JP2019500891A5 - - Google Patents
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Description
いくつかの実施形態では、抗体は、野生型IgG4と比較してS228P置換を任意選択的に(任意追加的に(optionally))含む、IgG4アイソタイプである。
実施例22.抗TIM−3抗体は、IL−2で刺激したPBMC中の活性化NK細胞の発生頻度を増加する。
活性化NK細胞の発生頻度に対する抗TIM−3抗体TM3B403の影響を、IL−2(20U)でヒトPBMCを刺激したアッセイで判定した。CD69及びCD25、NK細胞の活性化マーカーの発生頻度を、ある範囲のmAb濃度で処理した48時間後に、フローサイトメトリーによって評価した。活性化をCD69陽性細胞の割合(図22A)又はCD25陽性細胞の割合(図22B)で評価するとき、TM3B403は、活性化NK細胞の発生頻度を増加させた。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
それぞれ配列番号82、83及び84の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2及びHCDR3と、それぞれ配列番号86、87及び88の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2及びLCDR3と、を含む、PD−1に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分。
[2]
前記抗体が、次の特性:
a)抗原特異的CD4 + 又はCD8 + T細胞の活性化を用量依存的に増強し、このとき前記活性化は、実施例1に記載されるサイトメガロウイルス抗原リコールアッセイ(CMVアッセイ)を用いて測定される、
b)ヒトPD−1に約100nM未満の平衡解離定数(K D )で結合し、このとき前記K D は、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
c)ヒトPD−1に約1nM未満のK D で結合し、このとき前記K D は、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
d)配列番号3のカニクイザルPD−1に約100nM未満のK D で結合し、このとき前記K D は、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、又は
e)配列番号3のカニクイザルPD−1に約1nM未満のK D で結合し、このとき前記K D は、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
のうちの1つ、2つ、3つ、4つ又は5つを有する、上記[1]に記載の抗体又はその抗原結合部分。
[3]
配列番号が、
a)それぞれ、10、13、16、20、26及び31、
b)それぞれ、10、13、16、21、26及び32、
c)それぞれ、10、14、16、22、27及び33、
d)それぞれ、10、14、16、22、26及び34、
e)それぞれ、10、14、16、23、28及び35、
f)それぞれ、10、13、17、20、26及び31、
g)それぞれ、10、13、17、20、26及び36、
h)それぞれ、10、13、17、21、26及び32、
i)それぞれ、10、13、17、21、27及び37、
j)それぞれ、10、13、17、23、26及び32、
k)それぞれ、10、14、17、23、28及び35、
l)それぞれ、10、14、17、22、26及び34、又は
m)それぞれ、10、14、17、23、26及び32の、前記HCDR1、前記HCDR2、前記HCDR3、前記LCDR1、前記LCDR2及び前記LCDR3を含む、上記[1]又は[2]に記載の抗体又はその抗原結合部分。
[4]
a)配列番号41、42、43又は48の重鎖可変領域(VH)、
b)配列番号49、50、51、52、53、54、55又は56の軽鎖可変領域(VL)、又は
c)配列番号41、42、43又は48の前記VH及び配列番号49、50、51、52、53、54、55又は56の前記VL、を含む、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
[5]
a)配列番号41の前記VH及び配列番号49の前記VL、
b)配列番号41の前記VH及び配列番号50の前記VL、
c)配列番号42の前記VH及び配列番号51の前記VL、
d)配列番号42の前記VH及び配列番号52の前記VL、
e)配列番号42の前記VH及び配列番号53の前記VL、
f)配列番号43の前記VH及び配列番号49の前記VL、
g)配列番号43の前記VH及び配列番号54の前記VL、
h)配列番号43の前記VH及び配列番号50の前記VL、
i)配列番号43の前記VH及び配列番号55の前記VL、
j)配列番号43の前記VH及び配列番号56の前記VL、
k)配列番号48の前記VH及び配列番号53の前記VL、
l)配列番号48の前記VH及び配列番号52の前記VL、又は
m)配列番号48の前記VH及び配列番号56の前記VL、を含む、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
[6]
前記抗体がヒト又はヒト化である、上記[1]〜[5]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
[7]
前記抗体が、
a)Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意選択的に(optionally)含む、IgG1アイソタイプ、
b)前記Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意選択的に含む、IgG2アイソタイプ、
c)前記Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意選択的に含む、IgG3アイソタイプ、
d)前記Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意選択的に含む、IgG4アイソタイプ、
e)L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及びP331S置換を含む、IgG1アイソタイプ、
f)V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S及びP331S置換を含む、IgG2アイソタイプ、
g)F234A、L235A、G237A、P238S及びQ268A置換を含む、IgG4アイソタイプ、
h)L234A、L235A又はL234A及びL235A置換を含む、IgG1アイソタイプ、
i)F234A、L235A又はF234A及びL235A置換を含む、IgG4アイソタイプ、
j)V234A置換を含む、IgG2アイソタイプ、
k)S228P置換を含む、IgG4アイソタイプ、又は
l)S228P、F234A及びL235A置換を含む、IgG4アイソタイプであり、残基付番がEUインデックスに準拠する、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
[8]
a)それぞれ配列番号10、14、17、23、26及び32の前記HCDR1、前記HCDR2、前記HCDR3、前記LCDR1、前記LCDR2及び前記LCDR3、
b)配列番号48の前記VH及び配列番号56の前記VL、及び/又は、
c)配列番号72の重鎖(HC)及び配列番号73の軽鎖(LC)を含む、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
[9]
前記抗体が、任意選択的に、PD−L1(配列番号5)、PD−L2(配列番号8)、LAG−3(配列番号293)、TIM−3(配列番号138)、CEACAM−1(配列番号296)、CEACAM−5(配列番号307)、OX−40(配列番号279)、GITR(配列番号271)、CD27(配列番号280)、VISTA(配列番号286)、CD137(配列番号281)、TIGIT(配列番号301)又はCTLA−4(配列番号292)に結合する二重特異性抗体である、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
[10]
上記[1]〜[9]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
[11]
a)配列番号41、42、43又は48の前記VHをコードする、
b)配列番号49、50、51、52、53、54、55又は56の前記VLをコードする、
c)配列番号41、42、43又は48の前記VH及び配列番号49、50、51、52、53、54、55又は56の前記VLをコードする、又は
d)配列番号196又は197の前記ポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
[12]
上記[11]に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[13]
上記[12]に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[14]
PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記その抗原結合部分の抗体が発現される条件下で上記[13]に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
[15]
PD−1に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分であって、
a)それぞれ配列番号66、67、68、69、70及び71の前記HCDR1、前記HCDR2、前記HCDR3、前記LCDR1、前記LCDR2及び前記LCDR3、
b)配列番号64の前記VH及び配列番号65の前記VL、及び/又は、
c)配列番号74の前記HC及び配列番号75の前記LCを含む、抗体又はその抗原結合部分。
[16]
上記[15]に記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
[17]
a)配列番号64の前記VHをコードする、
b)配列番号65の前記VLをコードする、
c)配列番号64の前記VH及び配列番号65の前記VLをコードする、又は
d)配列番号198又は199の前記ポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
[18]
上記[17]に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[19]
上記[18]に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[20]
PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記抗体又はその抗原結合部分が発現される条件下で上記[19]に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
[21]
対象における癌の治療方法であって、治療有効量の上記[1]〜[9]のいずれかに記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分、又は、上記[10]に記載の医薬組成物を、前記癌の治療に十分な期間にわたって、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
[22]
対象における癌の治療方法であって、治療有効量の上記[15]に記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分、又は、上記[16]に記載の医薬組成物を、前記癌の治療に十分な期間にわたって、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
[23]
前記癌が、固形腫瘍又は血液悪性疾患である、上記[21]又は[22]に記載の方法。
[24]
前記固形腫瘍が、黒色腫、肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌 、卵巣癌、胃部癌 、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道又は胃腸管の癌腫、乳癌、卵管癌、脳癌、尿道癌、尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頸癌 、又は、前記癌の転移巣である、上記[21]〜[23]のいずれかに記載の方法。
[25]
前記血液悪性疾患が、リンパ腫、骨髄腫又は白血病である、上記[21]〜[23]のいずれかに記載の方法。
[26]
対象における免疫応答の増強方法であって、治療有効量の上記[1]〜[9]若しくは[15]のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合部分、又は、上記[10]若しくは[16]に記載の医薬組成物を、前記免疫応答の増強に十分な期間にわたって、増強を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
[27]
前記対象が、癌又はウイルス感染を有する、上記[26]に記載の方法。
[28]
前記抗体又はその抗原結合部分が、第2の治療薬と併用して投与される、上記[21]〜[27]のいずれかに記載の方法。
[29]
前記第2の治療薬が、
a)前記固形腫瘍又は前記血液悪性疾患を治療するための標準治療薬 、
b)T細胞活性化分子のアゴニスト、
c)CD86(配列番号264)、CD80(配列番号265)、CD28(配列番号266)、ICOS(配列番号267)、ICOSリガンド(配列番号268)、TMIGD2(配列番号269)、CD40(配列番号270)、GITR(配列番号271)、4−1BBリガンド(配列番号271)、OX40リガンド(配列番号272)、CD70(配列番号274)、CD40L(配列番号275)、TNFRSF25(配列番号264)、LIGHT(配列番号277)、GITRリガンド(配列番号278)、OX−40(配列番号279)、CD27(配列番号280)、CD137(配列番号281)、NKG2D(配列番号282)、CD48(配列番号283)、CD226(配列番号284)、又はMICA(配列番号285)のアゴニスト、
d)T細胞阻害性分子の阻害剤、
e)PD−1(配列番号1)、PD−L1(配列番号5)、PD−L2(配列番号8)、VISTA(配列番号286)、BTNL2(配列番号287)、B7−H3(配列番号288)、B7−H4(配列番号289)、HVEM(配列番号290)、HHLA2(配列番号291)、CTLA−4(配列番号292)、LAG−3(配列番号293)、TIM−3(配列番号138)、BTLA(配列番号294)、CD160(配列番号295)、CEACAM−1(配列番号296)、LAIR1(配列番号297)、TGFβ(配列番号298)、IL−10(配列番号299)、CD96(配列番号300)、TIGIT(配列番号301)、NKG2A(配列番号302)、CD112(配列番号303)、CD47(配列番号304)、SIRPA(配列番号305)又はCD244(配列番号306)の阻害剤、
f)TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
g)
i)それぞれ、配列番号145及び155、
ii)それぞれ、配列番号146及び156、
iii)それぞれ、配列番号148及び157、
iv)それぞれ、配列番号147及び155、
v)それぞれ、配列番号149及び158、
vi)それぞれ、配列番号150及び159、
vii)それぞれ、配列番号151及び160、
viii)それぞれ、配列番号152及び161、
ix)それぞれ、配列番号153及び162、
x)それぞれ、配列番号154及び163、又は
xi)それぞれ、配列番号172及び173、の前記VH及び前記VLを含む、TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
h)線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤、
i)ワクチン、
j)GITRに特異的に結合するアゴニスト抗体、
k)OX40に特異的に結合するアゴニスト抗体、
l)それぞれ配列番号309及び310の前記VH及び前記VLを含む、OX40に特異的に結合するアゴニスト抗体、
m)それぞれ配列番号311及び312の前記VH及び前記VLを含む、OX40に特異的に結合するアゴニスト抗体、
n)CD137に特異的に結合するアゴニスト抗体、
o)放射線療法、又は
p)手術
である、上記[21]〜[28]のいずれかに記載の方法。
[30]
前記抗体又はその抗原結合部分及び前記第2の治療薬が、同時に、順次、又は別々に投与される、上記[21]〜[29]のいずれかに記載の方法。
[31]
上記[1]〜[9]又は[15]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分に結合する、抗イディオタイプ抗体。
[32]
上記[1]〜[9]又は[15]のいずれかに記載の抗体を含む、キット。
活性化NK細胞の発生頻度に対する抗TIM−3抗体TM3B403の影響を、IL−2(20U)でヒトPBMCを刺激したアッセイで判定した。CD69及びCD25、NK細胞の活性化マーカーの発生頻度を、ある範囲のmAb濃度で処理した48時間後に、フローサイトメトリーによって評価した。活性化をCD69陽性細胞の割合(図22A)又はCD25陽性細胞の割合(図22B)で評価するとき、TM3B403は、活性化NK細胞の発生頻度を増加させた。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
それぞれ配列番号82、83及び84の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2及びHCDR3と、それぞれ配列番号86、87及び88の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2及びLCDR3と、を含む、PD−1に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分。
[2]
前記抗体が、次の特性:
a)抗原特異的CD4 + 又はCD8 + T細胞の活性化を用量依存的に増強し、このとき前記活性化は、実施例1に記載されるサイトメガロウイルス抗原リコールアッセイ(CMVアッセイ)を用いて測定される、
b)ヒトPD−1に約100nM未満の平衡解離定数(K D )で結合し、このとき前記K D は、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
c)ヒトPD−1に約1nM未満のK D で結合し、このとき前記K D は、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
d)配列番号3のカニクイザルPD−1に約100nM未満のK D で結合し、このとき前記K D は、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、又は
e)配列番号3のカニクイザルPD−1に約1nM未満のK D で結合し、このとき前記K D は、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
のうちの1つ、2つ、3つ、4つ又は5つを有する、上記[1]に記載の抗体又はその抗原結合部分。
[3]
配列番号が、
a)それぞれ、10、13、16、20、26及び31、
b)それぞれ、10、13、16、21、26及び32、
c)それぞれ、10、14、16、22、27及び33、
d)それぞれ、10、14、16、22、26及び34、
e)それぞれ、10、14、16、23、28及び35、
f)それぞれ、10、13、17、20、26及び31、
g)それぞれ、10、13、17、20、26及び36、
h)それぞれ、10、13、17、21、26及び32、
i)それぞれ、10、13、17、21、27及び37、
j)それぞれ、10、13、17、23、26及び32、
k)それぞれ、10、14、17、23、28及び35、
l)それぞれ、10、14、17、22、26及び34、又は
m)それぞれ、10、14、17、23、26及び32の、前記HCDR1、前記HCDR2、前記HCDR3、前記LCDR1、前記LCDR2及び前記LCDR3を含む、上記[1]又は[2]に記載の抗体又はその抗原結合部分。
[4]
a)配列番号41、42、43又は48の重鎖可変領域(VH)、
b)配列番号49、50、51、52、53、54、55又は56の軽鎖可変領域(VL)、又は
c)配列番号41、42、43又は48の前記VH及び配列番号49、50、51、52、53、54、55又は56の前記VL、を含む、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
[5]
a)配列番号41の前記VH及び配列番号49の前記VL、
b)配列番号41の前記VH及び配列番号50の前記VL、
c)配列番号42の前記VH及び配列番号51の前記VL、
d)配列番号42の前記VH及び配列番号52の前記VL、
e)配列番号42の前記VH及び配列番号53の前記VL、
f)配列番号43の前記VH及び配列番号49の前記VL、
g)配列番号43の前記VH及び配列番号54の前記VL、
h)配列番号43の前記VH及び配列番号50の前記VL、
i)配列番号43の前記VH及び配列番号55の前記VL、
j)配列番号43の前記VH及び配列番号56の前記VL、
k)配列番号48の前記VH及び配列番号53の前記VL、
l)配列番号48の前記VH及び配列番号52の前記VL、又は
m)配列番号48の前記VH及び配列番号56の前記VL、を含む、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
[6]
前記抗体がヒト又はヒト化である、上記[1]〜[5]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
[7]
前記抗体が、
a)Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意選択的に(optionally)含む、IgG1アイソタイプ、
b)前記Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意選択的に含む、IgG2アイソタイプ、
c)前記Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意選択的に含む、IgG3アイソタイプ、
d)前記Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意選択的に含む、IgG4アイソタイプ、
e)L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及びP331S置換を含む、IgG1アイソタイプ、
f)V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S及びP331S置換を含む、IgG2アイソタイプ、
g)F234A、L235A、G237A、P238S及びQ268A置換を含む、IgG4アイソタイプ、
h)L234A、L235A又はL234A及びL235A置換を含む、IgG1アイソタイプ、
i)F234A、L235A又はF234A及びL235A置換を含む、IgG4アイソタイプ、
j)V234A置換を含む、IgG2アイソタイプ、
k)S228P置換を含む、IgG4アイソタイプ、又は
l)S228P、F234A及びL235A置換を含む、IgG4アイソタイプであり、残基付番がEUインデックスに準拠する、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
[8]
a)それぞれ配列番号10、14、17、23、26及び32の前記HCDR1、前記HCDR2、前記HCDR3、前記LCDR1、前記LCDR2及び前記LCDR3、
b)配列番号48の前記VH及び配列番号56の前記VL、及び/又は、
c)配列番号72の重鎖(HC)及び配列番号73の軽鎖(LC)を含む、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
[9]
前記抗体が、任意選択的に、PD−L1(配列番号5)、PD−L2(配列番号8)、LAG−3(配列番号293)、TIM−3(配列番号138)、CEACAM−1(配列番号296)、CEACAM−5(配列番号307)、OX−40(配列番号279)、GITR(配列番号271)、CD27(配列番号280)、VISTA(配列番号286)、CD137(配列番号281)、TIGIT(配列番号301)又はCTLA−4(配列番号292)に結合する二重特異性抗体である、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
[10]
上記[1]〜[9]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
[11]
a)配列番号41、42、43又は48の前記VHをコードする、
b)配列番号49、50、51、52、53、54、55又は56の前記VLをコードする、
c)配列番号41、42、43又は48の前記VH及び配列番号49、50、51、52、53、54、55又は56の前記VLをコードする、又は
d)配列番号196又は197の前記ポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
[12]
上記[11]に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[13]
上記[12]に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[14]
PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記その抗原結合部分の抗体が発現される条件下で上記[13]に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
[15]
PD−1に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分であって、
a)それぞれ配列番号66、67、68、69、70及び71の前記HCDR1、前記HCDR2、前記HCDR3、前記LCDR1、前記LCDR2及び前記LCDR3、
b)配列番号64の前記VH及び配列番号65の前記VL、及び/又は、
c)配列番号74の前記HC及び配列番号75の前記LCを含む、抗体又はその抗原結合部分。
[16]
上記[15]に記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
[17]
a)配列番号64の前記VHをコードする、
b)配列番号65の前記VLをコードする、
c)配列番号64の前記VH及び配列番号65の前記VLをコードする、又は
d)配列番号198又は199の前記ポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
[18]
上記[17]に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[19]
上記[18]に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[20]
PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記抗体又はその抗原結合部分が発現される条件下で上記[19]に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
[21]
対象における癌の治療方法であって、治療有効量の上記[1]〜[9]のいずれかに記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分、又は、上記[10]に記載の医薬組成物を、前記癌の治療に十分な期間にわたって、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
[22]
対象における癌の治療方法であって、治療有効量の上記[15]に記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分、又は、上記[16]に記載の医薬組成物を、前記癌の治療に十分な期間にわたって、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
[23]
前記癌が、固形腫瘍又は血液悪性疾患である、上記[21]又は[22]に記載の方法。
[24]
前記固形腫瘍が、黒色腫、肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌 、卵巣癌、胃部癌 、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道又は胃腸管の癌腫、乳癌、卵管癌、脳癌、尿道癌、尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頸癌 、又は、前記癌の転移巣である、上記[21]〜[23]のいずれかに記載の方法。
[25]
前記血液悪性疾患が、リンパ腫、骨髄腫又は白血病である、上記[21]〜[23]のいずれかに記載の方法。
[26]
対象における免疫応答の増強方法であって、治療有効量の上記[1]〜[9]若しくは[15]のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合部分、又は、上記[10]若しくは[16]に記載の医薬組成物を、前記免疫応答の増強に十分な期間にわたって、増強を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
[27]
前記対象が、癌又はウイルス感染を有する、上記[26]に記載の方法。
[28]
前記抗体又はその抗原結合部分が、第2の治療薬と併用して投与される、上記[21]〜[27]のいずれかに記載の方法。
[29]
前記第2の治療薬が、
a)前記固形腫瘍又は前記血液悪性疾患を治療するための標準治療薬 、
b)T細胞活性化分子のアゴニスト、
c)CD86(配列番号264)、CD80(配列番号265)、CD28(配列番号266)、ICOS(配列番号267)、ICOSリガンド(配列番号268)、TMIGD2(配列番号269)、CD40(配列番号270)、GITR(配列番号271)、4−1BBリガンド(配列番号271)、OX40リガンド(配列番号272)、CD70(配列番号274)、CD40L(配列番号275)、TNFRSF25(配列番号264)、LIGHT(配列番号277)、GITRリガンド(配列番号278)、OX−40(配列番号279)、CD27(配列番号280)、CD137(配列番号281)、NKG2D(配列番号282)、CD48(配列番号283)、CD226(配列番号284)、又はMICA(配列番号285)のアゴニスト、
d)T細胞阻害性分子の阻害剤、
e)PD−1(配列番号1)、PD−L1(配列番号5)、PD−L2(配列番号8)、VISTA(配列番号286)、BTNL2(配列番号287)、B7−H3(配列番号288)、B7−H4(配列番号289)、HVEM(配列番号290)、HHLA2(配列番号291)、CTLA−4(配列番号292)、LAG−3(配列番号293)、TIM−3(配列番号138)、BTLA(配列番号294)、CD160(配列番号295)、CEACAM−1(配列番号296)、LAIR1(配列番号297)、TGFβ(配列番号298)、IL−10(配列番号299)、CD96(配列番号300)、TIGIT(配列番号301)、NKG2A(配列番号302)、CD112(配列番号303)、CD47(配列番号304)、SIRPA(配列番号305)又はCD244(配列番号306)の阻害剤、
f)TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
g)
i)それぞれ、配列番号145及び155、
ii)それぞれ、配列番号146及び156、
iii)それぞれ、配列番号148及び157、
iv)それぞれ、配列番号147及び155、
v)それぞれ、配列番号149及び158、
vi)それぞれ、配列番号150及び159、
vii)それぞれ、配列番号151及び160、
viii)それぞれ、配列番号152及び161、
ix)それぞれ、配列番号153及び162、
x)それぞれ、配列番号154及び163、又は
xi)それぞれ、配列番号172及び173、の前記VH及び前記VLを含む、TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
h)線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤、
i)ワクチン、
j)GITRに特異的に結合するアゴニスト抗体、
k)OX40に特異的に結合するアゴニスト抗体、
l)それぞれ配列番号309及び310の前記VH及び前記VLを含む、OX40に特異的に結合するアゴニスト抗体、
m)それぞれ配列番号311及び312の前記VH及び前記VLを含む、OX40に特異的に結合するアゴニスト抗体、
n)CD137に特異的に結合するアゴニスト抗体、
o)放射線療法、又は
p)手術
である、上記[21]〜[28]のいずれかに記載の方法。
[30]
前記抗体又はその抗原結合部分及び前記第2の治療薬が、同時に、順次、又は別々に投与される、上記[21]〜[29]のいずれかに記載の方法。
[31]
上記[1]〜[9]又は[15]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分に結合する、抗イディオタイプ抗体。
[32]
上記[1]〜[9]又は[15]のいずれかに記載の抗体を含む、キット。
Claims (32)
- それぞれ配列番号82、83及び84の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2及びHCDR3と、それぞれ配列番号86、87及び88の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2及びLCDR3と、を含む、PD−1に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体が、次の特性:
a)抗原特異的CD4+又はCD8+ T細胞の活性化を用量依存的に増強し、このとき前記活性化は、実施例1に記載されるサイトメガロウイルス抗原リコールアッセイ(CMVアッセイ)を用いて測定される、
b)ヒトPD−1に約100nM未満の平衡解離定数(KD)で結合し、このとき前記KDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
c)ヒトPD−1に約1nM未満のKDで結合し、このとき前記KDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
d)配列番号3のカニクイザルPD−1に約100nM未満のKDで結合し、このとき前記KDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、又は
e)配列番号3のカニクイザルPD−1に約1nM未満のKDで結合し、このとき前記KDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
のうちの1つ、2つ、3つ、4つ又は5つを有する、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 配列番号が、
a)それぞれ、10、13、16、20、26及び31、
b)それぞれ、10、13、16、21、26及び32、
c)それぞれ、10、14、16、22、27及び33、
d)それぞれ、10、14、16、22、26及び34、
e)それぞれ、10、14、16、23、28及び35、
f)それぞれ、10、13、17、20、26及び31、
g)それぞれ、10、13、17、20、26及び36、
h)それぞれ、10、13、17、21、26及び32、
i)それぞれ、10、13、17、21、27及び37、
j)それぞれ、10、13、17、23、26及び32、
k)それぞれ、10、14、17、23、28及び35、
l)それぞれ、10、14、17、22、26及び34、又は
m)それぞれ、10、14、17、23、26及び32の、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、請求項1又は2に記載の抗体又はその抗原結合部分。 - a)配列番号41、42、43又は48の重鎖可変領域(VH)、
b)配列番号49、50、51、52、53、54、55又は56の軽鎖可変領域(VL)、又は
c)配列番号41、42、43又は48のVH及び配列番号49、50、51、52、53、54、55又は56のVL、を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - a)配列番号41のVH及び配列番号49のVL、
b)配列番号41のVH及び配列番号50のVL、
c)配列番号42のVH及び配列番号51のVL、
d)配列番号42のVH及び配列番号52のVL、
e)配列番号42のVH及び配列番号53のVL、
f)配列番号43のVH及び配列番号49のVL、
g)配列番号43のVH及び配列番号54のVL、
h)配列番号43のVH及び配列番号50のVL、
i)配列番号43のVH及び配列番号55のVL、
j)配列番号43のVH及び配列番号56のVL、
k)配列番号48のVH及び配列番号53のVL、
l)配列番号48のVH及び配列番号52のVL、又は
m)配列番号48のVH及び配列番号56のVL、を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 前記抗体がヒト又はヒト化である、請求項1〜5のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体が、
a)Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意選択的に含む、IgG1アイソタイプ、
b)前記Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意選択的に含む、IgG2アイソタイプ、
c)前記Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意選択的に含む、IgG3アイソタイプ、
d)前記Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意選択的に含む、IgG4アイソタイプ、
e)L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及びP331S置換を含む、IgG1アイソタイプ、
f)V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S及びP331S置換を含む、IgG2アイソタイプ、
g)F234A、L235A、G237A、P238S及びQ268A置換を含む、IgG4アイソタイプ、
h)L234A、L235A又はL234A及びL235A置換を含む、IgG1アイソタイプ、
i)F234A、L235A又はF234A及びL235A置換を含む、IgG4アイソタイプ、
j)V234A置換を含む、IgG2アイソタイプ、
k)S228P置換を含む、IgG4アイソタイプ、又は
l)S228P、F234A及びL235A置換を含む、IgG4アイソタイプであり、残基付番がEUインデックスに準拠する、請求項1〜6のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - a)それぞれ配列番号10、14、17、23、26及び32のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、
b)配列番号48のVH及び配列番号56のVL、及び/又は、
c)配列番号72の重鎖(HC)及び配列番号73の軽鎖(LC)を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 前記抗体が、任意選択的に、PD−L1(配列番号5)、PD−L2(配列番号8)、LAG−3(配列番号293)、TIM−3(配列番号138)、CEACAM−1(配列番号296)、CEACAM−5(配列番号307)、OX−40(配列番号279)、GITR(配列番号271)、CD27(配列番号280)、VISTA(配列番号286)、CD137(配列番号281)、TIGIT(配列番号301)又はCTLA−4(配列番号292)に結合する二重特異性抗体である、請求項1〜8のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- a)配列番号41、42、43又は48のVHをコードする、
b)配列番号49、50、51、52、53、54、55又は56のVLをコードする、
c)配列番号41、42、43又は48のVH及び配列番号49、50、51、52、53、54、55又は56のVLをコードする、又は
d)配列番号196又は197の前記ポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。 - 請求項11に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項12に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記抗体又はその抗原結合部分が発現される条件下で請求項13に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
- PD−1に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分であって、
a)それぞれ配列番号66、67、68、69、70及び71のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、
b)配列番号64のVH及び配列番号65のVL、及び/又は、
c)配列番号74のHC及び配列番号75のLCを含む、抗体又はその抗原結合部分。 - 請求項15に記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- a)配列番号64のVHをコードする、
b)配列番号65のVLをコードする、
c)配列番号64のVH及び配列番号65のVLをコードする、又は
d)配列番号198又は199のポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。 - 請求項17に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項18に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記抗体又はその抗原結合部分が発現される条件下で請求項19に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
- 対象における癌を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜9のいずれかに記載の単離された抗体又はその抗原結合部分を含む、医薬組成物。
- 対象における癌を治療するための医薬組成物であって、請求項15に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分を含む、医薬組成物。
- 前記癌が、固形腫瘍又は血液悪性疾患である、請求項21又は22に記載の医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が、黒色腫、肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌 、卵巣癌、胃部癌 、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道又は胃腸管の癌腫、乳癌、卵管癌、脳癌、尿道癌、尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頸癌 、又は、前記癌の転移巣である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記血液悪性疾患が、リンパ腫、骨髄腫又は白血病である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 対象における免疫応答を増強するための医薬組成物であって、請求項1〜9又は15のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分を含む、医薬組成物。
- 前記対象が、癌又はウイルス感染を有する、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又はその抗原結合部分が、第2の治療薬と併用して投与される、請求項21〜27のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬が、
a)前記固形腫瘍又は前記血液悪性疾患を治療するための標準治療薬、
b)T細胞活性化分子のアゴニスト、
c)CD86(配列番号264)、CD80(配列番号265)、CD28(配列番号266)、ICOS(配列番号267)、ICOSリガンド(配列番号268)、TMIGD2(配列番号269)、CD40(配列番号270)、GITR(配列番号271)、4−1BBリガンド(配列番号271)、OX40リガンド(配列番号272)、CD70(配列番号274)、CD40L(配列番号275)、TNFRSF25(配列番号264)、LIGHT(配列番号277)、GITRリガンド(配列番号278)、OX−40(配列番号279)、CD27(配列番号280)、CD137(配列番号281)、NKG2D(配列番号282)、CD48(配列番号283)、CD226(配列番号284)、又はMICA(配列番号285)のアゴニスト、
d)T細胞阻害性分子の阻害剤、
e)PD−1(配列番号1)、PD−L1(配列番号5)、PD−L2(配列番号8)、VISTA(配列番号286)、BTNL2(配列番号287)、B7−H3(配列番号288)、B7−H4(配列番号289)、HVEM(配列番号290)、HHLA2(配列番号291)、CTLA−4(配列番号292)、LAG−3(配列番号293)、TIM−3(配列番号138)、BTLA(配列番号294)、CD160(配列番号295)、CEACAM−1(配列番号296)、LAIR1(配列番号297)、TGFβ(配列番号298)、IL−10(配列番号299)、CD96(配列番号300)、TIGIT(配列番号301)、NKG2A(配列番号302)、CD112(配列番号303)、CD47(配列番号304)、SIRPA(配列番号305)又はCD244(配列番号306)の阻害剤、
f)TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
g)
i)それぞれ、配列番号145及び155、
ii)それぞれ、配列番号146及び156、
iii)それぞれ、配列番号148及び157、
iv)それぞれ、配列番号147及び155、
v)それぞれ、配列番号149及び158、
vi)それぞれ、配列番号150及び159、
vii)それぞれ、配列番号151及び160、
viii)それぞれ、配列番号152及び161、
ix)それぞれ、配列番号153及び162、
x)それぞれ、配列番号154及び163、又は
xi)それぞれ、配列番号172及び173、のVH及びVLを含む、TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
h)線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤、
i)ワクチン、
j)GITRに特異的に結合するアゴニスト抗体、
k)OX40に特異的に結合するアゴニスト抗体、
l)それぞれ配列番号309及び310のVH及びVLを含む、OX40に特異的に結合するアゴニスト抗体、
m)それぞれ配列番号311及び312のVH及びVLを含む、OX40に特異的に結合するアゴニスト抗体、
n)CD137に特異的に結合するアゴニスト抗体、
o)放射線療法、又は
p)手術
である、請求項21〜28のいずれかに記載の医薬組成物。 - 前記抗体又はその抗原結合部分及び前記第2の治療薬が、同時に、順次、又は別々に投与される、請求項21〜29のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1〜9又は15のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分に結合する、抗イディオタイプ抗体。
- 請求項1〜9又は15のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分を含む、キット。
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