JP2020533305A - 免疫調節剤としてのホスファプラチン化合物およびその治療的使用 - Google Patents

免疫調節剤としてのホスファプラチン化合物およびその治療的使用 Download PDF

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Abstract

免疫原性細胞死(ICD)誘導剤としての(ピロホスファト)白金(II)または白金(IV)錯体(「ホスファプラチン」)、特に1,2−シクロヘキサンジアミン(ピロホスファト)白金(II)の使用、ならびに癌の処置のための免疫チェックポイントタンパク質阻害剤との併用、およびそれらの方法のメカニズム的根拠が開示されている。

Description

[関連出願への相互参照]
本出願は、米国特許法第35条、§119(e)の下で、2017年9月8日に出願された米国仮出願第62/555,676号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[技術分野]
本発明は癌の治療のための治療剤としてのホスファプラチン化合物の使用およびその方法に関し、特に、組み合わせ相乗効果をもたらし得るそれらの免疫調節作用メカニズムに関する。
白金系の抗腫瘍剤は、しばしば単にプラチンと呼ばれ、広範囲の異なるタイプの癌を治療するために使用される化合物のクラスである。名前が示すように、プラチン剤はすべて、それらの構造中に白金原子を含有する。これらの薬剤の臨床使用は、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンの3つの化合物によって支配されている。これらの薬剤はすべて、核DNAの結合および損傷を中心とすると考えられている作用メカニズムを含むいくつかの特徴を共有し、転写干渉およびアポトーシスをもたらす。
1970年代以降、クリニックで使用されているにもかかわらず、これらの薬剤は現代の癌治療において関連性があり続けており、主に他の細胞毒性剤および標的化薬剤と組み合わせて使用されている。しかし、それらは問題がないわけではない。具体的にはそれらは、これらに限定されないが、腎臓、血液、および末梢神経系を含むいくつかの器官および身体系に関与した実質的な毒性を引き起こし得る。このため、これらの治療を受けている患者の生活の質が低下し、用量が減量され、治療が早期に中止される可能性がある。
忍容性に関わる問題以外では、DNA修復経路のアップレギュレーションなどから、治療中および治療後の薬剤耐性が出現する可能性があり、これらの薬剤による治療の継続またはその後の治療は非生産的となる。これは、これらの薬剤の広範な使用を考えると、特に問題のある問題である。
さらに、免疫腫瘍学(I−O)薬、特にチェックポイント阻害薬(CPI)がより多くの癌適応で使用され、承認されていることにより、これらのCPIは少数の患者でのみ反応を生じることが明らかになりつつある。研究分野は、CPIが腫瘍微小環境に免疫T細胞を動員できないことが一因であると判断している。a)応答率を改善するために多くの適応症では極めて低いCPIとの併用ができ、b)CPI耐性または難治性患者の新興カテゴリーを治療するために使用することができる新規薬剤が必要とされている。そのような組合せが成功するために、研究分野はそのような組合せ剤が優れた忍容性プロファイルを有し、免疫原性細胞死(ICD)などの免疫調節応答を引き起こすことができるという優先事項を認識している。
ホスファプラチンは以前に発見された薬剤で、DNA損傷および修復経路とは無関係に抗癌活性を誘導し、動物モデルにおいて腎毒性または神経毒性を引き起こさないことに限定されるものであり、先に引用したように、従来のプラチンに関連する限界を克服する機会となる。本発明者らは、本明細書において、ホスファプラチンによって生成されるICDの免疫調節メカニズムの発見、およびその抗癌治療的使用を開示する。
新しいクラスの白金系抗腫瘍剤が、両方ともR.Boseによる米国特許番号7,700,649号、(とりわけ)8,034,964号で開示された。白金原子はピロリン酸基に共役しており、これらの作用メカニズムは核DNAの結合や損傷に集中しないので、ホスファプラチン錯体と名付けられたものはシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンとは異なって作用する。これにより、以前のプラチナ製剤療法に抵抗性となった患者において、これらの薬剤を活性化することが可能となる。さらに、このメカニズムには、免疫原性細胞死(ICD)として知られる稀な形態のアポトーシスの誘導が含まれており、それは癌に対する適応免疫応答を誘導し、免疫チェックポイント阻害剤および他のI−O剤の新たなクラスとの組み合わせの根拠を生み出す。
この方法は癌を有する対象に、治療有効量の式I〜IVのいずれか1つによる化合物、
またはその薬学的に許容される塩またはその組成物を、対象における免疫原性細胞死を誘導するために対象に投与することを含むか、または投与することから本質的に構成され、式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、NH3、置換または非置換脂肪族アミン、および置換または非置換芳香族アミンから選択され、R3は置換または非置換脂肪族ジアミン、および置換または非置換芳香族ジアミンから選択される。
いくつかの好ましい実施態様において、ホスファプラチン化合物は1,2−シクロヘキサンジアミン−(ピロホスファト二水素)白金(II)( 「ピロダック−2」)であり、以下からなる群から選択される式の構造を有する:
それぞれ、trans−(R、R)−l、2−シクロヘキサンジアミン(ピロホスファト)白金(II)((「(R、R)−ピロダック−2」または「PT−112」)、trans−(S、S)−1,2−シクロヘキサンジアミン(ピロホスファト)白金(II)(「(S、S)−ピロダック−2」)、およびcis−1,2−シクロヘキサンジアミン(ピロリン酸)白金(II)(「cis−ピロダック−2」)。
いくつかのより好ましい実施形態において、ホスファプラチン化合物は、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤と共にICD誘導剤として対象に投与される。
本発明の他の態様および利点は以下の図面、説明、および特許請求の範囲を考慮すれば、より良く理解されるのであろう。
PT−112で処理した細胞からの高移動度グループボックス1(HMGB1)の放出を示す。薬剤処理の48時間後の細胞の培地中のHMGB1を、ELISAによって測定した。HMGB1放出はICDおよび樹状細胞への抗原提示に関与する。エラーバーは1SEMを示し、p値は両側t検定を用いて求められた。 PT−112で処理した細胞からのカルレチクリン(CRT)の細胞表面暴露を示す。CRT細胞表面発現を、薬物処理の48時間後にフローサイトメトリーによって測定した。主ピークの右側に存在するピークは、CRTについて陽性に染色される細胞、ICDの顕著な特徴、および食細胞標的化の指標を示す。 PT−112で処理した細胞からのアデノシン三リン酸(ATP)の放出を示す。薬物処理の48時間後の細胞の培地中のATPを、ルミノメトリックアッセイによって測定した。PT−112は単一濃度のミトキサントロン(陽性ICD対照)および未処理の陰性対照試料に加えて、シスプラチン(陰性ICD対照)と同様に、2つの濃度で試験した。ATP放出はICDの指標であり、抗原提示細胞の動員と活性化に関与する。 生腫瘍細胞注射を接種する前に異なるワクチンがマウスに与えられる場合に付与される生存の利点を示す。ワクチンは、異なる抗癌剤に曝露され、異なる薬剤に曝露されることによって死滅した同一細胞株の死んだ癌細胞と死につつある癌細胞で構成される。PT−112由来ワクチンで処理した全マウス(100%)が生存し、PT−112がICDを強く誘導することを示した。 免疫適格マウスにCT26マウス結腸癌細胞を移植し、次いで溶媒コントロール、PT−112、抗PD−1抗体、またはPT−112と抗体の両方で処理したマウス同種移植実験を示す。両方の薬剤の使用は、いずれかの薬剤単独の使用に対して、実質的により多くの抗腫瘍活性をもたらした。各点線は、個々のマウスの腫瘍体積を表す。 マウス同種移植実験からの腫瘍生検の蛍光活性化細胞選別(FACS)解析を示し、それにより、免疫適格マウスにCT26細胞を移植し、その後、対照、PT−112、抗PD−L抗体、または組み合わせ処置に無作為化した。バーを対照群に対して正規化した。PT−112投与群では、様々なT細胞集団の大幅な増加が認められた。 マウスをビヒクル対照、PT−112、抗PD−L抗体、および組み合わせ処置群に無作為化した、CT26細胞株を使用したマウス同種移植実験における、腫瘍生検からの異なる細胞集団の比率に対する種々の処置の効果を示す。PT−112処置群は免疫原性細胞型対免疫抑制性細胞型の比率の大きな増加を有し、PT−112がより免疫原性の腫瘍微小環境を誘導することを示した。 マウス同種移植実験からの腫瘍生検の蛍光活性化細胞選別(FACS)解析を示し、それにより、免疫適格マウスにMC38細胞を移植し、その後、対照、PT−112、抗PD−L1抗体、または組み合わせ処置に無作為化した。バーを対照群に対して正規化した。PT−112投与群では、様々なT細胞集団の大幅な増加が認められた。 MC38細胞株を用いたマウス同種移植実験における腫瘍生検からの異なる細胞集団の比率に対する種々の処置の効果を示し、ここで、マウスは、溶媒コントロール、PT−112、抗PD−L1抗体、および組み合わせ処置群に無作為化された。PT−112処置群は免疫原性細胞型対免疫抑制性細胞型の比率の大きな増加を有し、PT−112がより免疫原性の腫瘍微小環境を誘導することを示した。 ボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫モデルvk12598を移植したマウスにおけるPT−112の単独または抗PD−1抗体との組み合わせの使用を示す。このモデルは、単剤療法の抗PD−1治療にも抵抗性である。PT−112単独または組み合わせの使用は、応答を示すMスパイクの大きな低下をもたらした。併用群の方が反応が深かった。
発明の詳細な説明
本発明はホスファプラチン複合体が腫瘍微小環境に対する免疫原性細胞死およびそれに続く免疫T細胞動員を強力に誘導するという驚くべき発見に基づいており、これは、単独または腫瘍学および血液学内の他の薬剤と組み合わせたそれらの使用に影響を及ぼす他のPt含有化合物とは異なるメカニズム的特性である。
一態様では、本発明が治療有効量の式IまたはIIの構造を有するホスファプラチン化合物
またはその薬学的に許容される塩を、対象における免疫原性細胞死を誘導するために対象に投与することを含み、式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、NH3、置換または非置換脂肪族アミン、および置換または非置換芳香族アミンから選択され、R3は置換または非置換脂肪族ジアミン、および置換または非置換芳香族ジアミンから選択される。
癌は、結腸癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、胸腺上皮腫瘍、頭頸部癌、および基底細胞癌および黒色腫のような皮膚癌から選択することができる。いくつかの実施形態において、癌は、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫(mibrosarcoma)、巨細胞腫瘍、脊索腫、紡錘細胞肉腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、小児急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、有毛細胞白血病、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、真性赤血球増加症、および血小板血症などから選択することができる。
いくつかのさらなる実施形態において、癌は、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫(mibrosarcoma)、巨細胞腫瘍、脊索腫、紡錘細胞肉腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病などから選択される。1つの好ましい実施形態において、骨または血液癌は、多発性骨髄腫である。
この態様の一実施形態では、R1およびR2が、それぞれ独立して、NH3、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキサンアミン、アニリン、ピリジン、および置換ピリジンから選択され、R3は1,2−エチレンジアミンおよびシクロヘキサン−1,2−ジアミンから選択される。
この態様の別の実施形態において、ホスファプラチン化合物は、次からなる群:
薬学的に受容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択される。
好ましい実施形態では、ホスファプラチン化合物は次の式を有するR,R−ピロダック−2である:
1つの態様において、本発明は癌を有する対象を治療するための方法を提供し、治療有効量の式IIIまたはIVの構造を有するホスファプラチン化合物:
またはその薬学的に許容される塩を、対象における免疫原性細胞死を誘発するために対象に投与することを含み、式中、R1およびR2が、それぞれ独立して、NH3、置換または非置換脂肪族アミン、および置換または非置換芳香族アミンから選択され、R3が置換または非置換脂肪族ジアミン、および置換または非置換芳香族ジアミンから選択される。
この態様の一実施形態では、R1およびR2が、それぞれ独立して、NH3、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキサンアミン、アニリン、ピリジン、および置換ピリジンから選択され、R3は1,2−エチレンジアミンおよびシクロヘキサン−1,2−ジアミンから選択される。
この態様の別の実施形態において、ホスファプラチン化合物は式(IV)を有し、ここで、R3は、1,2−エチレンジアミンまたはシクロヘキサン−1,2−ジアミンである。
いくつかの実施形態では、投与が静脈内注射または腹腔内注射を含む。
いくつかの実施形態では、投与が静脈内注射を含む。
いくつかの実施形態では、投与が腹腔内注射を含む。
いくつかの実施形態では、この方法が第2の抗癌剤を対象に投与することと併せて使用される。
いくつかの実施形態では、第2の抗癌剤がアルキル化剤、グルココルチコイド、免疫調節薬(IMiD)およびプロテアソーム阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、第2の抗癌剤は、シクロクレアチン、RNAi剤、核酸、ベクター、5−フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン、カペシタビン、ゲムシタビン、セツキシマブ、タキソール、アバスチン、フォリン酸(ロイコボリン)、レゴラフェニブ、ザルトラップ、トポイソメラーゼI阻害剤、NKTR−102、チバンチニブ、PX−866、ソラフェニブ、リニファニブ、キナーゼ阻害剤、テラチニブ、XL281(BMS)、ロバツムマブ、およびIGF1−R阻害剤からなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、癌を有する対象を処置するための方法であって、治療有効量の式IまたはIIの構造を有するホスファプラチン化合物:
または薬学的に許容される塩を、ICD誘導剤として免疫チェックポイントタンパク質阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、式中、RおよびRは、それぞれ独立して、NH、置換または非置換脂肪族アミン、および置換または非置換芳香族アミンから選択され、Rは置換または非置換脂肪族ジアミン、および置換または非置換芳香族ジアミンから選択される。
この態様のいくつかの実施形態において、RおよびRはそれぞれ独立して、NH、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキサンアミン、アニリン、ピリジン、および置換ピリジンから選択され、Rは1,2−エチレンジアミンおよびシクロヘキサン−1,2−ジアミンから選択される。
この態様のいくつかの実施形態では、ホスファプラチン化合物は次からなる群:
および薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物から選択される。
好ましい実施形態において、ホスファプラチン化合物は、以下の式を有するR,R−ピロダック−2(PT−112)である:
別の態様において、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、治療有効量の式IIIまたはIVの構造を有するホスファプラチン化合物:
または薬学的に許容される塩を、ICD誘導剤として免疫チェックポイントタンパク質阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、式中、RおよびRは、それぞれ独立して、NH、置換または非置換脂肪族アミン、および置換または非置換芳香族アミンから選択され、Rは置換または非置換脂肪族ジアミン、および置換または非置換芳香族ジアミンから選択される。
この態様のいくつかの実施形態において、RおよびRは、それぞれ独立して、NH、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキサンアミン、アニリン、ピリジン、および置換ピリジンから選択され、Rは1,2−エチレンジアミンおよびシクロヘキサン−1,2−ジアミンから選択される。
この態様のいくつかの実施形態では、単量体プラチナ(IV)ピロリン酸錯体がRが1,2−エチレン−ジアミンまたはシクロヘキサン−1,2−ジアミンである式(IV)を有する。
この態様または以前の態様のいくつかの実施形態において、ホスファプラチン(IV)または(II)化合物は、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤の投与前の特定の時点で対象に投与される。
この態様または以前の態様のいくつかの実施形態において、ホスファプラチン(IV)または(II)化合物は、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤の投与と実質的に同時に対象に投与される。
この態様または以前の態様のいくつかの実施形態において、ホスファプラチン(IV)または(II)化合物は、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤の投与後の特定の時点で対象に投与される。
この態様または以前の態様のいくつかの実施形態において、対象は、以前の免疫チェックポイント阻害剤処置に対して低い応答を有するかまたは応答を有さない癌を有する患者である。
この態様または以前の態様のいくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、B7−1/B7−2阻害剤、CTLA−4阻害剤など、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
この態様または以前の態様のいくつかの態様において、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤は、ペンブロリズマブ(キートルダ)、ニボルマブ(オプジーボ)、ピジリズマブ(CT−011)、アテゾリズマブ(テセントリク)、アベルマブ(バベンシオ)、デュルバルマブ(イムフィンジ)、イピリムマブ(エルボイ)など、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される抗体である。
この態様または前の態様のいくつかの実施形態では、投与は静脈内または腹腔内注射を含む。
この態様または以前の態様のいくつかの態様において、癌は、結腸癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、胸腺上皮癌、頭頸部癌、基底細胞癌およびメラノーマなどの皮膚癌、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫(mibrosarcoma)、巨細胞腫、脊索腫、紡錘細胞肉腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、小児急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、有毛細胞白血病、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、真性赤血球増加症、血小板血症、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫(mibrosarcoma)、巨細胞腫、脊索腫、紡錘細胞肉腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および白血病からなる群より選択される。
この態様または以前の態様のいくつかの実施形態において、時に好ましくは癌は低レベルの腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、癌の処置のための薬剤の製造における、本明細書中に開示されるか否かにかかわらず、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤と組み合わせた本明細書中に開示されるピロリン酸白金(II)または白金(IV)複合体のいずれか1つの使用に関する。癌は、このような薬剤での処置に応答する、本明細書中に開示されるかまたは開示されない癌のいずれかであり得る。
好ましい実施形態では、ピロリン酸白金(II)錯体はPT−112である。
当業者が理解するように、本発明は、癌患者に有益な効果を提供する本明細書に開示される例示実施形態の任意の合理的な組み合わせを包含する。
本明細書における本発明の説明において使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される単数形「a」、「an」、および「the」は文脈が別段の明確な指示をしない限り、複数形も含むことが意図され、その逆もまた同様である。
本明細書で使用される用語「約」は、示された値の±10%までを意味することが意図される。本明細書または特許請求の範囲において言及される任意の範囲は、範囲自体を含み、また本明細書に包含される任意のものを含むもの(両方の端点を含む)と理解されるべきである。
本明細書で使用される「対象」という用語は、一般に、ヒトおよび動物(例えば、イヌ、ネコ、ウマなど)を含む哺乳動物を指す。
本明細書で使用される「脂肪族アミン」という用語は、アミノ基の窒素原子が芳香環ではなく脂肪族基に結合しているアミン化合物、例えば、メチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘキサンジアミン等を意味する。本明細書で使用される「脂肪族ジアミン」という用語は、2つのアミノ基を含む脂肪族アミン化合物のサブセットを意味する。
本明細書で使用される「芳香族アミン」という用語は、アミノ基の窒素原子が芳香環に結合しているアミン化合物、例えばアニリン、フェニレンジアミン等、またはピリジン等の複素環式アミンを意味する。本明細書で使用される「芳香族ジアミン」という用語は、2つのアミノ基を含む芳香族アミン化合物のサブセットを意味する。
脂肪族または芳香族アミンと関連して本明細書で使用される「置換された」または「任意に置換された」という用語は、脂肪族または芳香族基がハロゲン、−CN、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−O−C1−4ハロアルキル、および−O−C1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個、好ましくは1〜3個の置換基によって任意に置換され得ることを指す。いくつかの実施形態では、時に好ましくは脂肪族および芳香族アミンは非置換である。
「組成物」、「医薬組成物」、または「薬学的に許容される組成物」という語はホスファプラチン化合物と、担体、希釈剤、補助剤、およびビヒクルから選択される少なくとも1つの薬学的に許容される成分とを含む組成物を意味し、これらは、当技術分野で知られているように、一般に、ホスファプラチン錯体と反応しない不活性、非毒性、固形または液状充填剤、希釈剤、またはカプセル化材料を指す。
ホスファプラチン化合物、その医薬塩またはその錯体は、種々の方法、例えば、経口、皮下または非経口(静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、扁桃内、および鼻腔内投与ならびにくも膜下腔内、および注入技術を含む)で投与され得る。種々のビヒクル、補助剤、添加剤、および希釈剤などの任意の互換性のある担体を含有するホスファプラチンを含む医薬製剤は、注射可能な製剤で患者に投与され得る。非経口的に投与される場合、一般に、単位用量の注射可能な形態(例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン)で処方される。注射に適した医薬製剤は滅菌の水溶液または分散液、および滅菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌の粉末を含む。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。滅菌注射用溶液は、必要量の適切な溶媒中にホスファプラチン錯体を、所望に応じて、1つ以上の他の成分と共に組み込むことによって調製することができる。
本開示は、いずれかの癌を有する対象に治療上の利益をもたらし得る任意の用量のホスファプラチン化合物を包含することが意図されているが、対象の体重に基づく1〜200mg/Kgの範囲が一般に好ましいことが開示されている。化合物R,R−ピロダック−2(PT−112)は、体表面積に基づいて12〜420mg/m2の安全なヒト用量で使用されている。
いくつかの実施形態では、本発明の方法が、好ましくは他の療法、例えば、幹細胞移植、他の抗癌剤と一緒の化学療法、および/または放射線療法と併せて使用され得る。
以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の態様をさらに例示する。
PT−112は米国および中国で臨床開発中の新薬であり、伝統的な白金剤に伴う特定の有害性やDNAダメージ・修復に起因する薬物耐性を最小限に抑えることを目的としている。ピロリン酸抱合Pt含有抗腫瘍治療剤として、PT−112は、メカニズムおよび毒性の両方において白金療法とは異なる。癌細胞モデルにおける以前の研究において、PT−112曝露は、シスプラチン(シス)またはオキサリプラチン(オキサリ)のいずれかへの曝露と比較して、DNAおよび全細胞抽出物の両方において圧倒的に少ないPt蓄積をもたらした。それにもかかわらず、PT−112はインビトロシステムにおいて強力な細胞毒性活性を有し、これは、伝統的な白金化合物と比較して、PT−112についてのターゲットの異なるスペクトルを暗示する。免疫原性細胞死(ICD)に関連するものを含む癌関連タンパク質および経路への影響、ならびにPT−112効力がDNA修復経路によってどのように影響されるかを調べることにより、PT−112の活性および作用メカニズムを探索した。さらに、PT−112抗癌活性、薬物動態(PK)、および毒性を、複数のインビボシステムにおいて測定した。
インビトロ実験により、活性およびメカニズムの両方において、PT−112の独特の特徴を明らかにした。具体的には、大部分の細胞株におけるPT−112のIC50値が、広範な白金耐性細胞パネルにおいて、シス、カルボプラチン(carbo)、およびオキサリよりも優れていた。シス活性とカルボ活性との間に高度の相関が観察されたが、これらの薬剤とPT−112との間では観察されなかった。PT−112とオキサリの相関も観測され、この2つの薬剤に共有されない細胞標的とメカニズムの研究につながった。HCT116結腸がんモデルにおいて、PT−112はH2AXのリン酸化と機器濃度でのKu70対オキサリの誘発に最小限の影響を与え、これはPT−112ががん活性に対するDNA結合と損傷における信頼度が低いことを意味する。さらに、PT−112の効力は、ヌクレオチド除去修復(NER)欠損HCT116細胞とそれらの同質遺伝子NERに対応する細胞との間で大きな差はなかった。逆に、NER適格細胞は、シス処置に対するNER欠損細胞系よりも感受性が低かった。また、PT−112は、p16およびp21、ならびにCDKおよびE2Fファミリーの下流メンバーのような、G1/S期での細胞周期進行の阻害に関与する多数の蛋白質に加えて、p53およびMDM2レベルに顕著な影響を及ぼした。PT−112はまた、真のICD誘発剤と考えられるオキサリよりも著しく大きな範囲でICD誘発を示す多様な効果を誘発した。これらの効果は、HMGB1およびATPの放出、カルレチクリン(CRT)の細胞表面曝露、およびSTAT3の抑制を含む。
インビボ実験は、複数の腫瘍モデルにわたる単一薬剤としてのPT−112の活性、ならびに他の白金化合物と比較した薬物動態および毒性の顕著な差異を実証した。具体的には、GXF97胃患者由来異種移植片(PDX)モデルにおいて、90mg/kgで耐久性応答が観察された(最小ΔT/ΔC=2.5%)。これらのコホートでは、他のすべてのマウスが忍容性を示さない高用量であったにもかかわらず、完全奏効の症例が観察された(データは示されていない)。CXF280結腸PDXおよびPANC1膵癌モデルにおいて、PT−112投与により持続的な腫瘍増殖遅延が観察された。
ラットのPK実験ではプラズマPt(72.8%)全体に対して、プラズマ超フィルタ(PUF)でPT−112由来Ptの大部分が実証されたが、これはPUF中のPtのほうがずっと小さい部分(28.2%)が観測されたオキサリを用いた文献のデータとは著しく対照的である。重要なことに、血漿中のPtはPUF中には存在しないが、タンパク質結合性であり、治療上の利益のためには生物学的に利用可能ではないと考えられる。親PT−112を検出するために開発されたLC−MS/MS分析法もまた、血漿中のPT−112の安定性を示すその優勢性を明らかにした。
ラットは腎機能(クレアチニン、BUNおよびGFR)に対する最小の影響で、シスよりも7倍高い濃度のPT−112に耐性を示した。慢性神経障害のマウスモデルにおいて、PT−112の1回の用量はオキサリのモル濃度の2倍で与えられたとき、無処理コントロールと区別できず、寒冷過敏症の著しい増加を誘発した。慢性神経障害の指標を検証するために4週間にわたる反復用量の後、PT−112は後根神経節(DRG)神経組織におけるPtの蓄積は最小で、神経行動速度(NCV)の著しい損失はなかったが、オキサリ治療はNCVの用量依存低下とDRGにおける著しいPt蓄積を引き起こした。NCVの減少は慢性神経障害を示し、DRG Pt蓄積によって引き起こされることが示されている。
実施例1
PT−112は免疫原性細胞死(ICD)を誘導する
アポトーシスはしばしば寛容原性または非免疫原性であるが、ある種の薬剤はICDと呼ばれる癌細胞におけるアポトーシスの形態を誘導することができる。癌細胞がICD誘導剤への暴露によって死滅すると、損傷関連分子パターン(DAMP)を放出する。これらの分子は、樹状細胞、続いて細胞傷害性T細胞の活性化を介して、癌細胞の存在に免疫システムをアラートするのに役立つ。包括的なレビューとしては、Kroemer 他、2013 AnnuRev.Immunol.31:51−72を参照されたい。
2つのそのようなDAMPは、高移動度グループボックス1(HMGB1)およびカルレチクリン(CRT)である。HMGB1はICD中に死細胞から放出されるが、CRTはICD中に小胞体から細胞表面へ移動する。PT−112曝露がICDの特徴と考えられるこれらの事象をもたらすかどうかを検証するために、HCT116結腸直腸癌細胞株を用いたインビトロ実験を行った。いずれの場合も、以前にICD誘導剤であることが実証されているので、オキサリプラチンを陽性対照として使用した。
HMGB1の放出について試験するために、HCT116細胞をIC50濃度のPT−112またはオキサリプラチンで48時間処理した。続いて、細胞の培地中のHMGB1をELISAによって測定した。オキサリプラチンの使用は培地中のHMGB1レベルの上昇によって示されるように、未処理対照細胞に対してHMGB1放出をもたらしたが、HMGB1放出の大きさはPT−112処理細胞において有意に高かった(図1)。
別の実験で、無処理対照HCT116細胞を、オキサリプラチンまたはPT−112のIC50濃度に48時間曝された細胞と比較した。次に、細胞を抗CRT抗体で染色し、フローサイトメトリーにより陽性染色を検出した(図2)。両方の処置群は対照と比較して増強された染色を示し、PT−112処置細胞において、より大きな効果が見られた。
上記の実験の両方は、PT−112がオキサリプラチンのICD誘導特性を共有するだけでなく、より大きな程度までICDを誘導することも示す。
PT−112はまた、抗原提示細胞の動員および活性化に関与するDAMP ATPを放出するその能力についても試験された(図3)。ここで、マウスTSA細胞を、シスプラチン(陰性ICD対照、また2つの濃度で)、ミトキサントロン(陽性ICD対照)、または薬剤なし対照のいずれかで、2つの異なる濃度で、PT−112に48時間暴露した。続いて、培地中のATPをルミノメトリックアッセイにより測定した。実験は、PT−112が、特により高い濃度で、ATPの強力な放出を引き起こすことを明らかにした。これは、再度、PT−112がICDを確実に引き起こすことを示している。
ICD検証のための「ゴールドスタンダード」は細胞を抗癌剤に暴露することによって生成された死細胞物質をマウスに注射するワクチン実験である。
重要なことは、抗癌剤を除去し、マウスに死んだ細胞および死にかけている細胞のみを注射することである。その後、1〜2週間後に、ワクチンを作製するために使用したのと同じ種類の生腫瘍細胞の注射でマウスに接種する。最初の注射で使用した細胞を殺すために使用した薬剤がICDを誘導する場合、その注射は有効なワクチンとして働き、マウスは生腫瘍細胞を接種された後に腫瘍を発症しない。ワクチンを作製するために使用される薬剤が細胞を死滅させるがICDを誘導しない場合、ワクチンはほとんど効果がなく、マウスはその後腫瘍を発症するのであろう。
このワクチン接種実験は、4つの異なる処置群、1つのワクチン接種されていない陰性対照、および異なる薬剤:シスプラチン(陰性対照、非ICD誘導物質)、ミトキサントロン(陽性対照ICD誘導物質)、およびPT−112(実験群)の使用からのワクチンを受ける3つの群を用いて行った(図4)。両陰性対照群のマウスの大多数(80〜90%)では、腫瘍が急速に(1週間以内)発生した。陽性対照グループのワクチンは、腫瘍の成長が遅いマウスではなく陰性対照グループのマウスの両方の点でより効果的だった。陽性対照群ワクチンは、腫瘍のないままでいるマウスの割合が高い(40%)点と、陰性対照群に比べて、腫瘍の増殖が遅くない点で、より効果的であった。対照的に、PT−112ワクチン群のマウスの100%は1か月以上腫瘍がなかったことから、再度、PT−112がICDを誘導し、それが特に強力なICD誘導物質であることが示された。
腫瘍浸潤リンパ球(TIL)のレベルが低い癌は、新興クラスCPIによる治療に反応しない傾向がある。CPIは、T細胞上のPD−1レセプターと腫瘍細胞上のPD−L1レセプターリガンドとの間の免疫抑制相互作用を破壊することによって作用する。TILが存在しない場合、ブロックすべき相互作用はなく、チェックポイント阻害薬は無効である。ICD誘導剤がT細胞の腫瘍への活性化と動員を促進できることを考えると、チェックポイント阻害剤とICD誘導剤との併用にはこれらの併用が相乗的であると考える理論的根拠がある。従って、チェックポイント阻害剤の活性を有意に増強するPT−112の観察は、PT−112がICDの誘導剤であるさらなる証拠である。
実施例2
マウス同種移植実験におけるPT−112免疫調節の試験、およびPD−1 CPIとの併用による相乗効果
マウス同種移植実験では、免疫適格マウスにCT26マウス結腸癌細胞(図5)を移植し、続いてマウスを群(n=7)に無作為化し、1日目に90mg/kgのPT−112 IVを週1回、合計6用量投与、2日目に10mg/kgの抗PD−1抗体を週2回、合計6用量投与、またはその2つの組合せで処置を開始した。さらに、対照動物にビヒクルを投与した。治療中および治療後に腫瘍体積をモニタリングした。
結果は、PT−112による治療が抗PD−1抗体単独での治療より有効であることを示したが(抗PD−1抗体が19% TGIであったのに対し、PT−112が54% TGI)、PT−112と抗PD−1抗体との併用療法はいずれかの薬剤単独より劇的に有効であった(PT−112+抗PD−1抗体の併用が83% TGI)。治療は、抗PD−1抗体単独で処置した1/7マウスおよびPT−112と抗PD−1抗体との組み合わせで処置した5/7マウスにおいて観察された。
抗PD−1処置へのPT−112の添加時の腫瘍増殖の改善された制御および完全応答(治癒)速度の5倍化は、PT−112誘導ICDをサポートする。
治療中止後、併用治療群の7匹のマウスのうち4匹にCT26細胞移植を再接種した;全例において、未処置動物において典型的に高い受容率にもかかわらず、細胞は拒絶され、抗腫瘍反応に対する免疫記憶成分が存在することを示し、これはCPIと併用した場合のICDの誘導および相乗的結果と一致した。さらに、腫瘍組織を、さらなる処置マウスから取り出し、そして白血球集団における差についてFACSを介して分析した。抗PD−1抗体での処理は測定された細胞集団のいずれにおいても実質的な変化をもたらさなかったが、PT−112での処理は単独または組み合わせで、細胞傷害性T細胞(CD8+)およびヘルパーT細胞(CD4+)集団において大きな変化を引き起こし(図6)、免疫抑制性T細胞集団に対する免疫原性T細胞集団の比において好ましい変化を引き起こした(図7)。
実施例3
さらなるマウス同種移植実験におけるPT−112免疫調節の試験、およびPD−L1 CPIとの併用による相乗効果
MC38マウス癌モデルにおいて、PT−112と抗PD−L1抗体との組み合わせを用いた陽性の有効性結果が観察され、実施例2に記載されたものと同様であった(データは示さず)。T細胞集団に対する異なる処置の効果をよりよく理解するために、追加の免疫適格マウスにMC38細胞を移植し、その後、対照、PT−112、抗PD−L1抗体、または併用処置群(n=5)にランダム化した。処置の2週間後(90mg/kg QWでPT−112、10mg/kg BIWでPD−L1)、腫瘍組織を取り出し、FACSを介して白血球集団の差について分析した。抗PD−L1抗体による処理は測定された細胞集団のいずれにおいても大きな変化をもたらさなかったが、PT−112による処理は細胞傷害性T細胞(CD8+)およびヘルパーT細胞(CD4+)を含む様々な細胞集団において大きな変化を引き起こした(図8)。これらの変化は併用群でさらに顕著であった。データは、100%と定義される、未処理マウスから収集されたサンプルに対して正規化されることに留意されたい。
すべての白血球集団が免疫原性であるわけではない。調節性T(CD4+/FoxP3+)細胞のようないくつかの集団は免疫抑制性である。観察された変化が正味の免疫原性または免疫抑制効果を有するかどうかをより良く理解するために、異なる細胞集団の比を計算した(図9)。抗PD−L1処理はこれらの比に影響しなかったが、PT−112または両者の組合せによる処理は制御性T細胞に対するヘルパーT細胞の比および制御性T細胞に対する細胞傷害性T細胞の比の両方に正の効果を有し、併用処理から最大の効果が得られた。
これらの結果は再び、PT−112がICDを誘発するという仮説と整合的であり、前述した同種移植実験で観察された強力な相乗効果をCT26のマウスモデルを用いて説明し、CPIと併せてPT−112の使用をサポートする可能性がある。
実施例4
免疫適格多発性骨髄腫マウスモデルにおけるPT−112の効力およびCPIとの相乗作用の試験
異なる実験において、PT−112の使用を、ボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫癌モデルvk12598を移植されたマウスにおいて試験したことが、Chesi等、2012に記載されている。偽抗体(ラットIgG)対照群(n=5)、PT−112+偽抗体群(n=8)、またはPT−112+抗PD−1抗体群(n=8)におけるマウスのMスパイクレベルを、疾病の進行をモニターするための手段として測定した(図10)。
対照マウスはMスパイクレベルの急速な増加を示し、これらのマウスは全て治療開始後21日までに死亡した。PT−112含有群は経時的にMスパイクレベルが減少し、治療開始後21日後にいくつかの完全な応答が観察された。注目すべきことに、PT−112処置マウスの全ては、この時点まで生存した。別の実験では抗PD−1抗体のみによる治療ではこのモデルに有意な有効性は示されなかったにもかかわらず、完全奏効(Mスパイク=0と定義)の数はPT−112+抗PD−1併用群の方がPT−112+偽抗体群よりも高かった。
抗PD−1抗体の観察された活性はPT−112と組み合わせて使用された場合にのみ、再び、PT−112がICD誘導剤であることをサポートする。
PT−112は、高度に分化した、多面発現性で忍容性の高い抗癌剤の特徴を有する。具体的には、PT−112が(1)インビトロおよびインビボ癌モデルの両方で効果的に作用する;(2)DNA修復経路の影響を最小限に抑え、DNAが主な標的ではないことを示唆する;(3)G1/S細胞周期調節因子とともに一部p53/MDM2経路を介して作用する;(4)ICDの特徴を誘導する;(5)血漿中で安定である;(6)有意に高い用量でcisと比較して無視できるほどの腎毒性をもたらす;および(7)シュウ酸とは対照的に、急性または慢性神経障害の測定可能な徴候を生じない。さらに、本明細書で使用される濃度は、毒性水準下の用量でヒト患者において達成可能なPT−112血漿レベルに関する。これらの知見は、PT−112が承認されたPt剤に関連するパラダイムから臨床的に関連のある出発点であることを表すことを示唆する。
前述の非限定的な例および実施形態は、本発明の特定の態様を例示するために記載される。当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更または修正を行うことができることを理解するのであろう。本明細書で言及される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。

Claims (21)

  1. 癌を有する対象を治療するための方法であって、治療有効量の式IまたはIIの構造を有するホスファプラチン化合物、

    またはその薬学的に許容される塩を、免疫原性細胞死(ICD)を誘発するために対象に投与することを含み、式中、RおよびRは、それぞれ独立して、NH、置換または非置換脂肪族アミン、および置換または非置換芳香族アミンから選択され、Rは置換または非置換脂肪族ジアミン、および置換または非置換芳香族ジアミンから選択される、方法。
  2. およびRは、それぞれ独立して、NH、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキサンアミン、アニリン、ピリジンおよび置換ピリジンから選択され、Rは1,2−エチレンジアミンおよびシクロヘキサン−1,2−ジアミンから選択される、請求項1に記載の方法。
  3. 前記ホスファプラチン化合物が、

    薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
  4. 前記ホスファプラチン化合物が、

    R,R−ピロダック−2である、請求項1に記載の方法。
  5. 癌を有する対象を治療するための方法であって、治療有効量の式IIIまたはIVの構造を有するホスファプラチン化合物、

    またはその薬学的に許容される塩を、対象における免疫原性細胞死(ICD)を誘発するために対象に投与することを含み、式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、NH3、置換または非置換脂肪族アミン、および置換または非置換芳香族アミンから選択され、R3は置換または非置換脂肪族ジアミン、および置換または非置換芳香族ジアミンから選択される、方法。
  6. 1およびR2は、それぞれ独立して、NH3、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ピリジンおよび置換ピリジンから選択され、Rは1,2−エチレンジアミン、およびシクロヘキサン−1,2−ジアミンから選択される、請求項5に記載の方法。
  7. 単量体白金(IV)ピロリン酸錯体が、式(IV)を有し、式中、Rは1,2−エチレン−ジアミンまたはシクロヘキサン−1,2−ジアミンである、請求項5に記載の方法。
  8. 前記投与が静脈内注射または腹腔内注射を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
  9. ピロリン酸白金錯体の用量が、対象の体重に基づいて約1mg〜約200mg/Kgの範囲である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
  10. 前記癌が、結腸癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、およびメラノーマ、骨肉腫、軟骨肉腫,ユーイング腫瘍、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫(mibrosarcoma)、巨細胞腫瘍、脊索腫、紡錘細胞肉腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、小児急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、有毛細胞白血病、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、骨髄異形成症候群、骨髄線維症,骨髄増殖性腫瘍、真性赤血球増加症、血小板血症骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫(mibrosarcoma)、巨細胞腫、脊索腫、紡錘細胞肉腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫および白血病からなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
  11. 前記対象に第2の抗癌剤を対象に投与することを併用する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
  12. 前記第2の抗癌剤が、アルキル化剤、グルココルチコイド、免疫調節薬(IMiD)およびプロテアソーム阻害剤、シクロクレアチン、RNAi剤、核酸、ベクター、5−フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン、カペシタビン、ゲムシタビン、セツキシマブ、タキソール、アバスチン、フォリン酸(ロイコボリン)、レゴラフェニブ、ザルトラップ、トポイソメラーゼI阻害剤、NKTR−102、チバンチニブ、PX−866、ソラフェニブ、リニファニブ、キナーゼ阻害剤、テラチニブ、XL281(BMS)、ロバツムマブ、およびIGF1−R阻害剤からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
  13. 治療有効量の免疫チェックポイントタンパク質阻害剤を対象に投与することをさらに併用する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
  14. 前記ホスファプラチン化合物が、前記免疫チェックポイントタンパク質阻害剤の投与前に対象に投与される、請求項13に記載の方法。
  15. 前記ホスファプラチン化合物が、前記免疫チェックポイントタンパク質阻害剤の投与と実質的に同時に対象に投与される、請求項13に記載の方法。
  16. 前記対象が、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤単独での処置に対して低い応答を有するかまたは応答を有さない癌を有する患者である、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。
  17. 前記免疫チェックポイントタンパク質阻害剤が、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、B7−1/B7−2阻害剤、CTLA−4阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13〜16のいずれか1項に記載の方法。
  18. 前記免疫チェックポイントタンパク質阻害剤が、ペンブロリズマブ(キートルダ)、ニボルマブ(オプジーボ)、ピジリズマブ(CT−011)、アテゾリズマブ(テセントリク)、アベルマブ(バベンシオ)、デュルバルマブ(イムフィンジ)、イピリムマブ(エルボイ)、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される抗体である、請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
  19. 前記癌が、結腸癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、胸腺上皮癌、頭頸部癌、基底細胞癌およびメラノーマなどの皮膚癌、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫(mibrosarcoma)、巨細胞腫、脊索腫、紡錘細胞肉腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、小児急性骨髄性白血病(AML),慢性骨髄単球性白血病(CMML)、有毛細胞白血病、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、真性赤血球増加症、血小板血症骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫(mibrosarcoma)、巨細胞腫、脊索腫、紡錘細胞肉腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫および白血病からなる群より選択される、請求項13〜18のいずれか1項に記載の方法。
  20. 前記癌が、低レベルの腫瘍浸潤リンパ球(TIL)で特徴付けられる、請求項13〜19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記ホスファプラチン化合物による免疫原性細胞死の誘導が、前記ホスファプラチン化合物で処置された対象の細胞からの損傷関連分子パターン(DAMP)、高移動度群ボックス1(HMGB1)、カルレチクリン(CRT)、およびDAMPアデノシン三リン酸(ATP)の放出を特徴とする、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
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