JP2013529219A - ホスファプラチン、及び癌治療のためのそれらの使用 - Google Patents
ホスファプラチン、及び癌治療のためのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013529219A JP2013529219A JP2013513350A JP2013513350A JP2013529219A JP 2013529219 A JP2013529219 A JP 2013529219A JP 2013513350 A JP2013513350 A JP 2013513350A JP 2013513350 A JP2013513350 A JP 2013513350A JP 2013529219 A JP2013529219 A JP 2013529219A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrodach
- formula
- cancer
- pharmaceutically acceptable
- enantiomerically enriched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 74
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 96
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 38
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 32
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 30
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 11
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 40
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 abstract description 30
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 5
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 80
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 51
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 41
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 30
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 9
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 9
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N 0.000 description 6
- 0 COC(*OCC=C1C=C*C(CCCC2)C2*1)OC Chemical compound COC(*OCC=C1C=C*C(CCCC2)C2*1)OC 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- -1 metallothionine Chemical compound 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 4
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 4
- 101000964894 Bos taurus 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 description 4
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 4
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VZWGHDYJGOMEKT-UHFFFAOYSA-J sodium pyrophosphate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O VZWGHDYJGOMEKT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 102100021573 Bcl-2-binding component 3, isoforms 3/4 Human genes 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000971203 Homo sapiens Bcl-2-binding component 3, isoforms 1/2 Proteins 0.000 description 3
- 101000971209 Homo sapiens Bcl-2-binding component 3, isoforms 3/4 Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 3
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036576 Coiled-coil domain-containing protein 174 Human genes 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 101710196315 High affinity copper uptake protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 2
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000020520 nucleotide-excision repair Effects 0.000 description 2
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical group NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Chemical group 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100027308 Apoptosis regulator BAX Human genes 0.000 description 1
- 108050006685 Apoptosis regulator BAX Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- LLEIYFPEXRGQOB-UHFFFAOYSA-N C=CCC(C1)C1(CCCC1)C1(C1)C1C(C(C1CC1)N)=C Chemical compound C=CCC(C1)C1(CCCC1)C1(C1)C1C(C(C1CC1)N)=C LLEIYFPEXRGQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000659 Choline oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091004554 Copper Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000020856 Copper Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010022637 Copper-Transporting ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102100027587 Copper-transporting ATPase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027591 Copper-transporting ATPase 2 Human genes 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102100026693 FAS-associated death domain protein Human genes 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000936280 Homo sapiens Copper-transporting ATPase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000911074 Homo sapiens FAS-associated death domain protein Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 101710124951 Phospholipase C Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100131297 Rattus norvegicus Abcc2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011971 Sphingomyelin Phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 101710166827 Sphingomyelinase Proteins 0.000 description 1
- 101710122751 Sphingomyelinase C Proteins 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010047897 Weight gain poor Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004984 aromatic diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- AEAVNKNQJBFMCW-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;diiodoplatinum Chemical compound I[Pt]I.NC1CCCCC1N AEAVNKNQJBFMCW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006846 excision repair Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical group O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001046 green dye Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M potassium;butanoate Chemical compound [K+].CCCC([O-])=O RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/245—Bismuth; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【選択図】図3
Description
本出願は、参照により本明細書にその全体が組み込まれている、2010年6月4日に出願した米国仮特許出願第61/351,514号に対する、米国特許法第119条(e)による優先権を主張する。
種々の実施形態のいくつかで、さらに、(a)提供されるホスファプラチン錯体;(b)薬学的に許容される(a)の塩;及び(c)薬学的に許容される(a)の溶媒和物の一つ又は複数を含む組成物が提供される。前記組成物は、担体、希釈剤、補助剤、及びビヒクルから選択される、薬学的に許容される少なくとも一つの成分をさらに含むことができ、それらは、ホスファプラチンと反応しない、不活性で非毒性の、固体若しくは液体のフィラー、希釈剤、又はカプセル封入材料を一般に表す。これらのタイプの添加剤は、当技術分野でよく知られており、治療方法に関連して、以下でさらに説明する。種々の実施形態によれば、提供される組成物は、
(i)式(I)を有するエナンチオピュアな(1R,2R)-pyrodach-2、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、
さらなる実施形態で、上記した該錯体、組成物、又は両方は、増殖性疾患又は障害(まとめて「疾患」)を治療する方法において、単独で、又は薬学的に許容される他の成分と共に使用することができる。提供される方法は、治療有効量の上記の錯体又は組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。対象は、例えば、ヒトを含む哺乳類などの動物であってもよい。ヒトにおいて治療可能であると考えられる増殖性疾患としては、卵巣癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽腫癌がある。いくつかの実施形態で、該錯体及び/又は組成物は、シスプラチン、カルボプラチン、及び/又はオキサリプラチンなどの既知の白金金属薬剤を用いる併用治療又は連続治療を含む、組み合わせ療法において使用できることが企図される。さらに、該錯体及び/又は組成物は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンのうちの一つ又は複数による治療に耐性の癌を治療するために使用できる、及び/又は、タキサンなどの抗有糸分裂剤、ゲムシタビンなどのヌクレオシド類似体、ドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質、若しくはモノクローナル抗体などの標的治療剤を含めた、他の治療クラスと組み合わせて使用できることが企図される。
K2PtI4、又は、より好ましくはK2PtCl4をそれぞれ、(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミンと反応させることによって、白金(II)錯体を形成するための出発材料として、cis-ジヨード-又はcis-ジクロロ-(trans-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)を形成した。次いで、cis-ジヨード-((1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)、又は、好ましくは、cis-ジクロロ-((1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)を、ピロリン酸ナトリウム十水和物と共に、蒸留水(pH8)に溶解し、得られた混合物を、40℃で、15時間インキュベートする。インキュベーション期間の後、溶液を回転蒸発によって濃縮し、濾過して、未反応出発材料を除去した。1Nの硝酸の添加により、pHをおよそ1.0に急速に下げることによって、生成物を沈殿させた。約0℃で冷却することにより沈殿を完了させ、生成物を真空濾過によって単離し、冷水及びアセトンで洗浄した。この合成によって、エナンチオピュアな(1R,2R)-pyrodach-2が得られた。
cis-ジヨード-又はcis-ジクロロ-(trans-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)の代わりに、それぞれ、cis-ジヨード-又はcis-ジクロロ-(trans-(1S,2S)-(+)-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)を、出発材料として使用することを除いて、合成実施例1に記述した方法と同様の方法で、エナンチオピュアな(1S,2S)-1,2-シクロヘキサンジアミン(ピロホスファト)白金(II)を調製した。この合成によって、エナンチオピュアな(1S,2S)-pyrodach-2が得られた。
合成実施例1の出発材料、すなわち、cis-ジヨード-又はcis-ジクロロ-(trans-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)、及びピロリン酸ナトリウム十水和物を、蒸留水(pH8)に溶解し、得られた混合物を、40℃で、15時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、反応混合物に一定分量の30%H2O2を添加し、反応混合物を、さらに3時間反応させておく。次いで、溶液を回転蒸発により濃縮し、濾過して、未反応出発材料を除去した。1Nの硝酸の添加により、pHをおよそ1.0に急速に下げることによって、生成物を沈殿させた。約0℃で冷却することにより沈殿を完了させ、生成物を真空濾過によって単離し、冷水及びアセトンで洗浄した。この合成によって、エナンチオピュアな(1R,2R)-pyrodach-4が得られた。
合成実施例2の出発材料、すなわち、cis-ジヨード-又はcis-ジクロロ-(trans-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)の代わりに、それぞれ、cis-ジヨード-又はcis-ジクロロ-(trans-(1S,2S)-(+)-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)を出発材料として使用することを除いて、合成実施例3に記述した方法と同様の方法で、エナンチピュアな(1S,2S)-1,2-シクロヘキサンジアミン-trans-ジヒドロキソ(ピロホスファト)白金(IV)を調製した。この合成によって、エナンチオピュアな(1S,2S)-pyrodach-4が得られた。
撹拌子を備えた500mLの丸底フラスコの中で、ピロリン酸ナトリウム十水和物(0.400g)を、蒸留水(250mL)に溶解した。次いで、2Mの硝酸を使用して、溶液のpHを、8.0に調整した。次いで、溶液を、40℃の水浴に入れ、磁気棒で撹拌した。次いで、撹拌している溶液に、cis-ジクロロ-(cis-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)(0.100 g、0.26mmol)を添加した。混合物を、15時間反応させておき、次いで、溶媒を真空中で48℃で蒸発させ、体積を5mLにした。次いで、混合物を濾紙に通し、溶液を撹拌子を備えた10mLのバイアルの中に収集した。バイアルを、撹拌板上の氷浴に入れ、穏やかに撹拌しながら、2Nの硝酸を使用して、pHを初期の6.5から2.0に調整した。より低いpHに達するとすぐに、沈殿物がゆっくりと発生した。撹拌を、さらに5分間継続し、その後、懸濁液を使用前に氷の中に入れておいた中程度の多孔度のフリットガラス濾過器を通して濾過した。次いで、固形物を冷水(5mLで2回)、及び冷アセトン(5mLで2回)で洗浄し、濾過器をデシケーター中に一晩放置した。これにより、淡黄色の粉末を生成した(0.077g、0.16mmol、収率60%)。
撹拌子を備えた500mLの丸底フラスコの中で、ピロリン酸ナトリウム十水和物(0.400g)を、蒸留水(250mL)に溶解した。次いで、2Mの硝酸を使用して、溶液のpHを8.0に調整した。次いで、溶液を40℃の水浴に入れ、磁気棒で撹拌した。撹拌している溶液に、cis-ジクロロ-(cis-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)(0.100g、0.26mmol)を添加した。混合物を、15時間反応させておき、3mLの30%(w/w)H2O2を添加し、反応時間を3時間追加した。次いで、溶媒を真空中で48℃で蒸発させ、体積を5mLにした。次いで、混合物を濾紙に通し、溶液を撹拌子を備えた10mLのバイアルの中に収集した。バイアルを撹拌板上の氷浴に入れて、穏やかに撹拌しながら、2Nの硝酸を使用して、pHを初期の6.5から2.5に調整した。より低いpHに達した後すぐに、沈殿物がゆっくりと発生した。撹拌をさらに5分間継続し、次いで、懸濁液を使用前に氷の中に入れておいた中程度の多孔度のフリットガラス濾過器を通して濾過した。固形物を、冷水(5mLで2回)、及び冷アセトン(5mLで2回)で洗浄し、濾過器をデシケーター中に一晩放置した。これにより、白色の粉末を生成した(0.120g、0.23mmol、収率88%)。
上述の合成実施例に従って合成したすべてのホスファプラチンは、PBS及び重炭酸塩バッファーの中性pHの水溶液中で、40mM/Lよりも高い溶解度を示す。特に、(1R,2R)-pyrodach-2及び(1R,2R)-pyrodach-4は、水溶液中、中性pHで顕著な安定性を示す。典型的には、ホスファプラチン化合物を水に溶解し、31P-NMR分光法により観察した後7日以内に、分解は観察されない。
式(I)〜(VI)のホスファプラチンの相対的活性を決定するために、各立体異性体を、ヒト卵巣癌細胞、ヒト結腸癌細胞、及びヒト頭頸部癌細胞を使用する、in vitroクローン原性アッセイによって試験した。ヒト卵巣癌細胞、すなわち、A2780及びA2780/C30(30μMシスプラチン及び100μMカルボプラチンに交差耐性)を、Dr. Thomas Hamilton(Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA)から得た。5%CO2が連続的に供給される37℃インキュベーターにおいて、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、0.25単位/mLインスリン、及びペニシリン/ストレプトマイシン(100単位/mL)を補充したRPMI1640を使用して、細胞を単層で培養した。HBSS中0.0625%トリプシンを使用して、細胞を継代培養し、指数関数的細胞増殖で細胞を維持した。
Dr. Thomas Hamilton (Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA)から得た、ヒト卵巣癌細胞、すなわち、A2780及びA2780/C30(30μMシスプラチン及び100μMカルボプラチンに交差耐性)を、2.5mLの培地中、固定していない、前処理されたカバーガラスを有する6ウェルプレートに播種した。5%CO2が連続的に供給される37℃インキュベーター中で、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、0.25単位/mLインスリン、及びペニシリン/ストレプトマイシン(100単位/mL)(Fisher Scientific, Pittsburg, PA)を補充したRPMI1640を使用して、細胞を単層として培養した。
12%SDS-PAGE電気泳動の後、タンパク質を、100Vを使用して、4℃で、PVDF膜に1,5時間移動させた。膜を、0.05%TWEEN-20及びトリス緩衝食塩水(TBST)溶液で洗浄し、5%脱脂粉乳及び1%BSAでブロックした。膜を、当該タンパク質の一次抗体の1:25,000希釈物と共に、4℃で一晩インキュベートした。膜を0.05%TBSTで洗浄し、その後に、対応するHRP結合抗体(1:40,000希釈)中でインキュベートした。タンパク質を、ECL-Advance化学発光システム(Amersham-GE Healthcare Biosciences, Pittsburg, PA)を使用して可視化した。
白金含有量を、0.1%HNO3中の白金標準(Perkin Elmer, Waltham, MA)を使用することにより確立した較正曲線から、Graphite Furnace Atomic Absorption Spectrometer(Perkin Elmer AA-600)で、定量的に測定した。処理されたホスファプラチン細胞を、1mLの氷冷PBS、及びhaltプロテアーゼ阻害剤、PI(Pierce、Rockford、IL)で4回洗浄し、各洗浄の間に、ペレットを1000×gで、4℃で遠心分離によって収集した。細胞ペレットを、250μLのPBS/PI中に入れて、タンパク質含有量をマイクロBCA法(Pierce、Rockford、IL)を使用して測定した。異なる濃度で調製されたウシ血清アルブミン(BSA)を使用して、標準曲線をプロットした。定量化されたタンパク質試料を、濃縮HNO3中で4時間温浸させ、その後、30%H2O2で1時間処理してから分析した。
4〜5週齢の雌のSCIDマウス(c.b-17/LCR-Prkdc(SCID)/Crl, Strain Code 236r, Charles River Labs, Wilmington, MA)を1週間順応させた後に、毒性試験を開始した。滅菌した26ゲージ針及び注射器を介して、マウスに、滅菌濾過したPBSに溶解した上記合成実施例に記述したホスファプラチン化合物のうちの一つを100μL腹腔内(i/p)注射した。注射は、投与量を5mg/kgから60mg/kgの範囲とし、1日目に1回、3日目に1回、及び5日目に1回行った。
安定した、クローンの卵巣癌細胞株A2780を、80〜90%コンフルエントに達するまで、細胞培養において増殖させた。トリプシン(GIBCO/BRL, Grand Island, NY)を使用して、接着細胞を剥離した。トリプシン処理された細胞を、PBS(リン酸緩衝食塩水)で十分に洗浄して、トリプシンを除去した。ホスファプラチン化合物の効力を、SCID Hairless OutBred, SHO-PrkdcscidHrhrマウス(Charles River Labs, Wilmington, MA)における皮下異種移植による、ヒト卵巣癌(A2780)を使用して評価した。4〜5週齢の雌のSCIDマウスを1週間順応させた後に、効力試験を開始した。
ヒト卵巣癌(OVCAR-10)は、シスプラチンとカルボプラチンの両方に耐性を示すことが知られている。安定したヒトクローンの卵巣癌細胞株OVCAR-10、及び頭頸部癌UMSCC10bを、80〜90%コンフルエントに達するまで、細胞培養において、別々に増殖させた。トリプシン(GIBCO/BRL, Grand Island, NY)を使用して、接着細胞を剥離した。トリプシン処理された細胞を、PBS(リン酸緩衝食塩水)で十分に洗浄して、トリプシンを除去した。SCID Hairless OutBred, SHO-PrkdcscidHrhrマウス(Charles River Labs, Wilmington, MA)、NIHマウス(NIH III:NIHBNX-F;NIHS-Lystbg Foxn1nu Btkxid、4週齢の雌、Taconic(Rensselaer, NY)マウスに、ヒトOVCAR-10及びUMSCC-10b異種移植片を皮下移植することによって、ホスファプラチン化合物の効力を評価した。
最大耐量を決定するために、(1R,2R)-pyrodach-2、(1R,2R)-pyrodach-4、trans-(±)-pyrodach-4、trans-(±)-pyrodach-4、シスプラチン、及びカルボプラチンについて、毒性実験を行った。漸増用量を、4〜5週齢の雌ICR(CD-1)マウス、Taconic(Rensselaer, NY)に、10mg/kgから100mg/kg投与した。マウスは、体重が15gから24gの間であった。マウスに、ホスファプラチンの一つを、3回用量レジメンで1日おきに注射した。20%以上の総体重減少、発育不全の様相、体重増加不良、他の観察可能な健康問題、正常行動からの逸脱又は死亡を有害事象とみなした。
定量的リアルタイムPCR実験を、数個の標的遺伝子の発現を見積もるために行った。ヒト上皮卵巣癌細胞(A2780)、及びシスプラチン耐性細胞(A2780/C30)を、シスプラチン、(1R,2R)-pyrodach-4及びtrans-(±)-pyrodach-4を含有する又は含有しないRPMI1640において、0、3、12及び24時間培養した。処理済み及び未処理の癌細胞の両方を、10%ウシ胎児血清、2μmol L-グルタミン、100単位/mLペニシリン-ストレプトマイシン、及び0.25単位/mLインスリン溶液を含有するRPMI1640培地中に、37℃で、5%CO2で維持した。RNAを、処理済み及び未処理の両方の細胞から単離した。処理された細胞は、細胞が、そのIC50値濃度のホスファプラチンに、3時間から24時間、異なる時間間隔でさらされた後に採取された細胞である。
Claims (32)
- (i)式(I)を有するエナンチオピュアな(1R,2R)-pyrodach-2、
(ii)式(II)を有するエナンチオピュアな(1S,2S)-pyrodach-2、
(iii)式(III)を有するcis-pyrodach-2、
(iv)式(IV)を有するエナンチオピュアな(1R,2R)-pyrodach-4、
(v)式(V)を有するエナンチオピュアな(1S,2S)-pyrodach-4、
(vi)式(VI)を有するcis-pyrodach-4、
からなる群から選択される、ホスファプラチン錯体。 - (1R,2R)-pyrodach-2のエナンチオマー過剰率が0.1%から99%であるエナンチオ富化されたpyrodach-2からなる、請求項2に記載のホスファプラチン錯体。
- (1S,2S)-pyrodach-2のエナンチオマー過剰率が0.1%から99%であるエナンチオ富化されたpyrodach-2からなる、請求項2に記載のホスファプラチン錯体。
- (1R,2R)-pyrodach-4のエナンチオマー過剰率が0.1%から99%であるエナンチオ富化されたpyrodach-4からなる、請求項2に記載のホスファプラチン錯体。
- (1S,2S)-pyrodach-4のエナンチオマー過剰率が0.1%から99%であるエナンチオ富化されたpyrodach-4からなる、請求項2に記載のホスファプラチン錯体。
- 増殖性疾患を治療するための組成物であって、
(a)(i)式(I)を有するエナンチオマー過剰の(1R,2R)-pyrodach-2を有する、エナンチオ富化されたpyrodach-2、
(ii)式(II)を有するエナンチオマー過剰の(1S,2S)-pyrodach-2を有する、エナンチオ富化されたpyrodach-2、
(iii)式(III)を有するcis-pyrodach-2、
(iv)式(IV)を有するエナンチオマー過剰の(1R,2R)-pyrodach-4を有する、エナンチオ富化されたpyrodach-4、
(v)式(V)を有するエナンチオマー過剰の(1S,2S)-pyrodach-4を有する、エナンチオ富化されたpyrodach-4、
(vi)式(VI)を有するcis-pyrodach-4
(vii)前記ホスファプラチン錯体(i)〜(vi)の少なくとも二つの複数錯体混合物
から選択される、一つ又は複数のホスファプラチン錯体と、
(b)担体、希釈剤、補助剤、及びビヒクルからなる群から選択される、薬学的に許容される少なくとも一つの成分と
を含む組成物。 - 前記ホスファプラチン錯体が、単離されたモノマーホスファプラチン錯体である、請求項7に記載の組成物。
- 10%から100%のエナンチオマー過剰率の(1R,2R)-pyrodach-2を有する、エナンチオ富化されたpyrodach-2を含む、請求項7に記載の組成物。
- 10%から100%のエナンチオマー過剰率の(1S,2S)-pyrodach-2を有する、エナンチオ富化されたpyrodach-2を含む、請求項7に記載の組成物。
- 10%から100%のエナンチオマー過剰率の(1R,2R)-pyrodach-4を有する、エナンチオ富化されたpyrodach-4を含む、請求項7に記載の組成物。
- 10%から100%のエナンチオマー過剰率の(1S,2S)-pyrodach-4を有する、エナンチオ富化されたpyrodach-4を含む、請求項7に記載の組成物。
- cis-pyrodach-2を含む、請求項7に記載の組成物。
- cis-pyrodach-4を含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記増殖性疾患が、癌である、請求項7に記載の組成物。
- 前記増殖性疾患が、卵巣癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、乳癌、膠芽腫癌、及び結腸癌から選択される、請求項7〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記増殖性疾患が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンのうちの少なくとも一つによる治療に耐性の癌である、請求項7〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 増殖性疾患を治療する方法であって、
(a)(i)式(I)を有するエナンチオマー過剰の(1R,2R)-pyrodach-2を有する、エナンチオ富化されたpyrodach-2、
(ii)式(II)を有するエナンチオマー過剰の(1S,2S)-pyrodach-2を有する、エナンチオ富化されたpyrodach-2、
(iii)式(III)を有するcis-pyrodach-2、
(iv)式(IV)を有するエナンチオマー過剰の(1R,2R)-pyrodach-4を有する、エナンチオ富化されたpyrodach-4、
(v)式(V)を有するエナンチオマー過剰の(1S,2S)-pyrodach-4を有する、エナンチオ富化されたpyrodach-4、
(vi)式(VI)を有するcis-pyrodach-4、
(vii)前記ホスファプラチン錯体(i)〜(vi)の少なくとも二つの複数錯体混合物
から選択される、少なくとも一つのホスファプラチン錯体
を含む治療有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップ
を含む方法。 - 前記組成物が、
(b)担体、希釈剤、補助剤、及びビヒクルから選択される、薬学的に許容される少なくとも一つの成分
をさらに含む、請求項22に記載の方法。 - 前記組成物が、
(i)エナンチオピュアな(1R,2R)-pyrodach-2、
(ii)エナンチオピュアな(1S,2S)-pyrodach-2、
(iii)エナンチオピュアな(1R,2R)-pyrodach-4
(iv)エナンチオピュアな(1S,2S)-pyrodach-4
(v)cis-pyrodach-2、及び
(vi)cis-pyrodach-4
からなる群から選択される、少なくとも一つのホスファプラチン錯体を含み、
ここで、
前記組成物が、(1R,2R)-pyrodach-2と(1S,2S)-pyrodach-2の両方を含有するわけではなく、
前記組成物が、(1R,2R)-pyrodach-4と(1S,2S)-pyrodach-4の両方を含有するわけではない、
請求項22又は23に記載の方法。 - 前記組成物の少なくとも一つのホスファプラチン錯体が、エナンチオ富化されたpyrodach-2、エナンチオ富化されたpyrodach-4、又は両方からなる、請求項22〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物の少なくとも一つのホスファプラチン錯体が、エナンチオピュアな(1R,2R)-pyrodach-2、エナンチオピュアな(1R,2R)-pyrodach-4、又は両方からなる、請求項22〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記増殖性疾患が、癌である、請求項22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記増殖性疾患が、卵巣癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、乳癌、膠芽腫癌、及び結腸癌から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記増殖性疾患が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンのうちの少なくとも一つによる治療に耐性の癌である、請求項28に記載の方法。
- 前記対象が、哺乳動物である、請求項22〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項22〜30のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35151410P | 2010-06-04 | 2010-06-04 | |
US61/351,514 | 2010-06-04 | ||
PCT/US2011/038948 WO2011153365A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-06-02 | Phosphaplatins and their use for treatment of cancers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013529219A true JP2013529219A (ja) | 2013-07-18 |
JP5860872B2 JP5860872B2 (ja) | 2016-02-16 |
Family
ID=44627266
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013513350A Active JP5860872B2 (ja) | 2010-06-04 | 2011-06-02 | ホスファプラチン、及び癌治療のためのそれらの使用 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9688709B2 (ja) |
EP (1) | EP2575802B1 (ja) |
JP (1) | JP5860872B2 (ja) |
KR (1) | KR101775410B1 (ja) |
CN (6) | CN103037859A (ja) |
AP (1) | AP3480A (ja) |
AU (1) | AU2011261381B2 (ja) |
BR (1) | BR112012030927B1 (ja) |
CA (1) | CA2800898C (ja) |
CL (1) | CL2012003416A1 (ja) |
CO (1) | CO6640302A2 (ja) |
CY (1) | CY1118466T1 (ja) |
DK (1) | DK2575802T3 (ja) |
EA (1) | EA021526B1 (ja) |
ES (1) | ES2606855T3 (ja) |
HR (1) | HRP20170225T1 (ja) |
HU (1) | HUE030249T2 (ja) |
IL (1) | IL223405B (ja) |
LT (1) | LT2575802T (ja) |
MX (1) | MX2012014174A (ja) |
MY (1) | MY162902A (ja) |
NZ (1) | NZ603952A (ja) |
PL (1) | PL2575802T3 (ja) |
PT (1) | PT2575802T (ja) |
RS (1) | RS55714B1 (ja) |
SG (1) | SG185722A1 (ja) |
SI (1) | SI2575802T1 (ja) |
SM (1) | SMT201700056B (ja) |
WO (1) | WO2011153365A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201209007B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014534189A (ja) * | 2011-10-05 | 2014-12-18 | ラシンドラ・エヌ・ボーズ | ホスファプラチン系抗腫瘍剤の大規模調製のための効率的プロセス |
JP2019510831A (ja) * | 2016-04-06 | 2019-04-18 | フォスプラティン・セラピューティクス・エルエルシー | ホスファプラチン液体製剤 |
JP2020504140A (ja) * | 2017-01-06 | 2020-02-06 | フォスプラティン・セラピューティクス・エルエルシー | 骨がんまたは血液がんの治療のための治療薬としてのホスファプラチン化合物 |
JP2020533305A (ja) * | 2017-09-08 | 2020-11-19 | フォスプラティン テラピューティクス エルエルシー | 免疫調節剤としてのホスファプラチン化合物およびその治療的使用 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103037859A (zh) | 2010-06-04 | 2013-04-10 | 俄亥俄大学 | 磷铂及其在治疗癌症中的用途 |
EP2663301A1 (en) * | 2011-01-12 | 2013-11-20 | Ohio University | Phosphaplatins having anti-angiogenic, anti-metastatic, and pro-apoptotic properties and uses thereof |
CN104010508B (zh) * | 2011-10-05 | 2017-03-15 | 理辛德拉·N·博斯 | 用于大规模制备磷铂类抗肿瘤剂的高效方法 |
HUE046327T2 (hu) * | 2012-05-24 | 2020-03-30 | Phosplatin Therapeutics Llc | Tisztítási eljárás foszfaplatin vegyületekhez |
JP6382231B2 (ja) * | 2013-02-22 | 2018-08-29 | ユニバーシティ オブ ヒューストンUniversity Of Houston | 神経保護剤としてのホスファプラチン |
EP3107534A4 (en) * | 2014-02-19 | 2017-09-06 | The University Of Houston System | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases |
JP2023547835A (ja) * | 2020-10-20 | 2023-11-14 | プロモントリー・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 高解糖性腫瘍細胞を選択的に標的化する治療剤としてのホスファプラチン化合物及びその方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005501803A (ja) * | 2001-02-23 | 2005-01-20 | ザ ユニバーシティー オブ シドニー | 金属錯体およびその治療的使用 |
JP2006520360A (ja) * | 2003-03-19 | 2006-09-07 | カーテーベー トゥモーアフォルシュングス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロブタン−1,1−ジカルボキシレートリガンドを有する白金錯体の蛋白結合誘導体 |
JP2006525368A (ja) * | 2003-05-02 | 2006-11-09 | アロネックス,ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 脂質白金錯体およびその使用方法 |
WO2009021081A2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Ohio University | Phosphaplatins and their use in the treatment of cancers resistant to cisplatin and carboplatin |
WO2011125911A1 (ja) * | 2010-03-31 | 2011-10-13 | 国立大学法人金沢大学 | 金属錯体およびこれを有効成分として含有する抗がん剤 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4234500A (en) | 1979-03-07 | 1980-11-18 | Engelhard Minerals & Chemicals Corporation | Ethylenediamine platinum(II) and 1,2-diamino-cyclohexane platinum(II) pyrophosphate complexes |
US4291027A (en) | 1979-03-07 | 1981-09-22 | Engelhard Minerals & Chemicals Corp. | Method for treating tumors with ethylenediamine platinum (II) and 1,2-diaminocyclohexane-platinum (II) pyrophosphate complexes |
CA2017739A1 (en) | 1989-07-18 | 1991-01-18 | Leslie S. Hollis | Cis-diamineplatinum complexes with methanediphosphonate and substituted methanediphosphonate ligands as antitumor agents |
JP4463274B2 (ja) | 2003-06-27 | 2010-05-19 | 明 小谷 | ビスホスホネート錯体 |
EP2177525A1 (en) | 2007-07-06 | 2010-04-21 | TMRC Co., Ltd. | Metal complex compound, cancer therapeutic composition comprising the metal complex compound as active ingredient, and intermediate for production of the metal complex compound |
CN103037859A (zh) | 2010-06-04 | 2013-04-10 | 俄亥俄大学 | 磷铂及其在治疗癌症中的用途 |
EP2663301A1 (en) * | 2011-01-12 | 2013-11-20 | Ohio University | Phosphaplatins having anti-angiogenic, anti-metastatic, and pro-apoptotic properties and uses thereof |
MX357865B (es) * | 2011-10-05 | 2018-07-25 | N Bose Rathindra | Procedimientos eficientes para preparación a gran escala de agentes antitumorales de fosfaplatinos. |
-
2011
- 2011-06-02 CN CN2011800387165A patent/CN103037859A/zh active Pending
- 2011-06-02 CN CN201810150470.4A patent/CN108392490A/zh active Pending
- 2011-06-02 CN CN201810150496.9A patent/CN108409795A/zh active Pending
- 2011-06-02 ES ES11726567.8T patent/ES2606855T3/es active Active
- 2011-06-02 DK DK11726567.8T patent/DK2575802T3/en active
- 2011-06-02 EP EP11726567.8A patent/EP2575802B1/en active Active
- 2011-06-02 LT LTEP11726567.8T patent/LT2575802T/lt unknown
- 2011-06-02 EA EA201270812A patent/EA021526B1/ru unknown
- 2011-06-02 AU AU2011261381A patent/AU2011261381B2/en active Active
- 2011-06-02 HU HUE11726567A patent/HUE030249T2/en unknown
- 2011-06-02 PT PT117265678T patent/PT2575802T/pt unknown
- 2011-06-02 BR BR112012030927-7A patent/BR112012030927B1/pt active IP Right Grant
- 2011-06-02 KR KR1020137000158A patent/KR101775410B1/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-06-02 MX MX2012014174A patent/MX2012014174A/es active IP Right Grant
- 2011-06-02 MY MYPI2012005178A patent/MY162902A/en unknown
- 2011-06-02 NZ NZ603952A patent/NZ603952A/en unknown
- 2011-06-02 CA CA2800898A patent/CA2800898C/en active Active
- 2011-06-02 CN CN201810150598.0A patent/CN108186651A/zh active Pending
- 2011-06-02 WO PCT/US2011/038948 patent/WO2011153365A1/en active Application Filing
- 2011-06-02 SI SI201131103A patent/SI2575802T1/sl unknown
- 2011-06-02 JP JP2013513350A patent/JP5860872B2/ja active Active
- 2011-06-02 US US13/701,313 patent/US9688709B2/en active Active
- 2011-06-02 CN CN201810150487.XA patent/CN108210516A/zh active Pending
- 2011-06-02 RS RS20170139A patent/RS55714B1/sr unknown
- 2011-06-02 SG SG2012086229A patent/SG185722A1/en unknown
- 2011-06-02 AP AP2012006594A patent/AP3480A/xx active
- 2011-06-02 CN CN201810150614.6A patent/CN108299508A/zh active Pending
- 2011-06-02 PL PL11726567T patent/PL2575802T3/pl unknown
-
2012
- 2012-11-28 ZA ZA2012/09007A patent/ZA201209007B/en unknown
- 2012-12-03 IL IL223405A patent/IL223405B/en active IP Right Grant
- 2012-12-04 CO CO12219958A patent/CO6640302A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-12-04 CL CL2012003416A patent/CL2012003416A1/es unknown
-
2016
- 2016-12-22 CY CY20161101332T patent/CY1118466T1/el unknown
-
2017
- 2017-01-25 SM SM201700056T patent/SMT201700056B/it unknown
- 2017-02-10 HR HRP20170225TT patent/HRP20170225T1/hr unknown
- 2017-05-24 US US15/604,209 patent/US10385083B2/en active Active
- 2017-05-24 US US15/604,237 patent/US10364264B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-26 US US16/453,303 patent/US10759820B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005501803A (ja) * | 2001-02-23 | 2005-01-20 | ザ ユニバーシティー オブ シドニー | 金属錯体およびその治療的使用 |
JP2006520360A (ja) * | 2003-03-19 | 2006-09-07 | カーテーベー トゥモーアフォルシュングス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロブタン−1,1−ジカルボキシレートリガンドを有する白金錯体の蛋白結合誘導体 |
JP2006525368A (ja) * | 2003-05-02 | 2006-11-09 | アロネックス,ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 脂質白金錯体およびその使用方法 |
WO2009021081A2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Ohio University | Phosphaplatins and their use in the treatment of cancers resistant to cisplatin and carboplatin |
WO2011125911A1 (ja) * | 2010-03-31 | 2011-10-13 | 国立大学法人金沢大学 | 金属錯体およびこれを有効成分として含有する抗がん剤 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5013007481; BOSE RATHINDRA N: 'NON-DNA-BINDING PLATINUM ANTICANCER AGENTS: CYTOTOXIC ACTIVITIES OF PLATINUM-PHOSPHATO 以下備考' PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA V105 N47, 20081125, P18314-18319 * |
JPN5013007483; MISHUR ROBERT J: 'SYNTHESIS, X-RAY CRYSTALLOGRAPHIC, AND NMR CHARACTERIZATIONS OF PLATINUM(II) 以下備考' INORGANIC CHEMISTRY V47 N18, 20080915, P7972-7982 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014534189A (ja) * | 2011-10-05 | 2014-12-18 | ラシンドラ・エヌ・ボーズ | ホスファプラチン系抗腫瘍剤の大規模調製のための効率的プロセス |
JP2019510831A (ja) * | 2016-04-06 | 2019-04-18 | フォスプラティン・セラピューティクス・エルエルシー | ホスファプラチン液体製剤 |
JP2020504140A (ja) * | 2017-01-06 | 2020-02-06 | フォスプラティン・セラピューティクス・エルエルシー | 骨がんまたは血液がんの治療のための治療薬としてのホスファプラチン化合物 |
JP7023968B2 (ja) | 2017-01-06 | 2022-02-22 | フォスプラティン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 骨がんまたは血液がんの治療のための治療薬としてのホスファプラチン化合物 |
JP2020533305A (ja) * | 2017-09-08 | 2020-11-19 | フォスプラティン テラピューティクス エルエルシー | 免疫調節剤としてのホスファプラチン化合物およびその治療的使用 |
US11439619B2 (en) | 2017-09-08 | 2022-09-13 | Phosplatin Therapeutics Inc. | Phosphaplatin compounds as immuno-modulatory agents and therapeutic uses thereof |
JP7381083B2 (ja) | 2017-09-08 | 2023-11-15 | フォスプラティン テラピューティクス インコーポレイテッド | 免疫調節剤としてのホスファプラチン化合物およびその治療的使用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5860872B2 (ja) | ホスファプラチン、及び癌治療のためのそれらの使用 | |
US11685757B2 (en) | Pharmaceutical co-crystal composition and use thereof | |
JP5385274B2 (ja) | ホスファプラチン、ならびにシスプラチンおよびカルボプラチンに対し耐性を有する癌の治療におけるその使用 | |
US20130236568A1 (en) | Phosphaplatins having anti-angiogenic, anti-metastatic, and pro-apoptotic properties and uses thereof | |
JP6617702B2 (ja) | Fty720のアザサイクリック拘束アナログ | |
US9585861B1 (en) | Method for treating a cancer with a mixed ligand gold(III) complexes as anti-cancer agents | |
EP2448588A1 (fr) | Methodes et compositions pour le traitement de cancers | |
OA16262A (en) | Phosphaplatins and their use for treatment of cancers. | |
WO2019194024A1 (ja) | 脊髄小脳変性症31型抑制剤 | |
JP2021024852A (ja) | 機能不全ミトコンドリアを消去するための複合体、および細胞老化を抑制するための複合体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20131010 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20131010 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140401 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150120 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150410 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150717 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151124 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151221 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5860872 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |