KR20190103258A - 뼈 또는 혈액 암의 치료를 위한 치료제로서의 포스파플라틴 화합물 - Google Patents

뼈 또는 혈액 암의 치료를 위한 치료제로서의 포스파플라틴 화합물 Download PDF

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매튜 프라이스
타일러 에임스
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포스플라틴 테라퓨틱스 엘엘씨
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Abstract

뼈 및 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암의 치료를 위한 치료제로서의 (피로포스파토)백금(II) 또는 (피로포스파토)백금(IV) 착물 ("포스파플라틴 화합물"), 특히 (R,R)-1,2-시클로헥산디아민-(디히드로겐 피로포스파토)백금(II)(또는 "PT-112")의 용도, 및 상기 암의 치료 방법이 개시된다.

Description

뼈 또는 혈액 암의 치료를 위한 치료제로서의 포스파플라틴 화합물
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 1월 6일자 출원된 미국 가출원 제62/443,416호의 35 U.S.C. § 119(e)에 의한 우선권의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 원용되어 포함된다.
기술분야
본 발명은 뼈 또는 혈액 암의 치료를 위한 치료제로서의 포스파플라틴(phosphaplatin) 화합물의 용도, 및 상기 암의 치료 방법에 관한 것이다.
뼈는 골질(단단함), 연골질(질기고 유연함) 및 섬유질(실 모양) 조직뿐 아니라, 골수의 요소로 구성되어 있다. 뼈암은 신체 내 임의의 뼈 및 임의의 유형의 뼈 조직에서 시작할 수 있다. 조기에 발견되는 경우, 뼈암은 종양 및 암성 세포를 제거하는 수술에 의해 치료될 수 있으며, 이는 종양 및 암성 세포가 퍼지지 않고 깨끗하게 제거될 수 있는 경우에 특히 이상적일 수 있다. 흔히, 치료는 줄기세포 이식, 화학요법, 방사선 요법 등과 같은 다른 치료와 수술의 병용을 필요로 한다. 뼈암의 치료를 위해 표적화된 화학요법은, 원칙적으로, 전신 투여 후 화학요법제가 암성 뼈 조직에 축적되는 것을 요구한다. 이러한 요건은, 다양한 종류의 뼈암에 더하여, 뼈암 치료법의 개발을 어려운 과제로 만든다.
혈액학적(또는 혈액) 암은 골수와 같은 혈액 형성 세포, 또는 면역계의 세포에서 시작하기 때문에, 뼈암과 밀접한 관계가 있다. 혈액암의 예에는, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종이 있다. 특히, 골수 미세환경에서의 악성 혈장 세포의 클론 증식, 혈액 또는 소변 내 단클론성 단백질, 및 관련 장기 기능장애를 특징으로 하는 신생물성 혈장 세포 장애인 다발성 골수종은, 대략 신생물성 질환의 1% 및 혈액암의 13%를 차지한다(문헌[Palumbo, A. and Anderson, K.; "Multiple Myeloma," New. Engl . J. Med., 2011, 364(11): 1046-1060] 참조). 알킬화제, 글루코코르티코이드, 면역조절 약물(IMiD) 및 프로테아좀 저해제를 포함하여, 다발성 골수종에 대한 치료제들이 개발되었지만(문헌[Chesi, M., et al., Blood, 2012, 120(2), 376-385] 참조), 다발성 골수종은 여전히 치명적인 B 세포 악성 종양으로 여겨지고 있다. 미국 특허 출원 공개 US 2013/0281377A1 참조.
시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴과 같은 백금계 항신생물제는, 알킬기가 없지만, 알킬화 항신생물제와 유사한 이의 효과로 인해 때때로 "알킬화-유사"로 기재된다. 문헌[Cruet-Hennequart, S., et al. DNA Repair ( Amst .), 2008, 7 (4): 582-596] 참조. 이는 난소암, 고환암, 소세포 폐암 및 결장직장암과 같은 다양한 암을 치료하는데 사용되어 왔다.
미국 특허 제7,700,649호 및 제8,034,964호 - 두 특허 모두 알. 보스(R. Bose)에게 허여됨 - 에 개시된 신규한 부류의 백금계 항종양제, 즉 "포스파플라틴" 착물(이것이 피로포스페이트기를 함유하기 때문에 그렇게 명명됨)은, DNA를 공유 결합하는 것에 대한 의존 없이 항암제로서 기능한다. 그 결과, 이는 다양한 시스플라틴 및 카르보플라틴-내성 암의 치료에 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 포스파플라틴 화합물은 이의 조성 내에 피로포스페이트 모이어티를 보유하므로, 본 발명자들은 이러한 항암제가 뼈에서 기원하거나, 뼈에 존재하나, 또는 뼈로 전이하는 암을 표적화 하는 것에 선택성을 갖게 할 수 있다고 상정한다.
이러한 질환의 예에는, 뼈로 전이하는 성향을 갖는 전립선 또는 다른 고형 종양 암, 및 뼈에서 기원하는 다발성 골수종 또는 다른 혈액학적 악성 종양이 포함된다.
본 출원은 포스파플라틴 화합물을 사용하는 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암의 치료 방법으로서, 이러한 피로포스파토-백금 착물이 처리된 마우스의 뼈 조직에 축적될 수 있으며, 확립된 다발성 골수종 마우스 모델에서 M-스파이크(M-spike) 수준을 효과적으로 감소시킬 수 있다는 놀라운 발견을 기반으로 하는 치료 방법을 개시한다.
상기 방법은 하기 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 치료적 유효량을 뼈 또는 혈액 암을 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 본질적으로 상기와 같이 투여하는 것으로 이루어진다:
Figure pct00001
(I),
Figure pct00002
(II),
Figure pct00003
(III),
Figure pct00004
(IV)
상기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 NH3, 치환 또는 미치환된 지방족 아민, 및 치환 또는 미치환된 방향족 아민으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 치환 또는 미치환된 지방족 디아민, 및 치환 또는 미치환된 방향족 디아민으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, 포스파플라틴 화합물은, 각각, 트랜스-(R,R)-1,2-시클로헥산디아민(피로포스파토)백금(II) ("(R,R)-pyrodach-2"), 트랜스-(S,S)-1,2-시클로헥산디아민(피로포스파토)백금(II) ("(S,S)-pyrodach-2") 및 시스-1,2-시클로헥산디아민(피로포스파토)백금(II) ("시스-pyrodach-2")인,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
(R,R)-pyrodach-2 (S,S)-pyrodach-2 시스-pyrodach-2
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식의 구조를 갖는 1,2-시클로헥산디아민-(디히드로겐 피로포스파토)백금(II) ("pyrodach-2")이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 개시된 임의의 포스파플라틴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다.
본 발명의 다른 양태 및 이점은 하기 도면, 상세한 설명 및 청구범위를 고려하여 보다 잘 이해될 것이다.
도 1은, (R,R)-pyrodach-2로 처리된 형질전환 Vk*Myc 마우스에서의, M-스파이크 수준의 변화를 예시한다.
도 2A 및 2B는, (R,R)-pyrodach-2로 처리된 마우스에서의, (A) 생존 및 (B) M-스파이크 수준의 변화를 예시한다.
도 3은, 24시간 후, (R,R)-pyrodach-2로 처리된 마우스의 스크리닝된 영역 (백색 막대)의 ICP-MS 이미징을 예시한다.
도 4는, T24h(미가공 데이터)에서, 처리된 마우스의 간에서의, 백금의 검출을 예시한다.
도 5는, 마우스 내 백금 검출용 ICP-MS 이미징을 위한, 처리된 마우스에 대한 3가지 절단면을 예시한다.
도 6은, 간 대조군 조직 절편 상에 교정 표준을 스폿팅(spotting)함으로써 Pt의 양호한 선형성을 예시한다.
도 7은, T45min 절단면 1에서, 처리된 마우스에서의, 백금의 LA-ICP-MS 분석을 기반으로 한 정량 이미징 맵을 나타낸다.
도 8은, T45min 절단면 2에서, 처리된 마우스에서의, 백금의 LA-ICP-MS 분석을 기반으로 한 정량 이미징 맵을 나타낸다.
도 9는, T45min 절단면 3에서, 처리된 마우스에서의, 백금의 LA-ICP-MS 분석을 기반으로 한 정량 이미징 맵을 나타낸다.
도 10은, T24h 절단면 1에서, 처리된 마우스에서의, 백금의 LA-ICP-MS 분석을 기반으로 한 정량 이미징 맵을 나타낸다.
도 11은, 뼈-함유 부분절편에서, T45min에서, 처리된 마우스에서의, 백금의 LA-ICP-MS 분석을 기반으로 한 정량 이미징 맵을 나타낸다.
도 12는, mCRPC를 갖는 환자에서의, (R,R)-pyrodach-2 유도된 PSA의 감소를 나타낸다.
도 13은, mCRPC를 갖는 환자에서의, (R,R)-pyrodach-2 유도된 혈청 알칼리성 포스파타아제의 감소를 나타낸다.
도 14는, 전이성 기저세포 암종을 갖는 환자의 전이성 뼈 질환 부위에서의, (R,R)-pyrodach-2 유도된 SUV 신호의 감소를 나타낸다.
본 발명은, 마우스에게 투여된 포스파플라틴 착물이 특히 마우스의 뼈 조직에 축적될 수 있으며; 상기 착물이 입증된 마우스 모델에서 나타난 바와 같이 다발성 골수종과 같은 뼈/혈액 암을 효과적으로 치료하고, 뼈 조직으로 전이하는 암을 치료하는데 사용될 수 있다는 놀라운 발견을 기반으로 한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 구조를 갖는 포스파플라틴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 뼈 또는 혈액 암을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00008
(I),
Figure pct00009
(II)
상기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 NH3, 치환 또는 미치환된 지방족 아민, 및 치환 또는 미치환된 방향족 아민으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 치환 또는 미치환된 지방족 디아민, 및 치환 또는 미치환된 방향족 디아민으로부터 선택된다.
뼈 또는 혈액 암은 골육종, 연골육종, 유잉(Ewing) 종양, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 섬유육종(섬유모세포 육종), 거대세포 종양, 척색종, 방추세포 육종, 다발성 골수종, 비(非)호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 모발세포 백혈병, 연소성 골수단핵구성 백혈병(JMML), 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 골수증식성 신생물, 진성 적혈구증가증 및 혈소판증가증 등으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 뼈 또는 혈액 암은 골육종, 연골육종, 유잉 종양, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 섬유육종, 거대세포 종양, 척색종, 방추세포 육종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병 등으로부터 선택된다. 하나의 바람직한 구현예에서, 뼈 또는 혈액 암은 다발성 골수종이다.
이러한 양태의 하나의 구현예에서, R1 및 R2는 각각 NH3, 메틸 아민, 에틸 아민, 프로필 아민, 이소프로필 아민, 부틸 아민, 시클로헥산 아민, 아닐린, 피리딘 및 치환된 피리딘으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 1,2-에틸렌디아민 및 시클로헥산-1,2-디아민으로부터 선택된다.
이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 포스파플라틴 화합물은
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
(S,S)-pyrodach-2 (R,R)-pyrodach-2 (PT-112) 시스-pyrodach-2
이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 포스파플라틴 화합물은 하기 화학식을 갖는 R,R-pyrodach-2이다:
Figure pct00013
.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III 또는 IV의 구조를 갖는 포스파플라틴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 뼈 또는 혈액 암을 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 뼈 또는 혈액 암을 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00014
(III)
Figure pct00015
(IV)
상기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 NH3, 치환 또는 미치환된 지방족 아민, 및 치환 또는 미치환된 방향족 아민으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 치환 또는 미치환된 지방족 디아민, 및 치환 또는 미치환된 방향족 디아민으로부터 선택된다.
이러한 양태의 하나의 구현예에서, R1 및 R2는 각각 NH3, 메틸 아민, 에틸 아민, 프로필 아민, 이소프로필 아민, 부틸 아민, 시클로헥산 아민, 아닐린, 피리딘 및 치환된 피리딘으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 1,2-에틸렌디아민 및 시클로헥산-1,2-디아민으로부터 선택된다.
이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 포스파플라틴 화합물은R3이 1,2-에틸렌디아민 또는 시클로헥산-1,2-디아민인 화학식 (IV)를 갖는다.
이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 포스파플라틴 화합물은
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
(S,S)-pyrodach-4 (R,R)-pyrodach-4 시스-pyrodach-4
이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 투여는 정맥내 또는 복강내 주사를 포함한다.
일부 구현예에서, 투여는 정맥내 주사를 포함한다.
일부 구현예에서, 투여는 복강내 주사를 포함한다.
일부 구현예에서, 피로포스페이트 백금 착물의 용량은 약 1 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg의 범위이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 제2 항암제를 대상에게 병용 투여하는 것으로 사용된다.
일부 구현예에서, 제2 항암제는 알킬화제, 글루코코르티코이드, 면역조절 약물(IMiD) 및 프로테아좀 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 개시된 임의의 포스파플라틴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다. 일부 구현예에서, 포스파플라틴 화합물은 (R,R)-pyrodach-2, (S,S)-pyrodach-2 및 시스-pyrodach-2로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 포스파플라틴 화합물은 (R,R)-pyrodach-4, (S,S)-pyrodach-4 및 시스-pyrodach-4로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 포스파플라틴 화합물은 (R,R)-pyrodach-2(또는 "PT-112")이다.
본 발명의 설명에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 본원에 사용된 단수 형태의 표현은, 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 형태를 또한 포함하는 것으로 의도되며, 그 반대도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "약"은, 지시된 값의 최대 ±10%를 의미하는 것으로 의도된다. 명세서 또는 청구범위에 언급된 임의의 범위는 범위 그 자체 및 또한 양쪽 종점을 포함하여 그 안에 포함되는 모든 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "대상" 또는 "환자"는 일반적으로 인간, 및 개, 고양이, 말 등과 같은 동물을 포함하는 포유류 동물을 나타낸다.
용어 "조성물", "약학적 조성물" 또는 "약학적으로 허용 가능한 조성물"은, 포스파플라틴 화합물, 및 당업계에 공지된 바와 같이, 일반적으로 포스파플라틴 착물과 비(非)반응성인, 불활성이며 비독성인 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 나타내는 비히클, 아쥬반트(adjuvant), 희석제 및 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 성분을 포함하는 조성물을 의미한다.
포스파플라틴 화합물, 이의 약학적 염 또는 착물은, 다양한 방식으로, 예를 들어 경구로, 피하로, 또는 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 편도선내 및 비강내 투여뿐 아니라, 척추강내 및 주입 기술을 포함하는 비경구적으로 투여될 수 있다. 다양한 비히클, 아쥬반트, 첨가제 및 희석제와 같은 임의의 상용성 담체를 함유하는 포스파플라틴을 포함하는 약리학적 제형은, 주사 가능한 제형으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 국제 공개 WO 2017/176880를 참조할 수 있는데, 이 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 원용되어 포함된다. 비경구적으로 투여되는 경우, 이는 일반적으로 단위 투여량 주사 가능한 형태(예를 들어, 용액, 현탁액, 에멀젼)로 제형화될 것이다. 주사에 적합한 약학적 제형에는, 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말이 포함된다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산용 매질일 수 있다. 멸균 주사액은, 목적하는 경우, 하나 이상의 다른 성분을 갖는 필요량의 적절한 용매 중에 포스파플라틴 착물을 혼입시킴으로써 제조될 수 있다.
본 개시는, 비록 대상의 체중을 기준으로 1 내지 200 mg/Kg 범위가 일반적으로 바람직한 것으로 개시되었지만, 임의의 뼈 또는 혈액 암을 갖는 대상에서 치료적 유익을 이끌어낼 수 있는 포스파플라틴 화합물의 임의의 투여량을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 뼈 또는 혈액 암에는, 비제한적으로, 뼈 자체에서 시작하는 원발성 뼈암, 예컨대 다양한 육종, 다른 유형의 암에서 유래된 속발성(또는 전이성) 뼈암, 양성(비(非)암성) 뼈 종양, 및 골수의 혈액 형성 세포에서 시작하는 암(이는 또한 "혈액암"으로 지칭됨)이 포함된다. 골육종(또한 골원성 육종으로 불림)은 가장 흔한 원발성 뼈암이다. 이러한 암은 뼈 세포에서 시작하며, 팔, 다리 또는 골반의 뼈에서 가장 흔하게 발생한다. 연골육종은 연골이 있는 곳이면 어디서든, 가장 흔하게는 골반, 다리뼈 또는 팔뼈와 같은 뼈에서, 때로는 기관, 후두 및 흉벽에서 발생할 수 있는, 연골 세포의 암이다. 다른 부위로는 견갑골(어깨뼈), 늑골 또는 두개골이 있다. 연골육종은 현미경 하에서 차별적인 특징을 갖는 다양한 유형을 갖는다. 예를 들어, 탈분화 연골육종은 전형적인 연골육종으로 시작하지만, 종양의 일부가 고급(high-grade) 육종(예컨대 악성 섬유성 조직구종, 골육종 또는 섬유육종의 고급 형태)의 세포와 같은 세포로 변한다. 희귀한 투명세포 연골육종은, 이들이 본래의 위치로 여러 번 다시 돌아오지 않는 한, 신체의 다른 부분으로 거의 퍼지지 않으며, 서서히 자란다. 간엽성 연골육종은 빠르게 자랄 수 있지만, 유잉 종양과 같이, 방사선 및 화학요법을 이용한 치료에 민감하다.
유잉 종양(또한 유잉 육종으로 불림)은, 특히 소아, 청소년 및 청년에서 흔한 또 다른 원발성 뼈암이다. 대부분의 유잉 종양은 뼈에서 발생하지만, 다른 조직 및 장기에서 시작할 수도 있다. 이러한 암의 가장 흔한 부위는 골반, 흉벽(예컨대 늑골 또는 어깨뼈), 및 다리 또는 팔의 긴 뼈이다.
또한 다형성 미분화 육종으로도 공지된, 악성 섬유성 조직구종(MFH)은, 종종 연조직(연결 조직, 예컨대 인대, 힘줄, 지방 및 근육)에서 시작한다. MFH가 뼈에서 발생하는 경우, 이는 통상적으로 다리(종종 무릎 주변) 또는 팔에 영향을 미친다. 이는 주로 국부적으로 자라는 경향이 있지만, 또한 먼 부위, 예컨대 폐까지 퍼질 수도 있다.
섬유육종은 뼈보다 연조직에서 더 흔하게 발생하며, 종종 다리, 팔 및 턱의 뼈에 영향을 미치는 또 다른 유형의 암이다.
뼈의 거대세포 종양은 양성 및 악성 형태를 갖는(흔하게는 양성임) 원발성 뼈 종양의 한 유형이다. 거대세포 뼈 종양은 전형적으로 청장년의 다리 또는 팔 뼈에 영향을 미치며, 좀처럼 먼 부위로 퍼지지 않지만, 수술 후 이들이 시작한 곳으로 되돌아오는 경향이 있다.
척색종은 통상적으로 두개골 및 척추뼈의 아래 부분에서 발생하며, 좀처럼 신체의 다른 부분으로 퍼지지 않지만, 이들이 완전히 제거되지 않는 경우 종종 동일한 영역으로 되돌아오는, 뼈의 원발성 종양이다. 림프절, 폐 및 간은 속발성 종양 확산에 있어서 가장 흔한 영역이다.
방추세포 육종은 골육종과 매우 유사하지만, 골질로 불리는 뼈 물질을 생성하지는 않는다. 뼈의 미분화된 육종, 악성 섬유성 조직구종, 섬유육종 및 평활근육종을 포함하는 몇몇 유형의 방추세포 육종이 존재한다.
때때로 "뼈암"으로 불리는 다른 종류의 암은, 뼈 그 자체가 아닌 골수의 혈액 형성 세포에서 시작한다. 골수에서 시작하여 뼈 종양을 유발하는 가장 흔한 암은, 다발성 골수종으로 불린다. 골수에서 시작하는 또 다른 암은 백혈병이지만, 이는 일반적으로 뼈암보다는 혈액암으로 간주된다. 때때로 림프종(이는 흔히 림프절에서 시작함)은, 골수에서 시작할 수 있다. 비호지킨 림프종은 일반적으로 림프절에서 발생하지만, 때때로 뼈에서 시작한다. 호지킨 림프종은 리드-슈테른베르크(Reed-Sternberg) 세포로 불리는 비정상 림프구(또는 B 림프구)의 존재로 특징지어진, 림프구로 불리는 세포로부터 림프계에서 발생한다.
연골의 양성(비암성) 종양은 악성 종양보다 더 흔하다. 이는 연골종으로 불린다. 연골을 갖는 또 다른 유형의 양성 종양은 골연골종으로 불리는 연골로 덮인 뼈 돌출부이다. 이러한 양성 종양은 거의 암으로 변하지 않는다. 이러한 종양을 갖는 다수의 사람들에게서 암의 발전 가능성이 약간 높기는 하지만, 여전히 흔한 것은 아니다. 양성 종양은 다른 조직 및 장기로 퍼지지 않기 때문에, 통상적으로 생명을 위협하지는 않는다. 이는 일반적으로 수술에 의해 치유된다. 양성 뼈 종양의 유형에는, 비제한적으로, 유골유종, 골모세포종, 골연골종, 내연골종 및 연골점액유사 섬유종이 포함된다.
본원에 개시된 치료 방법은 또한 다른 희귀 혈액계 암 또는 장애, 예를 들어 소아 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 모발세포 백혈병, 연소성 골수단핵구성 백혈병(JMML), 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 골수증식성 신생물, 진성 적혈구증가증 및 혈소판증가증에 사용될 수 있다.
본원에서 "뼈암"에 대한 언급은 또한, 유방암, 전립선암 및 폐암(이들은 개체군에서 전이율이 매우 높음(전이성 개체군에서, 각각 70%, 90% 및 40%로 추정됨))과 같은 다른 곳에서부터 뼈로 퍼지는 고형 종양 암의 전이성 병변을 포함한다. 이러한 유형의 암 세포는, 이들이 뼈에 있는 병변임에도 불구하고, 뼈암 세포와 같이 행동하지 않거나 뼈암 세포처럼 보이지 않는다. 이러한 암 세포는 여전히 본래의 암 세포와 같이 행동하기 때문에, 이는 통상적으로 여전히 본래의 암에 사용되는 약물로 치료될 필요가 있다. 본원에 개시된 포스파플라틴 착물이 이전에 개시된 바와 같이(예를 들어, 미국 특허 제7,700,649호 및 제8,034,964호, 및 US 2013/0064902A1 참조) 다양한 유형의 암을 위한 효과적인 치료제로 입증되었기 때문에, 이는 모든 다른 암의 치료에 사용되는 경우, 전이성 뼈암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 바, 구절 "뼈로 전이하는 암"은, 비제한적으로, 뼈 구조로 전이되거나 퍼지는 유방암, 전립선암 및 폐암을 포함하는 임의의 유형의 암을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 바람직하게는 다른 요법, 예를 들어 줄기세포 이식, 다른 항암 약물과 함께인 화학요법, 및/또는 방사선 요법과 함께 사용될 수 있다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 특정 양태를 추가로 예시한다.
실시예
실시예 1
다발성 골수종 세포주에 대한 R,R-pyrodach-2의 검정
트랜스-(R,R)-1,2-시클로헥산디아민-(디히드로겐 피로포스파토)백금(II) ("R,R-pyrodach-2") 화합물을 2가지 다발성 골수종 세포주 RPMI 8226 및 MM1R에 대하여 시험하였다. 세포주 RPMI 8226 및 MM1R에 대한 R,R-pyrodach-2의 IC50 값은, 각각 2.90 uM 및 2.78 uM으로 확인되었으며, 이는 상기 화합물의 효능 및 활성을 입증한다.
실시예 2
다발성 골수종 마우스 모델에서의 R,R-pyrodach-2의 시험
배경
트랜스-pyrodach-2 화합물을 다발성 골수종 마우스 모델, 특히 Vk*MYC 마우스에서 시험하였으며, 이는 미처리된 및 재발된 MM에서 약물의 임상 활성을 예측하는 신뢰성 있는 전임상 모델로 보고되어 있다(문헌[Chesi, M., et al., Cancer Cell, 2008, 23, 167-180]; 문헌[Chesi, M., et al., Blood, 2012, 120(2): 376-385] 참조). 또한, 트랜스-pyrodach-2 화합물을 보다 공격적인 보르테조밉(bortezomib) 내성 Vk12598로 이식된 마우스 및 다중약물 내성 Vk12653 계통(둘 모두 Vk*MYC 마우스로부터 생성됨)에서 시험하였다.
물질 및 방법
드 노보(de novo) Vk*MYC 마우스를 1년 이상으로 노화시키고, M-스파이크 수준을 모니터링하였다. 우세한 M-스파이크의 농도가 약 10 내지 70 g/L(농도측정에 의해, M-스파이크와 알부민을 비교하여 추정됨)의 수준에 도달한 후, 마우스는 약물 치료를 시작하기 위한 후보가 되었다. 연구에 도입시킨 마우스에게, 포스페이트 완충 용액 중에 제조 후 IP 주사를 통해 투여되는 (R,R)-pyrodach-2를, 각각, 100 또는 67 mg/kg의 농도로, 매주 주 2회(n=2) 또는 3회(n=1) 투여하였다. M-스파이크 수준을 매주 측정하고, 처리후 측정치를 처리전 기준선 측정치와 비교하고 정규화하였다. 처리 2주 후 투약을 중단하였다.
또한, 마우스를 Vk12598 이식 가능한 계통으로 이식하고, 비히클(n=11) 또는 62.5 mg/kg의 농도로의 (R,R)-pyrodach-2(n=12)를 투여하였다. Vk12653 이식 가능한 계통으로 이식된 마우스를 마찬가지로 비히클(n=10) 또는 62.5 mg/kg의 농도로의 (R,R)-pyrodach-2(n=10)로 처리하였다. Vk12598 및 Vk12653 이식된 마우스 둘 모두를 IP 주사를 통해 2주 동안 주 2회 처리하고, 각각, 생존 및 M-스파이크 수준을 통해 모니터링하였다.
결과
드 노보 Vk*MYC 마우스로부터의 결과는 도 1에 나타내었으며, 이는 (R,R)-pyrodach-2로의 처리가 2주 시점에서 M-스파이크의 >50% 감소를 유도하여, 모델에서 시험된 작용제가 인간 MM 환자에서 강력한 활성을 나타내는 통계적으로 상관관계가 있는 활성 임계치를 통과함을 예시한다. 이러한 시점에서 처리가 중단되었고, M-스파이크 수준은 1-2주 동안 계속 감소하였으며(도 1에서 "PT-112 최상의 반응" 참조), 여기서 관찰된 가장 낮은 M-스파이크 수준은 처리 중단 11일 후 기준선의 19%였다. 이러한 결과는 승인된 MM SoC 작용제로의 처리에 의해 발생된 것과 필적하거나 이보다 우수하였다.
도 2는 Vk12598-이식된 (A) 및 Vk12653-이식된 (B) 마우스로부터의 결과를 나타낸다. Vk12598-이식된 마우스의 경우, (R,R)-pyrodach-2로의 처리는 비히클 대조군(21일차까지 모든 마우스가 죽었음)에 비해 6개월에 걸쳐 지속되는 내구성 있는 완전한 반응의 수, 및 생존에 있어서의 유의한 증가를 유도하였다. 또한, (R,R)-pyrodach-2 처리는 Vk12653-이식된 마우스에서 비히클 대조군과 비교하여 M-스파이크 수준에 있어서 통계적으로 유의한 감소를 야기하였다.
결론
(R,R)-Pyrodach-2는, 매주 2회 또는 3회 제공되는 경우, Vk*MYC 마우스 모델에서 내약성이 우수하였다. 두 가지 용량 모두 2주의 처리 후 M-스파이크 수준을 50% 미만으로 감소시키는데 효과적이었다. 또한, (R,R)-Pyrodach-2 처리는, 각각, 증가된 생존 및 M-스파이크 수준 상승의 억제로 나타난 바와 같이, Vk12598 및 Vk12653 마우스 둘 모두에 있어서 활성이 있었다. Vk*MYC 모델에서의 활성과 인간 환자에서의 임상 활성 사이의 상관관계를 입증하는 이러한 모델에서의 이전 연구와 종합해서 보면, 이러한 데이터는 (R,R)-pyrodach-2가 다발성 골수종을 갖는 인간 환자를 치료하는데 효과적일 수 있음을 시사한다.
실시예 3
R,R-pyrodach-2 처리된 마우스에서의 백금의 분포 검정
물질 및 방법
5마리의 CD-1 마우스에게 (R,R)-pyrodach-2를, 정맥내 (IV)로, 90 mg/kg의 농도로 투여하고, 추가로 1마리의 마우스에게 비히클(포스페이트 완충액)을 투여하였다. 투여 후, (R,R)-pyrodach-2 처리된 마우스를 상이한 시점(45분, 3시간, 12시간, 24시간 및 72시간)에서 안락사시키고, 대조군 마우스를 투여 후 45분에 안락사시켰다. 이어서, 사체를 -70℃에서 급속 동결시켰다. 전신 시상면 단면도의 슬라이드를 대조군, 45분 및 24시간 마우스에 대하여 준비하였다. 이어서, 레이저 절삭 유도 결합 플라즈마 질량분석기(Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry(LA-ICP-MS))를 사용하여, 전체 전신 단면에 걸쳐 Pt((R,R)-pyrodach-2의 원자 구성요소)의 농도에 대하여 슬라이드를 스캔하였다. 추가의 슬라이드를 인접한 위치에 준비하고, 헤마톡실린-에오신(hematoxylin & eosin(H&E)) 염색하여, 상이한 장기 및 조직에 대한 Pt 신호를 맵핑하였다.
결과
T45min 및 T24h에서, 처리된 절편으로의 인듐 주석 산화물(ITO) 슬라이드 상에 장착된 조직 절편에서 Pt의 양호한 검출이 관찰되었다(표 1). 24시간 후 (R,R)-pyrodach-2로 처리된 마우스의 스크리닝된 영역(백색 막대)의 LA-ICP-MS 이미지는 도 3에 제시되어 있으며, 처리된 간 T24h에서의 백금의 검출(미가공 데이터)은 도 4에 제시되어 있다.
Figure pct00019
결론
Pt의 양호한 검출은, 상이한 장기 내 처리된 조직 모두에서, 각각, k=3 및 k=10의, IUPAC 골드북(gold book)에 정의된 바와 같은 검출 한계 및 정량 한계를 초과하는 것으로 관찰되었다.
대조군 동물의 모든 장기에서의 Pt 수준은, 통계적으로 유의한 수준으로, 노출된 동물의 상응하는 장기에서의 Pt 수준보다 낮았다.
LA-ICP-MS 이미징
목적
동물의 상이한 절단면에서, 전체 절편을 커버하는 150 ㎛ 공간 해상도에서, 마우스 전신 절편 속으로의 LA-ICP-MS 이미징에 의해 백금 원소(Pt)를 검출하기 위함: 처리군 45분, 처리군 24시간 및 대조군 45분(동물 당 3가지 절단 수준).
프로토콜
마우스를 저온유지장치(cryostat)를 이용하여 3가지 상이한 절단면에서 20 ㎛ 두께로 절편을 만들고, ITO 유리 슬라이드 상에 장착하였다. 도 5 참조.
ㆍ 수준1: 마우스의 왼쪽 눈의 왼편을 관통하는 시상 절단면.
ㆍ 수준2: 주요 장기를 최대로 관통하는 왼쪽 눈의 오른편에서의 제2 시상면.
ㆍ 수준3: 동물의 시상 정중면에서의 제3 절단 수준.
관심 영역은 하기와 같이 정의되었다:
ㆍ 우선 순위 1: 뼈(척추, 골반, 늑골, 대퇴골), 간, 신장.
ㆍ 우선 순위 2: 폐, 비장, 심장, 뇌, 갑상선, 흉선.
슬라이드를 30분 동안 저온-건조시키고, 추후 사용 시까지 -80℃에서 보관하였다. 슬라이드를 ICP-MS 이미징 전, 진공 하 실온에서 30분 동안 건조시켰다. 뼈-함유 영역에 초점을 맞추어, 고해상도 이미지를 또한 수집하였다.
분석
조직 절편에 대하여 LA-ICP-MS 2D로 분석을 수행하였다.
결과
6개의 최소 0이 아닌 농도로 10-5000 nM 농도 범위에서 교정을 수행하여, 교정 곡선을 확립하였다. 간 대조군 조직 절편 상에 교정 표준을 스폿팅함으로써 Pt의 양호한 선형성을 관찰하였다(도 6).
ICP-MS 이미징으로부터의 분포 및 정량화 결과를 표 2에 열거하였다. T45min 마우스 절단면 1, 2 및 3에서의 백금의 ICP-MS 이미징 결과를, 각각, 도 7, 8 및 9에 나타내었다. T24h 시점에서의 단면도를 도 10에 나타내고, T45min에서의 상이한 뼈-함유 영역의 고해상도 이미지를 도 11에 나타내었다. 참고: 조직 절편의 일부에서 관찰된 "퍼짐" 효과는 백금의 비편재화로 인한 것이 아니라, 절제된 세포 내 물질의 유실 효과임. 이는 모든 LA-ICP-MS 시스템 상에서, 시스템이 매 50 ms 마다 1-2 자릿수의 신호 강하를 달성할 수 있는 집중된 영역에서 일어난다.
대조군 샘플에서, 매우 적은 Pt(약 100 nM)가 검출되었으며, 장 및 위에서 낮은 수준의 Pt가 검출되었다. T=45min에서, Pt는 뼈에서 가장 현저하게 농축되었지만(> 200μM), 신장, 폐 및 간과 같은 다른 위치에서도 또한 유의한 양이 검출되었다. T=24h에서 가장 높은 Pt 신호는, T45min에서 관찰된 것보다는 낮은 농도(< 3μM) 이지만, 뼈 조직에서 확인되었다.
Figure pct00020
결론
다른 표적 조직 중에서, (R,R)-pyrodach-2(또는 (R,R)-pyrodach-2 유래된 Pt)는 장기간에 걸쳐 매우 높은 농도로 뼈 구획에서 명백하게 농축되어 있었는데, 본 발명자들은 이를 분자의 피로포스페이트 함량에 의한 것이라고 가정하였다. (R,R)-pyrodach-2는 레날리도마이드(lenalidomide), 덱사메타손(dexamethasone) 및/또는 보르테조밉에 대하여 내성인 백혈병 및 다발성 골수종 세포주를 포함하는, 몇몇의 상이한 암성 세포주에 대하여 시험된 시험관내 실험에서, 전형적으로 낮은 마이크로몰 농도면 암세포를 죽이기에 충분하였다. 따라서, 이러한 뼈 조직은 암 세포 사멸을 유도하는데 통상적으로 필요한 것보다 훨씬 더 높은 농도로 (R,R)-pyrodach-2(또는 유래된 Pt)에 노출된 것이다. 이는 다발성 골수종 Vk*MYC 마우스 모델에서 (R,R)- pyrodach-2의 높은 활성을 설명하며, (R,R)-pyrodach-2가 뼈에 편재화된 암을 퇴치하는데 특히 효과적일 수 있음을 시사한다.
실시예 4
전이성 거세 저항성 전립선암( mCRPC )을 갖는 환자에서의 R,R - pyrodach -2의 임상 활성
전립선-특이적 항원(PSA)의 감소
배경
진행중인 1상 고형 종양 용량 증가 연구에서, mCRPC를 갖는 63세 환자에게 R,R-pyrodach-2 (PT-112)를 200 mg/m2의 용량으로, 28일 주기의 1, 8 및 15일차에 투여하였다.
결과
이렇게 무겁게 전처리된 전이성 환자는 치료 시작 후 PSA의 급격한 감소를 경험하였다. 치료의 전체 주기가 채 안되어서, PSA의 강하는 약 80%였다. 이러한 환자에서의 PSA 측정치는 도 12에 나타내었다.
결론
R,R-pyrodach-2는 mCRPC를 갖는 이러한 환자에서 활성이 높았다. 이러한 활성은 전이성 뼈 질환 부위에서의 약물의 높은 농도에 의해 부분적으로 설명될 수 있다.
혈청 알칼리성 포스파타아제 수준의 감소
배경
진행중인 1상 고형 종양 용량 증가 연구에서, mCRPC를 갖는 71세 환자에게 R,R-pyrodach-2 (PT-112)를 250 mg/m2 의 용량으로, 28일 주기의 1, 8 및 15일차에 투여하였다. 환자를 전이성 뼈 질환의 징후인 상승된 혈청 알칼리성 포스파타아제 수준을 갖는 연구에 등록하였다.
결과
치료 시작 시, 환자는 암성 뼈 병변에서 항암 약물 활성의 징후인 혈청 알칼리성 포스파타아제 수준의 급격한 감소를 경험하였다. 이러한 환자에서의 알칼리성 포스파타아제 측정치는 도 13에 나타내었다. 이러한 측정치를 (간에 비해) 뼈에서 유래한 결과의 비율을 검증하기 위해 분획하였다. 뼈 비율은 결과의 대부분을 나타내며, 이는 이러한 환자의 전이성 뼈 질환과의 관계를 입증한다.
결론
혈청 알칼리성 포스파타아제 수준의 급격한 감소로 나타난 바와 같이, R,R-pyrodach-2는 mCRPC를 갖는 이러한 환자에서 활성이 높았다. 이러한 실시예는 뼈 내 또는 뼈 상에 존재하는 암에 대한 R,R-pyrodach-2의 활성의 부가적인 증거로서 역할을 한다.
실시예 5
전이성 기저세포 암종(mBCC)을 갖는 환자의 뼈 질환 부위에서의 R,R -pyrodach-2임상 활성
배경
진행중인 1상 고형 종양 용량 증가 연구에서, mBCC 를 갖는 63세 환자에게 R,R-pyrodach-2 (PT-112)를 150 mg/m2 의 용량으로, 28일 주기의 1, 8 및 15일차에 투여하였다.
결과
2회 주기의 치료 후, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography(PET)) 이미징은, 2회의 처리 주기 후 기준선에서의 10.2에서 3.8로의 표준 업데이트 값(SUV)의 감소로 나타난 바와 같이, 엉치뼈 오른편의 전이성 뼈 부위에서 신호 강도의 현저한 감소를 나타냈다. 기준선 및 주기 후 2개의 PET 이미지는 도 14에 나타내었다.
결론
R,R-pyrodach-2는 이러한 뼈 질환 부위에서 높은 활성을 입증하였는데, 이는 R,R-pyrodach-2가 뼈 조직 내 또는 상에 존재하는 암을 치료하는데 특히 강력하고 효과적이라는 논거를 뒷받침한다. 또한, 최대 내약 용량(MTD)은 이러한 시험에서 아직 결정되지 않았지만, 150 mg/m2의 용량은 안전한 것으로 간주되는 최대 용량인 360 mg/m2 보다 훨씬 낮으며, 이는 뼈 질환 부위에서의 이러한 항암 효과가 내약성이 매우 우수한 용량에서 발생할 수 있다는 것을 나타낸다.
전술한 비제한적인 실시예 및 구현예는 본 발명의 특정 양태를 예시하기 위해 기재된 것이다. 당업자는 본 발명의 의미 및 범위를 벗어나지 않는 한, 다양한 변화 또는 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본원의 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.

Claims (15)

  1. 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법으로서,
    하기 화학식 I 또는 II의 구조를 갖는 포스파플라틴(phosphaplatin) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하고,
    Figure pct00021
    (I)
    Figure pct00022
    (II)
    상기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 NH3, 치환 또는 미치환된 지방족 아민, 및 치환 또는 미치환된 방향족 아민으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 치환 또는 미치환된 지방족 디아민, 및 치환 또는 미치환된 방향족 디아민으로부터 선택되는, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 NH3, 메틸 아민, 에틸 아민, 프로필 아민, 이소프로필 아민, 부틸 아민, 시클로헥산 아민, 아닐린, 피리딘 및 치환된 피리딘으로부터 독립적으로 선택되고; R3이 1,2-에틸렌디아민 및 시클로헥산-1,2-디아민으로부터 선택되는, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 포스파플라틴 화합물이
    Figure pct00023
    ,
    Figure pct00024
    ,
    Figure pct00025
    ,
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 포스파플라틴 화합물이 (R,R)-1,2-시클로헥산디아민-(디히드로겐 피로포스파토)백금(II)(또는 "PT-112"), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  5. 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 III 또는 IV의 구조를 갖는 포스파플라틴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하고,
    Figure pct00026
    (III)
    Figure pct00027
    (IV)
    상기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 NH3, 치환 또는 미치환된 지방족 아민, 및 치환 또는 미치환된 방향족 아민으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 치환 또는 미치환된 지방족 디아민, 및 치환 또는 미치환된 방향족 디아민으로부터 선택되는, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, R1 및 R2가 각각 NH3, 메틸 아민, 에틸 아민, 프로필 아민, 이소프로필 아민, 부틸 아민, 시클로헥산 아민, 아닐린, 피리딘 및 치환된 피리딘으로부터 독립적으로 선택되고; R3이 1,2-에틸렌디아민 및 시클로헥산-1,2-디아민으로부터 선택되는, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 단량체성 백금(IV) 피로포스페이트 착물이 상기 화학식 IV를 가지며, 그 화학식에서 R3이 1,2-에틸렌-디아민 또는 시클로헥산-1,2-디아민인, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 포스파플라틴 화합물이
    Figure pct00028
    ,
    Figure pct00029
    ,
    Figure pct00030
    ,
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 정맥내 또는 복강내 주사를 포함하는, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 피로포스페이트 백금 착물의 용량이 대상의 체중을 기준으로 약 1 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg 범위인, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 뼈 또는 혈액 암이 골육종, 연골육종, 유잉(Ewing) 종양, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 섬유육종, 거대세포 종양, 척색종, 방추세포 육종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 모발세포 백혈병, 연소성 골수단핵구성 백혈병(JMML), 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 골수증식성 신생물, 진성 적혈구증가증 및 혈소판증가증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 뼈 또는 혈액 암이 골육종, 연골육종, 유잉 종양, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 섬유육종, 거대세포 종양, 척색종, 방추세포 육종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에게 제2 항암제를 병용 투여하는, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 제2 항암제가 알킬화제, 글루코코르티코이드, 면역조절 약물(IMiD) 및 프로테아좀 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  15. 뼈 또는 혈액 암 또는 뼈로 전이하는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, (R,R)-1,2-시클로헥산디아민-(디히드로겐 피로포스파토)백금(II)(또는 "PT-112") 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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