CN103191092A

CN103191092A - 一种具有补钙和补锌作用的药物组合物

Info

Publication number: CN103191092A
Application number: CN201310111514XA
Authority: CN
Inventors: 朱大龙; 高岩
Original assignee: Aonuo China Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aonuo China Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-04-02
Filing date: 2013-04-02
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2033-04-02
Also published as: CN103191092B

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，该药物组合物包括葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、L-赖氨酸盐酸盐和L-乳酸，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于等于0.20％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量小于等于0.50％。研究表明，L-赖氨酸盐酸盐中的杂质络氨酸含量大小和L-乳酸中的杂质DL-乳酸含量大小，对于葡萄糖酸钙锌制剂的质量有直接的影响。

Description

一种具有补钙和补锌作用的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌的药物组合物及其制剂。

背景技术

钙是人体内含量最多的元素，约有1200克，其中99％形成骨骼，1％存在于血液软组织里，是人体最容易缺乏的元素之一。中国居民每日膳食中谷类和蔬菜约占食物的90％左右。而在这些食物中含有大量植酸，从而阻止钙吸收。缺钙会导致很多疾病，比如：1、盗汗；2、易惊醒，易惊跳；3、白天常出现烦躁不安、好哭；4、枕秃(枕部脱发圈)；5、出牙迟或牙齿排列参差不齐；6、学步迟；7、经常出现抽筋现象；8、指甲灰白或有白斑。

锌是存在人体中的一种微量元素，正常成人含锌1.5--2.5g，其中60％存在于肌肉中，30％存在于骨胳中。身体中锌含量最多的器官是眼、毛发和睾丸。跟铜有些相似的是锌也是多种酶的成分，近年来发现有90多种酶与锌有关，体内任何一种蛋白质的合成都需要含锌的酶。锌的作用主要为：1、促进人体的生长发育；2、维持人体正常的食欲；3、提高人体免疫力；4、维持男性正常的生殖功能；5、促进伤口或创伤的愈合。

因此，人体应避免缺乏钙和锌。现在，市场销售的具有补钙补锌作用的药物主要是葡萄糖酸钙锌口服液，该口服液主要由葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸等制备而成，该口服液适应症为：治疗因缺钙、锌引起的疾病，包括骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、妊娠妇女和哺乳期妇女、绝经期妇女钙的补充，小儿生长发育迟缓，食欲缺乏，厌食症，复发性口腔溃疡以及痤疮等。该药物在临床应用广泛，得到医生和患者的一致好评，该药物在临床上，患者群大部分是老人、儿童和孕妇，因此，提高该产品的质量，具有重要意义。

发明内容

基于上述原因，申请人通过研究，意外的发现：原料中L-赖氨酸盐酸盐和L-乳酸的质量对于葡萄糖酸钙锌口服液的质量有着至关重要的作用；研究表明，L-赖氨酸盐酸盐中的杂质缬氨酸含量大小和L-乳酸中的杂质DL-乳酸含量大小，对于葡萄糖酸钙锌制剂的质量有直接的影响。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，药物组合物包括葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、L-赖氨酸盐酸盐和L-乳酸；其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于等于0.20％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量小于等于0.5％。

上述所述的具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙40-80重量份，葡萄糖酸锌2-4重量份，L-赖氨酸盐酸盐8-12重量份，L-乳酸8-15重量份。

上述所述的具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙40-80重量份，葡萄糖酸锌2-4重量份，L-赖氨酸盐酸盐8-12重量份，L-乳酸8-15重量份其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于等于0.20％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量小于等于0.50％。

其中优选的L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于等于0.10％。

其优选的中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于等于0.05％。

其中L-赖氨酸盐酸盐(缬氨酸含量小于等于0.20％)纯化方法，可以采用制备液相方法得到，也可以按照下述纯化方法得到：取L-赖氨酸盐酸盐原料(购自上海源聚生物科技有限公司)，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量3-5倍的乙二醇，加热至70℃-90℃，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量1-3倍的乙醇，室温静置12-24小时，再加热至50℃-70℃，在0℃-5℃下静置6-12小时，过滤，滤液回收溶剂至尽，滤饼干燥，得到L-赖氨酸盐酸盐。

上述所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中药物组合物包括抑菌剂和矫味剂。

上述所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物制备的药物制剂。

所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物制备的药物制剂，其中制剂为口服液。

申请人通过多年的研究追踪，通过试验研究，论证是L-赖氨酸盐酸盐中缬氨酸的含量的大小，对于葡萄糖酸钙锌制剂中钙的吸收率有着很重要的影响，当杂质缬氨酸含量大于0.2％时，对于钙的吸收率影响较大，因此，控制L-赖氨酸盐酸盐中缬氨酸含量，对于葡萄糖酸钙锌口服液的质量有着至关重要的作用。

L-赖氨酸盐酸盐杂质缬氨酸的检测方法

取L-赖氨酸盐酸盐适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1、0.4、0.2或0.1ml，置200ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，另取L-赖氨酸盐酸盐对照品与缬氨酸对照品各适量，置同一量瓶中，用水溶解并稀释制成1ml约含0.4mg的溶液，作为系统适用性试验溶液，照薄层色谱法(《中国药典》2010年版一部附录VB)试验，吸取上述三种溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丙醇-浓氨水溶液(2∶1)为展开剂，展开，晾干，喷以茚三酮的丙酮溶液(1-50)，在80℃加热至斑点出现，立即检视。对照溶液应显一个清晰的斑点，系统适用性试验溶液应显两个完全分离的斑点。供试品溶液显杂质斑点，其颜色与对照溶液的主斑点颜色比较，不得更深(小于0.5％、0.2％、0.1％、0.05％。)

本发明所述不同质量的L-乳酸均购自上海酶联生化试剂有限公司。

一、药效学试验

试验药物：

试验药物1组：葡萄糖酸钙600g，葡萄糖酸锌30g，L-赖氨酸盐酸盐100g，L-乳酸120g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量大于0.20％小于0.50％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.45％。取L-赖氨酸盐酸盐原料购自上海源聚生物科技有限公司。

试验药物2组：葡萄糖酸钙600g，葡萄糖酸锌30g，L-赖氨酸盐酸盐100g，L-乳酸120g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量大于0.10％小于0.20％(取L-赖氨酸盐酸盐原料(购自上海源聚生物科技有限公司)，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量3倍的乙二醇，加热至75℃，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量1.5倍的乙醇，室温静置14小时，再加热至50℃，在0℃下静置8小时，过滤，滤液回收溶剂至尽，滤饼干燥，得到L-赖氨酸盐酸盐)，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.45％。

试验药物3组：葡萄糖酸钙600g，葡萄糖酸锌30g，L-赖氨酸盐酸盐100g，L-乳酸120g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量大于0.05％小于0.10％(取L-赖氨酸盐酸盐原料(购自上海源聚生物科技有限公司)，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量4倍的乙二醇，加热至80℃，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量2.5倍的乙醇，室温静置16小时，再加热至60℃，在2℃下静置10小时，过滤，滤液回收溶剂至尽，滤饼干燥，得到L-赖氨酸盐酸盐。)，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.45％。

试验药物4组：葡萄糖酸钙600g，葡萄糖酸锌30g，L-赖氨酸盐酸盐100g，L-乳酸120g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.05％(取L-赖氨酸盐酸盐原料(购自上海源聚生物科技有限公司)，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量5倍的乙二醇，加热至85℃，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量3倍的乙醇，室温静置20小时，再加热至65℃，在0℃下静置12小时，过滤，滤液回收溶剂至尽，滤饼干燥，得到L-赖氨酸盐酸盐)，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.45％。

制备方法：配制罐中加入适量的纯化水，加热至100℃，煮沸。缓慢加入葡萄糖酸钙，搅拌回流使之完全溶解。加入乳酸，继续搅拌回流，加热至100℃，煮沸。加入葡萄糖酸锌、苯甲酸钠15g，继续搅拌回流，加热至100℃，煮沸。加入盐酸赖氨酸、阿斯巴甜8g、安赛蜜8g，继续搅拌回流，加热至100℃，煮沸。停止加热，冷却，加入香精4.5g，再搅拌回流15分钟，待溶液搅拌均匀后，停止搅拌回流。将药液经微孔滤膜过滤到贮液罐混合均匀；合格后供灌封，灯检，外包装，得成品1000

(每支10ml)入库。

上述试验制剂按照市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％，放置1个月，进行下述药理学试验。

试验1对大鼠补钙作用的影响试验

试验方法：wister大鼠生后28天断奶，体重55-65g，雌雄各半，随机分组，试验开始前断头处死1组动物，采双侧股骨测其含钙量，其它组喂食不同试验组，试验期28天，动物单笼饲养，自由饮水尽失，每日给食量相同，给药量相同(灌胃给药，给药量为3ml/kg)，每4天称重1次，试验结束时采双侧股骨测股骨钙含量。试验结果见表1：

表1 鼠股骨含钙量

注：与空白组比较**P＜0.01，*P＜0.05；与试验1组比较#P＜0.05。

试验小结：上述试验表明，药物组合物中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.20％时，其补钙作用明显增加，充分说明，L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量大小对于产品质量具有重要作用。

试验2

对小鼠的补锌效果影响

试验动物：。昆明种小鼠，质量16-20g，雄性。

试验方法：

小鼠缺锌饲料的制备：选用价格低廉且含锌很少的大米蛋白粉作为蛋白源，“金龙鱼”牌色拉油作为脂肪源，医用葡萄糖作为糖源，维生素混合物和矿物盐混合物(不加锌盐)参考文献【REEVES P G，NIELSEN F H，FAHEY G C J。AIN-93 puri-fied diets for laboratory rodents：final report of the AmericanInstitute ofNutrition ad hoc writing committee on the reformu-lation of the AIN-76A rodentdiet[J]。J Nutr，1993，123(11)：1939-1951。】配方自行设计、配制缺锌饲料。

小鼠缺锌模型的建立：缺锌饲料，实测锌含量小于2mg/kg。取小鼠，随机分组，每组10只，饲喂于塑料笼内，每笼5只，饲养在动物实验室内，室内环境相对湿度(60±5)％，温度(23±1)℃。经3d适应期喂养后，缺锌组饲喂低锌饲料，对照组饲喂正常饲料，自由采食，自由饮用去离子水，观察小鼠症状。一切试验器具均用EDTA溶液清洗。喂养16d，记录每天进食量，每3d测体重量1次。分为对照组(正常小组)、缺锌组、缺锌+上述药物试验组，每组10只。饲喂条件同上，试验药物组灌胃给药，给药量为3ml/kg，连续灌胃16d，记录每天进食量，每3d测体重1次。试验末期眼眶取血，分离血清备测；立即处死并剖腹取小鼠肝脏，用0.9％生理盐水漂洗，除去血液与结缔组织，滤纸拭干，与0.9％生理盐水以质量比为1∶9制成肝匀浆。测定血清和肝脏锌含量。

表2 补锌后小鼠肝脏、血清中锌含量变化

试验小结：上述试验表明，药物组合物中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.20％时，其补锌作用明显增加，充分说明，L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量大小对于产品质量具有重要作用。

二、稳定性试验研究

试验药物1组：葡萄糖酸钙600g，葡萄糖酸锌30g，L-赖氨酸盐酸盐100g，L-乳酸120g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.05％(取L-赖氨酸盐酸盐原料(购自上海源聚生物科技有限公司)，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量5倍的乙二醇，加热至85℃，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量3倍的乙醇，室温静置20小时，再加热至65℃，在0℃下静置12小时，过滤，滤液回收溶剂至尽，滤饼干燥，得到L-赖氨酸盐酸盐)，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.60％。

试验药物2组：葡萄糖酸钙600g，葡萄糖酸锌30g，L-赖氨酸盐酸盐100g，L-乳酸120g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.05％(取L-赖氨酸盐酸盐原料(购自上海源聚生物科技有限公司)，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量5倍的乙二醇，加热至85℃，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量3倍的乙醇，室温静置20小时，再加热至65℃，在0℃下静置12小时，过滤，滤液回收溶剂至尽，滤饼干燥，得到L-赖氨酸盐酸盐)，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.50％。

试验药物3组：葡萄糖酸钙600g，葡萄糖酸锌30g，L-赖氨酸盐酸盐100g，L-乳酸120g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.05％(取L-赖氨酸盐酸盐原料(购自上海源聚生物科技有限公司)，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量5倍的乙二醇，加热至85℃，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量3倍的乙醇，室温静置20小时，再加热至65℃，在0℃下静置12小时，过滤，滤液回收溶剂至尽，滤饼干燥，得到L-赖氨酸盐酸盐)，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.25％。

制备方法：配制罐中加入适量的纯化水，加热至100℃，煮沸。缓慢加入葡萄糖酸钙，搅拌回流使之完全溶解。加入乳酸，继续搅拌回流，加热至100℃，煮沸。加入葡萄糖酸锌、苯甲酸钠15g，继续搅拌回流，加热至100℃，煮沸。加入盐酸赖氨酸、阿斯巴甜8g、安赛蜜8g，继续搅拌回流，加热至100℃，煮沸。停止加热，冷却，加入香精4.5g，再搅拌回流15分钟，待溶液搅拌均匀后，停止搅拌回流。将药液经微孔滤膜过滤到贮液罐混合均匀；合格后供灌封，灯检，外包装，得成品1000支(每支10ml)入库。

上述试验制剂检测葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌的含量，然后按照市售包装，在温度60℃±5℃、相对湿度75％±5％，放置1个月，再检测葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌的含量。

上述检测结果：WS₁-XG-008-2001中【含量检测】进行检测。

试验结果见表3。

表3 稳定性试验结果

试验结论：上述稳定性试验表明，当L-乳酸中杂质DL-乳酸含量大于0.5％时，放置1个月后，葡萄酸钙和葡萄糖酸锌的含量都下降，而L-乳酸中杂质DL-乳酸含量小于0.5％时，葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌含量几乎不发生变化，充分说明控制L-乳酸中的杂质DL-乳酸含量，具有重要意义。

制备实施例

实施例1

一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙400g，葡萄糖酸锌20g，L-赖氨酸盐酸盐80g份，L-乳酸80g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.20％大于0.10％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.50％。

实施例2

具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙450g，葡萄糖酸锌40g，L-赖氨酸盐酸盐90g，L-乳酸80g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.20％大于0.10％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.45％。

实施例3

具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙800g，葡萄糖酸锌40g，L-赖氨酸盐酸盐110g，L-乳酸130g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.20％大于0.10％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.35％。

实施例4

具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙700g，葡萄糖酸锌35g，L-赖氨酸盐酸盐100g，L-乳酸120g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.20％大于0.1％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.20％。。

实施例5

具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙450g，葡萄糖酸锌25g，L-赖氨酸盐酸盐105g，L-乳酸100g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.10％大于0.05％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.50％。

实施例6

具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙600g，葡萄糖酸锌30g，L-赖氨酸盐酸盐100g，L-乳酸120g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.10％大于0.05％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.30％。

实施例7

具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙550g，葡萄糖酸锌28g，L-赖氨酸盐酸盐115g，L-乳酸125g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于0.10％大于0.05％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量0.35％。

实施例8

具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙750g，葡萄糖酸锌36g，L-赖氨酸盐酸盐105g，L-乳酸135g，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于等于0.20％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量小于等于0.30％。

L-赖氨酸盐酸盐杂质缬氨酸的检测方法

所述实施例包括但不限于上述。

Claims

1.一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其特征在于药物组合物包括葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、L-赖氨酸盐酸盐和L-乳酸，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质缬氨酸含量小于等于0.20％，其中L-乳酸中杂质DL-乳酸含量小于等于0.50％。

2.根据权利要求1所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙40-80重量份，葡萄糖酸锌2-4重量份，L-赖氨酸盐酸盐8-12重量份，L-乳酸8-15重量份。

3.根据权利要求1或2所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质酪氨酸含量小于等于0.10％。

4.根据权利要求1或2所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中L-赖氨酸盐酸盐中杂质酪氨酸含量小于等于0.05％。

5.根据权利要求1或2所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中L-赖氨酸盐酸盐纯化方法为：取L-赖氨酸盐酸盐原料，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量3-5倍的乙二醇，加热至70℃-90℃，加入L-赖氨酸盐酸盐原料重量1-3倍的乙醇，室温静置12-24小时，再加热至50℃-70℃，在0℃-5℃下静置6-12小时，过滤，滤液回收溶剂至尽，滤饼干燥，得到L-赖氨酸盐酸盐。

6.根据权利要求1或2所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中药物组合物包括抑菌剂和矫味剂。

7.根据权利要求1或2所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物制备的药物制剂。

8.根据权利要求8所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物制备的药物制剂，其中制剂为口服液。