FR2480605A1 - CONCENTRATED STABLE CISPLASTIN SOLVENT SOLUTIONS AND THEIR PHARMACOLOGICAL APPLICATION - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET UNE SOLUTION CONCENTREE STABLE DE CISPLATINE DANS UN MILIEU SOLVANT. ELLE EST CARACTERISEE EN CE QU'ELLE COMPREND 30 A 95 DE POLYETHYLENE GLYCOL OU DE METHOXY POLYETHYLENE GLYCOL, 5 A 70 D'EAU AINSI QUE AU MOINS UNE SOURCE D'ION CHLORURE NON TOXIQUE ET ACCEPTABLE DU POINT DE VUE PHARMACEUTIQUE. L'INVENTION S'APPLIQUE A UNE SOLUTION CONCENTREE STABLE STERILE DE CISPLATINE CONTENUE DANS UN RECIPIENT FERME HERMETIQUEMENT TEL QU'UNE FIOLE.THE SUBJECT OF THE PRESENT INVENTION IS A STABLE CONCENTRATED SOLUTION OF CISPLATIN IN A SOLVENT MEDIUM. IT IS CHARACTERIZED IN THAT IT CONSISTS OF 30 TO 95 OF POLYETHYLENE GLYCOL OR METHOXY POLYETHYLENE GLYCOL, 5 to 70 OF WATER AND AT LEAST ONE SOURCE OF NON-TOXIC AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE CHLORIDE ION. THE INVENTION APPLIES TO A STERILE STABLE CONCENTRATED SOLUTION OF CISPLATIN CONTAINED IN A TIGHTLY CLOSED CONTAINER SUCH AS A FLASK.
Description
SOLUTIONS CONCENTREES STABLES DE CISPLASTINE DANS UN SOLVANTSTABLE CONCENTRATE SOLUTIONS OF CISPLASTIN IN A SOLVENT
ET LEUR APPLICATION PHARMACOLOGIQUE. AND THEIR PHARMACOLOGICAL APPLICATION.
La presente invention concerne des solutions stables et concentrées de cisplastine dans du polyethylene glycol, du méthoxy polyéthylene glycol aqueux The present invention relates to stable and concentrated solutions of cisplastine in polyethylene glycol, aqueous methoxy polyethylene glycol
ou leurs mélanges, contenant une source d'ion chlorure. or mixtures thereof, containing a source of chloride ion.
Les composes du platine constituent un groupe unique de composés dans le groupe d'un genre antinéoplasique.Rosenberg et al. en 1965 [Rosenberg, B. et al. Nature (Londres), 205, p. 698-699 (1965)] ont d'abord remarqué qu'ils présentent un effet antibiotique, puis qu'ils constituent de puissants agents antitumoraux chez les animaux [Rosenberg, B. et al., Nature (Londres), 222, p. 385-386 (1969)] Platinum compounds constitute a unique group of compounds in the group of an antineoplastic genus.Rosenberg et al. in 1965 [Rosenberg, B. et al. Nature (London), 205, p. 698-699 (1965)] first noted that they exhibit an antibiotic effect, and that they are potent antitumor agents in animals [Rosenberg, B. et al., Nature (London), 222, p. 385-386 (1969)]
Du point de vue structure, ce sont des complexes formés par un atome cen- From a structural point of view, these are complexes formed by a cen-
tral de platine, entourés de divers arrangements d'atomes de chlore ou de platinum, surrounded by various arrangements of chlorine atoms or
groupes ammoniac en position soit cis soit trans par rapport au plan. ammonia groups in either cis or trans position relative to the plane.
Deux des composés du platine les plus couramment étudiés sont représentés par les diagrammes suivants: Ci Two of the most commonly studied platinum compounds are represented by the following diagrams:
C NH3 CI NH3C NH3 CI NH3
CINH Pt tCINH Pt t
CI NH3 CI H3NH3 CI H3 CI
cI Cl Cis-platine (II) Cis-platine (IV) Diaminedichloro-platine (II) Diaminetétrachloro-platihe (IV) Ainsi qu'on peut le constater, le composé cis-diaminedichloro-platine (II) présente tous ces groupes chloro et amino dans un seul plan. Ce composé, connu maintenant sous le nom de cisplatine selon la terminologie des "United States Adopted Name"(USAN), a été synthétisé selon la réaction suivante: NH, Cl K2 [PtCI41 + 2NH3 acis-[Pt(N1t3) CI2] + 2KCI [Voir Kauffmari, G.B. et al., dans "Inorganic Synthesis, J. Kleinberg (Ed.), Cis-platinum (II) Cis-platinum (IV) Diaminedichloro-platinum (II) Diaminetetrachloroplastic (IV) As can be seen, the compound cis-diaminedichloro-platinum (II) has all these groups chloro and amino in a single plane. This compound, now known as cisplatin according to the United States Adopted Name (USAN) terminology, was synthesized according to the following reaction: NH, Cl K2 [PtCl4 + 2NH3 ac- [Pt (N1t3) Cl2] + 2KCI [See Kauffmari, GB et al., In Inorganic Synthesis, J. Kleinberg (Ed.),
p. 239-245, McGraw-H-lill Book Co., inc., New York, 1963]. p. 239-245, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963].
2 24806052 2480605
Y.G. Breusova-BaidaLa et aL., dans "Akademia Nauk", U.R.S.S., No. 6, pages Y.G. Breusova-BaidaLa et al., In "Akademia Nauk", U.R.S.S., No. 6, pages
1239-1242 (Juin 1974) décrivent la lente isomérisation en milieu aqueux du cis- 1239-1242 (June 1974) describe the slow isomerization in aqueous medium of cis-
diaminedichloro-platine (II) en forme trans. diaminedichloro-platinum (II) in trans form.
J.W. Reishus et D.S. Martin, dans le "Journal of the American Chemical Society", 83, p. 2457-1462 (1961), indiquent l'hydrolyse acide du cisplatine J. W. Reishus and D. S. Martin, in the Journal of the American Chemical Society, 83, p. 2457-1462 (1961), indicate the acid hydrolysis of cisplatin
à 25 C et à 35 C. Ces études sont conduites en solutions aqueuses aux concen- at 25 ° C. and at 35 ° C. These studies are conducted in aqueous solutions at concentrations
trations de 1,5 x 10-3M, 2,5 x 10-3M et 5,0 x 10-3M, ce qui correspond à 0,45 0,75 et 1,5 mg/ml, respectivement. Les auteurs indiquent qu'il y a une certaine ambiguité dans la localisation de l'origine (c'est-à-dire le "point zéro"), pour les courbes d'hydrolyse, parce qu'il faut 10 à 30 minutes'pour que 1.5 x 10-3M, 2.5 x 10-3M and 5.0 x 10-3M, corresponding to 0.45 0.75 and 1.5 mg / ml, respectively. The authors indicate that there is some ambiguity in the location of the origin (ie the "zero point"), for the hydrolysis curves, because it takes 10 to 30 minutes' so that
l'échantillon se dissolve complètement, même à ces faibles concentrations. the sample dissolves completely, even at these low concentrations.
M. Rozencweig et ali., dans "Annals of Internal Medicine", 86, p.803-812 M. Rozencweig et al., In Annals of Internal Medicine, 86, 803-812
(1977) passent en revue les résultats des diverses études précliniques et cli- (1977) review the results of the various preclinical and clinical studies
niques mettant en oeuvre l'utilisation de cisplatine dans les tumeurs expéri- using cisplatin in experimental tumors.
mentales chez les animaux, ainsi que chez divers types de tumeurs de l'homme. in animals, as well as in various types of human tumors.
Il faut remarquer que le médicament d'étude, disponible pour les chercheurs qualifiés par l'intermédiaire du "Investigational Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute", est fourni sous forme de poudre lyophilisée blanche dans des flacons contenant 10 mg de cisplatine, 90 mg de chlorure de sodium, 100 mg de mannitol (U.S.P.) et It should be noted that the study drug, available to qualified investigators through the National Cancer Institute's Investigational Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program, is supplied as a freeze-dried white powder in vials containing 10 mg of cisplatin, 90 mg of sodium chloride, 100 mg of mannitol (USP) and
de l'acide chlorhydrique pour ajuster le pH. Lorsque le produit est recons- hydrochloric acid to adjust the pH. When the product is
titué avec 10 ml d'eau stérile pour injection (U.S.P.), chaque ml de la solution résultante devrait contenir 1 mg de cisplatine, 10 mg de mannitol With 10 ml of sterile water for injection (U.S.P.), each ml of the resulting solution should contain 1 mg of cisplatin, 10 mg of mannitol
et 9 mg de NaCl.and 9 mg NaCl.
R.W. Talley et ali., dans "Cancer Chemotherapy Reports", 57, p.465-471 (1973), décrivent les résultats obtenus dans la Phase I de leur étude clinique concernant l'utilisation de cisplatine dans le traitement de 65 malades humains R.W. Talley et al., In "Cancer Chemotherapy Reports", 57, p.465-471 (1973), describe the results obtained in Phase I of their clinical study regarding the use of cisplatin in the treatment of 65 human patients
ayant toute une variété de néoplasmes. De même que dans la publication précé- having a variety of neoplasms. As in the previous publication
dente, le médicament leur est fourni par le "National Cancer Institute" dans des flacons contenant 10 mg de cisplatine, 90 mg de chlorure de sodium et mg de mannitol, de façon à pouvoir reconstituer le produit avec 10 ml dente, the drug is supplied to them by the National Cancer Institute in vials containing 10 mg of cisplatin, 90 mg of sodium chloride and mg of mannitol, so that the product can be reconstituted with 10 ml
d'eau stérile.of sterile water.
A.H. Rossof et aL., dans "Cancer", 30, p. 1451-1456 (1972), décrivent les résultats obtenus en utilisant le cisplatine pour traiter 31 malades humains ayant toute une gamme de tumeurs. Ils notent que le médicament fourni par le "National Cancer Institute" est fabriqué par "Ben Venue Laboratories, Inc." et contient, par fiole, 10 mg de cisplatine, 10 mg (sic) de mannitol et 9 mg (sic) de NaCl, et que la poudre blanc-jaunàtre se dissout facilement A.H. Rossof et al., In "Cancer", 30, p. 1451-1456 (1972) describe the results obtained using cisplatin to treat 31 human patients with a range of tumors. They note that the drug provided by the "National Cancer Institute" is manufactured by "Ben Venue Laboratories, Inc." and contains, per vial, 10 mg of cisplatin, 10 mg of mannitol and 9 mg of NaCl, and the yellowish-white powder dissolves easily
dans 8 à 10 ml d'eau stérile.in 8 to 10 ml of sterile water.
Certaines informations concernant la chimie et la formulation pharma- Some information about chemistry and pharmaceutical formulation
ceutique de la cisplatine sont fournies dans les pages 1 à 5 et 31 à 32 de of cisplatin are provided in pages 1 to 5 and 31 to 32 of
la publication intitulée: "CLINICAL BROCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMINE- the publication entitled: "CLINICAL BROCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMINE-
DICHLORURE (NSC-119875)", H. Haldelsman et al., "Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, DICHLORIDE (NSC-119875), H. Haldelsman et al., "Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment,
National Cancer Institute (Revised August 1974). National Cancer Institute (Revised August 1974).
Aux pages 31 et 32 de celle-ci concernant la formulation de la cisplatine fournie gratis par le N.C.I. aux cliniciens pour qu'ils effectuent leur évaluation clinique en chimiothérapie du cancer, on note les indications suivantes: On pages 31 and 32 of the latter concerning the formulation of cisplatin supplied gratis by N.C.I. clinicians to conduct their clinical evaluation in cancer chemotherapy, the following indications are made:
FEUILLE DE DONNEES PHARMACEUTIQUES.PHARMACEUTICAL DATA SHEET.
NSC-119875 - Cis-diaminedichloroplatine (11). NSC-119875 - cis-diaminedichloroplatin (11).
Formulation de la dose mg/fiole Préparation de la solui mg/fiole Stockage Stabilité : Le contenu de chaque fiole de verre au plomb de 20ml ressemble à un gâteau lyophilisé blanc Chaque fiole contient 10 mg de NSC- 119875, 90 mg de chlorure de sodium, 100 mg de mannitol et de Dose formulation mg / vial Preparation of solui mg / vial Storage Stability: The contents of each 20ml lead glass vial resemble a white lyophilized cake Each vial contains 10 mg of NSC-119875, 90 mg of sodium chloride , 100 mg of mannitol and
l'acide chlorhydrique pour ajuster le ph. hydrochloric acid to adjust ph.
tion : Lorsque le produit est reconstitué avec 10 mg d'eau When the product is reconstituted with 10 mg of water
stérile pour injection, USP, chaque ml de la solu- sterile for injection, USP, each ml of the solution
tion resultante contient 1 mg de NSC-119875, mg de mannitol et 9 mg de chlorure de sodium resultant contains 1 mg of NSC-119875, mg of mannitol and 9 mg of sodium chloride
ayant un pH compris entre 3,5 et 4,5. having a pH of between 3.5 and 4.5.
: Les fioles seches non ouvertes doivent être stockées : Unopened dry flasks must be stored
à des températures de réfrigération (4 à 8 C). at refrigeration temperatures (4 to 8 C).
: Les fioles intactes ont une stabilité provisoire : The intact vials have provisional stability
d'une année lorsqu'elles sont stockées à une tem- year when stored at a time
pérature de réfrigération (4 à 8 C). refrigeration temperature (4 to 8 C).
Des recommandations de stabilité peuvent être ajus- Stability recommendations can be adjusted
tées en attendant l'achèvement d'une étude d'une pending the completion of a study of a
durée de conservation de deux ans.shelf life of two years.
La reconstitution réalisée de la façon indiquée fournit une solution jaune pâle qui est stable durant 1 heure au maximum à la température ambiante Reconstitution as indicated provides a pale yellow solution that is stable for up to 1 hour at room temperature
(22 C) lorsqu'elle est exposée à un éclairage am- (22 C) when exposed to ambient lighting
biant normal et à un maximum de 8 heures à la température ambiante (22 C) lorsqu'elle est protégée de la lumière. Les solutions reconstituées peuvent former un précipité, après 1 heure, à la température normal binder and at a maximum of 8 hours at room temperature (22 C) when protected from light. The reconstituted solutions can form a precipitate, after 1 hour, at the temperature
de réfrigération (4 à 80C).refrigeration (4 to 80C).
Précaution Les formulations de doses lyophilisées ne contiennent aucun conservateur et il est donc souhaitable de rejeter les solutions 8 heures après les avoir reconstituées. La demande de brevet britannique publiée No. 2021946A décrit des solutions Caution The freeze-dried dose formulations do not contain any preservatives and it is therefore desirable to reject the solutions 8 hours after reconstitution. Published British Patent Application No. 2021946A discloses solutions
aqueuses stables de cisplatine ayant une concentration de cisplatine com- stable aqueous levels of cisplatin with a concentration of cisplatin
prise entre environ 0,1 et 1,0 mg/ml et un pH compris entre 2,0 et 3,0. taken between about 0.1 and 1.0 mg / ml and a pH between 2.0 and 3.0.
Les solutions peuvent également contenir une source d'ions chlorure minéral, acceptable du point de vue pharmaceutique et non-toxique, telle que du The solutions may also contain a pharmaceutically acceptable and non-toxic source of inorganic chloride ions, such as
chlorure de sodium, et un excipient tel que du mannitol. sodium chloride, and an excipient such as mannitol.
La présente invention se rapporte à des solutions stables concentrées The present invention relates to concentrated stable solutions
de cisplatine ayant des concentrations comprises entre environ 2,5 et 25 mg/ml. cisplatin with concentrations between about 2.5 and 25 mg / ml.
Plus particulièrement, la présente invention concerne dessolutions concentrées stables de cisplatine dans un milieu solvant comprenant environ 30 à 95% de polyéthylène glycol, ayant un poids moléculaire moyen compris entre environ More particularly, the present invention relates to stable concentrated solutions of cisplatin in a solvent medium comprising about 30 to 95% polyethylene glycol, having an average molecular weight of about
et 9000, ou bien un méthoxy polyéthylène glycol ayant un poids molécu- and 9000, or a methoxy polyethylene glycol having a molecular weight of
laire moyen compris entre environ 300 et 6000, ou un mélange de ceux-ci, et environ 5 à 70% d'eau, ces solutions contenant également au moins une average of between about 300 and 6000, or a mixture thereof, and about 5 to 70% water, these solutions also containing at least one
2O source d'ion chlorure acceptable du point de vue pharmaceutique et non- 2O source of pharmaceutically acceptable and non-pharmaceutically acceptable chloride ion
toxique, en une quantité qui est au moins, environ équivalente à la quantité toxic, in an amount that is at least, approximately equivalent to the amount
de cisplatine présente dans la solution, et ces solutions ayant une concen- of cisplatin present in the solution, and these solutions having a concentration
tration en cisplatine comprise entre environ 2,5 et 25 mg/ml. in cisplatin between about 2.5 and 25 mg / ml.
Des solutions aqueuses stables de cisplatine ont été décrites dans la publication de brevet britannique No. 2021946A. Bien que des solutions stables contenant des concentrations de cisplatine atteignant environ 1 mg/ml puissent être obtenues dans un tel milieu aqueux à la température ambiante,il peut se produire une cristallisation de la cisplatine à froid, pour des Stable aqueous solutions of cisplatin have been described in British Patent Publication No. 2021946A. Although stable solutions containing cisplatin concentrations of up to about 1 mg / ml can be obtained in such an aqueous medium at room temperature, crystallization of cisplatin can occur cold for
concentrations de cisplatine nettement supérieures à environ 0,5 mg/ml. cisplatin concentrations well above about 0.5 mg / ml.
Il n'est pas facile de redissoudre cette cisplatine cristallisée en secouant le système à la température ambiante, bien que l'on puisse obtenir à nouveau une solution en chauffant à environ 37 C. Comme les températures de transport It is not easy to redissolve this crystalline cisplatin by shaking the system at room temperature, although a solution can be obtained again by heating to about 37 C. As the transport temperatures
et de stockage après vente ne peuvent pas être contrôlées, et qu'une cris- and after-sales storage can not be controlled, and that
tallisation de cisplatine dans les fioles susciterait des problèmes cisplatin in the vials would cause problems
indésirables pour le médecin qui l'utilise, la concentration pratique maxi- the doctor who uses it, the maximum practical concentration
male de cisplatine dans de tels milieux aqueux est d'environ 0,5 mg/ml. The amount of cisplatin in such aqueous media is about 0.5 mg / ml.
Les solutions de cisplatine selon l'invention peuvent contenir jus- The cisplatin solutions according to the invention may contain up to
qu'à environ 25 mg de cisplatine par ml, bien que le maximum préféré soit d'environ 15 mg/ml. Les solutions selon l'invention contenant 15 mg de cisplatine par ml ont été maintenues à une température de 40C pendant 12 than about 25 mg cisplatin per ml, although the preferred maximum is about 15 mg / ml. The solutions according to the invention containing 15 mg of cisplatin per ml were maintained at a temperature of 40C for 12 hours.
mois sans que l'on observe une cristallisation de cisplatine. month without observing a crystallization of cisplatin.
De telles solutions ont également été gelées à -60'C, puis dégelées à Such solutions have also been frozen at -60'C, then thawed at
température ambiante sans que l'on observe de précipitation de cisplatine. room temperature without observing precipitation of cisplatin.
Ainsi, des solutions pratiques préparées selon l'invention peuvent offrir- Thus, practical solutions prepared according to the invention can offer-
des concentrations en cisplatine au moins 30 fois supérieures à celles que cisplatin concentrations at least 30 times higher than those
peuvent avoir des solutions aqueuses pratiques préparées selon l'art anté- may have practical aqueous solutions prepared according to the prior art.
rieur. On notera que les solutions concentrées de cisplatine fournies selon la présente invention nécessitent d'es coûts de transport de stockage et autres inférieurs par dose unitaire à ceux qui sont impliquéspour les solutions aqueuses connues. Bien que la forme solide lyophilisée connue requiert des coûts de transport et de stockage inférieurs, cette économie laughing. It will be appreciated that the concentrated solutions of cisplatin provided according to the present invention require lower storage and other storage costs per unit dose than those involved for known aqueous solutions. Although the known freeze-dried solid form requires lower transportation and storage costs, this saving
est plus que compensée par le temps et les dépenses impliqués par la lyo- is more than offset by the time and expense involved in the
philisation.philisation.
Selon un aspect préféré de la présente invention, le milieu solvant comprend environ 80 à 95% (et de préférence encore, environ 85 à 90%) en polyéthylène glycol ayant un poids moléculaire moyen compris entre environ 250 et 1600 (et plus particulièrement entre environ 250 et 650) et environ According to a preferred aspect of the present invention, the solvent medium comprises about 80 to 95% (and more preferably, about 85 to 90%) of polyethylene glycol having an average molecular weight of between about 250 and 1600 (and more particularly about 250 and 650) and about
5 à 20% (et de façon plus préférable, environ 10 à 15%) d'eau. 5 to 20% (and more preferably, about 10 to 15%) of water.
Selon un aspect encore plus avantageux de l'invention, le milieu solvant comprend environ 90% de polyéthylène glycol, ayant un poids moléculaire According to an even more advantageous aspect of the invention, the solvent medium comprises about 90% of polyethylene glycol, having a molecular weight
moyen compris entre 350 et 450, et environ 10% d'eau. average between 350 and 450, and about 10% water.
Il est préférable que la solution contienne environ 5 à 20 mg de It is preferable that the solution contains about 5 to 20 mg of
cisplatine par ml, et de façon plus avantageuse encore, environ 10 à 15 mg/ml. cisplatin per ml, and still more preferably about 10 to 15 mg / ml.
La source d'ion chlorure acceptable du point de vue pharmaceutique et non- The source of pharmaceutically acceptable and non-pharmaceutically acceptable chloride ion
toxique est de préférence présente à la concentration d'au moins environ toxic is preferably present at the concentration of at least about
2 équivalents par équivalent de cisplatine dans la solution. Des concen- 2 equivalents per equivalent of cisplatin in the solution. Concentrations
trations aussi élevées que 50 équivalents ou davantage d'ion chlorure par as high as 50 equivalents or more of chloride ion per
équivalent de cisplatine peuvent être utilisées, en fonction de la concen- equivalent of cisplatin can be used, depending on the concentration
tration de cisplatine, le pourcentage d'eau présent et de la source parti- of cisplatin, the percentage of water present and the particular source
culière d'ion chlorure, mais des concentrations aussi élevées en ion chlo- chloride ion, but such high chlorine ion concentrations
rure sont généralement ni nécessaires ni désirables. are generally neither necessary nor desirable.
Il sera noté par les spécialistes de l'art, que, dans le cas d'une forte con- It will be noted by those skilled in the art that, in the case of a strong
centration en cisplatine et d'une faible teneur en eau, il ne serait pas possible de dissoudre une quantité suffisante de source d'ion chlorure telle que de chlorure de sodium, pour fournir 50 équivalents d'ion chlorure par équivalent de cisplatine. De plus, une solution saturée ou pratiquement sa- turée d'un chlorure minéral serait indésirable étant donné qu'elle risque de se It would not be possible to dissolve a sufficient amount of a chloride ion source such as sodium chloride to provide 50 equivalents of chloride ion per equivalent of cisplatin. In addition, a saturated or substantially saturated solution of a mineral chloride would be undesirable since
cristalliser dans la solution lorsqu'elle se trouve à froid. crystallize in the solution when it is cold.
Dans la situation décrite plus haut, 50 équivalents d'ion chlorure par équiva- In the situation described above, 50 equivalents of chloride ion per equivalent
lent de cisplatine pourraient être obtenus à l'aide d'acide chlorhydrique en tant que source d'ion chlorure, mais cela pourrait donner une solution ayant The slow release of cisplatin could be achieved with hydrochloric acid as a source of chloride ion, but this could provide a solution with
une acidité beaucoup trop élevée, c'est-à-dire un faible pH. an excessively high acidity, that is to say a low pH.
La Demanderesse a constaté que des solutions excessivement acides sont The Applicant has found that excessively acidic solutions are
quelque peu moins stables que des solutions plus modérément acides. somewhat less stable than more moderately acidic solutions.
La gamme de pH des solutions est comprise de préférence entre environ 1,5 et 4,5. La Demanderesse préfère utiliser environ 2 à 10 équivalents d'ion chlorure par équivalent de cisplatine, et de préférence encore environ 3 à The pH range of the solutions is preferably between about 1.5 and 4.5. The Applicant prefers to use about 2 to 10 equivalents of chloride ion per equivalent of cisplatin, and more preferably about 3 to
7 équivalents d'ion chlorure par équivalent de cisplatine. 7 equivalents of chloride ion per equivalent of cisplatin.
L'ion chlorure peut être fourni par l'addition d'acide chlorhydrique, d'un halogénure métallique non-toxique du point de vue pharmaceutique tel que du chlorure de sodium,.de potassium, de calcium ou de magnésium, ou un sel d'addition d'acide chlorhydrique d'une amine tertiaire acceptable du point de vue pharmaceutique et non-toxique, telle que la triéthylamine, ou par des mélanges de ceux-ci. La source préférée d'ion chlorure est fournie par de l'acide chlorhydrique, du chlorure de sodium ou un mélange The chloride ion may be provided by the addition of hydrochloric acid, a pharmaceutically non-toxic metal halide such as sodium, potassium, calcium or magnesium chloride, or a sodium salt thereof. addition of hydrochloric acid of a pharmaceutically acceptable and non-toxic tertiary amine, such as triethylamine, or mixtures thereof. The preferred source of chloride ion is provided by hydrochloric acid, sodium chloride or a mixture of
de ceux-ci.of these.
Les polyéthylène glycols et des méthoxy polyéthyléne glycols présentent les formules générales suivantes: H (OCH2CH2)nOH et CH3 (OCH2CH2)nOCH3 respectivement, et sont disponibles industriellement sous les dénominations The polyethylene glycols and methoxy polyethylene glycols have the following general formulas: H (OCH 2 CH 2) n OH and CH 3 (OCH 2 CH 2) nOCH 3 respectively, and are available industrially under the names
de Polyéthylène glycols CARBOWAe et de méthoxy polyéthylène glycols CARBOWA)È. CARBOWAe polyethylene glycols and methoxy polyethylene glycols CARBOWA) È.
La Demanderesse préfère utiliser les qualités SENTRY de polyéthyléne glycols CARBOWAX, qui sont produites de façon à satisfaire aux spécifications U.S.P., The Applicant prefers to use the SENTRY qualities of CARBOWAX polyethylene glycols, which are produced to meet U.S.P. specifications.
N.F. et F.C.C. concernant les applications alimentaires et médicamenteuses. N.F. and F.C.C. concerning food and drug applications.
Les gammes de poids moléculaire typique pour une variété de polyéthylène glycols CARBOWAX et de méthoxy polyéthylène glycols CARBOWAX sont fournies The typical molecular weight ranges for a variety of CARBOWAX polyethylene glycols and CARBOWAX methoxy polyethylene glycols are provided
dansles TableauxI et II, ci-après.in Tables I and II, below.
TABLEAU ITABLE I
Polyéthylène Gamme typique Glycols CARBOWAX de Poids moléculaire Polyethylene Typical Range CARBOWAX Glycols Molecular Weight
190 à 210190 to 210
300 285 à 315300,285 to 315
400 380 à 420400 380 to 420
600 570 à 630600 570 to 630
1000 950 à 10501000 950 to 1050
1540 1300 à 16001540 1300 to 1600
4000 3000 à 37004000 3000 to 3700
6000 7000 à 90006000 7000 to 9000
TABLEAU IITABLE II
Méthoxy Polyéthylène Gamme typique Glycols de poids moléculaire Methoxy Polyethylene Typical Range Molecular Weight Glycols
CARBOWAXCARBOWAX
350 335 à 365350,335 to 365
550 525 à 575550,525 to 575
750 715 à 785750,715 to 785
2000 1850 à 21502000 1850 to 2150
R On sait que les polyéthylène glycols forment des complexes avec certains sels minéraux. Ainsi, la réaction des polyéthylène glycols avec du cobalt thiocyanate d'ammonium formant un complexe bleu constitue la base d'une méthode colorimétrique de détermination de la concentration de polyethylene glycols dans divers mélanges. La Demanderesse pense que la stabilité unique du cisplatine dans les solutions selon l'invention peut être due à un complexe formé entre le cisplatine et le polyéthylène glycol, mais ceci It is known that polyethylene glycols form complexes with certain mineral salts. Thus, the reaction of polyethylene glycols with blue complex ammonium cobalt thiocyanate forms the basis of a colorimetric method for determining the concentration of polyethylene glycols in various mixtures. The Applicant believes that the unique stability of cisplatin in the solutions according to the invention may be due to a complex formed between cisplatin and polyethylene glycol, but this
relève de la théorie et ne constitue pas un élément de l'invention. falls within the theory and does not constitute an element of the invention.
La preuve de la formation d'un complexe n'a pas été notée dans les chroma- Evidence of complex formation was not noted in the chroma-
tographies en couches minces réalisées par la Demanderesse. thin layer graphs made by the Applicant.
En utilisant les techniques décrites ci-après, le cisplatine aqueux produit une tache pour une valeur de Rf d'environ 0,65. Cependant, une solution de cisplatine dans 90% de polyethylene glycol 400 - 10% d'eau Cou 10% de HC1 à 0,5N) fournit une tache pour un Rf d'environ 0,3 qui Using the techniques described hereinafter, aqueous cisplatin produces a stain for an Rf value of about 0.65. However, a solution of cisplatin in 90% polyethylene glycol 400 - 10% water 10% HCl at 0.5N) provides a stain for an Rf of about 0.3.
s'étale jusqu'à un Rfd'environ0,65. Ladilution avec des quanitités impor- spreads to Rf of about 0.65. Ladilution with significant quantities
tantes d'eau semble briser immédiatement le complexe, puisque la dilution de la solution ci-dessus de PEG-H20 (ou HC1) avec cinq volumes d'eau montre alors seulement une tache correspondant au cisplatine pour un Rf water seems to break the complex immediately, since dilution of the above solution of PEG-H20 (or HC1) with five volumes of water then shows only a spot corresponding to cisplatin for a Rf
d'environ 0,65.about 0.65.
Chromatographie en couche mince (CCM) Thin layer chromatography (TLC)
Appareillage et réactifs -Apparatus and reagents -
(a) Plaques de CCM: 60 plaques de gel de silice des Laboratoires EM, (a) TLC plates: 60 silica gel plates from Laboratoires EM,
Catalogue No. 5753, ou équivalent.Catalog No. 5753, or equivalent.
(b) Eluent - acétone:> Acide nitrique normal (9/1). Préparé franchement (b) Eluent - acetone:> Normal nitric acid (9/1). Prepared frankly
tous les jours.everyday.
(c) Révélateur: Dissoudre 5,6g de chlorure stanneux dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Ajouter 90 ml d'eau distillée et 0,29 d'iodure de potassium. Bien agiter. Préparer un produit frais (c) Developer: Dissolve 5.6 g of stannous chloride in 10 ml of concentrated hydrochloric acid. Add 90 ml of distilled water and 0.29 of potassium iodide. Shake well. Prepare a fresh product
tous les jours.everyday.
(d) Four de laboratoire réglé à 100 C. (d) Laboratory oven set at 100 C.
Procédure -Procedure -
(a) On dilue l'échantillon avec 5 volumes de diméthylformamide (DMF) (a) The sample is diluted with 5 volumes of dimethylformamide (DMF)
[provenant de Burdick et Jackson, et distillé dans du verre]. [from Burdick and Jackson, and distilled in glass].
(b) On tache une plaque de CCM avec 5 microlitres de l'échantillon et microlitres d'une solution standard contenant du cisplatine (et du transplatine et du platine B, si cela convient), à une concentration environ égale à celle qui est attendue dans l'échantillon à analyser. On révèle une hauteur de 10 cm dans le (b) A TLC plate is stained with 5 microliters of the sample and microliters of a standard solution containing cisplatin (and transplatin and platinum B, if appropriate), at a concentration approximately equal to that which is expected in the sample to be analyzed. A height of 10 cm is revealed in the
réservoir de CCM prééquilibré avec l'éluent. pre-balanced CCM tank with eluent.
On pulvérisera plaque séchée avec la solution révélatrice fraîchement Dried plaque will be sprayed with the developer solution freshly
préparée et on l'introduit dans un four à 1000C pendant 10 minutes. prepared and introduced into an oven at 1000C for 10 minutes.
On observe les zones jaunes/pourpre. We observe the yellow / purple zones.
(c) Valeurs Rf approximatives: 5. 0,65 : cisplatine; * 0,76: transplatine, * 0,90: platine B. (c) Approximate Rf values: 5. 0.65: cisplatin; * 0.76: transplatin, * 0.90: platinum B.
Les titrages par CLHP des solutions selon l'invention tendant à déter- HPLC titrations of the solutions according to the invention tending to determine
miner la teneur en cisplatine peuvent être réalisés selon la procédure dé- the cisplatin content can be achieved according to the procedure
crite dans le brevet britannique No. 2021946A. La phase mobile préférée est constituée par un mélange d'acétate d'éthyle/méthanol/diméthylformamide/ eau distillée (25/26/5/5). Le standard est de préférence constitué par du in British Patent No. 2021946A. The preferred mobile phase consists of a mixture of ethyl acetate / methanol / dimethylformamide / distilled water (25/26/5/5). The standard is preferably constituted by
cisplatine dissous dans du diméthylformamide à une concentration de 1 mg/ml. cisplatin dissolved in dimethylformamide at a concentration of 1 mg / ml.
Les échantillons à analyser sont dilués avec du diméthylformamide jusqu'à The samples to be analyzed are diluted with dimethylformamide to
une concentration approximative en cisplatine de 1 mg/ml. an approximate concentration of cisplatin of 1 mg / ml.
Bien que leur présence ne confère aucun avantage particulier, les solutions selon l'invention peuvent éventuellement contenir un excipient Although their presence does not confer any particular advantage, the solutions according to the invention may optionally contain an excipient
classique acceptableduipoint de vue physiologique tel que le mannitol. Acceptable classical physiological point of view such as mannitol.
A partir des études de stabilité menées à l'heure actuelle, on prévoit que la stabilité des solutions selon l'invention (comme étant une perte de From the stability studies conducted at present, it is expected that the stability of the solutions according to the invention (as being a loss of
% de puissance) est supérieure à deux années à la température ambiante. % power) is greater than two years at room temperature.
Selon un aspect préféré de l'invention, les solutions sont stériles et dépourvues de substance pyrogène; elles sont conditionnées dans des récipients stériles et dépourvuesde substance pyrogène. De telles solutions According to a preferred aspect of the invention, the solutions are sterile and devoid of pyrogenic substance; they are packaged in sterile containers and free of pyrogenics. Such solutions
peuvent être ensuite diluées avec, par exemple, de l'eau stérile pour injec- can then be diluted with, for example, sterile water for injection
tion, de qualité U.S.P., ou une solution saline normale stérile, de qualité quality U.S.P. grade, or sterile, normal saline
U.S.P., et administrée par voie intramusculaire ou intraveineuse. U.S.P., and administered intramuscularly or intravenously.
Les moyens pour stériliser de telles solutions sont bien connus dans l'art. The means for sterilizing such solutions are well known in the art.
La Demanderesse préfère faire passer les solutions à travers un filtre - The Applicant prefers to pass the solutions through a filter -
millipore de 0,22 micron, stérile et dépourvu de substance pyrogène, millipore of 0.22 micron, sterile and devoid of pyrogenic substance,
en utilisant des techniques aseptiques, sous une pression d'azote stérile. using aseptic techniques under sterile nitrogen pressure.
Millipore est une dénomination commerciale de la Millipore Corporation pour les filtres à membrane. Le filtrat stérile est recueilli dans des récipients stériles et dépourvus de substance pyrogène, puis introduit finalement en quantité désirée, dans des récipients stériles convenables, dépourvus de substance pyrogène, bouchés avec des bouchons stériles et dépourvus de substance pyrogène (de préférence revêtus de Teflon) et Millipore is a trade name of Millipore Corporation for membrane filters. The sterile filtrate is collected in sterile, pyrogen-free containers and finally introduced in the desired amount into suitable sterile pyrogen-free containers capped with sterile, pyrogen-free corks (preferably coated with Teflon). and
fermés hermétiquement avec des capsules d'aluminium stérile. hermetically closed with sterile aluminum capsules.
Pour les utiliser dans le traitement du cancer, les solutions concentrées sont diluées à la concentration recherchée (généralement 1 mg de cisplatine par ml) avec par exemple de l'eau stérile pour injection, de qualité U.S.P., une solution saline normale stérile, de qualité U.S.P., ou une solution de glucose stérile, utilisées par injection intraveineuse ou intramusculaire, ou par perfusion intraveineuse, de la façon connue jusqu'à maintenant pour For use in the treatment of cancer, the concentrated solutions are diluted to the desired concentration (usually 1 mg of cisplatin per ml) with for example sterile water for injection, USP quality, sterile normal saline, quality USP, or a sterile glucose solution, used by intravenous or intramuscular injection, or by intravenous infusion, in the manner known to date for
l'administration des préparations de cisplatine. administration of cisplatin preparations.
Des doses utilisées couramment, ayant une toxicité douce acceptable à modé- Doses currently used with mild to moderate toxicity
rément acceptable, sont comprises entre 60 et 100 mg/m2 par voie intraveineuse, administrées en une dose unique, ou réparties sur 3 à 5 jours, cette dose devant réadministrée à des intervalles de 4 semaines. Une dose de 60 mg/m2 est à peu près équivalente à une dose de 1,5 mg/kg qui, à son tour, est à peu acceptable, range from 60 to 100 mg / m2 intravenously, administered in a single dose, or spread over 3 to 5 days, this dose being re-administered at 4-week intervals. A dose of 60 mg / m2 is approximately equivalent to a dose of 1.5 mg / kg which, in turn, is
prés équivalente à une dose de 105 mg pour un malade pesant 70 kg. equivalent to a dose of 105 mg for a patient weighing 70 kg.
On prescrit fréquemment une thérapie concurrente avec d'autres agents chimio- Concurrent therapy with other chemotherapeutic agents is frequently prescribed.
thérapiques afin d'obtenir les meilleurs résultats. therapies to achieve the best results.
Ainsi que cela est utilisé ici dans les revendications, des références à As used herein in the claims, references to
des "équivalents" d'ion chlorure par "équivalent" de cisplatine, signifient des équivalents molaires. Ainsi, par exemple, lorsqu'on utilise la gamme préférée comprise entre environ 3 et 7 équivalents d'ion chlorure par équivalent de cisplatine, on utiliserait environ 3 à 7 moles de NaCI par mole de cisplatine mais environ 1,5 à environ 3,5 moles de CaCl2 par mole de cisplatine, etc. - Platine B est une désignation arbitraire utilisée ici pour le produit de réaction acide de cisplatine qui est la moitié du complexe rouge de Magnus connu et auquel on a essayer d'attribuer la structure suivante: e - CLe F \ Pt/l "equivalents" of chloride ion per "equivalent" of cisplatin mean molar equivalents. Thus, for example, when the preferred range of about 3 to 7 equivalents of chloride ion per equivalent of cisplatin is used, about 3 to 7 moles of NaCl per mole of cisplatin would be used but about 1.5 to about 3, 5 moles of CaCl 2 per mole of cisplatin, etc. Platinum B is an arbitrary designation used herein for the cisplatin acid reaction product which is half of the known red Magnus complex and to which the following structure has been attempted: e-CLe F \ Pt / l
LH3N / \LH3N / \
Cette invention est illustrée mais ne saurait être limitée par les This invention is illustrated but can not be limited by
Exemples suivants.Following examples.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
SoLution concentrée stable de cispLatine (10 mg/ml) dans 90% de polyéthylène Stable concentrated solution of cispLatin (10 mg / ml) in 90% polyethylene
glycol 400 - 10% de HCl normal -glycol 400 - 10% normal HCl -
On fait une bouillie avec 500 mg de cisplatine dans une solution de 5 ml A slurry is made with 500 mg of cisplatin in a solution of 5 ml
d'acide chlorhydrique normal et de 45 ml de polyéthylène glycol 400. of normal hydrochloric acid and 45 ml of polyethylene glycol 400.
Après 2 jours ' d'agitation à température ambiante (le récipient étant protégé de la lumière à l'aide d'une feuille d'aluminium), on obtient une solution After stirring for 2 days at room temperature (the container being protected from light by means of an aluminum foil), a solution is obtained.
jaune claire.light yellow.
2480605S2480605S
Les aliquotes de cette solution sont introduites dans des fioles d'ambre de 17 ml, fermées hermétiquement avec des bouchons enduits de téflon, scellées avec des capsules d'aluminium et soumises à des tests de stabilité au stockage à diverses températures. Après un stockage de deux semaines à 56%C, la chromatographie en couche mince (CCM) indique la présence d'une trace de transplatine et environ 1% de platine B. Après un stockage de deux semaines à 560C, la CCM indique la présence de moins de 1% de transplatine et environ 3% de platine B. Les échantillons stockés pendant deux semaines à 560C, sont dilués avec, respectivement, 4, 9 et 19 volumes d'eau, et fournissent des solutions Aliquots of this solution are added to 17 ml amber flasks, sealed with Teflon-coated stoppers, sealed with aluminum capsules and tested for storage stability at various temperatures. After two weeks storage at 56% C, thin layer chromatography (TLC) indicates the presence of a trace transplatin and about 1% platinum B. After storage for two weeks at 560C, the TLC indicates the presence less than 1% transplatin and about 3% platinum B. The samples stored for two weeks at 560C, are diluted with, respectively, 4, 9 and 19 volumes of water, and provide solutions
transparentes contenant, respectivement, 2, 1 et 0,5 mg/ml de cisplatine. transparencies containing, respectively, 2, 1 and 0.5 mg / ml of cisplatin.
Il apparaît un léger trouble dans chacun des échantillons dilués après un A slight cloudiness appears in each of the diluted samples after a
repos d'environ 18 heures à la température ambiante. about 18 hours at room temperature.
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
* SoLution concentrée stable de cisplatine (10 mg/ml) dans 90% de polyéthyléne * Stable concentrated solution of cisplatin (10 mg / ml) in 90% polyethylene
glycol 400 - 10% de HCL 0,5N-glycol 400 - 10% 0.5N HCl
ml d'eau purifiée de qualité U.S.P. et 5,0 ml de HCl normal sont mélangés et additionnés de 90,0 ml de polyéthylène glycol 400. A 50 ml de la solution ci-dessus sont ajoutés 500 mg de cisplatine et le mélange est ml of U.S.P. grade purified water and 5.0 ml of normal HCl are mixed and added with 90.0 ml of polyethylene glycol 400. To 50 ml of the above solution are added 500 mg of cisplatin and the mixture is
protégé de la lumière à l'aide d'une feuille d'aluminium et agité à tempé- protected from light with aluminum foil and stirred at
rature ambiante, durant 24 heures, de façon à produire une solution claire. ambient temperature, for 24 hours, so as to produce a clear solution.
La CCM d'une solution fraîchement préparée ne montre qu'une zone de cisplatine The TLC of a freshly prepared solution shows only one area of cisplatin
avec une trace possible de transplatine. with a possible trace of transplatin.
Deux aliquotes de 2 ml de la solution sont introduites dans des fioles d'ambre de 17 ml, fermées avec des bouchons enduits de téflon et scellées avec des capsules d'aluminium, puis soumises à des tests de stabilité au stockage à Two 2 ml aliquots of the solution are added to 17 ml amber vials, sealed with teflon-coated caps and sealed with aluminum capsules, and then subjected to storage stability tests.
diverses températures.various temperatures.
Une fiole d'échantillon est lyophilisée dans un bain de glace carbonique- A sample vial is lyophilized in a dry ice bath.
acétone, durant 1 heure, puis laissée se réchauffer à la température ambiante. acetone for 1 hour, then allowed to warm to room temperature.
On obtient une solution claire, et on ne constate pas la présence de précipité. A clear solution is obtained, and the presence of precipitate is not observed.
Après des stockages de 3 mois à 37%C et à 45%C, la CCM indique la présence de After 3 months storage at 37% C and 45% C, the CCM indicates the presence of
1 à 2% de platine B et d'une trace possible de transplatine. 1 to 2% platinum B and a possible trace of transplatin.
Après 1 mois de stockage à 56%C, la CCM indique la présence de plus de 5% mais After 1 month of storage at 56% C, the CCM indicates the presence of more than 5% but
moins de 10% de platine B et d'une trace de transplatine. less than 10% platinum B and a trace of transplatin.
Les échantillons stockés à 37 et à 450C pendant 3 mois, et à 560C pendant 1 mois, sont dilués avec quatre volumes d'eau purifiée de qualité U.S.P. pour Samples stored at 37 and 450C for 3 months, and at 560C for 1 month, are diluted with four volumes of U.S.P. grade purified water. for
donner des solutions claires contenant 2 mg/ml de cisplatine. give clear solutions containing 2 mg / ml of cisplatin.
Les solutions diluées restent limpides après un repos de 24h à la température ambiante. The diluted solutions remain clear after a rest of 24 hours at room temperature.
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
iSolution concentrée stable de cisplatine (10 mg/ml) + CaCl2 (20 mg/ml) stable stable solution of cisplatin (10 mg / ml) + CaCl2 (20 mg / ml)
dans 90% de polyéthylène glycol 400 - 10% de HCl 0,5N - in 90% polyethylene glycol 400 - 10% 0.5N HCl -
On dissout 2g de chlorure de calcium anhydre de qualité réactive dans un mélange de 5 ml d'eau purifiée de qualité U.S.P. et 5 ml de HCl normal. 2 g of anhydrous calcium chloride of reactive quality are dissolved in a mixture of 5 ml of purified water of U.S.P. grade. and 5 ml of normal HCl.
On ajoute 89 ml de polyéthylène glycol 400 pour amener le volume à 100 ml. 89 ml of polyethylene glycol 400 are added to bring the volume to 100 ml.
A 50 ml de cette solution, on ajoute 550 mg de cisplatine, et l'on protège le mélange de la lumière à l'aide d'une feuille d'aluminium; on agite le système à température ambiante durant 24 heures pour obtenir une solution To 50 ml of this solution is added 550 mg of cisplatin, and the mixture is protected from light by means of aluminum foil; the system is stirred at ambient temperature for 24 hours to obtain a solution
claire.clear.
La CCM d'une solution fraîchement préparée indique uniquement la présence The TLC of a freshly prepared solution indicates only the presence
d'une zone de cisplatine avec une trace possible de transplatine. of a cisplatin zone with a possible trace of transplatin.
Des aliquotes de 2 ml de la solution sont placées dans des fioles d'ambre de 17 ml, fermées avec des bouchons revêtus de téflon, scellées avec des capsules d'aluminium et soumises à des tests de stabilité au stockage à 2 ml aliquots of the solution are placed in 17 ml amber vials, sealed with Teflon-coated stoppers, sealed with aluminum capsules and subjected to storage stability tests.
diverses températures.various temperatures.
Une fiole échantillon est placée dans un bain de glace carbonique-acétone pendant 0,5 heure et lyophilisée en un gel transparent. On laisse celui-ci A sample vial is placed in a dry ice-acetone bath for 0.5 hours and lyophilized to a clear gel. We leave this one
se réchauffer à température ambiante et on recueille une solution limpide. warm to room temperature and collect a clear solution.
* Apres un stockage de 3 mois à 37 C, la CCM indique la présence de 1 à 2% de* After storage for 3 months at 37 ° C, the CCM indicates the presence of 1 to 2% of
platine B et d'une trace possible de transplatine. platinum B and a possible trace of transplatin.
Apres un stockage de 3 mois à 45 C, la CCM indique la présence d'environ 5% After a storage period of 3 months at 45 C, the CCM indicates the presence of about 5%
de platine B et d'une trace possible de transplatine. platinum B and a possible trace of transplatin.
Après un stockage de 1 mois à 56 C, la CCM indique la présence de 8 à 10% After a storage period of 1 month at 56 C, the CCM indicates the presence of 8 to 10%
de platine B et d'une trace de transplatine. platinum B and a trace of transplatin.
Les échantillons stockés à 37 C et 45 C pendant 3 mois, et à 56 C pendant i mois, sont dilués avec 4 volumes d'eau purifiée de qualité U.S.P. pour The samples stored at 37 ° C. and 45 ° C. for 3 months, and at 56 ° C. for 1 month, are diluted with 4 volumes of purified U.S.P. for
donner des solutions claires contenant 2 mg/ml de cisplatine. give clear solutions containing 2 mg / ml of cisplatin.
Les solutions diluées restent claires après un repos de 24 heures à la Diluted solutions remain clear after a 24-hour rest at
température ambiante.ambient temperature.
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
* Solution concentrée stable de cisplatine (environ 22 mg/ml) + CaCL2 * Stable concentrated solution of cisplatin (approximately 22 mg / ml) + CaCL2
(25 mg/ml) dans 90% de polyéthylène glycol 400 - 10% de HCl 0,5N - (25 mg / ml) in 90% polyethylene glycol 400 - 10% 0.5N HCl -
3 ml d'une solution de 90% de polyéthylène glycol 400 et de 10% de HCl 0, 5N sont additionnés de 45 mg de cisplatine, et le mélange est agité pendant 1 heure à température ambiante pour donner lieu à une solution limpide. 3 ml of a solution of 90% of polyethylene glycol 400 and 10% of 0.5N HCl are added with 45 mg of cisplatin, and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature to give a clear solution.
13 248060513 2480605
On introduit une dose supplémentaire de 30 mg de cisplatine (faisant untotal de 25 mg/ml) et on agite le mélange à environ 45 C pendant 1 heure, puis à la An additional dose of 30 mg of cisplatin (25 mg / ml total) is added and the mixture is stirred at about 45 ° C for 1 hour, then at room temperature.
température ambiante pendant 16 heures, pour produire une solution pratique- room temperature for 16 hours to produce a practical solution.
ment complète. La petite quantité de matières insolubles est éliminée par filtration. La CCM du filtrat indique uniquement une zone de cisplatine avec une trace possible de transplatine. Le restant du filtrat est introduit dans une fiole d'ambre de 17 ml, fermée avec un bouchon revêtu de téflon, scellée completely. The small amount of insoluble material is removed by filtration. The TLC of the filtrate indicates only one area of cisplatin with a possible trace of transplatin. The remainder of the filtrate is introduced into a 17 ml amber vial, sealed with a Teflon-coated stopper, sealed
avec une capsule d'aluminium et maintenue à 45 C pendant 3 mois. with an aluminum capsule and kept at 45 C for 3 months.
Après un vieillissement de 3 mois à 45 C, la CCM indique qu'il y a 1 à 2% de After an aging of 3 months at 45 C, the CCM indicates that there is 1 to 2% of
platine B et pas de transplatine dans la solution. platinum B and no transplatin in the solution.
Une dilution de la solution vieillie avec de l'eau purifiée de qualité U. S.P. A dilution of the aged solution with U.S.P. grade purified water.
à une concentration de 2 mg/ml de cisplatine fournit des solutions limpides, at a concentration of 2 mg / ml of cisplatin provides clear solutions,
qui le restent après un repos à la température ambiante pendant 24 heures. which remain after a rest at room temperature for 24 hours.
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
* Solution concentrée stable de cisplatine (12 mg/ml) + NaCl (10 mg/ml) * Stable concentrated solution of cisplatin (12 mg / ml) + NaCl (10 mg / ml)
dans 90% de polyéthylène glycol 400 - 10% de HCl 0,5N- in 90% polyethylene glycol 400 - 10% 0.5N HCl
On dissout 100 mg de chlorure de sodium dans une solution de 5 ml d'eau purifiée de qualité U.S.P. et 5 ml d'acide chlorhydrique normal. Cette solution est additionnée de 90 ml de polyethylène glycol 400 et le mélange est agité pendant 15 minutes. 50 ml de la solution obtenue sont additionnés 100 mg of sodium chloride are dissolved in a solution of 5 ml of U.S.P. grade purified water. and 5 ml of normal hydrochloric acid. This solution is supplemented with 90 ml of polyethylene glycol 400 and the mixture is stirred for 15 minutes. 50 ml of the solution obtained are added
de 500 mg de cisplatine, et le mélange est agité dans l'obscurité à-la tem- 500 mg of cisplatin, and the mixture is shaken in the dark at the same time.
pérature ambiante pendant 3 jours, pour produire une solution claire. room temperature for 3 days, to produce a clear solution.
La CCM de la solution fraîchement préparée ne montre qu'une tache corres- The TLC of the freshly prepared solution shows only a corresponding stain.
pondant au cisplatine. Un titrage par chromatographie liquide à haute perfor- laying in cisplatin. Titration by high performance liquid chromatography
mance (CLHP) de la solution fraîchement préparée indique que celle-ci renferme (HPLC) of the freshly prepared solution indicates that the solution contains
12 mg de cisplatine par ml.12 mg of cisplatin per ml.
Des aliquotes sont introduites dans des fioles d'ambres de 17 ml, ces dernières étant scellées de la façon décrite dans l'Exempte 3, et soumises auxtestsde Aliquots are introduced into 17 ml amber flasks, the latter being sealed as described in Example 3, and subject to the requirements of
stabilité au stockage à diverses températures. storage stability at various temperatures.
Après un stockage à 37 C pendant 3 mois, la CCM indique qu'il y a moins de After storage at 37 C for 3 months, the CCM indicates that there is less
1% de platine B et pas de transplatine. 1% platinum B and no transplatin.
Après un stockage à 56 C pendant 1 mois, la CCM indique qu'il y a 1 à 2% de After storage at 56 C for 1 month, the CCM indicates that there is 1 to 2% of
platine B et pas de transplatine.platinum B and no transplatin.
La dilution des échantillons vieillis avec de l'eau purifiée U.S.P. jusqu'à une concentration de 2 mg/ml de cisplatine fournit des solutions limpides Dilution of aged samples with U.S.P. purified water up to a concentration of 2 mg / ml of cisplatin provides clear solutions
qui le restent après un repos à la température ambiante pendant 24 heures. which remain after a rest at room temperature for 24 hours.
Des titrages par CLHP d'échantillons stockés pendant 3 mois à 45 C, 6 mois à 37 C et 8 mois à la température ambiante indiquent des pertes de HPLC titrations of samples stored for 3 months at 45 C, 6 months at 37 C and 8 months at room temperature indicate losses of
puissance de 6,6%, 6,1% et 2,3%, respectivement. power of 6.6%, 6.1% and 2.3%, respectively.
14 248060514 2480605
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
Solution concentrée stable de cisplatine (11,4 mg/ml) + NaCl (10 mg/ml) Stable concentrated solution of cisplatin (11.4 mg / ml) + NaCl (10 mg / ml)
dans 90% de polyéthylène glycol 400'- 10% d'eau - in 90% polyethylene glycol 400'- 10% water -
Une solution de 50 mg de NaCl dans 5 ml d'eau purifiée de qualité U.S.P. et de 45 ml de polyéthylène glycol 400, est additionnée de 500 mg de cisplatine, et le mélange est agité, dans l'obscurité, à température ambiante, durant 6h A solution of 50 mg of NaCl in 5 ml of U.S.P. grade purified water. 45 ml of polyethylene glycol 400 are added with 500 mg of cisplatin and the mixture is stirred in the dark at room temperature for 6 hours.
pour fournir une solution limpide.to provide a clear solution.
La CCM de la solution fraichement préparée ne révèle la présence que de la tache correspondant au cisplatine; un titrage par CLHP indique que cette The TLC of the freshly prepared solution only reveals the presence of the spot corresponding to cisplatin; HPLC titration indicates that this
solution contient 11,4 mg de cisplatine par ml. solution contains 11.4 mg of cisplatin per ml.
Des aliquotes sont introduites dans des fioles d'ambre de 17 ml et cellesci sont scellées de la façon décrite dans l'Exemple 3, puis soumisesaux testsde Aliquots are added to 17 ml amber flasks and sealed as described in Example 3, and then subjected to
stabilité au stockage à diverses températures. storage stability at various temperatures.
Apres un stockage à 37 C et 45 C pendant 3 mois, la CCM indique qu'il y a 1% After storage at 37 C and 45 C for 3 months, the CCM indicates that there is 1%
de platine B et pas de transplatine. platinum B and no transplatin.
Apres un stockage à 56 C pendant 1 mois, la CCM indique qu'il y a 2 à 3% de After storage at 56 C for 1 month, the CCM indicates that there is 2 to 3% of
platine B et pas de transplatine.platinum B and no transplatin.
Une dilution des échantillons vieillis avec de l'eau purifiée de qualité U.S.P. Dilution of aged samples with U.S.P. grade purified water.
à une concentration de 2 mg par ml de cisplatine fournit des solutions claires at a concentration of 2 mg per ml of cisplatin provides clear solutions
qui le restent après un repos à température ambiante pendant 24 heures. which remain after a rest at room temperature for 24 hours.
Des titrages par CLHP d'échantillons stockés 3 mois à 45 C, 6 mois à 37 C et 7 mois à température ambiante révèlent des pertes de puissance de 6,1%, HPLC titrations of samples stored for 3 months at 45 ° C., 6 months at 37 ° C. and 7 months at room temperature show power losses of 6.1%.
7,0 et 0,9%, respectivement.7.0 and 0.9%, respectively.
EXEMPLE 7EXAMPLE 7
* Solution concentrée stable de cisplatine (10 mg/ml) dans 90% de polyéthylène * Stable concentrated solution of cisplatin (10 mg / ml) in 90% polyethylene
glycol 600 - 10% de HCL 0,5N -glycol 600 - 10% 0.5N HCl -
Une solution de 2,5 ml d'eau purifiée de qualité U.S.P., 2,5 ml de HC1 normal et 45 ml de polyéthylène glycol 600 est additionnée de 500 mg de cisplatine et le mélange est agité dans l'obscurité à température ambiante, A solution of 2.5 ml of purified water of U.S.P. grade, 2.5 ml of normal HCl and 45 ml of polyethylene glycol 600 is added with 500 mg of cisplatin and the mixture is stirred in the dark at room temperature,
pendant 5 heures, pour fournir une solution claire. for 5 hours, to provide a clear solution.
La CCM de la solution franchement préparée n'indique qu'une tache correspondant The CCM of the positively prepared solution indicates only a corresponding spot
au cisplatine.to cisplatin.
Des échantillons de la solution fraîchement préparée sont dilués avec l, 2, 3, 4, 5 et 9 volumes d'eau purifiée U.S.P., respectivement; ces solutions diluées ne présentent aucune cristallisation, après un repos de 16 heures à température Samples of the freshly prepared solution are diluted with 1, 2, 3, 4, 5 and 9 volumes of U.S.P. purified water, respectively; these diluted solutions show no crystallization, after a rest of 16 hours at room temperature
ambiante ou à 4 C.ambient or at 4 C.
Les aliquotes de la solution franchement préparée sont introduites dans des fioles d'ambre de 17 ml, lesquelles sont scellées de la façon décrite dans Aliquots of the positively prepared solution are introduced into 17 ml amber vials, which are sealed as described in
15.248060515.2480605
l'ExempLe 3, puis soumises aux tests de stabilité au stockage à diverses tem- EXAMPLE 3, and then subjected to storage stability tests at various times.
pératures. Après un stockage à 37 C et 45 C, pendant 3 mois, la CCM indique qu'il y a tures. After storage at 37 C and 45 C, for 3 months, the CCM indicates that there is
1% de platine B et pas de transplatine. 1% platinum B and no transplatin.
Après un stockage à 56 C pendant 1 mois, la CCM indique qu'il y a 3,4% de After storage at 56 C for 1 month, the CCM indicates that there is 3.4% of
platine B et pas de transplatine.platinum B and no transplatin.
La dilution des échantillons vieillis avec de l'eau purifiée de qualité U. S.P. Dilution of aged samples with U. S.P. grade purified water
à une concentration de 2 mg/ml de cisplatine fournit des solutions claires, at a concentration of 2 mg / ml of cisplatin provides clear solutions,
qui le restent après repos à la température ambiante pendant 24 heures. which remain after resting at room temperature for 24 hours.
EXEMPLE 8EXAMPLE 8
Solution concentréestable de cisplatine (10 mg/ml) + NaC[ (10 mg/ml) Concentrated solution of cisplatin (10 mg / ml) + NaC [(10 mg / ml)
dans 90% de polyéthylène glycol 400 - 10% de HCL 0,2N - in 90% polyethylene glycol 400 - 10% 0.2N HCl -
Une solution de 0,5g de NaCl dans 4 ml d'eau purifiée de qualité U.S.P., i ml d'acide chlorhydrique normal et 45 ml de polyéthylène glycol 400 est additionnée de 250 mg de cisplatine, et le mélange est agité dans l'obscurité à la température ambiante, pendant 4 heures, de façon à fournir une solution jaune claire. La CCM de la solution fraîchement préparée n'indique qu'une tache correspondant au cisplatine. Des dilutions de la solution fraîchement préparée avec 1, 2, 3, 4, 5 et 9 volumes d'eau purifiée fournissent des solutions claires, qui le restent après un repos à température ambiante pendant 24 heures. Les dilutions avec 1, 2, 3, 4 et 5 volumes ne présentent A solution of 0.5 g of NaCl in 4 ml of USP grade purified water, 1 ml of normal hydrochloric acid and 45 ml of polyethylene glycol 400 is added with 250 mg of cisplatin, and the mixture is shaken in the dark. at room temperature, for 4 hours, so as to provide a clear yellow solution. The TLC of the freshly prepared solution indicates only one spot corresponding to cisplatin. Dilutions of the freshly prepared solution with 1, 2, 3, 4, 5 and 9 volumes of purified water provide clear solutions, which remain after standing at room temperature for 24 hours. Dilutions with 1, 2, 3, 4 and 5 volumes do not present
aucune cristallisations lorsqu'on les maintient à 4 C pendant 24 heures. no crystallizations when maintained at 4 C for 24 hours.
Des aliquotes de la solution fraîchement préparée sont introduites dans des fioles d'ambre de 17 ml, lesquelles sont scellées de la façon décrite dans l'ExempLe 3, et soumises aux tests de stabilité au stockage à diverses températures. Après un stockage à 37 C, pendant 3 mois, la CCM indique qu'il y a 1% de Aliquots of the freshly prepared solution are introduced into 17 ml amber vials, which are sealed as described in Example 3, and subjected to storage stability tests at various temperatures. After storage at 37 C for 3 months, the TLC indicates that there is 1% of
platine B et une trace possible de transplatine. platinum B and a possible trace of transplatin.
Apres un stockage à 45 C, pendant 3 mois, la CCM indique qu'il y a 5% de After storage at 45 C, for 3 months, the CCM indicates that there is 5% of
platine B et une trace possible de transplatine. platinum B and a possible trace of transplatin.
Après un stockage à 56 C, pendant 1 mois, la CCM indique qu'il y a 2 à 3% de After storage at 56 C, for 1 month, the TLC indicates that there is 2 to 3% of
platine B et pas de transplatine.platinum B and no transplatin.
La dilution des échantillons vieillis avec de l'eau purifiée de qualité U. S.P. Dilution of aged samples with U. S.P. grade purified water
à une concentration de 2 mg/ml de cisplatine, fournit des solutions limpides, at a concentration of 2 mg / ml of cisplatin, provides clear solutions,
qui le restent après un repos pendant 24 heures à température ambiante. which remain after a rest for 24 hours at room temperature.
16 248060516 2480605
EXEMPLE 9EXAMPLE 9
* Solution concentrée stable de cisplatine (2,5 mg/ml), NaCl (9 mg/ml) et mannitol (12,5 mg/ml) dans 31% (poids/volume) de polyéthylène glycol * Stable concentrated solution of cisplatin (2.5 mg / ml), NaCl (9 mg / ml) and mannitol (12.5 mg / ml) in 31% (weight / volume) of polyethylene glycol
6000 aqueux acidifié -Acidified aqueous 6000 -
On dissout 0,9g de chlorure de sodium, 1,25g de mannitol et 31,3g de polyétnyl1ne glycol dans suffisamment d'eau purifiée de qualité U.S.P. pour disposer de 100 ml d'une solution, laquelle est acidifiée à un pH de 2,2 0.9 g of sodium chloride, 1.25 g of mannitol and 31.3 g of polyethylene glycol are dissolved in sufficient purified water of U.S.P. grade. to have 100 ml of a solution, which is acidified to a pH of 2.2
à l'aide d'acide chlorhydrique normal (0,7 ml). On ajoute 255 mg de cispla- using normal hydrochloric acid (0.7 ml). 255 mg of cisplatin are added
tine et l'on agite le mélange dans l'obscurité pendant 3 jours à température tine and stir the mixture in the dark for 3 days at room temperature
ambiante pour obtenir une solution limpide. ambient to obtain a clear solution.
La CCM de la solution fraîchement préparée ne présente que la zone correspon- The TLC of the freshly prepared solution only shows the corresponding zone.
dant au cisplatine.with cisplatin.
Des aliquotes de la solution fraîchement préparée sont introduites dans des fioles d'ambre de 17 ml, lesquelles sont scellées de la façon décrite dans Aliquots of the freshly prepared solution are added to 17 ml amber vials, which are sealed as described in
l'Exemple 3, puis soumises aux tests de stabilité au stockage à 45 C et 56 C. Example 3, and then subjected to storage stability tests at 45 C and 56 C.
Apres 2 mois de stockage à 45 C et-56 C, la CCM indique qu'il y a moins de After 2 months of storage at 45 C and -56 C, the CCM indicates that there is less
1% de platine B et pas de transplatine. 1% platinum B and no transplatin.
La dilution des échantillons vieillis avec un volume égal d'eau purifiée de qualité U.S.P. fournit des solutions limpides, qui le restent après un Dilution of aged samples with an equal volume of U.S.P. grade purified water. provides clear solutions, which remain so after a
repos à température ambiante pendant 24 heures. rest at room temperature for 24 hours.
EXEMPLE 10EXAMPLE 10
* Solution concentrée stable de cisplatine (15,8 mg/ml) + NaCl (10 mg/ml) * Stable concentrated solution of cisplatin (15.8 mg / ml) + NaCl (10 mg / ml)
dans '90% de polyethylène glycol 400 aqueux - in '90% of aqueous polyethylene glycol 400 -
On dissout 90 ml de polyethylene glycol 400 dans une solution de 1,Og de NaCl dans 10 ml d'eau purifiée de qualité U.S.P. 60 ml de la solution obtenue sont additionnés de 900 mg de cisplatine, et le mélange est agité dans l'obscurité pendant 5 heures à température ambiante pour obtenir une 90 ml of polyethylene glycol 400 are dissolved in a solution of 1.0 g of NaCl in 10 ml of U.S.P. grade purified water. 60 ml of the solution obtained are added with 900 mg of cisplatin, and the mixture is stirred in the dark for 5 hours at room temperature to obtain a
solution claire.clear solution.
La CCM de la solution fraîchement préparée n'indique que la présence de la zone correspondant au cisplatine; un titrage par CLHP indique que celle-ci The TLC of the freshly prepared solution indicates only the presence of the area corresponding to cisplatin; a HPLC titration indicates that it
contient 15,8 mg de cisplatine par ml. contains 15.8 mg of cisplatin per ml.
La dilution de la solution fraîchement préparée avec 4 volumes d'eau purifiée de qualité U.S.P. fournit une solution limpide, qui le restent après un Dilution of the freshly prepared solution with 4 volumes of U.S.P. grade purified water. provides a clear solution, which remain so after a
repos à température ambiante pendant 24 heures. rest at room temperature for 24 hours.
Des aliquotes de la solution fraîchement préparée sont introduites dans des fioles d'ambre de 17 ml, lesquelles sont scellées de la façon décrite dans l'Exemple 3, puis soumises aux tests de stabilité au stockage à diverses températures. Apres 2 mois de stockage à 45 C, la CCM indique qu'il y a 1,5% de platine B Aliquots of the freshly prepared solution are introduced into 17 ml amber flasks, which are sealed as described in Example 3, and then subjected to storage stability tests at various temperatures. After 2 months of storage at 45 C, the CCM indicates that there is 1.5% of platinum B
et pas de transplatine.and no transplatin.
Apres 1 mois de stockage à 56 C, la CCM indique qu'il y a 2% de platine B After 1 month of storage at 56 C, the CCM indicates that there is 2% platinum B
et pas de transplatine.and no transplatin.
Un échantillon vieilli à 56 C est dilué à une concentration de 2 mg par ml avec de l'eau stérile pour injection et l'échantillon vieilli à 45 C est dilué à une concentration de 2,5 et 5,0 mg/ml de cisplatine avec de l'eau stérile pour injection. Ils fournissent chacun des solutions claires, qui A sample aged at 56 C is diluted to a concentration of 2 mg per ml with sterile water for injection and the sample aged at 45 C is diluted to a concentration of 2.5 and 5.0 mg / ml of cisplatin with sterile water for injection. They each provide clear solutions, which
le restent après un repos à température ambiante pendant 24 heures. stay after resting at room temperature for 24 hours.
Des titrages par CLHP d'échantillons stockés 3 mois à 45 C, 6 mois à 37 C et 8 mois à température ambiante indiquent des pertes de puissance de HPLC titrations of samples stored at 45 C for 3 months, at 37 C for 6 months and at room temperature for 8 months indicate that
7,6%, 7,6% et 0%, respectivement.7.6%, 7.6% and 0%, respectively.
EXEMPLE 11EXAMPLE 11
* Solution concentrée stable de cisplatine (15 mg/m) + CaCl (25 mg/ml) * Stable concentrated solution of cisplatin (15 mg / m) + CaCl (25 mg / ml)
dans 90% de polyéthylène glycol 400 aqueux - in 90% aqueous polyethylene glycol 400 -
Une solution de 2,5g de CaCi2 dans 10 ml d'eau purifiée de qualité U.S.P. A solution of 2.5 g of CaCl 2 in 10 ml of U.S.P. grade purified water.
est additionnée de 90 ml de polyéthylène glycol 400 et la solution résultante est agitée pendant 10 min. A 50 ml de la solution ci-dessus, on ajoute 750 mg de cisplatine et l'on agite le mélange pendant 5 heures dans l'obscurité, à is added 90 ml of polyethylene glycol 400 and the resulting solution is stirred for 10 min. To 50 ml of the above solution, 750 mg of cisplatin are added and the mixture is stirred for 5 hours in the dark, at room temperature.
température ambiante, pour obtenir une solution claire. room temperature, to obtain a clear solution.
La CCM de la solution fraîchement préparée indique uniquement une zone cor- The TLC of the freshly prepared solution indicates only a correct zone
respondant au cisplatine. Des dilutions de la solution fraîchement préparée responding to cisplatin. Dilutions of the freshly prepared solution
avec 1, 2, 5 et 10 volumes, respectivement, d'eau purifiée de qualité U.S. P. with 1, 2, 5 and 10 volumes, respectively, of purified water of U.S. P. quality.
fournissent une solution limpide.provide a clear solution.
Des aliquotes de solution fraîchement préparée sont introduites dans des fioles d'ambre de 17 ml, lesquelles sont scellées de la façon décrite dans Aliquots of freshly prepared solution are introduced into 17 ml amber vials, which are sealed as described in
l'Exemple 3, puis soumises aux tests de stabilité au stockage à 45 C et 56 C. Example 3, and then subjected to storage stability tests at 45 C and 56 C.
Après un stockage de 2 mois à 45 C, la CCM indique qu'il y a 1,5% de platine B After a storage period of 2 months at 45 C, the TLC indicates that there is 1.5% platinum B
et pas de transplatine.and no transplatin.
Apres un stockage de 1 mois à 56 C, la CCM indique qu'il y a 2,5 à 5% de After a storage period of 1 month at 56 C, the CCM indicates that there is 2.5 to 5% of
platine B et pas de transplatine.platinum B and no transplatin.
Un échantillon vieilli à 56 C est dilué à une concentration de 2 mg/ml et l'échantillon vieilli à 45 C est dilué à des concentrations de 2,5 et 5,0 mg/ml A sample aged at 56 ° C. is diluted to a concentration of 2 mg / ml and the sample aged at 45 ° C. is diluted to concentrations of 2.5 and 5.0 mg / ml.
de cisplatine, avec de l'eau stérile pour injection. of cisplatin, with sterile water for injection.
Ils forment tous deux des solutions claires, qui le restent après un repos à They both form clear solutions, which remain so after a rest at
température ambiante pendant 24 heures. room temperature for 24 hours.
EXEMPLE 12EXAMPLE 12
* Solution concentrée stable stérile de cispLatine dans 90% de poLyéthyLéne gLycol 400 - 10% de HCL 0,5N (L'étiquette indique 15 mg/ml d'activité * Stable stable concentrated solution of cispLatin in 90% polyethylenyl 400 - 10% 0.5N HCl (label indicates 15 mg / ml of activity
cisplatine) -cisplatin) -
NOTE: Le cisplatine est un agent carcinogéne possible. Il faut porter des vêtements, gants, masque, lunettes et bonnet NOTE: Cisplatin is a possible carcinogenic agent. You have to wear clothes, gloves, mask, glasses and hat
de protection pendant toute la procédure. protection throughout the procedure.
Toutes les zones de travail et tout l'équipement doivent être All work areas and equipment must be
soigneusement nettoyés pour éviter toute contamination future. thoroughly cleaned to prevent future contamination.
FORMULEFORMULA
par ml par 10,0 ml Cisplatine........... 0,015 g 0,150 g Chlorure de sodium..... 0,015 g 0,150 g Acide chlorhydrique 0,5N 2)........... 0,10 ml 1,0 ml Polyéthylène glycol 400 (qualité SENTRY)... q.s.p. 1,0 ml q.s.p. 10,0 ml per ml per 10.0 ml Cisplatin ............... 0.015 g 0.150 g Sodium chloride ..... 0.015 g 0.150 g Hydrochloric acid 0.5N 2) ........ ... 0.10 ml 1.0 ml Polyethylene glycol 400 (SENTRY quality) ... qsp 1.0 ml q.s. 10.0 ml
1) Ce poids de cisplatine assure une puissance de 1000 microgrammes/mg. 1) This weight of cisplatin provides a power of 1000 micrograms / mg.
Pour déterminer la quantité de cisplatine requise, on utilise la formule suivante: 1000 x 0,015g = Grammes de cisplatine requis puissance du cisplatine en mcg/mg 2) 1 litre d'acide chlorhydrique 0,5N est préparé de la façon suivante: 1. On introduit 957,25 ml d'eau stérile pour injection, de qualité To determine the amount of cisplatin required, the following formula is used: 1000 x 0.015g = Grams of cisplatin required power of cisplatin in mcg / mg 2) 1 liter of 0.5N hydrochloric acid is prepared as follows: 1. 957.25 ml of sterile water for injection, quality
U.S.P. dans un Erlenmeyer d'lZ.U.S.P. in an Erlenmeyer flask.
2. En agitant rapidement, on introduit lentement et avec précaution 42,75 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite encore pendant 2. With rapid stirring, 42.75 ml of concentrated hydrochloric acid are slowly and cautiously introduced. It is stirred again during
min. On ferme avec un bouchon de caoutchouc de butyle propre. min. Close with a clean butyl rubber stopper.
INSTRUCTIONS DE FABRICATION POUR PREPARER UN LITRE DE SOLUTION STERILE. MANUFACTURING INSTRUCTIONS FOR PREPARING A LITER OF STERILE SOLUTION.
1- On place 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5N dans un Erlenmeyer propre calibré de 1U, contenant un agitateur convenable tel qu'une barre 1- Place 100 ml of 0.5N hydrochloric acid in a calibrated Erlenmeyer flask of 1U, containing a suitable stirrer such as a bar
d'agitateur magnétique de 6 cm, enduite de téflon. 6 cm magnetic stirrer coated with teflon.
2 On ajoute, en agitant modérément, 15,Og de chlorure de sodium. 15 g of sodium chloride are added with moderate stirring.
On poursuit l'agitation jusqu'à dissolution complète. Stirring is continued until complete dissolution.
3 - En agitant rapidement, on introduit 750 ml de polyéthylène glycol 400 (qualité SENTRY) et l'on poursuit l'agitation pendant 5 min. 4 - On enlève le barreau magnétique et on égoutte celui-ci pour que le 3 - With rapid stirring, 750 ml of polyethylene glycol 400 (SENTRY quality) are introduced and stirring is continued for 5 minutes. 4 - We remove the magnetic bar and we drain it so that the
fluide en excès retombe dans le falcon. excess fluid falls back into the falcon.
s - On ajoute avec précaution 15,Og d'activité cisplatine. 15 g of cisplatin activity are carefully added.
b - On ajoute du polyéthylène glycol 400 (qualité SENTRY) jusqu'à la marque b - Polyethylene glycol 400 (SENTRY quality) is added to the brand
1k (Il faut au total 880 ml de polyéthylène glycol 400). 1k (A total of 880 ml of polyethylene glycol 400 is required).
7 - On remet l'agitateur de téflon dans le mélange et on ferme le système 7 - Teflon stirrer is put back into the mix and the system is closed
avec un bouchon propre de caoutchouc butyle. with a clean stopper of butyl rubber.
a - On enveloppe le récipient d'une feuille d'aluminium pour le protéger a - The container is wrapped with aluminum foil to protect it
de la lumière.light.
q - On agite rapidement pendant 24à.48 heures à température ambiante. q - Stir rapidly for 24 to 48 hours at room temperature.
On doit obtenir une solution limpide. Si l'on n'obtient pas une'-solution claire en 48 heures, on peut chauffer le mélange à 37-400C pendant 2 à 6h, en l'absence d'air et de lumière, pour faciliter la mise en solution A clear solution must be obtained. If a clear solution is not obtained in 48 hours, the mixture can be heated at 37.degree.-400.degree. C. for 2 to 6 hours, in the absence of air and light, to facilitate dissolution.
rapide du cisplatine restant. On refroidit à 23-270C. rapid cisplatin remaining. It is cooled to 23-270C.
10 - En utilisant une technique aseptique, on fait passer la solution jaune sombre sous une pression d'azote stérile convenable, à travers un filtre Millipore convenable de 0,22 micron, stérile et dépourvu de substance pyrogène. On recueille le filtrat stérile dans un Erlenmeyer stérile et dépourvu de substance pyrogène. On ferme la fiole avec un bouchon Using an aseptic technique, the dark yellow solution is passed under a suitable sterile nitrogen pressure through a sterile, pyrogen-free, 0.22 micron Millipore filter. The sterile filtrate is collected in a sterile Erlenmeyer flask free of pyrogen. We close the flask with a cap
stérile, dépourvu de substance pyrogène, en caoutchouc butyle. sterile, pyrogen-free, butyl rubber.
La solution doit être conservée dans l'obscurité. The solution must be kept in the dark.
l- On introduit la quantité nécessaire de solution stérile dans des fioles d'ambre stériles dépourvues de substance pyrogène. Ces fioles sont fermées avec un bouchon en téflon stérile et dépourvu de substance pyrogène. On ferme hermétiquement ces fioles avec des capsules The necessary amount of sterile solution is introduced into sterile amber vials devoid of pyrogen. These vials are closed with a sterile Teflon stopper and free of pyrogen. These vials are sealed with capsules
d'aluminium stérile.sterile aluminum.
12 - Les fioles doivent contenir l'étiquette suivante de mise en garde: 12 - The vials must contain the following warning label:
PRODUIT NE DEVANT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT PAR VOIE INTRAMUSCULAIRE PRODUCT NOT TO BE USED DIRECTLY INTRAMUSCULARLY
OU INTRAVEINEUSE *OR INTRAVENOUS *
* La solution de PEG li400 peut être diluée avec 14 parts d'eau stérile pour injection de qualité U.S.P. ou de solution saline normale stérile * The PEG li400 solution can be diluted with 14 parts U.S.P. sterile water for injection. or sterile normal saline
de qualité U.S.P. pour fournir une solution de 1 mg/ml de cisplatine. quality U.S.P. to provide a solution of 1 mg / ml of cisplatin.
S'il faut des concentrations supérieures, on peut utiliser des quan- If higher concentrations are required, quan-
tités proportionnellement moindre d'eau stérile ou de solution saline. proportionately less sterile water or saline solution.
Les solutions diluées peuvent être utilisées par voie intraveineuse et elles sont stables à température ambiante (22 à 26 C) pendant au moins 48heures. Ne pas mettre de solutions diluées au réfrigérateur The diluted solutions can be used intravenously and are stable at room temperature (22 to 26 C) for at least 48 hours. Do not put diluted solutions in the refrigerator
car des cristaux peuvent apparaître. because crystals can appear.
13 - Conserver les fioles dans l'obscurité. 13 - Keep the vials in the dark.
EXEMPLE 13EXAMPLE 13
e Solution concentrée stable de cisplatine (2,5 mg/ml), NaCl (9 mg/ml), CaCL2 (15 mg/m) et mannitol (10 mg/ml) dans 31% de polyéthylene glycol e Stable concentrated solution of cisplatin (2.5 mg / ml), NaCl (9 mg / ml), CaCl2 (15 mg / ml) and mannitol (10 mg / ml) in 31% polyethylene glycol
400 aqueux acidifié -Acidified aqueous 400 -
On dissout 0,9g de chlorure de sodium, 1,5g de CaCl2 et 1,Og de mannitol dans un mélange de 31,25 ml de polyéthylène glycol 400 et de 40 ml d'eau purifiée de qualité U.S.P. On acidifie la solution à un pH de 2,2 à l'aide d'acide chlorhydrique normal (0,4 ml), puis on ajoute 255 mg de cisplatine et porte le volume à 100 ml avec de l'eau purifiée de qualité U.S.P.; on agite le mélange dans l'obscurité pendant 5 heures, à température 0.9 g of sodium chloride, 1.5 g of CaCl 2 and 1.0 g of mannitol are dissolved in a mixture of 31.25 ml of polyethylene glycol 400 and 40 ml of purified water of U.S.P. grade. The solution is acidified to pH 2.2 with normal hydrochloric acid (0.4 ml), then 255 mg of cisplatin is added and the volume is brought to 100 ml with USP grade purified water. ; the mixture is stirred in the dark for 5 hours at room temperature
ambiante, pour obtenir une solution limpide. ambient, to obtain a clear solution.
La CCM de la solution fraÂchement préparée n'indique qu'une zone correspon- The TLC of the freshly prepared solution indicates only a corresponding zone.
dant au cisplatine.with cisplatin.
EXEMPLE 14EXAMPLE 14
On répète la procédure générale décrite dans l'Exemple 5, si ce n'est que le chlorure de sodium est remplacé par une quantité équivalente de chlorure de magnésium; on obtient ainsi une solution concentrée stable de cisplatine. The general procedure described in Example 5 is repeated except that the sodium chloride is replaced by an equivalent amount of magnesium chloride; a stable concentrated solution of cisplatin is thus obtained.
EXEMPLE 15EXAMPLE 15
On répète la procédure générale décrite dans l'Exemple 5, si ce n'est que l'on remplace le chlorure de sodium par une quantité équivalente de chlorhydrate de triéthylamine; on obtient ainsi une solution concentrée The general procedure described in Example 5 is repeated except that the sodium chloride is replaced by an equivalent amount of triethylamine hydrochloride; we thus obtain a concentrated solution
stable de cisplatine.stable cisplatin.
EXEMPLE 16EXAMPLE 16
On répète la procédure générale décrite dans l'Exempte 5, si ce n'est que l'on remplace le polyéthylène glycol 400 par un volume égal de polyéthylène The general procedure described in Expt 5 is repeated, except that polyethylene glycol 400 is replaced by an equal volume of polyethylene
glycols 200 et 300, respectivement. On obtient des solutions concentrées sta- glycols 200 and 300, respectively. Static concentrated solutions are obtained
bles de cisplatine.of cisplatin.
EXEMPLE 17EXAMPLE 17
On répète la procédure générale décrite danse 'Exempte 9, si'ce n'est We repeat the general procedure described dance 'Exempt 9, if it is not
que l'on remplace le polyéthylène glycol 6000 par un poids égal de polyéthy- polyethylene glycol 6000 is replaced by an equal weight of polyethylene
lègne glycols 1000 et 4000 respectivement. On obtient des solutions concen- 1000 and 4000 glycols respectively. Concentrated solutions are
trées stables de cisplatine.stable tracts of cisplatin.
Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux exemples Of course, the present invention is not limited to the examples
et modes de mise en oeuvre mentionnés ci-dessus; elle est susceptible de nom- and modes of implementation mentioned above; it is likely to
breuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications Many variants accessible to those skilled in the art, depending on the applications
envisagées et sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. contemplated and without departing from the spirit of the invention.
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