1981-03-30 GB GB8109926A patent/GB2074028B/en not_active Expired
- 1981-03-30 IE IE715/81A patent/IE51070B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 NO NO811081A patent/NO156675C/no unknown
- 1981-03-30 IL IL62517A patent/IL62517A/xx unknown
- 1981-03-30 JP JP4569081A patent/JPS56152415A/ja active Granted
- 1981-03-30 PT PT72774A patent/PT72774B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 AR AR284799A patent/AR225500A1/es active
- 1981-03-30 SU SU813265697A patent/SU1056893A3/ru active
- 1981-03-31 CS CS812390A patent/CS246051B2/cs unknown
- 1981-03-31 AT AT0150481A patent/AT370996B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-31 DD DD81228776A patent/DD157762A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-31 BE BE0/204323A patent/BE888209A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-31 LU LU83270A patent/LU83270A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4451447A (en) | Pharmaceutical formulations | |
JP3547755B2 (ja) | オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤 | |
KR100941210B1 (ko) | 백금 유도체를 포함하는 제약 제제 | |
US4322391A (en) | Process for the preparation of microcrystalline cisplatin | |
AU757101B2 (en) | Formulations containing oxaliplatin | |
KR100351713B1 (ko) | 백금(ii) 항종양제의 안정용액 | |
FI90204B (fi) | Menetelmä injektoitavan melfalaanikoostumuksen valmistamiseksi | |
CS246051B2 (en) | Cis-platinum-diaminodichloride's stable concentrated solution production method | |
FI66121B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil vattenloesning avisplatin | |
EP0659435B1 (en) | Injectable ready-to-use solutions containing Doxorubicin | |
US4946689A (en) | Concentrated, stabilized cis-diamminedinitratoplatinum solutions for conversion to cisplatin | |
PT93991B (pt) | Processo para a preparacao de solucoes estaveis de analogos de rebecamicina | |
FI72302B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av stabilt mikrokristallint ciplatin | |
WO2005020876A2 (en) | Pharmaceutical composition, method of manufacturing and therapeutic use thereof | |
CZ228896A3 (cs) | Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby |