KR20210113655A - 전립선 신생항원 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20210113655A
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커티스 이. 바크만
비풀 바르가바
대릴 엘. 데이비스
비노드 크리쉬나
귀도 레오니
데이비드 포칼리코
페가 사파바크쉬
메뉴얼 세풀베다
데릭 시겔
마르코 고타디스
Original Assignee
얀센 바이오테크 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 전립선 신생항원, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 재조합 바이러스 입자, 신생항원을 포함하는 백신, 전립선 신생항원에 결합하는 단백질성 분자, 및 이들의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

전립선 신생항원 및 이의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/913,969호, 2019년 8월 7일자로 출원된 미국 가출원 제62/883,786호, 2019년 5월 22일자로 출원된 미국 가출원 제62/851,273호 및 2019년 1월 10일자로 출원된 미국 가출원 제62/790,673호의 이익을 주장하며, 상술한 출원의 전체 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 EFS-웹(EFS-Web)을 통해 제출된 서열 목록을 포함하며, 그 전체 내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 2019년 12월 16일자로 작성된 ASCII 텍스트 파일은 파일명이 JBI6160WOPCT2_ST25.txt이며, 크기가 554 킬로바이트이다.
전립선암은 남성에게서 가장 흔한 비피부 악성종양이며, 서구 사회에서 남성의 암으로 인한 두 번째로 높은 사망 원인이다. 전립선암은 전립선에서의 비정상 세포의 제어되지 않은 세포 증식으로 인해 발생된다. 전립선암 종양이 발생되면, 안드로겐, 예컨대 테스토스테론이 전립선암 증식을 촉진한다. 초기 단계에서, 국한성 전립선암은, 예를 들어 전립선의 외과적 제거 및 방사선요법을 포함하는 국소 요법으로 종종 치유가능하다. 그러나, 남성의 1/3 이하에 해당되는 바와 같이, 국소 요법으로 전립선암을 치료하지 못하면, 상기 질환은 불치의 전이성 질환으로 진행된다.
수년 동안, 악성 거세저항성 전립선암(mCRPC)을 가진 남성에 대해 확립된 표준 치료는 도세탁셀 화학요법이었다. 보다 최근에는, 프레드니손과 병용된 아비라테론 아세테이트(자이티가(ZYTIGA)®)가 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 데 승인되었다. 엔잘루타미드(엑스탄디(XTANDI)®)와 같은 안드로겐 수용체(AR) 표적 약제도 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하기 위한 시장에 뛰어들었다. 백금을 이용한 화학 요법은 제한된 결과 및 상당한 독성을 동반하면서, 분자적으로 선택되지 않은 전립선암 환자에서 다수의 임상 연구에서 시험되어 왔다. 그러나, 이들 치료에 대해 초기에 반응하지 않거나, 불응성(또는 저항성)이 되는 환자의 서브세트가 남아 있다. 그러한 환자에 대해서는 승인된 치료 옵션이 이용가능하지 않다.
그러나, 호르몬 감수성 전립선암, 호르몬 미실시(hormone
Figure pct00001
) 고위험 전립선암 및 거세저항성 전립선암을 포함한 전립선암에 대한 치료가 여전히 필요하다.
본 발명은 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 또는 540의 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 및 458로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447 중 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이들의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 또는 458 중 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 이들의 단편;
서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 및 458로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 벡터를 포함하는 재조합 인간 아데노바이러스(rAd)를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 벡터를 포함하는 재조합 변형된 백시니아 앙카라(recombinant modified vaccinia Ankara; rMVA)를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 벡터를 포함하는 재조합 유인원 아데노바이러스(rGAd)를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 재조합 바이러스를 포함하거나 이로 형질도입된 세포를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 이종 폴리펩티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 벡터를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 rAd를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 rMVA를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 rGAd를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 세포를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 백신 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 애주번트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 백신 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 백신 또는 하나 이상의 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 대상에서 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447 중 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이의 단편에 대한 면역반응을 유도하는 방법으로서, 하나 이상의 본 발명의 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 인코딩하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24, 178, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 542 또는 서열 번호 551의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
서열 번호 544 또는 서열 번호 553의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 인간 아데노바이러스(rAd)를 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 유인원 아데노바이러스(rGAd)를 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 변형된 백시니아 앙카라(rMVA)를 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, rAd를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, rGAd20를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, rMVA를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 프라임(prime)으로서 대상에게 투여하는 단계; 및
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 부스트(boost)로서 대상에게 투여하여; 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신 - 상기 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 별개의 아미노산 서열을 가짐 - 을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신 - 상기 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 별개의 아미노산 서열을 가짐 - 을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단리된 단백질성 분자를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 단백질성 분자를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 실시 형태는 구체적으로 언급된 폴리펩티드 및 이의 단편 이외에, 구체적으로 언급된 폴리펩티드와 상이한 하나 이상의 폴리펩티드를 포함하여, 추가의 폴리펩티드 서열도 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 유사하게, 본 발명의 상기 실시 형태는 또한 구체적으로 언급된 폴리뉴클레오티드 및 이의 단편 이외에, 구체적으로 언급된 폴리뉴클레오티드와 상이한 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하여, 추가의 폴리뉴클레오티드 서열도 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
도 1은 유전자 A와 유전자 B 사이의 키메라 리드-스루 융합(chimeric read-through fusion)의 카툰(cartoon)을 도시한다. 신생항원 펩티드 서열은 절단 접합부에서 발생한다.
도 2는 DNA 전좌와 같은 염색체 변화로 인한 유전자 융합의 카툰을 도시한다.
도 3은 대체 5' 또는 3' 스플라이스 부위, 보유된 인트론, 배제된 엑손 또는 대체 종결 또는 삽입을 갖는 스플라이스 변이체의 카툰을 도시한다.
도 4는 스플라이스 변이체를 확인하는 방법에 대한 카툰을 도시한다.
도 5a는 비자극(DMSO) 후에 PBMC 샘플에서의 TNFα+IFNγ+CD8+ T 세포 빈도를 나타내는 유세포 분석 도트 플롯을 도시한다.
도 5b는 CEF 펩티드에 의한 자극 후에 PBMC 샘플에서의 TNFα+IFNγ+CD8+ T 세포 빈도를 나타내는 유세포 분석 도트 플롯을 도시한다.
도 5c는 P16에 의한 자극 후에 PBMC 샘플에서의 TNFα+IFNγ+CD8+ T 세포 빈도를 나타내는 유세포 분석 도트 플롯을 도시한다.
도 5d는 P98에 의한 자극 후에 PBMC 샘플에서의 TNFα+IFNγ+CD8+ T 세포 빈도를 나타내는 유세포 분석 도트 플롯을 도시한다.
도 5e는 P3 자기 항원에 의한 자극 후에 PBMC 샘플에서의 TNFα+IFNγ+CD8+ T 세포 빈도를 나타내는 유세포 분석 도트 플롯을 도시한다.
도 6은 PBMC 샘플이 특정 신생항원에 대해 양성 면역반응을 나타내는 전립선암 환자의 수를 도시한다. P3, P6, P7, P9 및 P92는 자기 항원을 나타낸다.
도 7은 PBMC 샘플이 특정 신생항원에 대해 양성 CD4+ 면역반응을 나타내는 전립선암 환자의 수를 도시한다.
도 8은 PBMC 샘플이 특정 신생항원에 대해 양성 CD8+ 면역반응을 나타내는 전립선암 환자의 수를 도시한다.
정의
본 명세서에 인용된, 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 간행물은 마치 완전히 기재된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시 형태들을 설명하기 위한 것이며, 한정하는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 시험 실시에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 본 명세서에 기재되어 있다. 본 발명의 상세한 설명 및 청구범위에서, 하기 용어가 사용될 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수형("a", "an" 및 "the")은 그 내용이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수형 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 2개 이상의 세포의 조합 등을 포함한다.
이행 용어 "포함하는", "기본적으로 ~로 이루어진" 및 "~로 이루어진"은 특허 용어에서 그들의 일반적으로 허용되는 의미를 함축하는 것으로 의도되며; 즉, (i) "포함하는(including)", "함유하는" 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 "포함하는(comprising)"은 포괄적 또는 개방형(open-ended)이며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; (ii) "~로 이루어진"은 청구항에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제하며; (iii) "기본적으로 ~로 이루어진"은 청구범위를 명시된 재료 또는 단계 및 청구된 발명의 기본적이고 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 재료 또는 단계로 제한한다. 어구 "포함하는"(또는 이의 등가적 표현)의 관점에서 기재된 실시 형태는 또한 "~로 이루어진" 및 "기본적으로 ~로 이루어진"의 관점에서 독립적으로 기재된 것들을 실시 형태로서 제공한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 어구 "및 이들의 단편"은 목록에 첨부될 때 관련 목록의 하나 이상의 구성원의 단편을 포함한다. 목록은 일례로서, 어구 "펩티드 A, B 및 C, 및 이들의 단편으로 이루어진 군"이 A, B, C, A의 단편, B의 단편 및/또는 C의 단편을 포함하는 마쿠쉬(Markush) 그룹을 명시하거나 열거하도록 마쿠쉬 그룹을 포함할 수 있다.
"단리된"은 분자가 생성되는 시스템, 예컨대 재조합 세포의 다른 성분으로부터 실질적으로 분리되고/되거나 정제된 분자(예컨대, 합성 폴리뉴클레오티드 또는 합성 폴리펩티드)의 상동 집단뿐만 아니라, 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 단백질을 지칭한다. "단리된"은 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 분자를 지칭하며, 더 높은 순도로, 예컨대 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순도로 단리된 분자를 포함한다.
"폴리뉴클레오티드"는 당-포스페이트 골격 또는 다른 동등한 공유결합적 화학 특성에 의해 공유결합된 뉴클레오티드 쇄를 포함하는 합성 분자를 지칭한다. cDNA는 폴리뉴클레오티드의 전형적인 예이다.
"폴리펩티드" 또는 "단백질"은 폴리펩티드를 형성하도록 펩티드 결합으로 결합된 적어도 2개의 아미노산 잔기를 포함하는 분자를 지칭한다. 50개 미만의 아미노산의 작은 폴리펩티드는 "펩티드"로 지칭될 수 있다.
"면역원성 단편"은 단편이 MHC 클래스 I 또는 MHC 클래스 II 분자와 복합체를 형성할 때 세포독성 T 림프구, 헬퍼 T 림프구 또는 B 세포에 의해 인식되는 폴리펩티드를 지칭한다.
"인프레임(in-frame)"은 이종 폴리뉴클레오티드를 형성하기 위해 결합되는 제2 폴리뉴클레오티드의 코돈의 리딩 프레임과 동일한 제1 폴리뉴클레오티드의 코돈의 리딩 프레임을 지칭한다. 인프레임 이종 폴리뉴클레오티드는 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 폴리뉴클레오티드 둘 다에 의해 인코딩되는 이종 폴리펩티드를 인코딩한다.
"면역원성"은 하나 이상의 면역원성 단편을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
"이종"은 자연계에서 서로 동일한 관계에서 발견되지 않는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 2개 이상의 폴리펩티드를 지칭한다.
"이종 폴리뉴클레오티드"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 2개 이상의 신생항원을 인코딩하는 비자연적으로 발생하는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
"이종 폴리펩티드"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 2개 이상의 신생항원 폴리펩티드를 포함하는 비자연적으로 발생하는 폴리펩티드를 지칭한다.
"비자연적으로 발생하는"은 자연계에 존재하지 않는 분자를 지칭한다.
"벡터"는 생물계 내에서 복제가 가능하거나, 이러한 생물계 사이에서 이동할 수 있는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 벡터 폴리뉴클레오티드는 전형적으로 생물계에서 이러한 폴리뉴클레오티드의 복제 또는 유지를 용이하게 하는 기능을 하는 복제 기점, 폴리아데닐화 신호 또는 선택 마커와 같은 요소를 포함한다. 그러한 생물계의 예에는 벡터를 복제할 수 있는 생물학적 요소를 이용하는 세포계, 바이러스 시스템, 동물계, 식물계 및 재구성된 생물계가 포함될 수 있다. 벡터를 포함하는 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA 분자 또는 이들의 혼성체일 수 있다.
"발현 벡터"는 발현 벡터에 존재하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 폴리펩티드의 번역을 유도하기 위해 생물계 또는 재구성된 생물계에서 이용될 수 있는 벡터를 지칭한다.
"바이러스 벡터"는 바이러스 기원의 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드 요소를 포함하고 바이러스 벡터 입자로 패키징되는 능력을 갖는 벡터 구축물을 지칭한다.
"신생항원"은 예를 들어, 종양 세포의 돌연변이 또는 종양 세포에 특이적인 번역 후 변형을 통해, 비악성 조직에 존재하는 상응하는 야생형 폴리펩티드와 구별되게 하는 적어도 하나의 변경을 갖는 전립선 종양 조직에 존재하는 폴리펩티드를 지칭한다. 돌연변이는 프레임시프트 또는 비프레임시프트 삽입 또는 결실, 미스센스 또는 넌센스 치환, 스플라이스 부위 변경, 비정상적인 스플라이스 변이체, 게놈 재배열 또는 유전자 융합, 또는 신생항원을 발생시키는 임의의 게놈 또는 발현 변화를 포함할 수 있다.
"유병률"은 전립선 신생항원을 보유하는 것으로 조사된 집단의 비율을 지칭한다.
"재조합"은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 벡터, 바이러스 및 기타 거대분자를 말한다.
"백신"은 접종자(예를 들어, 대상)에서 획득 면역을 유도하기 위해 의도적으로 투여되는 하나 이상의 면역원성 폴리펩티드, 면역원성 폴리뉴클레오티드 또는 단편, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 지칭한다.
암과 같은 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 다음 중 하나 이상을 달성하는 것을 말한다: 장애의 중증도 및/또는 지속기간을 감소시키는 것, 치료되는 장애의 특징적인 증상의 악화를 억제하는 것, 이전에 장애가 있었던 대상에서 장애의 재발을 제한하거나 예방하는 것, 또는 장애에 대해 이전에 증상이 있었던 대상에서 증상의 재발을 제한하거나 예방하는 것.
질환 또는 장애의 "예방하다", "예방하는", "예방" 또는 "예방법"은 장애가 대상에서 발생하는 것을 저지하는 것을 의미한다.
"치료적 유효량"은 필요한 용량에서 그리고 필요한 시간 동안 원하는 치료 결과를 달성하는 데 유효한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 치료제 또는 치료제들의 병용물이 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 효과적인 치료제 또는 치료제들의 병용물의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being)을 포함한다.
"재발성(relapsed)"은 치료제에 의한 전치료(prior treatment) 후의 개선 기간 후에 질환 또는 질환의 징후나 증상의 재발을 지칭한다.
"불응성(refractory)"은 치료에 반응하지 않는 질환을 지칭한다. 불응성 질환은 치료 전 또는 치료 개시 시에 치료에 대해 저항성이 있을 수 있거나, 불응성 질환은 치료 중에 저항성을 갖게 될 수 있다.
"대상"은 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 용어 "대상" 및 "환자"는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
"와 병용하여"는 둘 이상의 치료제가 대상에게 혼합물 상태로 함께 투여되거나, 단제(single agent)로서 동시에 투여되거나, 단제로서 임의의 순서로 순차적으로 투여됨을 의미한다.
면역반응과 관련하여 "향상시키다" 또는 "유도하다"는 면역반응의 스케일 및/또는 효율을 증가시키거나 면역반응의 지속기간을 연장시키는 것을 지칭한다. 이 용어들은 "증강시키다"와 상호 교환적으로 사용된다.
"면역반응"은 척추동물 대상의 면역계에 의한 면역원성 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 또는 단편에 대한 임의의 반응을 지칭한다. 예시적인 면역반응은 CD8+ CTL의 항원 특이적 유도를 포함하는 세포독성 T 림프구(CTL) 반응, T 세포 증식 반응 및 사이토카인 방출을 포함하는 헬퍼 T 세포 반응, 및 항체 반응을 포함하는 B 세포 반응과 같은, 체액성 면역 뿐만 아니라 국소 및 전신 세포성 면역반응을 포함한다.
"특이적으로 결합하다", "특이적 결합", "특이적으로 결합하는" 또는 "결합하다"는 항원 또는 항원 내의 에피토프(예를 들어, 전립선 신생항원)에 대해 다른 항원에 대한 친화성보다 더 큰 친화성으로 결합하는 단백질성 분자를 지칭한다. 전형적으로, 단백질성 분자는 약 1x10-7 M 이하, 예를 들어 약 5x10-8 M 이하, 약 1x10-8 M 이하, 약 1x10-9 M 이하, 약 1x10-10 M 이하, 약 1x10-11 M 이하 또는 약 1x10-12 M 이하의 평형 해리 상수(KD)로 항원 또는 항원 내의 에피토프에 결합하며, 이때 전형적으로 KD는 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카세인)에 결합하기 위한 이의 KD보다 적어도 100배 더 적다. 본 명세서에 기재된 전립선 신생항원과 관련하여, "특이적 결합"은 야생형 단백질에 대한 검출가능한 결합 없이 전립선 신생항원에 대한 단백질성 분자의 결합을 말하며, 신생항원은 그 변이체이다.
"변이체", "돌연변이체" 또는 "변경된"은 하나 이상의 변형, 예를 들어 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실에 의해 참조 폴리펩티드 또는 참조 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
"항체"는 뮤린, 인간, 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 포함한 단일클론 항체, 항원 결합 단편, 이중특이성 또는 다중특이성 항체, 이량체성, 사량체성 또는 다량체성 항체, 단일쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 필요한 특이성의 항원 결합 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 형태의 면역글로불린 분자를 지칭한다.
"전장 항체"는 다이설파이드 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 중쇄 불변 도메인으로 구성되며, 중쇄 불변 도메인은 서브도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 도메인(VL) 및 경쇄 불변 도메인(CL)으로 구성된다. VH 및 VL은 프레임워크 영역(FR)이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR 세그먼트로 구성되며, 아미노 말단부터 카르복시 말단까지 하기 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4.
"상보성 결정 영역( CDR )"은 항원에 결합하는 항체 영역이다. VH에 3개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3)이 존재하고, VL에 3개의 CDR(LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 존재한다. CDR은 카바트(Kabat)(문헌[Wu et al. (1970) J Exp Med 132: 211-50]; 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]), 초티아(Chothia) (문헌[Chothia et al. (1987) J Mol Biol 196: 901-17]), IMGT(문헌[Lefranc et al. (2003) Dev Comp Immunol 27: 55-77]) 및 AbM(문헌[Martin and Thornton J Bmol Biol 263: 800-15, 1996])과 같은 다양한 설명을 사용하여 정의될 수 있다. 다양한 개요 설명과 가변 영역 넘버링 사이의 대응 관계가 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[Lefranc et al. (2003) Dev Comp Immunol 27: 55-77]; 문헌[Honegger and Pluckthun, J Mol Biol (2001) 309:657-70]; International ImMunoGeneTics(IMGT) database; Web resources, http://www_imgt_org 참조). UCL Business PLC의 abYsis와 같은 이용가능한 프로그램을 사용하여 CDR을 상세하게 설명할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" 및 "LCDR3"는 본 명세서에 달리 명시적으로 기재되어 있지 않는 한, 상기에 기재된 방법들인 카바트, 초티아, IMGT 또는 AbM 중 임의의 것에 의해 정의된 CDR을 포함한다.
면역글로불린은 중쇄 불변 영역 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 분류, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 배정될 수 있다. IgA 및 IgG는 아이소타입(isotype) IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위 분류된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 명확하게 별개인 2개의 유형, 즉 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 배정될 수 있다.
"항원 결합 단편"은 모(parental) 전장 항체의 항원 결합 특성을 보유하는 면역글로불린 분자의 일부를 지칭한다. 예시적인 항원 결합 단편은 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 2 및/또는 3, 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 2 및/또는 3, VH, VL, VH 및 VL, Fab, F(ab')2, Fd 및 Fv 단편뿐만 아니라 하나의 VH 도메인 또는 하나의 VL 도메인으로 이루어진 도메인 항체(dAb)이다. VH 및 VL 도메인은 합성 링커를 통해 결합되어 다양한 유형의 단일쇄 항체 디자인을 형성할 수 있으며, 여기서 VH/VL 도메인은 VH 및 VL 도메인이 별개의 쇄에 의해 발현되는 경우에 분자내에서 또는 분자간에 쌍을 이루어서, 1가 항원 결합 부위, 예컨대 단일쇄 Fv(scFv) 또는 디아바디(diabody)를 형성하며, 이는 예를 들어 국제 특허 출원 공개 제WO1998/44001호, 국제 특허 출원 공개 제WO1988/01649호, 국제 특허 출원 공개 제WO1994/13804호 또는 국제 특허 출원 공개 제WO1992/01047호에 기재되어 있다.
"단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 분자 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하는데, 즉, 집단을 구성하는 개별 항체는 항체 중쇄로부터 C 말단 라이신의 제거와 같은 가능한 잘 알려진 변경, 또는 아미노산 이성질화 또는 탈아미드화, 메티오닌 산화 또는 아스파라긴 또는 글루타민 탈아미드화와 같은 번역 후 변형을 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 전형적으로 1개의 항원 에피토프에 결합한다. 이중특이성 단일클론 항체는 2개의 별개의 항원 에피토프에 결합한다. 단일클론 항체는 항체 집단 내에 불균질한 글리코실화를 가질 수 있다. 단일클론 항체는 단일특이성 또는 다중특이성, 예컨대 이중특이성 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
"인간화 항체"는 하나 이상의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되고, 하나 이상의 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 프레임워크에 치환을 포함할 수 있으므로, 프레임워크는 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식세포계열 유전자 서열의 정확한 카피가 아닐 수 있다.
"인간 항체"는 인간 대상에게 투여될 때 최소한의 면역반응을 갖도록 최적화된 항체를 지칭한다. 인간 항체의 가변 영역은 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체가 불변 영역 또는 불변 영역의 일부를 포함하는 경우, 불변 영역은 또한 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체는 인간 항체의 가변 영역이 인간 생식세포계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 얻어지는 경우, 인간 유래의 서열"로부터 유래되는" 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이러한 예시적인 시스템은 파지에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 인간 면역글로불린 유전자좌를 보유하는 트랜스제닉 비인간 동물, 예컨대 마우스 또는 래트이다. "인간 항체"는 전형적으로, 인간 항체 및 인간 면역글로불린 유전자좌를 얻는 데 사용되는 시스템간의 차이, 체세포 돌연변이의 도입 또는 프레임워크 또는 CDR로의 치환의 의도적인 도입, 또는 둘 다로 인해 인간에서 발현된 면역글로불린과 비교하여 아미노산 차이를 포함한다. 전형적으로, "인간 항체"는 인간 생식세포계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다. 일부 경우에, "인간 항체"는, 예를 들어 문헌[Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86]에 기재된 바와 같이 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 공통 프레임워크 서열 또는 예를 들어, 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제 특허 출원 공개 WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리에 도입된 합성 HCDR3를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되는 항체는 "인간 항체"의 정의에 포함되지 않는다.
"대체 스캐폴드"는 높은 입체형태 공차(conformational tolerance)의 가변 도메인과 관련된 구조화된 코어를 포함하는 단일쇄 단백질 프레임워크를 의미한다. 가변 도메인은 스캐폴드 완전성(integrity)을 손상시키지 않고서 도입되는 변이에 견디므로, 가변 도메인은 특이적 항원에 결합하도록 조작 및 선택될 수 있다.
"키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 T 세포(예를 들어, 미감작 T 세포, 중추 기억 T 세포, 이펙터 기억 T 세포 또는 이들의 조합) 상에 리간드 또는 항원 특이성을 이식하는 조작된 T 세포 수용체를 지칭한다. CAR은 인공 T 세포 수용체, 키메라 T 세포 수용체 또는 키메라 면역수용체로도 알려져 있다. CAR은 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인, 막관통 도메인 및 적어도 하나의 세포내 도메인을 포함한다. CAR 세포내 도메인은 신호를 전달하여 세포에서 생물학적 과정의 활성화 또는 억제를 일으키는 도메인으로서 기능하는 것으로 알려진 폴리펩티드를 포함한다. 막관통 도메인은 세포막에 걸쳐 있는 것으로 알려져 있고 세포외 도메인과 신호전달 도메인을 연결하는 기능을 할 수 있는 임의의 펩티드 또는 폴리펩티드를 포함한다. 키메라 항원 수용체는 임의로, 세포외 도메인과 막관통 도메인 사이에서 링커로서의 역할을 하는 힌지 도메인을 포함할 수 있다.
"T 세포 수용체" 또는 "TCR"은 MHC 분자에 의해 제시될 때 펩티드를 인식할 수 있는 분자를 지칭한다. 자연 발생 TCR 이종이량체는 T 세포의 약 95%에서 알파(α) 및 베타(β) 사슬로 이루어지는 반면에, T 세포의 약 5%는 감마(γ) 및 델타(δ) 사슬로 이루어진 TCR을 갖는다. 천연 TCR의 각각의 사슬은 면역글로불린 슈퍼패밀리의 구성원이며, 하나의 N-말단 면역글로불린(Ig) 가변(V) 도메인, 하나의 Ig 불변(C)도메인, 막관통/세포 막관통 영역, 및 C 말단의 짧은 세포질 테일을 갖는다. TCRα 사슬 및 β 사슬 둘 다의 가변 도메인은 3개의 초가변 또는 상보성 결정 영역(CDR), CDR1, CDR2 및 CDR3를 가지며, 이는 MHC 상에 제시된 처리 항원을 인식하는 역할을 한다.
TCR은 전장 α/β 또는 γ/δ 이종이량체 또는 펩티드/MHC 복합체의 결합을 유지하는 TCR의 세포외 도메인의 일부를 포함하는 가용성 분자일 수 있다. TCR은 단일쇄 TCR로 조작될 수 있다.
"T 세포 수용체 복합체" 또는 "TCR 복합체"는 TCRα 및 TCRβ 사슬, CD3ε, CD3γ, CD3δ 및 CD3ζ 분자를 포함하는 공지의 TCR 복합체를 지칭한다. 일부 경우에, TCRα 및 TCRβ 사슬은 TCRγ 및 TCRδ 사슬로 치환된다. TCR 복합체를 형성하는 다양한 단백질의 아미노산 서열은 잘 알려져 있다.
"T 세포" 및 "T 림프구"는 상호 교환가능하며, 본 명세서에서 동의어로 사용된다. T 세포는 흉선세포, 미감작 T 림프구, 기억 T 세포, 미성숙 T 림프구, 성숙 T 림프구, 휴지지 T 림프구 또는 활성화 T 림프구를 포함한다. T 세포는 T 헬퍼(Th) 세포, 예를 들어 T 헬퍼 1(Th1) 또는 T 헬퍼 2(Th2) 세포일 수 있다. T 세포는 헬퍼 T 세포(HTL; CD4+ T 세포) CD4+ T 세포, 세포독성 T 세포(CTL; CD8+ T 세포), 종양 침윤 세포독성 T 세포(TIL; CD8+ T 세포), CD4+CD8+ T 세포 또는 T 세포의 임의의 다른 서브세트일 수 있다. 반불변(semi-invariant) αβ T 세포 수용체를 발현하지만, NK1.1과 같은 NK 세포와 전형적으로 관련된 다양한 분자 마커도 발현하는 특수화된 T 세포 집단을 지칭하는 "NKT 세포"도 포함된다. NKT 세포에는 CD4+, CD4-, CD8+ 및 CD8- 세포뿐만 아니라, NK1.1+ 및 NK1.1-도 포함된다. NKT 세포의 TCR은 MHC I 유사 분자 CD Id가 제시하는 당지질 항원을 인식한다는 점에서 독특하다. NKT 세포는 염증 또는 면역 관용을 촉진하는 사이토카인을 생성하는 능력으로 인해 보호 또는 유해 효과를 나타낼 수 있다. 또한, "감마-델타 T 세포(γδ T 세포)"가 포함되며, 이는 표면에 별개의 TCR을 갖는 T 세포의 작은 서브세트에 대한 특수화된 집단을 말하며, TCR이 α- 및 β-TCR 사슬로 지정된 2개의 당단백질 사슬로 구성되는 대부분의 T 세포와는 달리, γδ T 세포의 TCR은 γ 사슬 및 δ 사슬로 구성된다. γδ T 세포는 면역감시 및 면역조절에 관여할 수 있고, IL-17의 중요한 공급원이며 강력한 CD8+ 세포독성 T 세포 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 비정상적이거나 과도한 면역반응을 억제하고 면역 관용에 관여하는 T 세포를 지칭하는 "조절성 T 세포" 또는 "Treg"도 포함된다. Treg는 전형적으로 전사 인자 Foxp3 양성 CD4+T 세포이며, 또한 IL-10 생성 CD4+T 세포인 전사 인자 Foxp3 음성 조절성 T 세포를 포함할 수 있다.
"자연 살해 세포" 또는 "NK 세포"는 CD 16+ CD56+ 및/또는 CD57+ TCR - 표현형을 갖는 분화된 림프구를 지칭한다. NK는 특정 세포용해 효소의 활성화에 의해 "자기" MHC/HLA 항원을 발현하지 못하는 세포에 결합하여 이를 사멸시키는 이의 능력, NK 활성화 수용체에 대한 리간드를 발현하는 종양 세포 또는 다른 이상 세포(diseased cell)를 사멸시키는 능력 및 면역반응을 자극하거나 억제하는 사이토카인이라고 불리는 단백질 분자를 방출하는 능력을 특징으로 한다.
"약"은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값이 허용되는 오차 범위 내에 있음을 의미하며, 이는 어떻게 그 값이 측정 또는 결정되는지, 즉 측정 시스템의 제한사항에 부분적으로 좌우될 것이다. 특정 분석, 결과 또는 실시 형태와 관련하여 실시예에서 또는 명세서에서의 다른 곳에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, "약"은 당업계의 관행에 따른 1 표준 편차, 또는 최대 5%의 범위 어느 쪽이든 더 큰 값 이내에 있음을 의미한다.
"항원 제시 세포(APC)"는 주요 조직적합성 유전자 복합체 분자(MHC 클래스 I 또는 MHC 클래스 II 분자 또는 둘 다)와 관련하여 항원을 표면에 제시하는 임의의 세포를 지칭한다.
"프라임 - 부스트" 또는 "프라임 - 부스트 요법"은 제1 백신으로 T 세포 반응을 프라이밍한 후, 제2 백신에 의한 면역반응을 부스팅하는 것을 수반하는 대상를 치료하는 방법을 지칭한다. 제1 백신과 제2 백신은 전형적으로 구별된다. 이러한 프라임-부스트 면역화는 동일한 백신으로 프라이밍 및 부스팅에 의해 달성될 수 있는 것보다 더 큰 높이와 폭의 면역반응을 유도한다. 프라이밍 단계는 기억 세포를 개시하고, 부스트 단계는 기억 반응을 확장시킨다. 부스팅은 1회 또는 다수회 일어날 수 있다.
"촉진자 요소(facilitator element)"는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드에 작동 가능하게 연결된 임의의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 요소를 말하며, 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 신호, 정지 코돈, 단백질 태그, 예를 들어 히스티딘 태그 등을 포함한다. 본 명세서에서의 촉진자 요소는 조절 요소를 포함한다.
폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열과 관련하여 "별개의"는 동일하지 않은 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다.
조성물
본 발명은 전립선 신생항원, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 신생항원 또는 신생항원을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신, 전립선 신생항원에 결합하는 단백질성 분자, 및 이들의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 전립선암 환자의 집단에 만연한 본 발명의 전립선 신생항원을 포함하는 백신을 제공하며, 이에 의해 국소성 또는 전이성 전립선암과 같은 각종 전립선암의 병기로 진단받은 광범위한 환자 집단을 치료하는데 유용할 수 있는 범용 백신(pan-vaccine)을 제공한다.
암세포는 게놈 변화 및 비정상적인 전사 프로그램으로 인해 발생하는 신생항원을 생성한다. 환자에서의 신생항원 부하(neoantigen burden)는 면역요법에 대한 반응과 관련되어 있다(문헌[Snyder et al., N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2189-2199. doi: 10.1056/NEJMoa1406498. Epub 2014 Nov 19]; 문헌[Le et al., N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20. doi: 10.1056/NEJMoa1500596. Epub 2015 May 30]; 문헌[Rizvi et al., Science. 2015 Apr 3;348(6230):124-8. doi: 10.1126/science.aaa1348. Epub 2015 Mar 12]; 문헌[Van Allen et al., Science. 2015 Oct 9;350(6257):207-211. doi: 10.1126/science.aad0095. Epub 2015 Sep 10]). 본 발명은 전립선암 환자에서 일반적인 전립선 신생항원을 동정하는 것에 적어도 부분적으로 기초하며, 따라서 다양한 전립선암 환자의 치료에 적합한 요법을 개발하는 데 이용될 수 있다. 하나 이상의 본 발명의 신생항원 또는 신생항원을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 또한 진단 또는 예후 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드
본 발명은 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 또는 458의 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 또는 540의 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 단편은 18개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 21개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 24개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 27개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 30개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 33개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 36개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 39개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 42개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 45개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 48개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 51개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 54개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 57개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 60개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 63개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 66개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 69개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 72개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 75개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 18개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 21개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 27개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 30개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 33개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 36개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 39개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 42개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 45개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 48개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 51개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 54개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 57개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 60개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 63개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 66개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 69개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 72개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 75개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 18 내지 75개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 21 내지 75개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24 내지 75개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24 내지 72개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24 내지 69개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24 내지 66개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24 내지 63개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24 내지 60개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24 내지 57개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24 내지 54개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24 내지 51개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24 내지 48개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24 내지 45개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24 내지 42개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 27 내지 42개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 27 내지 39개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 27 내지 36개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 27 내지 33개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 27 내지 30개의 뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 이종 폴리뉴클레오티드는 전립선 신생항원, 및 본 명세서에 기재된 2개 이상의 전립선 신생항원을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩한다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 이종 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 폴리펩티드, 이종 폴리펩티드, 벡터, 재조합 바이러스, 세포 및 백신을 생성하는데 유용하다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 이종 폴리뉴클레오티드는 본 명세서에 기재된 바와 같은 바이러스 벡터 또는 본 명세서에 또한 기재된 바와 같은 다른 전달 기술을 포함한 다양한 기술을 사용하여 전립선암을 앓고 있는 대상에게 이들을 전달함으로써 치료제로서 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 서열 번호 1의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 1의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 2의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 3의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 3의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 4의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 5의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 5의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 6의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 7의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 7의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 8의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 9의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 9의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 10의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 11의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 11의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 12의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 13의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 13의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 14의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 15의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 15의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 16의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 17의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 17의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 18의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 19의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 19의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 20의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 19의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 497의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 19의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 538의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 21의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 21의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 22의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 23의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 23의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 24의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 23의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 498의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 23의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 539의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 25의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 25의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 26의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 27의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 27의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 28의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 29의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 29의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 30의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 31의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 31의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 32의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 33의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 33의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 34의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 35의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 35의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 36의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 37의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 37의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 38의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 39의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 39의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 40의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 41의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 41의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 42의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 43의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 43의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 44의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 45의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 45의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 46의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
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본 발명은 또한 서열 번호 101의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 101의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 102의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 103의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 103의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 104의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 105의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 105의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 106의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 107의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 107의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 108의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
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본 발명은 또한 서열 번호 111의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 111의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 112의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
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본 발명은 또한 서열 번호 159의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 159의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 160의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 161의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 161의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 162의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 163의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 163의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 164의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 165의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 165의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 166의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 167의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 167의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 168의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 167의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 495의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 167의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 536의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 169의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 169의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 170의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 171의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 171의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 172의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 171의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 496의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 171의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 537의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 173의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 173의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 174의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 175의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 175의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 176의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 177의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 177의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 178의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 177의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 499의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 177의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 540의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 179의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 179의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 180의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 181의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 181의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 182의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 183의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 183의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 184의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 185의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 185의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 186의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 187의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 187의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 188의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 189의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 189의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 190의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 191의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 191의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 192의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 193의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 193의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 194의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 195의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 195의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 196의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 197의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 197의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 198의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 199의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 199의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 200의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 201의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 201의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 202의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 203의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 203의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 204의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 205의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 205의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 206의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 207의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 207의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 208의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 209의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 209의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 210의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 211의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 211의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 212의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 211의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 484의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 211의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 525의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 213의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 213의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 214의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 213의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 486의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 215의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 215의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 216의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 215의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 487의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 215의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 528의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 217의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 217의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 218의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 219의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 219의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 220의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 219의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 489의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 219의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 530의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 221의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 221의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 222의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 221의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 488의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 221의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 529의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 223의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 223의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 224의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 223의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 494의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 223의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 535의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 225의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 225의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 226의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 225의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 490의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 225의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 531의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 227의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 227의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 228의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 229의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 229의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 230의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 231의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 231의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 232의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 233의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 233의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 234의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 235의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 235의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 236의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 235의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 493의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 235의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 534의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 237의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 237의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 238의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 239의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 239의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 240의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 241의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 241의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 242의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 243의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 243의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 244의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 245의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 245의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 246의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 245의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 470의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 245의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 511의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 247의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 247의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 248의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 249의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 249의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 250의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 251의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 251의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 252의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 251의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 469의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 251의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 510의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 253의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 253의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 254의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 253의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 464의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 253의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 505의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 255의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 255의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 256의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 255의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 474의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 255의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 515의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 257의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 257의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 258의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 259의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 259의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 260의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 261의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 261의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 262의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 261의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 471의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 261의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 512의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 263의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 263의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 264의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 265의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 265의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 266의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 265의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 472의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 265의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 513의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 267의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 267의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 268의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 269의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 269의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 270의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 269의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 463의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 269의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 504의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 271의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 271의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 272의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 271의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 465의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 271의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 508의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 273의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 273의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 274의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 275의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 275의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 276의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 275의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 459의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 275의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 500의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 277의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 277의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 278의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 277의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 475의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 277의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 516의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 279의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 279의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 280의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 281의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 281의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 282의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 283의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 283의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 284의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 285의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 285의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 286의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 285의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 477의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 287의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 287의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 288의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 289의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 289의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 290의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 291의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 291의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 292의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 293의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 293의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 294의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 295의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 295의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 296의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 297의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 297의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 298의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 297의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 476의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 297의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 517의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 299의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 299의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 300의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 301의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 301의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 302의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 303의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 303의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 304의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 305의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 305의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 306의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 305의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 468의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 305의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 509의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 307의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 307의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 308의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 309의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 309의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 310의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 309의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 465의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 309의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 506의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 311의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 311의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 312의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 313의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 313의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 314의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 315의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 315의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 316의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 317의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 317의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 318의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 317의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 473의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 317의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 514의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 319의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 319의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 320의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 321의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 321의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 322의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 323의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 323의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 324의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 325의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 325의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 326의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 325의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 466의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 325의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 507의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 327의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 327의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 328의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 329의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 329의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 330의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 331의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 331의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 332의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 333의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 333의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 334의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 333의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 461의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 335의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 335의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 336의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 337의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 337의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 338의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 337의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 462의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 337의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 503의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
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본 발명은 또한 서열 번호 381의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 381의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 382의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 381의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 460의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 381의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 501의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
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본 발명은 또한 서열 번호 430의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 431의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 432의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
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본 발명은 또한 서열 번호 437의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 437의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 448의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 437의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 478의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 437의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 519의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 438의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 438의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 449의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 439의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 439의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 450의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 439의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 479의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 439의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 520의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 440의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 440의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 451의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 441의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 441의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 452의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 442의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 442의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 453의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 442의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 480의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 442의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 521의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 443의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 443의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 454의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 444의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 444의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 455의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 444의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 481의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 444의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 522의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 445의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 445의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 456의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 446의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 446의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 457의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 447의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 서열 번호 447의 폴리펩티드 또는 이의 단편은 서열 번호 458의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 인프레임 이종 폴리뉴클레오티드이다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 및 458로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
다양한 숙주에서의 발현을 위해, 폴리뉴클레오티드는 공지된 방법을 이용하여 코돈 최적화될 수 있다. 예를 들어, 아데노바이러스 발현을 위해, 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 또는 499의 폴리뉴클레오티드 중 적어도 하나를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드가 사용될 수 있다. 변형된 백시니아 앙카라(MVA)에서의 발현을 위해, 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 또는 540의 폴리뉴클레오티드 중 적어도 하나를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드가 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 이종 폴리뉴클레오티드는 인프레임 이종 폴리뉴클레오티드이다.
일부 실시 형태에서, 단편은 길이가 약 6 내지 24개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단편은 6개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 7개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 8개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 9개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 10개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 11개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 12개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 13개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 14개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 15개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 16개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 17개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 18개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 19개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 20개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 21개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 22개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 23개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 24개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 25개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 6개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 7개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 9개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 10개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 11개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 12개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 13개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 14개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 15개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 16개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 17개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 18개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 19개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 20개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 21개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 22개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 23개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 24개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 25개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 6 내지 25개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 7 내지 25개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8 내지 25개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8 내지 24개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8 내지 23개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8 내지 22개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8 내지 21개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8 내지 20개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8 내지 19개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8 내지 18개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8 내지 17개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8 내지 16개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8 내지 15개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 8 내지 14개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 9 내지 14개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 9 내지 13개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 9 내지 12개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 9 내지 11개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단편은 약 9 내지 10개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단편은 서열 번호 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620 또는 621을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단편은 서열 번호 377, 378, 415, 417, 418, 420, 502, 518, 526, 527, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 74, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 487, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980 또는 548을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단편은 면역원성 단편이다.
면역원성 단편은 일반적으로 T 세포를 활성화시키는 펩티드, 예를 들어 MHC에 제시될 때 세포독성 T 세포를 유도하는 펩티드이다. T 세포의 활성화 및/또는 세포독성 T 림프구의 유도를 평가하는 방법은 잘 알려져 있다. 예시적인 분석에서, 전립선암 환자로부터 단리된 PBMC는 시험 신생항원 또는 이의 단편 및 IL-25의 존재 하에 시험관내에서 배양된다. 배양물을 IL-15 및 IL-2로 주기적으로 보충하여, 추가로 12일간 배양할 수 있다. 12일째에, 배양물을 시험 신생항원 또는 이의 단편으로 재자극하고, 그 다음날 T 세포 활성화를 대조군 배양물과 비교하여 IFNγ+TNAα+ CD8+ 세포의 비율을 측정함으로써 평가할 수 있다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 폴리펩티드는 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 또는 458의 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
일부 실시 형태에서, 폴리펩티드는 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 또는 499의 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
일부 실시 형태에서, 폴리펩티드는 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 또는 540의 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다.
본 발명의 폴리펩티드 및 이종 폴리펩티드는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 전립선 신생항원을 포함한다. 본 발명의 폴리펩티드 및 이종 폴리펩티드는 본 발명의 재조합 바이러스, 세포 및 백신, 및 하나 이상의 본 발명의 전립선 신생항원에 특이적으로 결합하는 단백질성 분자를 생성하는데 유용하거나, 다양한 기술을 사용하여 전립선암을 앓고 있는 대상에게 이들을 전달함으로써 치료제로서 직접 사용될 수 있다. 2개 이상의 신생항원(예를 들어, 폴리펩티드)은 표준 클로닝 방법을 사용하여 임의의 순서로 백신에 혼입될 수 있다.
본 발명은 또한 서열 번호 1의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 3의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 7의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 9의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 11의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 13의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 15의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 17의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 19의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 21의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 23의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 25의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 27의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 29의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 31의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 33의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 35의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 37의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 39의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 41의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 43의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 45의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 47의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 49의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 51의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 53의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 55의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 57의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 59의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 61의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 63의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 65의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 67의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 69의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 71의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 73의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 75의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 77의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 79의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 81의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 83의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 85의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 87의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 89의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 91의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 93의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 95의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 97의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 99의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 101의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 103의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 105의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 107의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 109의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 111의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 113의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 115의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 117의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 119의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 121의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 123의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 125의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 127의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 129의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 131의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 133의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 135의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 137의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 139의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 141의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 143의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 145의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 147의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 149의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 151의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 153의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 155의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 157의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 159의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 161의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 163의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 165의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 167의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 169의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 171의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 173의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 175의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 177의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 179의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 181의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 183의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 185의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 187의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 189의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 191의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 193의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 195의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 197의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 199의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 201의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 203의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 205의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 207의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 209의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 211의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 213의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 215의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 217의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 219의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 221의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 223의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 225의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 227의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 229의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 231의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 233의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 235의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 237의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 239의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 241의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 243의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 245의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 247의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 249의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 251의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 253의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 255의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 257의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 259의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 261의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 263의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 265의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 267의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 269의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 271의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 273의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 277의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 279의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 281의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 283의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 285의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 287의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 289의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 291의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 293의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 295의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 297의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 299의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 301의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 303의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 305의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 307의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 309의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 311의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 313의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 315의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 317의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 319의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 321의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 323의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 325의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 327의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 329의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 331의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 333의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 335의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 337의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 339의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 341의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 343의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 345의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 347의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 349의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 351의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 353의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 355의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 357의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 359의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 361의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 363의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 365의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 367의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 369의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 371의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 373의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 375의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 379의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 381의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 383의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 385의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 387의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 388의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 389의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 390의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 391의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 392의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 393의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 394의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 395의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 396의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 397의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 398의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 399의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 400의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 401의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 402의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 403의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 404의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 405의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 406의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 407의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 408의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 426의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 427의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 428의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 429의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 430의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 431의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 432의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 433의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 434의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 435의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 436의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 437의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 438의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 439의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 440의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 441의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 442의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 443의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 444의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 445의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 446의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 447의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 560의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 561의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 562의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 563의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 564의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 565의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 566의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 567의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 568의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 569의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 570의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 571의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 572의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 573의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 574의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 575의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 576의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 577의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 578의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 579의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 580의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 581의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 582의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 583의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 584의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 585의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 586의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 587의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 588의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 589의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 590의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 591의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 592의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 593의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 594의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 595의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 596의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 597의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 598의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 599의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 600의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 601의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 602의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 603의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 604의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 605의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 606의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 607의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 608의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 609의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 610의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 611의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 612의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 613의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 614의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 615의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 616의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 617의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 618의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 619의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 620의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 621의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리펩티드는 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 및 458로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편에 의해 인코딩된다.
일부 실시 형태에서, 단편은 길이가 약 6 내지 25개의 아미노산, 예컨대 약 8 내지 25개의 아미노산이다.
일부 실시 형태에서, 단편은 서열 번호 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620 또는 621의 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단편은 서열 번호 377, 378, 415, 417, 418, 420, 502, 518, 526, 527, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 74, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 487, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980 또는 548의 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리펩티드는 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리펩티드는 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리펩티드는 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다.
본 발명의 조작된 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 이종 폴리뉴클레오티드 및 이종 폴리펩티드의 변이체
폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 이종 폴리뉴클레오티드 및 이종 폴리펩티드 또는 이들의 단편의 변이체가 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 변이체는 변이체가 모체와 비교하여, 개선된 특성(예컨대, 면역원성 또는 안정성)을 보유하거나 갖는 한 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 모체와 변이체 간에 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 변이체는 보존적 치환에 의해 생성된다.
일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 80%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 85%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 90%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 91%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 91%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 92%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 93%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 94%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 94%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 95%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 96%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 97%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 98%이다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 99%이다.
일부 실시 형태에서, 변이체는 변이체가 모체와 비교하여, 개선된 특성(예컨대, 면역원성 또는 안정성)을 보유하거나 갖는 한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 치환, 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다.
2개의 서열 간의 % 동일성은 서열들에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수(즉, % 동일성 = 동일한 위치의 수/위치의 총수 x 100)이며, 이때 2개의 서열의 최적의 정렬을 위해 도입되어야 할 필요가 있는 갭(gap)의 수, 및 각각의 갭의 길이를 고려한다. 두 아미노산 서열 사이의 % 동일성은, PAM120 가중치 잔기(weight residue) 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 사용하여, ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 이. 메이어스(E. Meyers) 및 더블유. 밀러(W. Miller)의 알고리즘(문헌[Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988)])을 사용하여 결정될 수 있다. 또한, 두 아미노산 서열 사이의 % 동일성은, 블로섬(Blossum) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 가중치(length weight)를 사용하여, (http://_www_gcg_com에서 입수가능한) GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램에 통합된 니들만(Needleman) 및 분쉬(Wunsch)의 알고리즘(문헌[J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970)])을 사용하여 측정될 수 있다.
하나의 아미노산 변경을 포함하는 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드 또는 이들의 단편의 변이체는 일반적으로 모체에 비해 유사한 3차 구조 및 항원성을 보유한다. 일부 경우에, 변이체는 또한 변이체가 증가된 항원성, TCR 또는 항체에 대한 증가된 결합 친화성 또는 이들 둘 다를 갖게 하는 적어도 하나의 아미노산 변경을 포함할 수 있다. 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드의 변이체는 또한 HLA 분자에 결합하는 개선된 능력을 가질 수 있다.
본 발명의 변이체는 보존적 치환을 포함하도록 조작될 수 있다. 보존적 치환은 하기의 5개의 그룹 중 하나 내의 교환으로 정의된다: 그룹 1-작은 지방족, 비극성 또는 약간 극성인 잔기(Ala, Ser, Thr, Pro, Gly); 그룹 2-극성의 음전하를 띤 잔기 및 이의 아미드(Asp, Asn, Glu, Gin); 그룹 3-극성의 양전하를 띤 잔기(His, Arg, Lys); 그룹 4-큰 지방족 비극성 잔기(Met, Leu, lie, Val, Cys); 및 그룹 5-큰 방향족 잔기(Phe, Tyr, Trp).
본 발명의 변이체는 하나의 아미노산을 유사한 특성을 갖지만 크기가 다소 상이한 다른 아미노산으로 치환하는 것과 같은 덜한 보존적 치환, 예컨대 알라닌의 아이소류신 잔기로의 치환을 포함하도록 조작될 수 있다. 본 발명의 변이체는 또한 산성 아미노산을 극성인 것 또는 심지어 특성이 염기성인 것으로 치환하는 것을 수반할 수 있는 고도로 비보존적 치환을 포함하도록 조작될 수 있다.
본 발명의 변이체를 생성하기 위해 이루어질 수 있는 추가의 치환은 공통 L-아미노산 이외의 구조를 수반할 수 있는 치환을 포함한다. 따라서, D-아미노산 및 비표준 아미노산(즉, 일반적인 자연 발생 단백질성 아미노산 이외)은 또한 모체와 비교하여 면역원성이 향상된 변이체를 생성하기 위해 치환 목적으로 사용될 수 있다.
하나 이상의 위치에서 치환이 실질적으로 동등하거나 더 큰 면역원성을 갖는 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드를 생성하는 것으로 밝혀지면, 이러한 치환 조합은 치환 조합이 변이체의 면역원성에 대한 상가 또는 상승 효과를 가져오는지를 확인하도록 시험될 수 있다.
TCR과의 상호작용에 실질적으로 기여하지 않는 아미노산 잔기는 혼입이 T 세포 반응성에 실질적으로 영향을 미치지 않고 관련 MHC에 대한 결합을 제거하지 않는 다른 아미노산으로 치환함으로써 변형될 수 있다. TCR과의 상호작용에 실질적으로 기여하지 않는 아미노산 잔기는 결실이 T 세포 반응성에 실질적으로 영향을 미치지 않고 관련 MHC에 대한 결합을 제거하지 않는 한 또한 결실될 수 있다.
또한, 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드 또는 이의 단편, 또는 변이체는 더욱 강한 면역반응을 유도하기 위해 MHC 분자에 대한 안정성 및/또는 결합을 개선하도록 추가로 변형될 수 있다. 펩티드 서열의 이러한 최적화를 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 역 펩티드 결합 또는 비펩티드 결합의 도입을 포함한다. 역 펩티드 결합에서, 아미노산 잔기는 펩티드(-CO-NH-) 결합에 의해 결합되지 않지만, 펩티드 결합은 그 반대이다. 이러한 레트로-인버소 펩티드모방체(retro-inverso peptidomimetic)는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 접근법은 측쇄의 방향이 아닌, 골격을 수반한 변화를 포함하는 슈도펩티드를 제조하는 것을 포함한다. CO-NH 펩티드 결합 대신에 NH-CO 결합을 포함하는 레트로-인버스 펩티드는 단백질 분해에 대하여 훨씬 더 저항성을 나타낸다. 사용될 수 있는 추가의 비펩티드 결합은 예를 들어, -CH2-NH, -CH2S-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH(OH)CH2- 및 -CH2SO-이다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드 또는 이의 단편, 또는 변이체는 펩티드의 안정성, 생체이용률 및/또는 친화성을 향상시키기 위해, 이들의 아미노 및/또는 카르복시 말단에 존재하는 추가의 화학기로 합성될 수 있다. 예를 들어, 카르벤족실, 단실 또는 t-부틸옥시카르보닐기와 같은 소수성 기가 아미노 말단에 부가될 수 있다. 마찬가지로, 아세틸기 또는 9-플루오레닐메톡시-카르보닐기가 아미노 말단에 위치할 수 있다. 또한, 소수성 기, t-부틸옥시카르보닐기 또는 아미도기가 카르복시 말단에 부가될 수 있다.
또한, 본 발명의 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드 또는 이의 단편, 또는 변이체는 이들의 입체 형태를 변경하도록 합성될 수 있다. 예를 들어, 펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기의 D 이성질체는 통상의 L 이성질체 대신에 사용될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드 또는 이의 단편, 또는 변이체는 본 발명의 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드 또는 이의 단편, 또는 변이체의 합성 전후에 특정 아미노산을 반응시킴으로써 화학적으로 변형될 수 있다. 이러한 변형에 대한 예가 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[R. Lundblad, Chemical Reagents for Protein Modification, 3rd ed. CRC Press, 2004 (Lundblad, 2004)]에 요약되어 있다. 아미노산의 화학적 변형은 아실화, 아미드화, 라이신의 피리독실화, 환원적 알킬화, 2,4,6-트라이니트로벤젠 설폰산(TNBS)에 의한 아미노기의 트라이니트로벤질화, 카르복실기의 아미드 변형 및 시스테인의 시스테산으로의 과포름산 산화에 의한 설프히드릴 변형, 수은 유도체의 형성, 다른 티올 화합물에 의한 혼합 다이설파이드의 형성, 말레이미드와의 반응, 요오도아세트산 또는 요오도아세트아미드에 의한 카르복시메틸화 및 알칼리성 pH에서의 시아네이트에 의한 카르바모일화에 의한 변형을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 당업자는 단백질의 화학적 변형과 관련된 보다 광범위한 방법에 대하여 문헌[Chapter 15 of Current Protocols In Protein Science, Eds. Coligan et al. (John Wiley and Sons NY 1995-2000) (Coligan et a l., 1995)]을 참조한다.
간단히 말하면, 예를 들어 단백질의 아르기닐 잔기의 변형은 종종 페닐글리옥살, 2,3-부탄다이온 및 1,2-사이클로헥산다이온과 같은 인접 다이카르보닐 화합물의 반응에 기초하여 부가물을 형성한다. 다른 예는 메틸글리옥살과 아르기닌 잔기의 반응이다. 시스테인은 라이신 및 히스티딘과 같은 다른 친핵성 부위의 수반되는 변형 없이 변형될 수 있다. 결과적으로, 다수의 시약이 시스테인의 변형에 사용가능하다. 시그마-알드리치와 같은 회사의 웹사이트(Sigma-Aldrich; http_://www_ sigma-aldrich. com)는 특정 시약에 대한 정보를 제공한다. 단백질의 다이설파이드 결합의 선택적 환원이 또한 일반적이다. 다이설파이드 결합이 바이오의약품의 열처리 중에 형성되어 산화될 수 있다. 우드워드(Woodward)의 시약 K를 사용하여 특정 글루탐산 잔기를 변형시킬 수 있다. N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N'-에틸카르보다이이미드는 라이신 잔기와 글루탐산 잔기 사이에 분자내 가교를 형성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 다이에틸피로카르보네이트는 단백질의 히스티딜 잔기의 변형을 위한 시약이다. 히스티딘은 또한 4-하이드록시-2-노네날을 사용하여 변형될 수 있다. 라이신 잔기 및 다른 α-아미노기의 반응은 예를 들어, 표면에 대한 펩티드의 결합 또는 단백질/펩티드의 가교결합에 유용하다. 라이신은 폴리(에틸렌)글리콜의 부착 부위 및 단백질의 글리코실화에 있어서의 주요 변형 부위이다. 단백질의 메티오닌 잔기는 예를 들어, 요오도아세트아미드, 브로모에틸아민 및 클로라민 T를 사용하여 변형될 수 있다. 테트라니트로메탄 및 N-아세틸이미다졸은 티로실 잔기의 변형에 사용될 수 있다. 다이티로신의 형성을 통한 가교결합은 과산화수소/구리 이온으로 달성될 수 있다. 트립토판 변형에 대한 최근 연구에서는 N-브로모석신이미드, 2-하이드록시-5-니트로벤질 브로마이드 또는 3-브로모-3-메틸-2-(2-니트로페닐메르캅토)-3H-인돌(BPNS-스카톨(skatole))을 사용하였다. PEG를 사용한 치료용 단백질 및 펩티드의 성공적인 변형은 종종 순환 반감기의 연장과 관련이 있으며, 단백질과 글루타르알데히드, 폴리에틸렌 글리콜 다이아크릴레이트 및 포름알데히드의 가교는 하이드로젤의 제조에 사용된다. 면역요법을 위한 알레르겐의 화학적 변형은 종종 시안산칼륨을 사용한 카르바밀화에 의해 달성된다.
본 발명은 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 폴리펩티드와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 폴리펩티드와 비교하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 폴리펩티드 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 또는 458의 폴리뉴클레오티드와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620 또는 621의 폴리펩티드와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 377, 378, 415, 417, 418, 420, 502, 518, 526, 527, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 74, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 487, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980 또는 548의 폴리펩티드와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 폴리펩티드와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 542 또는 서열 번호 551의 폴리펩티드와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 폴리펩티드와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 544 또는 서열 번호 553의 폴리펩티드와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447의 아미노산 서열 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드로서, 상기 폴리펩티드는 하나 이상의 역 펩티드 결합을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620 또는 621의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드로서, 상기 폴리펩티드는 하나 이상의 역 펩티드 결합을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 377, 378, 415, 417, 418, 420, 502, 518, 526, 527, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 74, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 487, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980 또는 548의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드로서, 상기 폴리펩티드는 하나 이상의 역 펩티드 결합을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드로서, 상기 이종 폴리펩티드는 하나 이상의 역 펩티드 결합을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드로서, 상기 이종 폴리펩티드는 하나 이상의 역 펩티드 결합을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 역 펩티드 결합은 NH-CO 결합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 역 펩티드 결합은 CH2-NH, -CH2S-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH(OH)CH2- 또는 -CH2SO- 결합을 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447의 아미노산 서열 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드로서, 상기 폴리펩티드는 하나 이상의 화학적 변형을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620 또는 621의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드로서, 상기 폴리펩티드는 하나 이상의 화학적 변형을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 377, 378, 415, 417, 418, 420, 502, 518, 526, 527, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 74, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 487, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980 또는 548의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드로서, 상기 폴리펩티드는 하나 이상의 화학적 변형을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드로서, 상기 이종 폴리펩티드는 하나 이상의 화학적 변형을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드로서, 상기 이종 폴리펩티드는 하나 이상의 화학적 변형을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학적 변형은 아미노산의 카르보벤족실, 단실, t-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시-카르보닐 또는 D 이성질체에 의한 변형을 포함한다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 제조 방법
본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 변이체는 클로닝에 의해 얻어지거나 합성에 의해 생성되는 DNA 형태 또는 RNA 형태일 수 있다. DNA는 이중 가닥 또는 단일 가닥일 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 이종 폴리뉴클레오티드 또는 변이체를 생성하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 화학적 합성, 효소적 합성(예를 들어, 인비트로 전사), 더 긴 전구체의 효소적 또는 화학적 절단, 폴리뉴클레오티드의 더 작은 단편의 화학 합성 후에 단편의 라이게이션 또는 공지된 PCR 방법을 포함한다. 합성될 폴리뉴클레오티드 서열은 원하는 아미노산 서열에 대해 적절한 코돈으로 설계될 수 있다. 일반적으로, 서열이 발현에 사용될 의도된 숙주에 대해 바람직한 코돈이 선택될 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드 및 이종 폴리펩티드의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 폴리펩티드의 클로닝 및 발현 및 폴리펩티드의 화학적 합성을 위한 표준 분자 생물학 기술을 포함한다.
펩티드는 루카스(Lukas) 등의 문헌[Lukas et al., 1981] 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌에 의해 개시된 고상 펩티드 합성의 Fmoc-폴리아미드 모드에 의해 합성될 수 있다. 일시적 N-아미노기 보호는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)기에 의해 제공된다. 이러한 고도로 염기 불안정한 보호기의 반복적 절단은 N,N-다이메틸포름아미드 중의 20% 피페리딘을 사용하여 행해진다. 측쇄 작용기는 이의 부틸 에테르(세린 트레오닌 및 타이로신의 경우), 부틸 에스테르(글루탐산 및 아스파르트산의 경우), 부틸옥시카르보닐 유도체(라이신 및 히스티딘의 경우), 트라이틸 유도체(시스테인의 경우) 및 4-메톡시-2,3,6-트라이메틸벤젠설포닐 유도체(아르기닌의 경우)로 보호될 수 있다. 글루타민 또는 아스파라긴이 C 말단 잔기인 경우, 측쇄 아미도 작용기의 보호를 위해 4,4'-다이메톡시벤즈하이드릴기가 사용된다. 고상 지지체는 다이메틸아크릴아미드(골격 단량체), 비스아크릴로일에틸렌 다이아민(가교제) 및 아크릴로일사르코신 메틸 에스테르(작용화제)의 세 가지 단량체로 구성된 폴리다이메틸-아크릴아미드 중합체를 기제로 한다. 사용되는 펩티드-수지 절단가능한 연결제는 산에 불안정한 4-하이드록시메틸-페녹시아세트산 유도체이다. 모든 아미노산 유도체는 역 N,N-다이사이클로헥실-카르보다이이미드/1-하이드록시벤조트라이아졸 매개 커플링 절차를 사용하여 첨가되는 아스파라긴 및 글루타민을 제외하고, 미리 형성된 대칭 무수물 유도체로서 첨가된다. 모든 커플링 및 탈보호 반응은 닌하이드린, 트라이니트로벤젠 설폰산 또는 아이소주석 시험 절차를 사용하여 모니터링된다. 합성 완료 시에, 50% 스캐빈저 믹스를 함유하는 95% 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 측쇄 보호기를 동시에 제거하면서 펩티드를 수지 지지체로부터 절단한다. 일반적으로 사용되는 스캐빈저는 에탄다이티올, 페놀, 아니솔 및 물을 포함하며, 정확한 선택은 합성되는 펩티드의 구성 아미노산에 따라 달라진다. 또한, 펩티드의 합성을 위한 고체상 방법과 용액상 방법의 조합이 가능하다(예를 들어, 문헌[Bruckdorfer et al., 2004] 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌 참조).
미국 특허 제4,897,445호는 표준 절차에 의해 합성된 폴리펩티드, 및 NaCNBH3의 존재 하에서 아미노 알데히드와 아미노산을 반응시켜 합성된 비펩티드 결합을 포함하는 폴리펩티드 사슬의 비펩티드 결합(-CH2-NH)의 고상 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 벡터 및 재조합 바이러스
본 발명은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 이종 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 단편 또는 변이체를 포함하는 벡터를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 발현 벡터이다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 본 발명의 벡터는 본 발명의 벡터를 포함하는 재조합 바이러스를 생성하거나, 본 발명의 폴리펩티드를 발현하는데 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447 중 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 폴리펩티드와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 또는 458 중 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편을 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 또는 458의 폴리뉴클레오티드와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편을 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 및 458로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 벡터를 포함하는 재조합 바이러스를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 벡터를 포함하는 재조합 아데노바이러스를 제공한다.
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본 발명은 또한 본 발명의 벡터를 포함하는 혈청형 26(rAd26)으로부터 유래된 재조합 인간 아데노바이러스를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 벡터를 포함하는 재조합 유인원 아데노바이러스(rGAd)를 제공한다.
일부 실시 형태에서, rGAd는 GAd20로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, rGAd는 GAd19으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, rGAd는 GAd21으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, rGAd는 GAd25로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, rGAd는 GAd26로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, rGAd는 GAd27으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, rGAd는 GAd28으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, rGAd는 GAd29으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, rGAd는 GAd30로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, rGAd는 GAd31으로부터 유래된다. GAd19-21 및 GAd25-31은 국제 특허 공개 제WO2019/008111호에 기재되어 있으며, 일반 인간 집단에서 면역원성이 높고 기존의 면역이 없는 균주를 나타낸다 GAd20 게놈의 폴리뉴클레오티드 서열은 국제 특허 공개 제WO2019/008111호에 개시된 바와 같이 서열 번호 622로 나타나 있다.
서열 번호 622
CATCATCAATAATATACCTTATTTTGGATTGAGGCCAATATGATAATGAGGTGGGCGGGGCGAGGCGGGGCGGGTGACGTAGGACGCGCGAGTAGGGTTGGGAGGTGTGGCGGAAGTGTGGCATTTGCAAGTGGGAGGAGCTGACATGCAATCTTCCGTCGCGGAAAATGTGACGTTTTTGATGAGCGCCGCCTACCTCCGGAAGTGCCAATTTTCGCGCGCTTTTCACCGGATATCGTAGTAATTTTGGGCGGGACCATGTAAGATTTGGCCATTTTCGCGCGAAAAGTGAAACGGGGAAGTGAAAACTGAATAATAGGGCGTTAGTCATAGCGCGTAATATTTACCGAGGGCCGAGGGACTTTGACCGATTACGTGGAGGACTCGCCCAGGTGTTTTTTACGTGAATTTCCGCGTTCCGGGTCAAAGTCTCCGTTTTTATTGTCGCCGTCATCTGACGCGGAGGGTATTTAAACCCGCTGCGCTCCTAAAGAGGCCACTCTTGAGTGCCAGCGAGAAGAGTTTTCTCCTCCGCTCCGTTTCGGCGATCGAAAAATGAGACATTTAGCCTGCACTCCGGGTCTTTTGTCCGGCCGGGCGGCGTCCGAGCTTTTGGACGCTTTGCTCAATGAGGTTCTGAGCGATGATTTTCCGTCTACTACCCACTTTAGCCCACCTACTCTTCACGAACTGTACGATCTGGATGTACTGGTGGATGTGAACGATCCCAACGAGGAGGCGGTTTCTACGTTTTTTCCCGAGTCTGCGCTTTTGGCTGCCCAGGAGGGATTTGACCTACACACTCCGCCGCTGCCTATTTTAGAGTCTCCGCTGCCGGAGCCCAGTGGTATACCTTATATGCCTGAACTGCTTCCCGAAGTGGTAGACCTGACCTGCCACGAGCCGGGCTTTCCGCCCAGCGACGATGAGGGTGAGCCTTTTGCTTTAGACTATGCTGAGATACCTGGGCTCGGTTGCAGGTCTTGTGCATATCATCAGAGGGTTACCGGAGACCCCGAGGTTAAGTGTTCGCTGTGCTATATGAGGCTGACCTCTTCCTTTATCTACAGTAAGTTTTTTTGTGTAGGTGGGCTTTTTGGGTAGGTGGGTTTTGTGGCAGGACAGGTGTAAATGTTGCTTGTGTTTTTTGTACCTGCAGGTCCGGTGTCCGAGCCAGACCCGGAGCCCGACCGCGATCCCGAGCCGGATCCCGAGCCTCCTCGCAGGCCAAGGAAATTACCTTCCATTTTGTGCAAGCCTAAGACACCTGTGAGGACCAGCGAGGCGGACAGCACTGACTCTGGCACTTCTACCTCTCCTCCTGAAATTCACCCAGTGGTTCCTCTGGGTATACATAGACCTGTTGCTGTTAGAGTTTGCGGGCGACGCCCTGCAGTAGAGTGCATTGAGGACTTGCTTAACGATCCCGAGGGACCTTTGGACTTGAGCATTAAACGCCCTAGGCAATAAACCCCACCTAAGTAATAAACCCCACCTAAGTAATAAACTTTACCGCCCTTGGTTATTGAGATGACGCCCAATGTTTGCTTTTGAATGACTTCATGTGTATAATAAAAGTGAGTGTGGTCATAGGTCTCTTGTTTGTCTGGGCGGGGTTTAAGGGTATATAAGTTTCTCGGGGCTAAACTTGGTTACACTTGACCCCAATGGAGGCGTGGGGGTGCTTGGAGGAGTTTGCGGACGTGCGCCGTTTGCTGGACGAGAGCTCTAGCAATACCTATAGTATTTGGAGGTATCTGTGGGGCTCTACTCAGGCCAAGTTGGTCTTCAGAATTAAGCAGGATTACAAGTGCGATTTTGAAGAGCTTTTTAGTTCCTGTGGTGAGCTTTTGCAATCCTTGAATCTGGGCCACCAGGCTATCTTCCAGGAAAAGGTTCTCTCGACTTTGGATTTTTCCACTCCCGGGCGCACCGCCGCTTGTGTGGCTTTTGTGTCTTTTGTGCAAGATAAATGGAGCGGGGAGACCCACCTGAGTCACGGCTACGTGCTGGATTTCATGGCGATGGCTCTTTGGAGGGCTTACAACAAATGGAAGATTCAGAAGGAACTGTACGGTTCCGCCCTACGTCGTCCACTTCTGCAGCGGCAGGGGCTGATGTTTCCCGACCATCGCCAGCATCAGAATCTGGAAGACGAGCGAGCGGAGAAGATCAGCTTGAGAGCCGGCCTGGACCCTCCTCAGGAGGAATGAATCTCCCGCAGGTGGTTGAGCTGTTTCCCGAACTGAGACGGGTCCTGACTATCAGGGAGGATGGTCAGTTTGTGAAGAAGCTGAAGAGGGATCGGGGTGAGGGAGATGATGAGGCGGCTAGCAATTTAGCTTTTAGTCTGATAACTCGCCACCGACCGGAATGTATTACCTATCAGCAGATTAAGGAGAGTTGTGCCAACGAGCTGGATCTTTTGGGTCAGAAGTATAGCATAGAACAGCTTACCACTTACTGGCTTCAGCCCGGGGATGATTGGGAAGAGGCGATTAGGGTGTATGCAAAGGTGGCCCTGCGGCCCGATTGCAAGTATAAGATTACTAAGTTGGTTAATATTAGAAACTGCTGCTATATTTCTGGAAACGGGGCCGAAGTGGAGATAGATACTGAGGACAGGGTGGCTATTAGGTGTTGCATGATAAACATGTGGCCCGGGATACTGGGGATGGATGGGGTGATATTTATGAATGTGAGGTTCACGGGCCCCAACTTTAATGGTACGGTGTTCATGGGCAACACCAACTTGCTCCTGCATGGTGCGAGTTTCTATGGGTTTAACAACACCTGTATAGAGGCCTGGACCGATGTAAAGGTTCGAGGTTGTTCCTTTTATAGCTGTTGGAAGGCGGTGGTGTGTCGCCCTAAAAGCAGGGGTTCTGTGAAGAAATGCTTGTTTGAAAGGTGCACCCTAGGTATCCTTTCTGAGGGCAACTCCAGGGTGCGCCATAATGTGGCTTCGAACTGCGGTTGCTTCATGCAAGTGAAGGGGGTGAGCGTTATCAAGCATAACTCGGTCTGTGGAAACTGCGAGGATCGCGCCTCTCAGATGCTGACCTGCTTTGATGGCAACTGTCACCTGTTGAAGACCATTCATATAAGCAGTCACCCCAGAAAGGCCTGGCCCGTGTTTGAGCATAACATTCTGACCCGCTGTTCCTTGCATCTGGGGGTCAGGAGGGGTATGTTCCTGCCTTACCAGTGTAACTTTAGCCACACTAAAATCCTGCTGGAACCCGAGTGCATGACTAAGGTCAGCCTGAATGGTGTGTTTGATGTGAGTCTGAAGATTTGGAAGGTGCTGAGGTATGATGAGACCAGGACCAGGTGCCGACCCTGCGAGTGCGGCGGCAAGCACATGAGAAATCAGCCTGTGATGTTGGATGTGACCGAGGAGCTTAGGCCTGACCATCTGGTGCTGGCCTGCACCAGGGCCGAGTTTGGGTCTAGCGATGAGGATACCGATTGAGGTGGGTAAGGTGGGCGTGGCTAGCAGGGTGGGCGTGTATAAATTGGGGGTCTAAGGGGTCTCTCTGTTTGTCTTGCAACAGCCGCCGCCATGAGCGACACCGGCAACAGCTTTGATGGAAGCATCTTTAGTCCCTATCTGACAGTGCGCATGCCTCACTGGGCCGGAGTGCGTCAGAATGTGATGGGTTCCAACGTGGATGGACGTCCCGTTCTGCCTTCAAATTCGTCTACTATGGCCTACGCGACCGTGGGAGGAACTCCGCTGGACGCCGCGACCTCCGCCGCCGCCTCCGCCGCCGCCGCGACCGCGCGCAGCATGGCTACGGACCTTTACAGCTCTTTGGTGGCGAGCAGCGCGGCCTCTCGCGCGTCTGCTCGGGATGAGAAACTGACTGCTCTGCTGCTTAAACTGGAAGACTTGACCCGGGAGCTGGGTCAACTGACCCAGCAGGTTTCCAGCTTGCGTGAGAGCAGCCTTGCCTCCCCCTAATGGCCCATAATATAAATAAAAGCCAGTCTGTTTGGATTAAGCAAGTGTATGTTCTTTATTTAACTCTCCGCGCGCGGTAAGCCCGGGACCAGCGGTCTCGGTCGTTTAGGGTGCGGTGGATTTTTTCCAACACGTGGTACAGGTGGCTCTGGATGTTTAGATACATGGGCATGAGTCCATCCCTGGGGTGGAGGTAGCACCACTGCAGAGCTTCGTGCTCGGGGGTGGTGTTGTATATGATCCAGTCGTAGCAGGAGCGCTGGGCGTGGTGCTGAAAAATGTCCTTAAGCAAGAGGCTTATAGCTAGGGGGAGGCCCTTGGTGTAAGTGTTTACAAATCTGCTTAGCTGGGAGGGGTGCATCCGGGGGGATATGATGTGCATCTTGGACTGGATTTTTAGGTTGGCTATGTTCCCGCCCAGATCCCTTCTGGGATTCATGTTGTGCAGGACCACCAGCACGGTATATCCAGTGCACTTGGGAAATTTATCGTGGAGCTTAGACGGGAATGCATGGAAGAACTTGGAGACGCCCTTGTGGCCTCCCAGATTTTCCATACATTCGTCCATGATGATGGCAATGGGCCCGTGGGAAGCTGCCTGAGCAAAAACGTTTCTGGCATCGCTCACATCGTAGTTATGTTCCAGGGTGAGGTCATCATAGGACATCTTTACGAATCGGGGGCGAAGGGTCCCGGACTGGGGGATGATGGTACCCTCGGGCCCCGGGGCGTAGTTCCCCTCACAGATCTGCATCTCCCAGGCTTTCATTTCAGAGGGAGGGATCATATCCACCTGCGGGGCGATGAAAAAGACAGTTTCTGGCGCAGGGGAGATTAACTGGGATGAGAGCAGGTTTCTGAGCAGCTGTGACTTTCCACAGCCGGTGGGCCCATATATCACGCCTATCACCGGCTGCAGCTGGTAGTTAAGAGAGCTGCAGCTGCCGTCCTCCCGGAGCAGGGGGGCCACCTCGTTGAGCATATCCCTGACGTGGATGTTCTCCCTGACCAGTTCCGCCAGAAGGCGCTCGCC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본 발명은 또한 본 발명의 벡터를 포함하는 혈청형 20(rChAd20)으로부터 유래된 재조합 침팬지 아데노바이러스를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 벡터를 포함하는 재조합 변형된 백시니아 앙카라(rMVA)를 제공한다.
벡터는 임의의 숙주, 예컨대 박테리아, 효모 또는 포유동물에서의 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 이종 폴리뉴클레오티드의 발현을 위한 벡터일 수 있다. 적절한 발현 벡터는 전형적으로 숙주 유기체 내에서 에피솜으로서 또는 숙주 염색체 DNA의 필수 부분으로서 복제가능하다. 통상적으로, 발현 벡터는 암피실린 내성, 하이그로마이신 내성, 테트라사이클린 내성, 카나마이신 내성 또는 네오마이신 내성과 같은 선택 마커를 포함하여, 원하는 DNA 서열로 형질전환되거나 형질도입된 세포의 검출을 가능하게 한다. 예시적인 벡터는 플라스미드, 코스미드, 파지, 바이러스 벡터, 트랜스포존 또는 인공 염색체이다.
본 발명의 벡터는 원형 또는 선형일 수 있다. 이들은 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 기능하는 복제계를 포함하도록 제조될 수 있다. 복제계는 예를 들어, ColE1, SV40, 2μ 플라스미드, λ, 소 유두종 바이러스 등으로부터 유래될 수 있다.
재조합 발현 벡터는 일시적 발현, 안정적 발현 또는 둘 다를 위해 설계될 수 있다. 또한, 재조합 발현 벡터는 구성적 발현 또는 유도성 발현을 위해 만들어질 수 있다.
또한, 재조합 발현 벡터는 자살 유전자를 포함하도록 만들어질 수 있다. "자살 유전자"는 자살 유전자를 발현하는 세포를 사멸시키는 유전자를 말한다. 자살 유전자는 유전자가 발현되는 세포에 제제, 예를 들어 약물에 대한 감수성을 부여하고, 세포가 제제와 접촉되거나 이에 노출될 때 세포를 사멸시키는 유전자일 수 있다. 자살 유전자는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 단순 헤르페스 바이러스(HSV), 티미딘 키나제(TK) 유전자, 시토신 데아미나제, 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 및 니트로환원효소를 포함한다.
벡터는 또한 당업계에 잘 알려진 선택 마커를 포함할 수 있다. 선택 마커는 양성 및 음성 선택 마커를 포함한다. 마커 유전자는 살생물제 내성, 예를 들어 항생물질, 중금속 등에 대한 내성, 영양요구성 숙주에서 원영양성을 제공하기 위한 상보성 등을 포함한다. 예시적인 마커 유전자는 항생물질 내성 유전자(예를 들어, 네오마이신 내성 유전자, 하이그로마이신 내성 유전자, 카나마이신 내성 유전자, 테트라사이클린 내성 유전자, 페니실린 내성 유전자, 히스티디놀 내성 유전자, 히스티디놀 x 내성 유전자), 글루타민 합성효소 유전자, HSV-TK, 간시클로비르 선택을 위한 HSV-TK 유도체 또는 6-메틸푸린 선택을 위한 세균성 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 유전자를 포함한다(문헌[Gadi et al., 7 Gene Ther. 1738-1743 (2000)]). 선택 마커 또는 클로닝 부위를 인코딩하는 핵산 서열은 관심 폴리펩티드 또는 클로닝 부위를 인코딩하는 핵산 서열의 상류 또는 하류에 있을 수 있다.
적절한 벡터가 알려져 있으며, 재조합 구축물을 생성하기 위해 많은 것이 시판되고 있다. 하기 벡터가 예로서 제공된다. 세균 벡터: pBs, 파지스크립트, PsiX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a (미국 캘리포니아주 라호이아 소재의 스트라타진(Stratagene)); pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540 및 pRIT5(스웨덴 웁살라 소재의 파마시아(Pharmacia)). 진핵세포 벡터: pWLneo, pSV2cat, pOG44, PXR1, pSG(스트라타진), pSVK3, pBPV, pMSG 및 pSVL(파마시아). 트랜스포존 벡터: 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty) 트랜스포존 및 PiggyBac 트랜스포존.
일부 실시 형태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 바이러스 벡터는 전형적으로 복제능력이 없도록, 예를 들어 복제하지 않도록 변형된 자연 발생 바이러스 게놈으로부터 유래된다. 복제하지 않는 바이러스는 복제를 위해 트랜스형 단백질을 제공해야 한다. 전형적으로, 이러한 단백질은 바이러스 생산 세포주에서 안정적으로 또는 일시적으로 발현되어, 바이러스 복제가 가능하다. 따라서 바이러스 벡터는 전형적으로 감염성이고 복제하지 않는다. 바이러스 벡터는 아데노바이러스 벡터, 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터(예를 들어, AAV 타입 5 및 타입 2), 알파바이러스 벡터(예를 들어, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(Venezuelan equine encephalitis virus, VEE), 신드비스 바이러스(Sindbis virus, SIN), 셈리키 삼림열 바이러스(Semliki forest virus, SFV) 및 VEE-SIN 키메라), 헤르페스 바이러스 벡터(예를 들어, 레서스 사이토메갈로바이러스(rhesus cytomegalovirus, RhCMV)와 같은 사이토메갈로바이러스로부터 유래된 벡터), 아레나바이러스 벡터(예를 들어, 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV) 벡터), 홍역 바이러스 벡터, 폭스 바이러스 벡터(예를 들어, 백시니아 바이러스, 변형된 백시니아 바이러스 앙카라(MVA), NYVAC(코펜하겐 백시니아 균주로부터 유래됨), 및 아비폭스 벡터: 카나리아폭스(canarypox) (ALVAC) 및 조류폭스(fowlpox) (FPV) 벡터), 수포성 구내염 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 바이러스 유사 입자, 바큘로바이러스 벡터 및 세균 포자일 수 있다.
아데노바이러스 벡터
아데노바이러스 벡터는 인간 아데노바이러스(Ad)로부터 유래될 수 있지만, 또한 소 아데노바이러스(예를 들어, 소 아데노바이러스 3, BAdV3), 개 아데노바이러스(예를 들어, CAdV2), 돼지 아데노바이러스(예를 들어, PAdV3 또는 5) 또는 유인원, 예컨대 침팬지(Pan), 고릴라(Gorilla), 오랑우탄(Pongo), 보노보(Bonobo) (Pan paniscus) 및 커먼 침팬지(Pan troglodytes)와 같은 다른 종을 감염시키는 아데노바이러스로부터도 유래될 수 있다. 전형적으로, 자연 발생 유인원 아데노바이러스는 각각의 유인원의 대변 샘플로부터 분리된다.
인간 아데노바이러스 벡터는 다양한 아데노바이러스 혈청형, 예를 들어 인간 아데노바이러스 혈청형 hAd5, hAd7, hAd11, hAd26, hAd34, hAd35, hAd48, hAd49 또는 hAd50(혈청형은 Ad5, Ad7, Ad11, Ad26, Ad34, Ad35, Ad48, Ad49 또는 Ad50로도 지칭됨)로부터 유래될 수 있다.
유인원 아데노바이러스 벡터는 다양한 아데노바이러스 혈청형, 예를 들어 유인원 아데노바이러스 혈청형 GAd20, GAd19, GAd21, GAd25, GAd26, GAd27, GAd28, GAd29, GAd30, GAd31, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAdI7, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2 또는 PanAd3로부터 유래될 수 있다.
아데노바이러스 벡터는 당업계에 공지되어 있다. 대부분의 인간 및 비인간 아데노바이러스의 서열은 알려져 있으며, 다른 것들은 일상적인 절차를 사용하여 얻을 수 있다. Ad26의 예시적인 게놈 서열은 젠뱅크(GenBank) 수탁 번호 EF153474 및 국제 특허 공개 제WO2007/104792호의 서열 번호 1에서 발견된다. Ad35의 예시적인 게놈 서열은 국제 특허 공개 제WO2000/70071호의 도 6에서 발견된다. Ad26를 기반으로 한 벡터는 예를 들어, 국제 특허 공개 제WO2007/104792호에 기재되어 있다. Ad35를 기반으로 한 벡터는 예를 들어, 미국 특허 제7,270,811호 및 국제 특허 공개 제WO2000/70071호에 기재되어 있다. ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd63 및 ChAd82에 기초한 벡터는 국제 특허 공개 제WO2005/071093호에 기재되어 있다. PanAd1, PanAd2, PanAd3, ChAd55, ChAd73, ChAd83, ChAd146 및 ChAd147에 기초한 벡터는 국제 특허 공개 제WO2010/086189호에 기재되어 있다.
아데노바이러스 벡터는 아데노바이러스 영역 E1, E2 및 E4 중 하나 이상과 같은, 바이러스 복제에 필수적인 유전자 산물의 하나 이상의 기능적 결실 또는 완전한 제거를 포함하도록 조작되어, 아데노바이러스가 복제할 수 없도록 만든다. E1 영역의 결실은 EIA, EIB 55K 또는 EIB 21K, 또는 이들의 임의의 조합의 결실을 포함할 수 있다. 복제 결손성 아데노바이러스는 헬퍼 플라스미드를 이용하여 생산 세포에 의해 트랜스형으로 결실 영역(들)에 의해 인코딩된 단백질을 제공하거나, 필요한 단백질을 발현하도록 생산 세포를 조작함으로써 증식된다. 아데노바이러스 벡터는 또한 복제에 불필요한 E3 영역에 결실이 있을 수 있으므로, 이러한 결실은 보완될 필요는 없다. 본 발명의 아데노바이러스 벡터는 E1 영역 및 E3 영역의 적어도 일부의 기능적 결실 또는 완전한 제거를 포함할 수 있다. 본 발명의 아데노바이러스 벡터는 E4 영역 및/또는 E2 영역의 기능적 결실 또는 완전한 제거를 추가로 포함할 수 있다. 이용될 수 있는 적절한 생산 세포는 El, 예를 들어 911 또는 PER.C6 세포(예를 들어, 미국 특허 제5,994,128호 참조), E1 형질전환된 양수 세포(예를 들어, EP 1230354 참조), E1 형질전환된 A549 세포(예를 들어, 국제 특허 공개 제WO1998/39411호, 미국 특허 제5,891,690호 참조)에 의해 불멸화된 인간 망막 세포이다. 사용될 수 있는 예시적인 벡터는 바이러스 복제에 충분한 기능적 E1 코딩 영역, E3 코딩 영역 내의 결실 및 E4 코딩 영역 내의 결실을 포함하되, 단, E4 오픈 리딩 프레임 6/7이 결실되지 않는 Ad26이다(예를 들어, 미국 특허 제9,750,801호 참조).
일부 실시 형태에서, 아데노바이러스 벡터는 인간 아데노바이러스(Ad) 벡터이다. 일부 실시 형태에서, Ad 벡터는 Ad5로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, Ad 벡터는 Ad11으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, Ad 벡터는 Ad26로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, Ad 벡터는 Ad34로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, Ad 벡터는 Ad35로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, Ad 벡터는 Ad48으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, Ad 벡터는 Ad49으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, Ad 벡터는 Ad50로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 아데노바이러스 벡터는 유인원 아데노바이러스(GAd) 벡터이다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 GAd20로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 GAd19으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 GAd21으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 GAd25로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 GAd26로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 GAd27으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 GAd28으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 GAd29으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 GAd30로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 GAd31으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd4로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd5로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd6로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd7으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd8으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd9으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd20로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd22로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd24로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd26로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd30로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd31으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd32로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd33로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd37으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd38으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd44로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd55로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd63로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd68으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd73로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd82로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, GAd 벡터는 ChAd83로부터 유래된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드는 얻어진 재조합 바이러스의 바이러스 생존력에 영향을 미치지 않는 벡터의 부위 또는 영역(삽입 영역)에 삽입될 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드는 평행(5'에서 3'으로 전사됨) 또는 역평행(벡터 골격에 대해 3'에서 5' 방향으로 전사됨) 배향으로 결실 E1 영역에 삽입될 수 있다. 또한, 벡터가 사용을 위해 제조되는 포유류 숙주 세포에서 본 발명의 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드의 발현을 유도할 수 있는 적절한 전사조절요소는 본 발명의 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드에 작동가능하게 연결될 수 있다. "작동가능하게 연결된" 서열은 이들이 조절하는 핵산 서열과 인접한 발현 제어 서열 및 조절된 핵산 서열을 제어하기 위해 트랜스로 또는 좀 떨어져서 작용하는 조절 서열 둘 다를 포함한다.
재조합 아데노바이러스 입자는 바이러스 복제에 필요한 결손 바이러스 유전자를 트랜스형으로 공급하는 상보성 세포주 또는 헬퍼 바이러스를 사용하여 당해 기술 분야의 임의의 통상적인 기술(예를 들어, 국제 특허 공개 제WO1996/17070호)에 따라 제조 및 증식될 수 있다. 세포주 293(문헌[Graham et al., 1977, J. Gen. Virol. 36: 59-72]), PER.C6(예를 들어, 미국 특허 제5,994,128호 참조), E1 A549 및 911은 E1 결실을 보완하기 위해 통상 사용된다. 다른 세포주는 결손 벡터를 보완하도록 조작되었다(문헌[Yeh, et al., 1996, J. Virol. 70: 559-565]; 문헌[Kroughak and Graham, 1995, Human Gene Ther. 6: 1575-1586]; 문헌[Wang, et al., 1995, Gene Ther. 2: 775-783]; 문헌[Lusky, et al., 1998, J. Virol. 72: 2022-203]; EP 919627 및 국제 특허 공개 제WO1997/04119호). 아데노바이러스 입자는 배양 상청액으로부터 회수될 수 있지만, 용해 후 세포로부터도 회수될 수 있고, 임의로 표준 기술(예를 들어, 국제 특허 공개 제WO1996/27677호, 국제 특허 공개 제WO1998/00524호, 국제 특허 공개 제WO1998/26048호 및 국제 특허 공개 제WO2000/50573호에 기재된 크로마토그래피, 초원심분리법)에 따라 추가로 정제될 수 있다. 아데노바이러스 벡터를 증식시키기 위한 구성 및 방법은 또한, 예를 들어 미국 특허 제5,559,099호, 제5,837,511호, 제5,846,782호, 제5,851,806호, 제5,994,106호, 제5,994,128호, 제5,965,541호, 제5,981,225호, 제6,040,174호, 제6,020,191호 및 제6,113,913호에 기재되어 있다.
폭스바이러스 벡터
폭스바이러스(폭스바이러스과(Poxviridae)) 벡터는 천연두 바이러스(variola), 백시니아 바이러스, 우두 바이러스 또는 원숭이 폭스바이러스로부터 유래될 수 있다. 예시적인 백시니아 바이러스는 코펜하겐 백시니아 바이러스(Copenhagen vaccinia virus; W), 뉴욕 약독화 백시니아 바이러스(New York Attenuated Vaccinia Virus; NYVAC), ALVAC, TROVAC 및 변형된 백시니아 앙카라(MVA)이다.
MVA는 터키 앙카라의 백신 연구소(Vaccination Institute)에서 수년 동안 유지되어 인간 백신 접종의 기초로 사용된 진피 백시니아 균주 앙카라(CVA(Chorioallantois vaccinia Ankara) 바이러스)에서 유래한다. 그러나, 백시니아 바이러스(VACV)와 관련된 종종 중증의 백신 접종 후 합병증으로 인해, 더욱 약독화되고 더욱 안전한 천연두 백신을 생성하려는 여러 시도가 있었다.
MVA는 CVA 바이러스의 닭 배아 섬유아세포에 대한 516개의 연속 계대에 의해 생성되었다(문헌[Meyer et al., J. Gen. Virol., 72: 1031-1038 (1991)] 및 미국 특허 제10,035,832호). 이러한 장기 계대의 결과로서 생성된 MVA 바이러스는 게놈 서열의 약 31 킬로베이스를 결실하였고, 따라서 조류 세포에 고도로 제한된 숙주 세포로 기재되었다(문헌[Meyer, H. et al., Mapping of deletions in the genome of the highly attenuated vaccinia virus MVA and their influence on virulence, J. Gen. Virol. 72, 1031-1038, 199]; 문헌[Meisinger-Henschel et al., Genomic sequence of chorioallantois vaccinia virus Ankara, the ancestor of modified vaccinia virus Ankara, J. Gen. Virol. 88, 3249-3259, 2007]). MVA 게놈을 모체인 CVA와 비교하였더니, 게놈 DNA의 6개의 주요 결실(결실 I, II, III, IV, V 및 VI)이 나타나, 총 31,000개의 염기쌍에 달하였다(문헌[Meyer et al., J. Gen. Virol. 72:1031-8 (1991)]). 각종 동물 모델에서 생성된 MVA가 병원성이 유의하게 낮은 것으로 나타났다(문헌[Mayr, A. & Danner, K. Vaccination against pox diseases under immunosuppressive conditions, Dev. Biol. Stand. 41: 225-34, 1978]). MVA를 약독화시키기 위해 많은 계대가 사용되었기 때문에, CEF 세포의 계대 수에 따라 MVA 476 MG/14/78, MVA-571, MVA-572, MVA-574, MVA-575 및 MVA-BN과 같은 다양한 균주 또는 분리주가 존재한다. MVA 476 MG/14/78은 예를 들어, 국제 특허 공개 제WO2019/115816A1호에 기재되어 있다. MVA-572 균주는 1994년 1월 27일자로 기탁 번호 ECACC 94012707 하에, European Collection of Animal Cell Cultures("ECACC"), Health Protection Agency, Microbiology Services(영국("UK") SP4 0JG 솔즈베리 포튼 다운 소재)에 기탁되었다. MVA-575 균주는 2000년 12월 7일자로 기탁 번호 ECACC 00120707 하에 ECACC에 기탁되고; MVA-바바리안 노르딕(Bavarian Nordic)("MVA-BN") 균주는 2000년 8월 30일자로 기탁 번호 V00080038 하에 ECACC에 기탁되었다. MVA-BN 및 MVA-572의 게놈 서열은 젠뱅크(각각, 수탁 번호 DQ983238 및 DQ983237)에서 입수할 수 있다. 다른 MVA 균주의 게놈 서열은 표준 시퀀싱 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
본 발명의 벡터 및 바이러스는 임의의 MVA 균주 또는 추가로 MVA 균주의 유도체로부터 유래될 수 있다. 추가의 예시적인 MVA 균주는 미국 20108 버지니아주 머내서스 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture collection, ATCC)에 기탁된 기탁물 VR-1508이다.
MVA의 "유도체"는 모 MVA와 본질적으로 동일한 특성을 나타내지만, 이들의 게놈의 하나 이상의 부분에서 차이를 나타내는 바이러스를 말한다.
일부 실시 형태에서, MVA 벡터는 MVA 476 MG/14/78으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, MVA 벡터는 MVA-571으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, MVA 벡터는 MVA-572로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, MVA 벡터는 MVA-574로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, MVA 벡터는 MVA-575로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, MVA 벡터는 MVA-BN으로부터 유래된다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 이종 폴리뉴클레오티드는 얻어진 재조합 바이러스의 바이러스 생존력에 영향을 미치지 않는 MVA 벡터의 부위 또는 영역(삽입 영역)에 삽입될 수 있다. 이러한 영역은 재조합 바이러스의 바이러스 생존력에 심각한 영향을 미치지 않으면서 재조합 형성을 가능하게 하는 영역에 대해 바이러스 DNA 단편을 테스트함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 티미딘 키나제(TK) 유전자는 사용될 수 있는 삽입 영역이며, 모든 조사된 폭스바이러스 게놈과 같은 많은 바이러스에 존재한다. 또한, MVA는 6개의 자연 결실 부위를 포함하며, 각각은 삽입 부위로 사용될 수 있다(예를 들어, 결실 I, II, III, IV, V 및 VI; 예를 들어, 미국 특허 제5,185,146호 및 미국 특허 제6.440,442호 참조). MVA의 하나 이상의 유전자간 영역(IGR)은 또한 IGR IGR07/08, IGR 44/45, IGR 64/65, IGR 88/89, IGR 136/137 및 IGR 148/149과 같은 삽입 부위로 사용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 공개 제2018/0064803호 참조). 추가의 적절한 삽입 부위가 국제 특허 공개 제WO2005/048957호에 기재되어 있다.
rMVA와 같은 재조합 폭스바이러스 입자는 당해 기술분야에 기재된 바와 같이 제조된다(문헌[Piccini, et al., 1987, Methods of Enzymology 153: 545-563]; 미국 특허 제4,769,330호; 미국 특허 제4,772,848호; 미국 특허 제4,603,112호; 미국 특허 제5,100,587호 및 미국 특허 제5,179,993호). 예시적인 방법에서, 바이러스에 삽입될 DNA 서열은 MVA의 DNA 섹션에 상동성인 DNA가 삽입된 대장균(E. coli) 플라스미드 구축물에 배치될 수 있다. 별도로, 삽입되는 DNA 서열은 프로모터에 라이게이션될 수 있다. 프로모터-유전자 결합은 프로모터-유전자 결합이 비필수 유전자좌를 포함하는 MVA DNA의 영역에 플랭킹(flanking)하는 DNA 서열에 상동성인 DNA에 의해 양 말단에 플랭킹되도록 플라스미드 구축물에 위치될 수 있다. 얻어진 플라스미드 구축물은 대장균 내에서 증식에 의해 증폭되고 분리될 수 있다. 삽입될 DNA 유전자 서열을 포함하는 분리된 플라스미드는 예를 들어, 닭 배아 섬유아세포(CEF)의 세포 배양물에 트랜스펙션될 수 있으며, 동시에 상기 배양물은 MVA로 감염된다. 플라스미드의 상동성 MVA DNA와 바이러스 게놈 사이의 재조합은 각각, 외래 DNA 서열의 존재에 의해 변형된 MVA를 생성할 수 있다. rMVA 입자는 용해 단계(예를 들어, 화학적 용해, 동결/해동, 삼투압 충격, 초음파 처리 등) 후에 배양 상청액으로부터 또는 배양된 세포로부터 회수될 수 있다. 플라크 정제의 연속 라운드를 사용하여 오염 야생형 바이러스를 제거할 수 있다. 그 다음에, 바이러스 입자는 당업계에 공지된 기술(예를 들어, 크로마토그래프법 또는 염화세슘 또는 수크로스 구배 초원심분리법)을 사용하여 정제될 수 있다.
다른 바이러스 벡터 및 재조합 바이러스
다른 바이러스 벡터는 인간 아데노 관련 바이러스, 예컨대 AAV-2(아데노 관련 바이러스형 2)로부터 유래된 벡터를 포함한다. AAV 벡터의 매력적인 특징은 이들이 어떠한 바이러스 유전자도 발현하지 않는다는 것이다. AAV 벡터에 포함된 유일한 바이러스 DNA 서열은 145 bp 역방향 말단 반복체(ITR)이다. 따라서, 벌거벗은(naked) DNA로 면역화할 때와 같이, 발현되는 유일한 유전자는 항원 또는 항원 키메라의 유전자이다. 추가로, AAV 벡터는 인간 말초혈액 단핵구 유래 수지상 세포와 같은 분열 및 비분열 세포 둘 다를 지속적인 도입 유전자 발현과 점막 면역 생성을 위한 경구 및 비강내 전달 가능성으로 형질도입하는 것으로 알려져 있다. 더욱이, 필요한 DNA의 양은 50 ㎍ 또는 약 1015개의 카피의 벌거벗은 DNA 용량과 대조적으로 1010 내지 1011개의 입자 또는 DNA 카피의 용량에서의 최대 반응과 함께, 몇 자릿수로 훨씬 더 적은 것으로 보인다. AAV 벡터는 AAV ITR 키메라 단백질 인코딩 구축물 및 ITR이 없는 AAV 코딩 영역(AAV rep 및 cap 유전자)을 포함하는 AAV 헬퍼 플라스미드 ACG2에 함유된 DNA로 적절한 세포주(예를 들어, 인간 293 세포)의 공트랜스펙션에 의해 패키징된다. 세포는 이후에 아데노바이러스 Ad5로 감염된다. 벡터는 당업계에 공지된 방법(예를 들어, 염화세슘 밀도 구배 초원심분리법)을 사용하여 세포 용해물로부터 정제될 수 있으며, 검출 가능한 복제 가능 AAV 또는 아데노바이러스가 없는지 확인하기 위해 검증된다(예를 들어, 세포변성 효과 생물학적 검정에 의해).
레트로바이러스 벡터가 또한 사용될 수 있다. 레트로바이러스는 바이러스에 인코딩된 역전사효소를 사용하여 복제하는 통합 바이러스 부류로, 바이러스 RNA 게놈을 감염 세포(예를 들어, 표적 세포)의 염색체 DNA에 통합되는 이중 가닥 DNA로 복제한다. 이러한 벡터는 뮤린 백혈병 바이러스, 특히 몰로니(Moloney)(문헌[Gilboa, et al., 1988, Adv. Exp. Med. Biol. 241:29]) 또는 프렌드(Friend) FB29 균주(국제 특허 공개 제WO1995/01447호)에서 유래된 것들을 포함한다. 일반적으로, 레트로바이러스 벡터는 바이러스 유전자 gag, pol 및 env의 전부 또는 일부가 결실되고, 5' 및 3' LTR 및 캡슐화 서열을 보유한다. 이들 요소는 레트로바이러스 벡터의 발현 레벨 또는 안정성을 증가시키기 위해 변형될 수 있다. 이러한 변형에는 레트로바이러스 캡슐화 서열을 VL30과 같은 레트로트랜스포존 중 하나로 치환하는 것이 포함된다(예를 들어, 미국 특허 제5,747,323호 참조). 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 예컨대, 레트로바이러스 게놈에 대해 반대 방향으로 캡슐화 서열의 하류에 삽입될 수 있다. 레트로바이러스 입자는 헬퍼 바이러스의 존재 하에 또는 레트로바이러스 벡터가 결함이 있는 레트로바이러스 유전자(예를 들어, gag/pol 및 env)를 게놈에 통합시켜 포함하는 적절한 상보성(패키징) 세포주에서 제조된다. 이러한 세포주는 종래 기술에 설명되어 있다(문헌[Miller and Rosman, 1989, BioTechniques 7: 980]; 문헌[Danos and Mulligan, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 6460]; 문헌[Markowitz, et al., 1988, Virol. 167: 400]). env 유전자의 산물은 표적 세포의 표면에 존재하는 바이러스 수용체에 대한 바이러스 입자의 결합에 관여하므로, 레트로바이러스 입자의 숙주 범위를 결정한다. 따라서, 양종성 엔벨로프(amphotropic envelope) 단백질을 함유하는 PA317 세포(ATCC CRL 9078) 또는 293EI6(WO97/35996)와 같은 패키징 세포주는 인간 및 다른 종의 표적 세포를 감염시키는데 사용될 수 있다. 레트로바이러스 입자는 배양 상청액으로부터 회수되고, 임의로 표준 기술(예를 들어, 크로마토그래피, 초원심분리)에 따라 추가로 정제될 수 있다.
조절 요소
본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 이종 폴리뉴클레오티드는 벡터 내의 하나 이상의 조절 요소에 작동가능하게 연결될 수 있다. 조절 요소는 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 신호, 리프레서 등을 포함할 수 있다.
발현 벡터 및 바이러스 벡터에서 통상적으로 사용되는 인핸서 및 프로모터 서열 중 일부는 예를 들어, 인간 사이토메갈로바이러스(hCMV), 백시니아 P7.5 초기/후기 프로모터, CAG, SV40, 마우스 CMV(mCMV), EF-1 및 hPGK 프로모터이다. 강력하고 약 0.8 kB의 적당한 크기로 인해, hCMV 프로모터는 이들 프로모터 중 가장 일반적으로 사용되는 것 중 하나이다. hPGK 프로모터는 작은 크기(약 0.4 kB)가 특징이지만, hCMV 프로모터보다 덜 강력하다. 한편, 사이토메갈로바이러스 초기 인핸서 요소, 프로모터, 닭 베타-액틴 유전자의 첫 번째 엑손 및 인트론, 토끼 베타-글로빈 유전자의 스플라이스 수용체로 이루어진 CAG 프로모터는 hCMV 프로모터에 필적하는 매우 강력한 유전자 발현을 유도할 수 있지만, 이의 큰 크기로 공간 제약이 중요한 문제가 될 수 있는 바이러스 벡터, 예를 들어 아데노바이러스 벡터(AdV), 아데노 관련 바이러스 벡터(AAV) 또는 렌티바이러스 벡터(LV))에서 덜 적합하게 된다.
사용될 수 있는 추가의 프로모터는 국제 특허 공개 제WO2018/146205호에 기재된 아오틴(Aotine) 헤르페스바이러스 1 주요 전초기(immediate early) 프로모터(AoHV-1 프로모터)이다. 프로모터는 리프레서 단백질의 존재 하에서 프로모터의 발현을 억제하기 위해 리프레서 단백질이 결합할 수 있는 리프레서 오퍼레이터 서열에 작동가능하게 결합될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 리프레서 오퍼레이터 서열은 TetO 서열 또는 CuO 서열이다(예를 들어, US9790256 참조).
특정 경우에, 동일한 벡터로부터 적어도 2개의 별개의 폴리펩티드를 발현하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 각각의 폴리뉴클레오티드는 동일하거나 상이한 프로모터 및/또는 인핸서 서열에 작동가능하게 연결될 수 있거나, 예를 들어 뇌심근염 바이러스로부터의 내부 리보솜 침입 부위(IRES)를 이용함으로써 잘 알려진 2시스트론성 발현계가 사용될 수 있다. 대안적으로, hCMV-rhCMV 프로모터 및 국제 특허 공개 제WO2017/220499호에 기재된 다른 프로모터와 같은 양방향 합성 프로모터를 사용할 수 있다.
폴리아데닐화 신호는 SV40 또는 소 성장 호르몬(BGH)으로부터 유래될 수 있다.
본 발명의 벡터는 공지된 기술을 사용하여 생성될 수 있다.
벡터에 포함될 수 있는 예시적인 조절 요소는 백시니아 P7.5 초기/후기 프로모터(서열 번호 630), TetOCMV 프로모터(서열 번호 628), BGH 폴리 A 부위(서열 번호 629), T 세포 인핸서(서열 번호 546)를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 바이러스 벡터를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 및 458로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 바이러스 벡터를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 아데노바이러스 벡터이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 인간 아데노바이러스로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 Ad26로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 유인원 아데노바이러스로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 GAd20로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 ChAd20로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 폭스바이러스 벡터이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 변형된 백시니아 앙카라(MVA)로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 GAd19으로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 GAd21으로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 GAd25로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 GAd26로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 GAd27으로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 GAd28으로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 GAd29으로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 GAd30로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 GAd31으로부터 유래된다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터를 포함하는 재조합 인간 아데노바이러스 혈청형 26(rAd26)을 제공한다.
일부 실시 형태에서, rAd26는 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 및 458로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 바이러스 벡터를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rAd26를 제공한다.
일부 실시 형태에서, rAd26는 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, rAd26는 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, rAd26는 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터를 포함하는 재조합 유인원 아데노바이러스(rGAd)를 제공한다.
일부 실시 형태에서, rGAd는 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 및 458로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd를 제공한다.
일부 실시 형태에서, rGAd는 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, rGAd는 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, rGAd는 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터를 포함하는 재조합 변형된 백시니아 앙카라(rMVA)를 제공한다.
일부 실시 형태에서, rMVA는 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457 및 458로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 포함하는 바이러스 벡터를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다.
일부 실시 형태에서, rMVA는 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, rMVA는 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, rMVA는 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명의 세포
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 벡터 또는 하나 이상의 본 발명의 재조합 바이러스를 포함하거나 이로 형질도입된 세포를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 세포는 숙주 세포이다.
적절한 세포는 원핵세포 및 진핵세포, 예를 들어 포유류 세포, 효모, 진균 및 세균(예컨대, 대장균), 예컨대 Hek 293, CHO, PER.C6, PER.C6 TetO 또는 닭 배아 섬유아세포(CEF)를 포함한다. 세포는 시험관내에서, 예컨대 폴리펩티드 또는 바이러스의 연구 또는 생산을 위해 사용될 수 있거나, 세포는 생체내에서 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 세포는 근육 세포이다. 일부 실시 형태에서, 세포는 항원 제시 세포(APC)이다. 적절한 항원 제시 세포에는 수지상 세포, B 림프구, 단핵구 및 대식세포가 포함된다.
"형질도입된", "형질전환된" 또는 "트랜스펙션된"은 세포 내부에 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 이종 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 도입하는 것을 지칭한다. 도입된 폴리뉴클레오티드는 세포의 게놈을 구성하는 염색체 DNA에 통합될 수 있거나 통합되지 않을 수 있다. "세포"는 기원 세포 및 기원 세포로부터 확립된 임의의 자손 또는 클론 세포주를 지칭한다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 벡터로 트랜스펙션된 세포는 전형적으로 ATCC와 같은 세포 배양물 저장소를 통해 얻어질 수 있다. APC는 백혈구 성분채집술 및 "FICOLL/HYPAQUE" 밀도 구배 원심분리법(피콜 및 불연속적인 퍼콜 밀도 구배(Ficoll and discontinuous Percoll density gradient)를 통한 단계적 원심분리)를 사용하여 말초 혈액에서 얻을 수 있다. APC는 공지된 방법을 사용하여 단리되고, 배양되고, 조작될 수 있다. 예를 들어, 미성숙 및 성숙 수지상 세포는 공지된 방법을 사용하여 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 생성될 수 있다. 예시적인 방법에서, 단리된 PBMC는 면역자기 기술에 의해 T 세포 및 B 세포를 고갈시키기 위해 전처리된다. 그 다음에 림프구 감소형 PBMC는 인간 혈장(바람직하게는 자가 혈장) 및 GM-CSF/IL-4가 보충된 RPMI 배지(예를 들어, 약 7일간)에서 배양되어 수지상 세포를 생성한다. 수지상 세포는 이의 단핵구 전구체와 비교하여 비접착성이다. 따라서, 약 7일째에, 비접착성 세포가 추가 처리를 위해 채취된다. GM-CSF 및 IL-4의 존재 하에서 PBMC로부터 유래된 수지상 세포는 이들이 비접착성을 상실하고, 사이토카인 자극이 배양물로부터 제거되면 대식세포의 운명으로 다시 되돌아갈 수 있다는 점에서 미성숙이다. 미성숙 상태의 수지상 세포는 MHC 클래스 II 제한 경로에 대한 천연 단백질 항원을 처리하는 데 효과적이다(문헌[Romani, et al., J. Exp. Med. 169: 1169, 1989]). 배양된 수지상 세포의 추가 성숙은 필요한 성숙 인자를 포함하는 대식세포 조절 배지(CM)에서 3일간 배양함으로써 달성된다. 성숙 수지상 세포는 제시를 위한 새로운 단백질을 포획할 수 없게 되지만, 휴지 T 세포(CD4 및 CD8 둘 다)가 성장 및 분화되는 것을 자극하는 데 훨씬 더 우수하다. 성숙 수지상 세포는 더욱 운동성이 있는 세포질 돌기의 형성과 같은 형태 변화에 의해, 비접착성에 의해, 다음 마커 CD83, CD68, HLA-DR 또는 CD86 중 적어도 하나의 존재에 의해, 또는 CD115와 같은 Fc 수용체의 손실에 의해 확인될 수 있다(문헌[Steinman, Annu. Rev. Immunol. 9: 271, 1991]에서 검토됨). 성숙 수지상 세포는 FACScan 및 FACStar와 같은 전형적인 세포 형광 분석 및 세포 분류 기술 및 장치를 사용하여 수집 및 분석될 수 있다. 유세포 분석에 사용되는 일차 항체는 성숙 수지상 세포의 세포 표면 항원에 특이적인 것이며, 시판되고 있다. 이차 항체는 비오틴화 Ig, 이어서 FITC- 또는 PE-접합된 스트렙타비딘일 수 있다. 본 발명의 벡터 및 재조합 바이러스는 트랜스펙션, 전기천공, 융합, 미량 주입(microinjection), 바이러스-기반 전달 또는 세포-기반 전달을 포함하나 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 APC를 포함하는 세포에 도입될 수 있다.
본 발명의 백신 및 약제학적 조성물
폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드 또는 이들의 단편, 또는 이들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 대상에게 투여하기에 적합한 임의의 공지된 전달 비히클을 이용하여 대상에게 전달될 수 있다. 폴리펩티드, 이종 폴리펩티드 또는 이들의 단편은 사용되는 전달 비히클에 관계없이 대상에서 면역원성을 나타낼 것으로 예상된다. 다양한 바이러스 균주는 인간 대상에서 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드의 전달을 매개하는 데 동등하게 효과적일 것이며, 따라서 상호교환가능할 수 있을 것으로 예상된다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 다양한 MVA 균주는 동일한 도입유전자 카세트에 의해 인코딩된 항원에 대한 면역반응을 촉진시키는데 동등하게 효과적일 것으로 예상된다. 유사하게, 다양한 아데노바이러스 균주는 동일한 도입유전자 카세트에 의해 인코딩된 항원에 대한 면역반응을 촉진시키는 능력의 변화가 전혀 없거나 최소한으로 상호교환가능할 것으로 예상된다. 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA, 또는 이들의 유도체일 수 있다. RNA는 올리고뉴클레오티드 RNA, tRNA(전이 RNA), snRNA(핵내 저분자 RNA), rRNA(리보솜 RNA), mRNA(메신저 RNA), 안티센스 RNA, siRNA(저분자 간섭 RNA), 자기 복제 RNA, 리보자임, 키메라 서열 또는 이들 그룹의 유도체의 형태일 수 있다
본 발명은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 DNA이다.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 RNA이다.
일부 실시 형태에서, RNA는 mRNA 또는 자기 복제 RNA이다.
일부 실시 형태에서, RNA는 자기 복제 RNA이다.
본 발명은 또한 본 발명의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 DNA이다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 RNA이다.
일부 실시 형태에서, RNA는 mRNA 또는 자기 복제 RNA이다.
일부 실시 형태에서, RNA는 자기 복제 RNA이다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 이종 폴리펩티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 벡터를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 rAd26를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 rMVA를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 rGAd를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 rGAd20를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 ChAd20를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 세포를 포함하는 백신을 제공한다.
백신 조성물의 제법이 잘 알려져 있다. 백신은 백신 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하거나 이로 제제화될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한"은 사용되는 투여량 및 농도에서 이들이 투여되는 대상에게 원치 않거나 유해한 영향을 미치지 않는 부형제를 지칭하며, 담체, 완충제, 안정제 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 물질을 포함한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 성질은 투여 경로, 예를 들어 근육내, 피하, 경구, 정맥내, 피부, 점막내(예를 들어, 장), 비강내 또는 복막내 경로에 좌우될 수 있다. 물, 석유, 동물유 또는 식물유, 광유 또는 합성 오일과 같은 액체 담체가 포함될 수 있다. 생리식염수, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 예시적인 바이러스 제제는 아데노바이러스 월드 스탠더드(Adenovirus World Standard)(문헌[Hoganson et al, 2002])이다: 20 mM 트리스(Tris) pH 8, 25 mM NaCl, 2.5% 글리세롤; 또는 20 mM 트리스, 2 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 수크로스 10% w/v, 폴리소르베이트-80 0.02% w/v; 또는 10-25 mM 시트레이트 완충제 pH 5.9-6.2, 4-6% (w/w) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HBCD), 70-100 mM NaCl, 0.018-0.035% (w/w) 폴리소르베이트-80, 및 임의로 0.3-0.45% (w/w) 에탄올. 많은 다른 완충제가 사용될 수 있으며, 정제된 약제학적 제제의 보관 및 약제학적 투여에 적합한 제형의 예가 알려져 있다.
백신은 하나 이상의 애주번트를 포함할 수 있다. 적절한 애주번트는 QS-21, 디톡스(Detox)-PC, MPL- SE, MoGM-CSF, 타이터맥스(TiterMax)-G, CRL-1005, GERBU, 테라미드(TERamide), PSC97B, 아주머(Adjumer), PG-026, GSK-I, GcMAF, B-알레틴(alethine), MPC-026, 아주박스(Adjuvax), CpG ODN, 베타펙틴(Betafectin), 명반(Alum) 및 MF59을 포함한다. 사용될 수 있는 다른 애주번트는 렉틴, 성장 인자, 사이토카인 및 림포카인, 예컨대 알파-인터페론, 감마 인터페론, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 과립구 콜로니 자극 인자(gCSF), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(gMCSF), 종양 괴사 인자(TNF), 표피 성장 인자(EGF), IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 또는 TLR 작용제를 포함한다.
"애주번트" 및 "면역 자극제"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 면역계의 자극을 일으키는 하나 이상의 물질로서 정의된다. 이와 관련하여, 애주번트는 본 명세서에 기재된 백신 또는 바이러스 벡터에 대한 면역반응을 증강시키는데 사용된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 특정 실시 형태에서 본 발명의 백신일 수 있다.
유사하게, 본 발명의 폴리뉴클레티드, 이종 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 및 이종 폴리펩티드는 폴리뉴클레오티드, 이종 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 및 이종 폴리펩티드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 백신을 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 재조합 바이러스를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 본 명세서에 기재된 방법을 수행하는 것을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 키트는 본 발명의 백신의 세포, 예컨대 지질 기반 제제 또는 바이러스 패키징 물질 내로의 진입을 용이하게 하기 위한 시약을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트는 본 발명의 rAd26를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 본 발명의 rMVA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 본 발명의 rGAd를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 본 발명의 rAd26 및 본 발명의 rMVA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 본 발명의 rGAd 및 본 발명의 rMVA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 본 발명의 rAd26 및 본 발명의 rGAd를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 하나 이상의 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 하나 이상의 본 발명의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 하나 이상의 본 발명의 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 하나 이상의 본 발명의 이종 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 하나 이상의 본 발명의 벡터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 하나 이상의 본 발명의 세포를 포함한다.
비바이러스 전달 비히클
나노입자
폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드 또는 이들의 단편, 이들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터는 대상으로의 전달을 위해 나노입자에 부착될 수 있다. 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드 또는 이들의 단편, 이들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 나노입자를 사용하여 전달함으로써, 백신 조성물에 바이러스 또는 애주번트를 포함할 필요성을 없앨 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA일 수 있다. 나노입자는 펩티드에 대한 면역반응을 효과적으로 유도하는 데 도움이 되는 면역 위험 신호를 포함할 수 있다. 나노입자는 강력한 면역반응에 필요한 수지상 세포(DC) 활성화 및 성숙을 유도할 수 있다. 나노입자는 항원 제시 세포와 같은 세포에 의한 나노입자 및 따라서 펩티드의 흡수를 개선하는 비자기 성분을 함유할 수 있다.
나노입자는 전형적으로 직경이 약 1 nm 내지 약 100 nm, 예를 들어 약 20 nm 내지 약 40 nm이다. 평균 직경이 20 내지 40 nm인 나노입자는 사이토졸에 대한 나노입자의 흡수를 촉진시킬 수 있다(예를 들어, WO2019/135086 참조). 예시적인 나노입자는 폴리머 나노입자, 무기 나노입자, 리포좀, 지질 나노입자(LNP), 면역 자극 복합체(ISCOM), 바이러스 유사 입자(VLP) 또는 자기 조립 단백질이다. 나노입자는 인산칼슘 나노입자, 실리콘 나노입자 또는 금 나노입자일 수 있다. 폴리머 나노입자는 하나 이상의 합성 폴리머, 예컨대 폴리(d,l-락티드-코-글리콜라이드)(PLG), 폴리(d,l-락트산-코글리콜산)(PLGA), 폴리(g-글루탐산)(g-PGA)m 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 또는 폴리스티렌 또는 하나 이상의 천연 폴리머, 예컨대 다당류, 예를 들어 풀루란, 알기네이트, 이눌린 및 키토산을 포함할 수 있다. 폴리머 나노입자의 사용은 나노입자에 포함될 수 있는 폴리머의 특성으로 인해 유리할 수 있다. 예를 들어, 상기에 언급된 천연 및 합성 폴리머는 양호한 생체적합성 및 생분해성, 비독성 특성 및/또는 원하는 형상 및 크기로 조작되는 능력을 가질 수 있다. 폴리머 나노입자는 하이드로젤 나노입자, 즉, 유연한 메시 크기, 다가 접합을 위한 큰 표면적, 높은 수분 함량 및 항원에 대한 높은 로딩 용량을 포함하는 유리한 특성을 갖는 친수성 3차원 폴리머 네트워크를 형성할 수 있다. 폴리(L-락트산)(PLA), PLGA, PEG 및 다당류와 같은 폴리머가 하이드로젤 나노입자를 형성하는데 적합하다. 무기 나노입자는 전형적으로 강성 구조를 가지며, 항원이 캡슐화된 셸 또는 항원이 공유결합될 수 있는 코어를 포함한다. 코어는 하나 이상의 원자, 예컨대 금(Au), 은(Ag), 구리(Cu) 원자, Au/Ag, Au/Cu, Au/Ag/Cu, Au/Pt, Au/Pd 또는 Au/Ag/Cu/Pd 또는 인산칼슘(CaP)을 포함할 수 있다.
나노입자는 리포솜일 수 있다. 리포솜은 전형적으로 생분해성 비독성 인지질로 형성되며, 수성 코어를 갖는 자기 조립 인지질 이중층 셸을 포함한다. 리포솜은 단일 인지질 이중층을 포함하는 단층 소포이거나, 수층에 의해 분리된 여러 동심 인지질 셸을 포함하는 다중층 소포일 수 있다. 결과적으로, 리포솜은 친수성 분자를 수성 코어에 통합하거나, 소수성 분자를 인지질 이중층 내에 통합하도록 맞춰질 수 있다. 리포솜은 전달을 위해 코어 내에 본 발명의 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드 또는 이들의 단편과 같은 항원을 캡슐화할 수 있다. 리포솜 및 리포솜 제제는 표준 방법에 따라 제조할 수 있고, 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Remington's; Akimaru, 1995, Cytokines Mol. Ther. 1: 197-210]; 문헌[Alving, 1995, Immunol. Rev. 145: 5-31]; 문헌[Szoka, 1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9: 467]; 미국 특허 제4,235,871호; 미국 특허 제4,501,728호; 및 미국 특허 제4,837,028호를 참조한다. 리포솜은 특정 세포형에 리포솜 복합체를 표적화하기 위한 표적화 분자를 포함할 수 있다. 표적화 분자는 표적 조직에서 발견되는 혈관 또는 세포의 표면 상의 생체분자(예를 들어, 수용체 또는 리간드)에 대한 결합 파트너(예를 들어, 리간드 또는 수용체)를 포함할 수 있다. 리포솜 전하는 혈액에서 리포좀 제거에 중요한 결정 인자이며, 음으로 하전된 리포솜은 세망내피계에 의해 더 빠르게 흡수되어(문헌[Juliano, 1975, Biochem. Biophys. Res. Commun. 63: 651]), 혈류에서 더 짧은 반감기를 갖는다. 포스파티딜에탄올아민 유도체의 혼입은 리포솜 응집을 방지하여 순환 시간을 향상시킨다. 예를 들어, N-(오메가-카르복시)아실아미도포스파티딜에탄올아민을 L-알파-다이스테아로일포스파티딜콜린의 큰 단층 소포에 혼입하면, 생체내 리포솜 순환 수명을 극적으로 증가시킨다(예를 들어, 문헌[Ahl, 1997, Biochim. Biophys. Acta 1329: 370-382]). 전형적으로, 리포솜은 약 5 내지 15 몰%의 음으로 하전된 인지질, 예컨대 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린 또는 포스파티딜-이노시톨로 제조된다. 또한 포스파티딜글리세롤과 같은 음으로 하전된 인지질을 첨가하면, 자발적 리포솜 응집을 방지하여, 크기가 작은 리포솜 응집 형성의 위험을 최소화시킨다. 적어도 약 50몰% 농도의 막강성화제, 예컨대 스핑고미엘린 또는 포화 중성 인지질 및 5 내지 15 몰%의 모노시알릴강글리오시드(monosialylganglioside)는 또한 바람직하게는 강성과 같은 리포솜 특성을 부여할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,837,028호 참조). 게다가, 리포솜 현탁액은 저장 시의 자유 라디칼 및 지질 과산화 손상으로부터 지질을 보호하는 지질 보호제를 포함할 수 있다. 알파-토코페롤과 같은 친유성 자유 라디칼 소광제 및 페리옥사민과 같은 수용성 철 특이적 킬레이트제가 바람직하다.
나노입자는 지질 나노입자(LNP)일 수 있다. LNP는 리포솜과 유사하지만, 기능과 조성이 약간 다르다. LNP는 DNA, mRNA, siRNA 및 sRNA와 같은 폴리뉴클레오티드를 캡슐화하기 위해 설계된다. 전통적인 리포솜은 하나 이상의 지질 이중층으로 둘러싸인 수성 코어를 포함한다. LNP는 비수성 코어에 약물 분자를 캡슐화하는 미셀 유사 구조를 가정할 수 있다. LNP는 전형적으로 양이온성 지질, 비양이온성 지질 및 입자의 응집을 방지하는 지질(예를 들어, PEG-지질 접합체)을 포함한다. LNP는 정맥내(i.e.) 주사(즉) 후 연장된 순환 수명을 나타내며, 원위 부위(예를 들어, 투여 부위로부터 물리적으로 떨어져 있는 부위)에 축적되기 때문에, 전신 적용에 유용하다. LNP는 평균 직경이 약 50 nm 내지 약 150 nm, 예컨대 약 60 nm 내지 약 130 nm, 약 70 nm 내지 약 110 nm, 또는 약 70 nm 내지 약 90 nm 일 수 있으며, 실질적으로 비독성이다. 폴리뉴클레오티드 로딩된 LNP의 제조는 예를 들어, 미국 특허 제5,976,567호; 제5,981,501호; 제6,534,484호; 제6,586,410호; 제6,815,432호; 및 국제 특허 공개 제WO 96/40964호에 기재되어 있다. 폴리뉴클레오티드 함유 LNP는 예를 들어, WO2019/191780호에 기재되어 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드, 이종 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 및 이종 폴리펩티드는 불균질한 크기의 다중층 소포를 포함할 수 있다. 예를 들어, 소포 형성 지질은 적절한 유기 용매 또는 용매계에 용해되고 진공 또는 불활성 가스 하에서 건조되어 얇은 지질 박막을 형성할 수 있다. 필요에 따라, 지질 박막은 삼차 부탄올과 같은 적절한 용매 중에 재용해된 다음에, 동결건조되어 더욱 용이하게 수화된 분말 유사 형태인 더욱 균질한 지질 혼합물을 형성할 수 있다. 이러한 박막은 폴리펩티드 복합체의 수용액으로 덮고, 교반하면서 전형적으로 15 내지 60분간에 걸쳐 수화시킬 수 있다. 얻어진 다중층 소포의 크기 분포는 더욱 격렬한 교반 조건에서 지질을 수화하거나 데옥시콜레이트와 같은 가용화 세정제를 첨가하여 더욱 작은 크기로 전환될 수 있다. 수화 매질은 최종 리포솜 현탁액에서 리포솜의 내부 용적에 요구되는 농도로 핵산을 포함할 수 있다. 다중층 소포를 형성하는 데 사용될 수 있는 적절한 지질에는 DOTMA(문헌[Feigner, et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 7413-7417]), DOGS 또는 트랜스펙타인(Transfectain)™(문헌[Behr, et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 6982-6986]), DNERIE 또는 DORIE(문헌[Feigner, et al., Methods 5: 67-75]), DC-CHOL(문헌[Gao and Huang, 1991, BBRC 179: 280-285]), DOTAP™(문헌[McLachlan, et al., 1995, Gene Therapy 2: 674-622]), 리포펙타민(Lipofectamine)™ 및 글리세로지질 화합물(예를 들어, EP901463 및 W098/37916 참조)이 포함된다.
나노입자는 면역 자극 복합체(ISCOM)일 수 있다. ISCOM은 전형적으로 콜로이드상 사포닌 함유 미셸로 형성되는 케이지 유사 입자이다. ISCOM은 콜레스테롤, 인지질(예를 들어, 포스파티딜에탄올아민 또는 포스파티딜콜린) 및 사포닌(예를 들어, 퀼라야 사포나리아(Quillaia saponaria) 나무의 퀼(Quil) A)을 포함할 수 있다.
나노입자는 바이러스 유사 입자(VLP)일 수 있다. VLP는 생체적합성 캡시드 단백질의 자기 조립에 의해 형성되는, 감염성 핵산이 결여된 자기 조립 나노입자이다. VLP는 전형적으로 직경이 약 20 내지 약 150 nm, 예컨대 약 20 내지 약 40 nm, 약 30 내지 약 140 nm, 약 40 내지 약 130 nm, 약 50 내지 약 120 nm, 약 60 내지 약 110 nm, 약 70 내지 약 100 nm, 또는 약 80 내지 약 90 nm이다. VLP는 유리하게는, 면역계와의 상호작용에 자연적으로 최적화된 진화된 바이러스 구조의 파워를 이용한다. 자연적으로 최적화된 나노입자 크기와 반복적인 구조적 순서는 애주번트가 없는 경우에도 VLP가 강력한 면역반응을 유도한다는 것을 의미한다.
나노입자는 본 발명의 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 레플리콘을 함유할 수 있다. 레플리콘은 DNA 또는 RNA일 수 있다.
"레플리콘"은 그 자체의 카피의 생성을 유도할 수 있고, RNA뿐만 아니라 DNA를 포함하는 바이러스 핵산을 지칭한다. 예를 들어, 아테리바이러스(arterivirus) 게놈의 이중 가닥 DNA 버전은 아테리바이러스 레플리콘을 구성하는 단일 가닥 RNA 전사체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 바이러스 레플리콘은 바이러스의 완전 게놈을 포함한다. "서브게놈 레플리콘"은 바이러스 게놈의 유전자 및 다른 특징부의 완전 보체(full complement)보다 작은 것을 포함하는 바이러스 핵산을 지칭하지만, 여전히 그 자체의 카피의 생성을 유도할 수 있다. 예를 들어, 아테리바이러스의 서브게놈 레플리콘은 바이러스의 비구조적 단백질에 대한 대부분의 유전자를 포함할 수 있지만, 구조적 단백질을 코딩하는 유전자의 대부분은 결손되어 있다. 서브게놈 레플리콘은 바이러스 서브게놈의 복제(서브게놈 레플리콘의 복제)에 필요한 모든 바이러스 유전자의 발현을 바이러스 입자의 생성 없이 유도할 수 있다.
"RNA 레플리콘" (또는 "자기 복제 RNA")은 허용 세포 내에서 그 자체의 증폭 또는 자기 복제를 유도하는 데 필요한 모든 유전 정보를 포함하는 RNA를 지칭한다. 그 자체 복제를 유도하기 위해, RNA 분자는 1) RNA 증폭 과정을 촉매하기 위해 바이러스 또는 숙주 세포 유래 단백질, 핵산 또는 리보핵단백질과 상호작용할 수 있는 중합효소, 복제효소 또는 다른 단백질을 인코딩하고; 2) 레플리콘으로 인코딩된 RNA의 복제 및 전사에 필요한 시스 작용성 RNA 서열을 포함한다. 자기 복제 RNA는 전형적으로 양성 가닥 RNA 바이러스의 게놈으로부터 유래되며, 구조적 또는 비구조적 유전자를 인코딩하는 바이러스 서열을 치환하거나 구조적 또는 비구조적 유전자를 인코딩하는 서열의 외래 서열 5' 또는 3'을 삽입하여 숙주 세포에 외래 서열을 도입하는 기초로 사용될 수 있다. 외래 서열은 또한 알파바이러스의 서브게놈 영역에 도입될 수 있다. 자기 복제 RNA는 재조합 바이러스 입자, 예컨대 재조합 알파바이러스 입자로 패키징되거나, 대안적으로 지질 나노입자(LNP)를 사용하여 숙주에 전달될 수 있다. 자기 복제 RNA는 크기가 적어도 1 kb 또는 적어도 2 kb 또는 적어도 3 kb 또는 적어도 4 kb 또는 적어도 5 kb 또는 적어도 6 kb 또는 적어도 7 kb 또는 적어도 8 kb 또는 적어도 10 kb 또는 적어도 12 kb 또는 적어도 15 kb 또는 적어도 17 kb 또는 적어도 19 kb 또는 적어도 20 kb일 수 있거나, 100 bp 내지 8 kb 또는 500 bp 내지 8 kb 또는 500 bp 내지 7 kb 또는 1 내지 7 kb 또는 1 내지 8 kb 또는 2 내지 15 kb 또는 2 내지 20 kb 또는 5 내지 15 kb 또는 5 내지 20 kb 또는 7 내지 15 kb 또는 7 내지 18 kb 또는 7 내지 20 kb일 수 있다. 자기 복제 RNA는 예를 들어, WO2017/180770, WO2018/075235, WO2019143949A2에 기재되어 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드, 이종 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 및 이종 폴리펩티드와 복합체를 형성하기에 적합한 다른 분자는 양이온성 분자, 예를 들어 폴리아미도아민(문헌[Haensler and Szoka, 1993, Bioconjugate Chem. 4: 372-379]), 수지상 폴리라이신(국제 특허 공개 제WO1995/24221호), 폴리에틸렌 이리닌 또는 폴리프로필렌 h-닌(h-nine)(국제 특허 공개 제WO1996/02655호), 폴리라이신(미국 특허 제5,595,897호), 키토산(미국 특허 제5,744,166호), DNA-젤라틴 코아세르베이트(예를 들어, 미국 특허 제6,207,195호; 미국 특허 제6,025,337호; 미국 특허 제5,972,707호 참조) 또는 DEAE 덱스트란(문헌[Lopata, et al., 1984, Nucleic Acid Res. 12: 5707-5717]), 덴드리머(예를 들어, WO1996/19240호 참조) 또는 폴리에틸렌이민(PEI)(예를 들어, 문헌[Sun et al., 2014, Mol Med Rep. 10(5)2657-2662] 참조)을 포함한다.
전립선 신생항원/HLA 복합체
본 발명은 또한 전립선 신생항원 및 HLA를 포함하는 단백질 복합체를 제공한다. 본 발명은 또한 전립선 신생항원 및 HLA의 단편을 포함하는 단백질 복합체를 제공한다. 본 발명은 또한 전립선 신생항원 및 HLA의 변이체를 포함하는 단백질 복합체를 제공한다. 본 발명은 또한 전립선 신생항원 및 HLA의 단편의 변이체를 포함하는 단백질 복합체를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 전립선 신생항원은 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전립선 신생항원의 단편은 서열 번호 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620 및 621의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전립선 신생항원의 단편은 서열 번호 377, 378, 415, 417, 418, 420, 502, 518, 526, 527, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 74, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 487, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980 또는 548의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA는 클래스 I HLA이다. 일부 실시 형태에서, HLA는 클래스 II HLA이다. 일부 실시 형태에서, HLA는 HLA-A이다. 일부 실시 형태에서, HLA는 HLA-B이다. 일부 실시 형태에서, HLA는 HLA-C이다. 일부 실시 형태에서, HLA는 HLA-DP이다. 일부 실시 형태에서, HLA는 HLA-DQ이다. 일부 실시 형태에서, HLA는 HLA-DR이다. 일부 실시 형태에서, HLA는 HLA-A*01:01, A*02:01, A*03:01, A*24:02, B*07:02 또는 B*08:01이다.
전립선 신생항원/HLA 복합체는 예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서 동종 T 세포를 분리하는 데 사용될 수 있다. 전립선 신생항원/HLA 복합체는 또한 검출가능 표지에 접합될 수 있고, 동종 TCR 또는 동종 TCR을 발현하는 T 세포를 검출, 가시화 또는 분리하기 위한 검출제로 사용될 수 있다. 전립선 신생항원/HLA 복합체는 또한 세포독성제에 접합되어, 동종 TCR을 발현하는 세포의 수를 고갈시키거나 감소시키는 데 사용될 수 있다. 복합체는 이의 천연 형태일 수 있거나, 대안적으로 전립선 신생항원 및/또는 HLA가 조작될 수 있다.
조작 개념은 예를 들어, 절단할 수 있는 공유 링커를 사용하여 HLA에 펩티드를 공유 결합하는 것을 포함한다. 전립선 신생항원/HLA 복합체는 단량체 또는 다량체일 수 있다. 전립선 신생항원/HLA 복합체는 독소 또는 검출제에 결합될 수 있다. 다양한 조작 개념은 복합체를, 예를 들어 가용성 복합체로서, 공유결합 전립선 신생항원-β2-α2-α1-β1 사슬 또는 전립선 신생항원-β 사슬로서 복합체를 발현하는 것을 포함한다. 길이가 적어도 15개의 아미노산으로 된 링커가 전립선 신생항원과 HLA 사이에 사용될 수 있다. 대안적으로, 복합체는 공유결합된 전립선 신생항원-단일쇄 β1-α1으로 발현될 수 있다. 전립선 신생항원/HLA 복합체는 또한 전립선 신생항원이 α 사슬의 N 말단에 공유결합되거나, 대안적으로 전립선 신생항원이 비공유 상호작용을 통해 αβ 사슬과 관련된 전장 HLAαβ 사슬로서 발현될 수 있다. 다양한 발현 포맷이 US5976551, US5734023, US5820866, US7141656B2, US6270772B1 및 US7074905B2에 개시되어 있다. 게다가, HLA는 US8377447B2 및 US8828379B2에 기재된 바와 같이 α1 사슬에서 돌연변이되거나 α2 및 β2 도메인을 통한 다이설파이드 결합을 통해 안정화되는 단일쇄 구축물로 발현될 수 있다. 전립선 신생항원 또는 이의 단편은 US9079941B2에 기재된 바와 같이, 감광성 또는 과요오드산염 감수성 절단가능한 링커를 통해 HLA에 결합될 수 있다. 전립선 신생항원/HLA 복합체는 다량체 포맷으로 조작될 수 있다. 다량체 포맷은 US7074904B2에 기재된 바와 같이, 2개 이상의 전립선 신생항원/HLA 복합체의 가교결합을 용이하게 하기 위해 HLA α 또는 β 사슬의 C 말단에 반응성 측쇄를 도입함으로써 생성될 수 있다. 대안적으로, 비오틴화 인식 서열 BirA는 HLA α 또는 β 사슬의 C 말단에 도입될 수 있으며, 이는 이어서 비오틴화되고 다량체가 US563536에 기재된 바와 같이 아비딘/스트렙타비딘에 결합함으로써 형성된다. 다량체 전립선 신생항원/HLA 복합체는 US6197302B1, US6268411B1, US20150329617A1, EP1670823B1, EP1882700B1, EP2061807B1, US20120093934A1, US20130289253A1, US20170095544A1, US20170003288A1 및 WO2017015064A1에 기재된 바와 같이, Fc 융합을 이용하거나, 덱스트란 담체에서 전립선 신생항원/HLA 복합체를 커플링하거나, 비아 코일드(via coiled)-코일 도메인을 올리고머화하거나, 추가의 비오틴화 펩티드를 사용하거나, 전립선 신생항원/HLA 복합체를 나노입자 또는 킬레이트 담체에 접합하여 추가로 생성될 수 있다.
전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 결합하는 단백질성 분자
본 발명은 또한 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 폴리펩티드 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질성 분자를 제공한다. 단백질성 분자는 신생항원이 유래된 야생형 단백질에 대해 불충분한 결합을 갖는다.
본 발명은 또한 전립선 신생항원/HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질성 분자를 제공하며, 여기서 전립선 신생항원은 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 포함한다.
예시적인 단편은 서열 번호 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620 또는 621의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 예시적인 단편은 서열 번호 377, 378, 415, 417, 418, 420, 502, 518, 526, 527, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 74, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 487, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980 또는 548의 아미노산 서열을 포함한다.
HLA는 클래스 I 또는 클래스 II를 포함할 수 있다.
HLA는 HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C를 포함할 수 있다.
HLA는 HLA-DP, HLA-DQ 또는 HLA-DR을 포함할 수 있다.
HLA는 클래스 I 대립유전자 HLA-A*01:01, A*02:01, A*03:01, A*24:02, B*07:02 또는 B*08:01을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 단백질성 분자는 항체의 항원 결합 단편이다.
일부 실시 형태에서, 단백질성 분자는 다중특이성 분자이다. 일부 실시 형태에서, 단백질성 분자는 이중특이성 분자이다. 일부 실시 형태에서, 단백질성 분자는 삼중특이성 분자이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 분자는 2개 이상의 별개의 전립선 신생항원에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 분자는 전립선 신생항원 및 T 세포 수용체(TCR) 복합체에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 분자는 2개 이상의 별개의 전립선 신생항원 및 T 세포 수용체(TCR) 복합체에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 단백질성 분자는 항체이다.
일부 실시 형태에서, 단백질성 분자는 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 단백질성 분자는 이중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 단백질성 분자는 삼중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 단백질성 분자는 T 세포 방향전환(redirecting) 분자이다.
본 발명의 전립선 신생항원이 단백질의 세포외 도메인의 일부인 경우에, 전립선 신생항원은 T 세포를 종양에 보충하거나 종양 세포 상의 전립선 신생항원에 선택적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 이용하여 CAR-T 및 다른 세포 요법을 종양에 표적화하기 위한 종양 관련 항원으로서 사용될 수 있다.
전립선 신생항원이 세포내 도메인의 일부인 경우, 세포독성제 또는 치료제에 접합된 세포내 구획으로 전달되는 능력을 갖는 항원 결합 도메인이 치료제로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 전립선 신생항원/HLA 복합체에 결합하는 동종 TCR을 발현하도록 조작된 세포가 치료제로서 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 단백질성 분자는 대체 스캐폴드이다.
일부 실시 형태에서, 단백질성 분자는 키메라 항원 수용체(CAR)이다.
일부 실시 형태에서, 단백질성 분자는 T 세포 수용체(TCR)이다.
본 발명의 전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 대한 단백질성 분자의 결합은 임의의 적절한 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 알려진 프로테온(ProteOn) XPR36, 비아코어(Biacore) 3000 또는 KinExA 기기, ELISA 또는 경쟁적 결합 분석을 사용할 수 있다. 측정된 결합은 상이한 조건(예를 들어, 오스몰 농도(osmolarity), pH) 하에 측정되는 경우에 변동될 수 있다. 따라서, 친화도 및 기타 결합 파라미터(예를 들어, KD, Kon, Koff)의 측정은 전형적으로 표준화된 조건 및 표준화된 완충액, 예컨대 본 명세서에 기재된 완충액을 사용하여 행해진다. 예를 들어, 비아코어 3000 또는 프로테온을 사용하는 친화도 측정에 대한 내부 오차(표준 편차, SD로서 측정됨)는 전형적인 검출 한계 내에서의 측정에 대해 전형적으로 5 내지 33% 이내일 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. "불충분한"은 본 발명의 전립선 신생항원에 대한 단백질성 분자의 측정된 결합과 비교할 때 100배 미만인 결합을 지칭한다. 본 발명의 단백질성 분자는 공지된 방법 및 본 명세서에 기재된 것을 사용하여 이의 활성 및 기능, 예를 들어 전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체를 발현하는 세포를 사멸시키는 단백질성 분자의 능력에 대해 추가로 특성화될 수 있다.
항체 및 항원 결합 도메인
전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 도메인은 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 항체는 모든 유형의 면역글로불린 분자(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스를 포함할 수 있다.
예를 들어, 문헌[Kohler and Milstein, Nature 256:495, 1975]의 하이브리도마 방법이 단일클론 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 다른 숙주 동물, 예컨대 햄스터, 래트 또는 원숭이는 하나 이상의 전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체로 면역화된 후에, 표준 방법을 사용하여 면역화된 동물의 비장 세포를 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성한다(문헌[Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp.59-103, Academic Press, 1986]). 단일 불멸화(immortalized) 하이브리도마 세포로부터 발생되는 콜로니를 원하는 특성, 예컨대 본 발명의 전립선 신생항원에 대한 결합 특이성 및 친화성을 갖는 항체의 생산을 위해 스크리닝한다.
다양한 숙주 동물을 사용하여 항체를 생성할 수 있다. 예를 들어, Balb/c 마우스, 래트 또는 닭을 사용하여 VH/VL 쌍을 포함하는 항체를 생성할 수 있고, 라마 및 알파카를 사용하여 표준 면역화 프로토콜을 사용하여 중쇄 전용(VHH) 항체를 생성할 수 있다. 비인간 동물에서 제조된 항체는 더욱 인간과 유사한 서열을 생성하기 위해 다양한 기술을 사용하여 인간화될 수 있다.
인간 수용자 프레임워크의 선택을 포함하는 예시적인 인간화 기술이 공지되어 있으며, CDR 이식(미국 특허 제5,225,539호), SDR 이식(미국 특허 제6,818,749호), 재표면화(resurfacing)(문헌[Padlan, (1991) Mol Immunol 28:489-499]), 특이성 결정 잔기 재표면화(미국 특허 공개 제2010/0261620호), 인간 프레임워크 적응화(미국 특허 제8,748,356호), 또는 초인간화(미국 특허 제7,709,226호)를 포함한다. 이들 방법에서는, 모 항체의 CDR을 인간 프레임워크 상에 전달하는데, 이러한 인간 프레임워크는 모 프레임워크에 대한 그의 전체 상동성에 기초하여, CDR 길이의 유사성에 기초하여, 또는 표준 구조 동일성에 기초하여, 또는 이들의 임의의 조합에 기초하여 선택될 수 있다.
인간화 항체는, 국제 특허 공개 WO1990/007861호 및 WO1992/22653호에 기재된 것들과 같은 기법들에 의해, 변경된 프레임워크 지지 잔기를 도입시켜 결합 친화도를 보존함으로써(복귀 돌연변이(backmutation)), 또는 CDR들 중 임의의 것에서 변이를 도입하여, 예를 들어 항체 친화성을 개선함으로써 원하는 항원에 대한 그의 선택성 또는 친화성을 개선하도록 추가로 최적화될 수 있다.
인간 면역글로불린(Ig) 유전자좌를 게놈에 보유하는 마우스 또는 래트와 같은 트랜스제닉 동물을 사용하여, 전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 대한 인간 항체를 생성할 수 있으며, 예를 들어 미국 특허 제6,150,584호, 국제 특허 공개 WO99/45962호, 국제 특허 공개 WO2002/066630호, WO2002/43478호, WO2002/043478호 및 WO1990/04036호, 문헌[Lonberg et al (1994) Nature 368:856-9]; 문헌[Green et al (1994) Nature Genet. 7:13-21]; 문헌[Green & Jakobovits (1998) Exp . Med . 188:483-95]; 문헌[Lonberg and Huszar (1995) Int Rev Immunol 13:65-93]; 문헌[Bruggemann et al., (1991) Eur J Immunol 21:1323-1326]; 문헌[Fishwild et al., (1996) Nat Biotechnol 14:845-851]; 문헌[Mendez et al., (1997) Nat Genet 15:146-156]; 문헌[Green (1999) J Immunol Methods 231:11-23]; 문헌[Yang et al., (1999) Cancer Res 59:1236-1243]; 문헌[
Figure pct00002
and Taussig (1997) Curr Opin Biotechnol 8:455-458]에 기재되어 있다. 이러한 동물의 내인성 면역글로불린 유전자좌는 파괴되거나 결실될 수 있고, 상동적 또는 비상동적 재조합을 사용하거나, 도입염색체(transchromosome)를 사용하거나, 미니유전자(minigene)를 사용하여, 하나 이상의 완전하거나 부분적인 인간 면역글로불린 유전자좌를 동물의 게놈에 삽입할 수 있다. 레제네론(Regeneron) (http://_www_regeneron_com), 하버 안티바디스(Harbour Antibodies) (http://_www_harbourantibodies_com), 오픈 모노클로날 테크놀로지, 인코포레이티드(Open Monoclonal Technology, Inc.) (OMT) (http://_www_omtinc_net), 키맙(KyMab) (http://_www_kymab_com), 트리아니(Trianni) (http://_www.trianni_com) 및 아블렉시스(Ablexis) (http://_www_ablexis_com)와 같은 회사들이 상술한 바와 같은 기술을 사용하여 선택된 항원에 대한 인간 항체를 제공하는 데에 관여할 수 있다.
인간 항체는 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택될 수 있으며, 여기서 파지는 인간 면역글로불린 또는 그의 일부, 예컨대 Fab, 단일쇄 항체(scFv), 도메인 항체 또는 쌍을 이루지 않거나 쌍을 이루는 항체 가변 영역을 발현시키도록 조작된다(문헌[Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86]; 문헌[Krebs et al., (2001) J Immunol Meth 254:67-84]; 문헌[Vaughan et al., (1996) Nature Biotechnology 14:309-314]; 문헌[Sheets et al., (1998) PITAS (USA) 95:6157-6162]; 문헌[Hoogenboom and Winter (1991) J Mol Biol 227:381]; 문헌[Marks et al., (1991) J Mol Biol 222:581]). 본 발명의 항체는, 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제 특허 공개 WO09/085462호에 기재된 바와 같이, 예를 들어 박테리오파지 pIX 외피 단백질과의 이종 폴리펩티드로서 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 발현시키는 파지 디스플레이 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 라이브러리는 전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 결합하는 파지에 대해 스크리닝될 수 있고, 얻어진 양성 클론은 추가로 특성화될 수 있으며, Fab는 클론 용해물로부터 단리되고, 전장 IgG로서 발현된다. 인간 항체를 단리하기 위한 이러한 파지 디스플레이 방법은, 예를 들어 미국 특허 제5,223,409호, 제5,403,484호, 제5,571,698호, 제5,427,908호, 제5,580,717호, 제5,969,108호, 제6,172,197호, 제5,885,793호; 제6,521,404호; 제6,544,731호; 제6,555,313호; 제6,582,915호 및 제6,593,081호에 기재되어 있다. 항체는 HLA/신생항원 복합체에 대한 결합 또는 신생항원 단독에 대한 결합에 대해 추가로 시험될 수 있다.
면역원성 항원의 제조 및 단일클론 항체 생산은 재조합 단백질 생산 또는 펩티드의 화학적 합성과 같은 임의의 적절한 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 면역원성 항원을 정제된 단백질, 또는 전세포, 세포 또는 조직 추출물을 포함하는 단백질 혼합물의 형태로 동물에게 투여할 수 있거나, 항원은 상기 항원 또는 이의 부분을 인코딩하는 핵산으로부터 동물의 체내에 새로(de novo) 형성될 수 있다.
전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 또한 본 명세서에 기재된 항체로부터 유래될 수 있다. 항원 결합 도메인은 단일쇄 항체, Fab 단편, Fv 단편, 단일쇄 Fv 단편 (scFv), VHH 도메인, VH, VL, 대체 스캐폴드(예를 들어, 비항체 항원 결합 도메인), 2가 항체 단편, 예컨대 (Fab)2'-단편, F(ab') 단편, 다이설파이드 결합 Fvs(sdFv), 인트라바디, 미니바디, 다이아바디, 트라이아바디 및 데카바디를 포함한다.
전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 이중특이성 및 다중특이성 항체는 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 제2 항원은 T 세포 수용체 복합체(TCR 복합체)일 수 있다. 제2 항원은 TCR 복합체 내의 CD3일 수 있다. 본 발명의 전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 이중특이성 및 다중특이성 항체는 전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 임의의 공지된 항원 결합 도메인 포맷을 사용하여 임의의 다가 포맷으로 조작될 수 있다. 전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 하나 이상의 Fc 도메인 또는 이의 단편, 또는 임의로 알부민, PEG 또는 트랜스페린을 포함하는 반감기 연장 부분과 같은 다른 스캐폴드에 접합될 수 있다.
2개 이상의 전립선 신생항원에 특이적으로 결합하는 다중특이성 항체는 전립선 신생항원을 발현하는 종양 세포를 표적화하는데 있어서 개선된 특이성 측면에서 이점을 제공할 수 있다.
전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 Fab 아암 교환을 사용하여 생성되는 전장 다중특이성 항체로 조작될 수 있으며, 여기서 치환은 시험관내에서 Fab 아암 교환을 촉진하는 Ig 불변 영역 CH3 도메인 내의 2개의 단일특이성 2가 항체에 도입된다. 상기 방법에서, 2개의 단일특이성 2가 항체는 이종이량체 안정성을 촉진하는 CH3 도메인에서의 소정 치환을 갖도록 조작되며; 항체는 힌지 영역의 시스테인이 다이설파이드 결합 이성질화를 거치기에 충분한 환원 조건 하에서 함께 인큐베이션되어; Fab 아암 교환에 의해 이중특이성 항체를 생성한다. 인큐베이션 조건은 비환원성 상태로 최적으로 회복될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 환원제는 2-메르캅토에틸아민(2-MEA), 다이티오트레이톨(DTT), 다이티오에리트리톨(DTE), 글루타티온, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), L-시스테인 및 베타-메르캅토에탄올이며, 바람직하게는 환원제는 2-메르캅토에틸아민, 다이티오트레이톨 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, pH 5 내지 8에서, 예를 들어 pH 7.0에서 또는 pH 7.4에서 적어도 25 mM 2-MEA의 존재 하에서 또는 적어도 0.5 mM 다이티오트레이톨의 존재 하에서 20℃ 이상의 온도에서 90분 이상의 인큐베이션이 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 CH3 돌연변이는 노브-인-홀(Knob-in-Hole) 돌연변이(Genentech), 정전기적으로 매칭된 돌연변이(Chugai, Amgen, NovoNordisk, Oncomed), SEEDbody(Strand Exchange Engineered Domain body) (EMD Serono), 듀오바디(Duobody)® 돌연변이(Genmab) 및 다른 비대칭 돌연변이(예를 들어, Zymeworks)와 같은 기술을 포함한다.
노브-인-홀 돌연변이는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO1996/027011호에 개시되어 있으며, CH3 영역의 계면 상의 돌연변이를 포함하는데, 여기서는 작은 측쇄(홀)를 갖는 아미노산이 제1 CH3 영역 내로 도입되고 큰 측쇄(노브)를 갖는 아미노산이 제2 CH3 영역 내로 도입되어, 그 결과 제1 CH3 영역과 제2 CH3 영역 사이의 우선적인 상호작용을 가져온다. 노브와 홀을 형성하는 예시적인 CH3 영역 돌연변이는 T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V이다.
중쇄 이종이량체 형성은 미국 특허 출원 공개 제2010/0015133호, 미국 특허 출원 공개 제2009/0182127호, 미국 특허 출원 공개 제2010/028637호 또는 미국 특허 출원 공개 제2011/0123532호에 기재된 바와 같이 제1 CH3 영역 상에 양으로 하전된 잔기를 그리고 제2 CH3 영역 상에 음으로 하전된 잔기를 치환함으로써 정전기 상호작용을 사용함으로써 촉진될 수 있다.
중쇄 이종이량체화를 촉진하기 위해 사용될 수 있는 다른 비대칭 돌연변이는 미국 특허 출원 공개 제2012/0149876호 또는 미국 특허 출원 공개 제2013/0195849호에 기재된 바와 같은 L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F, 또는 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W(Zymeworks)이다.
SEEDbody 돌연변이는 미국 특허 출원 공개 제20070287170호에 기재된 바와 같이, 선택된 IgG 잔기를 IgA 잔기로 치환하여 중쇄 이종이량체화를 촉진하는 것을 수반한다.
사용될 수 있는 다른 예시적인 돌연변이는 국제 특허 출원 공개 WO2007/147901호, WO 2011/143545호, WO2013157954호, WO2013096291호 및 미국 특허 출원 공개 제2018/0118849호에 기재된 바와 같은 R409D_K370E/D399K_E357K, S354C_T366W/Y349C_T366S_L368A_Y407V, Y349C_T366W/S354C_T366S_L368A_Y407V, T366K/L351D, L351K/Y349E, L351K/Y349D, L351K/L368E, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, K392D/D399K, K392D/E356K, K253E_D282K_K322D/D239K_E240K_K292D, K392D_K409D/D356K_D399K이다.
듀오바디® 돌연변이(Genmab)는, 예를 들어 미국 특허 제9150663호 및 미국 특허 출원 공개 제2014/0303356호에 개시되어 있으며, 돌연변이 F405L/K409R, 야생형/F405L_R409K, T350I_K370T_F405L/K409R, K370W/K409R, D399AFGHILMNRSTVWY/K409R, T366ADEFGHILMQVY/K409R, L368ADEGHNRSTVQ/K409AGRH, D399FHKRQ/K409AGRH, F405IKLSTVW/K409AGRH 및 Y407LWQ/K409AGRH를 포함한다.
전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인이 도입될 수 있는 추가의 이중특이성 또는 다중특이성 구조는 이중 가변 도메인 면역글로불린(Dual Variable Domain Immunoglobulin, DVD)(국제 특허 공개 제WO2009/134776호; DVD는 VH1-링커-VH2-CH 구조를 갖는 중쇄 및 VL1-링커-VL2-CL 구조를 갖는 경쇄를 포함하는 전장 항체(링커는 임의적임)), 류신 지퍼 또는 콜라겐 이량체화 도메인과 같은, 상이한 특이성을 갖는 2개의 항체 아암을 연결하는 다양한 이량체화 도메인을 포함하는 구조(국제 특허 공개 제WO2012/022811호, 미국 특허 제5,932,448호; 미국 특허 제6,833,441호), 함께 접합된 2개 이상의 도메인 항체(dAb), 다이아바디, 중쇄 전용 항체, 예컨대 낙타과 항체 및 조작된 낙타과 항체, 이중 표적화(DT)-Ig (GSK/Domantis), 투-인-원 항체(Two-in-one Antibody) (Genentech), 가교결합된(Cross-linked) Mab (Karmanos Cancer Center), mAb2 (F-Star) 및 CovX-body (CovX/Pfizer), IgG 유사 이중특이성 (InnClone/Eli Lilly), Ts2Ab (MedImmune/AZ) 및 BsAb (Zymogenetics), HERCULES (Biogen Idec) 및 TvAb (Roche), ScFv/Fc 융합체 (Academic Institution), SCORPION (Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS), 이중 친화성 재표적화 기술(Dual Affinity Retargeting Technology) (Fc-DART) (MacroGenics) 및 이중(Dual)(ScFv)2-Fab (National Research Center for Antibody Medicine--China), 이중 작용(Dual-Action) 또는 Bis-Fab (Genentech), 독-앤드-록(Dock-and-Lock)(DNL) (ImmunoMedics), 2가 이중특이성(Biotecnol) 및 Fab-Fv (UCB-Celltech)를 포함한다. ScFv-, 다이아바디-기반 및 도메인 항체는 이중특이성 T 세포 인게이저(BiTE) (Micromet), 탠덤 다이아바디(Tandab) (Affimed), 이중 친화성 재표적화 기술(DART) (MacroGenics), 단일쇄 다이아바디(Academic), TCR 유사 항체(AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합체(Merrimack) 및 COMBODY(Epigen Biotech), 이중 표적화 나노바디(Ablynx), 이중 표적화 중쇄 전용 도메인 항체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
대체 스캐폴드
전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 대체 스캐폴드(항체 모방체로도 지칭됨)는 당업계에 공지되고 본 명세서에 기재된 다양한 스캐폴드를 사용하여 생성될 수 있다. 대체 스캐폴드는 단백질 스캐폴드(미국 특허 제6,673,901호; 미국 특허 제6,348,584호)로서 피브로넥틴 또는 테나신의 피브로넥틴 III형 도메인(Fn3) 또는 미국 특허 공개 제2010/0216708호 및 미국 특허 공개 제2010/0255056호에 기재된 바와 같이 텐콘(tencon)과 같은 합성 FN3 도메인을 통합하도록 설계된 모노바디일 수 있다. 추가의 대체 스캐폴드는 아드넥틴(Adnectin)™, iMab, 안티칼린(Anticalin)®, EETI-II/AGRP, 쿠니츠(Kunitz) 도메인, 티오레독신 펩티드 앱타머, 애피바디(Affibody)®, DARPin, 아필린(Affilin), 테트라넥틴(Tetranectin), 파이노머(Fynomer) 및 아비머(Avimer)를 포함한다. 대안적인 스캐폴드는 가변 도메인 내에 삽입, 결실 또는 다른 치환을 허용하는 높은 입체형태 공차의 가변 도메인과 관련된 고도로 구조화된 코어를 포함유는 단일쇄 폴리펩티드 프레임워크이다. 다양성을 하나 이상의 가변 도메인에, 경우에 따라서는 구조화된 코어에 도입하는 라이브러리는 공지된 프로토콜을 사용하여 생성될 수 있고, 얻어진 라이브러리는 본 발명의 신생항원에 결합하기 위해 스크리닝될 수 있으며, 확인된 결합제는 공지된 방법을 사용하여 이의 특이성에 대해 추가로 특성화될 수 있다. 대체 스캐폴드는 단백질 A, 특히 이의 Z-도메인(어피바디), ImmE7(면역 단백질), BPTI/APPI(쿠니츠 도메인), Ras 결합 단백질 AF-6(PDZ-도메인), 카리브도톡신(전갈 독소), CTLA-4, Min-23(노틴(knottin)), 리포칼린(안티칼린(anticalin)), 네오카르지노스타틴(neokarzinostatin), 피브로넥틴 도메인, 안키린 공통 반복 도메인 또는 티오레독신으로부터 유래될 수 있다(문헌[Skerra, A., "Alternative Non-Antibody Scaffolds for Molecular Recognition," Curr . Opin . Biotechnol . 18:295-304 (2005)]; 문헌[Hosse et al., "A New Generation of Protein Display Scaffolds for Molecular Recognition," Protein Sci. 15:14-27 (2006)]; 문헌[Nicaise et al., "Affinity Transfer by CDR Grafting on a Nonimmunoglobulin Scaffold," Protein Sci . 13:1882-1891 (2004)]; 문헌[Nygren and Uhlen, "Scaffolds for Engineering Novel Binding Sites in Proteins," Curr. Opin. Struc. Biol. 7:463-469 (1997)].
키메라 항원 수용체(CAR)
전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 CAR의 세포외 도메인에 도입함으로써, 전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 결합하는 CAR이 생성될 수 있다. CAR은 유전자 조작된 수용체이다. 이들 유전자 조작된 수용체는 당업계에 알려진 기법에 따라 T 세포를 포함한 면역 세포에 용이하게 삽입되고 이에 의해 발현될 수 있다. CAR의 경우, 단일 수용체는 특정 항원을 인식하도록, 그리고 또한, 그 항원에 결합될 때 면역 세포를 활성화하여 그 항원을 보유하는 세포를 공격하고 파괴하도록 프로그래밍될 수 있다. 이들 항원이 종양 세포 상에 존재할 때, CAR을 발현하는 면역 세포는 종양 세포를 표적화하고 사멸시킬 수 있다.
CAR은 전형적으로 항원(예를 들어, 전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체)에 결합하는 세포외 도메인, 선택적인 링커, 막관통 도메인, 및 공자극 도메인 및/또는 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 도메인을 포함한다.
CAR의 세포외 도메인은 원하는 항원(예를 들어, 전립선 신생항원)에 특이적으로 결합하는 임의의 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 세포외 도메인은 scFv, 항체의 일부 또는 대체 스캐폴드를 포함할 수 있다. CAR은 또한 직렬로 배열되고 링커 서열에 의해 분리될 수 있는 2개 이상의 원하는 항원에 결합하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 도메인 항체, scFv, 라마 VHH 항체 또는 다른 VH 전용 항체 단편은 링커를 통해 직렬로 구성되어, CAR에 이중특이성 또는 다중특이성을 제공할 수 있다.
CAR의 막관통 도메인은 CD8, T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1(CDI la, CD18), ICOS(CD278), 4-1 BB(CD137), 4-1 BBL, GITR, CD40, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRFI), CD160, CD1 9, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R a, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDI Id, ITGAE, CD103, ITGAL, CDI la, LFA-1, ITGAM, CDI lb, ITGAX, CDI lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD1 8, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), SLAMF6(NTB-A, Lyl08), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D, 및/또는 NKG2C의 막관통 도메인으로부터 유래될 수 있다.
CAR의 세포내 공자극 도메인은 하나 이상의 공자극 분자의 세포내 도메인으로부터 유래될 수 있다. 공자극 분자는 항원에 결합 시에 T 림프구의 효율적인 활성화 및 기능에 필요한 제2 신호를 제공하는, 항원 수용체 또는 Fc 수용체 이외의 잘 알려진 세포 표면 분자이다. CAR에 사용될 수 있는 예시적인 공자극 도메인은 4-1BB, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD134 (OX40), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD278 (ICOS), DAP10, LAT, NKD2C SLP76, TRIM, BTLA, GITR, CD226, HVEM, 및 ZAP70의 세포내 도메인이다.
CAR의 세포내 신호전달 도메인은 예를 들어, CD3ζ, CD3ε, CD22, CD79a, CD66d, CD39 DAP10, DAP12, Fc 엡실론 수용체 I 감마 사슬(FCER1G), FcR β, CD3δ, CD3γ, CD5, CD226 또는 CD79B의 신호전달 도메인으로부터 유래될 수 있다. "세포내 신호전달 도메인"은 표적 항원에 대한 효과적인 CAR 결합의 메시지를 면역 이펙터 세포의 내부로 전달하여 이펙터 세포 기능, 예를 들어 활성화, 사이토카인 생성, 증식 및 세포독성 활성 - CAR-결합된 표적 세포로의 세포독성 인자의 방출을 포함함 -, 또는 세포외 CAR 도메인에 대한 항원 결합 후에 유도되는 다른 세포 반응을 유도하는 데 참여하는 CAR 폴리펩티드의 일부를 지칭한다.
세포외 도메인과 막관통 도메인 사이에 위치된 CAR의 선택적인 링커는 약 2 내지 100개의 아미노산 길이의 폴리펩티드일 수 있다. 링커는 인접한 단백질 도메인들이 서로에 대해 자유롭게 이동하도록 글리신 및 세린과 같은 가요성 잔기를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 2개의 인접한 도메인이 서로 입체적으로 방해하지 않음을 보장하는 것이 바람직할 때에는 더 긴 링커가 사용될 수 있다. 링커는 절단성 또는 비절단성일 수 있다. 절단성 링커의 예에는 2A 링커(예를 들어, T2A), 2A-유사 링커 또는 이들의 기능적 등가물 및 이들의 조합이 포함된다. 링커는 또한 임의의 면역글로불린의 힌지 영역 또는 상기 힌지 영역의 일부분으로부터 유래될 수 있다. 링커의 비제한적인 예는 인간 CD8α 사슬의 일부, CD28의 부분 세포외 도메인, FcγRllla 수용체, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, Ig 힌지, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.
사용될 수 있는 예시적인 CAR은, 예를 들어 본 발명의 전립선 신생항원에 결합하는 세포외 도메인, CD8 막관통 도메인 및 CD3ζ 신호전달 도메인을 함유하는 CAR이다. 다른 예시적인 CAR은 본 발명의 전립선 신생항원에 결합하는 세포외 도메인, CD8 또는 CD28 막관통 도메인, CD28, 41BB 또는 OX40 공자극 도메인 및 CD3ζ 신호전달 도메인을 포함한다.
CAR은 표준 분자 생물학 기법에 의해 생성된다. 원하는 항원에 결합하는 세포외 도메인은 본 명세서에 기재된 기술을 사용하여 생성된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 유래될 수 있다.
T 세포 수용체(TCR)
전립선 신생항원/HLA 복합체에 결합하는 TCR이 생성될 수 있다. TCR은 전립선 신생항원/HLA 복합체에 대한 T 세포 결합에 기초하여 확인되어, T 세포를 단리하고, T 세포에서 발현되는 TCR을 시퀀싱할 수 있다. 확인된 TCR은 αβ T 세포 또는 γδ T 세포로부터 확인될 수 있다. 확인된 TCR은 친화성, 안정성, 용해도 등을 개선하기 위해 추가로 조작될 수 있다. TCR은 친화성 성숙 면역글로불린에 사용된 것과 동일한 기술을 이용하여 친화성 성숙될 수 있다. TCR은 시스테인 안정화된 가용성 TCR로 발현될 수 있으며, 이는 α/β 상호작용 표면, 예를 들어 α 사슬 상의 G192R 및 β 사슬 상의 R208G에 돌연변이를 조작하여 안정화될 수 있다. TCR은 또한 US7329731, US7871817B2, US7569664, US9133264, US9624292, US20120252742A1, US2016/0130319, EP3215164A1, EP3286210A1, WO2017091905A1 또는 US9884075에 기재된 바와 같이, α 및 β 사슬 V 도메인, 막관통 도메인 또는 불변 도메인 간의 스왑을 포함하는 도메인 스왑을 사용하여, α 사슬의 위치 11, 13, 19, 21, 53, 76, 89, 91 또는 94와 같은 소수성 코어에 돌연변이를 도입함으로써, TCR 불변 도메인으로 다이설파이드 결합을 형성하는 시스테인 잔기를 조작함으로써 안정화될 수 있다.
본 발명의 CAR 또는 TCR을 발현하는 세포
본 발명의 전립선 신생항원 또는 본 발명의 전립선 신생항원/HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 CAR 또는 TCR을 발현하는 세포는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 CAR 또는 본 발명의 TCR을 포함하는 단리된 세포를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 세포는 본 발명의 CAR 또는 TCR로 형질도입되어, 세포의 표면 상에서 본 발명의 CAR 또는 TCR의 구성적 발현을 일으킨다. 본 발명의 CAR 또는 TCR을 발현하는 세포는 하나 이상의 공자극 분자를 발현하도록 추가로 조작될 수 있다. 예시적인 공자극 분자는 CD28, ICOS, LIGHT, GITR, 4-1BB 및 OX40이다. 본 발명의 CAR 또는 TCR을 발현하는 세포는 하나 이상의 사이토카인 또는 케모카인 또는 전염증성 메디에이터, 예컨대 TNFα, IFNγ, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17 또는 IL-21을 생성하도록 추가로 조작될 수 있다. 세포는 공지된 유전자 편집 기술을 사용하여 불활성화된 내인성 TCR 유전자좌 및/또는 HLA 유전자좌를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR 또는 TCR을 포함하는 세포는 T 세포, 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절 T 세포(Treg), 인간 배아 줄기 세포, 림프구 전구세포, T 세포 전구세포, 만능 줄기 세포, 또는 림프구 세포가 분화될 수 있는 유도 만능 줄기 세포(iPSC)이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR 또는 TCR을 포함하는 단리된 세포는 T 세포이다. T 세포는 배양된 T 세포, 예를 들어 일차 T 세포, 또는 배양된 T 세포주, 예를 들어 저캇(Jurkat), SupT1 등로부터의 T 세포, 또는 포유동물로부터 얻은 T 세포와 같은 임의의 T 세포일 수 있다. 포유동물로부터 얻은 경우, T 세포는 골수, 혈액, 림프절, 흉선, 또는 다른 조직 또는 체액을 비롯한 임의의 공급원으로부터 얻을 수 있다. T 세포는 또한 농축되거나 정제될 수 있다. T 세포는 인간 T 세포일 수 있다. T 세포는 인간으로부터 단리된 T 세포일 수 있다. T 세포는 임의의 유형의 T 세포일 수 있으며, CD4+CD8+ 이중 양성 T 세포, CD8+ T 세포(예를 들어, 세포독성 T 세포), CD4+ 헬퍼 T 세포, 예를 들어, Th1 및 Th2 세포, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 말초 혈액 백혈구(PBL), 종양 침윤 세포, 기억 T 세포, 미감작 T 세포 등을 포함한 임의의 발달 단계일 수 있다. T 세포는 CD8+ T 세포 또는 CD4+ T 세포일 수 있다. T 세포는 αβ T 세포 또는 γδ T 세포일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR 또는 본 발명의 TCR을 포함하는 단리된 세포는 NK 세포이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR 또는 본 발명의 TCR을 포함하는 단리된 세포는 αβ T 세포이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR 또는 본 발명의 TCR을 포함하는 단리된 세포는 γδ T 세포이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR 또는 본 발명의 TCR을 포함하는 단리된 세포는 CD8+ 세포독성 T 림프구이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR 또는 본 발명의 TCR을 포함하는 단리된 세포는 인간 배아 줄기 세포이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR 또는 본 발명의 TCR을 포함하는 단리된 세포는 림프구 전구세포이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR 또는 본 발명의 TCR을 포함하는 단리된 세포는 만능 줄기 세포이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR 또는 본 발명의 TCR을 포함하는 단리된 세포는 유도 만능 줄기 세포(iPSC)이다.
본 발명의 세포는 공지된 방법을 사용하여 원하는 CAR 또는 TCR을 포함하는 렌티바이러스 벡터를 세포에 도입함으로써 생성될 수 있다. 본 발명의 세포는 생체내에서 복제하여 장기간 지속될 수 있고, 이는 지속적인 종양 제어로 이어질 수 있다.
세포독성제, 약물, 검출가능 표지 등과의 접합체
폴리펩티드, 이종 폴리펩티드 및 이들에 결합하는 단백질성 분자는 세포독성제, 치료제, 검출가능 표지 등에 접합될 수 있다. 이들 분자는 본 명세서에서 면역접합체로 지칭된다. 전립선 신생항원을 포함하는 면역접합체는 전립선 신생항원에 결합하는 HLA 분자를 발현하는 세포를 검출하거나, 페이로드(payload) 전달하거나, 사멸시키는데 사용될 수 있다. 전립선 신생항원 또는 전립선 신생항원/HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 항체, 항원 결합 단편 또는 대체 스캐폴드를 포함하는 면역접합체는 더 큰 단백질과 관련하여, 또는 HLA와 복합체를 형성한 상태로 그 표면에 전립선 신생항원을 발현하는 세포를 검출하거나, 페이로드 전달하거나, 사멸시키거나, 세포 용해 후에 세포내 전립선 신생항원을 검출하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 면역접합체는 검출가능 표지를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 면역접합체는 세포독성제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 면역접합체는 치료제를 포함한다.
검출가능 표지는 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적 또는 화학적 수단을 통해 가시화될 수 있는 조성물을 포함한다. 검출가능 표지는 또한 세포독성제를 포함할 수 있고, 세포독성제는 검출가능 표지를 포함할 수 있다.
예시적인 검출가능 표지에는 방사성 동위원소, 자성 비드, 금속 비드, 콜로이드 입자, 형광 염료, 고 전자밀도 시약(electron-dense reagent), 효소(예를 들어, ELISA에서 통상적으로 사용되는 것), 비오틴, 디곡시게닌, 합텐, 발광 분자, 화학발광 분자, 형광색소, 형광단, 형광 켄칭제(fluorescent quenching agent), 착색된 분자, 방사성 동위원소, 신틸레이트(scintillate), 아비딘, 스트렙타비딘, 단백질 A, 단백질 G, 항체 또는 이의 단편, 폴리히스티딘, Ni2+, Flag 태그, myc 태그, 중금속, 효소, 알칼리 포스파타제, 퍼옥시다제, 루시페라제, 전자 공여체/수용체, 아크리디늄 에스테르 및 발색 기질이 포함된다.
검출가능 표지는, 예컨대, 검출가능 표지가 방사성 동위원소인 경우, 신호를 자발적으로 방출할 수 있다. 다른 경우에는, 검출가능한 표지는 외부장(external field)에 의해 자극된 결과로서 신호를 방출한다.
예시적인 방사성 동위원소는 γ-방출, 오거(Auger)-방출, β-방출, 알파-방출 또는 양전자-방출 방사성 동위원소일 수 있다. 예시적인 방사성 동위원소는 3H, 11C, 13C, 15N, 18F, 19F, 55Co, 57Co, 60Co, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 68Ga, 72As, 75Br, 86Y, 89Zr, 90Sr, 94mTc, 99mTc, 115In, 123I, 124I, 125I, 131I, 211At, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 226Ra, 225Ac 및 227Ac를 포함한다.
예시적인 금속 원자는 원자번호가 20보다 큰 금속, 예컨대 칼슘 원자, 스칸듐 원자, 티타늄 원자, 바나듐 원자, 크롬 원자, 망간 원자, 철 원자, 코발트 원자, 니켈 원자, 구리 원자, 아연 원자, 갈륨 원자, 게르마늄 원자, 비소 원자, 셀레늄 원자, 브롬 원자, 크립톤 원자, 루비듐 원자, 스트론튬 원자, 이트륨 원자, 지르코늄 원자, 니오븀 원자, 몰리브덴 원자, 테크네튬 원자, 루테늄 원자, 로듐 원자, 팔라듐 원자, 은 원자, 카드뮴 원자, 인듐 원자, 주석 원자, 안티몬 원자, 텔루륨 원자, 요오드 원자, 제논 원자, 세슘 원자, 바륨 원자, 란타늄 원자, 하프늄 원자, 탄탈룸 원자, 텅스텐 원자, 레늄 원자, 오스뮴 원자, 이리듐 원자, 백금 원자, 금 원자, 수은 원자, 탈륨 원자, 납 원자, 비스무트 원자, 프란슘 원자, 라듐 원자, 악티늄 원자, 세륨 원자, 프라세오디뮴 원자, 네오디뮴 원자, 프로메튬 원자, 사마륨 원자, 유로퓸 원자, 가돌리늄 원자, 테르븀 원자, 디스프로슘 원자, 홀뮴 원자, 에르븀 원자, 툴륨 원자, 이터븀 원자, 루테튬 원자, 토륨 원자, 프로트악티늄 원자, 우라늄 원자, 넵투늄 원자, 플루토늄 원자, 아메리슘 원자, 퀴륨 원자, 버클륨 원자, 캘리포늄 원자, 아인슈타이늄 원자, 페르뮴 원자, 멘델레븀 원자, 노벨륨 원자 또는 로렌슘 원자이다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 원자번호가 20보다 큰 알칼리 토금속일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 란탄족 원소일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 악티늄족 원소일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 전이 금속일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 전이후 금속(poor metal)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 금 원자, 비스무트 원자, 탄탈룸 원자 및 가돌리늄 원자일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 원자번호가 53(즉, 요오드) 내지 83(즉, 비스무트)인 금속일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 자기 공명 영상에 적합한 원자일 수 있다.
금속 원자는 +1, +2 또는 +3 산화 상태의 형태의 금속 이온, 예컨대 Ba2 +, Bi3+, Cs+, Ca2 +, Cr2 +, Cr3 +, Cr6 +, Co2 +, Co3 +, Cu+, Cu2 +, Cu3 +, Ga3 +, Gd3 +, Au+, Au3 +, Fe2+, Fe3 +, F3+, Pb2 +, Mn2 +, Mn3 +, Mn4 +, Mn7 +, Hg2 +, Ni2 +, Ni3 +, Ag+, Sr2 +, Sn2 +, Sn4 + 및 Zn2+일 수 있다. 금속 원자는 금속 산화물, 예컨대 산화철, 산화망간 또는 산화가돌리늄을 포함할 수 있다.
적절한 염료는, 예를 들어 5(6)-카르복시플루오레세인, IRDye 680RD 말레이미드 또는 IRDye 800CW, 루테늄 폴리피리딜 염료 등과 같은 임의의 시판 염료를 포함한다.
적절한 형광단은 플루오레세인 아이소티오시아네이트(FITC), 플루오레세인 티오세미카르바지드, 로다민, 텍사스 레드(Texas Red), CyDye(예를 들어, Cy3, Cy5, Cy5.5), 알렉사 플루오르(Alexa Fluor; 예를 들어, 알렉사488, 알렉사555, 알렉사594; 알렉사647), 근적외선(NIR)(700 내지 900 nm) 형광 염료, 및 카르보시아닌 및 아미노스티릴 염료이다.
검출가능 표지를 포함하는 면역접합체는 조영제로서 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 세포독성제는 화학요법제, 약물, 성장 억제제, 독소(예를 들어, 세균, 진균, 식물 또는 동물 유래의 효소적으로 활성인 독소 또는 이의 단편) 또는 방사성 동위원소(즉, 방사성 접합체(radioconjugate))이다.
일부 실시 형태에서, 세포독성제는 다우노마이신, 독소루비신, 메토트렉세이트, 빈데신, 세균 독소, 예컨대 디프테리아 독소, 리신, 겔다나마이신, 메이탄시노이드 또는 칼리키아미신(calicheamicin)이다. 세포독성제는 튜불린 결합, DNA 결합 또는 토포아이소머라제 억제를 포함하는 메커니즘에 의해 이들의 세포독성 및 세포증식억제(cytostatic) 효과를 끌어낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 세포독성제는 효소적으로 활성인 독소, 예컨대 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합성 활성 단편, 외독소 A 사슬(슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 유래), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디이(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피톨라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(Momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오프피시날리스(Sapaonaria officinalis) 억제제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센이다.
일부 실시 형태에서, 세포독성제는 방사성 핵종, 예컨대 212Bi, 131I, 131In, 90Y 및 186Re이다.
일부 실시 형태에서, 세포독성제는 돌라스타틴 또는 돌로스타틴 펩티드 유사체 및 유도체, 오리스타틴 또는 모노메틸 오리스타틴 페닐알라닌이다. 예시적인 분자가 미국 특허 제5,635,483호 및 제5,780,588호에 개시되어 있다. 돌라스타틴 및 오리스타틴은 미세소관의 동태, GTP 가수분해, 및 핵 및 세포 분열을 방해하고(문헌[Woyke et al (2001) Antimicrob Agents and Chemother. 45(12):3580-3584]), 항암 및 항진균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 돌라스타틴 또는 오리스타틴 약물 부분은 펩티드 약물 부분의 N(아미노) 말단 또는 C(카르복실) 말단을 통해(국제 특허 출원 공개 WO02/088172호), 또는 항체 내로 유전자 조작된 임의의 시스테인을 통해 본 발명의 항체에 부착될 수 있다.
면역접합체는 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 검출가능 표지는 킬레이트제와 복합체를 형성한다.
검출가능 표지, 세포독성제 또는 치료제는 직접적으로, 또는 링커를 통해 간접적으로 폴리펩티드, 이종 폴리펩티드, 또는 폴리펩티드 또는 이종 폴리펩티드에 결합하는 단백질성 분자에 연결될 수 있다. 적절한 링커는 본 기술 분야에 알려져 있으며, 예를 들어, 보결분자족(prosthetic group), 비페놀계 링커(N-석신이미딜-벤조에이트의 유도체; 도데카보레이트), 마크로사이클릭 및 비환형 킬레이트제 둘 모두의 킬레이트 부분, 예컨대 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA)의 유도체, 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산(DTPA)의 유도체, S-2-(4-아이소티오시아네이토벤질)-1,4,7-트라이아자사이클로노난-1,4,7-트라이아세트산(NOTA)의 유도체 및 1,4,8,11-테트라아자사이클로도데칸-1,4,8,11-테트라아세트산(TETA)의 유도체, N-석신이미딜-3-(2-피리딜다이티올) 프로피오네이트(SPDP), 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 2작용성 유도체(예컨대 다이메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르(예컨대 다이석신이미딜 수베레이트), 알데하이드(예컨대 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물(예컨대 비스(p-아지도벤조일)헥산다이아민), 비스-다이아조늄 유도체(예컨대 비스-(p-다이아조늄벤조일)-에틸렌다이아민), 다이아이소시아네이트(예컨대 톨루엔 2,6-다이아이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물(예컨대 1,5-다이플루오로-2,4-다이니트로벤젠) 및 다른 킬레이트 부분이 포함한다. 적절한 펩티드 링커가 잘 알려져 있다.
치료 방법, 용도 및 투여
본 발명의 전립선 신생항원을 대상에 도입하기 위해 사용될 수 있는 본 발명의 다양한 분자, 예를 들어 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 이종 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 이종 폴리펩티드, 벡터, 재조합 바이러스 및 백신은 대상에서 전립선암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 전립선 신생항원을 대상에 도입하기 위해 사용될 수 있는 본 발명의 다양한 분자, 예를 들어 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 이종 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 이종 폴리펩티드, 벡터, 재조합 바이러스 및 백신은 대상에서 전립선암을 예방하는데에도 사용될 수 있다. 본 발명의 전립선 신생항원 또는 본 발명의 전립선 신생항원/HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 단백질성 분자는 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명에서 확인된 전립선암 신생항원은 전립선암을 앓고 있는 대상 집단에서 적어도 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 3% 이상, 약 4% 이상, 약 5% 이상, 약 6% 이상, 약 7% 이상, 약 8% 이상, 약 9% 이상, 약 10% 이상, 약 11% 이상, 약 12% 이상, 약 13% 이상, 약 14% 이상, 약 15% 이상, 약 16% 이상, 약 17% 이상, 약 18% 이상, 약 19% 이상, 약 20% 이상, 약 21% 이상, 약 22% 이상, 약 23% 이상, 약 24% 이상, 약 25% 이상, 약 26% 이상, 약 27% 이상, 약 28% 이상, 약 29% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상 또는 약 70% 이상의 빈도로 존재한다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 본 발명의 rAd26를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 본 발명의 rMVA를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 본 발명의 rGAd를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 본 발명의 rGAd20를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 본 발명의 rCh20를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 본 발명의 rAd26 및 본 발명의 rMVA를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 본 발명의 rGAd20 및 본 발명의 rMVA를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 본 발명의 이종 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 본 발명의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 본 발명의 폴리펩티드를 포함한다.
"전립선암"은 조직병리학적 유형 또는 침습성 병기에 관계없이, 전립선 또는 발암성 과정, 전이성 조직 또는 악성 형질전환된 세포, 조직 또는 기관 내의 모든 유형의 암성 종양을 포함하는 것을 의미한다.
일부 실시 형태에서, 전립선암은 선암이다.
일부 실시 형태에서, 전립선암은 전이성 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 직장, 림프절 또는 뼈, 또는 이들의 임의의 조합으로 전이되었다.
일부 실시 형태에서, 전립선암은 재발성 또는 불응성 전립선암이다.
일부 실시 형태에서, 전립선암은 거세저항성 전립선암이다.
일부 실시 형태에서, 전립선암은 안드로겐 차단요법에 민감하다.
일부 실시 형태에서, 전립선암은 안드로겐 차단요법에 둔감하다.
일부 실시 형태에서, 대상은 치료 경험이 없다(treatment
Figure pct00003
).
일부 실시 형태에서, 대상은 안드로겐 차단요법을 받았다.
일부 실시 형태에서, 대상은 높은 전립선 특이항원(PSA) 레벨을 갖는다. PSA는 레벨이 전형적으로 약 ≥4.0 ng/mL일 때 대상에서 상승된다. 어떤 경우에는, 높은 PSA는 ≥3.0 ng/mL로 안정시키는 것을 지칭할 수 있다. PSA 레벨은 또한 안드로겐 차단요법 후의 레벨과 비교될 수 있다.
안드로겐 차단요법은 아비라테론(abiraterone), 케토코나졸(ketoconazole), 엔잘루타미드(enzalutamide), 갈레테론(galeterone), ARN-509 및 오르테로넬(orteronel; TAK-700) 또는 전립선 절제술을 포함한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rAd26를 포함하는 제1 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 전립선암을 치료하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rGAd를 포함하는 제1 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 전립선암을 치료하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rGAd20를 포함하는 제1 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 전립선암을 치료하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rAd26를 포함하는 제1 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 전립선암을 예방하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rGAd를 포함하는 제1 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 전립선암을 예방하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rGAd20를 포함하는 제1 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 전립선암을 예방하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rAd26를 포함하는 제1 백신의 면역학적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 면역학적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 면역반응을 증강시키는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 증강시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rGAd를 포함하는 제1 백신의 면역학적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 면역학적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 면역반응을 증강시키는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 증강시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rGAd20를 포함하는 제1 백신의 면역학적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 면역학적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 면역반응을 증강시키는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 증강시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rAd26를 포함하는 제1 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 전립선암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 rAd26 및 rMVA는 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447 중 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rGAd를 포함하는 제1 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 전립선암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 rGAd 및 rMVA는 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447 중 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rGAd20를 포함하는 제1 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 전립선암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 rGAd20 및 rMVA는 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447 중 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rAd26를 포함하는 제1 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 전립선암을 예방하는 단계를 포함하며, 상기 rAd26 및 rMVA는 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447 중 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 대상에서 전립선암을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rGAd를 포함하는 제1 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 전립선암을 예방하는 단계를 포함하며, 상기 rGAd 및 rMVA는 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447 중 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 대상에서 전립선암을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rGAd20를 포함하는 제1 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 전립선암을 예방하는 단계를 포함하며, 상기 rGAd20 및 rMVA는 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447 중 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 대상에서 전립선암을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rAd26를 포함하는 제1 백신의 면역학적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 면역학적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 면역반응을 증강시키는 단계를 포함하며, 상기 rAd26 및 rMVA는 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447 중 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 대상에서 면역반응을 증강시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rGAd를 포함하는 제1 백신의 면역학적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 면역학적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 면역반응을 증강시키는 단계를 포함하며, 상기 rGAd 및 rMVA는 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447 중 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 대상에서 면역반응을 증강시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 프라이밍하기 위해 본 발명의 rGAd20를 포함하는 제1 백신의 면역학적 유효량을 대상에게 투여하는 단계; 및 면역반응을 부스팅하기 위해 본 발명의 rMVA를 포함하는 제2 백신의 면역학적 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 면역반응을 증강시키는 단계를 포함하며, 상기 rGAd20 및 rMVA는 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447 중 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 대상에서 면역반응을 증강시키는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 대상은 전립선암을 앓고 있는 것으로 의심되거나, 발병할 것으로 의심된다.
본 발명의 백신은 전형적으로 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러나, 정맥내, 피부, 피내 또는 비강내 투여와 같은 다른 투여 방법도 고려될 수 있다. 백신의 근육내 투여는 바늘을 사용하여 달성될 수 있다. 대안은 무침 주사기구를 사용하여 조성물(예를 들어, 바이오젝터(Biojector)TM를 사용함) 또는 백신을 함유하는 동결건조분말을 투여하는 것이다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 고통 부위에서의 주사의 경우, 벡터는 무발열성이고 적절한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태일 수 있다. 당업자는, 예를 들어, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 락트산 첨가 링거 주사액(Lactated Ringer's Injection)과 같은 등장성 비히클을 사용하여 적합한 용액을 충분히 제조할 수 있다. 방부제, 안정제, 완충제, 산화방지제 및/또는 다른 첨가제가 필요에 따라 포함될 수 있다. 서방성 제제도 사용될 수 있다.
전형적으로, 투여는 전립선암의 증상이 발현되기 전에 전립선 신생항원에 대한 면역반응을 일으키기 위한 예방적 목적을 가질 것이다.
본 발명의 백신은 대상에게 투여되어, 대상에서 면역반응을 일으킨다. 검출가능한 면역반응을 유도하기 위한 백신의 양은 "면역학적 유효량"으로 정의된다. 본 발명의 백신은 세포성 면역반응뿐만 아니라, 체액성 면역반응을 유도할 수 있다. 전형적인 실시 형태에서, 면역 반응은 방어 면역반응이다.
투여된 실제량, 및 투여 속도 및 투여의 경시 변화는 치료 대상의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 치료의 처방, 예를 들어 용량 결정 등은 일반 개업의 및 다른 의사의 책임에 포함되며, 일반적으로 치료할 질환, 개별 환자의 상태, 전달 부위, 투여 방법 및 의사에게 알려진 다른 인자를 고려한다.
하나의 예시적인 요법에서, 아데노바이러스 벡터는 약 104 내지 1012개의 바이러스 입자/ml의 농도를 포함하는 약 100 μL 내지 약 10 ml 범위의 부피로 (예를 들어, 근육내) 투여된다. 아데노바이러스 벡터는 0.25 내지 1.0 ml의 범위의 부피로, 예컨대 0.5 ml의 부피로 투여될 수 있다.
아데노바이러스는 1회 투여 동안 인간 대상에게 약 109 내지 약 1012개의 바이러스 입자(vp)의 양으로, 더욱 전형적으로는 약 1010 내지 약 1012개의 vp의 양으로 투여될 수 있다.
하나의 예시적인 요법에서, 본 발명의 rMVA는 약 1x107 TCID50 내지 1x109 TCID50 (50% 조직 배양 감염량(Tissue Culture Infective Dose)) 또는 Inf.U.(감염 단위(Infectious Unit))의 용량을 함유하는 생리식염수 약 100 μl 내지 약 10 ml 범위의 부피로 (예를 들어, 근육내) 투여된다. rMVA는 0.25 내지 1.0 ml 범위의 부피로 투여될 수 있다.
부스팅 조성물은 프라이밍 조성물의 투여 후 2회 이상, 몇 주 또는 몇 개월 후에, 예를 들어 프라이밍 조성물의 투여 후 약 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 또는 1 내지 2년 후에 투여될 수 있다. 추가의 부스팅 조성물은 부스팅 단계(b) 후 6주 내지 5년 후에, 예를 들어 초기 부스팅 접종 후 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25주, 또는 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월, 또는 2, 3, 4 또는 5년 후에 투여될 수 있다. 임의로, 추가의 부스팅 단계(c)는 필요에 따라 1회 이상 반복될 수 있다.
백신 요법을 위한 전립선 신생항원 조합
본 명세서에 기재된 확인된 신생항원은 만능 전립선암 백신에 포함시키기 위해 더욱 검증되고 우선순위화될 수 있다. 포함을 위한 고려사항은 예를 들어, 전립선암 조직 대 정상 전립선 조직 및 다른 정상 조직(예컨대, 간, 신장, 췌장, 난소, 전립선, 유선, 결장, 위, 골격근 및 폐)에서의 더욱 높은 발현 또는 정상 조직에서의 검출불가능한 발현, 공지된 분석에서 CD8+ T 세포의 활성화를 매개하는 신생항원 또는 이의 단편의 능력, HLA에 대한 결합, 신생항원으로부터 유래된 펩티드 단편의 생체내 처리 및 HLA로의 제시 입증 및 전립선암 대상의 충분한 유병률이다.
검증 과정을 통해, 41개의 신생항원(서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177)은 이들의 발현 프로파일, 유병률 및 시험관내 면역원성에 기초하여 전립선암 백신에 포함시키기에 특히 유용한 것으로 확인되었다. 41개의 신생항원의 임의의 조합이 임의의 이용가능한 전달 비히클 및 이용가능한 임의의 형태, 예컨대 펩티드, DNA, RNA, 레플리콘을 이용하거나, 바이러스 전달을 사용하여 대상에게 전달될 수 있는 전립선암 백신을 생성하는데 이용될 수 있는 것으로 예상된다. 41개의 신생항원은 임의의 신생항원 순서로 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드로 조립될 수 있으며, 신생항원 순서는 다양한 전달 옵션 간에 상이할 수 있다. 일반적으로, 신생항원을 특정 순서로 조립하는 것은 공지된 알고리즘을 이용하여 최소한의 접합 에피토프를 생성하는 것에 기초할 수 있다. 신생항원의 예시적인 순서는 본 명세서에 기재되고 실시예 전체에 걸쳐 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623, 624, 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 제공하는 순서이다.
본 발명은 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 상기 단편은 서열 번호 387, 388, 390, 392, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710 또는 711의 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 백신을 투여한 대상에서 세포성 면역반응을 유도할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 세포성 면역반응은 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 또는 177 중 하나 이상의 폴리펩티드의 단편에 대해 특이적이다.
일부 실시 형태에서, 세포성 면역반응은 백신 특이적 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포의 활성화이며, 상기 활성화는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포에 의한 TNFα, IFNγ, 또는 TNFα 및 IFNγ의 생산 증가에 의해 평가된다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 부위, 코작 서열(Kozak sequence), 정지 코돈, T 세포 인핸서(TCE) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 프로모터는 CMV 프로모터 또는 백시니아 P7.5 프로모터를 포함한다.
일부 실시 형태에서, TCE는 서열 번호 546의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되고, CMV 프로모터는 서열 번호 628의 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 백시니아 P7.5 프로모터는 서열 번호 630의 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 폴리아데닐화 부위는 서열 번호 629의 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 부위를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리펩티드는 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 542 또는 서열 번호 551의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리펩티드는 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 544 또는 서열 번호 553의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA이다.
일부 실시 형태에서, RNA는 mRNA 또는 자기 복제 RNA이다.
본 발명은 또한 서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 554의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 555의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 556의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 623의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 542의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 551의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 557의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 558의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 559의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 625의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 544의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 553의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 재조합 바이러스이다.
일부 실시 형태에서, 재조합 바이러스는 아데노바이러스(Ad), 폭스바이러스, 아데노 관련 바이러스(AAV) 또는 레트로바이러스로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 재조합 바이러스는 hAd5, hAd7, hAd11, hAd26, hAd34, hAd35, hAd48, hAd49, hAd50, GAd20, GAd19, GAd21, GAd25, GAd26, GAd27, GAd28, GAd29, GAd30, GAd31, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2, PanAd3, 코펜하겐 백시니아 바이러스(W), 뉴욕 약독화 백시니아 바이러스(NYVAC), ALVAC, TROVAC 또는 변형된 백시니아 앙카라(MVA)로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 재조합 바이러스는 GAd20로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스는 서열 번호 713의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 재조합 바이러스는 MVA로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 재조합 바이러스는 hAd26로부터 유래된다.
본 발명은 또한 서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 554의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 555의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 556의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 623의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 713의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 542의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 551의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 557의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 558의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 559의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 625의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 544의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 553의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 백신은 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 554의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 555의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 556의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 623의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 557의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 558의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 559의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 625의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 554의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 555의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 556의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 623의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 557의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 558의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 559의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 625의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 서열 번호 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 554의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 555의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 556의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 623의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 557의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 558의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 559의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 625의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
일부 실시 형태에서, GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신은 프라임으로서 투여된다.
일부 실시 형태에서, MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신은 부스트로서 투여된다.
일부 실시 형태에서, 서열 번호 541 또는 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 백신은 프라임으로서 투여된다.
일부 실시 형태에서, 서열 번호 543 또는 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 백신은 부스트로서 투여된다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 프라임으로서 대상에게 투여하는 단계; 및
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신의 치료적 유효량을 부스트로서 대상에게 투여하여; 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신 - 상기 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 별개의 아미노산 서열을 가짐 - 을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 폴리펩티드는 1차 및 2차로 구성된다.
일부 실시 형태에서, 1차로 구성된 폴리펩티드는 서열 번호 541 또는 서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 2차로 구성된 폴리펩티드는 서열 번호 543 또는 서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA이다.
일부 실시 형태에서, RNA는 mRNA 또는 자기 복제 RNA이다.
일부 실시 형태에서, 백신은 재조합 바이러스이다.
일부 실시 형태에서, 재조합 바이러스는 아데노바이러스, 폭스바이러스, 아데노 관련 바이러스 또는 레트로바이러스로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 1차로 구성된 폴리펩티드는 서열 번호 542 또는 서열 번호 551의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다.
일부 실시 형태에서, 2차로 구성된 폴리펩티드는 서열 번호 544 또는 서열 번호 553의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다.
일부 실시 형태에서, 프라임은 서열 번호 541 또는 서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 부스트는 서열 번호 543 또는 서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 541의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 543의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 550의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 552의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 541의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 GAd20인 제1 백신; 및
서열 번호 543의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 MVA인 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 550의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 GAd20인 제1 백신; 및
서열 번호 552의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 MVA인 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 554의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 555의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 556의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 623의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 557의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 558의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 559의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 625의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 541의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 543의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 550의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 552의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 541의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 GAd20인 제1 백신; 및
서열 번호 543의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 MVA인 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 550의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 GAd20인 제1 백신; 및
서열 번호 552의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 MVA인 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신 및 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신 및 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 서열 번호 541의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신 및 서열 번호 543의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 서열 번호 550의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신 및 서열 번호 552의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 서열 번호 541의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 GAd20인 제1 백신; 및
서열 번호 543의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 MVA인 제2 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 서열 번호 550의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 GAd20인 제1 백신 및 서열 번호 552의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 MVA인 제2 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 전립선암을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 554의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 555의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 556의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 623의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 557의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 558의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 559의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 625의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한 서열 번호 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한, 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신 및 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한, 서열 번호 541의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신 및 서열 번호 543의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한, 서열 번호 550의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신 및 서열 번호 552의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한, 서열 번호 541의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 GAd20인 제1 백신 및 서열 번호 543의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 MVA인 제2 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 면역반응을 유도하는데 사용하기 위한, 서열 번호 550의 아미노산 서열을 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 GAd20인 제1 백신, 및
서열 번호 552의 아미노산 서열을 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합 MVA인 제2 백신을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 대상은 전립선암을 앓고 있거나, 전립선암을 앓고 있는 것으로 의심되거나, 전립선암을 발병할 것으로 의심된다. 전립선암 진단은 면허가 있는 의사에 의해 행해진다.
일부 실시 형태에서, 전립선암은 재발성 전립선암, 불응성 전립선암, 전이성 전립선암 또는 거세저항성 전립선암, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 대상은 치료 경험이 없다.
일부 실시 형태에서, 대상은 안드로겐 차단요법을 받았다.
일부 실시 형태에서, 제1 백신은 대상에게 1회 이상 투여된다.
일부 실시 형태에서, 제2 백신은 대상에게 1회 이상 투여된다.
일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 1 내지 16주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 1주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 2주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 3주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 4주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 5주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 6주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 7주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 8주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 9주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 10주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 11주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 12주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 13주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 14주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제1 백신은 제2 백신을 투여하기 약 16주 전에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 전립선암은 재발성 전립선암, 불응성 전립선암, 전이성 전립선암 또는 거세저항성 전립선암, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 추가의 암 치료제를 대상에게 추가로 투여하는 단계를 포함한다.
병용 요법
본 발명의 백신은 전립선암을 치료하기 위한 하나 이상의 추가의 암 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.
상기 추가의 암 치료제는 수술, 화학요법, 안드로겐 차단요법, 방사선 요법, 표적요법 또는 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor), 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
예시적인 화학요법제는 알킬화제; 니트로소우레아; 대사길항물질; 항종양 항생물질; 식물 알킬로이드; 탁산; 호르몬제; 및 기타 제제, 예를 들어, 부설판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카르바진, 이포스파미드, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 멜팔란, 프로카르바진, 티오테파, 우라실 머스터드, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토푸린, 카페시타빈, 시토신 아라비노시드, 플록수리딘, 플루다라빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 티오구아닌, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 및 미톡산트론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀이다.
예시적인 안드로겐 차단요법은 아비라테론 아세테이트, 케토코나졸, 엔잘루타미드, 갈레테론, ARN-509 및 오르테로넬(TAK-700) 및 고환의 외과적 제거를 포함한다.
방사선 요법은 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 이식 방사선(implant radiation), 정위 방사선수술(stereotactic radiosurgery), 전신 방사선 요법, 방사선요법, 및 영구적이거나 일시적인 조직내 근접치료(interstitial brachytherapy)를 포함하는 다양한 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 외부-빔 요법은 3 차원 입체조형 방사선 요법을 수반하며, 여기서 방사선의 조사야(field of radiation)는 국소 방사선(local radiation)(예를 들어, 사전 선택된 표적 또는 장기에 지향된 방사선), 또는 집속 방사선(focused radiation)으로 설계된다. 집속 방사선은 정위 방사선수술, 분할 정위 방사선수술, 또는 강도-변조 방사선 요법으로부터 선택될 수 있다. 집속 방사선은 방사선원으로서 입자 빔(양성자), 코발트-60(광자) 선형 가속기(x-선)를 가질 수 있다(예를 들어 WO 2012/177624호 참조). "근접치료"는 종양 또는 다른 증식성 조직 질병 부위 또는 그 주위에 신체 내로 삽입된 공간적으로 격리된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 요법을 지칭하며, 방사성 동위원소(예를 들어, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에 대한 노출을 포함한다. 세포 컨디셔너(cell conditioner)로 사용하기에 적합한 방사선원은 고체 및 액체 모두를 포함한다. 방사선원은 I-125, I-131, Yb-169, 고체 선원(solid source)으로서의 Ir-192, 고체 선원으로서의 I-125와 같은 방사성 핵종, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선, 또는 다른 치료적 선을 발산하는 다른 방사성 핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한 임의의 방사성 핵종(들) 용액, 예를 들어, I-125 또는 I-131의 용액으로부터 제조된 유체일 수 있거나, 방사성 유체는 Au-198, Y-90과 같은 고체 방사성 핵종의 작은 입자를 함유하는 적합한 유체의 슬러리를 사용하여 생성될 수 있다. 방사성 핵종(들)은 겔 또는 방사성 미소구체에 함유될 수 있다.
표적 요법은 항안드로겐 요법, 혈관신생 억제제, 예컨대 베바시주맙, 항-PSA 또는 항-PSMA 항체, 또는 PSA 또는 PSMA에 대한 면역반응을 증강시키는 백신을 포함한다.
예시적인 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, VISTA, BTNL2, B7-H3, B7-H4, HVEM, HHLA2, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, BTLA, CD160, CEACAM-1, LAIR1, TGFβ, IL-10, Siglec 패밀리 단백질, KIR, CD96, TIGIT, NKG2A, CD112, CD47, SIRPA 또는 CD244의 길항제이다. "길항제"는, 세포 단백질에 결합될 때, 단백질의 천연 리간드에 의해 유도되는 적어도 하나의 반응 또는 활성을 억제하는 분자를 지칭한다. 하나 이상의 반응 또는 활성이 길항제의 부재 하에(예를 들어, 음성 대조군) 억제되는 하나 이상의 반응 또는 활성보다 약 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 이상 만큼 더 크게 억제될 경우, 또는 그 억제가 길항제의 부재 하의 억제에 비교할 때 통계적으로 유의한 경우, 그 분자는 길항제이다. 길항제는 항체, 가용성 리간드, 소분자, DNA 또는 RNA, 예컨대 siRNA일 수 있다. 체크포인트 억제제의 예시적인 길항제는 미국 특허 공개 제2017/0121409호에 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 본 발명의 백신은 CTLA-4 항체, CTLA4 리간드, PD-1 축 억제제(PD-1 axis inhibitor), PD-L1 축 억제제, TLR 작용제, CD40 작용제, OX40 작용제, 하이드록시우레아, 룩솔리티닙(ruxolitinib), 페드라티닙(fedratinib), 41BB 작용제, CD28 작용제, STING 길항제, RIG-1 길항제, TCR-T 요법, CAR-T 요법, FLT3 리간드, 황산알루미늄, BTK 억제제, CD38 항체, CDK 억제제, CD33 항체, CD37 항체, CD25 항체, GM-CSF 억제제, IL-2, IL-15, IL-7, CD3 방향전환 분자(CD3 redirection molecule), 포말리밉(pomalimib), IFNγ, IFNα, TNFα, VEGF 항체, CD70 항체, CD27 항체, BCMA 항체 또는 GPRC5D 항체, 또는 이들의 임의의 조합과 병용하여 투여된다.
일부 실시 형태에서, 체크포인트 억제제는 이필리무맙(ipilimumab), 세트렐리맙(cetrelimab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), 신틸리맙(sintilimab), 세미플리맙(cemiplimab), 토리팔리맙(toripalimab), 캄렐리주맙(camrelizumab), 티슬렐리주맙(tislelizumab), 도스트랄리맙(dostralimab), 스파르탈리주맙(spartalizumab), 프롤골리맙(prolgolimab), AK-105, HLX-10, 발스틸리맙(balstilimab), MEDI-0680, HX-008, GLS-010, BI-754091, 제놀림주맙(genolimzumab), AK-104, MGA-012, F-520, 609A, LY-3434172, AMG-404, SL-279252, SCT-I10A, RO-7121661, ICTCAR-014, MEDI-5752, CS-1003, XmAb-23104, Sym-021, LZM-009, hAB21, BAT-1306, MGD-019, JTX-4014, 부디갈리맙(budigalimab), XmAb-20717, AK-103, MGD-013, IBI-318, 사산리맙(sasanlimab), CC-90006, 아벨루맙(avelumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 두르발루맙(durvalumab), CS-1001, 빈트라푸스프 알파(bintrafusp alpha), 엔바폴리맙(envafolimab), CX-072, GEN-1046, GS-4224, KL-A167, BGB-A333, SHR-1316, CBT-502, IL-103, KN-046, ZKAB-001, CA-170, TG-1501, LP-002, INCB-86550, ADG-104, SHR-1701, BCD-135, IMC-001, MSB-2311, FPT-155, FAZ-053, HLX-20, 아이오다폴리맙(iodapolimab), FS-118, BMS-986189, AK-106, MCLA-145, IBI-318 또는 CK-301, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 본 발명의 백신은 이필리무맙, 세트렐리맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 신틸리맙, 세미플리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬렐리주맙, 도스트랄리맙, 스파르탈리주맙, 프롤골리맙, 발스틸리맙, 부디갈리맙, 사산리맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 엔바폴리맙 또는 아이오다폴리맙, 또는 이들의 임의의 조합과 병용하여 투여된다.
키트
본 발명은 또한,
서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 제2 백신을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 제2 백신을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 제1 백신; 및
서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 제2 백신을 포함하는 키트를 제공한다.
선택된 전립선 신생항원의 조합을 포함하는 이종 폴리펩티드 또는 인코딩하는 이종 폴리펩티드
본 발명은 또한,
아미노산 서열 WKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDR (서열 번호 275)을 포함하는 AS18;
아미노산 서열 YEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIF (서열 번호 381)를 포함하는 P87;
아미노산 서열 DGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHAC (서열 번호 333)를 포함하는 AS55;
아미노산 서열 TGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITEL (서열 번호 337)을 포함하는 AS57;
아미노산 서열 VLRFLDLKVRYLHS (서열 번호 269)를 포함하는 AS15;
아미노산 서열 DYWAQKEKGSSSFLRPSC (서열 번호 253)를 포함하는 AS7;
아미노산 서열 VPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSI (서열 번호 309)를 포함하는 AS43;
아미노산 서열 GMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLD (서열 번호 325)를 포함하는 AS51;
아미노산 서열 GNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRG (서열 번호 271)를 포함하는 AS16;
아미노산 서열 EAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLR (서열 번호 305)을 포함하는 AS41;
아미노산 서열 DYWAQKEKISIPRTHLC (서열 번호 251)를 포함하는 AS6;
아미노산 서열 VAMMVPDRQVHYDFGL (서열 번호 245)을 포함하는 AS3;
아미노산 서열 VPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRA (서열 번호 261)를 포함하는 AS11;
아미노산 서열 KRSFAVTERII (서열 번호 265)를 포함하는 AS13;
아미노산 서열 FKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAV (서열 번호 317)를 포함하는 AS47;
아미노산 서열 LVLGVLSGHSGSRL (서열 번호 255)을 포함하는 AS8;
아미노산 서열 QWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRN (서열 번호 277)을 포함하는 AS19;
아미노산 서열 CHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRG (서열 번호 297)를 포함하는 AS37;
아미노산 서열 KIQNKNCPD (서열 번호 285)를 포함하는 AS23;
아미노산 서열 HYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQ (서열 번호 437)를 포함하는 MS1;
아미노산 서열 RTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLG (서열 번호 439)를 포함하는 MS3;
아미노산 서열 YAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQ (서열 번호 442)를 포함하는 MS6;
아미노산 서열 TMPAILKLQKNCLLSL (서열 번호 444)을 포함하는 MS8; 및
아미노산 서열 YEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRP (서열 번호 379)를 포함하는 P82로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 이종 폴리펩티드는,
아미노산 서열 GVPGDSTRRAVRRMNTF (서열 번호 343)를 포함하는 P16;
아미노산 서열 CGASACDVSLIAMDSA (서열 번호 211)를 포함하는 FUS1;
아미노산 서열 SLYHREKQLIAMDSAI (서열 번호 349)를 포함하는 P22;
아미노산 서열 TEYNQKLQVNQFSESK (서열 번호 213)를 포함하는 FUS2;
아미노산 서열 TEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQ (서열 번호 215)를 포함하는 FUS3;
아미노산 서열 CEERGAAGSLISCE (서열 번호 221)를 포함하는 FUS6;
아미노산 서열 NSKMALNSEALSVVSE (서열 번호 219)를 포함하는 FUS5;
아미노산 서열 WGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCT (서열 번호 225)를 포함하는 FUS8;
아미노산 서열 HVVGYGHLDTSGSSSSSSWP (서열 번호 345)를 포함하는 FUS15;
아미노산 서열 NSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAP (서열 번호 353)를 포함하는 P35;
아미노산 서열 KMHFSLKEHPPPPCPP (서열 번호 235)를 포함하는 FUS19; 및
아미노산 서열 LWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIR (서열 번호 223)을 포함하는 FUS7으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한,
아미노산 서열 GVPGDSTRRAVRRMNTF (서열 번호 343)를 포함하는 P16;
아미노산 서열 CGASACDVSLIAMDSA (서열 번호 211)를 포함하는 FUS1;
아미노산 서열 SLYHREKQLIAMDSAI (서열 번호 349)를 포함하는 P22;
아미노산 서열 TEYNQKLQVNQFSESK (서열 번호 213)를 포함하는 FUS2;
아미노산 서열 TEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQ (서열 번호 215)를 포함하는 FUS3;
아미노산 서열 CEERGAAGSLISCE (서열 번호 221)를 포함하는 FUS6;
아미노산 서열 NSKMALNSEALSVVSE (서열 번호 219)를 포함하는 FUS5;
아미노산 서열 WGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCT (서열 번호 225)를 포함하는 FUS8;
아미노산 서열 HVVGYGHLDTSGSSSSSSWP (서열 번호 345)를 포함하는 FUS15;
아미노산 서열 NSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAP (서열 번호 353)를 포함하는 P35;
아미노산 서열 KMHFSLKEHPPPPCPP (서열 번호 235)를 포함하는 FUS19; 및
아미노산 서열 LWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIR (서열 번호 223)을 포함하는 FUS7으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 이종 폴리펩티드는,
아미노산 서열 WKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDR (서열 번호 275)을 포함하는 AS18;
아미노산 서열 YEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIF (서열 번호 381)를 포함하는 P87;
아미노산 서열 DGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHAC (서열 번호 333)를 포함하는 AS55;
아미노산 서열 TGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITEL (서열 번호 337)을 포함하는 AS57;
아미노산 서열 VLRFLDLKVRYLHS (서열 번호 269)를 포함하는 AS15;
아미노산 서열 DYWAQKEKGSSSFLRPSC (서열 번호 253)를 포함하는 AS7;
아미노산 서열 VPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSI (서열 번호 309)를 포함하는 AS43;
아미노산 서열 GMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLD (서열 번호 325)를 포함하는 AS51;
아미노산 서열 GNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRG (서열 번호 271)를 포함하는 AS16;
아미노산 서열 EAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLR (서열 번호 305)을 포함하는 AS41;
아미노산 서열 DYWAQKEKISIPRTHLC (서열 번호 251)를 포함하는 AS6;
아미노산 서열 VAMMVPDRQVHYDFGL (서열 번호 245)을 포함하는 AS3;
아미노산 서열 VPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRA (서열 번호 261)를 포함하는 AS11;
아미노산 서열 KRSFAVTERII (서열 번호 265)를 포함하는 AS13;
아미노산 서열 FKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAV (서열 번호 317)를 포함하는 AS47;
아미노산 서열 LVLGVLSGHSGSRL (서열 번호 255)을 포함하는 AS8;
아미노산 서열 QWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRN (서열 번호 277)을 포함하는 AS19;
아미노산 서열 CHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRG (서열 번호 297)를 포함하는 AS37;
아미노산 서열 KIQNKNCPD (서열 번호 285)를 포함하는 AS23;
아미노산 서열 HYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQ (서열 번호 437)를 포함하는 MS1;
아미노산 서열 RTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLG (서열 번호 439)를 포함하는 MS3;
아미노산 서열 YAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQ (서열 번호 442)를 포함하는 MS6;
아미노산 서열 TMPAILKLQKNCLLSL (서열 번호 444)을 포함하는 MS8; 및
아미노산 서열 YEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRP (서열 번호 379)를 포함하는 P82로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 이종 폴리펩티드는,
아미노산 서열 IARELHQFAFDLLIKSH (서열 번호 167)를 포함하는 M84;
아미노산 서열 QPDSFAALHSSLNELGE (서열 번호 171)를 포함하는 M86;
아미노산 서열 FVQGKDWGLKKFIRRDF (서열 번호 19)를 포함하는 M10;
아미노산 서열 FVQGKDWGVKKFIRRDF (서열 번호 23)를 포함하는 M12; 및
아미노산 서열 QNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFT (서열 번호 177)를 포함하는 FR1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한,
TGGAAATTCGAGATGAGCTACACGGTGGGTGGCCCGCCTCCCCATGTTCATGCTAGACCCAGGCATTGGAAAACTGATAGA (서열 번호 276)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS18을 인코딩함);
TATGAAGCAGGGATGACTCTGGGAGGTAAGATACTTTTCTTTCTCTTCCTCCTCCTTCCTCTCTCCCCCTTCTCCCTCATTTTC (서열 번호 382)의 폴리뉴클레오티드 서열 (P87을 인코딩함);
GATGGCCACTCCTACACATCCAAGGTGAATTGTTTACTCCTTCAAGATGGGTTCCATGGCTGTGTGAGCATCACCGGGGCAGCTGGAAGAAGAAACCTGAGCATCTTCCTGTTCTTGATGCTGTGCAAATTGGAGTTCCATGCTTGT (서열 번호 334)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS55를 인코딩함);
ACAGGGGGCAAAAGCACCTGCTCGGCTCCTGGCCCTCAGTCTCTCCCCTCCACTCCATTCTCCACCTACCCACAGTGGGTCATTCTGATCACCGAACTG (서열 번호 338)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS57을 인코딩함);
GTGCTGCGCTTTCTGGACTTAAAGGTGAGATACCTGCACTCT (서열 번호 270)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS15을 인코딩함);
GACTACTGGGCTCAAAAGGAGAAGGGATCATCTTCATTCCTGCGACCATCCTGT (서열 번호 254)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS7을 인코딩함);
GTGCCCTTCCGGGAGCTCAAGAACGTGAGTGTCCTGGAGGGGCTCCGTCAAGGCCGGCTTGGGGGTCCCTGTTCATGTCACTGCCCAAGACCTTCCCAGGCCAGGCTCACGCCAGTGGATGTGGCAGGTCCCTTCTTGTGTCTGGGGGATCCTGGGCTGTTCCCCCCAGTCAAGAGCAGTATC (서열 번호 310)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS43를 인코딩함);
GGCATGGAGTGCACCCTGGGGCAGGTGGGTGCCCCGTCCCCTCGGAGGGAGGAGGACGGTTGGCGTGGGGGCCACAGCCGATTCAAGGCTGATGTACCAGCACCGCAGGGACCCTGCTGGGGTGGCCAACCTGGCTCTGCCCCCTCCTCAGCTCCTCCTGAACAGTCATTATTAGAT (서열 번호 326)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS51을 인코딩함);
GGCAACACCACCCTCCAGCAGCTGGGTGAGGCCTCCCAGGCGCCCTCAGGCTCCCTCATCCCTCTGAGGCTGCCTCTGCTCTGGGAAGTGAGGGGC (서열 번호 272)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS16을 인코딩함);
GAGGCCTTCCAGAGGGCCGCTGGTGAGGGCGGCCCGGGCCGCGGTGGGGCACGGCGCGGTGCCAGGGTGTTGCAGAGCCCCTTTTGCAGGGCAGGAGCTGGGGAGTGGTTAGGACATCAGTCCCTCAGG (서열 번호 306)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS41을 인코딩함);
GACTACTGGGCTCAAAAGGAGAAGATCAGCATCCCCAGAACACACCTGTGT (서열 번호 252)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS6를 인코딩함);
GTTGCTATGATGGTTCCTGATAGACAGGTTCATTATGACTTTGGATTG (서열 번호 246)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS3를 인코딩함);
GTGCCCTTCCGGGAGCTCAAGAACCAGAGAACAGCACAAGGGGCTCCTGGGATCCACCACGCGGCTTCCCCCGTTGCTGCCAACCTCTGCGACCCGGCGAGACACGCACAGCACACACGCATCCCCTGCGGCGCTGGCCAAGTGCGTGCTGGCCGAGGTCCCGAAGCAGGTGGTGGAGTACTACAGCCACAGAGGCCTGCCCCCGAGAAGCCTGGGTGTCCCTGCCGGAGAGGCCAGCCCAGGCTGCACACCGTGAAGATGTGGAGGGCG (서열 번호 262)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS11을 인코딩함);
AAGAGAAGTTTTGCTGTCACGGAGAGGATCATC (서열 번호 266)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS13을 인코딩함);
TTCAAGAAGTTCGACGGCCCTTGTGGTGAGCGCGGCGGCGGGCGCACGGCTCGAGCTCTGTGGGCGCGCGGCGACAGCGTCCTGACTCCTGCCCTCGACCCCCAGACCCCTGTCAGGGCGCCCTCCCTGACCCGAGCCGCAGCTGCCGTG (서열 번호 318)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS47을 인코딩함);
CTTGTACTTGGTGTATTGAGCGGGCACAGTGGCTCACGCCTA (서열 번호 256)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS8을 인코딩함);
CAGTGGCAGCACTACCACCGGTCAGGTGAGGCCGCAGGGACTCCCCTCTGGAGACCCACAAGAAAC (서열 번호 278)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS19을 인코딩함);
TGCCACCTCTTCCTGCAGCCCCAGGTTGGCACCCCCCCCCCCCACACTGCCAGTGCTCGAGCCCCCAGTGGTCCACCCCACCCTCATGAAAGTTGCCCTGCAGGGCGAAGACCTGCGAGAGCTGCGCAGACATGTGCACGCCGACAGCACGGACTTCCTGGCTGTGAAGAGGCTGGTACAGCGCGTGTTCCCAGCCTGCACCTGCACCTGCACCAGGCCGCCCTCGGAGCAGGAAGGGGCCGTGGGTGGGGAGAGGCCTGTGCCCAAGTACCCCCCTCAAGAGGC (서열 번호 298)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS37을 인코딩함);
AAAATTCAGAATAAAAATTGTCCAGAC (서열 번호 286)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS23를 인코딩함);
CACTACAAATTAATTCAACAACCCATATCCCTCTTCTCCATCACTGATAGGCTCCATAAGACGTTCAGTCAGCTGCCCTCGGTCCATCTCTGCTCAATCACCTTCCAGTGGGGACACCCGCCCATTTTCTGCTCAACAAATGATATCTGTGTCACGGCCAACTTCTGCATCTCGGTCACATTCCTTAAACCGTGCTTCCTCCTACATGAGGCATCTGCCTCACAG (서열 번호 448)의 폴리뉴클레오티드 서열 (MS1을 인코딩함);
AGGACCGCCCTGACACACAATCAGGACTTCTCTATCTACAGGCTCTGTTGCAAGAGGGGGTCCCTCTGCCACGCTTCCCAGGCCAGATCCCCGGCTTTCCCGAAGCCGGTCAGACCTCTTCCTGCCCCCATCACCAGAATCACCCCCCAACTGGGGGGACAATCTGACTCGAGTCAACCCCTTCTCACTACGGGAAGACCTCAGGGGTGGCAAGATCAAGCTCTTAGACACACCCAGCAAGCCAGTCCTGCCTCTTGTGCCACCATCACCATTCCCATCCACTCAGCTGCCCTTGGTGACCACTCCGGAGACCCTGGTCCAGCCTGGGACACCTGCCCGCCGCTGCCGCTCACTACCCTCATCCCCCGAGCTCCCCCGCCGTATGGAGACAGCACTGCCAGGTCCTGGCCCTCCCGCTGTGGGCCCCTCGGC (서열 번호 450)의 폴리뉴클레오티드 서열 (MS3를 인코딩함);
TATGCTTACAAGGACTTTCTCTGGTGTTTTCCTTTTTCTTTAGTTTTTCTCCAAGAGATTCAAATCTGCTGCCATGTTAGCTGTCTTTGCTGTATCTGCTGTAGTACACGAATATGCCTTGGCTGTTTGCTTGAGCTTTTTCTATCCCGTGCTCTTCGTGCTCTTCATGTTCTTTGGAATGGCTTTCAACTTCATTGTCAA (서열 번호 453)의 폴리뉴클레오티드 서열 (MS6를 인코딩함);
ACCATGCCTGCTATTTTAAAGTTACAGAAGAATTGTCTTCTCTCCTTA (서열 번호 455)의 폴리뉴클레오티드 서열 (MS8을 인코딩함); 및
TATGAAGCAGGGATGACTCTGGGAGAAAAATTCCGGGTTGGCAATTGCAAGCATCTCAAAATGACCAGACCC (서열 번호 380)의 폴리뉴클레오티드 서열 (P82를 인코딩함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 이종 폴리뉴클레오티드는,
GGAGTTCCAGGAGATTCAACCAGGAGAGCAGTGAGGAGAATGAATACCTTC (서열 번호 344)의 폴리뉴클레오티드 서열 (P16을 인코딩함);
TGCGGGGCCTCTGCCTGTGATGTCTCCCTCATTGCTATGGACAGTGCT (서열 번호 212)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS1을 인코딩함);
TCCCTCTACCACCGGGAGAAGCAGCTCATTGCTATGGACAGTGCTATC (서열 번호 350)의 폴리뉴클레오티드 서열 (P22를 인코딩함);
ACCGAATACAACCAGAAATTACAAGTGAATCAATTTAGTGAATCCAAA (서열 번호 214)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS2를 인코딩함);
ACAGAAATTTCATGTTGCACCCTGAGCAGTGAGGAGAATGAATACCTTCCAAGACCAGAGTGGCAGCTCCAG (서열 번호 216)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS3를 인코딩함);
TGTGAGGAGCGCGGCGCGGCAGGAAGCCTTATCAGTTGTGAG (서열 번호 222)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS6를 인코딩함);
AACAGCAAGATGGCTTTGAACTCAGAAGCCTTATCAGTTGTGAGTGAG (서열 번호 220)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS5를 인코딩함);
TGGGGGATGGAGTTGGCAGCGTCTCGGAGGTTCTCCTGGGACCACCACTCCGCCGGGGGGCCGCCCAGAGTGCCAAGCGTCCGATCCGGCGCCGCCCAAGTGCAGCCCAAGGACCCGCTCCCGCTCCGCACCCTGGCAGGCTGCCTAGCCAGGACTGCGCACCTGCGCCCTGGGGCGGAGTCCTTACCCCAACCCCAGCTTCACTGCACA (서열 번호 226)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS8을 인코딩함);
CACGTGGTGGGCTATGGCCACCTTGATACTTCCGGGTCATCCTCCTCCTCCTCCTGGCCC (서열 번호 346)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS15을 인코딩함);
AACAGCAAGATGGCTTTGAACTCATTAAACTCCATTGATGATGCACAGTTGACAAGAATTGCCCCTCCAAGATCTCATTGCTGTTTCTGGGAAGTAAACGCTCCT (서열 번호 354)의 폴리뉴클레오티드 서열 (P35를 인코딩함);
AAAATGCACTTCTCCCTCAAGGAGCACCCACCGCCCCCTTGCCCGCCT (서열 번호 236)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS19을 인코딩함); 및
CTGTGGTTCCAGAGCAGTGAGCTGTCCCCGACGGGAGCGCCATGGCCCAGCCGCCGCCCGACGTGGAGGGGGACGACTGTCTCCCCGCGTACCGCCACCTCTTCTGCCCGGACCTGCTGCGGGACAAAGTGGCCTTCATCACAGGAGGCGGCTCTGGGATTGGGTTCCGGATTGCTGAGATTTTCATGCGGCACGGCTGCCATACGG (서열 번호 224)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS7을 인코딩함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한,
GGAGTTCCAGGAGATTCAACCAGGAGAGCAGTGAGGAGAATGAATACCTTC (서열 번호 344)의 폴리뉴클레오티드 서열 (P16을 인코딩함);
TGCGGGGCCTCTGCCTGTGATGTCTCCCTCATTGCTATGGACAGTGCT (서열 번호 212)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS1을 인코딩함);
TCCCTCTACCACCGGGAGAAGCAGCTCATTGCTATGGACAGTGCTATC (서열 번호 350)의 폴리뉴클레오티드 서열 (P22를 인코딩함);
ACCGAATACAACCAGAAATTACAAGTGAATCAATTTAGTGAATCCAAA (서열 번호 214)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS2를 인코딩함);
ACAGAAATTTCATGTTGCACCCTGAGCAGTGAGGAGAATGAATACCTTCCAAGACCAGAGTGGCAGCTCCAG (서열 번호 216)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS3를 인코딩함);
TGTGAGGAGCGCGGCGCGGCAGGAAGCCTTATCAGTTGTGAG (서열 번호 222)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS6를 인코딩함);
AACAGCAAGATGGCTTTGAACTCAGAAGCCTTATCAGTTGTGAGTGAG (서열 번호 220)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS5를 인코딩함);
TGGGGGATGGAGTTGGCAGCGTCTCGGAGGTTCTCCTGGGACCACCACTCCGCCGGGGGGCCGCCCAGAGTGCCAAGCGTCCGATCCGGCGCCGCCCAAGTGCAGCCCAAGGACCCGCTCCCGCTCCGCACCCTGGCAGGCTGCCTAGCCAGGACTGCGCACCTGCGCCCTGGGGCGGAGTCCTTACCCCAACCCCAGCTTCACTGCACA (서열 번호 226)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS8을 인코딩함);
CACGTGGTGGGCTATGGCCACCTTGATACTTCCGGGTCATCCTCCTCCTCCTCCTGGCCC (서열 번호 346)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS15을 인코딩함);
AACAGCAAGATGGCTTTGAACTCATTAAACTCCATTGATGATGCACAGTTGACAAGAATTGCCCCTCCAAGATCTCATTGCTGTTTCTGGGAAGTAAACGCTCCT (서열 번호 354)의 폴리뉴클레오티드 서열 (P35를 인코딩함);
AAAATGCACTTCTCCCTCAAGGAGCACCCACCGCCCCCTTGCCCGCCT (서열 번호 236)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS19을 인코딩함); 및
CTGTGGTTCCAGAGCAGTGAGCTGTCCCCGACGGGAGCGCCATGGCCCAGCCGCCGCCCGACGTGGAGGGGGACGACTGTCTCCCCGCGTACCGCCACCTCTTCTGCCCGGACCTGCTGCGGGACAAAGTGGCCTTCATCACAGGAGGCGGCTCTGGGATTGGGTTCCGGATTGCTGAGATTTTCATGCGGCACGGCTGCCATACGG (서열 번호 224)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FUS7을 인코딩함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 이종 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드의, 길이가 24개 이상의 뉴클레오티드로 된 하나 이상의 인접 단편을 추가로 포함하며, 여기서 폴리뉴클레오티드는,
TGGAAATTCGAGATGAGCTACACGGTGGGTGGCCCGCCTCCCCATGTTCATGCTAGACCCAGGCATTGGAAAACTGATAGA (서열 번호 276)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS18을 인코딩함);
TATGAAGCAGGGATGACTCTGGGAGGTAAGATACTTTTCTTTCTCTTCCTCCTCCTTCCTCTCTCCCCCTTCTCCCTCATTTTC (서열 번호 382)의 폴리뉴클레오티드 서열 (P87을 인코딩함);
GATGGCCACTCCTACACATCCAAGGTGAATTGTTTACTCCTTCAAGATGGGTTCCATGGCTGTGTGAGCATCACCGGGGCAGCTGGAAGAAGAAACCTGAGCATCTTCCTGTTCTTGATGCTGTGCAAATTGGAGTTCCATGCTTGT (서열 번호 334)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS55를 인코딩함);
ACAGGGGGCAAAAGCACCTGCTCGGCTCCTGGCCCTCAGTCTCTCCCCTCCACTCCATTCTCCACCTACCCACAGTGGGTCATTCTGATCACCGAACTG (서열 번호 338)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS57을 인코딩함);
GTGCTGCGCTTTCTGGACTTAAAGGTGAGATACCTGCACTCT (서열 번호 270)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS15을 인코딩함);
GACTACTGGGCTCAAAAGGAGAAGGGATCATCTTCATTCCTGCGACCATCCTGT (서열 번호 254)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS7을 인코딩함);
GTGCCCTTCCGGGAGCTCAAGAACGTGAGTGTCCTGGAGGGGCTCCGTCAAGGCCGGCTTGGGGGTCCCTGTTCATGTCACTGCCCAAGACCTTCCCAGGCCAGGCTCACGCCAGTGGATGTGGCAGGTCCCTTCTTGTGTCTGGGGGATCCTGGGCTGTTCCCCCCAGTCAAGAGCAGTATC (서열 번호 310)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS43를 인코딩함);
GGCATGGAGTGCACCCTGGGGCAGGTGGGTGCCCCGTCCCCTCGGAGGGAGGAGGACGGTTGGCGTGGGGGCCACAGCCGATTCAAGGCTGATGTACCAGCACCGCAGGGACCCTGCTGGGGTGGCCAACCTGGCTCTGCCCCCTCCTCAGCTCCTCCTGAACAGTCATTATTAGAT (서열 번호 326)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS51을 인코딩함);
GGCAACACCACCCTCCAGCAGCTGGGTGAGGCCTCCCAGGCGCCCTCAGGCTCCCTCATCCCTCTGAGGCTGCCTCTGCTCTGGGAAGTGAGGGGC (서열 번호 272)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS16을 인코딩함);
GAGGCCTTCCAGAGGGCCGCTGGTGAGGGCGGCCCGGGCCGCGGTGGGGCACGGCGCGGTGCCAGGGTGTTGCAGAGCCCCTTTTGCAGGGCAGGAGCTGGGGAGTGGTTAGGACATCAGTCCCTCAGG (서열 번호 306)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS41을 인코딩함);
GACTACTGGGCTCAAAAGGAGAAGATCAGCATCCCCAGAACACACCTGTGT (서열 번호 252)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS6를 인코딩함);
GTTGCTATGATGGTTCCTGATAGACAGGTTCATTATGACTTTGGATTG (서열 번호 246)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS3를 인코딩함);
GTGCCCTTCCGGGAGCTCAAGAACCAGAGAACAGCACAAGGGGCTCCTGGGATCCACCACGCGGCTTCCCCCGTTGCTGCCAACCTCTGCGACCCGGCGAGACACGCACAGCACACACGCATCCCCTGCGGCGCTGGCCAAGTGCGTGCTGGCCGAGGTCCCGAAGCAGGTGGTGGAGTACTACAGCCACAGAGGCCTGCCCCCGAGAAGCCTGGGTGTCCCTGCCGGAGAGGCCAGCCCAGGCTGCACACCGTGAAGATGTGGAGGGCG (서열 번호 262)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS11을 인코딩함);
AAGAGAAGTTTTGCTGTCACGGAGAGGATCATC (서열 번호 266)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS13을 인코딩함);
TTCAAGAAGTTCGACGGCCCTTGTGGTGAGCGCGGCGGCGGGCGCACGGCTCGAGCTCTGTGGGCGCGCGGCGACAGCGTCCTGACTCCTGCCCTCGACCCCCAGACCCCTGTCAGGGCGCCCTCCCTGACCCGAGCCGCAGCTGCCGTG (서열 번호 318)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS47을 인코딩함);
CTTGTACTTGGTGTATTGAGCGGGCACAGTGGCTCACGCCTA (서열 번호 256)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS8을 인코딩함);
CAGTGGCAGCACTACCACCGGTCAGGTGAGGCCGCAGGGACTCCCCTCTGGAGACCCACAAGAAAC (서열 번호 278)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS19을 인코딩함);
TGCCACCTCTTCCTGCAGCCCCAGGTTGGCACCCCCCCCCCCCACACTGCCAGTGCTCGAGCCCCCAGTGGTCCACCCCACCCTCATGAAAGTTGCCCTGCAGGGCGAAGACCTGCGAGAGCTGCGCAGACATGTGCACGCCGACAGCACGGACTTCCTGGCTGTGAAGAGGCTGGTACAGCGCGTGTTCCCAGCCTGCACCTGCACCTGCACCAGGCCGCCCTCGGAGCAGGAAGGGGCCGTGGGTGGGGAGAGGCCTGTGCCCAAGTACCCCCCTCAAGAGGC (서열 번호 298)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS37을 인코딩함);
AAAATTCAGAATAAAAATTGTCCAGAC (서열 번호 286)의 폴리뉴클레오티드 서열 (AS23를 인코딩함);
CACTACAAATTAATTCAACAACCCATATCCCTCTTCTCCATCACTGATAGGCTCCATAAGACGTTCAGTCAGCTGCCCTCGGTCCATCTCTGCTCAATCACCTTCCAGTGGGGACACCCGCCCATTTTCTGCTCAACAAATGATATCTGTGTCACGGCCAACTTCTGCATCTCGGTCACATTCCTTAAACCGTGCTTCCTCCTACATGAGGCATCTGCCTCACAG (서열 번호 448)의 폴리뉴클레오티드 서열 (MS1을 인코딩함);
AGGACCGCCCTGACACACAATCAGGACTTCTCTATCTACAGGCTCTGTTGCAAGAGGGGGTCCCTCTGCCACGCTTCCCAGGCCAGATCCCCGGCTTTCCCGAAGCCGGTCAGACCTCTTCCTGCCCCCATCACCAGAATCACCCCCCAACTGGGGGGACAATCTGACTCGAGTCAACCCCTTCTCACTACGGGAAGACCTCAGGGGTGGCAAGATCAAGCTCTTAGACACACCCAGCAAGCCAGTCCTGCCTCTTGTGCCACCATCACCATTCCCATCCACTCAGCTGCCCTTGGTGACCACTCCGGAGACCCTGGTCCAGCCTGGGACACCTGCCCGCCGCTGCCGCTCACTACCCTCATCCCCCGAGCTCCCCCGCCGTATGGAGACAGCACTGCCAGGTCCTGGCCCTCCCGCTGTGGGCCCCTCGGC (서열 번호 450)의 폴리뉴클레오티드 서열 (MS3를 인코딩함);
TATGCTTACAAGGACTTTCTCTGGTGTTTTCCTTTTTCTTTAGTTTTTCTCCAAGAGATTCAAATCTGCTGCCATGTTAGCTGTCTTTGCTGTATCTGCTGTAGTACACGAATATGCCTTGGCTGTTTGCTTGAGCTTTTTCTATCCCGTGCTCTTCGTGCTCTTCATGTTCTTTGGAATGGCTTTCAACTTCATTGTCAA (서열 번호 453)의 폴리뉴클레오티드 서열 (MS6를 인코딩함);
ACCATGCCTGCTATTTTAAAGTTACAGAAGAATTGTCTTCTCTCCTTA (서열 번호 455)의 폴리뉴클레오티드 서열 (MS8을 인코딩함); 및
TATGAAGCAGGGATGACTCTGGGAGAAAAATTCCGGGTTGGCAATTGCAAGCATCTCAAAATGACCAGACCC (서열 번호 380)의 폴리뉴클레오티드 서열 (P82를 인코딩함), 및 이들의 단편을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 이종 폴리뉴클레오티드는,
attgcgagagagctgcatcagttcGcttttgacctgctaatcaagtcacac (서열 번호 168)의 폴리뉴클레오티드 서열 (M84를 인코딩함);
cagcccgactcctttgcagccttgcActctagcctcaatgaactgggagag (서열 번호 172)의 폴리뉴클레오티드 서열 (M86를 인코딩함);
tttgtgcaaggcaaagactggggattAaagaaattcatccgtagagatttt (서열 번호 20)의 폴리뉴클레오티드 서열 (M10을 인코딩함);
tttgtgcaaggcaaagactggggaGtcaagaaattcatccgtagagatttt (서열 번호 24)의 폴리뉴클레오티드 서열 (M12를 인코딩함); 및
cagaacctgcagaatggaggggggagcaggtcttcagccacactgccggggcggcggcggcggcggtggctgcggcggcggcggcagccaatatcagtagctcctgcggggccccctcgccgaccaaaccaaaaaccaaacccacctggcggtgcgaggtgtgtgattatgagaccaacgtggccaggaacctccgcattcaca (서열 번호 178)의 폴리뉴클레오티드 서열 (FR1을 인코딩함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 폴리뉴클레오티드는 아데노바이러스에서의 발현에 유용하다.
본 발명은 또한 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 폴리뉴클레오티드는 MVA에서의 발현에 유용하다.
예를 들어, 서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 서열 번호 542의 이종 폴리뉴클레오티드는 rGAd20에 기초한 것과 같은 아데노바이러스 기반 전립선암 백신을 생성하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 서열 번호 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드는 또한 아데노바이러스 기반 백신에 사용될 수 있다. 41개의 신생항원의 조합을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드 이외에, 조절 서열, 태그 등과 같은 추가의 촉진자 요소가 이종 폴리뉴클레오티드의 5' 또는 3'에 포함될 수 있다. 예시적인 촉진자 요소는 CMV 프로모터, 백시니아 P7.5 프로모터, TetO 리프레서, 코작 서열, T 세포 인핸서(TCE)를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 히스티딘 태그를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 하나 이상의 정지 코돈, 폴리아데닐화 신호 또는 프로모터 서열을 포함한다. 촉진자 요소의 예시적인 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 번호 628을 포함하는 CMVTetO 프로모터, 서열 번호 545를 포함하는 코작 서열, 서열 번호 546을 포함하는 TCE를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 서열 번호 547을 포함하는 히스티딘 태그를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 서열 번호 629를 포함하는 BGH 폴리아데닐화 부위, TAGTAA의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 정지 코돈, 서열 번호 628의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 CMV 프로모터 또는 서열 번호 630의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백시니아 P7.5 프로모터를 포함한다. 따라서, 하나 이상의 추가의 촉진자 서열을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 550의 폴리펩티드를 인코딩하는 서열 번호 551의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 이종 폴리펩티드는 서열 번호 541의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리펩티드는 서열 번호 542의 이종 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 촉진자 요소를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 촉진자 요소는 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 부위, 코작 서열, 정지 코돈, T 세포 인핸서(TCE) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 코작 서열은 서열 번호 545를 포함하고, TCE를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 546을 포함하며, 히스티딘 태그를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 547을 포함하고, 하나 이상의 정지 코돈은 TAGTAA의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, TCE는 서열 번호 546의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되고, CMV 프로모터는 서열 번호 628의 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 백시니아 P7.5 프로모터는 서열 번호 630의 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 폴리아데닐화 부위는 서열 번호 629의 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 부위를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 550의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리펩티드는 서열 번호 551의 이종 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 554의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 이종 폴리펩티드는 서열 번호 555의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 556의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 이종 폴리펩티드는 서열 번호 623의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 624의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 DNA이다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 RNA이다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 mRNA이다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 자기 복제 RNA이다.
서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 서열 번호 544의 이종 폴리뉴클레오티드는 MVA 기반 전립선암 백신을 조작하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 서열 번호 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드도 사용될 수 있다. 41개의 신생항원의 조합을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드 이외에, 조절 서열, 태그 등과 같은 추가의 촉진자 요소가 이종 폴리뉴클레오티드의 5' 또는 3'에 포함될 수 있다. 예시적인 촉진자 서열은 코작 서열, T 세포 인핸서(TCE)를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 히스티딘 태그를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 하나 이상의 정지 코돈, 폴리아데닐화 신호 또는 프로모터 서열을 포함한다. 예시적인 촉진자 요소의 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 번호 545를 포함하는 코작 서열, 서열 번호 546을 포함하는 TCE를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 서열 번호 547을 포함하는 히스티딘 태그를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 TAGTAA의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 정지 코돈을 포함한다. 따라서, 하나 이상의 추가의 촉진자 요소를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 552의 폴리펩티드를 인코딩하는 서열 번호 553의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 543의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리펩티드는 서열 번호 544의 이종 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 촉진자 요소를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 촉진자 요소는 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 부위, 코작 서열, 정지 코돈, T 세포 인핸서(TCE) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 코작 서열은 서열 번호 545를 포함하고, TCE를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 546을 포함하며, 히스티딘 태그를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 547을 포함하고, 하나 이상의 정지 코돈은 TAGTAA의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, TCE는 서열 번호 546의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되고, CMV 프로모터는 서열 번호 628의 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 백시니아 P7.5 프로모터는 서열 번호 630의 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 폴리아데닐화 부위는 서열 번호 629의 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 부위를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 이종 폴리펩티드는 서열 번호 552의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리펩티드는 서열 번호 553의 이종 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다.
본 발명은 또한 서열 번호 557의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 558의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 559의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 625의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 626의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 DNA이다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 RNA이다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 mRNA이다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 자기 복제 RNA이다.
41개의 전립선 신생항원(서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177)의 하나 이상의 단편은 또한 하나 이상의 단편이 면역원성인 한, 전립선암 백신을 생성하는데 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 이러한 단편은 서열 번호 387, 388, 390, 392, 405, 406, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709의 폴리펩티드이다. 단편의 면역원성은 본 명세서에 기재된 분석을 사용하여 시험될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 단편의 제1 N-말단 아미노산 잔기는 존재하지 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 단편의 제1 5' 코돈은 존재하지 않는다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 폴리뉴클레오티드는 아데노바이러스에서의 발현에 유용하다.
본 발명은 또한 서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 542의 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 542의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 551의 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 551의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 554의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 555의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 556의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 623의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 아데노바이러스 벡터이다.
일부 실시 형태에서, 아데노바이러스 벡터는 인간 아데노바이러스, 임의로 Ad5, Ad7, Ad11, Ad26, Ad34, Ad35, Ad48, Ad49 또는 Ad50로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 아데노바이러스 벡터는 Ad26로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 아데노바이러스 벡터는 유인원 아데노바이러스, 임의로 GAd20, GAd19, GAd21, GAd25, GAd26, GAd27, GAd28, GAd29, GAd30, GAd31, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd1, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2 또는 PanAd3로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 아데노바이러스 벡터는 GAd20로부터 유래된다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd20를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd20를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd20를 제공한다. 폴리뉴클레오티드는 아데노바이러스에서의 발현에 유용하다.
본 발명은 또한 서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd20를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 542를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 542의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd20를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd20를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 551을 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 551의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd20를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 554의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd20를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 555의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd20를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 556의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd20를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 623의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd20를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rGAd20를 제공한다.
본 발명은 또한 rGAd20를 포함하거나 이로 형질도입된 세포를 제공하며, 여기서 rGAd20는,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 542의 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 551의 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 554의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 555의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 556의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 623의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
서열 번호 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 rGAd20를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 rGAd20는,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 541의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 542의 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 551의 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 554의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 555의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 556의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 623의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
서열 번호 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 폴리뉴클레오티드는 MVA에서의 발현에 유용하다.
본 발명은 또한 서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 544를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 544의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 553을 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 553의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 557의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 558의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 559의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 625의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 벡터는 MVA이다.
일부 실시 형태에서, MVA 벡터는 MVA 476 MG/14/78, MVA-571, MVA-572, MVA-574, MVA-575 또는 MVA-BN으로부터 유래된다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다. 폴리뉴클레오티드는 MVA에서의 발현에 유용하다.
본 발명은 또한 서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 544를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 544의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 553을 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 553의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 557의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 558의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 559의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 625의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 rMVA를 제공한다.
본 발명은 또한 rMVA를 포함하거나 이로 형질도입된 세포를 제공하며, 여기서 rMVA는,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 544의 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 553의 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 557의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 558의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 559의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 625의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
서열 번호 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 rMVA를 포함하는 백신을 제공하며, 여기서 rMVA는,
서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 543의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 544의 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 553의 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 557의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 558의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 559의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드;
서열 번호 625의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
서열 번호 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단편은 서열 번호 387, 388, 390, 392, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620 또는 621의 펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리펩티드는 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 542 또는 서열 번호 551을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리펩티드는 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 544 또는 서열 번호 553을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA이다.
일부 실시 형태에서, RNA는 mRNA 또는 자기 복제 RNA이다.
일부 실시 형태에서, 백신은 재조합 바이러스이다.
일부 실시 형태에서, 재조합 바이러스는 아데노바이러스, 폭스바이러스, 아데노 관련 바이러스 또는 레트로바이러스로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 재조합 바이러스는 hAd5, hAd7, hAd11, hAd26, hAd34, hAd35, hAd48, hAd49, hAd50, GAd20, GAd19, GAd21, GAd25, GAd26, GAd27, GAd28, GAd29, GAd30, GAd31, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2, PanAd3, 코펜하겐 백시니아 바이러스(W), 뉴욕 약독화 백시니아 바이러스(NYVAC), ALVAC, TROVAC 또는 변형된 백시니아 앙카라(MVA)로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 재조합 바이러스는 GAd20로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 재조합 바이러스는 MVA로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 재조합 바이러스는 Ad26로부터 유래된다.
본 발명은 또한 서열 번호 541 또는 550의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 백신을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 542 또는 551을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
본 발명은 또한 서열 번호 543 또는 552의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 백신을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 544 또는 553을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 백신은 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스이다.
하기 실시예는 본 명세서에 개시된 실시 형태들 중 일부를 더욱더 상세히 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 개시된 실시 형태를 예시하고자 하는 것으로서, 이를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 일반적 방법
펩티드 합성
펩티드를 >80% 순도로 뉴 잉글랜드 펩티드(New England Peptide)에 의해 합성하였다. 동결건조된 펩티드를 100% DMSO 중에 용해시켰다.
신생항원의 시험관내 면역원성 평가("환자 PBMC 재자극 분석")
전이성 거세저항성 전립선암에 걸린 인간 환자의 PBMC를 배지(글루타맥스, 10% HI FBS 및 1X 피루브산나트륨이 보충된 RPMI 1640)를 사용하여 해동시켰다. 세포를 계수하고, 250,000개의 생존 세포/웰의 농도로 96웰 둥근 바닥 마이크로플레이트에 플레이팅하였다. 동결건조된 펩티드를 100% DMSO에 용해시키고 배지에서 10 ㎍/mL로 희석하였다. 신생항원 펩티드를 5 ㎍/mL의 최종 농도를 위해 PBMC와 동일한 부피로 첨가하였다. CEF 펩티드 풀(Peptide Pool) "플러스(Plus)"(셀룰러 테크놀로지즈, 리미티드(Cellular Technologies, Ltd.))를 양성 대조군으로 사용하고, 실험 펩티드와 동일한 최종 농도의 DMSO를 음성 대조군으로 사용하였다. 인간 IL-15(페프로테크(Peprotech))을 10 ng/mL의 최종 농도로 모든 웰에 첨가하였다.
플레이트를 총 13일간 37℃(5% CO2)에서 인큐베이션하였다. 배지를 2일마다 IL-15(10 ng/mL 최종 농도) 및 IL-2(알앤디 시스템즈(R&D systems), 10 IU/mL 최종 농도)로 새로 채웠다. 12일째에, PBMC를 1일째의 펩티드 자극과 동일한 농도로, 동일한 실험 펩티드 또는 대조군으로 재자극하였다. 1시간 인큐베이션 후에, 단백질 억제제 칵테일(이바이오사이언스(eBioscience))을 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 밤새 인큐베이션하였다.
13일째에, 세포를 세포내 유세포 분석을 위해 염색하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 라이브/데드 픽서블 아쿠아 데드 세포 염색제(Live/Dead Fixable Aqua Dead Cell stain(써모-피셔(Thermo-Fisher)))로 염색하였다. 라이브/데드 염색제에 이어서, 비오틴 미함유 Fc 수용체 차단제(Biotin-Free Fc Receptor Blocker)(아큐레이트 케미칼 앤드 사이언티픽 코포레이션(Accurate Chemical & Scientific Corp))를 사용하여 세포를 차단하였다. 세포외 세포 유동 패널(50 μL에서 웰당 1 μL/항체)은 CD3 PerCP-Cy5.5(바이오레전드(Biolegend)), CD4 BV421(바이오레전드) 및 CD8 APC-Cy7(바이오레전드)으로 구성되었다. 세포외 염색 후에, 세포를 Foxp3/전사인자 염색 완충액 세트(Transcription Factor Staining Buffer Set)(이바이오사이언스)를 사용하여 고정시키고, TNFα FITC(알앤디 시스템즈) 및 IFNγ BV785(바이오레전드)를 사용하여 세포내 단백질(1:50 희석)에 대해 염색하였다. 세포를 세척하고, 염색 완충액에 재현탁시키고, BD 첼레스타(Celesta) 유세포 분석기를 사용하여 분석하였다.
유세포 분석법에 의한 세포 염색 분석을 FlowJo v10을 사용하여 완료하였다. 세포를 살아있는 단일선 CD3+ 세포에 게이팅하였다. CD8+ T 세포를 TNFα/IFNγ 발현에 대해 분석하고, 이중 양성 TNFα/IFNγ CD8+ T 세포의 빈도를 기록하였다. 실험 펩티드에 의한 자극으로 인한 이중 양성 TNFα/IFNγ CD8+ T 세포의 빈도가 해당 환자에 대한 DMSO 단독 음성 대조군에 비해 2배 이상 증가할 때 반응은 양성으로 평가되었다. 펩티드를 1 내지 7개의 환자 샘플에서 분석하였다.
신생항원의 시험관내 면역원성 평가("외인성 자가 정상 공여자 재자극 분석")
인간 정상 PBMC로부터 단리된 CD1c+ 수지상 세포(DC)를 배지(글루타민, HEPES, 5% 인간 혈청(시그마(Sigma)) 및 1X Pen-Strep이 보충된 IMDM(집코(Gibco)))를 사용하여 해동시켰다. DC 세포를 IL-4(페프로테크, 80 ng/mL) 및 GM-CSF(집코, 80 ng/mL)가 보충된 배지에 재현탁시키고, 6웰 마이크로플레이트에 플레이팅하여, 37℃(5% CO2)에서 밤새 정치시켰다. 다음날에, DC 세포를 계수하고, 웰당 30,000개의 생존 세포의 농도로 96웰 둥근 바닥 마이크로플레이트에 플레이팅하였다. 동결건조된 펩티드(15량체 중첩 펩티드)를 100% DMSO 중에 용해시키고, 신생항원에 의해 5 mg/mL 내지 20 mg/mL로 풀링하였다. 신생항원 펩티드 풀을 DC에 2.5 ㎍/mL 내지 10 ㎍/mL의 최종 농도로 첨가하여, 37℃(5% CO2)에서 2시간 동안 정지시켰다. CEF 펩티드 풀 "플러스"(셀룰러 테크놀로지즈, 리미티드)를 양성 대조군으로 사용하고, 실험 펩티드와 동일한 최종 농도의 DMSO를 음성 대조군으로 사용하였다. 2시간 후에, DC 세포에 50 그레이의 이온화 방사선을 조사하였다. 인간 정상 PBMC로부터 단리된 자가 CD3+ Pan-T 세포를 배지를 사용하여 해동시켰다. 조사 후에, 자가 Pan-T 세포를 조사된 DC에 웰당 300,000개의 생존 세포로 첨가하였다. 인간 IL-15(페프로테크)을 10 ng/mL의 최종 농도로 모든 웰에 첨가하였다.
플레이트를 총 12일간 37℃(5% CO2)에서 인큐베이션하였다. 배지를 2 내지 3일마다 IL-15(10 ng/mL 최종 농도) 및 IL-2(알앤디 시스템즈, 10 IU/mL 최종 농도)로 새로 채웠다. 11일째에, 세포를 1일째의 펩티드 자극과 동일한 농도로, 동일한 실험 펩티드 풀 또는 대조군으로 재자극하였다. 단백질 억제제 칵테일(이바이오사이언스)을 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃(5% CO2)에서 밤새 인큐베이션하였다.
12일째에, 세포를 세포내 유세포 분석을 위해 염색하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 라이브/데드 픽서블 아쿠아 데드 세포 염색제(써모-피셔)로 염색하였다. 라이브/데드 염색제에 이어서, 비오틴 미함유 Fc 수용체 차단제(아큐레이트 케미칼 앤드 사이언티픽 코포레이션)를 사용하여 세포를 차단하였다. 세포외 세포 유동 패널(50 μL에서 웰당 1 μL/항체)은 CD3 PerCP-Cy5.5(바이오레전드), CD4 BV421(바이오레전드) 및 CD8 APC-Cy7(바이오레전드)으로 구성되었다. 세포외 염색 후에, 세포를 Foxp3/전사인자 염색 완충액 세트(이바이오사이언스)를 사용하여 고정시키고, TNFα FITC(알앤디 시스템즈) 및 IFNγ BV785(바이오레전드)를 사용하여 세포내 단백질(1:50 희석)에 대해 염색하였다. 세포를 세척하고, 염색 완충액에 재현탁시키고, BD 첼레스타 유세포 분석기를 사용하여 분석하였다.
유세포 분석법에 의한 세포 염색 분석을 FlowJo v10을 사용하여 완료하였다. 세포를 살아있는 단일선 CD3+ 세포에 게이팅하였다. CD8+ 및 CD4+ T 세포를 TNFα/IFNγ 발현에 대해 분석하고, 이중 양성 TNFα/IFNγ CD8+ T 세포의 빈도 및 이중 양성 TNFα/IFNγ CD4+ T 세포의 빈도를 기록하였다. 실험 펩티드 풀에 의한 자극으로 인한 이중 양성 TNFα/IFNγ CD8+ T 세포 또는 TNFα/IFNγ CD4+ T 세포의 빈도가 해당 공여자에 대한 DMSO 단독 음성 대조군에 비해 3배 이상 및 적어도 0.01% 증가할 때 반응은 양성으로 평가되었다.
신생항원의 시험관내 내인성 면역원성 평가("내인성 자가 정상 공여자 재자극 분석")
인간 정상 PBMC로부터 단리된 CD1c+ 수지상 세포(DC)를 배지(글루타민, HEPES, 5% 인간 혈청(시그마) 및 1X Pen-Strep이 보충된 IMDM(집코))를 사용하여 해동시켰다. DC 세포를 IL-4(페프로테크, 80 ng/mL) 및 GM-CSF(집코, 80 ng/mL)가 보충된 배지에 재현탁시키고, 6웰 마이크로플레이트에 플레이팅하여, 37℃(5% CO)에서 밤새 정지시켰다. 다음 날에, DC 세포를 계수하고, 웰당 30,000개의 생존 세포의 농도로 96웰 둥근 바닥 마이크로플레이트에 플레이팅하였다. Ad5 벡터(벡터 바이오랩스(Vector Biolabs))를 플라크 형성 단위(Plaque Forming Unit)에 기초한 5000의 MOI(감염의 다중도(Multiplicity Of Infection))로 배지에 희석시켰다. CEF 풀 및 "널(null)"에 대한 Ad5 벡터를 대조군으로 사용하였다. DC를 37℃(5% CO2)에서 밤새 Ad5 벡터로 형질도입하였다. 다음 날에, Ad5 벡터를 멸균 인산염 완충 식염수를 사용하여 3회의 순차적 원심분리/흡인 단계에 의해 플레이트로부터 세척하였다. 최종 세척 후에, 형질도입된 DC를 100 μL 배지에 재현탁시켰다. 인간 정상 PBMC로부터 단리된 자가 CD3+ Pan-T 세포를 배지를 사용하여 해동시켰다. Pan-T 세포를 조사된 DC에 웰당 300,000개의 생존 세포(100 μL/웰)로 첨가하였다. 인간 IL-15(페프로테크)을 10 ng/mL의 최종 농도로 모든 웰에 첨가하였다.
플레이트를 총 12일간 37℃(5% CO2)에서 인큐베이션하였다. 배지를 2 내지 3일마다 IL-15(10 ng/mL 최종 농도) 및 IL-2(알앤디 시스템즈, 10 IU/mL 최종 농도)로 새로 채웠다. 11일째에, 동결건조된 펩티드(15량체 중첩 펩티드)를 100% DMSO 중에 용해시키고, 신생항원에 의해 5 mg/mL 내지 20 mg/mL로 풀링하였다. 신생항원 펩티드 풀을 세포에 2.5 ㎍/mL 내지 10 ㎍/mL의 최종 농도로 첨가하였다. CEF 펩티드 풀 "플러스"(셀룰러 테크놀로지즈, 리미티드)를 양성 대조군으로 사용하고, 실험 펩티드와 동일한 최종 농도의 DMSO를 음성 대조군으로 사용하였다. 단백질 억제제 칵테일(이바이오사이언스)을 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃(5% CO2)에서 밤새 인큐베이션하였다.
12일째에, 세포를 세포내 유세포 분석을 위해 염색하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 라이브/데드 픽서블 아쿠아 데드 세포 염색제(써모-피셔)로 염색하였다. 라이브/데드 염색제에 이어서, 비오틴 미함유 Fc 수용체 차단제(아큐레이트 케미칼 앤드 사이언티픽 코포레이션)를 사용하여 세포를 차단하였다. 세포외 세포 유동 패널(50 μL에서 웰당 1 μL/항체)은 CD3 PerCP-Cy5.5(바이오레전드), CD4 BV421(바이오레전드) 및 CD8 APC-Cy7(바이오레전드)으로 구성되었다. 세포외 염색 후에, 세포를 Foxp3/전사인자 염색 완충액 세트(이바이오사이언스)를 사용하여 고정시키고, TNFα FITC(알앤디 시스템즈) 및 IFNγ BV785(바이오레전드)를 사용하여 세포내 단백질(1:50 희석)에 대해 염색하였다. 세포를 세척하고, 염색 완충액에 재현탁시키고, BD 첼레스타 유세포 분석기를 사용하여 분석하였다.
유세포 분석법에 의한 세포 염색 분석을 FlowJo v10을 사용하여 완료하였다. 세포를 살아있는 단일선 CD3+ 세포에 게이팅하였다. CD8+ 및 CD4+ T 세포를 TNFα/IFNγ 발현에 대해 분석하고, 이중 양성 TNFα/IFNγ CD8+ T 세포의 빈도 및 이중 양성 TNFα/IFNγ CD4+ T 세포의 빈도를 기록하였다. 실험 펩티드 풀에 의한 자극으로 인한 이중 양성 TNFα/IFNγ CD8+ T 세포 또는 TNFα/IFNγ CD4+ T 세포의 빈도가 해당 공여자에 대한 DMSO 단독 음성 대조군에 비해 3배 이상 및 적어도 0.01% 증가할 때 반응은 양성으로 평가되었다.
클래스 I MHC에 대한 신생항원의 시험관내 결합
생물정보학 분석에 의해 확인된 9량체 펩티드를 6개의 공통 HLA 클래스 I 대립유전자(HLA-A*01:01, A*02:01, A*03:01, A*24:02, B*07:02, B*08:01)에 대한 결합 성향에 대해 분석하였다. 본 방법의 원리는 하기에 간략하게 설명되어 있으며, 두 부분으로 구성되는데, 하나는 자외선(UV) 방사선에 의해 유도된 양성 대조군과 펩티드 교환을 포함하고, 다른 하나는 안정한 HLA-펩티드 및 비어있는 HLA 복합체를 검출하기 위한 효소 면역 측정법이다.
HLA 결합된 펩티드는 HLA 복합체의 안정성에 중요하다. 조건부 HLA 클래스 I 복합체를 각각의 HLA에 대해 상이한 펩티드(Pos)를 이용하여 UV에 불안정한 펩티드에 의해 안정화시켰다(Pos: HLA-A*01:01: CTELKLSDY(서열 번호 409), HLA-A*02:01: NLVPMVATV (서열 번호 410), HLA-A*03:01: LIYRRRLMK (서열 번호 411), HLA-A*24:02: LYSACFWWL (서열 번호 412), HLA-B*07:02: NPKASLLSL (서열 번호 413), HLA-B*08:01: ELRSRYWAI (서열 번호 414)(이는 HLA 분자에 결합될 때 UV 조사에 의해 절단될 수 있음). 절단 시에, 얻어진 펩티드 단편은 길이가 HLA에 안정적으로 결합하기에 불충분하기 때문에, HLA 클래스 I 복합체로부터 해리되었다. 펩티드 절단이 행해진 조건 하에서(중성 pH, 용융 얼음 상에서), 펩티드 비함유 HLA 복합체는 안정하게 유지되었다. 따라서, 선택된 다른 HLA 클래스 I 펩티드의 존재 하에 절단이 수행되었을 때, 이 반응은 절단된 UV에 불안정한 펩티드 Pos와 선택된 펩티드의 순 교환(net exchange)을 초래하였다(문헌[Rodenko, B et al. (2006) Nature Protocols 1: 1120-32], 문헌[Toebes, M et al. (2006) Nat Med 12: 246-51], 문헌[Bakker, AH et al. (2008) Proc Natl Acad Sci USA 105: 3825-30]).
관심 펩티드와 Pos 사이의 교환 효율을 HLA 클래스 I ELISA를사용하여 분석하였다. 복합 기술에 의해, 잠재적으로 면역원성인 관심 HLA 분자에 대한 리간드를 확인할 수 있게 되었다.
교환 대조군 펩티드 Pos는 관련 HLA 클래스 I 대립유전자에 대한 고친화성 결합제인 반면에, 교환 대조군 펩티드 Neg는 비결합제이었다. UV 대조군은 구제(rescue) 펩티드의 부재 하에서의 조건부 HLA 클래스 I 복합체의 UV 조사를 나타내었다. 교환 대조군 펩티드 Neg (HLA-A*01:01: NPKASLLSL (서열 번호 413), HLA-A*02-01: IVTDFSVIK (서열 번호 416), HLA-A*03:01: NPKASLLSL (서열 번호 413), HLA-A*24:02: NLVPMVATV (서열 번호 410), HLA-B*07:02: LIYRRRLMK (서열 번호 411), HLA-B*08:01: NLVPMVATV (서열 번호 410)) 및 모든 실험 펩티드의 결합을 교환 대조군 펩티드 Pos의 결합과 비교하여 평가하였다. 후자의 펩티드의 흡수를 100%로 설정하였다. 이러한 절차는 사용된 HLA 대립유전자에 대한 상이한 실험 펩티드의 친화성을 반영하는 다양한 상이한 교환율을 초래하였다.
HLA 클래스 I ELISA는 (펩티드 안정화된) HLA 클래스 I 복합체의 베타2-마이크로글로불린(B2M)의 검출에 기초한 효소 면역 측정법이다. 이를 위해 스트렙타비딘을 폴리스티렌 마이크로타이터 웰 상에 결합시켰다. 세척 및 차단 후에, 교환 반응 혼합물 또는 ELISA 대조군에 존재하는 HLA 복합체를 이의 비오틴화 중쇄를 통해 마이크로타이터 플레이트 상에서 스트렙타비딘에 의해 포획하였다. 비결합 물질을 세척에 의해 제거하였다. 이어서, 인간 B2M에 대한 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP) 접합 항체를 첨가하였다. HRP 접합 항체는 마이크로타이터 웰에 존재하는 온전한 HLA 복합체에만 결합하는데, 그 이유는 펩티드 교환이 실패하면 UV 조사 시에 원래의 UV 민감성 HLA 복합체가 분해되기 때문이다. 후자의 경우에, B2M을 세척 단계 동안에 제거하였다. 세척에 의해 비결합 HRP 접합체를 제거한 후에, 기질 용액을 웰에 첨가하였다. 샘플에 존재하는 온전한 HLA 복합체의 양에 비례하여 착색 생성물이 형성되었다. 정지액(stop solution)을 첨가하여 반응을 종료시킨 후에, 마이크로타이터 플레이트 리더(microtiter plate reader)로 흡광도를 측정하였다. 흡광도를 교환 대조군 펩티드의 흡광도(100%를 나타냄)에 대해 정규화하였다. HLA 클래스 I 분자에 대해 중간 내지 낮은 친화도를 갖는 펩티드의 차선의 HLA 결합이 또한 이러한 ELISA 기술로 검출될 수 있다(문헌[Rodenko, B et al. (2006) Nature Protocols 1: 1120-32]).
6개의 HLA 대립유전자 중 하나에서 10% 이상의 교환 효율을 갖는 펩티드를 추가의 면역원성 시험 및 분석을 위해 고려하였다.
실시예 2: 생물정보학에 의한 신생항원의 확인
유전자 융합 이벤트, 인트론 잔류(intron retention), 선택적 스플라이스에 의한(alternatively spliced) 변이체 및 발달상 침묵된(developmentally silenced) 유전자의 비정상적인 발현과 같은 비정상적인 전사 프로그램으로 인한 일반적인 전립선암 신생항원을 확인하기 위해 생물정보학 수단으로 다양한 전립선암 RNA-seq 데이터 세트를 분석하기 위해 컴퓨터에 의한 프레임워크를 개발하였다.
질의된(queried) 데이터 세트는 다음과 같았다:
Figure pct00004
The Genotype-Tissue Expression (GTEx) Consortium. 이러한 데이터 세트는 49개의 정상 조직의 RNA-seq 데이터 세트 6137개를 포함하며, 정상 조직의 RNA 특징에 주석을 달고 정상 조직에서 잠재적인 전립선 신생항원 후보물질의 빈도를 평가하는데 사용되었다.
Figure pct00005
The Cancer Genome Atlas Prostate Adenocarcinoma (TCGA PRAD) (Cancer Genome Atlas Research Network. Cell. 2015 Nov 5;163(4):1011-25. doi: 10.1016/j.cell.2015.10.025). 이러한 데이터세트는 508개의 전립선암 대상으로부터의 RNA-seq 데이터 세트를 포함하며, 국소성 전립선 선암에서 신생항원 후보물질을 확인하는데 사용되었다.
Figure pct00006
Stand Up To Cancer (SU2C) (Robinson D et al., Cell. 2015 May 21;161(5):1215-1228. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.001). 이러한 데이터 세트는 43 mCRPC 대상으로부터의 RNA-seq 데이터 세트를 포함한다.
분석 전에 원 데이터의 품질 관리(QC)를 수행하였다. 시퀀싱 리드는 먼저 일루미나(Illumina)의 어댑터 서열을 제거하기 위해 트리밍되었고 인간 tRNA 및 rRNA에 대한 리드 매핑은 다운스트림 분석으로부터 제거되었다. 리드는 또한 양측에서 불량한 염기 품질 점수(<10, PHRED 스케일, 10분의 1의 확률이 부정확한 염기를 나타냄)를 갖는 염기가 트리밍되었다. PHRED 품질 점수는 자동화된 DNA 시퀀싱 기기에서 생성된 염기의 확인 품질을 측정한다. 25 bp 미만의 트리밍된 리드를 데이터 세트로부터 제거하였다. 또한, 다음에 나오는 QC 단계를 고려하여, 불량한 품질의 리드를 제거하였다: 최대 염기 품질 PHRED 점수가 <15인 리드를 제거하고, 평균 염기 품질 PHRED 점수가 <10인 리드를 제거하고, polyATCG 비율이 >80%인 리드를 제거하고, 두 리드 중 하나가 실패한 RNA 서열을 제거하였다.
QC 기준을 통과한 리드를 ArrayStudio(https_//www_omicsoft_com/array-studio/) 플랫폼을 사용하여 인간 게놈 빌드(Human Genome Build) 38에 매핑하였다. Refseq 유전자 모델(출시일: 2017년 6월 6일)을 신규 RNA 특징의 주석에 사용하였다.
여기에 공개된 결과는 NCI 및 NHGRI가 관리하는 The Cancer Genome Atlas에서 생성한 데이터에 전체적으로 또는 부분적으로 기초한다. TCGA에 대한 정보는 http://_cancergenme_nih_gov에서 찾을 수 있다.
유전자 융합 이벤트의 확인
FusionMap 알고리즘(문헌[Ge H et al., Bioinformatics. 2011 Jul 15; 27(14):1922-8. doi: 10.1093/bioinformatics/btr310. Epub 2011 May 18])을 사용하여, 상술한 전립선암 데이터 세트에서 유전자 융합 이벤트를 확인하였다. FusionMap은 리드의 중간 영역의 융합 절단 위치를 포함하는 시드 리드(seed read)에 기초한 융합 접합부를 검출한다. 알고리즘은 시드 리드로부터의 매핑된 융합 접합부의 컨센서스(consensus)에 기초하여 의사 융합 전사체/서열 라이브러리를 동적으로 생성한다. 그 다음에, FusionMap은 매핑되지 않은 가능한 융합 리드를 의사 융합 기준에 정렬하여 구제된 리드를 추가로 확인한다. 이 프로그램은 검출된 융합 접합부의 목록, 지원 리드의 통계치, 융합 유전자쌍, 및 절단 및 접합 서열의 게놈 위치를 리포트하는데, 이는 염기쌍 해상도에서 포괄적으로 융합 유전자를 특징짓는다.
도 1에 나타낸 바와 같은 키메라 리드-스루 융합 및 도 2에 나타낸 바와 같은 염색체 변화에 의한 융합으로부터 유래하는 신생항원을 FusionMap을 사용하여 확인하였다. 신생항원은 하기 기준이 충족되었을 때 유전자 융합 이벤트로부터 유래하는 것으로 분류되었다: 융합 접합부가 게놈에서 매핑 위치가 상이한 2개 이상의 시드 리드, 접합부를 파싱(parsing)하는 4개 이상의 시퀀싱 리드(시드 및 구제 리드) 및 하나 이상의 접합 스패닝 리드(junction spanning read)에 의해 지원된 경우. 신생항원의 유병률을 상술한 데이터 세트를 사용하여 종양 조직 및 정상 조직에서 질의하였다. 신생항원은 유병률이 적어도 하나의 질병 코호트(TCGA 및 SU2C)에서 >10%이고, 정상 조직(49개의 정상 조직으로부터의 6137개의 RNA-seq 데이터세트)에서 <2%인 것으로 되었을 때, 흔한 것으로 확인되었다. 질병 코호트에서 유병률이 10% 미만인 유전자 융합 이벤트를, 이들이 신규 펩티드 서열의 긴 스트레치를 생성하거나 관심 유전자에 존재하는 경우에 포함시켰다.
스플라이스 변이체의 확인
대체 스플라이싱 이벤트로부터 발생하는 잠재적인 신생항원을 확인하기 위해, 커스텀 생물정보학 소프트웨어를 개발하여, 페어드 엔드(paired-end) RNA-seq 데이터를 분석하였다. 개발된 프로세스를 이용하여, 도 3에 도시된 바와 같은 대체 5' 또는 3' 스플라이스 부위, 보유된 인트론, 배제된 엑손, 대체 종결 또는 신규 카세트의 삽입(들)을 갖는 스플라이스 변이체를 확인하였다. 이 프로세스는 두 가지 주요 기능을 통해 RefSeq 유전자 모델에 존재하지 않는 스플라이스 변이체를 확인하였다: 1) 6 bp 이상의 갭과 갭의 각 측면에 정렬된 15 bp 이상의 서열이 있는 리드를 기반으로 하는 새로운 접합부의 확인(이하, 스플릿 매핑된(split-mapped) 리드라고 함). 5개 이상의 스플릿 매핑된 리드 및 각각의 단부 상의 접합부의 측면에 위치하는 하나의 메이트 쌍(mate pair)의 리드로 나타내었다면, 신규 접합부로 기록되었다. 2) 정렬된 리드의 아일랜드의 확인(이하, 커버리지 아일랜드라고 함). 아일랜드 경계를 결정하는데 사용되는 파라미터에 대한 상세사항은 후술된다. 도 4는 접근법의 카툰을 나타낸다.
게놈 DNA 및/또는 pre-mRNA 오염과는 대조적으로 진정한 스플라이싱 변이로 인해 인트론 영역에 대한 리드 매핑을 구별하기 위해, 200개의 고도로 발현된 하우스키핑 유전자 전반에 걸쳐 오염 분포를 규정하기 위해 2개의 파라미터를 개발하였다. 이어서, 이들 분포의 테일 엔드(tail end)를 관련이 있는 신규 스플라이스 변이체의 발견을 위한 컷-오프(cut-off)로서 사용하였다.
1. 인트론 커버리지 깊이(Intron depth of coverage, IDC): 모든 하우스키핑 인트론 염기에 대한 90번째 백분위수 커버리지 깊이. 특정 영역의 커버리지가 이 값 미만으로 떨어지면, 이것이 발생한 첫 번째 염기를 커버리지 아일랜드 경계로 정의하였다.
2. 인트론/엑손 커버리지 비(IECR): 모든 하우스키핑 유전자 인트론의 가장 가까운 상류 엑손의 중간 커버리지와 중간 인트론 커버리지 사이의 비의 90번째 백분위수
모든 보고된 스플라이스 변이체는 하기 기준을 충족하는 것이 요구되었다:
대체 3'/5' 스플라이스 부위 확인:
- 신규 스플라이스 부위는 5개 이상의 스플릿 매핑된 리드 및 접합부의 측면에 위치하는 하나의 메이트 쌍의 리드에 의해 지원되었다.
- 스플라이스 부위(해당하는 경우)를 사용하여 생성된 인트론 영역은 IECR을 초과하였고, 전체 영역은 IDC를 초과하였다.
신규 카세트 확인:
- 인트론 영역의 2개의 신규 스플라이스 부위는 5개 이상의 스플릿 매핑된 리드 및 접합부의 측면에 위치하는 하나의 메이트 쌍의 리드에 의해 지원되었다.
- 2개의 스플라이스 부위 사이의 영역은 IECR을 초과하였고, 전체 영역은 IDC를 초과하였다.
인트론 잔류 확인:
- 인트론 영역은 IECR을 초과하였고, 전체 영역은 IDC를 초과하였다.
- 5개 이상의 리드가 인트론-엑손 경계 둘 다에 걸쳐 있으며, 경계의 각 측면 상에 15개 이상의 bp가 정렬됨.
대체 종결 확인
- 3' 경계는 표준 엑손(canonical exon)의 3' 말단의 60 bp 내에 속하지 않는 커버리지 아일랜드의 에지로서 정의됨.
- 표준 엑손의 5' 말단과 3' 경계 사이의 임의의 인트론 영역은 IECR을 초과하였고, 전체 영역은 IDC를 초과하였다.
엑손 배제 확인:
- 신규 접합부는 5개 이상의 스플릿 매핑된 리드 및 하나 이상의 표준 엑손을 스키핑(skipping)한 접합부의 측면에 위치하는 하나의 메이트 쌍의 리드에 의해 지원되었다.
비정상적인 스플라이싱 이벤트로부터 유래된 신생항원은 발병률이 질병 코호트(TCGA 및 SU2C 데이터 세트)에서 약 >10%이고, 정상 조직(GTEx 컨소시엄 데이터 세트)에서 약 <1%인 것으로 확인되었을 때, 흔한 것으로 확인되었다.
DNA 돌연변이(점 및 프레임시프트 ) 기반 신생항원의 확인
전립선암 환자의 엑솜 시퀀싱 데이터를 포함하는 상술한 TCGA, SU2C 및 통합 DFCI/슬로언 케터링(Sloane Kettering) 데이터 세트(통합 DFCI/슬로언 케터링 데이터 세트(문헌[Armenia et al., Nat Genet. 2018 May;50(5):645-651. doi: 10.1038/s41588-018-0078-z. Epub 2018 Apr 2]))를 조사하였다. 이러한 데이터 세트를 생성한 컨소시엄에서 게시한 돌연변이 콜(mutation call)을 다운로드하고, 환자 집단의 >10%에 존재하거나 전립선암을 유발하는 것으로 알려진 유전자(예컨대, AR)에 존재하는 유전자 돌연변이가 확인하였다. 선택된 각각의 단일 점 돌연변이에 대해, 중앙에 돌연변이된 아미노산이 있는 17량체 펩티드를 추가의 검증 연구를 위해 확인하였다.
스플라이싱 아이소형 예측
특정 경우에, 네오에피토프 서열에 선행하는 표준 펩티드 서열에 영향을 줄 수 있는, 확인된 스플라이싱 이벤트의 상류에 다수의 리딩 프레임 및 엑손이 있었다. 이들 유전자에서, 표준 엑손이 엑손 경계에 존재하는 스플릿 매핑된 리드에 기초하여 각각의 네오에피토프 특징부에 인접하는 것으로 측정되었다. 예측된 네오에피토프를 포함할 수 있는 이벤트의 가장 높은 유병률을 갖는 질병 코호트에서 가장 높은 평균 발현을 갖는 가장 고도로 발현된 아이소형을 상기 아이소형과 관련된 오픈 리딩 프레임의 선택에 의해 상응하는 단백질로의 번역을 위해 선택하였다. 단백질 서열의 네오에피토프 부분을 추출하였으며, 첫 번째 변경된 아미노산의 상류에 추가의 8개의 아미노산 잔기가 포함되어, 후속 검증 연구에 사용하였다. DNA 프레임시프트 변경으로부터 추정되는 면역원성 항원을 확인하기 위해 유사한 절차를 따랐다. 프레임시프트 결실 및 삽입 둘 다에 대해, 생성된 DNA 서열을 적절한 오픈 리딩 프레임의 선택에 의해 상응하는 단백질로 번역하고, 단백질 서열의 프레임시프트 변경된 부분을 추출하고, 첫 번째 변경된 아미노산의 상류에 추가의 8개의 아미노산 잔기가 포함되었다.
표 1은 단일 아미노산 돌연변이(M)를 갖는 확인된 신생항원의 유전자 기원, 특이적 돌연변이, 아미노산 서열 및 환자의 빈도를 나타낸다. 각각의 돌연변이는 표 1에서 볼드체로 표시되어 있다. 표 2는 이들의 상응하는 폴리뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 돌연변이 서열은 표 2에 대문자로 표시되어 있다. 표 1의 환자 빈도(%)는 문헌[Armenia et al., Nat Genet 50(5): 645-651, 2018]에서 얻었다.
[표 1]
Figure pct00007
Figure pct00008
[표 2]
Figure pct00009
Figure pct00010
표 3은 프레임시프트 이벤트로부터 발생한 확인된 신생항원의 유전자 기원, 특이적 프레임시프트 돌연변이(FR), 아미노산 서열 및 환자의 돌연변이 빈도를 나타낸다. 야생형 서열은 표 3에서 볼드체로 표시되며, 프레임시프트로 인한 신규 서열이 뒤따른다. 표 4는 이들의 상응하는 폴리뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 돌연변이 서열은 표 4에 대문자로 표시되어 있다. 표 3의 환자 빈도(%)는 문헌[Armenia et al., Nat Genet 50(5): 645-651, 2018]에서 얻었다.
[표 3]
Figure pct00011
[표 4]
Figure pct00012
표 5는 유전자 융합(FUS) 이벤트로부터 발생한 확인된 신생항원의 유전자 기원 및 아미노산 서열을 나타낸다. 표 6은 이들의 상응하는 폴리뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 표 7은 분석된 데이터베이스에서의 FUS 신생항원의 유병률을 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00013
[표 6]
Figure pct00014
[표 7]
Figure pct00015
표 8은 대체 스플라이싱(AS) 이벤트로부터 발생한 확인된 신생항원의 유전자 기원 및 아미노산 서열을 나타낸다. 표 9는 이들의 상응하는 폴리뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 표 10은 분석된 데이터베이스에서의 AS 신생항원의 유병률을 나타낸다.
[표 8]
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
[표 9]
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
[표 10]
Figure pct00023
Figure pct00024
실시예 3: 생물정보학을 이용한 추가의 신생항원의 확인
추가의 신생항원 서열을 실시예 2에 기재된 바와 같은 부가적 질의에 의해 확인하였다. 표 11은 추가의 신생항원의 아미노산 서열을 나타낸다. 표 12는 상응하는 폴리뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
[표 11]
Figure pct00025
[표 12]
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 4: HLA 결합 예측
실시예 3에 기재된 바와 같은 다양한 접근법을 사용하여 확인된 신생항원의 아미노산 서열을 모든 가능한 고유한 인접한 9량체 아미노산 단편으로 분할하고, 6개의 공통 HLA 대립유전자(HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A*03:01, HLA-A*24:02, HLA-B*07:02, HLA-B*08:01)에 대한 HLA 결합 예측을 netMHCpan4.0을 사용하여 이러한 9량체 각각에 대해 행하였다. 시험된 HLA 대립유전자 중 하나 이상에 대한 결합 가능성 및 전립선암 환자에서의 유병률에 의한 순위에 기초하여 추가의 분석을 위해 몇몇 9량체 단편을 선택하였다.
표 13은 선택된 9량체 단편의 아미노산 서열 및 이의 신생항원 기원을 나타낸다. 표 14는 분석된 코호트에서의 신생항원의 유병률을 나타낸다.
[표 13]
Figure pct00028
[표 14]
Figure pct00029
실시예 5: 신생항원의 면역원성 평가
표 13에 나타낸 9량체 단편은 리드아웃(readout)으로서 CD8+ T 세포에 의한 TNFα 및 IFNγ 생산을 이용하여 실시예 1에 기재된 환자 PBMC 재자극 분석을 사용하여 T 세포를 활성화시키는 능력에 대해 평가되었다. 표 15에 나타낸 자기 항원도 분석에 사용하였다. 도 5a, 도 5b, 도 5c, 도 5d 및 도 5e는 무자극(DMSO 음성 대조군)(도 5a) 후, CEF 펩티드에 의한 자극(양성 대조군)(도 5b) 후, P16에 의한 자극(도 5c) 후, P98에 의한 자극(도 5d) 후 및 P3에 의한 자극(도 5e) 후에 PBMC 샘플에서의 TNFα+IFNγ+CD8+ T 세포 빈도를 나타내는 유세포 분석 도트 플롯을 나타낸다. 표 16은 TNFα+IFNγ+CD8+ T 세포의 최대 빈도 및 분석된 각 펩티드에서의 음성 대조군에 대한 최대 배수 변화를 나타내며, 이는 가장 높은 TNFα+IFNγ+CD8+ T 세포 빈도 및 펩티드에 대해 평가된 PBMC 공여자에 대해 얻어진 배수 변화를 나타낸다. 평가된 모든 신생항원은 CD8+ T 세포를 자극하는 것으로 밝혀졌다. 도 6은 PBMC 샘플이 특정 신생항원에 대해 양성 면역반응을 나타내는 전립선암 환자의 수를 나타낸다. 10명의 환자의 PBMC를 평가하였다.
[표 15]
Figure pct00030
[표 16]
Figure pct00031
실시예 6: HLA에 대한 신생항원의 결합
HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A*03:01, HLA-A*24:02, HLA-B*07:02 및 HLA-B*08:01에 대한 선택된 네오에피토프의 결합을 실시예 1에 기재된 분석을 사용하여 평가하였다. 다양한 신생항원을 HLA에 결합시킨 결과가 표 17에 나타나 있다. 시험된 각각의 HLA 대립유전자는 관심 펩티드가 교환된 상응하는 양성 대조군(Pos) 및 음성 대조군(Neg) 펩티드를 가졌다. 따라서, Pos와의 교환율이 100%라는 것은 관심 펩티드가 양성 대조군 펩티드와 동일한 HLA 대립유전자에 대한 결합 친화성을 갖는다는 것을 의미한다. 추가의 평가에 대한 기준으로서, 본 발명자들은 6개의 HLA 대립유전자 중 적어도 하나에 대해 상응하는 Pos 펩티드와 적어도 10%의 교환율을 갖는 펩티드를 추가의 평가를 위해 고려하였다. 이와 같이 확인된 24개의 신생항원의 대립유전자 특이적 Pos 펩티드와의 교환율은 하기 표 17에 요약되어 있다. 더 높은 비율은 HLA 대립유전자에 대한 더 강한 결합에 해당한다.
[표 17]
Figure pct00032
실시예 7: 전립선암 조직의 MHC I-펩티드 복합체 프로파일링에 의한 전립선암의 고유한 MHC I-제시 펩티드의 확인
MHC I-펩티드 복합체를 11개의 인간 전립선암 샘플로부터 단리하고, MHC I에 의해 제시된 펩티드를 무작위 질량 분석을 사용하여 확인하였다. 채집 시에, 대상은 7등급 선암 또는 간질 육종으로 진단되었고, 2명의 대상은 침습성 선암을 앓고 있었다.
HLA-A*02:01, HLA-A*03:03, HLA-B*27:0 및 HLA-B*08:01 하플로타입을 갖는 동결 인간 전립선암 조직을 프로테아제 억제제를 포함하는 비이온성 세제에 기계적으로 파괴하고 가공처리하였다. pan-MHC 대립유전자 단일클론 항체를 사용하여, 샘플로부터의 MHC I-펩티드 복합체를 면역정제하였다. 산 용리 후에, MHC I-펩티드 복합체의 회수를 ELISA에 의해 평가하고, 회수된 펩티드를 탈염시키고 LC-MS/MS 분석을 행하였다.
전립선 종양의 원 LC-MS/MS 데이터 파일을 분석하여, 11개의 인간 전립선암 샘플로부터 얻어진 대응하는 RNAseq 데이터로부터 생성된 신생항원 데이터베이스를 검색하였다. 이들 펩티드는 모 이온(MS1)에 대한 이론적 질량 및 이론적 단편 이온(MS2) 목록을 갖고 있었다. MS2 스캔을 트리거링한 MS1 이온 목록을 이론적 펩티드 목록에 대해 검색하여, 질량별로 매칭시켰다. 이어서, 설정된 MS1 ppm 질량 정도(mass accuracy; 5 ppm) 내의 모든 이론적 펩티드는 그 모 이온(펩티드 스펙트럼 매치 또는 PSM)에 대한 실험적 MS2와 비교하여 인 실리코(in silico) MS2 스펙트럼을 가졌다. 실험적 스펙트럼이 이론적 스펙트럼과 얼마나 밀접하게 매칭되는지에 따라 점수를 계산하였다. 각각의 LC-MS/MS 실행(종양 샘플당 하나의 파일)은 수 천개의 PSM을 생성하였다. 그러나, 대부분의 이들 펩티드는 인간 참조 데이터베이스(스위스프로트(Swissprot))에서 발견된 표준 서열이었다. 이들을 걸러내고, 관심 펩티드(추정 신생항원)를 컴파일하였다. 이 목록으로부터, 양성으로 되기에 충분한 증거를 갖는 펩티드를 선택하였다.
표 18은 LC-MS/MS를 사용하여 MHC I과의 복합체로 확인된 펩티드의 아미노산 서열과 펩티드의 유전자 기원을 나타낸다.
표 19는 LC/MS/MS를 사용하여 MHC I과의 복합체로 확인된 펩티드의 상응하는 더 긴 신생항원의 아미노산 서열을 나타낸다.
표 20은 상응하는 더 긴 신생항원을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 MHC I 복합체 형성 펩티드에 의해, 전립선암 이상 유전자 변형에 특이적인 면역원성 에피토프의 발현, 처리 및 제시를 확인하였다. RNAseq 데이터베이스를 평가하여, 전립선암에 존재하는 더 긴 이상 전사체 내에서 확인된 MHC I 복합체 형성 펩티드를 매핑하였다. 따라서, 이러한 데이터로부터, 면역학적으로 관련되고 적응 T 세포 반응을 유도할 수 있는 하나 이상의 MHC 클래스 I 에피토프를 포함하는 전립선암 신생항원을 확인하였다.
[표 18]
Figure pct00033
[표 19]
Figure pct00034
[표 20]
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 8: 종양 및 정상 조직에서의 전립선 신생항원의 발현 프로파일링
확인된 전립선 신생항원을 전립선암(선암, 임상 병기 II 내지 IV기, 글리슨 스코어(Gleason score) 8 내지 9, 대상은 치료 경험이 없거나, 카소덱스(CASODEX)® (비칼루타마이드(bicalutamide)), 루프론 데포(LUPRON DEPOT)® (데포 현탁액(depot suspension)용 아세트산로이프롤라이드(leuprolide acetate)) 또는 피르마곤(FIRMAGON)® (데가렐릭스(degarelix))으로 치료됨) 및 간, 신장, 췌장, 난소, 전립선, 유선, 결장, 위, 골격근 및 폐를 포함한 정상 조직 패널의 약 90개 FFPE 조직 샘플에서, 건강한 대상으로부터 얻은 PBMC에서, 그리고 DU145-1, MDA-MB-436-1, LREX-1, 22RV1-1, H660-1을 포함한 전립선암 세포주 및 NCI-H2106-1, L-363-1, HCI-N87-1, OCI-AML5-1, MDA-PCa-2b-1 및 GDM-1-1을 포함한 다른 조직 세포주에서의 이의 발현에 대해 프로파일링하였다. 키트 프로토콜에 따라 CELLDATA의 RNAstorm-RNA 분리 키트를 사용하여 포르말린 고정 파라핀 포매 조직 샘플(formalin fixed paraffin embedded tissue sample)에서 총 RNA를 추출하였다. 배양된 세포주 및 PBMC의 RNA를 표준 방법을 이용하여 퀴아젠(Qiagen) RNA 단리 키트를 사용하여 분리하였다. 고용량 cDNA 역전사 키트(ABI) 및 표준 프로토콜을 사용하여 FFPE 샘플의 총 RNA 200 ng을 사용하여 cDNA를 제조하였다. 37.5 ng cDNA를 TaqMan 예비증폭 키트(써모피셔 사이언티픽)및 표준 프로토콜을 사용하여 15 μl 예비증폭 믹스에서 유전자 마커로 예비증폭시켰다. 다양한 샘플에서 확인된 신생항원의 유전자 발현을 시험하기 위해, 절단 서열에 걸쳐 있는 프라이머를 확인된 전립선 신생항원 각각에 대해 설계하고, 플루이다임 바이오마크(Fluidigm Biomark)™ HD를 사용하여 발현을 평가하였다. 발현 양성 FFPE 전립선암 샘플의 퍼센트(%)를 각각의 신생항원에 대해 기록하였으며, 이때 상대 평균 CT를 전립선암 샘플에서 계산하였다 선택된 신생항원의 발현 프로파일링의 결과가 표 21에 나타나 있다. TCGA, SU2C 및 GTEx 데이터베이스에서의 각각의 신생항원의 유병률은 표 22에 나타나 있다.
[표 21]
Figure pct00038
[표 22]
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 10: 확인된 신생항원을 인코딩하는 바이러스 벡터의 생성
확인된 신생항원을 만능 전립선암 백신에 포함시키기 위해 검증하고 우선순위화하였다. 41개의 확인된 신생항원을 전립선암 샘플 전반의 발현, 정상 조직에서의 낮은 발현, HLA에 대한 결합 및 면역원성에 기초하여 발현 카세트에 포함되도록 선택하였다. 선택된 41개의 신생항원이 표 21 및 표 22에 나타나 있으며, 다음을 포함한다:
AS18 (WKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDR; 서열 번호 275),
P87 (YEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIF; 서열 번호 381),
AS55 (DGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHAC; 서열 번호 333),
AS57 (TGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITEL; 서열 번호 337),
AS15 (VLRFLDLKVRYLHS; 서열 번호 269),
AS7 (DYWAQKEKGSSSFLRPSC; 서열 번호 253),
AS43 (VPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSI; 서열 번호 309),
AS51 (GMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLD; 서열 번호 325),
AS16 (GNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRG; 서열 번호 271),
AS41 (EAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLR; 서열 번호 305),
AS6 (DYWAQKEKISIPRTHLC (서열 번호 251),
AS3 (VAMMVPDRQVHYDFGL (서열 번호 245),
AS11 (VPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRA; 서열 번호 261),
AS13 (KRSFAVTERII; 서열 번호 265),
AS47 (FKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAV; 서열 번호 317),
AS8 (LVLGVLSGHSGSRL; 서열 번호 255),
AS19 (QWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRN; 서열 번호 277),
AS37 (CHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRG; 서열 번호 297),
AS23 (KIQNKNCPD; 서열 번호 285),
MS1 (HYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQ; 서열 번호 437),
MS3 (RTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLG; 서열 번호 439),
MS6 (YAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQ; 서열 번호 442),
MS8 (TMPAILKLQKNCLLSL; 서열 번호 444),
P82 (YEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRP; 서열 번호 379).
P16 (GVPGDSTRRAVRRMNTF; 서열 번호 343),
FUS1 (CGASACDVSLIAMDSA; 서열 번호 211),
P22 (SLYHREKQLIAMDSAI; 서열 번호 349),
FUS2 (TEYNQKLQVNQFSESK; 서열 번호 213),
FUS3 (TEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQ; 서열 번호 215),
FUS6 (CEERGAAGSLISCE; 서열 번호 221),
FUS5 (NSKMALNSEALSVVSE; 서열 번호 219),
FUS8 (WGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCT; 서열 번호 225),
FUS15 (HVVGYGHLDTSGSSSSSSWP; 서열 번호 345),
P35 (NSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAP; 서열 번호 353),
FUS19 (KMHFSLKEHPPPPCPP; 서열 번호 235),
FUS7 (LWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIR; 서열 번호 223),
M84 (IARELHQFAFDLLIKSH; 서열 번호 167),
M86 (QPDSFAALHSSLNELGE; 서열 번호 171),
M10 (FVQGKDWGLKKFIRRDF; 서열 번호 19),
M12 (FVQGKDWGVKKFIRRDF; 서열 번호 23), 및
FR1 (QNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFT; 서열 번호 177).
발현 카세트는 어떠한 링커도 없이 41개의 신생항원 서열을 차례로 연결하여 바이러스 골격인 변형된 백시니아 앙카라(MVA) 및 유인원 아데노바이러스 20(GAd20)로 클로닝하기 위해 설계되었다. 각각의 신생항원 서열을 MVA 또는 GAd20 중 어느 하나에서의 발현을 위해 코돈 최적화하였다. 코돈 최적화된 폴리뉴클레오티드 서열은 GAd20 발현에 대해서는 표 23에, MVA 발현에 대해서는 표 24에 나타나 있다.
[표 23]
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
[표 24]
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
합성 유전자 설계
41개의 신생항원 아미노산 서열을 헤드에서 테일로 연결하였다. 신생항원 서열의 순서는 2개의 인접한 신생항원 펩티드의 병치에 의해 생성될 수 있는 예측된 접합 에피토프의 형성을 최소화하는 전략에 따라 결정되었다.
이를 위해 41개의 신생항원을 유사한 누적 길이의 4개의 더 작은 목록(하위 목록)으로 분할하고, 각 하위 목록에 대해 다른 신생항원 순서를 가진 합성 유전자의 200만 스크램블된 레이아웃을 생성하기 위해 커스텀 툴(custom tool)을 개발하였다. 커스텀 툴을 반복하여 진행하였다. 각각의 루프에서, 스크램블된 레이아웃을 생성하였고, 이미 생성된 레이아웃들과 비교하였다. 새로운 레이아웃의 예측된 접합 에피토프의 수가 이전에 최상의 레이아웃의 수보다 더 적으면, 새로운 레이아웃은 최상으로 간주되었다. 각 스크램블된 레이아웃은 IC50 <=1500 nM으로 9개의 클래스 I HLA 하플로타입의 서브세트 중 하나에 결합할 것으로 예상되는 잠재적 접합 에피토프의 수를 추정하여 분석되었다(IEDB 2.17 소프트웨어에 포함된 IEDB_추천 방법에 의해 예측된 9량체 에피토프만 고려하여). 9개의 클래스 I HLA 하플로타입은 1000개의 게놈 프로젝트의 대상에 대해 주석이 달린 하플로타입을 분석하여 추정한 세계 인구의 82%를 누적하여 포함한다. N 말단 T 세포 인핸서 또는 C 말단 TAG 서열을 갖는 예측된 접합부 에피토프를 형성한 신생항원을 갖는 스크램블된 레이아웃을 제외시켰다. 부가적 제약으로서, 각 레이아웃에서 인간 야생형 프로테옴에 주석이 달린 단백질과 일치하는 9량체 펩티드를 포함하는 접합부도 제외시켰다.
이어서, 4개의 하위목록 각각을 200만 번 스크램블링한 후에 얻은 최상의 레이아웃을 결합하여 41개의 신생항원을 모두 포함하는 전체 레이아웃을 생성하였다. 4개의 최상의 레이아웃의 모든 가능한 조합 중에서, 새로 형성된 접합부에 의해 형성된 예측된 에피토프의 수가 최소인 레이아웃을 선택하였다.
기재된 전체 절차를 독립적으로 2회 적용하여, GAd20 또는 MVA 벡터에 의해 선택적으로 인코딩되는 2개의 인공 유전자를 생성하였다. MVA 벡터의 경우, 스크램블된 레이아웃은 아데노바이러스 도입유전자에 대해 선택된 레이아웃에 이미 존재하는 예측된 접합 에피토프와의 접합을 피하는 부가적 제약으로 설계되었다.
GAd20에 대한 최적화 레이아웃의 아미노산 서열은 서열 번호 541에, MVA에 대해서는 서열 번호 543에 나타나 있다. 서열 번호 541의 GAd20 삽입물에서의 신생항원은 다음 순서로 되어 있다: FR1-AS13-AS7-AS6-AS8-P87-FUS3-AS43-AS57-AS51-AS18-AS55-AS23-AS47-MS1-AS37-AS15-AS19-AS11-AS3-P16-P82-FUS5-FUS1-M12-MS6-FUS2-P22-FUS6-MS8-MS3-AS16-M86-M84-M10-FUS8-FUS7-FUS19-AS41-FUS15-P35. 서열 번호 543의 MVA 삽입물에서의 신생항원은 다음 순서로 되었다: FR1-AS51-AS6-AS18-AS7-AS43-FUS3-P87-AS8-AS13-AS57-AS55-AS19-AS3-AS23-AS15-AS11-AS37-MS1-AS47-P16-FUS1-FUS6-P22-M12-MS8-FUS5-P82-FUS2-MS3-MS6-AS16-P35-M10-AS41-FUS8-M84-FUS19-FUS15-M86-FUS7
스크램블된 신생항원의 5개의 추가의 대체 최적화 레이아웃을 각각의 벡터에 대해 평가하였다. 5개의 대체 레이아웃은 서열 번호 541 및 서열 번호 543과 비교하여 동일한 수의 예측된 접합 에피토프를 가졌다. Gad20에 대한 5개의 대체 레이아웃은 서열 번호 554, 서열 번호 555, 서열 번호 556, 서열 번호 623 및 서열 번호 624에 나타나 있다. MVA에 대한 5개의 대체 레이아웃은 서열 번호 557, 서열 번호 558, 서열 번호 559, 서열 번호 625 및 서열 번호 626에 나타나 있다. 대체 최적화 레이아웃의 신생항원은 다음 순서로 되었다:
서열 번호 554: FR1-AS13-AS8-P87-FUS3-AS43-AS57-AS51-AS7-AS6-AS18-P16-P82-FUS5-FUS1-M12-MS6-FUS2-P22-FUS6-MS8-MS3-AS55-AS23-AS47-MS1-AS37-AS15-AS19-AS11-AS3-AS16-M86-M84-M10-FUS8-FUS7-FUS19-AS41-FUS15-P35
서열 번호 555: FR1-AS13-FUS3-P87-AS7-AS43-AS57-AS51-AS6-AS8-AS18-AS55-AS23-AS47-MS1-AS37-AS15-AS19-AS11-AS3-P16-P82-FUS5-FUS1-M12-MS6-FUS2-P22-FUS6-MS8-MS3-AS16-M86-M84-M10-FUS8-FUS7-FUS19-AS41-FUS15-P35
서열 번호 556: FR1-AS13-AS7-AS43-AS8-P87-FUS3-AS57-AS51-AS6-AS18-AS55-AS23-AS47-MS1-AS37-AS15-AS19-AS11-AS3-P16-P82-FUS5-FUS1-M12-MS6-FUS2-P22-FUS6-MS8-MS3-AS16-M86-M84-M10-FUS8-FUS7-FUS19-AS41-FUS15-P35
서열 번호 623: P16-P82-FUS5-FUS1-M12-MS6-FUS2-P22-FUS6-MS8-MS3-AS16-M86-M84-M10-FUS8-FUS7-FUS19-AS41-FUS15-P35-AS55-AS23-AS47-MS1-AS37-AS15-AS19-AS11-AS3-FR1-AS13-AS8-P87-FUS3-AS43-AS57-AS51-AS7-AS6-AS18
서열 번호 624: AS16-M86-M84-M10-FUS8-FUS7-FUS19-AS41-FUS15-P35-P16-P82-FUS5-FUS1-M12-MS6-FUS2-P22-FUS6-MS8-MS3-AS55-AS23-AS47-MS1-AS37-AS15-AS19-AS11-AS3-FR1-AS13-FUS3-P87-AS7-AS43-AS57-AS51-AS6-AS8-AS18
서열 번호 557: FR1-AS51-AS6-AS18-AS7-AS43-FUS3-P87-AS8-AS13-AS57-AS55-AS37-MS1-AS3-AS23-AS15-AS11-AS19-AS47-P16-FUS1-FUS6-P22-M12-MS8-FUS5-P82-FUS2-MS3-MS6-AS16-P35-M10-AS41-FUS8-M84-FUS19-FUS15-M86-FUS7
서열 번호 558: AS55-AS19-AS3-AS15-AS23-AS11-AS37-MS1-AS47-FR1-AS51-AS6-AS18-AS7-AS43-FUS3-P87-AS8-AS13-AS57-P16-FUS1-FUS6-P22-M12-MS8-FUS5-P82-FUS2-MS3-MS6-AS16-P35-M10-AS41-FUS8-M84-FUS19-FUS15-M86-FUS7
서열 번호: 559: AS16-P35-M10-AS41-FUS8-M84-FUS19-FUS15-M86-FUS7-AS55-AS19-AS3-AS23-AS15-AS11-AS37-MS1-AS47-P16-FUS1-FUS2-P82-MS8-FUS5-FUS6-P22-M12-MS3-MS6-FR1-AS51-AS6-AS18-AS7-AS43-FUS3-P87-AS8-AS13-AS57
서열 번호 625: AS16-P35-M10-AS41-FUS8-M84-FUS19-FUS15-M86-FUS7-FR1-AS51-AS6-AS18-AS7-AS43-FUS3-P87-AS8-AS13-AS57-AS55-AS19-AS3-AS15-AS23-AS11-AS37-MS1-AS47-P16-FUS1-FUS6-P22-M12-MS8-FUS5-P82-FUS2-MS3-MS6
서열 번호 626: AS55-AS11-AS19-AS23-AS3-AS15-AS37-MS1-AS47-FR1-AS51-AS6-AS18-AS7-AS43-FUS3-P87-AS8-AS13-AS57-AS16-P35-M10-AS41-FUS8-M84-FUS19-FUS15-M86-FUS7-P16-FUS1-FUS6-P22-M12-P82-MS8-FUS5-FUS2-MS3-MS6
T 세포 인핸서 및 TAG 서열의 삽입
쏘가리(mandarin fish) 불변 사슬로부터 28aa 길이의 작은 펩티드 단편(MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAV; 서열 번호 549)을 41개의 신생항원을 인코딩하는 각각의 도입유전자의 N 말단에 배치하였다. 전임상 데이터는 이 서열이 바이러스 벡터의 면역학적 반응을 증가시키는 것으로 나타났다. 7개의 아미노산의 작은 세그먼트(TAG 서열; 서열: SHHHHHH; 서열 번호 627)를 인코딩된 도입유전자의 발현을 모니터링할 목적으로 도입유전자의 C 말단에 첨가하였다.
TCE 서열을 포함하고 태그 서열을 생략한 GAd20에 대한 최적화 레이아웃의 아미노산 서열은 서열 번호 550에, MVA에 대해서는 서열 번호 551에 나타나 있다.
뉴클레오티드 서열로의 변환 및 예측된 miRNA 결합 부위를 제거하기 위한 최적화
아미노산 서열에서 뉴클레오티드 서열로의 변환은 인간 코돈 사용 빈도에 따른 코돈 최적화를 이용하여 다음과 같은 특징을 최대한 피하기 위해 부가적 제약을 가하여 수행하였다.
Figure pct00049
내부 TATA 박스, 카이 부위 및 리보솜 침입 부위
Figure pct00050
AT 풍부 또는 GC 풍부 서열 스트레치
Figure pct00051
RNA 불안정성 모티프
Figure pct00052
반복 서열 및 RNA 이차 구조
Figure pct00053
고등 진핵생물의 (잠재) 스플라이스 공여 및 수용 부위
Figure pct00054
MVA 벡터에 대한 TTTTTnT 종결 모티프
이어서, EcoR1, BamH1 제한 부위 및 코작 서열을 최적화된 뉴클레오티드 서열의 상류에 첨가하였다. 2개의 정지 코돈, 이어서 Asc1 및 Not1 제한 부위를 최적화된 뉴클레오티드 서열의 하류에 첨가하였다.
그 다음에, 각각의 도입유전자의 최적화된 뉴클레오티드 서열을 PITA 및 미란다(miranda) 소프트웨어로 추가로 분석하여, 합성 도입유전자의 발현을 하향조절할 수도 있는 예측된 miRNA 표적 부위를 검출하였다. 두 방법에 의해 검출된 9개의 miRNA 결합 부위는 상응하는 코돈의 동의 치환(synonymous change)을 도입함으로써 miRNA "시드"에 결합하는 것으로 예측되는 영역의 뉴클레오티드 서열을 변형시켜 제거하였다. GAd20 및 MVA 도입유전자의 합성을 표준 방법을 사용하여 수행하였다.
서열 번호 541의 GAd20 신생항원 레이아웃을 인코딩하는 코돈 최적화된 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 번호 542에 나타나 있다
서열 번호 543의 MVA(neoMVA) 신생항원 레이아웃을 인코딩하는 코돈 최적화된 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 번호 544에 나타나 있다.
TCE 서열을 포함하고 TAG 서열을 제외한 서열 번호 550의 GAd20 신생항원 레이아웃을 인코딩하는 코돈 최적화된 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 번호 551에 나타나 있다.
TCE 서열을 포함하고 TAG 서열을 제외한 서열 번호 552의 MVA 신생항원 레이아웃을 인코딩하는 코돈 최적화된 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 번호 553에 나타나 있다.
코작 서열: CGCGACTTCGCCGCC; 서열 번호 545
TCE를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드: ATGGGCCAGAAAGAGCAGATCCACACACTGCAGAAAAACAGCGAGCGGATGAGCAAGCAGCTGACCAGATCTTCTCAGGCCGTG; 서열 번호 546
세린-히스티딘 태그를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드: AGCCATCACCATCACCACCAT; 서열 번호 547
2개의 정지 코돈(TAGTAA)
TCE의 폴리펩티드 서열: MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAV; 서열 번호 549
바이러스 벡터 생산
GAd20 바이러스 벡터 생산
GAd20 도입유전자를 ECOR1-NOT1 제한 부위를 통해 2개의 TetO 반복체를 갖는 CMV 프로모터와 BGH 폴리A 사이의 셔틀 플라스미드에 서브클로닝하였다.
얻어진 발현 카세트를 적절한 대장균의 균주에서의 상동성 재조합에 의해 GAd20 게놈에 옮기고, CMV-도입유전자-BGH DNA 단편으로 형질전환시키고, GAd20 게놈을 지닌 구축물로 형질전환시켰다.
재조합은 E1 결실(도입유전자의 삽입 부위) 대신에 GAd20 구축물에 이미 존재하는 상동성 암으로서 CMV 및 BGH를 포함하였다. 이어서, 재조합 GAd20 벡터를 E1 상보적, TetR 발현 M9 세포의 트랜스펙션에 의해 구제하고, 새로운 M9 세포의 후속 재감염에 의해 증폭시켰다.
TetO 부위를 갖는 CMV 프로모터: 서열 번호 628
Ccattgcatacgttgtatccatatcataatatgtacatttatattggctcatgtccaacattaccgccatgttgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctctccctatcagtgatagagatctccctatcagtgatagagatcgtcgacgagctcgtttagtgaaccgtcagatcgcctggagacgccatccacgctgttttgacctccatagaagacaccgggaccgatccagcctccgcggccgggaacggtgcattggaacgcggattccccgtgccaagagtga
BGH 폴리A 서열 번호 629
ctgtgccttctagttgccagccatctgttgtttgcccctcccccgtgccttccttgaccctggaaggtgccactcccactgtcctttcctaataaaatgaggaaattgcatcgcattgtctgagtaggtgtcattctattctggggggtggggtggggcaggacagcaagggggaggattgggaagacaatagcaggcatgctggggatgcggtgggctctatggcc
MVA 바이러스 벡터 생산
MVA 도입유전자를 MVA의 결실 III 유전자좌(FlankIII-1 및 -2 영역)와 상동성인 서열 사이에서 백시니아 P7.5 초기/후기 프로모터(서열 번호 630)의 제어 하에 BAMH1-ASC1 제한 부위를 통해 p94 셔틀 플라스미드에 서브클로닝하였다. "Z"로 명명된 반복 서열이 양측에 있는 eGFP 단백질에 대한 추가의 발현 카세트가 플랭크 III 영역 사이의 p94 셔틀 플라스미드에 존재하였다.
재조합 백신 바이러스 생성에 사용되는 모 MVA 벡터는 결실 III 유전자좌에 HcRed1-1 형광 단백질 도입유전자를 가지며, MVA-RED 476 MG로 표시되었다.
결실 III 유전자좌에 도입유전자가 삽입된 재조합 MVA는 닭 배아 섬유아세포(CEF)에서 생체내 재조합의 두 가지 이벤트에 의해 생성되었다. 제1 재조합 이벤트는 MVA-RED 476 MG로 감염되고 p94 셔틀 플라스미드로 트랙스펙션된 세포에서 발생되고, HcRed 단백질 유전자가 도입유전자/eGFP 카세트로 치환되었다. MVA-녹색 중간체를 함유하는 감염 세포를 녹색 세포의 FACS 분류에 의해 단리하였다. 제1 재조합으로부터 생성된 중간체 재조합 MVA는 도입유전자 및 eGFP 카세트 둘 다를 갖고 있지만, 반복되는 Z 영역의 존재로 인해 불안정하였다. 따라서, Z 영역이 관여하는 자발적 제2 재조합 이벤트가 발생하고, eGFP 카세트를 제거하였다. 생성된 재조합 MVA는 무색이며, MVA-RED 476 MG의 결실 III 유전자좌(삽입 부위)에 도입유전자 카세트를 가졌다. 이것을 무색 감염 세포의 FACS 분류에 의해 단리하고, 신선한 CEF 세포의 재감염에 의해 증폭시켰다. 얻어진 용해물을 사용하여 Age1 세포를 감염시켜 연구용 배치(research batch)를 생산하였다.
P7.5 초기/후기 프로모터 서열 번호 630
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neoGAd20 단백질 서열 번호 541 (TCE 없음, HIS 태그 없음)
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neoGAd20 폴리뉴클레오티드 서열 번호 542 (TCE 없음, HIS 태그 없음)
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neoMVA 단백질 서열 번호 543 (TCE 없음, HIS 태그 없음)
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neoMVA 폴리뉴클레오티드 서열 번호 544
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neoGAd20 발현 카세트 단백질 서열 번호 550
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neoGAd20 발현 카세트 폴리뉴클레오티드 서열 번호 551
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neoMVA 발현 카세트 단백질 서열 번호 552
MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAVQNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDDYWAQKEKISIPRTHLCWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDRDYWAQKEKGSSSFLRPSCVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSITEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFLVLGVLSGHSGSRLKRSFAVTERIITGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITELDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNVAMMVPDRQVHYDFGLKIQNKNCPDVLRFLDLKVRYLHSVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRACHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVGVPGDSTRRAVRRMNTFCGASACDVSLIAMDSACEERGAAGSLISCESLYHREKQLIAMDSAIFVQGKDWGVKKFIRRDFTMPAILKLQKNCLLSLNSKMALNSEALSVVSEYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPTEYNQKLQVNQFSESKRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAPFVQGKDWGLKKFIRRDFEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTIARELHQFAFDLLIKSHKMHFSLKEHPPPPCPPHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPQPDSFAALHSSLNELGELWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIR
neoMVA 발현 카세트 폴리뉴클레오티드 서열 번호 553
gatcactaattccaaacccacccgctttttatagtaagtttttcacccataaataataaatacaataattaatttctcgtaaaagtagaaaatatattctaatttattgcacggtaaggaagtagaatcataaagaacagtgacGGATCCCGCGACTTCGCCGCCATGGGCCAGAAAGAGCAGATCCACACACTGCAGAAAAACAGCGAGCGGATGAGCAAGCAGCTGACCAGATCTTCTCAGGCCGTGCAGAACCTGCAGAACGGCGGAGGCTCTAGAAGCTCTGCTACACTTCCTGGCAGGCGGCGGAGAAGATGGCTGAGAAGAAGGCGGCAGCCTATCTCTGTGGCTCCTGCTGGACCTCCTAGACGGCCCAACCAGAAGCCTAATCCTCCTGGCGGAGCCAGATGCGTGATCATGAGGCCTACATGGCCTGGCACCAGCGCCTTTACCGGCATGGAATGTACACTGGGCCAAGTGGGAGCCCCATCTCCTAGAAGAGAAGAGGATGGCTGGCGCGGAGGCCACTCTAGATTCAAAGCTGATGTGCCCGCTCCTCAGGGCCCTTGTTGGGGAGGACAACCTGGATCTGCCCCATCTTCTGCCCCACCTGAACAGAGCCTGCTGGATGACTATTGGGCTCAAAAAGAGAAGATCAGCATCCCCAGAACACACCTGTGCTGGAAGTTCGAGATGAGCTACACCGTTGGCGGCCCTCCACCACATGTTCACGCCAGACCTAGACACTGGAAAACCGACAGAGATTATTGGGCCCAGAAAGAAAAGGGCAGCAGCAGCTTCCTGCGGCCTAGCTGTGTGCCCTTCCGGGAACTGAAGAACGTGTCCGTTCTGGAAGGCCTGAGGCAGGGCAGACTTGGCGGACCTTGTAGCTGCCACTGTCCTAGACCAAGCCAGGCCAGACTGACCCCTGTGGATGTGGCTGGCCCATTTCTGTGTCTGGGCGACCCTGGACTGTTCCCTCCAGTGAAGTCTAGCATCACCGAGATCAGCTGCTGCACCCTGAGCAGCGAGGAAAACGAGTACCTGCCTAGACCTGAATGGCAGCTGCAGTACGAGGCCGGCATGACACTCGGAGGCAAGATCCTGTTCTTCCTGTTCCTGCTGCTCCCTCTGAGCCCCTTCAGCCTGATCTTTCTGGTGCTGGGCGTGCTGTCTGGCCACTCTGGAAGCAGACTGAAGAGAAGCTTCGCCGTGACCGAGCGGATCATCACAGGCGGCAAGAGCACATGTTCTGCCCCTGGACCTCAGTCTCTGCCCAGCACACCCTTCAGCACATACCCTCAGTGGGTCATCCTGATCACCGAGCTGGATGGCCACAGCTACACCAGCAAAGTGAACTGCCTCCTGCTGCAGGATGGCTTCCACGGCTGTGTGTCTATTACTGGCGCCGCTGGCAGACGGAACCTGAGCATCTTTCTGTTTCTGATGCTGTGCAAGCTCGAGTTCCACGCCTGCCAATGGCAGCACTACCACAGATCTGGCGAAGCCGCTGGAACCCCACTTTGGAGGCCTACCAGAAACGTGGCCATGATGGTGCCCGACAGACAGGTGCACTACGACTTCGGCCTGAAGATCCAGAACAAGAACTGCCCCGACGTGCTGCGGTTCCTGGATCTCAAAGTGCGCTACCTGCACAGCGTGCCCTTCAGAGAGCTGAAAAACCAGAGAACAGCCCAGGGCGCTCCTGGAATCCATCATGCTGCTTCTCCAGTGGCCGCCAATCTGTGCGATCCTGCCAGACATGCCCAGCATACCAGGATTCCTTGTGGCGCTGGACAAGTGCGCGCTGGAAGAGGACCTGAAGCTGGTGGCGGAGTTCTGCAGCCTCAAAGACCTGCTCCTGAGAAGCCTGGCTGCCCCTGTAGAAGAGGACAGCCTAGACTGCACACCGTGAAGATGTGGCGGGCCTGCCACTTGTTTCTCCAGCCACAAGTGGGCACCCCTCCACCTCATACAGCCTCTGCTAGAGCACCTAGCGGCCCACCTCATCCTCACGAATCTTGTCCTGCCGGAAGAAGGCCTGCCAGAGCCGCTCAAACATGTGCCAGACGACAGCACGGACTGCCCGGATGTGAAGAAGCCGGAACAGCCAGAGTGCCTAGCCTGCACCTTCATCTGCATCAGGCCGCTCTTGGAGCCGGAAGAGGTAGAGGATGGGGAGAAGCTTGTGCCCAGGTGCCACCTTCTAGAGGCCACTACAAGCTGATCCAGCAGCCAATCAGCCTGTTCTCCATCACCGACCGGCTGCACAAGACATTCAGCCAGCTGCCTTCCGTGCATCTGTGCAGCATCACCTTCCAGTGGGGACACCCTCCTATCTTTTGCTCCACCAACGACATCTGCGTGACCGCCAACTTCTGTATCAGCGTGACCTTCCTGAAGCCTTGCTTTCTGCTGCACGAGGCCTCCGCCAGCCAGTTTAAGAAGTTTGACGGCCCCTGCGGCGAGAGAGGCGGAGGAAGAACTGCAAGAGCCCTTTGGGCCAGAGGCGACTCTGTTCTGACACCAGCTCTGGACCCTCAGACACCTGTTAGGGCCCCTAGCCTGACAAGAGCTGCCGCTGCTGTTGGAGTGCCTGGCGATTCTACTAGAAGGGCCGTGCGGCGGATGAACACCTTTTGTGGCGCATCTGCCTGCGACGTGTCCCTGATCGCTATGGATAGCGCCTGCGAGGAAAGAGGCGCAGCCGGATCTCTGATCTCTTGCGAGAGCCTGTACCACCGGGAAAAGCAGCTCATTGCCATGGACAGCGCCATCTTCGTGCAGGGCAAAGACTGGGGCGTGAAGAAGTTCATCCGGCGGGACTTTACCATGCCTGCCATTCTGAAGCTGCAGAAGAATTGTCTTCTAAGCCTGAACAGCAAGATGGCCCTGAATAGCGAGGCCCTGTCTGTGGTGTCCGAGTATGAGGCTGGAATGACCCTGGGCGAGAAGTTCAGAGTGGGCAACTGCAAGCACCTGAAGATGACCCGGCCTACCGAGTACAACCAGAAACTGCAAGTGAACCAGTTCAGCGAGAGCAAGCGGACCGCTCTGACCCACAACCAGGACTTCAGCATCTACCGGCTGTGCTGCAAGAGGGGCTCTCTGTGTCATGCTAGCCAGGCTAGAAGCCCCGCCTTTCCTAAGCCTGTCAGACCTCTGCCTGCTCCTATCACCAGAATCACCCCTCAGCTCGGCGGCCAGTCTGATTCATCTCAGCCACTGCTGACCACCGGCAGACCTCAAGGATGGCAAGACCAGGCTCTGAGACACACACAGCAGGCTAGCCCAGCCTCTTGCGCCACCATCACAATACCAATACATTCTGCCGCTCTGGGCGATCACAGCGGAGATCCTGGACCTGCCTGGGATACTTGTCCTCCTCTGCCCCTAACTACACTGATCCCTAGGGCTCCTCCACCTTACGGCGATAGCACAGCCAGATCCTGGCCTAGCAGATGTGGCCCTCTGGGCTACGCCTACAAGGACTTCCTGTGGTGCTTCCCCTTCTCTCTGGTGTTCCTGCAAGAAATCCAGATCTGCTGTCACGTGTCCTGCCTGTGCTGTATCTGCTGTAGCACCCGGATCTGTCTGGGCTGTCTGCTGGAACTGTTCCTGAGCAGAGCCCTGAGAGCACTGCACGTGCTGTGGAACGGATTCCAGCTGCACTGCCAGGGCAACACCACACTGCAACAGCTGGGAGAAGCCTCTCAGGCCCCAAGCGGTTCTCTGATCCCTCTCAGACTGCCCCTCCTGTGGGAAGTGCGGGGCAATTCTAAGATGGCTCTCAACAGCCTGAACTCCATCGACGACGCCCAGCTGACAAGAATCGCCCCTCCAAGAAGCCACTGTTGCTTTTGGGAAGTGAACGCCCCTTTTGTGCAGGGTAAAGATTGGGGCCTCAAAAAGTTTATCAGACGGGACTTCGAGGCTTTCCAGAGAGCAGCTGGCGAAGGCGGACCTGGCAGAGGTGGTGCTAGAAGAGGTGCTAGAGTGCTGCAGAGCCCATTCTGTAGAGCTGGCGCTGGCGAATGGCTGGGCCACCAATCTCTTAGATGGGGAATGGAACTGGCCGCTAGCAGGCGGTTTAGCTGGGATCATCATTCTGCCGGCGGACCTCCAAGAGTGCCAAGCGTTAGAAGCGGAGCAGCCCAGGTCCAGCCTAAAGATCCACTGCCACTGAGAACACTGGCCGGCTGCCTTGCCAGAACAGCTCATCTTAGACCTGGCGCCGAAAGCCTGCCTCAACCTCAGCTGCATTGCACAATCGCCAGAGAACTGCACCAGTTCGCCTTCGACCTGCTGATCAAGAGCCACAAGATGCACTTCTCACTGAAAGAGCACCCGCCACCGCCGTGCCCACCGCACGTTGTCGGCTATGGCCACCTGGATACAAGCGGCTCCTCTAGCAGTAGCTCCTGGCCTCAGCCTGACAGCTTTGCTGCCCTGCATAGCTCCCTGAATGAGCTGGGCGAACTGTGGTTCCAGTCCAGCGAACTGTCTCCTACTGGCGCTCCATGGCCAAGCAGAAGGCCTACTTGGAGAGGCACCACCGTGTCTCCAAGAACCGCTACAAGCAGCGCCAGAACCTGTTGCGGCACAAAATGGCCCTCCAGCCAAGAAGCTGCCCTCGGACTTGGAAGCGGACTGCTGAGATTCAGCTGTGGCACAGCCGCCATCAGAAGCCATCACCATCACCACCATTAGTAAAGGCGCGCC
GAd20 발현을 위한 추가의 5개의 신생항원 레이아웃의 아미노산 서열이 서열 번호 554, 555, 556, 623 및 624에 나타나 있다.
서열 번호 554
MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAVQNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTKRSFAVTERIILVLGVLSGHSGSRLYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFTEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSITGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITELGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDDYWAQKEKGSSSFLRPSCDYWAQKEKISIPRTHLCWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDRGVPGDSTRRAVRRMNTFYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPNSKMALNSEALSVVSECGASACDVSLIAMDSAFVQGKDWGVKKFIRRDFYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQTEYNQKLQVNQFSESKSLYHREKQLIAMDSAICEERGAAGSLISCETMPAILKLQKNCLLSLRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACKIQNKNCPDFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQCHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGVLRFLDLKVRYLHSQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRAVAMMVPDRQVHYDFGLGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGQPDSFAALHSSLNELGEIARELHQFAFDLLIKSHFVQGKDWGLKKFIRRDFWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTLWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIRKMHFSLKEHPPPPCPPEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAP
서열 번호 555
MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAVQNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTKRSFAVTERIITEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFDYWAQKEKGSSSFLRPSCVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSITGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITELGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDDYWAQKEKISIPRTHLCLVLGVLSGHSGSRLWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDRDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACKIQNKNCPDFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQCHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGVLRFLDLKVRYLHSQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRAVAMMVPDRQVHYDFGLGVPGDSTRRAVRRMNTFYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPNSKMALNSEALSVVSECGASACDVSLIAMDSAFVQGKDWGVKKFIRRDFYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQTEYNQKLQVNQFSESKSLYHREKQLIAMDSAICEERGAAGSLISCETMPAILKLQKNCLLSLRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGQPDSFAALHSSLNELGEIARELHQFAFDLLIKSHFVQGKDWGLKKFIRRDFWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTLWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIRKMHFSLKEHPPPPCPPEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAP
서열 번호 556
MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAVQNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTKRSFAVTERIIDYWAQKEKGSSSFLRPSCVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSILVLGVLSGHSGSRLYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFTEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQTGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITELGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDDYWAQKEKISIPRTHLCWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDRDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACKIQNKNCPDFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQCHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGVLRFLDLKVRYLHSQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRAVAMMVPDRQVHYDFGLGVPGDSTRRAVRRMNTFYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPNSKMALNSEALSVVSECGASACDVSLIAMDSAFVQGKDWGVKKFIRRDFYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQTEYNQKLQVNQFSESKSLYHREKQLIAMDSAICEERGAAGSLISCETMPAILKLQKNCLLSLRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGQPDSFAALHSSLNELGEIARELHQFAFDLLIKSHFVQGKDWGLKKFIRRDFWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTLWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIRKMHFSLKEHPPPPCPPEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAP
서열 번호 623
MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAVGVPGDSTRRAVRRMNTFYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPNSKMALNSEALSVVSECGASACDVSLIAMDSAFVQGKDWGVKKFIRRDFYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQTEYNQKLQVNQFSESKSLYHREKQLIAMDSAICEERGAAGSLISCETMPAILKLQKNCLLSLRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGQPDSFAALHSSLNELGEIARELHQFAFDLLIKSHFVQGKDWGLKKFIRRDFWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTLWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIRKMHFSLKEHPPPPCPPEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAPDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACKIQNKNCPDFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQCHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGVLRFLDLKVRYLHSQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRAVAMMVPDRQVHYDFGLQNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTKRSFAVTERIILVLGVLSGHSGSRLYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFTEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSITGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITELGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDDYWAQKEKGSSSFLRPSCDYWAQKEKISIPRTHLCWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDR
서열 번호 624
MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAVGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGQPDSFAALHSSLNELGEIARELHQFAFDLLIKSHFVQGKDWGLKKFIRRDFWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTLWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIRKMHFSLKEHPPPPCPPEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAPGVPGDSTRRAVRRMNTFYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPNSKMALNSEALSVVSECGASACDVSLIAMDSAFVQGKDWGVKKFIRRDFYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQTEYNQKLQVNQFSESKSLYHREKQLIAMDSAICEERGAAGSLISCETMPAILKLQKNCLLSLRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACKIQNKNCPDFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQCHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGVLRFLDLKVRYLHSQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRAVAMMVPDRQVHYDFGLQNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTKRSFAVTERIITEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFDYWAQKEKGSSSFLRPSCVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSITGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITELGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDDYWAQKEKISIPRTHLCLVLGVLSGHSGSRLWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDR
MVA 발현을 위한 추가의 5개의 신생항원 레이아웃의 아미노산 서열이 서열 번호 557, 558, 559, 625 및 626에 나타나 있다.
서열 번호 557
MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAVQNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDDYWAQKEKISIPRTHLCWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDRDYWAQKEKGSSSFLRPSCVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSITEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFLVLGVLSGHSGSRLKRSFAVTERIITGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITELDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACCHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQVAMMVPDRQVHYDFGLKIQNKNCPDVLRFLDLKVRYLHSVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRAQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVGVPGDSTRRAVRRMNTFCGASACDVSLIAMDSACEERGAAGSLISCESLYHREKQLIAMDSAIFVQGKDWGVKKFIRRDFTMPAILKLQKNCLLSLNSKMALNSEALSVVSEYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPTEYNQKLQVNQFSESKRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAPFVQGKDWGLKKFIRRDFEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTIARELHQFAFDLLIKSHKMHFSLKEHPPPPCPPHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPQPDSFAALHSSLNELGELWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIR
서열 번호 558
MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAVDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNVAMMVPDRQVHYDFGLVLRFLDLKVRYLHSKIQNKNCPDVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRACHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVQNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDDYWAQKEKISIPRTHLCWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDRDYWAQKEKGSSSFLRPSCVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSITEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFLVLGVLSGHSGSRLKRSFAVTERIITGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITELGVPGDSTRRAVRRMNTFCGASACDVSLIAMDSACEERGAAGSLISCESLYHREKQLIAMDSAIFVQGKDWGVKKFIRRDFTMPAILKLQKNCLLSLNSKMALNSEALSVVSEYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPTEYNQKLQVNQFSESKRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAPFVQGKDWGLKKFIRRDFEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTIARELHQFAFDLLIKSHKMHFSLKEHPPPPCPPHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPQPDSFAALHSSLNELGELWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIR
서열 번호 559
MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAVGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAPFVQGKDWGLKKFIRRDFEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTIARELHQFAFDLLIKSHKMHFSLKEHPPPPCPPHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPQPDSFAALHSSLNELGELWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIRDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNVAMMVPDRQVHYDFGLKIQNKNCPDVLRFLDLKVRYLHSVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRACHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVGVPGDSTRRAVRRMNTFCGASACDVSLIAMDSATEYNQKLQVNQFSESKYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPTMPAILKLQKNCLLSLNSKMALNSEALSVVSECEERGAAGSLISCESLYHREKQLIAMDSAIFVQGKDWGVKKFIRRDFRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQQNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDDYWAQKEKISIPRTHLCWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDRDYWAQKEKGSSSFLRPSCVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSITEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFLVLGVLSGHSGSRLKRSFAVTERIITGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITEL
서열 번호 625
MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAVGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAPFVQGKDWGLKKFIRRDFEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTIARELHQFAFDLLIKSHKMHFSLKEHPPPPCPPHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPQPDSFAALHSSLNELGELWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIRQNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDDYWAQKEKISIPRTHLCWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDRDYWAQKEKGSSSFLRPSCVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSITEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFLVLGVLSGHSGSRLKRSFAVTERIITGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITELDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNVAMMVPDRQVHYDFGLVLRFLDLKVRYLHSKIQNKNCPDVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRACHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVGVPGDSTRRAVRRMNTFCGASACDVSLIAMDSACEERGAAGSLISCESLYHREKQLIAMDSAIFVQGKDWGVKKFIRRDFTMPAILKLQKNCLLSLNSKMALNSEALSVVSEYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPTEYNQKLQVNQFSESKRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQ
서열 번호 626
MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAVDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRAQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNKIQNKNCPDVAMMVPDRQVHYDFGLVLRFLDLKVRYLHSCHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVQNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDDYWAQKEKISIPRTHLCWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDRDYWAQKEKGSSSFLRPSCVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSITEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFLVLGVLSGHSGSRLKRSFAVTERIITGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITELGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAPFVQGKDWGLKKFIRRDFEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTIARELHQFAFDLLIKSHKMHFSLKEHPPPPCPPHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPQPDSFAALHSSLNELGELWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIRGVPGDSTRRAVRRMNTFCGASACDVSLIAMDSACEERGAAGSLISCESLYHREKQLIAMDSAIFVQGKDWGVKKFIRRDFYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPTMPAILKLQKNCLLSLNSKMALNSEALSVVSETEYNQKLQVNQFSESKRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQ
서열 번호 713 GAd20 발현 카세트를 포함하는 전장 GAd20의 폴리뉴클레오티드 서열
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실시예 11: NeoGAd20 및 NeoMVA에 혼입된 신생항원은 시험관내에서 면역원성임
중첩 15량체 펩티드는 리드아웃으로서 CD8+ 및 CD4+ T 세포에 의한 TNFα 및 IFNγ 생산을 이용하여 풀로서 실시예 1에 기재된 외인성 자가 정상 공여자 재자극 분석을 사용하여 T 세포를 활성화시키는 능력을 평가하기 위해 NeoGAd20 및 NeoMVA에 통합된 각 신생항원에 미치도록 설계되었다. 표 25는 TNFα+IFNγ+CD8+ 및 TNFα+IFNγ+CD4+ T 세포의 최대 빈도 및 분석된 펩티드의 풀에서의 음성 대조군에 대한 최대 배수 변화를 나타내며, 이는 가장 높은 TNFα+IFNγ+CD8+ 및 TNFα+IFNγ+CD4+ T 세포 빈도 및 펩티드에 대해 평가된 정상 공여자에 대해 얻어진 배수 변화를 나타낸다. 표 26은 사용된 펩티드 서열을 나타낸다. 도 7은 선택된 신생항원에 대해 각각의 시험된 펩티드 풀에 대한 양성 CD8+ 반응을 보이는 환자의 수를 나타낸다. 도 8은 선택된 신생항원에 대해 각각의 시험된 펩티드 풀에 대한 양성 CD4+ 반응을 보이는 환자의 수를 나타낸다.
[표 25]
Figure pct00055
Figure pct00056
[표 26]
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
실시예 12: NeoGAd20 및 NeoMVA에 혼입된 신생항원은 시험관내에서 내인성 발현될 때 면역원성임
3개의 신생항원의 경우, Ad5 벡터를 설계하여 정상 수지상 세포를 신생항원으로 형질전환시켰다. 본 분석은 리드아웃으로서 CD8+ 및 CD4+ T 세포에 의한 TNFα 및 IFNγ 생산을 이용하여 실시예 1에 기재된 내인성 자가 정상 공여자 재자극 분석을 사용하여 중첩 15량체 펩티드 풀 재자극 후에 자가 T 세포를 활성화시키는 내인성 발현 및 제시된 신생항원의 능력을 평가하였다. 표 27은 TNFα+IFNγ+CD8+ 및 TNFα+IFNγ+CD4+ T 세포의 최대 빈도 및 분석된 펩티드의 풀에서의 음성 대조군에 대한 최대 배수 변화를 나타내며, 이는 가장 높은 TNFα+IFNγ+CD8+ 및 TNFα+IFNγ+CD4+ T 세포 빈도 및 펩티드에 대해 평가된 정상 공여자에 대해 얻어진 배수 변화를 나타낸다. 16명의 공여자를 사용하여 내인성 면역원성을 평가하였다.
[표 27]
Figure pct00060
실시예 13: 신생항원은 시험관내에서 면역원성임
다양한 추가의 확인된 신생항원의 면역원성을 평가하였다. 중첩 15량체 펩티드는 리드아웃으로서 CD8+ 및 CD4+ T 세포에 의한 TNFα 및 IFNγ 생산을 이용하여 풀로서 실시예 1에 기재된 외인성 자가 정상 공여자 재자극 분석을 사용하여 T 세포를 활성화시키는 능력을 평가하기 위해 실시예 11에서 행해진 것과 유사하게 각 신생항원에 미치도록 설계되었다. 표 28은 TNFα+IFNγ+CD8+ 및 TNFα+IFNγ+CD4+ T 세포의 최대 빈도 및 분석된 펩티드의 풀에서의 음성 대조군에 대한 최대 배수 변화를 나타내며, 이는 가장 높은 TNFα+IFNγ+CD8+ 및 TNFα+IFNγ+CD4+ T 세포 빈도 및 펩티드에 대해 평가된 정상 공여자에 대해 얻어진 배수 변화를 나타낸다. 표 29는 각각의 신생항원에 대한 분석에서 사용된 펩티드의 아미노산 서열을 나타낸다.
[표 28]
Figure pct00061
[표 29]
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SEQUENCE LISTING <110> Janssen Biotech, Inc. Bachman, Kurtis Bhargava, Vipul Davis, Darryl Krishna, Vinod Leoni, Guido Pocalyko, David Safabakhsh, Pegah Sepulveda, Manuel Siegel, Derick <120> Prostate Neoantigens and their uses <130> JBI6160WOPCT2 <140> To be assigned <141> 2020-01-09 <150> 62/913,969 <151> 2019-10-11 <150> 62/883,786 <151> 2019-08-07 <150> 62/851,273 <151> 2019-05-22 <150> 62/790,673 <151> 2019-01-10 <160> 980 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile 1 5 10 15 Thr <210> 2 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 agttcctgca tgggcggcat gaaccagagg cccatcctca ccatcatcac a 51 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile 1 5 10 15 Thr <210> 4 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 agttcctgca tgggcggcat gaattggagg cccatcctca ccatcatcac a 51 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Cys Val 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16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 217 Gly Leu Val Ser Phe Gly Glu His Phe Cys Leu Pro Cys Ala Leu Cys 1 5 10 15 <210> 218 <211> 50 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 218 gggctggtgt ccttcgggga gcacttttgt ctgccctgcg ccctctgcca 50 <210> 219 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 219 Asn Ser Lys Met Ala Leu Asn Ser Glu Ala Leu Ser Val Val Ser Glu 1 5 10 15 <210> 220 <211> 48 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 220 aacagcaaga tggctttgaa ctcagaagcc ttatcagttg tgagtgag 48 <210> 221 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 221 Cys Glu Glu Arg Gly Ala Ala Gly Ser Leu Ile Ser Cys Glu 1 5 10 <210> 222 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 222 tgtgaggagc gcggcgcggc aggaagcctt atcagttgtg ag 42 <210> 223 <211> 69 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 223 Leu Trp Phe Gln Ser Ser Glu Leu Ser Pro Thr Gly Ala Pro Trp Pro 1 5 10 15 Ser Arg Arg Pro Thr Trp Arg Gly Thr Thr Val Ser Pro Arg Thr Ala 20 25 30 Thr Ser Ser Ala Arg Thr Cys Cys Gly Thr Lys Trp Pro Ser Ser Gln 35 40 45 Glu Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Leu Leu Arg Phe Ser Cys Gly 50 55 60 Thr Ala Ala Ile Arg 65 <210> 224 <211> 207 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 224 ctgtggttcc agagcagtga gctgtccccg acgggagcgc catggcccag ccgccgcccg 60 acgtggaggg ggacgactgt ctccccgcgt accgccacct cttctgcccg gacctgctgc 120 gggacaaagt ggccttcatc acaggaggcg gctctgggat tgggttccgg attgctgaga 180 ttttcatgcg gcacggctgc catacgg 207 <210> 225 <211> 70 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 225 Trp Gly Met Glu Leu Ala Ala Ser Arg Arg Phe Ser Trp Asp His His 1 5 10 15 Ser Ala Gly Gly Pro Pro Arg Val Pro Ser Val Arg Ser Gly Ala Ala 20 25 30 Gln Val Gln Pro Lys Asp Pro Leu Pro Leu Arg Thr Leu Ala Gly Cys 35 40 45 Leu Ala Arg Thr Ala His Leu Arg Pro Gly Ala Glu Ser Leu Pro Gln 50 55 60 Pro Gln Leu His Cys Thr 65 70 <210> 226 <211> 210 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 226 tgggggatgg agttggcagc gtctcggagg ttctcctggg accaccactc cgccgggggg 60 ccgcccagag tgccaagcgt ccgatccggc gccgcccaag tgcagcccaa ggacccgctc 120 ccgctccgca ccctggcagg ctgcctagcc aggactgcgc acctgcgccc tggggcggag 180 tccttacccc aaccccagct tcactgcaca 210 <210> 227 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 227 Lys Glu Gln Ile Leu Ala Val Ala Ser Leu Val Ser Ser Gln Ser Ile 1 5 10 15 His Pro Ser Trp Gly Gln Ser Pro Leu Ser Arg Ile 20 25 <210> 228 <211> 84 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 228 aaggaacaga ttttagctgt ggccagtctc gtttcctctc agtccatcca cccttcatgg 60 ggccagagcc ctctctccag aatc 84 <210> 229 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 229 Leu Glu Leu Glu Leu Ser Glu Gly Val Cys Phe Arg Leu Arg 1 5 10 <210> 230 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 230 ctggagctgg agctgtcgga aggagtctgc ttcagattaa ga 42 <210> 231 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 231 Gln Gln Leu Arg Ile Phe Cys Ala Ala Met Ala Ser Asn Glu Asp Phe 1 5 10 15 Ser <210> 232 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 232 cagcagctaa ggatattttg tgcagccatg gcctccaacg aagatttctc ca 52 <210> 233 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 233 Asp Gly Phe Ser Gly Ser Leu Phe Ala Val Val Thr Arg Arg Cys Tyr 1 5 10 15 Phe Leu Lys Trp Arg Thr Ile Phe Pro Gln Ser Leu Met Trp Leu 20 25 30 <210> 234 <211> 93 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 234 gacgggttta gcggcagcct cttcgcagtt gtcaccagac gctgttactt cctaaaatgg 60 cggacaatct tcccacagag tttgatgtgg tta 93 <210> 235 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 235 Lys Met His Phe Ser Leu Lys Glu His Pro Pro Pro Pro Cys Pro Pro 1 5 10 15 <210> 236 <211> 48 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 236 aaaatgcact tctccctcaa ggagcaccca ccgccccctt gcccgcct 48 <210> 237 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 237 Asp Leu Arg Arg Val Ala Thr Tyr Cys Ala Pro Leu Pro Ser Ser Trp 1 5 10 15 Arg Pro Gly Thr Gly Thr Thr Ile Pro Pro Arg Met Arg Ser Cys 20 25 30 <210> 238 <211> 93 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 238 gatctgcgcc gggtcgccac atactgcgct cctttaccct catcgtggag gcctgggact 60 gggacaacga taccaccccg aatgaggagc tgc 93 <210> 239 <211> 48 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 239 Leu Gln Glu Arg Met Glu Leu Leu Ala Cys Gly Ala Glu Arg 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Gly Arg Gly Pro Glu Ala Gly Gly Gly Val Leu Gln Pro Gln 50 55 60 Arg Pro Ala Pro Glu Lys Pro Gly Cys Pro Cys Arg Arg Gly Gln Pro 65 70 75 80 Arg Leu His Thr Val Lys Met Trp Arg Ala 85 90 <210> 262 <211> 270 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 262 gtgcccttcc gggagctcaa gaaccagaga acagcacaag gggctcctgg gatccaccac 60 gcggcttccc ccgttgctgc caacctctgc gacccggcga gacacgcaca gcacacacgc 120 atcccctgcg gcgctggcca agtgcgtgct ggccgaggtc ccgaagcagg tggtggagta 180 ctacagccac agaggcctgc ccccgagaag cctgggtgtc cctgccggag aggccagccc 240 aggctgcaca ccgtgaagat gtggagggcg 270 <210> 263 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 263 Phe Ala Arg Lys Met Leu Glu Lys Val His Arg Gln His Leu Gln Leu 1 5 10 15 Ser His Asn Ser Gln Glu 20 <210> 264 <211> 66 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 264 tttgctagaa aaatgctgga gaaggtacac agacaacacc tacagctttc ccacaatagc 60 caggaa 66 <210> 265 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 265 Lys Arg Ser Phe Ala Val Thr Glu Arg Ile Ile 1 5 10 <210> 266 <211> 33 <212> DNA 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gcctacgctg agagtccccg ggccctgatt tcgggagatg ctccatcaca ggtggagcgg 120 gaggtgccgg gcccctgcct caacacgcat tctctctccc acagatcccc acagctccca 180 ggccttccac accccaagca gccttctgtt 210 <210> 285 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 285 Lys Ile Gln Asn Lys Asn Cys Pro Asp 1 5 <210> 286 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 286 aaaattcaga ataaaaattg tccagac 27 <210> 287 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 287 Gly Glu Val Glu Leu Ser Glu Gly Gly Glu Gly Gln Arg His Leu Ala 1 5 10 15 Phe Pro Trp Ala Cys Ser Gly Pro Gly Trp Arg Gly Val Cys Cys Ala 20 25 30 Ala Val Glu Pro Ala 35 <210> 288 <211> 111 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 288 ggcgaggtgg agctctcaga gggcggtgag ggccagcggc accttgcatt tccctgggcc 60 tgctctgggc cgggctggag aggggtgtgc tgtgctgctg tggagcctgc t 111 <210> 289 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 289 Ile Glu Met Lys Lys Leu Leu Lys Ser 1 5 <210> 290 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 290 attgaaatga aaaaactgtt aaaaagt 27 <210> 291 <211> 70 <212> PRT 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Ser Ser Arg Ser Gln Asp Ser Asp Pro 115 120 125 Gly Thr Glu Pro Cys Ser His Ala Ser Gly Pro Cys Val Thr Ser Thr 130 135 140 Val Ser Ser Pro Gly Leu Leu Pro Gln Arg Leu Leu Pro Leu Ala Leu 145 150 155 160 Thr Gly Leu Pro Val Glu Glu Asp Gly Phe Glu His Ala Gly Ala 165 170 175 <210> 302 <211> 525 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 302 ggagaaatca gccaggaaga ggtgcctccc tcccgccacc tgggcgtctc atggggtgct 60 ggggtgtggg cgggcctcac cctcggggcc tctgcacccc ctaactctag cttcccctca 120 ggtgctgagc tacagccagt tgtgtgctgc attaggagtg acacaagaca gccccgaccc 180 cccgactttc ctcagcacag gggagatcca cgccttcctc agctctccct cggggcggag 240 aaccaaacgg ttagttaccc tgcgttctgg ctgcgccata caatgctggc atcctcgtgc 300 cggcccagtt ccctcagcgc ttcctcacac agagaggccc ccaaggcttg tcaggggagc 360 agcagatccc aggacagtga ccctgggacg gagccctgca gtcatgcctc gggcccctgc 420 gtaacctcca ctgtctccag cccaggtctc cttcctcaga ggctattgcc tctcgctctg 480 actgggctcc ctgtggagga agatggtttc gagcacgcgg gagcc 525 <210> 303 <211> 56 <212> PRT <213> Homo sapiens 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Gly Thr Gly Pro Pro Asn Asn Ser Ser Ile 1 5 10 15 His Gly Gly Ser Lys Arg Ser Glu Asn Ser Tyr Cys Arg Asp Leu Arg 20 25 30 Gly Gln Leu Arg Ala Ile Cys Cys Ser Ser Tyr Ser His Asp Arg His 35 40 45 Thr Thr Glu Glu Arg Gly Ser Arg Gly Arg His Val Trp Arg Ile Arg 50 55 60 Arg Leu His Thr Ser Gly Leu Pro Cys Cys Cys His Ser Gly Pro His 65 70 75 80 Pro Arg Arg Leu Pro Asp Ile Leu Arg Leu Val Thr Ser Thr Lys Thr 85 90 95 Asp His Thr Asn Thr Thr Glu Gly Thr Leu Asp Tyr Leu 100 105 <210> 314 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 314 ccagttgcca ttaaacctgg tacagggccg cccaataact ccagtataca cggtggctcc 60 aaacgttcag agaattccta ctgccgggat ctacggggcc agttacgtgc catttgctgc 120 tccagctaca gccacgatcg ccacactaca gaagaacgcg gcagccgcgg ccgccatgta 180 tggaggatac gcaggctaca tacctcaggc cttccctgct gctgccattc aggtccccat 240 ccccgacgtc taccagacat actgaggctg gtgaccagca cgaagacaga ccacacaaac 300 accactgaag gaacgcttga ctattta 327 <210> 315 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 315 Lys Trp Asn Lys Asn 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cctcttgtgc caccatcaca atccccatcc actctgccgc tctgggcgat 300 cattctggcg atcctggacc agcctgggac acatgtcctc cactgccact cacaacactg 360 atccctaggg ctcctccacc ttacggcgat tctaccgcta gaagctggcc cagcagatgt 420 ggaccactcg ga 432 <210> 480 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Codon-optimized polynucleotide <400> 480 tacgcctaca aggacttcct gtggtgcttc cccttctctc tggtgttcct gcaagagatc 60 cagatctgct gtcatgtgtc ctgcctgtgc tgcatctgct gtagcaccag aatctgcctg 120 ggctgtctgc tggaactgtt cctgagcaga gccctgagag cactgcacgt gctgtggaac 180 ggattccagc tgcactgcca g 201 <210> 481 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Codon-optimized polynucleotide <400> 481 acaatgcccg ccatcctgaa gctgcagaag aattgcctcc taagcctg 48 <210> 482 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Codon-optimized polynucleotide <400> 482 tacgaagccg ggatgaccct gggcgagaag ttcagagtgg gcaactgcaa gcacctgaag 60 atgacccggc ct 72 <210> 483 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> 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ctggaagttc gagatgagct acaccgttgg cggccctcca 720 ccacatgttc acgccagacc tagacactgg aaaaccgaca gagattattg ggcccagaaa 780 gaaaagggca gcagcagctt cctgcggcct agctgtgtgc ccttccggga actgaagaac 840 gtgtccgttc tggaaggcct gaggcagggc agacttggcg gaccttgtag ctgccactgt 900 cctagaccaa gccaggccag actgacccct gtggatgtgg ctggcccatt tctgtgtctg 960 ggcgaccctg gactgttccc tccagtgaag tctagcatca ccgagatcag ctgctgcacc 1020 ctgagcagcg aggaaaacga gtacctgcct agacctgaat ggcagctgca gtacgaggcc 1080 ggcatgacac tcggaggcaa gatcctgttc ttcctgttcc tgctgctccc tctgagcccc 1140 ttcagcctga tctttctggt gctgggcgtg ctgtctggcc actctggaag cagactgaag 1200 agaagcttcg ccgtgaccga gcggatcatc acaggcggca agagcacatg ttctgcccct 1260 ggacctcagt ctctgcccag cacacccttc agcacatacc ctcagtgggt catcctgatc 1320 accgagctgg atggccacag ctacaccagc aaagtgaact gcctcctgct gcaggatggc 1380 ttccacggct gtgtgtctat tactggcgcc gctggcagac ggaacctgag catctttctg 1440 tttctgatgc tgtgcaagct cgagttccac gcctgccaat ggcagcacta ccacagatct 1500 ggcgaagccg ctggaacccc actttggagg 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acgaggacca atcccgcccg cccaaggcgg agctgaccgc ctgcgtcatc acccagggcg 29100 agatcctagg ccaattgcaa gccatccaaa aagcccgcca agagtttttg ctgaagaggg 29160 gtcggggggt gtatctggac ccccagtcgg gtgaggagct caacccggtt cccccgctgc 29220 caccgccgcg ggaccttgct tcccaggata agcatcgcca tggctcccag aaagaagcag 29280 cagcggccgc cgctgccgcc gccccacatg ctggaggaag aggaggaata ctgggacagt 29340 caggcagagg aggtttcgga cgaggaggag ccggagacgg agatggaaga gtgggaggag 29400 gacagcttag acgaggaggc ttccgaagcc gaagaggcag gcgcaacacc gtcaccctcg 29460 gccgcagccc cctcgcaggc gcccccgaag tccgctccca gcatcagcag caacagcagc 29520 gctataacct ccgctcctcc accgccgcga cccacggccg accgcagacc caaccgtaga 29580 tgggacacca ccggaaccgg ggccggtaag tcctccggga gaggcaagca agcgcagcgc 29640 caaggctacc gctcgtggcg cgctcacaag aacgccatag tcgcttgctt gcaagactgc 29700 ggggggaaca tctccttcgc ccgccgcttc ctgctcttcc accacggtgt ggccttcccc 29760 cgtaacgtcc tgcattacta ccgtcatctc tacagcccct actgcggcgg cagtgagcca 29820 gaggcggcca gcggcggcgg cgcccgtttc ggtgcctagg aagacccagg gcaagacttc 29880 agccaagaaa ctcgcggcga ccgcggcgaa cgcggtcgcg ggggccctgc gcctgacggt 29940 gaacgaaccc ctgtcgaccc gcgaactgag gaaccgaatc ttccccactc tctatgccat 30000 cttccagcag agcagagggc aggatcagga actgaaagta aaaaacaggt ctctgcgctc 30060 cctcacccgc agctgtctgt atcacaagag cgaagaccag cttcggcgca cgctggagga 30120 cgctgaggca ctcttcagca aatactgcgc gctcactctt aaggactagc tccgcgccct 30180 tctcgaattt aggcgggaac gcctacgtca tcgcagcgcc gccgtcatga gcaaggacat 30240 tcccacgcca tacatgtgga gctatcagcc gcagatggga ctcgcggcgg gcgcctccca 30300 agactactcc acccgcatga actggctcag tgccggccca cacatgatct cacaggttaa 30360 tgacatccgc acccatcgaa accaaatatt ggtgaagcag gcggcaatta ccaccacgcc 30420 ccgcaataat cccaacccca gggagtggcc cgcgtccctg gtgtatcagg aaattcccgg 30480 ccccaccacc gtactacttc cgcgtgattc ccaggccgaa gtccaaatga ctaactcagg 30540 ggcacagctc gcgggcggct gtcgtcacag ggtgcggcct cctcgccagg gtataactca 30600 cctggagatc cgaggcagag gtattcagct caacgacgag tcggtgagct cctcgctcgg 30660 tctcagacct gacgggacct tccagatagc cggagccggc cgatcttcct tcacgccccg 30720 ccaggcgtac ctgactctgc agagctcgtc ctcggcgccg cgctcgggcg gcatcgggac 30780 tctccagttc gtgcaggagt ttgtgccctc ggtctacttc aaccccttct cgggctctcc 30840 cggtcgctac ccggaccagt ttatcccgaa ctttgacgcc gcgagggact cggtggacgg 30900 ctacgactga atgtcgggtg gacccggtgc agagcaactt cgcctgaagc accttgacca 30960 ctgccgccgc cctcagtgct ttgcccgctg tcagaccggt gagttccagt acttttccct 31020 gcccgactcg cacccggacg gcccggcgca cggggtgcgc tttttcatcc cgagtcaggt 31080 ccgctctacc ctaatcaggg agttcaccgc ccgtccccta ctggcggagt tggaaaaggg 31140 gccttctatc ctaaccattg cctgcatttg ctctaaccct ggattacacc aagatctttg 31200 ctgtcatttg tgtgctgagt ataataaagg ctgagatcag aatctactcg gaccttatcc 31260 ctttcaattg atcataactg taatcaataa aaaatcactt acttgaaatc tgatagcaag 31320 actctgtcca attttttcag caacacttcc ttcccctcct cccaactctg gtactctagg 31380 cgcctcctag ctgcaaactt cctccacagt ctgaagggaa tgtcagattc ctcctcctgt 31440 ccctccgcac ccacgatctt catgttgtta cagatgaaac gcgcgagatc gtctgacgag 31500 accttcaacc ccgtgtaccc ctacgatacc gagatcgctc cgacttctgt ccctttcctt 31560 acccctccct ttgtatcatc cgcaggaatg caagaaaatc cagctggggt gctgtccctg 31620 cacctgtcag agccccttac cacccacaat ggggccctga ctctaaaaat ggggggcggc 31680 ctgaccctgg acaaggaagg gaatctcact tcccaaaaca tcaccagtgt cgatccccct 31740 ctcaaaaaaa gcaagaacaa catcagcctt cagaccgccg cacccctcgc cgtcagctcc 31800 ggggccctaa ccctttttgc cactcccccc ctagcggtca gtggcgacaa ccttactgtg 31860 cagtctcagg cccctcttac tttggaagac tcaaaactaa ctctggccac caaaggaccc 31920 ctaactgtgt ccgaaggcaa acttgtccta gaaacagagc ctcccctgca tgcaagtgac 31980 agcagtagcc tgggccttag cgtcacggcc ccacttagca ttaacaatga cagcctagga 32040 ctagacatgc aagcgcccat cagctctcga gatggaaaac tggctctaac agtggcggcc 32100 cccctaactg tggccgaggg tatcaatgct ttggcagtag ccacaggtaa tggtattgga 32160 ctaaatgaaa ccaacacaca cctgcaggca aaactggtcg cgcccctagg ctttgatacc 32220 aacggcaaca ttaagctaag cgtcgcagga ggcatgaggc taaacaataa cacactgata 32280 ctagatgtaa actacccatt tgaggctcaa ggccaactga gcctaagagt gggctcgggc 32340 ccactatatg tagattctag tagtcataac ctaaccatta gatgccttag gggattgtat 32400 gtaacatctt ctaacaacca aaacggtcta gaggccaaca ttaaactaac aaaaggcctt 32460 gtgtatgacg gaaatgccat agcagttaat gttggcaaag ggctggaata cagccctact 32520 ggcacaacag aaaaacctat acagactaaa ataggtctag gcatggagta tgacactgag 32580 ggagccatga tgacaaaact aggctctgga ctaagctttg acaattcagg agccattgtg 32640 gtgggaaaca aaaatgatga caggcttact ttgtggacca caccggaccc atcgcccaac 32700 tgtcagattt actctgaaaa agatgctaaa ctaaccttgg tactgactaa atgtggcagt 32760 caggttg 32767 <210> 714 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 714 Gly Ser Thr Gly Cys Leu Thr Cys Arg His His Gln Thr Ser His Glu 1 5 10 15 <210> 715 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 715 Val Val Gly Arg Arg His Glu Thr Ala Pro Gln Pro Leu Leu Val 1 5 10 15 <210> 716 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 716 Ala Pro Gln Pro Leu Leu Val Pro Asp Arg Ala Gly Gly Glu Gly 1 5 10 15 <210> 717 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 717 Asp Arg Ala Gly Gly Glu Gly Gly Ala 1 5 <210> 718 <211> 15 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<213> Homo sapiens <400> 869 Lys Glu Gln Ile Leu Ala Val Ala Ser Leu Val Ser Ser Gln Ser 1 5 10 15 <210> 870 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 870 Ser Leu Val Ser Ser Gln Ser Ile His Pro Ser Trp Gly Gln Ser 1 5 10 15 <210> 871 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 871 His Pro Ser Trp Gly Gln Ser Pro Leu Ser Arg Ile 1 5 10 <210> 872 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 872 Gln Gln Leu Arg Ile Phe Cys Ala Ala Met Ala Ser Asn Glu Asp 1 5 10 15 <210> 873 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 873 Ala Met Ala Ser Asn Glu Asp Phe Ser 1 5 <210> 874 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 874 Asp Gly Phe Ser Gly Ser Leu Phe Ala Val Val Thr Arg Arg Cys 1 5 10 15 <210> 875 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 875 Ala Val Val Thr Arg Arg Cys Tyr Phe Leu Lys Trp Arg Thr Ile 1 5 10 15 <210> 876 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 876 Phe Leu Lys Trp Arg Thr Ile Phe Pro Gln Ser Leu Met Trp Leu 1 5 10 15 <210> 877 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 877 Asp Leu Arg Arg Val Ala Thr Tyr Cys Ala Pro Leu Pro Ser Ser 1 5 10 15 <210> 878 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 878 Cys Ala Pro Leu Pro Ser Ser Trp Arg Pro Gly Thr Gly Thr Thr 1 5 10 15 <210> 879 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 879 Arg Pro Gly Thr Gly Thr Thr Ile Pro Pro Arg Met Arg Ser Cys 1 5 10 15 <210> 880 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 880 Leu Gln Glu Arg Met Glu Leu Leu Ala Cys Gly Ala Glu Arg Gly 1 5 10 15 <210> 881 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 881 Ala Cys Gly Ala Glu Arg Gly Ala Gly Gly Trp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 <210> 882 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 882 Gly Gly Trp Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Arg Arg 1 5 10 15 <210> 883 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 883 Gly Gly Gly Gly Asp Arg Arg Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala 1 5 10 15 <210> 884 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 884 Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Leu Ala Asp Phe Ala Gly Gly Arg Gly 1 5 10 15 <210> 885 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 885 Trp Thr Asp Ile Val Lys Gln Ser Val Ser Thr Asn Cys Ile Ser 1 5 10 15 <210> 886 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 886 Val Ser Thr Asn Cys Ile Ser Ile Lys Lys Gly Ser Tyr Thr Lys 1 5 10 15 <210> 887 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 887 Lys Lys Gly Ser Tyr Thr Lys Leu Phe Ser Leu Val Phe Leu Ile 1 5 10 15 <210> 888 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 888 Phe Ser Leu Val Phe Leu Ile Phe Cys Trp Pro Leu Ile Ile Gln Leu 1 5 10 15 <210> 889 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 889 Leu Arg Tyr Gly Ala Leu Cys Asn Val Ser Arg Ile Ser Tyr Phe 1 5 10 15 <210> 890 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 890 Val Ser Arg Ile Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Asn Ile Phe Asn Phe 1 5 10 15 <210> 891 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 891 Leu Thr Asn Ile Phe Asn Phe Val Ile Lys Ser Leu Thr Ala Ile 1 5 10 15 <210> 892 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 892 Arg Lys Glu Arg Asn Ile Arg Lys Ser Glu Ser Thr Leu Arg Leu 1 5 10 15 <210> 893 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 893 Ser Glu Ser Thr Leu Arg Leu Ser Pro Phe Pro Thr Pro Ala Pro 1 5 10 15 <210> 894 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 894 Pro Phe Pro Thr Pro Ala Pro Ser Gly Ala Pro Ala Ala Ala Gln 1 5 10 15 <210> 895 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 895 Gly Ala Pro Ala Ala Ala Gln Gly Lys Val Val Arg Val Pro Gly 1 5 10 15 <210> 896 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 896 Lys Val Val Arg Val Pro Gly Pro Ala Gly Gly Leu Val Pro Arg 1 5 10 15 <210> 897 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 897 Ala Gly Gly Leu Val Pro Arg Asp Ala Gly Ala Arg Leu Leu Pro 1 5 10 15 <210> 898 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 898 Ala Gly Ala Arg Leu Leu Pro Pro Ala Gly Gly Pro Gly Gly Gly 1 5 10 15 <210> 899 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 899 Ala Gly Gly Pro Gly Gly Gly Ala Ala Ala Gly Glu Gly Arg Ala 1 5 10 15 <210> 900 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 900 Ala Ala Gly Glu Gly Arg Ala Gly Arg Gly Arg Phe Pro Ser Ile 1 5 10 15 <210> 901 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 901 Arg Gly Arg Phe Pro Ser Ile Thr Glu Pro Arg Pro Arg Asp Leu 1 5 10 15 <210> 902 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 902 Glu Pro Arg Pro Arg Asp Leu Pro Pro Arg Val Ala Thr Gly Arg 1 5 10 15 <210> 903 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 903 Pro Arg Val Ala Thr Gly Arg Arg Ala Gly Gly Arg Arg Lys Gly 1 5 10 15 <210> 904 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 904 Ala Gly Gly Arg Arg Lys Gly Ala Gly Gln Gly Val Arg Thr Arg 1 5 10 15 <210> 905 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 905 Gly Gln Gly Val Arg Thr Arg Pro Leu Pro Ala Ser Trp Pro Gly 1 5 10 15 <210> 906 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 906 Leu Pro Ala Ser Trp Pro Gly Gly Arg Gly Pro Phe Arg Lys Gly 1 5 10 15 <210> 907 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 907 Arg Gly Pro Phe Arg Lys Gly Pro Arg Arg Leu Pro Leu Gly Ser 1 5 10 15 <210> 908 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 908 Arg Arg Leu Pro Leu Gly Ser Gly Pro Pro Ala Ala Gly Val Gln 1 5 10 15 <210> 909 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 909 Pro Pro Ala Ala Gly Val Gln Arg Leu Arg Cys Ser His Leu Ser 1 5 10 15 <210> 910 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 910 Leu Arg Cys Ser His Leu Ser Arg Gly Pro Arg Arg Arg Arg Gly 1 5 10 15 <210> 911 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 911 Gly Pro Arg Arg Arg Arg Gly Arg Val Cys Gly Arg Ala Cys Val 1 5 10 15 <210> 912 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 912 Val Cys Gly Arg Ala Cys Val Ser Pro Pro Leu Pro Pro Arg Pro 1 5 10 15 <210> 913 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 913 Pro Pro Leu Pro Pro Arg Pro Pro Pro Val Gly Leu Ser Ala Glu 1 5 10 15 <210> 914 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 914 Pro Val Gly Leu Ser Ala Glu Asn Leu Ser Trp Leu Ser Ser Gly 1 5 10 15 <210> 915 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 915 Leu Ser Trp Leu Ser Ser Gly Leu Pro Arg Ala Cys Ser Trp Arg 1 5 10 15 <210> 916 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 916 Pro Arg Ala Cys Ser Trp Arg Glu Phe Ser Pro Glu Thr Cys Ala 1 5 10 15 <210> 917 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 917 Phe Ser Pro Glu Thr Cys Ala Phe Arg Leu Ser Gly Leu Asp Ser 1 5 10 15 <210> 918 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 918 Arg Leu Ser Gly Leu Asp Ser Lys Leu Ser Ala Arg Val Glu Arg 1 5 10 15 <210> 919 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 919 Leu Ser Ala Arg Val Glu Arg Asp Leu Gly Ala Leu Arg Ala Pro 1 5 10 15 <210> 920 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 920 Leu Gly Ala Leu Arg Ala Pro Gly Ser Arg Ala Ala Gln Gly Gly 1 5 10 15 <210> 921 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 921 Ser Arg Ala Ala Gln Gly Gly Gly Arg Val Arg Gly Ser Arg Ser 1 5 10 15 <210> 922 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 922 Arg Val Arg Gly Ser Arg Ser Glu Trp Lys Thr Arg Pro Trp Arg 1 5 10 15 <210> 923 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 923 Trp Lys Thr Arg Pro Trp Arg Pro Pro Pro Ala Trp Pro Leu Thr 1 5 10 15 <210> 924 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 924 Pro Pro Ala Trp Pro Leu Thr Arg Ala Gly Gly Pro Leu Pro Lys 1 5 10 15 <210> 925 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 925 Ala Gly Gly Pro Leu Pro Lys Asn Pro Phe Leu Glu Ser Cys Ser 1 5 10 15 <210> 926 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 926 Pro Phe Leu Glu Ser Cys Ser Glu Thr Ala Gln Arg Arg Arg Val 1 5 10 15 <210> 927 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 927 Thr Ala Gln Arg Arg Arg Val Phe Ser Phe Ser Thr Pro Leu Ser 1 5 10 15 <210> 928 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 928 Ser Ile Asn Lys Ala Thr Ile Thr Gly Lys Lys Asp Leu Glu Leu 1 5 10 15 <210> 929 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 929 Gly Lys Lys Asp Leu Glu Leu Ile Leu His Val Ser Arg Lys Lys 1 5 10 15 <210> 930 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 930 Leu His Val Ser Arg Lys Lys Pro Phe Leu Pro Arg Val Asn Ile 1 5 10 15 <210> 931 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 931 Phe Leu Pro Arg Val Asn Ile Thr Pro Thr Pro Ile Ser Cys Cys 1 5 10 15 <210> 932 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 932 Pro Thr Pro Ile Ser Cys Cys Asn Leu Lys Met Leu Lys Lys Phe 1 5 10 15 <210> 933 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 933 Leu Lys Met Leu Lys Lys Phe Phe Leu Leu Tyr Ile Ile Ile Ser 1 5 10 15 <210> 934 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 934 Leu Leu Tyr Ile Ile Ile Ser Ile Ile Asp Leu Thr Asn Cys Leu 1 5 10 15 <210> 935 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 935 Ile Asp Leu Thr Asn Cys Leu Ser Cys Tyr Leu Glu His Phe Tyr 1 5 10 15 <210> 936 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 936 Cys Tyr Leu Glu His Phe Tyr Arg Phe Thr Phe Phe Thr Asp Val 1 5 10 15 <210> 937 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 937 Phe Thr Phe Phe Thr Asp Val His Tyr Phe 1 5 10 <210> 938 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 938 Pro Tyr Tyr Ser Ala Leu Ser Gly Asn Ser Trp Val Pro Ser Thr 1 5 10 15 <210> 939 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 939 Asn Ser Trp Val Pro Ser Thr Leu Glu Ser Asp Pro Phe Gly Tyr 1 5 10 15 <210> 940 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 940 Glu Ser Asp Pro Phe Gly Tyr Val Phe Ser Pro Leu Ala Thr Arg 1 5 10 15 <210> 941 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 941 Phe Ser Pro Leu Ala Thr Arg Pro Ala Leu Asn Asp Gln Glu Ser 1 5 10 15 <210> 942 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 942 Ala Leu Asn Asp Gln Glu Ser Ile Leu Trp Pro Thr Leu Thr Ser 1 5 10 15 <210> 943 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 943 Leu Trp Pro Thr Leu Thr Ser Val Val Ser Cys Ala Leu Ser Cys 1 5 10 15 <210> 944 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 944 Val Ser Cys Ala Leu Ser Cys Pro Ser Leu Asn Leu Pro Glu Asn 1 5 10 15 <210> 945 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 945 Ser Leu Asn Leu Pro Glu Asn Trp Leu Thr Leu Ile Thr Gly Gly 1 5 10 15 <210> 946 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 946 Leu Thr Leu Ile Thr Gly Gly Met Lys Gly Gly Lys Lys Met Lys 1 5 10 15 <210> 947 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 947 Lys Gly Gly Lys Lys Met Lys Phe Thr Phe Arg His 1 5 10 <210> 948 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 948 Gly Leu Arg Asn Leu Gly Asn Thr Val Arg Ala Ile Leu Leu Ser 1 5 10 15 <210> 949 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 949 Val Arg Ala Ile Leu Leu Ser Phe Leu Ser Lys Arg Asn Val Lys 1 5 10 15 <210> 950 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 950 Leu Ser Lys Arg Asn Val Lys Trp Cys Trp Gly Trp Gly Lys Pro 1 5 10 15 <210> 951 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 951 Cys Trp Gly Trp Gly Lys Pro Thr Ser Leu Gly Lys Ala Cys Gly 1 5 10 15 <210> 952 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 952 Ser Leu Gly Lys Ala Cys Gly Arg Arg Ala Leu Lys Leu Phe 1 5 10 <210> 953 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 953 Met Glu Ala Glu Asn Ala Gly Ser Leu His Phe His Glu Val Leu 1 5 10 15 <210> 954 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 954 Leu His Phe His Glu Val Leu Lys Met Gly His Val Lys Phe 1 5 10 <210> 955 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 955 Trp Thr Pro Ile Pro Val Leu Thr Arg Trp Pro Leu Pro His Pro 1 5 10 15 <210> 956 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 956 Arg Trp Pro Leu Pro His Pro Pro Pro Trp Arg Arg Ala Thr Ser 1 5 10 15 <210> 957 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 957 Pro Trp Arg Arg Ala Thr Ser Cys Arg Met Ala Arg Ser Ser Pro 1 5 10 15 <210> 958 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 958 Arg Met Ala Arg Ser Ser Pro Ser Ala Thr Ser Gly Ser Ser Val 1 5 10 15 <210> 959 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 959 Ala Thr Ser Gly Ser Ser Val Arg Arg Arg Cys Ser Ser Leu Pro 1 5 10 15 <210> 960 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 960 Arg Arg Cys Ser Ser Leu Pro Ser Trp Val Trp Asn Leu Ala Ala 1 5 10 15 <210> 961 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 961 Trp Val Trp Asn Leu Ala Ala Ser Thr Arg Pro Arg Ser Thr Pro Ser 1 5 10 15 <210> 962 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 962 Leu His Pro Gln Arg Glu Thr Phe Thr Pro Arg Trp Ser Gly Ala 1 5 10 15 <210> 963 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 963 Thr Pro Arg Trp Ser Gly Ala Asn Tyr Trp Lys Leu Ala Phe Pro 1 5 10 15 <210> 964 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 964 Tyr Trp Lys Leu Ala Phe Pro Val Gly Ala Glu Gly Thr Phe Pro 1 5 10 15 <210> 965 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 965 Gly Ala Glu Gly Thr Phe Pro Ala Ala Ala Thr Gln Arg Gly Val 1 5 10 15 <210> 966 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 966 Ala Ala Thr Gln Arg Gly Val Val Arg Pro Ala 1 5 10 <210> 967 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 967 Met Ala Gly Gly Val Leu Arg Arg Leu Leu Cys Arg Glu Pro Asp 1 5 10 15 <210> 968 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 968 Leu Leu Cys Arg Glu Pro Asp Arg Asp Gly Asp Lys Gly Ala Ser 1 5 10 15 <210> 969 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 969 Asp Gly Asp Lys Gly Ala Ser Arg Glu Glu Thr Val Val Pro Leu 1 5 10 15 <210> 970 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 970 Glu Glu Thr Val Val Pro Leu His Ile Gly Asp Pro Val Val Leu 1 5 10 15 <210> 971 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 971 Ile Gly Asp Pro Val Val Leu Pro Gly Ile Gly Gln Cys Tyr Ser 1 5 10 15 <210> 972 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 972 Gly Ile Gly Gln Cys Tyr Ser Ala Leu Phe 1 5 10 <210> 973 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 973 Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Phe Phe Arg Met Asn Lys 1 5 10 15 <210> 974 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 974 Gly Phe Phe Arg Met Asn Lys Leu Lys Glu Ser Ser Asp Thr Asn 1 5 10 15 <210> 975 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 975 Lys Glu Ser Ser Asp Thr Asn Pro Lys Pro Tyr Cys Met Ala Ala 1 5 10 15 <210> 976 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 976 Lys Pro Tyr Cys Met Ala Ala Pro Met Gly Leu Thr Glu Asn Asn 1 5 10 15 <210> 977 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 977 Met Gly Leu Thr Glu Asn Asn Arg Asn Arg Lys Lys Ser Tyr Arg 1 5 10 15 <210> 978 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 978 Asn Arg Lys Lys Ser Tyr Arg Glu Thr Asn Leu Lys Ala Val Ser 1 5 10 15 <210> 979 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 979 Thr Asn Leu Lys Ala Val Ser Trp Pro Leu Asn His Thr 1 5 10 <210> 980 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 980 Gly Trp Arg Gly Val Cys Cys Ala Ala Val Glu Pro Ala 1 5 10

Claims (147)

  1. 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이종 폴리뉴클레오티드는,
    a) 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편;
    b) 서열 번호 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편; 또는
    c) 서열 번호 500, 501, 461, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 477, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 485, 486, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 백신.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단편은 서열 번호 387, 388, 390, 392, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711 또는 712의 폴리펩티드를 포함하는 백신.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 백신을 투여한 대상에서 세포성 면역반응을 유도할 수 있는 백신.
  5. 제4항에 있어서, 상기 세포성 면역반응은 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 또는 177 중 하나 이상의 폴리펩티드의 단편에 대해 특이적인 백신.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 세포성 면역반응은 백신 특이적 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포의 활성화이며, 상기 활성화는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포에 의한 TNFα, IFNγ, 또는 TNFα 및 IFNγ의 생산 증가에 의해 평가되는 백신.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이종 폴리뉴클레오티드는 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 부위, 코작 서열(Kozak sequence), 정지 코돈, T 세포 인핸서(TCE) 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 백신.
  8. 제7항에 있어서, 상기 프로모터는 CMV 프로모터 또는 백시니아(vaccinia) P7.5 프로모터를 포함하는 백신.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 TCE는 서열 번호 546의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되고, 상기 CMV 프로모터는 서열 번호 628의 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 상기 백시니아 P7.5 프로모터는 서열 번호 630의 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 상기 폴리아데닐화 부위는 서열 번호 629의 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 부위를 포함하는 백신.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이종 폴리펩티드는 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 아미노산 서열을 포함하는 백신.
  11. 제10항에 있어서, 상기 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 542 또는 서열 번호 551의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 백신.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이종 폴리펩티드는 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 아미노산 서열을 포함하는 백신.
  13. 제12항에 있어서, 상기 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 544 또는 서열 번호 553의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 백신.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이종 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA인 백신.
  15. 제14항에 있어서, 상기 RNA는 mRNA 또는 자기 복제 RNA인 백신.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 바이러스인 백신.
  17. 제16항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 아데노바이러스(Ad), 폭스바이러스, 아데노 관련 바이러스(AAV) 또는 레트로바이러스로부터 유래되는 백신.
  18. 제17항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 hAd5, hAd7, hAd11, hAd26, hAd34, hAd35, hAd48, hAd49, hAd50, GAd20, GAd19, GAd21, GAd25, GAd26, GAd27, GAd28, GAd29, GAd30, GAd31, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2, PanAd3, 코펜하겐 백시니아 바이러스(Copenhagen vaccinia virus; W), 뉴욕 약독화 백시니아 바이러스(New York Attenuated Vaccinia Virus; NYVAC), ALVAC, TROVAC 또는 변형된 백시니아 앙카라(modified vaccinia Ankara; MVA)로부터 유래되는 백신.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 GAd20로부터 유래되는 백신.
  20. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 MVA로부터 유래되는 백신.
  21. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 hAd26로부터 유래되는 백신.
  22. 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신.
  23. 제22항에 있어서, 상기 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 542 또는 551의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 백신.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스인 백신.
  25. 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신.
  26. 제25항에 있어서, 상기 이종 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 544 또는 553의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 백신.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, MVA로부터 유래된 재조합 바이러스인 백신.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 하나 이상의 백신의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 하나 이상의 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 대상은 전립선암을 앓고 있거나, 전립선암을 앓고 있는 것으로 의심되거나, 전립선암을 발병할 것으로 의심되는 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전립선암은 재발성 전립선암, 불응성 전립선암, 전이성 전립선암 또는 거세저항성(castration resistant) 전립선암, 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 치료 경험이 없는(treatment
    Figure pct00070
    ) 방법.
  33. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 안드로겐 차단요법(androgen deprivation therapy)을 받은 적이 있는 방법.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 높은 전립선 특이항원(PSA) 레벨을 갖는 방법.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백신은 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스인 방법.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백신은 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스인 방법.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 암 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 추가의 암 치료제는 수술, 화학요법, 안드로겐 차단요법, 방사선, 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor), 표적요법 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 추가의 암 치료제는 CTLA-4 항체, CTLA4 리간드, PD-1 축 억제제(PD-1 axis inhibitor), PD-L1 축 억제제, TLR 작용제, CD40 작용제, OX40 작용제, 하이드록시우레아, 룩솔리티닙(ruxolitinib), 페드라티닙(fedratinib), 41BB 작용제, CD28 작용제, STING 길항제, RIG-1 길항제, TCR-T 요법, CAR-T 요법, FLT3 리간드, 황산알루미늄, BTK 억제제, CD38 항체, CDK 억제제, CD33 항체, CD37 항체, CD25 항체, GM-CSF 억제제, IL-2, IL-15, IL-7, CD3 방향전환 분자(CD3 redirection molecule), 포말리밉(pomalimib), IFNγ, IFNα, TNFα, VEGF 항체, CD70 항체, CD27 항체, BCMA 항체 또는 GPRC5D 항체, 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제는 이필리무맙(ipilimumab), 세트렐리맙(cetrelimab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), 신틸리맙(sintilimab), 세미플리맙(cemiplimab), 토리팔리맙(toripalimab), 캄렐리주맙(camrelizumab), 티슬렐리주맙(tislelizumab), 도스트랄리맙(dostralimab), 스파르탈리주맙(spartalizumab), 프롤골리맙(prolgolimab), 발스틸리맙(balstilimab), 부디갈리맙(budigalimab), 사산리맙(sasanlimab), 아벨루맙(avelumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 두르발루맙(durvalumab), 엔바폴리맙(envafolimab) 또는 아이오다폴리맙(iodapolimab), 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
  41. a) 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신; 및
    b) 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법.
  42. a) 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제1 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 백신; 및
    b) 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 제2 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 백신을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 제1 이종 폴리펩티드 및 상기 제2 이종 폴리펩티드는 별개의 아미노산 서열을 갖는 방법.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 전립선암을 앓고 있거나, 전립선암을 앓고 있는 것으로 의심되거나, 전립선암을 발병할 것으로 의심되는 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 이종 폴리뉴클레오티드 및 상기 제2 이종 폴리뉴클레오티드는 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 부위, 코작 서열, 정지 코돈, TCE 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 방법.
  46. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 이종 폴리펩티드는 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  47. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 이종 폴리펩티드는 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  48. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 백신 및 제2 백신은 상기 제1 백신 및 제2 백신을 투여한 대상에서 세포성 면역반응을 유도할 수 있는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 세포성 면역반응은 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 또는 177, 또는 이들의 임의의 조합의 폴리펩티드의 하나 이상의 단편에 대해 특이적인 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 세포성 면역반응은 백신 특이적 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포의 활성화이며, 상기 활성화는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포에 의한 TNFα, IFNγ, 또는 TNFα 및 IFNγ의 생산 증가에 의해 평가되는 방법.
  51. 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 백신, 상기 제2 백신, 또는 상기 제1 백신 및 상기 제2 백신 둘 다는 DNA 백신인 방법.
  52. 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 백신, 상기 제2 백신, 또는 상기 제1 백신 및 상기 제2 백신 둘 다는 RNA 백신인 방법.
  53. 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 백신, 상기 제2 백신, 또는 상기 제1 백신 및 상기 제2 백신 둘 다는 재조합 바이러스인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 Ad, 폭스바이러스, AAV 또는 레트로바이러스로부터 유래되는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 hAd5, hAd7, hAd11, hAd26, hAd34, hAd35, hAd48, hAd49, hAd50, GAd20, GAd19, GAd21, GAd25, GAd26, GAd27, GAd28, GAd29, GAd30, GAd31, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAdI9, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2, PanAd3, 코펜하겐 백시니아 바이러스(W), 뉴욕 약독화 백시니아 바이러스(NYVAC), ALVAC, TROVAC 또는 MVA로부터 유래되는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 GAd20로부터 유래되는 방법.
  57. 제55항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 MVA로부터 유래되는 방법.
  58. 제41항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전립선암은 재발성 전립선암, 불응성 전립선암, 전이성 전립선암 또는 거세저항성 전립선암, 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
  59. 제41항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 치료 경험이 없는 방법.
  60. 제41항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 안드로겐 차단요법을 받은 적이 있는 방법.
  61. 제41항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 높은 PSA 레벨을 갖는 방법.
  62. 제41항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 백신은 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스인 방법.
  63. 제41항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 백신은 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스인 방법.
  64. 제41항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 암 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 추가의 암 치료제는 수술, 화학요법, 안드로겐 차단요법, 방사선, 체크포인트 억제제, 표적요법 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
  66. 제64항에 있어서, 상기 추가의 암 치료제는 CTLA-4 항체, CTLA4 리간드, PD-1 축 억제제, PD-L1 축 억제제, TLR 작용제, CD40 작용제, OX40 작용제, 하이드록시우레아, 룩솔리티닙, 페드라티닙, 41BB 작용제, CD28 작용제, STING 길항제, RIG-1 길항제, TCR-T 요법, CAR-T 요법, FLT3 리간드, 황산알루미늄, BTK 억제제, CD38 항체, CDK 억제제, CD33 항체, CD37 항체, CD25 항체, GM-CSF 억제제, IL-2, IL-15, IL-7, CD3 방향전환 분자, 포말리밉, IFNγ, IFNα, TNFα, VEGF 항체, CD70 항체, CD27 항체, BCMA 항체 또는 GPRC5D 항체, 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
  67. 제65항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제는 이필리무맙, 세트렐리맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 신틸리맙, 세미플리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬렐리주맙, 도스트랄리맙, 스파르탈리주맙, 프롤골리맙, 발스틸리맙, 부디갈리맙, 사산리맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 엔바폴리맙 또는 아이오다폴리맙, 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
  68. 제41항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 백신을 대상에게 1회 이상 투여하는 방법.
  69. 제41항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 백신을 대상에게 1회 이상 투여하는 방법.
  70. 제41항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 백신을 상기 제2 백신을 투여하기 약 1 내지 16주 전에 투여하는 방법.
  71. a) 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 GAd20로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 제1 백신; 및
    b) 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA로부터 유래된 재조합 바이러스를 포함하는 제2 백신을 포함하는 키트.
  72. 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 인코딩하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드.
  73. 제72항에 있어서, 서열 번호 276, 382, 334, 338, 270, 254, 310, 326, 272, 306, 252, 246, 262, 266, 318, 256, 278, 298, 286, 448, 450, 453, 455, 380, 344, 212, 350, 214, 216, 222, 220, 226, 346, 354, 236, 224, 168, 172, 20, 24 및 178로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623 또는 624의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드.
  75. 제74항에 있어서, 서열 번호 542 또는 서열 번호 551의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드.
  76. 제72항 또는 제73항에 있어서, 서열 번호 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드.
  77. 제76항에 있어서, 서열 번호 544 또는 서열 번호 553의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드.
  78. 제71항 내지 제77항 중 어느 한 항의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  79. 제78항에 있어서, 발현 벡터인 벡터.
  80. 제78항에 있어서, 재조합 바이러스 벡터인 벡터.
  81. 제80항에 있어서, 상기 재조합 바이러스 벡터는 Ad, 폭스바이러스, AAV 또는 레트로바이러스로부터 유래되는 벡터.
  82. 제81항에 있어서, 상기 재조합 바이러스 벡터는 hAd5, hAd7, hAd11, hAd26, hAd34, hAd35, hAd48, hAd49, hAd50, GAd20, GAd19, GAd21, GAd25, GAd26, GAd27, GAd28, GAd29, GAd30, GAd31, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAdI6, ChAdI7, ChAdI9, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2, PanAd3, 코펜하겐 백시니아 바이러스(W), 뉴욕 약독화 백시니아 바이러스(NYVAC), ALVAC, TROVAC 또는 MVA로부터 유래되는 벡터.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 GAd20로부터 유래되는 벡터.
  84. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 MVA로부터 유래되는 벡터.
  85. 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항의 이종 폴리뉴클레오티드 또는 제78항 내지 제84항 중 어느 한 항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  86. 제85항에 있어서, 원핵세포 또는 진핵세포인 숙주 세포.
  87. 제86항에 있어서, PER.C6, PER.C6 TetO, 닭 배아 섬유아세포(CEF), CHO, HEK 또는 Age1 세포인 숙주 세포.
  88. a) 서열 번호 275, 381, 333, 337, 269, 253, 309, 325, 271, 305, 251, 245, 261, 265, 317, 255, 277, 297, 285, 437, 439, 442, 444, 379, 343, 211, 349, 213, 215, 221, 219, 225, 345, 353, 235, 223, 167, 171, 19, 23 및 177로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편; 또는
    b) 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623, 624, 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드.
  89. 제88항의 이종 폴리펩티드를 포함하는 백신.
  90. 이종 폴리펩티드가 발현되는 조건에서 제85항 내지 제87항 중 어느 한 항의 숙주 세포를 배양하는 단계 및 이종 폴리펩티드를 정제하는 단계를 포함하는, 제88항의 이종 폴리펩티드의 제조 방법.
  91. 제88항의 이종 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단리된 단백질성 분자.
  92. 제91항에 있어서, 항체, 대체 스캐폴드(alternative scaffold), 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)인 단리된 단백질성 분자.
  93. 제92항의 CAR 또는 TCR을 포함하는 단리된 세포.
  94. 제88항의 이종 폴리펩티드, 제89항의 백신, 제91항의 단백질성 분자 또는 제93항의 세포를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법.
  95. 서열 번호 541, 550, 554, 555, 556, 623, 624, 543, 552, 557, 558, 559, 625 또는 626의 폴리펩티드의 단편 및 HLA를 포함하는 단백질 복합체.
  96. 제95항에 있어서,
    a) 상기 단편은 길이가 약 6 내지 25개의 아미노산이거나;
    b) 상기 단편은 서열 번호 387, 388, 390, 392, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711 또는 712의 폴리펩티드를 포함하는 단백질 복합체.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, 상기 단편은 하나 이상의 돌연변이, 역 펩티드 결합, 아미노산의 D 이성질체 또는 화학적 변형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 단백질 복합체.
  98. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA는 클래스 I HLA 또는 클래스 II HLA인 단백질 복합체.
  99. 제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 검출가능 표지 또는 세포독성제에 추가로 접합되는 단백질 복합체.
  100. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항의 단백질 복합체에 특이적으로 결합하는 단리된 단백질성 분자.
  101. 제100항에 있어서, 항체, 항원 결합 단편, 대체 스캐폴드, CAR 또는 TCR인 단리된 단백질성 분자.
  102. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항의 단백질 복합체 또는 제100항 또는 제101항의 단백질성 분자를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법.
  103. a) 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하거나;
    b) 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 폴리펩티드와 적어도 90% 동일한 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하거나;
    c) 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 또는 540의 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편을 포함하거나;
    d) 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 또는 540의 폴리뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
  104. 제103항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  105. 제104항에 있어서, 발현 벡터인 벡터.
  106. 제104항에 있어서, 바이러스 벡터인 벡터.
  107. 제103항 내지 제105항 중 어느 한 항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  108. a) 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하거나;
    b) 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드.
  109. 제108항의 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  110. 제109항에 있어서, 바이러스 벡터인 벡터.
  111. 제110항에 있어서, 상기 바이러스 벡터는 Ad 벡터, AAV 벡터, 폭스바이러스 벡터, 백시니아 벡터 또는 MVA 벡터인 벡터.
  112. 제111항에 있어서, 아데노바이러스 벡터는 인간 아데노바이러스, 임의로 hAd26, hAd5, hAd7, hAd11, hAd34, hAd35, hAd48, hAd49 또는 hAd50로부터 유래되는 벡터.
  113. 제112항에 있어서, 상기 아데노바이러스 벡터는 유인원 아데노바이러스, 임의로 GAd20, GAd19, GAd21, GAd25, GAd26, GAd27, GAd28, GAd29, GAd30, GAd31, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2 또는 PanAd3로부터 유래되는 벡터.
  114. 제113항에 있어서, 상기 MVA 벡터는 MVA 476 MG/14/78, MVA-571, MVA-572, MVA-574, MVA-575 또는 MVA-BN으로부터 유래되는 벡터.
  115. 제109항 내지 제114항 중 어느 한 항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  116. 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
  117. 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 폴리펩티드와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
  118. 서열 번호 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 377, 378, 415, 417, 418, 420, 502, 518, 526, 527, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 74, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 487, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980 또는 548의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
  119. 서열 번호 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 377, 378, 415, 417, 418, 420, 502, 518, 526, 527, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 74, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 487, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980 또는 548의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
  120. 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 역 펩티드 결합, 아미노산의 D 이성질체 또는 화학적 변형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
  121. 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드.
  122. 서열 번호 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 377, 378, 415, 417, 418, 420, 502, 518, 526, 527, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 74, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 487, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980 및 548로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드.
  123. 제121항 또는 제122항에 있어서, 하나 이상의 역 펩티드 결합, 아미노산의 D 이성질체 또는 화학적 변형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 단리된 이종 폴리펩티드.
  124. 제116항 내지 제120항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 또는 제121항 내지 제123항 중 어느 한 항의 이종 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단리된 단백질성 분자.
  125. 제124항에 있어서, 항체, 대체 스캐폴드, CAR 또는 TCR인 단리된 단백질성 분자.
  126. 제125항의 CAR 또는 TCR을 포함하는 단리된 세포.
  127. 제116항 내지 제120항 중 어느 한 항의 폴리펩티드, 제121항 내지 제123항 중 어느 한 항의 이종 폴리펩티드, 제124항 또는 제125항의 단백질성 분자, 또는 제126항의 세포를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 면역반응을 유도하는 방법.
  128. 제116항 내지 제120항 중 어느 한 항의 폴리펩티드, 제121항 내지 제123항 중 어느 한 항의 이종 폴리펩티드, 제124항 또는 제125항의 단백질성 분자, 또는 제126항의 세포를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법.
  129. 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 3, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383 또는 385의 폴리펩티드 또는 이의 단편, 및 HLA를 포함하는 단백질 복합체.
  130. 제129항에 있어서,
    a) 상기 단편은 길이가 약 6 내지 25개의 아미노산이거나;
    b) 상기 단편은 서열 번호 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 377, 378, 415, 417, 418, 420, 502, 518, 526, 527, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 74, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 487, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980 또는 548의 폴리펩티드를 포함하는 단백질 복합체.
  131. 제129항 또는 제130항에 있어서, 상기 단편은 하나 이상의 돌연변이, 역 펩티드 결합, 아미노산의 D 이성질체 또는 화학적 변형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 단백질 복합체.
  132. 제129항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA는 클래스 I HLA 또는 클래스 II HLA인 단백질 복합체.
  133. 제129항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 검출가능 표지 또는 세포독성제에 추가로 접합되는 단백질 복합체.
  134. 제129항 내지 제133항 중 어느 한 항의 단백질 복합체에 특이적으로 결합하는 단리된 단백질성 분자.
  135. 제134항에 있어서, 항체, 항원 결합 단편, 대체 스캐폴드, CAR 또는 TCR인 단리된 단백질성 분자.
  136. 제129항 내지 제133항 중 어느 한 항의 단백질 복합체 또는 제134항 또는 제135항의 단백질성 분자를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법.
  137. a) 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 또는 447의 폴리펩티드와 적어도 90% 동일한 폴리펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드;
    b) 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 또는 540의 폴리뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드;
    c) 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 379, 381, 383, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 447로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리펩티드 및 이들의 단편을 포함하는 이종 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드; 또는
    d) 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 380, 382, 384, 386, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539 및 540으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편을 포함하는 단리된 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신.
  138. 제137항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드 또는 이종 폴리뉴클레오티드는 RNA 또는 DNA인 백신.
  139. 제138항에 있어서, 상기 RNA는 mRNA 또는 자기 복제 RNA인 백신.
  140. 제138항에 있어서, 재조합 바이러스인 백신.
  141. 제140항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 Ad, 폭스바이러스, AAV 또는 레트로바이러스로부터 유래되는 백신.
  142. 제141항에 있어서, 상기 재조합 바이러스는 hAd5, hAd7, hAd11, hAd26, hAd34, hAd35, hAd48, hAd49, hAd50, GAd20, GAd19, GAd21, GAd25, GAd26, GAd27, GAd28, GAd29, GAd30, GAd31, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2, PanAd3, 코펜하겐 백시니아 바이러스(W), 뉴욕 약독화 백시니아 바이러스(NYVAC), ALVAC, TROVAC 또는 MVA로부터 유래되는 백신.
  143. 제137항 내지 제142항 중 어느 한 항의 백신 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 애주번트를 포함하는 약제학적 조성물.
  144. 제137항 내지 제142항 중 어느 한 항의 백신 또는 제143항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암을 치료하거나 예방하는 방법.
  145. 제137항 내지 제142항 중 어느 한 항의 백신 또는 제143항의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 제116항의 폴리펩티드에 대한 면역반응을 유도하는 방법.
  146. 제144항 또는 제145항에 있어서, 상기 대상은 하나 이상의 제116항의 폴리펩티드를 발현하거나 발현하는 것으로 의심되는 방법.
  147. 제146항에 있어서, 상기 하나 이상의 제116항의 폴리펩티드는 전립선암을 앓고 있는 대상 집단에서 적어도 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 3% 이상, 약 4% 이상, 약 5% 이상, 약 6% 이상, 약 7% 이상, 약 8% 이상, 약 9% 이상, 약 10% 이상, 약 11% 이상, 약 12% 이상, 약 13% 이상, 약 14% 이상, 약 15% 이상, 약 16% 이상, 약 17% 이상, 약 18% 이상, 약 19% 이상, 약 20% 이상, 약 21% 이상, 약 22% 이상, 약 23% 이상, 약 24% 이상, 약 25% 이상, 약 26% 이상, 약 27% 이상, 약 28% 이상, 약 29% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상 또는 약 70% 이상의 빈도로 존재하는 방법.
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