DK158564B - Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil oploesning af cisplatin-(ii)-diamindichlorid - Google Patents

Description

i

DK 158564B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, koncentreret opløsning af cisplatin-(II)-diamindichlorid kaldet cisplatin i et opløsningsmiddel.

Platinforbindelserne er en særlig gruppe af forbindelser blandt 5 de antineoplasti ske midler. De blev først fundet af besidde antibiotisk virkning af Rosenberg og hans kollegaer i 1965 [Rosenberg, B. et al.,

Nature (London), 205, 698-699 (1965)], og derefter fundet af Rosenberg og hans kollegaer at være kraftige antitumormidler i dyr [Rosenberg, B. et al., Nature (London), 222, 385-386 (1965)].

10 Strukturelt repræsenterer de et kompleks dannet af et centralt platinatom omgivet af forskellige arrangementer af chloratomer eller ammoniakgrupper i enten cis- eller transplanær relation. To af de mere almindeligt studerede platinforbindelser er vist nedenfor: 15

Cl

Cl NH

C1 3 /—I— - ΖΞ7 JH,

Cl NH3

Cl 25

Cisplatin (II) Cisplatin (IV)

Di ammi ndi chlorid Di ammi ntetrachlorid

Som det kan ses, har forbindelsen cisplatin (II) di ammi ndichlo- 30 rid alle sine chlor- og amino-grupper i et enkelt plan. Denne forbindelse, der nu er kendt under sit i USA officielle navn (USAN) cisplatin, er blevet syntetiseret i henhold til følgende reaktion: nh4ci 35 K2[PtCl4] + 2NH3-^ cis-[Pt(NH3)2Cl2] + 2KC1 [Jfr. Kauffman, G.B. et al., i Inorganic Synthesis, J. Kleinberg (Ed.), siderne 239-245, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963],

Breusovia-Baidala, Y.G. et al, diskuterer i Akademia Nauk SSSR, nr.

2

DK 158564 B

6. siderne 1239-1242 (juni 1974) den langsomme isomerisering af cisplatin(II)diamindichlorid i vandig opløsning til transformen.

Reishus, J.W. og Martin, D.S., beskriver i Journal of the American Chemical Society, 83, 2457-2462 (1961), den sure hydrolyse af 5 cisplatin ved 25°C og 35°C. Disse studier udførtes i vandige opløsninger ved koncentrationer på 1,5 x I0~3 M, 2,5 x 10"3 M og 5,0 x 10~3 M, hvilket svarer til hhv. 0,45, 0,75 og 1,5 mg/ml. Forfatterne anfører, at der var en vis dobbelttydighed ved lokaliseringen af oprindelsen (dvs. "nulpunktet") for hydrolysekurverne, fordi prøverne kræver fra 10 til 30 10 minutter til at opløses fuldstændigt, selv ved disse lave koncentrationer.

Rozencweig, M. et al., gør i Annals of Internal Medicinb, 86, 803-812 (1977) rede for resultaterne af de forskellige prækliniske og kliniske undersøgelser af brugen af cisplatin i eksperimentelle tumorer 15 i dyr såvel som i forskellige typer af humane tumorer. De anfører, at det undersøgte lægemiddel, der er tilgængeligt for kvalicerede specialister gennem Investigational Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute, leveredes som et hvidt lyophili seret pulver i hætteglas indeholdende 10 mg cisplatin, 90 20 mg natriumchlorid, 100 mg mannitol (U.S.P.) og saltsyre til pH-justering. Ved rekonstituering med 10 ml sterilt vand til injektion (U.S.P) vil hver ml af den resulterende opløsning indeholde 1 mg cisplatin, 10 mg mannitol og 9 mg NaCl.

Talley, R. W. et al beskriver i Cancer Chemotherapy Reports, 25 57, 465-471 (1973), resultaterne af deres kliniske studie, fase I, af brugen af cisplatin i behandlingen af 65 personer med stor variation af neoplasmer. Ligesom i den foregående publikation blev lægemidlet leveret til dem af The National Cancer Institute i hætteglas indeholdende 10 mg cisplatin, 90 mg natriumchlorid og 100 mg mannitol, til 30 rekonstituering med 10 ml sterilt vand.

Rossof, A.H. et al., beskriver i Cancer, 30, 1451-1456 (1972) resultaterne af deres anvendelse af cisplatin i behandlingen af 31 personer med variation af tumortyper. De anfører, at det fra The National Cancer Institute leverede lægemiddel var fremstillet af Ben 35 Venue Laboratories, Inc. og pr. hætteglas indeholdt 10 mg cisplatin, 10 mg (sic) mannitol og 9 mg (sic) NaCl, og at det gulligt-hvide pulver let opløstes i 8-10 ml sterilt vand.

Visse oplysninger med hensyn til cisplatins kemi og farmaceutiske formulering gives på siderne 1-5 og 31-32 i publikationen "CLINICAL

DK 158564B

3 BROCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMINEDICHLORIDE (NSC-119875)", H. Haldelsman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute (revideret august 1974). Siderne 31 og 32 deri angår formu-5 leringen af cisplatin til gratis levering af National Cancer Institute til læger for deres kliniske vurdering i kemoterapien af cancer og lyder i oversættelse som følger:

FARMACEUTISK DATABLAD

10 NSC-119875 Cis-diamindichlorplatin (II)

Dosisformulering 10 mg/hætteglas: Indholdet af hvert 20 ml flint-hætteglas fremtræder som 15 en grålig hvid lyophiliseret kage. Hvert hætteglas indeholder 10 mg NSC-119875, 90 mg natriumchlorid, 100 mg mannitol og saltsyre til pH-justering.

Fremstilling af opløsning 20 10 mg/hætteglas: Ved rekonstituering med 10 ml sterilt vand til injektion, USP, vil hver ml af den resulterende opløsning indeholde 1 mg NSC-119875, 10 mg mannitol, og 9 mg natriumchlorid med en pH-værdi i intervallet 3,5-4,5. Opbevaring: De tørre, uåbnede hætteglas skal opbevares ved køle- 25 skabstemperatur (4-8°C).

Stabilitet: Intakte hætteglas har en foreløbig stabilitet på 1 år, når de opbevares ved køleskabstemperatur (4-8°C). Stabilitetsanvisningerne kan justeres efter afslutningen af et toårs lagringsstudium. Rekonstituering 30 som anbefalet resulterer i en bleg, gul opløsning, som er stabil i højest én time ved stuetemperatur (22°C) ved udsættelse for normal stuebelysning og højest otte timer ved stuetemperatur (22°C) beskyttet mod lys. Rekonstituerede opløsninger kan danne et bundfald efter 35 én time ved køleskabstemperatur (4-8°C).

Advarsel: De lyofiliserede dosispræparater indeholder ingen præ serveringsmidler, og det anbefales derfor at kassere opløsninger otte timer efter rekonstituering.

DK 158564B

4

August 1974

Clinical Drug Distribution Section Drug Development Branch

Britisk offentliggørelsesskrift nr. 2021946A beskriver stabile 5 vandige opløsninger af cisplatin med en koncentration af cisplatin mellem ca. 0,1 og 1,0 mg/ml og en pH-værdi i området 2,0 til 3,0. Opløsningerne kan også indeholde en ikke-toksisk, pharmaceutisk acceptabel uorganisk chloridionkilde, såsom natriumchlorid, og en excipiens såsom mannitol.

10 Det har nu vist sig, at en stabil, koncentreret opløsning af cisplatin i et opløsningsmiddel kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man opløser en tilstrækkelig mængde cisplatin i opløsningsmidlet til tilvejebringelse af en cisplatinkoncentration på 2,5 til ca. 25 mg/ml, hvilket 15 opløsningsmiddel indeholder fra ca. 30% til ca. 95% polyethylenglycol med en gennemsnitsmolekylvægt på fra ca. 150 til ca. 9000 eller en methoxypolyethylenglycol med en gennemsnitsmolekylvægt på fra ca. 300 til ca. 6000, eller en blanding deraf, og fra ca. 5% til ca. 70% vand, hvorhos opløsningen også indeholder i det mindste én ikke-toksisk, 20 pharmaceutisk acceptabel chloridionkilde i en mængde, som er i det mindste ca. ækvivalent med den mængde cisplatin, som er til stede i opløsningen.

Stabile vandige opløsninger af cisplatin er blevet beskrevet i britisk offentliggørelsesskrift nr. 2021946A. Skønt stabile opløsninger 25 indeholdende cisplatinkoncetrationer på op til ca. 1 mg/ml kan fås i sådanne vandige medier ved stuetemperatur, kan krystalliseringen af cis-platinen forekomme i kulde ved cispiatinkoncentrationer, der er betydeligt over ca. 0,5 mg/ml. Genopløsning af sådant krystalliseret cisplatin er ikke let at udføre ved rystning ved stuetemperatur, skønt en opløs-30 ning atter kan fås ved opvarmning til ca. 37°C. Da forsendelses- og opbevaringstemperaturerne efter salg ikke kan kontrolleres, og krystallisation af cisplatin i hætteglas ville skabe et uønsket problem for den udøvende læge, er den maksimalt praktiske koncentration af cisplatin i sådanne vandige medier ca. 0,5 mg/ml.

35 Cispiatinopløsningerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan indeholde op til ca. 25 mg cisplatin pr. ml, skønt den foretrukne mængde er ca. 15 mg/ml. Opløsninger fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse indeholdende 15 mg cisplatin pr. ml har været holdt på en temperatur på 4°C i 12 måneder

DK 158564B

5 uden krystallisation af cisplatin. Sådanne opløsninger er også blevet frosset ned til ca. -60°C og derpå optøet ved stuetemperatur uden tegn på cispi atinudfældning. Således kan praktiske opløsninger, fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, have cisplatinkoncentrationer, der 5 er mindst 30 gange højere end praktiske vandige opløsninger, der er fremstillet efter den kendte teknik.

Det vil forstås, at de koncentrerede opløsninger af cisplatin, der tilvejebringes ifølge den foreliggende opfindelse, giver lavere forsendelses-, lagrings- samt andre omkostninger pr. dosisenhed i sammenlig-10 ning med de kendte vandige opløsninger. Skønt den kendte lyofiliserede faste form også har lavere forsendelses- og lagringsomkostninger, er denne besparelse mere end udlignet af den tid og de omkostninger, der er involveret i lyofiliseringen.

I en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge den fore-15 liggende opfindelse omfatter opløsningsmediet fra ca. 80% til ca. 95% (og mere foretrukket fra ca. 85% til ca. 90%) polyethylenglycol med en gennemsnitsmolekylvægt på fra ca. 250 til ca. 1600 (og mere foretrukket fra ca. 250 til ca. 650) og fra ca. 5% til ca. 20% (og mere foretrukket fra ca. 10% til ca. 15%) vand. I en mest foretrukket udførelsesform om-20 fatter opløsningsmediet ca. 90% polyethylenglycol med en gennemsnitsmolekylvægt på fra ca. 350 til ca. 450 og ca. 10% vand.

Fortrinsvis indeholder opløsningen fra ca. 5 til ca. 20 mg cisplatin pr. ml og mest foretrukket fra ca. 10 til ca. 15 mg/ml. Den ikke-toksiske, farmaceutisk foretrukne chloridionkilde er fortrinsvis 25 til stede i en koncentration på mindst ca. to ækvivalenter pr. ækvivalent cisplatin i opløsningen. Koncentrationer så høje som 50 ækvivalenter eller mere chloridion pr. ækvivalent cisplatin kan anvendes, afhængig af cispi atinkoncentrationen, procentdel tilstedeværende vand og den særlige chloridionkilde, men så høje chloridionkoncentrationer er 30 sædvanligvis hverken nødvendige eller ønskelige. Det vil forstås af fagfolk, at med en høj cisplatinkoncentration og et lavt vandindhold, ville det ikke være muligt at opløse en tilstrækkelig mængde chloridionkilde, såsom natriumchlorid, til at tilvejebringe 50 ækvivalenter chloridion pr. ækvivalent cisplatin. Desuden ville en mættet, eller 35 næsten mættet opløsning af et uorganisk chloridsalt være uønskeligt på grund af muligheden for krystallisation fra opløsningen i kulde. I den ovennævnte situation kunne 50 ækvivalenter chloridion pr. ækvivalent cisplatin fås ved anvendelse af saltsyre som chloridionkilde, men dette kunne give en opløsning med uønsket høj surhed, dvs. lav pH-værdi. Det 6

DK 158564 B

er konstateret, at stærkt sure opløsninger er noget mindre stabile end mere moderat sure opløsninger. pH-området for opløsningerne er fortrinsvis fra ca. 1,5 til ca. 4,5. Det foretrækkes at anvende fra ca. 2 til ca. 10 ækvivalenter chloridion pr. ækvivalent cisplatin, og mest fore-5 trukket fra ca. 3 til ca. 7 ækvivalenter chloridion pr. ækvivalent cisplatin.

Chloridionen kan tilvejebringes ved tilsætning af saltsyre, et ikke-toksisk farmaceutisk metal halogenid, såsom natriumchlorid, kalium-chlorid, calciumchlorid eller magnesiumchlorid, eller saltsyreadditions-10 saltet af en ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabel tertiær amin, såsom triethylamin eller blandinger deraf. Den foretrukne chloridionkilde er saltsyre, natriumchlorid eller en blanding deraf.

Polyethylenglycoler og methoxypolyethylenglycoler har de almene formler, henholdsvis, 15 H(0CH2CH2)n0H og CH3(0CH2CH2)n0CH3 og er kommercielt tilgængelige som CARBOWAX® polyethylenglycoler og CARBOWAX® methoxypolyethylenglycoler. Det foretrækkes at anvende SENTRY kvalitet af CARBOWAX® polyethylenglycoler, som fremstilles til at imødekomme U.S.P.-, N.F.- og F.C.C.-specifikationer for fødevare- og læge-20 middel anvendelser. Typiske molekylvægtområder for mange forskellige CARBOWAX® polyethylenglycoler og CARBOWAX® methoxypolyethylenglycoler er anført i tabellerne 1 og 2.

TABEL 1 25 _ CARBOWAX® Typisk polyethylenglycoler molekylvægtområde 200 190 til 210 30 300 285 til 315 400 380 til 420 600 570 til 630 1000 950 til 1050 1540 1300 til 1600 35 4000 3000 til 3700 6000 7000 til 9000 TABEL 2

DK 158564B

7 CARBOWAX® Typisk methoxypolyethylen- molekylvægtområde 5 glycol er 350 335 til 365 550 525 til 575 750 715 til 785 10 2000 1850 til 2150

Polyethylenglycoler er kendt for at danne komplekser med visse uorganiske salte. Således er polyethylenglycolers reaktion med ammo-15 niumkoboltthiocyanat til dannelse af et blåt kompleks basis forden ene colorimetriske metode til bestemmelse af koncentrationen af polyethylenglycoler i forskellige blandinger. Det antages, at cisplatins enestående stabilitet i opløsningerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan skyldes et kompleks dannet mellem 20 cispiatinen og polyethylenglycolen, men dette er kun teori og udgør ingen del af opfindelsen. Bevis for kompleksdannelsen er blevet fundet ved tyndtlagskromatografi. Ved anvendelse af de nedenfor beskrevne teknikker frembringer vandig cisplatin en plet på ca. Rf 0,65.

Imidlertid giver en opløsning af cisplatin i 90% polyethylenglycol 400 -25 10% H20 (eller 10% 0,5 N HC1) en plet på ca. Rf 0,3, som danner striber til ca. Rf 0,65. Fortynding med betydelige mængder vand bryder tilsyneladende øjeblikkeligt komplekset, da fortynding af ovennævnte PEG-H^O-(eller HC1-) opløsning med fem volumener vand så kun viser en cisplatin-plet på ca. Rf 0,65.

30

Tyndt!agskromatografi

Apparat og reagensmidler (a) TLC plader - EM Laboratories silicagel 60 plader, katalog nr. 5763 eller tilsvarende.

35 (b) Elueringsmiddel - acetonerl N HNO^ (9:1). Fremstilles frisk dagligt.

(c) Fremkaldermiddel - 5,6 g stannochlorid opløses i 10 ml koncentreret HC1. Der tilsættes 90 ml destilleret vand og 0,2 g Kl. Der blandes godt. Fremstilles frisk dagligt.

8

DK 158564 B

(d) Laboratorieovnen sættes på 100°C.

Fremgangsmåde (a) Prøven fortyndes med 5 volumener dimethyl formamid (DMF) [Burdick and Jackson, destilleret i glas].

5 (b) En TLC plade plettes med 5 μΐ af prøven og 5 μΐ af en standard opløsning indeholdende cisplatin (og transplatin og platin B, om hensigtsmæssigt) ved en koncentration, der omtrent er den samme som forventet i den prøve, der skal analyseres. En højde på 10 cm i en TLC tank, der i forvejen er ækvilibreret med elueringsmidlet, frem-10 kaldes. Den tørrede plade oversprøjtes med den frisk fremstillede fremkalderopløsning og anbringes i en 100°C varm ovn i ti minutter.

De gule/purpurfarvede zoner iagttages.

(c) Omtrentlige Rf-værdier:.

0,65 - cisplatin 15 0,76 - transplatin 0,9 - platin B.

HPLC analyser af opløsningerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse for cispiatinindhold kan udføres i 20 henhold til den fremgangsmåde, der er beskrevet i britisk offentliggørelsesskrift nr. 2021946A. Den foretrukne mobile fase er ethyl-acetat/methanol/dimethylformamid/destilieret vand (25/16/5/5).

Standarden er fortrinsvis cisplatin opløst i dimethyl formamid ved en koncentration på 1 mg/ml. Prøver til analyse opløses med dimethylform-25 amid i en passende cispiatinkoncentration på 1 mg/ml.

Skønt der ikke opnås nogen særlig fordel ved deres nærværelse, kan opløsningerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse om ønsket indeholde et sædvanligt, fysiologisk accepterbart tilsætningsmiddel, såsom mannitol.

30 Baseret på hidtidige stabilitetsstudier er den beregnede stabilitet for opløsningerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen (defineret som et 10%'s tab af styrke) over to år ved stuetemperatur.

I en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen gøres opløsningerne sterile og pyrogenfrie og pakkes i sterile 35 pyrogenfrie beholdere. Sådanne opløsninger kan så fortyndes med fx sterilt vand til injektion, U.S.P., eller steril normal saltopløsning, U.S.P. og administreres ad intramuskulær eller intravenøs vej. Midler til sterilisering af disse opløsninger er velkendte inden for teknikken.

Det foretrækkes at lade opløsningerne passere gennem et sterilt, 9

DK 158564 B

pyrogenfrit 0,22 μ Mill ipore filter, ved anvendelse af aseptiske teknikker, under sterilt nitrogentryk. Millipore er et af Millipore Corporation registreret varemærke for membranfiltre. Det sterile filtrat samles i sterile, pyrogenfrie beholdere og fyldes derefter på passende 5 sterile, pyrogenfrie hætteglas i den ønskede mængde, til proppes med sterile, pyrogenfrie propper (fortrinsvis teflonbelagte) og forsegles med sterile aluminiumforseglinger.

Til anvendelse ved behandlingen af cancer fortyndes de koncentrerede opløsninger til den ønskede koncentration (typisk 1 mg cisplatin 10 pr. ml) med sterilt vand til injektion, U.S.P., eller steril normal saltopløsning, U.S.P. eller sterile glucoseopløsning og anvendes til intramuskulær eller intravenøs injektion, eller intravenøs infusion som ved kendte cisplatinpræparater. For tiden anvendte doseringer med mild til moderat accepterbar giftighed ligger i området 60-100 mg/m intrave-15 nøst som en enkeldosis eller delt over 3-5 dage, der skal gentages med fire ugers mellemrum. En dosering på 60 mg/m er stort set lig med 1,5 mg/kg, som igen stort set svarer til 105 mg/patient, der vejer 70 kg.

Ofte gøres der brug af en samtidig terapi med andre kemoterapeutiske midler for opnåelse af de bedste resultater.

20 Som anvendt ovenfor og i kravene betyder henvisningerne til "ækvivalenter" chloridion pr. "ækvivalent" cisplatin molære ækvivalenter. Når der således fx benyttes det foretrukne interval fra ca. 3 til ca. 7 ækvivalenter chloridion pr. ækvivalent cisplatin, vil man bruge fra ca. 3 til ca. 7 mol NaCl pr. mol cisplatin, men fra 1,5 til ca. 3,5 25 mol CaClg pr. mol cisplatin.

Platin B er et arbitrært navn, der her anvendes for et surt reaktionsprodukt af cisplatin, som er den ene halvdel af det kendte Magnus røde kompleks, og som forsøgsvis er blevet tildelt følgende struktur: 30 - Cl® Η.ϊί® /C1 4 \ / /Pt\ 35 L_3 _

10 DK 158564B

Opfindelsen illustreres af de følgende eksempler.

Eksempel 1

Stabil, koncentreret opløsning af cisplatin (10 mg/ml) i 90% poly-5 ethylenglycol 400 - 10% IN HC1

Cisplatin (500 mg) opslæmmedes i en opløsning af 5 ml IN HC1 og 45 ml polyethylenglycol 400. Efter 2,5 dages omrøring ved stuetemperatur (med beholderen beskyttet mod lys med aluminiumsfolie) opnåedes en klar gul opløsning. Portioner af opløsningen anbragtes i 17 ml ravgule hætte-10 glas, tilstoppet med teflonbelagte propper, forseglet med aluminiums-kapsler og anbragtes til lagringsstabilitetsforsøg ved forskellige temperaturer. Efter to ugers lagring ved 45°C, viste tyndtlagskromatografi (TLC) nærværelsen af et spor af transplatin og ca. 1% platin B. Efter to ugers lagring ved 56°C viste TLC nærværelsen af <1% transplatin og ca.

15 3% platin B. Prøver opbevaret i to uger ved 56°C fortyndedes med 4, 9 og 19 volumener vand til opnåelse af klare opløsninger indeholdende henholdsvis 2, 1 og 0,5 mg/ml cisplatin. En let uklarhed udvikledes i hver af de fortyndede prøver efter henstand ca. 18 timer ved stuetemperatur.

20

Eksempel 2

Stabil, koncentreret opløsning af cisplatin (10 mg/ml) i 90% polyethyl englycol 400 - 10% 0,5N HC1 5 ml renset vand U.S.P. og 5,0 ml 1 N HC1 blandedes, og 90,0 ml 25 polyethylenglycol 400 tilsattes. Til 50 ml af ovennævnte opløsning sattes 500 mg cisplatin og blandingen beskyttedes mod lys med aluminiumsfolie og omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer, til der tilvejebragtes en klar opløsning. TLC af den frisk fremstillede opløsning viste kun en cisplatinzone med et muligt spor af transplatin. 2 ml portioner 30 af opløsningen anbragtes i 17 ml ravgule hætteglas, tilstoppet med teflonbelagte propper, forseglet med aluminiumskapsler og anbragtes til lagringsstabilitetsforsøg ved forskellige temperaturer. Et prøvehætte-glas blev frosset i et tøris-acetonebad i en time og henstod til stuetemperatur. En klar opløsning opnåedes uden tegn på udfældning. Efter 35 tre måneders lagring ved både 37°C og 45°C viste TLC nærværelsen af 1-2% platin B og et muligt spor af transplatin. Efter en måneds lagring ved 56°C viste TLC nærværelsen af mere end 5%, men mindre en 10% platin B og et spor af transplatin. Prøver opbevaret ved 37°C og 45°C i tre måneder og ved 56°C i en måned fortyndedes med fire volumener renset vand U.S.P.

DK 158564 B

π til opnåelse af klare opløsninger indeholdende 2 mg/ml cisplatin. De fortyndede opløsninger forblev klare efter 24 timers henstand ved stuetemperatur.

5 Eksempel 3

Stabil, koncentreret opløsning af cisplatin (10 mg/ml) plus CaCU (20 mg/ml) i 90% polyethylenglycol 400 - 10¾ 0,5N HC1 2 g reagensklassificeret vandfrit CaClg opløstes i en blanding af 5 ml renset vand U.S.P. og 5 ml IN HC1. Polyethylenglycol 400 (89 ml) 10 tilsattes for at bringe volumenet på 100 ml. Til 50 ml af denne opløsning sattes 550 mg cisplatin, og blandingen beskyttedes mod lys med aluminiumsfolie og omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer, til der tilvejebragtes en klar opløsning. TLC af den frisk fremstillede opløsning viste kun en cispi atinzone med et muligt spor af transplatin. 2 ml por-15 tioner af opløsningen anbragtes i 17 ml ravgule hætteglas, tilstoppet med teflonbelagte propper, forseglet med aluminiumskapsler og anbragtes til lagringsstabilitetsforsøg ved forskellige temperaturer. Et prøve-hætteglas anbragtes i et tøris-acetonebad i 0,5 time og blev frosset til en klar gel. Det henstod derefter til stuetemperatur, og en klar opløs-20 ning opnåedes. Efter tre måneders lagring ved 37°C viste TLC nærværelsen af ca. 1-2% platin B og et muligt spor af transplatin. Efter tre måneders lagring ved 45°C viste TLC nærværelsen af ca. 5% platin B og et muligt spor af transplatin. Efter en måneds lagring ved 56°C viste TLC nærværelsen af 8-10% platin B og et spor af transplatin. Prøver opbe-25 varet ved 37°C og 45°C i tre måneder og ved 56°C i en måned fortyndedes med fire volumener renset vand U.S.P. til opnåelse af klare opløsninger indeholdende 2 mg/ml cisplatin. De fortyndede opløsninger forblev klare efter 24 timers henstand ved stuetemperatur.

30 Eksempel 4

Stabil, koncentreret opløsning af cisplatin (Ca. 22 mg/ml) plus CaClp (25 mg/ml) i 90% polyethylenglycol - 10% 0,5N HC1

Til 3 ml af en opløsning af 90% polyethylenglycol 400 og 10% 0,5N HC1 sattes 45 mg cisplatin, og blandingen omrørtes ca. 1 time ved stue-35 temperatur, til der tilvejebragtes en klar opløsning. Yderligere 30 mg cisplatin tilsattes (totalt 25 mg/ml), og blandingen omrørtes ved ca.

45°C i en time og derefter ved stuetemperatur i 18 timer til frembringelse af en næsten fuldstændig opløsning. Den lille mængde uopløseligt materiale fjernedes ved filtrering. TLC af filtratet viste kun en

DK 158564B

12 materiale fjernedes ved filtrering. TLC af filtratet viste kun en cisplatinzone med et muligt spor af transplatin. Resten af opløsningen anbragtes i et 17 ml ravgule hætteglas, tilstoppet med en teflonbel agt prop, forseglet med en aluminiumskapsel og holdtes ved 45°C i tre 5 måneder. Efter tre måneders lagring ved 45°C viste TLC nærværelsen af ca. 1-2% platin B og intet transplatin. Fortynding af den lagrede opløsning med renset vand U.S.P. til en koncentration på 2 mg/ml cisplatin gav klare opløsninger efter henstand ved stuetemperatur i 24 timer.

10

Eksempel 5

Stabil, koncentreret opløsning af cisplatin (Ca. 12 mg/ml) plus NaCl (10 mg/ml) i 90% polyethylenglycol 400 - 10% 0,5N HC1

Natriumchlorid (100 mg) opløstes i en opløsning af 5 ml renset vand 15 U.S.P. og 5 ml IN HC1. Til denne opløsning sattes 90 ml polyethylenglycol 400, og blandingen omrørtes i 15 minutter. Til 50 ml af sidstnævnte opløsning sattes 500 mg cisplatin, og blandingen omrørtes i mørke ved stuetemperatur i tre dage til frembringelse af en klar opløsning.

TLC af den friskfremstillede opløsning viste kun en cisplatinplet. Høj-20 effektiv væskekromatografisk analyse (HPLC) af den friskfremstillede opløsning viste, at den indeholdt 12 mg cisplatin pr. ml. Portioner forsegl edes i 17 ml ravgule hætteglas som beskrevet i eksempel 3 og sattes til lagringsstabilitetsforsøg ved forskellige temperaturer. Efter tre måneders lagring ved 37°C viste TLC nærværelse af mindre end 1% platin B 25 og intet transplatin. Efter lagring ved 56°C i en måned viste TLC nærværelse af 1-2% platin B og intet transplatin. Fortynding af de lagrede prøver med renset vand U.S.P. til en koncentration på 2 mg/ml cisplatin gav klare opløsninger, som forblev klare efter henstand ved stuetemperatur i 24 timer.

30 HPLC analyser af prøver, der var lagret i 3 måneder ved 45°C, i 6 måneder ved 37°C og i 8 måneder ved stuetemperatur, viste styrketab på hhv. 6,6%, 6,1% og 2,3%.

Eksempel 6 35 Stabil, koncentreret opløsning af cisplatin (11,4 mg/ml) plus NaCl (10 mg/ml) i 90% polyethylenglycol 400 - 10% vand

Til en opløsning af 50 mg NaCl i 5 ml renset vand U.S.P. og 45 ml polyethylenglycol 400 sattes 500 mg cisplatin, og blandingen omrørtes i mørke ved stuetemperatur i 6 timer til frembringelse af en klar opløs-

DK 158564E

13 ning. TLC af den friskfremsti Ilede opløsning viste kun en cispiatinplet; HPLC-analyse viste, at den indeholdt 11,4 mg cisplatin pr. ml. Portioner forsegledes i 17 ml ravgule hætteglas som beskrevet i eksempel 3 og sattes til lagringsstabilitetsforsøg ved forskellige temperaturer. Efter 5 tre måneders lagring ved 37°C og 45°C viste TLG nærværelse af 1% platin B og intet transplatin. Efter lagring ved 56°C i en måned viste TLC nærværelse af 2-3% platin B og intet transplatin. Fortynding af de lagrede prøver med renset vand U.S.P. til en koncentration på 2 mg/ml cisplatin gav klare opløsninger, som forblev klare efter henstand ved 10 stuetemperatur i 24 timer.

HPLC analyser af prøver, der var lagret i 3 måneder ved 45°C, i 6 måneder ved 37°C og i 7 måneder ved stuetemperatur, viste styrketab på hhv. 6,1%, 7,0% og 0,9%.

15 Eksempel 7

Stabil, koncentreret opløsning af cisplatin (10 mg/ml) i 90% poly-ethylenglycol 600 - 10% 0,5N HC1

Til en opløsning af 2,5 ml renset vand U.S.P., 2,5 ml IN HC1 og 45 ml polyethylenglycol 600 sattes 500 mg cisplatin, og blandingen omrørtes 20 i mørke ved stuetemperatur i 5 timer til frembringelse af en klar opløsning. TLC af den friskfremstiIlede opløsning viste kun en cispiatinplet.

Prøver af den friskfremstiIlede opløsning fortyndedes med 1, 2, 3, 4, 5 og 9 volumener renset vand U.S.P.; disse fortyndede opløsninger viste ingen krystallisation efter 16 timers henstand ved stuetemperatur eller 25 4°C. Portioner af den friskfremstiHede opløsning forsegledes i 17 ml ravgule hætteglas som beskrevet i eksempel 3 og sattes til lagringsstabilitetsforsøg ved forskellige temperaturer. Efter tre måneders lagring ved 37°C og 45°C i 3 måneder viste TLC nærværelse af 1% platin B og intet transplatin. Efter lagring ved 56°C i en måned viste TLC nærvæ-30 relse af 3,4% platin B og intet transplatin. Fortynding af de lagrede prøver med renset vand U.S.P. til en koncentration på 2 mg/ml cisplatin gav klare opløsninger, som forblev klare efter henstand ved stuetemperatur i 24 timer.

35 Eksempel 8

Stabil, koncentreret opløsning af cisplatin (10 mg/ml) plus NaCI (10 mg/ml) i 90% polyethylenglycol 400 - 10% 0,2N HC1

Til en opløsning af 0,5 mg NaCI i 4 ml renset vand U.S.P., 1 ml IN HC1 og 45 ml polyethylenglycol 400 sattes 250 mg cisplatin, og blandin- 14

DK 158564 B

gen omrørtes i mørke ved stuetemperatur i 4 timer til frembringelse af en klar gul opløsning. TLC af den friskfremstillede opløsning viste kun en cisplatinplet. Fortyndinger af den friskfremstiIlede opløsning med 1, 2, 3, 4, 5 og 9 volumener renset vand U.S.P. gav klare opløsninger, som 5 forblev klare efter 24 timers henstand ved stuetemperatur. 1-, 2-, 3-, 4- og 5-volurnens-fortyndingerne viste ingen krystallisation, når de opbevaredes ved 4°C i 24 timer. Portioner af den friskfremstiIlede opløsning forsegledes i 17 ml ravgule hætteglas som beskrevet i eksempel 3 og sattes til lagringsstabilitetsforsøg ved forskellige temperaturer.

10 Efter lagring ved 37°C i 3 måneder viste TLC nærværelse af 1% platin B med et muligt spor af transplatin. Efter lagring ved 45°C i 3 måneder viste TLC nærværelse af 5% platin B med et muligt spor af transplatin.

Efter lagring ved 56°C i en måned viste TLC nærværelse af 2-3% platin B og intet transplatin. Fortynding af de lagrede prøver med renset vand 15 U.S.P. til en koncentration på 2 mg/ml cisplatin gav klare opløsninger, som forblev klare efter henstand ved stuetemperatur i 24 timer.

Eksempel 9

Stabil, koncentreret opløsning af cisplatin (2,5 mg/ml), NaCI (9 mg/ml) 20 og mannitol (12,5 mg/ml) i surt 31% (vægt/volumen) vandigt polyethylen-glycol 6000

Natriumchlorid (0,9 g), mannitol (1,25 g) og polyethylenglycol 6000 31,3 g) opløstes i tilstrækkeligt renset vand U.S.P. til frembringelse af 100 ml opløsning, og opløsningen gjordes sur til en pH-værdi på 25 2,2 med IN HC1 (0,7 ml). Cisplatin (255 mg) tilsattes, og blandingen omrørtes i mørke ved stuetemperatur i 3 dage til frembringelse af en klar opløsning. TLC af den friskfremstillede opløsning viste kun en ci splatinzone. Portioner af den friskfremstillede opløsning forsegledes i 17 ml ravgule hætteglas som beskrevet i eksempel 3 og sattes til lag-30 ringsstabilitetsforsøg ved 45°C og 56°C. Efter lagring i to måneder ved 45°C og 56°C viste TLC mindre end 1% platin B og intet transplatin. Fortynding af de lagrede prøver med en tilsvarende volumen renset vand U.S.P. gav klare opløsninger, som forblev klare efter henstand ved stuetemperatur i 24 timer.

35

DK 158564B

15

Eksempel 10

Stabil, koncentreret opløsning af cisplatin (15,8 mg/ml) plus NaCI (10 mg/ml) i 90% vandigt polyeth.ylenql.ycol 400

Polyethylenglycol 400 (90 ml) opløstes i en opløsning af 1,0 g NaCI 5 i 10 ml renset vand U.S.P. Til 60 ml af den resulterende opløsning sattes 900 mg cisplatin, og blandingen omrørtes i mørke ved stuetemperatur i fem timer til frembringelse af en klar opløsning. TLC af den frisk-fremstiIlede opløsning viste kun en cispi atinzone; HPLC analyse viste, at den indeholdt 15,8 mg cisplatin pr. ml. Fortynding af den friskfrem-10 stillede opløsning med fire volumener renset vand U.S.P. gav en klar opløsning, som forblev klar efter 24 timers henstand ved stuetemperatur. Portioner af den fri skfremstiIlede opløsning forsegledes i 17 ml ravgule hætteglas som beskrevet i eksempel 3 og sattes til lagringsstabil itets-forsøg ved forskellige temperaturer. Efter to måneders lagring ved 45°C 15 viste TLC 1,5% platin B og intet transplatin. Efter en måneds lagring ved 56°C viste TLC 2% platin B og intet transplatin. Den ved 56°C lagrede prøve fortyndedes til en koncentration på 2 mg/ml med sterilt vand til injektion, og den ved 45°C lagrede prøve fortyndedes til koncentrationer på 2,5 og 5,0 mg/ml cisplatin med sterilt vand til injektion. De 20 gav alle klare opløsninger, som forblev klare efter henstand ved stuetemperatur i 24 timer.

HPLC analyse af prøver, der var lagret i 3 måneder ved 45°C, i 6 måneder ved 37°C og i 8 måneder ved stuetemperatur, viste styrketab på hhv. 7,6%, 7,6% og 0%.

25

Eksempel 11

Stabil, koncentreret opløsning af cisplatin (15 mg/ml) plus CaCU (25 mg/ml) i 90% vandigt polyethylenglycol 400

Til en opløsning af 2,5 g CaClg i 10 ml renset vand U.S.P. sattes 30 90 ml polyethylenglycol 400, og den resulterende opløsning omrørtes i ti minutter. Til 50 ml af ovennævnte opløsning sattes 750 ml cisplatin, og blandingen omrørtes i fem timer i mørke ved stuetemperatur i 6 timer til frembringelse af en klar opløsning. TLC af den friskfremstiIlede opløsning viste kun en cisplatinzone. Fortyndinger af den friskfremstiIlede 35 opløsning med hhv. 1, 2, 5 og 10 volumener renset vand U.S.P. gav klar opløsninger. Portioner af den friskfremstillede opløsning forsegledes i 17 ml ravgule hætteglas som beskrevet i eksempel 3 og sattes til lag-ringsstabilitetsforsøg ved 45°C og 56°C. Efter lagring i to måneder ved 45°C og 56°C viste TLC nærværelse af 1,5% platin B og intet transplatin.

DK 158564B

16

Efter en måneds lagring ved 56°C viste TLC 2,5-5% platin B og intet transplatin. Den ved 56°C lagrede prøve fortyndedes til en koncentration på 2 mg/ml og den ved 45°C lagrede prøve fortyndedes til koncentrationer på 2,5 og 5,0 mg/ml cisplatin med sterilt vand til injektion. De dannede 5 alle klare opløsninger, som forblev klare efter henstand ved stuetemperatur i 24 timer.

Eksempel 12

Steril, stabil, koncentreret opløsning af cisplatin i 90% vandigt poly-10 ethylenglycol 400 - 10% 0,5N HC1 (Etikettekrav er 15 mg/ml cisplatin-aktivitet) BEMÆRK: Cisplatin er en mulig carcinogen. Beskyttelsesklæder, -handsker, -masker, -briller og -hovedbeklædning skal bæres under hele proceduren. Alle arbejdsområder og udstyr skal renses fuldstændigt for 15 at undgå fremtidig inficering.

FORSKRIFT

pr. ml pr. 10,0 ml 20 Cisplatin 0,015 g 0,150 g

Natriumchlorid 0,015 g 0,150 g 0,5N saltsyre ^ 0,10 ml 1,0 ml

Polyethylenglycol 400 (SENTRY kvalitet) q.s. til 1,0 ml.q.s. til 10,0 ml 25 ^ Denne cispiatinvægt forudsætter en styrke på 1000 /ig/mg. For at bestemme den nødvendige cispiatinmængde anvendes følgende formel: 1000 x 0,015 g cisplatinstyrke i p/mg = 9™" nødvendi9 c1sPlat1" 30 ^ 1 liter 0,5N saltsyre fremstilles som følger: 1. 957,25 ml sterilt vand til injektion, U.S.P. anbringes i en ren 1-liter Erlenmeyer-kolbe.

2. Under hurtig omrøring tilsættes 42,75 ml koncentreret saltsyre 35 langsomt og omhyggeligt. Omrør i ti minutter. Luk med en ren butyl gummiprop.

DK 158564B

17

FREMST.ILLINGSINSTRUKTIQNER TIL 1 LITER STERIL OPLØSNING

1. Anbring 100 ml 0,5 N saltsyre i en ren kalibreret 1-1 i ter Erlen-meyer-kolbe indeholdende en passende omrører, såsom en 6 cm magnetisk 5 teflonbeklædt omrørerstav.

2. Tilsæt, under moderat omrøring, 15,0 g natriumchlorid. Rør indtil saltet er fuldstændig opløst.

10 3. Tilsæt under hurtig omrøring 750 ml polyethylenglycol 400 (SENTRY kvalitet) og omrør i 5 minutter.

4. Fjern den magnetiske omrørerstav og led medfølgende væske tilbage til kolben.

15 5. Tilsæt forsigtigt 15,0 g cisplatinaktivitet.

6. Tilsæt polyethylenglycol 400 (SENTRY kvalitet) til 1-litermærket (der kræves ialt 880 ml polyethylenglycol 400).

20 7. Anbring atter tef1onomrørerstaven i blandingen og luk med en ren butylgummiprop.

8. Pak kolben ind i aluminiumsfolie for at udelukke alt lys.

25 9. Omrør hurtigt i 24-48 timer ved omgivelsestemperatur. Der skal opnås en klar opløsning. Hvis der ikke fås en klar opløsning inden for 48 timer, kan blandingen opvarmes til 37-40°C i 2-6 timer under fravær af luft og lys for at fremskynde hurtig opløsning af den tilbageværende cisplatin. Køl til 23-27°C.

30 10. Under anvendelse af aseptisk teknik passeres den mørkegule opløsning under et passende sterilt nitrogentryk gennem et passende sterilt pyrogenfrit 0,22 β Millipore filter. Saml det sterile filtrat i en steril, pyrogenfri Erlenmeyer-kolbe. Luk med en steril butylgummiprop.

35 Opløsningen kan opbevares i mørke.

11. Fyld den nødvendige mængde steril opløsning på sterile pyrogenfrie ravgule hætteglas. Luk med steril pyrogenfri teflonprop. Forsegl med sterile aluminiumforseglinger.

DK 158564B

18 12. Hættegi assene skal indeholde følgende advarselsetikette: IKKE TIL DIREKTE INTRAMUSCULÆR ELLER INTRAVENØS BRUG* * PEG-400 opløsningen kan fortyndes med 14 dele sterilt 5 vand til injektion, U.S.P., eller steril normal saltopløs ning, U.S.P., til dannelse af 1 mg/ml cispi atinopløsning.

Hvis højere koncentrationer er nødvendige, kan der anvendes forholdsvis mindre sterilt vand eller saltopløsning.

De fortyndede opløsninger kan anvendes intravenøst eller 10 er stabile ved stuetemperatur (22-26°C) i mindst 48 timer.

Frys ikke fortyndede opløsninger, da krystaller kan dannes.

13. Opbevar hætteglassene i mørke.

15

Eksempel 13

Stabil, koncentreret opløsning af cisplatin (2,5 mg/ml), NaCl (9 mg/ml),

CaCIp (15 mg/ml) og mannitol (10 mg/ml) i surt 31% vandigt poly-ethylenglycol 400 20 Natriumchlorid (0,9 g), CaClg (1,5 g) og mannitol (1,0 g) opløstes i en blanding af 31,25 g polyethylenglycol 400 og 40 ml renset vand U.S.P. Opløsningen gjordes sur til en pH-værdi på 2,2 med IN HC1 (0,4 ml), 255 mg cisplatin tilsattes, og volumenet bragtes til 100 ml med renset vand U.S.P., og blandingen omrørtes i fem timer i mørke ved stue-25 temperatur til frembringelse af en klar opløsning. TLC af den friskfremstillede opløsning viste kun en cispi atinzone.

Eksempel 14

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 5 gentages med undtagelse 30 af, at det anvendte natriumchlorid deri erstattes af en tilsvarende mængde magnesiumchlorid, og en stabil koncentreret opløsning af cisplatin fremstilles derved.

Eksempel 15 35 Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 5 gentages med undtagelse af, at det anvendte natriumchlorid deri erstattes af en tilsvarende mængde triethylaminhydrochlorid, og en stabil koncentreret opløsning af cisplatin fremstilles.

19

DK 158564 B

Eksempel 16

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 5 gentages med undtagelse af, at det anvendte polyethylenglycol 400 deri erstattes af en tilsvarende mængde polyethylenglycol 200 og 300, henholdsvis, og stabile 5 koncentrerede opløsninger af cisplatin fremstilles.

Eksempel 17

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 9 gentages med undtagelse af, at det anvendte polyethylenglycol 6000 deri erstattes af en tilsva-10 rende mængde polyethylenglycol 1000 og 4000, henholdsvis, og stabile koncentrerede opløsninger af cisplatin fremstilles.

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, koncentreret opløsning af cisplatin-(II)-diamindichlorid kaldet cisplatin i et opløsningsmiddel, KENDETEGNET ved, AT man opløser en tilstrækkelig mængde 5 cisplatin i opløsningsmidlet til tilvejebringelse af en cispi ati nkoncentration på 2,5 til ca. 25 mg/ml, hvilket opløsningsmiddel indeholder fra ca. 30% til ca. 95% polyethylenglycol med en gennemsnitsmolekylvægt på fra ca. 150 til ca. 9000 eller en methoxypolyethylenglycol med en gennemsnitsmolekylvægt på fra ca. 300 til ca. 6000, eller en blanding 10 deraf, og fra ca. 5% til ca. 70% vand, hvorhos opløsningen også indeholder i det mindste én ikke-toksisk, pharmaceutisk acceptabel chlorid-ionkilde i en mængde, som er i det mindste ca. ækvivalent med den mængde cisplatin, som er til stede i opløsningen.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT opløsnings- 15 midlet omfatter fra ca. 80% til ca. 95% polyethylenglycol med en gennem-snitsmolekylvægt på fra ca. 250 til ca. 1600 eller en methoxypolyethylenglycol med en gennemsnitsmolekylvægt på fra ca. 300 til 800 eller en blanding deraf, og fra ca. 5% til ca. 20% vand, idet opløsningen også indeholder i det mindste én ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabel 20 chloridionkilde i en mængde, som ligger i området fra ca. to til ca. ti ækvivalenter pr. ækvivalent cisplatin i opløsningen, og idet opløsningen indeholder fra ca. 5 til ca. 20 mg cisplatin pr. ml.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable chloridionkilde er saltsyre, natrium- 25 chlorid, calciumchlorid, magnesiumchorid eller triethylaminhydrochlorid eller en blanding deraf.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT opløsningsmidlet omfatter fra ca. 85% til ca. 90% polyethylenglycol med en gennem-snitsmolekylvægt på fra ca. 250 til ca. 650 og fra ca. 10% til ca. 15% 30 vand, hvilken opløsning også indeholder en chloridionkilde udvalgt fra saltsyre, natriumchlorid og blandinger deraf, i en mængde, som ligger i området fra ca. tre til ca. syv ækvivalenter pr. ækvivalent cisplatin i opløsningen, og idet opløsningen har en cisplatinkoncentration på fra ca. 10 til ca. 15 mg/ml.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, AT opløsningen gøres steril og forsegles i en beholder, såsom et hætteglas.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, AT opløsningen indeholder fra 10-15 mg cisplatin pr. ml og fra ca. 10 til ca. 15 mg NaCl pr. ml i et opløsningsmiddel, der består af ca. 90% polyethylen- DK 158564B glycol med en gennemsnitsmolekylvægt på fra 350 til ca. 450 og ca. 10% vand.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, AT opløsningen indeholder fra 10-15 mg cisplatin pr. ml og fra ca. 10 til ca. 15 mg 5 NaCl pr. ml i et opløsningsmiddel, der består af ca. 90% polyethylen-glycol med en gennemsnitsmolekylvægt på fra 350 til ca. 450 og ca. 10% fortyndet saltsyre med en koncentration på op til ca. 0,5 N. 10 15 20