HU183379B

HU183379B - Process for producing stabil, concentrated cisplatine solutions

Info

Publication number: HU183379B
Application number: HU81811A
Authority: HU
Inventors: Murray A Kaplan; Alphonse P Granatek
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1980-03-31
Filing date: 1981-03-30
Publication date: 1984-04-28
Also published as: FR2480605A1; GB2074028B; GR72769B; NZ196519A; DK158564B; AT370996B; CH647481A5; FI810934L; IE51070B1; NO156675C; GB2074028A; JPS6360008B2; AR225500A1; CA1162479A; ES8206545A1; LU83270A1; IT8148090A0; NO156675B; IE810715L; DE3112272A1

Description

A találmány tárgyát vizes polietilénglikollal, metoxipolietilénglikóllal vagy ezek elegyével készült és kloridion-forrást tartalmazó stabil, koncentrált ciszplatinoldatok előállítása képezi.

A platinavegyületek egyedülálló csoportot képeznek a daganatgátló szerek között. Rosenberg és munkatársai 1965-ben [Natúré (London) 205, 698—699 (1965)] először antibiotikus hatásukat ismerték fel, majd ezt követően megállapították, hogy állatoknál hatásos daganatgátló szerekként alkalmazhatók [B. Rosenberg és munkatársai, Natúré (London) 222, 385—386 (1969)].

E vegyületek szerkezetileg olyan komplexek, melyekben a központi platinaatomot különböző elhelyezkedésű klóratomok és ammóniacsoportok veszik körül ciszvagy taznsz-módosulatot képezve. A legáltalánosabban tanulmányozott két platinavegyület az 1 és 2 szerkezetvázlattal szemléltethető, ahol az 1 szerkezet cisz-[diammin-dikloro-platina(II)] és a 2 szerkezet czsz-[diammin-tetrakloro-platina(IV)] vegyületnek felel meg. Amint az ábrázolásból látható, a ez'sz-[diammin-dikloro-platina(II)] (c/sz-[Pt-(NH3)2Cl2]) valamennyi klóratomja és ammóniacsoportja egy síkban fekszik. E vegyület, amely az US AN-elnevezés (United States Adopted Name) szerint ciszplatinként ismeretes, az alábbi reakció szerint szintetizálható:

K₂ [PtCL ] + 2 NH₃ ^NH4C!>c;sz-[Pt(NH₃ )₂ Cl₂ ] + 2 KC1, mely szerint kálium-[tetrakloro-platinát(II)] és ammónia reagáltatása útján czsz-[diammin-dikloro-platina(II)](ciszplatin) képződik [lásd G. B. Kauffman és munkatársai, Inorganic Synthesis, J. Kleinberg (Ed.), 239-245. oldal, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963].

Y. G. Breusova-Baidala és munkatársai (Akadémia Nauk USSR 6, 1239-1242 (1974)) leírják, hogy a cüz-[diammin-dikloro-platina(II)] vizes oldatban lassan transz-formává izomerizálódik.

J. W. Reishus és D. S. Martin (J. Am. Chem. Soc. 83, 2457—2462 (1961)) ciszplatin 25 °C-on és 35 °C-on végbemenő savas hidrolízisét írják le. E vizsgálatokat 1,5.10^-3 mól, 2,5.10^-3 mól és 5,0.10^-3 mól koncentrációjú, azaz 0,45; 0,75 illetve 1,5 mg/ml koncentrációjú vizes oldatokban hajtották végre. A szerzők állítása szerint a hidrolízis-görbék felvételénél (a „zérópont” megállapításánál) bizonyos problémák jelentkeztek, mivel a minták teljes oldódása még ilyen alacsony koncentrációk mellett is 10—30 percig tart.

M. Rozencweig és munkatársai (Annals of Internál Medicine 86, 803—812 (1977)) áttekintik azokat a preklinikai és klinikai vizsgálati eredményeket, amelyeket a ciszplatin kísérletes állati tumoroknál és különböző típusú emberi daganatoknál való alkalmazásakor kaptak. Hangsúlyozzák, hogy a vizsgálandó szerek, amelyeket az Állami Rákkutató Intézet daganatkezelést kiértékelő programjának szerhatást kutató ágazata („Investigational Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute”) bocsát a szakemberek rendelkezésére, fehér liofilizált por formájában 10 mg ciszplatint, 90 mg nátrium-kloridot, 100 mg mannitot (USA-gyógyszerkönyvi minőség) és a pH beállításához sósavat tartalmazó fiolákban kerülnek kiszerelésre. Injekciókhoz használatos 10 ml steril vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) feloldva az anyagot a kapott oldat milliliterenként 1 mg ciszplatint, 10 mg mannitot és 9 mg nátriumkloridot tartalmaz.

R. W. Talley és munkatársai (Cancer Chemotherapy

Reports 57, 465-471 (1973)) leírják az 1. fázisú klinikai vizsgálatuk eredményeit, amelyeket 65 különféle rosszindulatú emberi daganat ciszplatinnal való kezelésekor kaptak. A fentebb említett közleményhez hasonlóan a szert a National Cancer Institute (NCI) bocsátotta rendelkezésre 100 mg ciszplatint, 90 mg nátrium-kloridot és 100 mg mannitot tartalmazó fiolák formájában és az anyagot 10 ml steril vízben oldották fel.

A. H. Rossof és munkatársai (Cancer 30, 1451-1456 (1972)) azokat az eredményeket ismertetik, amelyeket ciszplatin alkalmazásával 31 különböző fajta daganatot viselő beteg kezelésekor kaptak. Állításuk szerint az NCI által szolgáltatott szert a Ben Venue Laboratories, Inc. cég állította elő, az anyag fiolánként 10 mg ciszplatint, 10 mg (sic!) mannitot és 9 mg (sic!) nátrium-kloridot tartalmazott, és a sárgásfehér por könnyen oldódott 8—10 ml steril vízben.

A ciszplatin· kémiájára és gyógyszerré való feldolgozására vonatkozó néhány információ a „CLINICAL BROCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMMINEDICHLORIDE (NSC-119875)” című közlemény (H. Haldelsman és munkatársai, Investigational Drug Branch, Canceí Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, revideálva 1974 augusztusában) 1—5. és 31—32. oldalán található. A 31. és a 32. oldal a ciszplatinkészítmény összeállítását írja le. A ciszplatint az NCI ellenérték nélkül bocsátotta a klinikusok rendelkezésére a rák kemoterápiájában való felhasználásának klinikai kipróbálása céljáb.ól. Az említett oldalakon a következő szöveg olvasható:

GYÓGYSZERÉSZETI ADATLAP

NSC-119875 cisz-[Diammin-dikloro-platina(II)]

Dózis-receptúra mg/fiola: A 20 ml-es flintüveg-fiolák tartalma szürkésfehér liofilizált lepény formájú. Minden fiola 10 mg NSC—119875 jelzésű vegyületet, 90 mg nátrium-kloridot, 100 mg mannitot tartalmaz és a pH-beállításhoz sósavat.

Oldatkészités mg/fiola: Injekciók készítéséhez használatos 10 ml steril vízzel (USA-gyógyszerkönyv) újraoldva a kapott oldat milliliterenként 1 mg NSC—119875 jelzésű vegyületet, 10 mg mannitot és 9 mg nátrium-kloridot fog tartalmazni és pH-tartománya

3,5-4,5.

Tárolás: A száraz, felbontatlan fiolák hűtőszekrényhőmérsékleten (4-8 °C) tárolandók.

Stabilitás: Az érintetlen fiolák ideiglenes stabilitása 1 év, ha hűtőszekrény-hőmérsékleten (4—8 °C) tartják. A stabilitással kapcsolatos előírások módosíthatók egy 2 éves raktározási időtartam befejeződése után. A javasolt újraoldás halvány, sárga oldatot eredményez, amely szobahőmérsékleten (22 °C) 1 óráig stabil normális szoba-megvilágításnak kitéve és 8 óráig stabil szobahőmérsékleten (22 C) fénytől védve. Az oldatból hűtőszekrény-hőmérsékleten (4-8 °C) 1 óra múlva csapadék válhat ki.

Figyelmeztetés: A liofilizált készítmények nem tartalmaznak tartósítószereket és ezért tanácsos az oldatokat elkészítésük után 8 óra múlva elönteni.

1974 augusztus

183 379

Klinikai gyógyszereket szétosztó részleg („Clinical Drug Distribution Section”)

Gyógyszerfejlesztési ágazat („Drug Development Branch”)

A nyilvánosságra hozott 2021946A számú Egyesült Királyság-beli szabadalmi leírás stabil vizes ciszplat.inoldatokat ír le, melyeknek ciszplatin-koncentrációja körülbelül 0,1-1,0 mg/ml és pH-tartománya 2,0-3,0. Az oldatok nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen kloridion-forrást, mint nátrium-kloridot, és kötőanyagot, mint mannitot is tartalmazhatnak.

A találmány tárgya stabil, koncentrált ciszplatinóidat, melynek koncentrációja körülbelül 2,5—25 mg/ml. Közelebbről a találmány olyan stabil, tömény ciszplatinoldatokra vonatkozik, melyek oldószerként mintegy 150-9000 átlagos molekulasúlyú, körülbelül 30-95 % polietilénglikolt vagy mintegy 300-6000 átlagos molekulasúlyú, fenti mennyiségű metoxi-polietilénglikolt vagy ezek elegyét, és körülbelül 5—70% vizet tartalmaznak, ezenfelül legalább egy, nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kloridion-forrást az oldatban jelenlévő ciszplatinnal mintegy ekvivalens mennyiségben, és az oldat ciszplatin-koncentrációja körülbelül 2,5—25 mg/ml.

Stabil, vizes ciszplatinoldatokat már leírtak a nyilvánosságra hozott, 2021946A számú Egyesült Királyság-beli szabadalmi leírásban. Bár mintegy 1 mg/ml koncentrációjú stabil oldatok állíthatók elő az ilyen vizes közegben szobahőmérsékleten, hidegben a ciszplatin kikristályosodása következik be mintegy 0,5 mg/ml ciszplatin-koncentráció felett. Az ilyen kikristályosodott ciszplatin újraoldása nem végezhető el könnyen szobahőmérsékleten történő rázással, bár a kristályok újra feloldódnak körülbelül 37 °C-ra melegítve. Mivel az eladás után a hajózási és tárolási hőmérsékletek nem ellenőrizhetőek, és a ciszplatin kristályosodása a fiolákban nemkívánatos problémát okozna a felhasználó orvosnak, a ciszplatin maximális gyakorlati koncentrációja az ilyen vizes közegben körülbelül 0,5 mg/ml.

A találmány szerinti ciszplatinoldatok milliliterenként körülbelül 25 mg ciszplatint tartalmazhatnak, bár az előnyös maximum mintegy 15 mg/ml. A találmány szerinti, 15 mg/ml ciszplatint tartalmazó oldatokat 4 °C-on 12 hónapig tároltuk a ciszplatin kristályosodása nélkül. Az ilyen oldatokat —60°C-on le is fagyasztottuk és utána szobahőmérsékleten felolvasztottuk ciszplatin-kiválás létrejötte nélkül. így a találmány szerint előállított gyakorlati oldatok ciszplatin-koncentrációja legalább 3ö-szor nagyobb lehet a korábbi eljárással előállított gyakorlati vizes oldatokénál.

Nyilvánvaló, hogy a találmány szerint előállított tömény ciszplatinoldatok dózisegységenként kisebb hajózási, tárolási és egyéb költségeket igényelnek, összehasonlítva az ismert vizes oldatokkal. Bár az ismert szilárd liofilizált forma hajózási és tárolási költségei is alacsonyabbak, a megtakarítás a találmány szerinti készítmény esetében nagyobb annál, mint ami a liofilizálással járó idővel és kiadásokkal ellensúlyozható.

A találmány egyik előnyös kivitelezésénél az oldóközeg körülbelül 80-95 % (előnyösebben körülbelül 85—90%), körülbelül 250—1600 (előnyösebben körülbelül 250—650) átlagos molekulasúlyú polietilénglikolt és mintegy 5—20 % (előnyösebben körülbelül 10—15 %) vizet tartalmaz. Legelőnyösebb kivitelezésnél az oldóközeg körülbelül 350—450 átlagos molekulasúlyú, mintegy 90% polietilénglikolt és körülbelül 10% vizet tartalmaz.

Az oldat előnyösen milliliterenként körülbelül 20 mg ciszplatint tartalmaz, legelőnyösebben körülbelül 10—15 mg/ml-t. A nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kloridion-forrás koncentrációja az oldatban előnyösen körülbelül 2 ekvivalens per ekvivalens ciszplatin. 50 ekvivalens vagy még nagyobb kloridion-koncentráció is alkalmazható per ekvivalens ciszplatin, függően a ciszplatin-koncentrációtól, a víz mennyiségétől és a sajátos kloridion-forrástól, de ilyen magas kloridionkoncentrációk általában nem szükségesek, és nem kívánatosak. A szakember előtt érthető módon magas ciszplatin-koncentrációnál és alacsony víztartalomnál nem lehetne elegendő mennyiségű kloridion-forrást, mint nátrium-kloridot feloldani ahhoz, hogy 50 ekvivalens kloridion jusson 1 ekvivalens ciszplatinra. Továbbá nem lenne kívánatos egy telített, vagy közel telített szervetlen sóoldat, mivel a só hidegben az oldatból könnyen kikristályosodhatna. A fenti esetben 50 ekvivalens kloridion juthatna 1 ekvivalens ciszplatinra, ha kloridion-forrásként sósavat használnánk, de ez nemkívánatos módon savassághoz, azaz alacsony ρΗ-hoz vezetne. Azt találtuk, hogy a túlságosan savas oldatok valamivel kevésbé stabilak a mérsékeltebben savas oldatoknál. Az oldatok pH-tartománya előnyösen körülbelül 1,5-4,5. Előnyösen mintegy 2—10 ekvivalens kloridiont alkalmazunk per ekvivalens ciszplatin, legelőnyösebben körülbelül 3—7 ekvivalens kloridiont per ekvivalens ciszplatin.

A kloridion-hozzáadás sósav, nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savhalogenid, mint nátrium-klorid, kálium-klorid, kalcium klorid vagy magnézium-klorid, vagy pedig egy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható tercier amin, mini trietil-amin savaddíciós sójának, vagy ezek keverékének segítségével történik. Előnyben részesített kloridion-forrás a sósav, nátriumklorid vagy ezek keveréke.

A H/0CH₂ CH₂ /_nOH és a CH₃ /0CH₂ CH₂ /_nOCH₃ képletű polietilénglikolok illetve metoxi-polietilénglikolok kereskedelmileg beszerezhetők, mint CARBOWAX polietilénglikolok és CARBOWAX metoxi-polietilénglikolok. Előnyösen SENTRY minőségű CARBOWAX polietilénglikolokat használunk, melyek eleget tesznek az élelmiszerek és gyógyszerek alkalmazására meghatározott különféle gyógyszerkönyvi — mint L.S.P. (Lnited States pharmacopoeia = LSA-gyógyszerkönyv), N.F. (National Förmulary = Hivatalos Recept-gyűjtemény) és egyéb — előírásoknak. A különféle CARBOWAX polietilénglikolok és CARBOWAX metoxi-polietilénglikolok jellemző molekulasúly-tartománya az 1. és a 2. táblázatban látható.

I. táblázat

CARBOWAX Polietilénglikolok	Jellemző molekulasúlytartomány
200	190-210
300	285-315
400	380-420
600	570-630
1000	950-1050
1540	1300-1600
4000	3000-3700
6000	7000-9000

-3183 379

2. táblázat

CARBOWAX Jellemző

Metoxi-polietilénglikolok molekulasúlytartomány

350 335-365

550 525-575

750 715-785

2000 1850-2150

Ismeretes, hogy a polietilénglikolok bizonyos szervetlen sókkal komplexeket képeznek. így a polietilénglikolok ammónium-kobalt-tiocianáttal való reagálásakor képződő kék komplex képezi az alapját az egyik kolorimetriás módszernek, mellyel különböző keverékek polietilénglikol-koncentrációját meghatározzák. Úgy hisszük, hogy a ciszplatin egyedülálló stabilitása a találmány szerinti oldatokban annak a komplexnek köszönhető, amely a ciszplatin és a polietilénglikol között képződik, ez azonban csak elmélet és nem képezi a találmány részét. Komplex képződését rétegkromatográfiás módszerünk segítségével bizonyítottuk. Az alább leírt eljárásokat használva a vizes ciszplatin körülbelül 0,65 Rf-értékű foltot ad. Ha azonban ciszplatint 90% polietilénglikol 400 10% víz (vagy 10% 0,5 n sósavoldat) elegyében oldunk, körülbelül 0,3 Rf-értékű foltot kapunk, amely mintegy Rf 0,65-ig nyúlik fel. Jelentős mennyiségű vízzel való hígítás a komplexet azonnal elbontani látszik, mivel a fenti polietilénghkol - víz (vagy sósav) oldat 5 térfogat vízzel hígítva csak egy körülbelül 0,65 Rf-értékű ciszplatin-fcltot ad.

Vékonyrétegkromatográfia ÍTLC)

Készülék és reagensek

a) TLC-lemezek — „EM Laboratories” szilikagél 60 lemezek, katalógusszám 5763, vagy ennek megfelelő.

b) Eluens — Aceton/lri salétromsavoldat (9:1). Naponta frissen készítendő.

c) Előhívó — Feloldunk 5,6 g ón(II)-kloridot 10 ml tömény sósavoldatban. Hozzáadunk 90 ml desztillált vizet és 0,2 g kálium-jodidot. Alaposan elkeverjük. Naponta frissen készítjük.

d) Laboratóriumi szárítószekrény 100°C-ig.

Eljárás

a) A mintát 5 térfogat dimetil-formamiddal (DMF) hígítjuk (Burdick és Jackson, üvegben desztillált).

b) A TLC lemezre felcseppentünk 5 pl mintát, valamint ciszplatint (és szükség esetén transz-platinát és B platinát) tartalmazó 5 pl standard oldatot, az analizálandó minta várható koncentrációjával körülbelül azonos koncentrációban. Az oldószert 10 cm magasra hagyjuk a lemezen felfutni az eluenssel előzőleg egyensúlyba hozott TLC futtatótartályban. A megszárított lemezeket bepermetezzük_oa frissen készített előhívó oldattal és 10 percre 100°C-os szárítószekrénybe helyezzük. Megjelöljük a sárga/bíbor zónákat.

c) Megközelítő Rf-értékek:

0,65 — ciszplatin

0,76 - transz-platina

0,9 B platina.

A találmány szerinti oldatok nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) elemzése ciszplatin-tartalomra a munkatársaink által a 20211946A számú Egyesült Királyság-beli szabadalmi leírásban közölt eljárással hajtható végre. Mozgó (25:16:5:5) elegyet használunk. Standardként előnyösen DMF-bán oldott ciszplatint alkalmazunk 1 mg/ml koncentrációban. Az analizálandó mintákat DMF-dal hígítjuk 1 mg/ml hozzávetőleges ciszplatin-koncentrációig.

Bár jelenlétéből nem származik különösebb előny, a találmány szerinti oldatok kívánt esetben szokásos, fiziológiailag elfogadható kötőanyagot, mint mannitot tartalmaznak.

A korszerű stabilitási vizsgálatok alapján a találmány szerinti oldatok előrelátható stabilitása (a hatásosság 10%-os veszteségeként jellemezve) szobahőmérsékleten meghaladja a 2 évet.

A találmány egy előnyös kivitelezésénél az oldatok sterilek és pirogénmentesek, és steril, pirogénmentes edényekben vannak tárolva. Az ilyen oldatok azután például injekciókhoz használatos steril vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) vagy steril normál konyhasóoldattal (gyógyszerkönyvi) hígíthatok és intramuszkuláris vagy intravénás úton alkalmazhatók. Előnyösen az oldatokat steril, pirogénmentes, 0,22 p-os Millipore (Millipore Corporation) membránszűrőn vezetjük át aszeptikus technika alkalmazásával, steril nitrogéngáz-nyomás alatt. A csíramentes szűrletet steril, pirogénmentes tartályokban gyűjtjük össze, majd végül a kívánt mennyiségben megfelelő steril, pirogénmentes fiolákba töltjük, steril, pirogénmentes — előnyösen teflonbevonatos - dugóval bedugaszoljuk és steril alumíniumgyűrűvel lezárjuk.

Rosszindulatú daganatok kezelésére használva a tömény oldatok a kívánt koncentrációig (jellemzően 1 mg ciszplatin per ml) hígítjuk, például injekciók számára használatos steril vízzel (gyógyszerkönyvi minőség), steril normál konyhasóoldattal (gyógyszerkönyvi minőség) és intramuszkuláris, intravénás injekció, vagy intravénás infúzió formájában alkalmazzuk, amint az ciszplatin készítményeknél szokásos. Enyhe vagy mérsékelten elfogadható mérgezőképességű szokásos intravénás dózistartomány a 60—100 mg/M², amit egyszeri vagy 3—5 napon át elosztott dózisban alkalmazunk, 4 hetenként megismételve. A 60 mg/M² dózis durván 1,5 mg/kg dózisnak felel meg, ami viszont nagyjából egy 70 kg súlyú beteget alapul véve 105 mg/70 kg dózist jelent. Gyakran a legjobb eredmények elérése céljából egyidejűleg egyéb kemoterápiás kezelést is alkalmazunk.

A leírásban és az igénypontokban használt kloridion„ekvivalens” per ciszplatin „ekvivalens” meghatározás mólekvivalenst jelent. így például ha előnyösen mintegy 3—7 ekvivalens kloridiont alkalmazunk 1 ekvivalens ciszplatinnal, akkor ez azt jelenti, hogy 1 mól ciszplatinra körülbelül 3-7 mól nátrium-kloridot, viszont körülbelül

1,5-3,5 mól kalcium-kloridot számítunk.

A használt B platina megjelölés önkényes elnevezése a ciszplatin egy savas reakciótermékének, amely fele az ismert Magnus-vörös komplexnek és amelyet kísérletesen a 3 képlettel ábrázolunk.

A találmányt bemutatják, de semmilyen tekintetben nem korlátozzák a következő példák.

183 379

1. példa

Stabil tömény ciszplatinoldat (10 mg per ml) 90% polietilénglikol 400 — 10% In sósavoldat elegyben

Ciszplatint (500 mg) 5 ml In sósavoldat és 45 ml polietilénglikol 400 elegyében szuszpendálunk. Szobahőmérsékleten 2 1/2 napig keverve (közben a tartályt alumíniumfóliával fénytől védve) áttetsző sárga oldatot kapunk. Az oldat alikvotjait borostyánszínű 17 ml-es fio- iq Iákba töltjük, teflonnal bevont dugóval bedugaszoljuk, alumíniumgyűrűvel lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbáknak vetjük alá. 2 heti 45 °C-on való tárolás után a vékonyrétegkromatográfia (TLC) 1 %-nál több transzplatina és körülbelül 3 % 15 B platina jelenlétét mutatja ki. Az 56 °C-on 2 hétig tárolt mintákat 4, 9 és 19 térfogat vízzel hígítva 2, 1 illetve 0,5 mg/ml ciszplatint tartalmazó áttetsző oldatokat kapunk. Ha a hígított mintákat körülbelül 18 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, valamennyiben enyhe 20 zavarosság jön létre.

2. példa

Stabil tömény ciszplatinoldat (10 mg per ml) 90% polietilénglikol 400 - 10 % 0,5 n sósavoldat elegyben ml tisztított vizet (gyógyszerkönyvi minőség) és 5,0 ml In sósavoldatot elegyítünk és 90,0 ml polietilén- 30 glikol 400-at adunk hozzá. A kapott oldat 50 ml-éhez 500 mg ciszplatint adunk és a keveréket a fénytől alumíniumfóliával védve szobahőmérsékleten 24 óráig keverve áttetsző oldatot kapunk. A frissen készített oldat vékonyrétegkromatogramja csak egyetlen ciszplatin-zó- 35 nát mutat esetleges transzplatina nyommal. Az oldat 2 ml-es alikvotjait 17 ml borostyánkőszínű fiolákba töltjük, teflonnal bevont dugóval bedugaszoljuk, alumíniumgyűrűvel lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolásstabilitási próbáknak vetjük alá. Az egyik fiolát száraz- 40 jég/aceton fürdőben 1 óráig fagyasztjuk, majd tartalmát szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Áttetsző oldatot kapunk, melyben nincs nyoma csapadéknak. 37 és 45 °C-on való 3 havi tárolás után vékonyrétegkromatográfiával (TLC) 1-2 % B platina és esetleges transzplatina 45 nyom mutatható ki. 56 C-on való 1 havi tárolás után a TLC 5 %-nál több, de 10 %-nál kevesebb B platina jelenlétét és transzplatina nyomot mutat. A 37 °C-on és 45 °C-on 3 hónapig és 56 °C-on 1 hónapig tárolt mintákat 4 térfogat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minő- 50 ség) hígítva 2 mg/ml ciszplatint tartalmazó áttetsző oldatokat kapunk. A hígított oldatok áttetszőek maradnak, ha szobahőmérsékleten 24 óráig állni hagyjuk őket.

3. példa

Stabil tömény ciszplatinoldat (10 mg per ml) + kalcium-klorid (20 mg per ml) 90% polietilénglikol 400 — 60 10 % 0,5n sósavoldat elegyében g analitikai tisztaságú vízmentes kalcium-kloridot 5 ml tisztított víz (gyógyszerkönyvi minőség) és 5 ml In sósavoldat elegyében oldunk. Polietilénglikol 400 (89 ml) 65 hozzáadásával a térfogatot 100 ml-re egészítjük ki. Az oldat 50 ml-éhez 550 mg ciszplatint adunk, a keveréket alumíniumfóliával fénytől védjük és szobahőmérsékleten 24 óráig keverve áttetsző oldatot kapunk. A frissen előállított oldat TLC-je csak egy ciszplatin-zónát és esetleges transzplatina nyomot mutat ki. Az 2 ml-es alikvotjait 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákba töltjük, teflonnal bevont dugóval bedugaszoljuk, alumíniumgyűrűvel lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbáknak tesszük ki. Az egyik minta fioláját szárazjég/aceton fürdőbe helyezzük 1/2 órára és áttetsző géllé fagyasztjuk. Utána szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és ekkor áttetsző oldatot kapunk. 37 C-on 3 havi tárolás után a TLC 1—2% B platinát és esetleg transzplatina nyomot mutat ki. 45 C-on való 3 havi tárolás után a TLC körülbelül 5 % B. platinát és esetleg transzplatina nyomot jelez. 56 °C-on való 1 havi tárolás után a TLC 8-10% B platina jelenlétét és transzplatina nyomot mutat. A 37 és 45 °C-on 3 hónapig és 56 °C-on 1 hónapig tárolt mintákat 4 térfogat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) hígítva 2 mg/ml ciszplatint tartalmazó áttetsző oldatokat kapunk. A hígított oldatok áttetszőek maradnak szobahőmérsékleten történő 24 órás állás után.

4. példa

Stabil tömény ciszplatinoldat (körülbelül 22 mg per ml) + kalcium-klorid (25 mg per ml) 90% polietilénglikol — 10 % 0,5n sósavoldat elegyben

90% polietilénglikol 400 és 10% 0,5n sósavoldat elegyének 3 ml-éhez 45 mg ciszplatint adunk és a keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 1 óráig keverve áttetsző oldat képződik. További 30 mg ciszplatint adunk hozzá (összesen 25 mg per ml) és a keveréket körülbelül 45 °C-on 1 óráig, majd szobahőmérsékleten 18 óráig keverve csaknem teljesen tiszta oldatot kapunk. A nem oldódott anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet TLC-je csak egy ciszplatin-zónát mutat esetleges transzplatina nyommal. A szűrlet többi részét 17 ml-es borostyánkőszínű fiolába töltjük, teflonbevonatos dugóval bedugaszoljuk, alumíniumgyűrűvel lezárjuk és 3 hónapig 45 °C-on tartjuk. A 45 °C-on történt 3 havi öregítés után TLC 1—2% B platina jelenlétét mutatja ki transzplatina nyoma nélkül. Az öregített oldatot tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg/ml ciszplatin-koncentrációig hígítva tiszta oldatot kapunk, amely szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetsző marad.

5. példa

Stabil tömény ciszplatinoldat (12 mg per ml) + nátrium-klorid (10 mg per ml) 90% polietilénglikol 400 10 % 0,5n sósavoldat elegyben

Nátrium-kloridot (100 mg) 5 ml tisztított víz (gyógyszerkönyvi minőség) és 5 ml In sósavoldat elegyében oldunk. Az oldathoz 90 ml polietilénglikol 400-at adunk és a keveréket 15 percig keverjük. A kapott oldat 50 ml-éhez 500 mg ciszplatint adunk és a keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 3 napig keverve áttetsző oldatot kapunk. A frissen készült oldat TLC-je csak egy ciszplatinfoltot mutat. Nagynyomású folyadékkromatog5

-5183 379 ráfiás (HPLC) elemzés szerint az oldat milliliterenként 12 mg ciszplatint tartalmaz. Az oldat alikvotjait 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákba töltve a fiolákat lezárjuk a

3. példában leírtak szerint és különböző hőmérséklete' ken tárolás-stabilitási próbákat végzünk rajtuk. 37°C-on való 3 havi tárolás után a TLC 1 %-nál kevesebb B platinát mutat ki transzplatina nélkül. 56°C-on 1 hónapig tárolva a TLC 1-2% B platinát jelez transzplatina nélkül. Az öregített mintákat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg/ml ciszplatinkoncentrációig hígítva áttetsző oldatokat kapunk, amelyek szobahőmérsékleten 24 órás állás után is áttetszőek maradnak.

A 3 hónapig 45 °C-on, 6 hónapig 37 °C-on és 8 hónapig szobahőmérsékleten tárolt minták HPLC elemzése 6,6%, 6,1 7c illetve 2,3% hatóképesség-veszteséget mutat.

6. példa

Stabil tömény ciszplatinoldat (11,4 mg permi) + nátrium-klorid (100 mg/ml) 90% polietilénglikol 400 — 10 % víz elegyben mg nátrium kloridot 5 ml tisztított víz (gyógyszerkönyvi minőség) és 45 ml polietilénglikol 400 elegyében oldunk, hozzáadunk 500 mg ciszplatint és a keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 6 óráig keverve áttetsző oldatot kapunk. A frissen készült oldat TLC-je csak egy ciszplatin-foltot mutat ki; HPLC elemzés alapján az oldat ciszplatintartahna 11,4 mg/ml. Az oldat alikvotjait a 3. példában leírtak szerint 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákban lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbákat végzünk velük. 37 °C és 45 C-on 3 hónapig tárolva a TLC 1 % B platinát jelez transzplatina nélkül. 56 °C-on 1 havi tárolás után a TLC 2—3% B platinát mutat ki transzplatina nélkül. Az öregített mintákat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg/ml ciszplatinkoncentrációig hígítva tiszta oldatot kapunk, amely szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetsző marad.

A 3 hónapig 45 °C-on, 6 hónapig 37 °C-on és 7 hónapig szobahőmérsékleten tárolt minták HPLC elemzése 6. 1, 7 illetve 0,9 % hatóképesség-csökkenést jelez.

7. példa

Stabil tömény ciszplatinoldat (10 mg per ml) 90% polietilénglikol 600 — 10% 0,5n sósavoldat elegyben

2,5 ml tisztított víz (gyógyszerkönyvi minőség), 2,5 ml Ín sósavoldat és 45 ml polietilénglikol 600 oldatához 500 nrg ciszplatint adunk és a keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 5 óráig keverve áttetsző oldatot kapunk. A frissen készült oldat TLC-je csak ciszplatinfoltot mutat. A frissen készült oldat mintáit 1,2, 3,4, 5 és 9 térfogat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) hígítjuk; ezek a hígított oldatok nem mutatnak kristályosodási hajlamot, ha szobahőmérsékleten vagy 4 °C-on 16 óráig állni hagyjuk őket. A frissen készült oldat alikvotjait a 3. példa leírása szerint 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákban lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbákat végzünk rajtuk. 37 és 45 °C-on 3 hónapig való tárolás után a TLC 1 % B platinát mutat ki transzplatina nélkül. 56 °C-on 1 hónapig történő tárolás után a TLC 3,4 % B platinát mutat transzplatina nélkül. Az öregített mintákat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg/ml ciszplatin-koncentrációig hígítva tiszta oldatokat kapunk, amelyek szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetszőek maradnak.

8. példa

Stabil tömény ciszplatinoldat (10 mg per ml) + nátrium-klorid (10 mg per ml) 90% polietilénglikol 400 — 10 % 0,2n sósavoldatban elegyben ml tisztított víz (gyógyszerkönyvi minőség), 1 ml Ín sósavoldat és 45 ml polietilénglikol 400 elegyében 0,5 g nátrium-kloridot oldunk, az oldathoz 250 mg ciszplatint adunk és a keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 4 óráig keverve tiszta sárga oldatot kapunk. A frissen készült oldat TLC-je csak egy ciszplatinfoltot mutat. A frissen készült oldatot 1, 2, 3,4, 5 és 9 térfogat tisztított vízzel hígítva tiszta oldatot kapunk; a különböző hígítású oldatok szobahőmérsékleten 24 óráig tárolva is áttetszőek maradnak. Az 1, 2, 3, 4 és 5 térfogat vízzel hígított oldatok nem mutatnak kristályosodást, ha 4 C-on 24 óráig tároljuk őket. A frissen készült oldat alikvotjait a 3. példában leírtak szerint borostyánkőszínű fiolákban lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbákat végzünk rajtuk.. 37 C-on való 3 havi tárolás után a TLC 1 % B platinát mutat esetleges transzplatina nyommal. 45 °C-on történő 3 havi tárolás után a TLC 5 % B platinát mutat ki esetleges transzplatina nyommal. 56 °C-on való 1 havi tárolás után a TLC 2— 3%-B platinát jelez transzplatina nélkül. Az öregített mintákat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg/ml ciszplatinkoncentrációig hígítva tiszta oldatokat kapunk, amelyek szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetszőek maradnak.

9. példa

Stabil tömény ciszplatinoldat (2,5 mg per ml), nátrium-klorid (9 mg per ml) és mannit (12,5 mg per ml) megsavanyított 31 %-os (súly per térfogat) vizes polietilénglikol 6000-ben

Nátrium-kloridot (0,9 g), mannitot (1,25 g) és polietilénglikol 6000-et (31,3 g) annyi tisztított vízben (gyógyszerkönyvi minőség) oldunk, hogy az oldat végtérfogata 100 ml legyen, majd az oldatot Ín sósavoldattal (0,7 ml) pH 2,2-ig megsavanyítjuk. Ciszplatint (255 mg) adunk hozzá és a keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 3 napig keverve tiszta oldatot kapunk. A frissen készült oldat TLC-je csak ciszplatinzónát mutat. A frissen készült oldat alikvotjait 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákban lezárjuk a 3. példában leírtak szerint és 45 °C-on és 56 °C-on tárolás-stabilitási próbákat végzünk velük. 45 °C-on és 56°C-on való 2 havi tárolás után a TLC 1 %-nal kevesebb B platinát mutat transzplatina nélkül. Az öregített oldatokat azonos térfogatú tisztított vízzel hígítva tiszta oldatokat kapunk, amelyek szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetszőek maradnak.

-6183 379

12. példa

10. példa

Stabil tömény ciszplatinoldat (15,8 mg per ml) + nátrium-klorid (10 mg per ml) 90% vizes polietilénglikol 400-ban 5

Polietilénglikol 400-at (90 ml) 1,0 g nátrium-klorid 10 ml tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) készült oldatában oldunk. Az oldat 60 ml-éhez 900 mg ciszplatint adunk és a keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 10 5 óráig keverve tiszta oldatot kapunk. A frissen készült oldat TLC-je csak egy ciszplatin-foltot mutat; a HPLC elemzés szerint az oldat ciszplatintartalma 15,8 mg/ml.

A frissen készült oldatot 4 térfogat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) hígítva tiszta oldatot ka- 15 púnk, amely szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetsző marad. A frissen készült oldat alikvotjait 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákban a 3. példában leírtak szerint lezáquk és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbákat végzünk rajtuk. 45 °C-on 20 történő 2 hónapi tárolás után a TLC 1,5 % B platinát mutat transzplatina nélkül. 56 °C-on való 1 hónapi tárolás után a TLC 2 % B platinát mutat transzplatina nélkül.

Az 56 °C-on öregített mintát injekciók készítéséhez használatos steril vízzel 2 mg/ml koncentrációig hígítjuk 25 és a 45 °C-on öregített mintát injekciókhoz használatos steril vízzel 2,5 és 5,0 mg/ml ciszplatinkoncentrációig hígítjuk. Mindegyikük tiszta oldatot képez, amelyek szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetszőek maradnak. 30

A 3 hónapig 45 °C-on, 6 hónapig 37 °C-on és 8 hónapig szobahőmérsékleten tárolt minták HPLC elemzése 7,6%, 7,6% illetve 0% hatóképesség-veszteséget jelez.

11. példa

Stabil tömény ciszplatinoldat (15 mg per ml) + kalcium-klorid (25 mg per ml) 90 %-os vizes polietilénglikol 400-ban 40 ml tisztított vízben (gyógyszerkönyvi minőség) oldott 2,5 g kalcium-kloridhoz 90 ml polietilénglikol 400-at adunk és a képződött oldatot 10 percig keverjük.

Az oldat 50 ml-éhez 750 mg ciszplatint adunk és akeve- 45 réket 5 óráig sötétben, szobahőmérsékleten keverve tiszta oldatot kapunk. A frissen előállított oldat TLC-je csak egy ciszplatin-zónát mutat. A frissen készült oldatot 1, 2, 5 illetve 10 térfogat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) hígítva tiszta oldatok képződnek. A fris- 50 sen készült oldatok alikvotjait 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákban lezáquk a 3. példában leírtak szerint és 45 °C-on és 56°C-on megvizsgáljuk tárolás-stabilitásukat. 45 °C-on való 2 hónapi tárolás után a TLC 1,5 %

B platinát mutat transzplatina nélkül. 56°C-on való 55 1 havi tárolás után a TLC 2,5—5 % B platinátjelez transzplatina nélkül. Az 56 C-on öregített mintát 2 mg/ml és a 45 °C-on öregített mintát 2, 5 és 5,0 mg/ml ciszplatinkoncentrációig hígítjuk injekciókhoz használatos steril vízzel. Tiszta oldatok képződnek, amelyek szoba- 60 hőmérsékleten 24 órai állás után is áttetszőek maradnak.

Steril, stabil, tömény ciszplatinoldat 90% polietilénglikol 400 — 10 % 0,5n sósavoldat elegyben (a címkén feltüntetett ciszplatin-aktivitás 15 mg per ml).

Megjegyzés: a ciszplatin potenciális rákkeltő. Az egész művelet alatt védőruhát, kesztyűt, álarcot, szemüveget és fejfedőt kell viselni. Az egész munkaterületet és berendezést gondosan meg kell tisztítani minden jövőbeli szennyeződés elkerülése céljából.

összeállítás permi per 10,0 ml

Ciszplatin Nátrium-klorid 0,5n só sav oldat® Polietilénglikol 400 (SENTRY minőség)

0,015 g® 0,150 g

0,015 g 0,150 g

0,10 ml 1,0 ml 1,0 ml-ig 10,0 ml-ig (1) E ciszplatin-mennyiség 1000 mcglmg hatóképességet tételez fel. A szükséges ciszplatin mennyiségének meghatározásához a következő képletet használjuk:

__1000x0,015 g__ _ dszplatin-hatóképesség (meg per mg) = szükséges ciszplatin gramm (2) 1 liter 0,5η sósavoldatot a következőképpen készítünk:

1. Injekciókhoz használatos 957,25 ml steril vizet 1 literes Erlenmeyer-lombikba mérünk.

2. Gyors keverés közben, lassan és óvatosan 42,75 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá. 10 percig keverjük. Tiszta butilkaucsuk dugóval bedugaszoljuk.

Előállítási utasítások 1 liter steril oldat előállításához

1. 100 ml 0,5 n sósavoldatot tiszta, kalibrált, 1 literes Erlenmeyer-lombikba mérünk be, melybe alkalmas keverőt, például 6 cm hosszú teflonbevonatos mágneses keverőpálcát helyeztünk el.

2. Mérsékelt keverés közben 15,0 g nátrium-kloridot adunk hozzá. A só teljes oldódásáig keveijük.

3. Gyors keverés közben 750 ml polietilénglikol 400-at (SENTRY-minőség) adunk hozzá és 5 percig keveijük.

4. Eltávolítjuk a mágneses keverőpálcát és a rajta maradt folyadékot visszacsepegtetjük a lombikba.

5. Óvatosan hozzáadunk 15,0 g ciszplatin-aktivitást.

6. Az 1 litert jelző jelig hozzáadunk polietilénglikol 400-at (SENTRY-minőség) (összesen 880 polietilénglikol 400 szükséges).

7. Visszatesszük a keverékbe a teflonos keverőpálcát és az edényt tiszta butilkaucsuk dugóval bedugaszoljuk

8. A fény kizárása céljából a lombikot alumínium fóliával beburkoljuk.

9. Környezeti hőmérsékleten 24—28 óráig gyorsan keveijük. Tiszta oldatot kell kapnunk. Ha 48 óra alatt nem kapunk tiszta oldatot, a keveréket 37—40 °C-on melegíthetjük 2 ^-6 óráig, levegő és fény kizárása mellett hogy elősegítsük az oldatlanul maradt ciszplatin gyors oldódását. Lehűtjük 23-27 °C-ra.

-7183 379

15. példa

Megismételjük az 5. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy nátrium-klorid helyett ekvivalens mennyiségű trietil-amin-hidrokloridot használunk. Stabil, tömény ciszplatinoldatot kapunk.

10. Aszeptikus technikát alkalmazva a sötétsárga oldatot megfelelő steril nitrogéngáz-nyomás alatt alkalmas steril, pirogénmentes, 0,22 mikron pórusméretű Millipore membránszűrőn bocsátjuk át. A steril szűrletet steril, pirogénmentes Erlenmeyer-lombikban gyűjtjük össze. Bedugaszoljuk steril, pirogénmentes butilkaucsuk dugóval. Az oldatot sötétben tartjuk.

11. A szükséges mennyiségű steril oldatot steril, pirogénmentes borostyánkőszínű fiolákba töltjük. Steril, pirogénmentes teflondugóval bedugaszoljuk. Steril alumíniumgyűrűvel lezárjuk.

12. A fiolákat a következő figyelmeztető címkével látjuk el:

16. példa

Megismételjük az 5. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy most polietilénglikol 400 helyett azonos térfogatú polietilénglikol 200-at illetve 300-at alkalmazunk. Stabil, tömény ciszplatinoldatot kapunk.

Közvetlenül nem használható intravénásán vagy intramuszkulárisan *

17. példa * A polietilénglikol 400 oldatot injekciók készítésére használatos 14 rész steril vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) vagy steril normál konyhasóoldattal (gyógyszerkönyvi minőség) hígítható 1 mg/ml ciszplatintartalmú oldat készítése céljából. Ha magasabb koncentrációk szükségesek, arányosan kevesebb steril víz vagy sóoldat használandó. A hígított oldatok intravénásán használhatók és szobahőmérsékleten (22—26 °C) legalább 48 óráig stabilak. Ne fagyasszunk le hígított oldatokat, mert kristályok képződhetnek.

13. A fiolákat sötétben tároljuk.

13. példa

Stabil tömény ciszplatinoldat (2,5 mg per ml), natrium-klorid (9 mg permi), kalcium-klorid (15 mg per ml) és mannit (10 mg per ml) megsavanyított 31 %-os vizes polietilénglikol 400-ban

Nátrium-kloridot (0,9 g), kalcium-kloridot (1,5 g) és mannitot (1,0 g) feloldunk 31,25 ml polietilénglikol 400 és 40 ml tisztított víz (gyógyszerkönyvi minőség) elegyében. Az oldatot pH2,2-ig In sósavoldattal (0,4 ml) megsavanyítjuk, hozzáadunk 255 mg ciszplatint, a térfogatot tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) 100 ml-re egészítjük ki és a keveréket sötétben 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, hegy tiszta oldatot kapjunk. A frissen készült oldat TLC-je csak egy ciszplatinzónát mutat.

14. példa

Megismételjük az 5. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy most nátrium-klorid helyett ekvivalens mennyiségű magnézium-kloridot használunk. Stabil, tömény ciszplatinoldatot kapunk.

Megismételjük a 9. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy polietilénglikol 6000 helyett azonos térfogatú polietilénglikol 1000-et illetve 4000-et használunk. Stabil, tömény ciszplatinoldatokat kapunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás stabil, koncentrált ciszplatinoldat előállítására, azzal jellemezve, hogy a ciszplatint 2,5-25 mg/ml koncentrációban oldjuk 30-95% mennyiségű, 150-9000 átlagos molekulasúlyú polietilénglikolból vagy mintegy 300-6000 átlagos molekulasúlyú metoxi-polietilénglikolból vagy ezek keverékéből, valamint 5-70 % vízből álló oldószerelegyben, mely legalább egy, nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kloridion-forrást tartalmaz az· oldatban jelenlévő ciszplatinnal legalább ekvivalens mennyiségben.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a ciszplatint 5—20 mg/ml koncentrációjban 8—95 % mennyiségű, 250—1600 átlagos molekulasúlyú polietilénglikolból vagy 300—800 átlagos molekulasúlyú metoxi-polietilénglikolból vagy ezek keverékéből, valamint 5—20% vízből álló oldószerelegyben oldjuk, mely legalább egy, nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kloridionforrást tartalmaz az oldatban lévő ciszplatin 1 ekvivalensére számított 2—10 ekvivalens mennyiségben.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan oldószert használunk, mely nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kloridionforrásként hidrogénkloridot, nátrium-kloridot, kalciumkloridot, magnézium-kloridot vagy trietil-amin-hidrokloridot, vagy ezek keverékét tartalmazza.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a ciszplatint 10-15 mg/ml koncentrációban- 85—90 % mennyiségű, mintegy 250-650 átlagos molekulasúlyú polietilénglikolból és mintegy 10—15% vízből álló oldószerelegyben oldjuk, mely kloridion-forrásként hidrogénkloridot, nátrium-kloridot vagy ezek keverékét tartalmazza az oldatban lévő ciszplatin 1 ekvivalensére számított 3—7 ekvivalens mennyiségben.