CN103690521A - 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物制剂组合物，特别涉及一种葡萄糖酸钙锌口服溶液。本发明所述的组合物包括以下成分：葡萄糖酸钙，葡萄糖酸锌，盐酸赖氨酸，乳酸，阿司帕坦，安赛蜜，氯化钠，苯甲酸钠，香精，氢氧化钠和纯化水。

Description

一种葡萄糖酸钙锌口服溶液

技术领域

本发明涉及一种药物制剂组合物，特别涉及一种葡萄糖酸钙锌口服溶液制剂组合物。

背景技术

葡萄糖酸钙锌口服溶液为一种已经上市的药物，用于治疗因缺钙、锌引起的疾病，包括骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、妊娠妇女和哺乳期妇女、绝经期妇女钙的补充，小儿生长发育迟缓，食欲缺乏，厌食症，复发性口腔溃疡以及痤疮等。

其配方如下：

葡萄糖酸钙锌口服溶液主要用于儿童、孕妇和老年人补钙，长期大量摄入蔗糖可能导致儿童蛀牙、妊娠期高血糖及老年性糖尿病发生；10.0%的蔗糖溶液粘度较大，生产中用0.2μm的微孔滤芯过滤速度缓慢，生产效率低下。又因其中含有蔗糖，使许多糖尿病人难以服用。

本发明经过研究，提供一种不含蔗糖的葡萄糖酸钙锌口服溶液，由于剂量的原因，葡萄糖酸钙锌只能设计为过饱和溶液，因此是不平衡的非稳定溶液体系，容易形成晶核析出结晶，同时在制备不含蔗糖的葡萄糖酸钙锌口服溶液的时候，发现许多意想不到的困哪，特别是溶液的澄明度和稳定性难以维持，为此发明人进行了多种配方配比以及制备方法的研究，最终成功的获得一种优良的口服溶液配方及制备方法。

发明内容

本发明提供一种不含蔗糖的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其配方组成如下：

溶液PH值为4.0±0.10。

其制备方法如下：

取纯净水适量，加热至沸腾30分钟，加入葡萄糖酸钙，继续加热搅拌120分钟，依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸，继续加热搅拌45分钟，加入乳酸、氯化钠、阿司帕坦、安赛蜜、苯甲酸钠，继续加热搅拌45分钟，用氢氧化钠调节PH值至4.0±0.10，并补充纯净水至需要量，搅拌，加热回流15分钟，冷却至80℃左右，加入香精，搅拌10分钟，待药液冷却至30℃以下时，第一次通过0.8um微孔滤膜过滤，第二次通过0.22um微孔滤膜滤过，用10mlPVC/PE瓶灌装、塑封、灯检、包装。

葡萄糖酸钙锌口服溶液为过饱和溶液，是不平衡的非稳定溶液体系，容易形成晶核析出结晶。

为此本发明对此进行了研究，通过调整乳酸的用量使溶液呈稳定状态。试验证明，通过增加乳酸用量，加入适量阿司帕坦和安赛蜜，调节葡萄糖酸钙锌口服溶液pH值，同时通过适当的工艺改造，增加了溶液的稳定性。

实验如下：

选择乳酸用量分别为0.8％、1.0%、1.2%（g/v）三个梯度条件，低温（4℃）下放置一个月，试验结果显示：加入1.0％乳酸，样品稳定性好，不影响口感，故乳酸的用量选定为1.0％（g/v）更为妥当。

乳酸用量(％)	溶液pH值	样品性状
			0.6	4.15	有少量絮状沉淀
1.0	4.05	样品澄清口感好
			1.4	3.56	样品澄清口感偏酸
1.8	3.1	样品澄清但酸度太高

本发明在筛选甜味剂时采用了阿司帕坦，

甜味剂阿司帕坦由L-苯丙氨酸先与甲醇酯化后再和L-天冬氨酸缩合酰胺化而成，阿司帕坦分子中含较多的羧基和氨基，容易与钙离子形成可溶性络合物，对葡萄糖酸钙锌口服溶液体系起稳定作用，经大量试验0.6g阿司帕坦（含量0.06%）效果最优。

实验如下：

选择阿司帕坦用量分别为0.35g、0.60g、0.95g三个梯度条件配制样品，将样品置加速稳定性试验箱中，设置温度40℃±2℃，湿度25%±2%，考察期6个月，6个月时对样品进行检验，结果发现当矫味剂阿司帕坦加入量每1000毫升0.6g时，样品稳定性较好。

阿司帕坦	样品性状
		0.35g	有少量絮状沉淀
0.60g	样品澄清
		0.95g	有少量絮状沉淀

本发明发现PH值在4.0±0.10稳定性最佳。

实验如下：

用氢氧化钠调节溶液体系pH值，在pH3.5～pH6.0范围内，配制不同酸度的样品考察溶液的稳定性，设置温度40℃±2℃，湿度25%±2%，考察期6个月，6个月时对样品进行检验。结果如下表：

溶液pH值	样品性状
		3.50	有少量絮状沉淀
4.0	样品澄清
		4.50	有少量絮状沉淀
5.0	有少量絮状沉淀
		6.0	有絮状沉淀

本发明对制备方法进行了改革，以期获得更加稳定的口服溶液。

由于没有加入蔗糖，本发明对制备工艺进行了改造，改造方法如下：

本发明发现水中二氧化碳与钙离子形成难溶性碳酸钙结晶沉淀，生产过程中，除去水中二氧化碳十分重要，加热纯净水至沸腾30分钟后方可投料，溶液配制后需要补水时，必须加热煮沸15分钟。

本发明发现过滤时溶液的温度与滤材精度以及灌装药液的速度事关溶液体系的稳定性。药液需冷却至30℃以下，经过两次过滤，第一次通过0.8um微孔滤膜过滤，第二次通过0.22um微孔滤膜过滤。灌装速度每分钟不超过15次，每次15支，每支10ml。两级高精度滤过，截留大量葡萄糖酸钙晶核，阻止微晶形成，低速灌装可以降低溶液结晶发生。

为使口感符合大多数人的要求，本发明通过排除不适合的甜味剂，找到适合的甜味剂阿司帕坦和安赛蜜。

口感实验如下：

分别取葡萄糖50g、蔗糖100g、果糖50g、甜蜜素2.5g、阿司帕坦0.6g和安赛蜜0.9g配制样品各1000毫升，通过品尝方式发现甜味剂阿司帕坦和安赛蜜效果最佳。

本发明具有以下优点：

（1）处方中葡萄糖酸钙含量为60g，葡萄糖酸钙易溶于沸水，略溶于冷水，20℃时溶解度为3g/100ml，葡萄糖酸钙锌口服溶液为过饱和溶液，是不平衡的非稳定溶液体系，容易形成晶核析出结晶。乳酸作为稳定剂，对本品有稳定作用。本发明通过调整乳酸用量，调节葡萄糖酸钙锌口服溶液pH值，增加了溶液的稳定性。

（2）葡萄糖酸钙锌口服溶液主要用于儿童、孕妇和老年人补钙，长期大量摄入蔗糖，导致儿童蛀牙、妊娠期高血糖及老年性糖尿病发生，用阿司帕坦和安赛蜜，替代蔗糖作为矫味剂，将制剂由有糖型变更为无糖型，降低了部分患者发生蛀齿和高血糖风险。

（3）10.0%的蔗糖溶液粘度较大，生产工艺中用0.22μm的微孔滤膜过滤，速度缓慢效率低下，用阿司帕坦和安赛蜜替代蔗糖降低溶液粘度，提高滤过速率，提高生产效率。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1

取纯净水适量，加热至沸腾30分钟，加入葡萄糖酸钙，继续加热搅拌120分钟，依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸，继续加热搅拌45分钟，加入乳酸、氯化钠、阿司帕坦、安赛蜜、苯甲酸钠，继续加热搅拌45分钟，用氢氧化钠调节PH值至4.0±0.10，并补充纯净水至需要量，搅拌，加热回流15分钟，冷却至80℃左右，加入香精，搅拌10分钟，待药液冷却至30℃以下时，第一次通过0.8um微孔滤膜过滤，第二次通过0.22um微孔滤膜滤过，用10mlPVC/PE瓶灌装、塑封、灯检、包装。

实施例2

取纯净水适量，加热至沸腾30分钟，加入葡萄糖酸钙，继续加热搅拌120分钟，依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸，继续加热搅拌45分钟，加入乳酸、氯化钠、阿司帕坦、安赛蜜、苯甲酸钠，继续加热搅拌45分钟，用氢氧化钠调节PH值至4.0±0.10，并补充纯净水至需要量，搅拌，加热回流15分钟，冷却至80℃左右，加入香精，搅拌10分钟，待药液冷却至30℃以下时，第一次通过0.8um微孔滤膜过滤，第二次通过0.22um微孔滤膜滤过，用10mlPVC/PE瓶灌装、塑封、灯检、包装。

实施例3

取纯净水适量，加热至沸腾30分钟，加入葡萄糖酸钙，继续加热搅拌120分钟，依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸，继续加热搅拌45分钟，加入乳酸、氯化钠、阿司帕坦、安赛蜜、苯甲酸钠，继续加热搅拌45分钟，用氢氧化钠调节PH值至4.0±0.10，并补充纯净水至需要量，搅拌，加热回流15分钟，冷却至80℃左右，加入香精，搅拌10分钟，待药液冷却至30℃以下时，第一次通过0.8um微孔滤膜过滤，第二次通过0.22um微孔滤膜滤过，用10mlPVC/PE瓶灌装、塑封、灯检、包装。

实施例4

取纯净水适量，加热至沸腾30分钟，加入葡萄糖酸钙，继续加热搅拌120分钟，依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸，继续加热搅拌45分钟，加入乳酸、氯化钠、阿司帕坦、安赛蜜、苯甲酸钠，继续加热搅拌45分钟，用氢氧化钠调节PH值至4.0±0.10，并补充纯净水至需要量，搅拌，加热回流15分钟，冷却至80℃左右，加入香精，搅拌10分钟，待药液冷却至30℃以下时，第一次通过0.8um微孔滤膜过滤，第二次通过0.22um微孔滤膜滤过，用10mlPVC/PE瓶灌装、塑封、灯检、包装。

Claims (7)

1.一种不含蔗糖的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其配方组成如下：

用氢氧化钠调节溶液PH为4.0±0.10。

2.如权利要求1所述葡萄糖酸钙锌口服溶液，其配方如下：

3.如权利要求1所述葡萄糖酸钙锌口服溶液，其配方如下：

4.如权利要求1所述葡萄糖酸钙锌口服溶液，其配方如下：

5.如权利要求1所述葡萄糖酸钙锌口服溶液，其配方如下：

6.如权利要求1所述葡萄糖酸钙锌口服溶液，其配方和制备方法如下：

取纯净水适量，加热至沸腾30分钟，加入葡萄糖酸钙，继续加热搅拌120分钟，依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸，继续加热搅拌45分钟，加入乳酸、氯化钠、阿司帕坦、安赛蜜、苯甲酸钠，继续加热搅拌45分钟，用氢氧化钠调节PH值至4.0±0.10，并补充纯净水至需要量，搅拌，加热回流15分钟，冷却至80℃左右，加入香精，搅拌10分钟，待药液冷却至30℃以下时，第一次通过0.8um微孔滤膜过滤，第二次通过0.22um微孔滤膜滤过，用10mlPVC/PE瓶灌装、塑封、灯检、包装。

7.如权利要求1-5任何一项所述葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法，步骤如下：

取纯净水适量，加热至沸腾30分钟，加入葡萄糖酸钙，继续加热搅拌120分钟，依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸，继续加热搅拌45分钟，加入乳酸、氯化钠、阿司帕坦、安赛蜜、苯甲酸钠，继续加热搅拌45分钟，用氢氧化钠调节PH值至4.0±0.10，并补充纯净水至需要量，搅拌，加热回流15分钟，冷却至80℃左右，加入香精，搅拌10分钟，待药液冷却至30℃以下时，第一次通过0.8um微孔滤膜过滤，第二次通过0.22um微孔滤膜滤过，用10mlPVC/PE瓶灌装、塑封、灯检、包装。