JP4960459B2 - Ccr5に対する抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
に記載されている。
本発明は、重鎖可変ドメインが、式
(配列中、
X01はLysまたはGlnであり、
X02はGlnまたはGluであり、
X03はArgまたはLysであり、
X04はLeuまたはProであり、
X05はMetまたはLysであり、
X06はIleまたはThrであり、
X07はSerまたはThrであり、
X08はIleまたはThrである(配列番号1))
のアミノ酸配列を含むことを特徴とする、CCR5に結合する抗体を含む。
(配列中、
X10はIleまたはAlaであり、
X11はPheまたはTyrであり、
X12はGlnまたはProであり、
X13はSerまたはAlaであり、
X14はGlnまたはLysであり、
X15はValまたはIleであり、
X16はGlnまたはAspであり、
X17はSerまたはThrであり、
X18はLeuまたはAlaであり、
X19はLysまたはThrであり、
X20はAsnまたはSerであり、
X21はLeuまたはAlaであり、
X22はGlyまたはAlaであり、
X23はAsnまたはThrであり、
X24はLeuまたはValである(配列番号2))
のアミノ酸配列を含むことを特徴とする。
用語「抗体」は、抗体全体および抗体フラグメントを含むが、それに限定されるわけではない抗体構造の様々な形態を包含する。本発明に記載の抗体は、好ましくはヒト化抗体、キメラ抗体、または本発明に記載の特徴的性質が保たれる限りにおいてさらに遺伝子操作された抗体である。
a)配列番号6のアミノ酸配列により定義される重鎖可変ドメインおよび配列番号9のアミノ酸配列により定義される軽鎖可変ドメイン;
b)配列番号6のアミノ酸配列により定義される重鎖可変ドメインおよび配列番号10のアミノ酸配列により定義される軽鎖可変ドメイン;
c)配列番号7のアミノ酸配列により定義される重鎖可変ドメインおよび配列番号9のアミノ酸配列により定義される軽鎖可変ドメイン;
d)配列番号7のアミノ酸配列により定義される重鎖可変ドメインおよび配列番号10のアミノ酸配列により定義される軽鎖可変ドメイン;
e)配列番号8のアミノ酸配列により定義される重鎖可変ドメインおよび配列番号9のアミノ酸配列により定義される軽鎖可変ドメイン;
f)配列番号8のアミノ酸配列により定義される重鎖可変ドメインおよび配列番号10のアミノ酸配列により定義される軽鎖可変ドメイン
からなる組合せの群より選択される重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含むことを特徴とする。
配列番号1 式I、重鎖可変ドメイン
配列番号2 式II、軽鎖可変ドメイン
配列番号3 γ1重鎖定常領域
配列番号4 γ4重鎖定常領域
配列番号5 κ軽鎖定常領域
配列番号6 重鎖可変ドメイン
配列番号7 重鎖可変ドメイン
配列番号8 重鎖可変ドメイン
配列番号9 軽鎖可変ドメイン
配列番号10 軽鎖可変ドメイン
抗体のリコンビナント産生
本発明に記載の抗体を発現させるためのベクターを、以下のように構築した。重鎖発現ベクターは、発現ベクターpSVgpt中でヒトIgG1(配列番号3)定常領域に重鎖可変ドメインを連結することによって構築した。軽鎖発現ベクターは、発現ベクターpSVhyg中でヒトκ軽鎖定常領域(配列番号5)に軽鎖可変ドメインを連結することによって構築した。リーダーシグナルペプチド、リーダーイントロンおよびマウス免疫グロブリンプロモーターを含めた5’フランキング配列ならびにスプライス部位およびイントロン配列を含めた3’フランキング配列を、テンプレートとしてベクターVH−PCR1およびVK−PCR1を使用して導入した。重鎖および軽鎖発現ベクターは、NS0細胞(ECACC番号85110503、免疫グロブリン無産生マウス骨髄腫)に共トランスフェクションした。トランスフェクションされた細胞クローンは、ヒトIgGについてのELISAによりヒト抗体の産生についてスクリーニングした。
突然変異(変異)型抗CCR5抗体のための発現プラスミドの構築
突然変異型抗CCR5抗体の重鎖および軽鎖をコードする発現プラスミドは、QuickChange(商標)部位特異的突然変異誘発キット(Stratagene)を使用した発現プラスミドの部位特異的突然変異誘発によって創出したが、これを表1に説明する。アミノ酸は、EU付番に準じて付番した(Edelman, G.M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63 (1969) 78-85;Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., National Institutes of Health, Bethesda, MD, Publication No. 91-3242 (1991))。
細胞−細胞融合アッセイ
1日目に、gp160を発現しているHeLa細胞(2×104個/50μl/ウェル)を10%(v/v)FCSおよび2μg/mlドキシサイクリンを補充したDMEM培地に入れて白色96マイクロタイタープレート中に蒔いた。2日目に、ウェル1個あたり100μlの上清試料または抗体対照を透明の96マイクロタイタープレートに加えた。次いで、培地に懸濁した8×104個のCEM−NKr−Luc細胞100μlを添加し、37℃で30分間インキュベーションした。HeLa細胞の培養液を96ウェルプレートから吸引し、200μlから100μlの抗体/CEM−NKr−Luc混合液を添加し、37℃で一晩インキュベーションした。3日目に100μl/ウェルのBright-Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイ基質(1,4−ジチオトレイトールおよび亜ジチオン酸ナトリウム;Promega Corp., USA)を添加し、室温で最低15分間インキュベーションした後に発光を測定した。
HeLa−R5−16細胞(ドキシサイクリンの誘導に応答してHIVのgp160を発現する細胞系)は、栄養素および10%(v/v)FCSを含有するDMEM培地中で400μg/mlのG418および200μg/mlのハイグロマイシンBと共に培養する。
Bright-Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイ緩衝液(Promega Corp., USA、品番E2264B)
Bright-Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイ基質(Promega Corp., USA、品番EE26B)
結果を表2に示す。IC50値は、46〜399ng/mlの間である。抗体の定常領域は、突然変異IgG1(IgG1v2)である。
生きたウイルスを用いた抗ウイルスアッセイ
PBMCは、Lymphoprep(商標)(Nycomed Pharma AG, Oslo, Norway)を使用した密度勾配遠心分離によって単離したバフィーコートから調製した。4人の異なるドナーからの細胞を混合し、PHAと1日間刺激した後、1%(w/v)ペニシリン/ストレプトマイシン、1%GlutaMAX(商標)(Invitrogen Corp., USA、カタログ番号35050−038)、1%ピルビン酸ナトリウム、1%(w/v)可欠アミノ酸および10%FBSを含有するRPMI培地中で、5U/mlのIL−2(インターロイキン2)の存在下で2日間培養した。
ヒトPBMCにおけるHIVの成長阻害については、異なる組合せの重鎖可変ドメイン(配列番号6、7、8)および軽鎖可変ドメイン(配列番号9、10)を含み、IgG1アイソタイプである抗CCR5抗体について2.27ng/ml〜14.21ng/mlの範囲のIC50値が決定された。これらの組合せについて、IC90値は、9.77ng/ml〜74.06ng/mlである。
CCR5の細胞ELISA
CCR5を組換え発現しているCHO細胞20,000個を96ウェルプレートに蒔き、37℃で一晩インキュベーションした。その後、培地を吸引し、新鮮培地40μlを添加した。培地で希釈した第1抗体10μlを添加し、4℃で2時間インキュベーションした。培地を吸引し、グルタルジアルデヒド(c=0.05%、リン酸緩衝食塩水(PBS)溶液)100μlを添加し、室温で10分間インキュベーションした。200μlのPBSで3回洗浄後に、検出用抗体50μl(ELISAブロッキング緩衝液に1:1000〜1:2000希釈)を添加し、室温で2時間インキュベーションした。3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)50μlを添加し、反応を7分後に停止させる。吸光度を(620nmに対して)450nmで測定した。
第2(検出)抗体:ペルオキシダーゼとコンジュゲーションした特異的ヒツジ抗ヒトIgGγ抗体(The Binding siteカタログ番号AP004)をブロッキング緩衝液10%のPBSに1:2000(6μl/12ml)希釈したもの
培地:GlutaMAX(商標)、10%FCS、200μg/mlハイグロマイシン(Roche Diagnostics GmbH, Germany)を加えたHAMのF−12またはGIBCO
ELISA−ブロッキング:Roche Diagnostics GmbH, Germany, #1112589、10%(v/v)水溶液、PBSで1:10希釈
TMB:Roche Diagnostics GmbH, Germany, #1432559、使用するための溶液
CCR5の細胞ELISAの結果は、異なる組合せの重鎖可変ドメイン(配列番号6、7、8)および軽鎖可変ドメイン(配列番号9、10)を含む抗CCR5抗体のヒトCCR5に対する結合が濃度1000ng/mlで2.71〜3.13(OD450/620)の範囲にあることを示す。
CCR5MAbがNK細胞上のFcγRIIIaに結合する潜在性
本発明の抗体がナチュラルキラー(NK)細胞上のFcγRIIIa(CD16)に結合する能力を決定するために、末梢血単核細胞(PBMC)を単離し、FcγRIIIaに対する20μg/mlのマウスブロッキング抗体(抗CD16抗体、クローン3G8、RDI, Flanders, NJ)の存在下または不在下で20μg/mlの抗体および対照抗体と共にインキュベーションしてFcγRIIIaを介した結合を実証する。陰性対照として、FcγRIIIaと結合しないヒトIgG2およびIgG4(The Binding Site)を使用する。ヒトIgG1およびIgG3(The Binding Site)を、FcγRIIIaの結合についての陽性対照として含める。NK細胞上に結合した抗体は、PEラベルしたマウス抗ヒトCD56(NK細胞表面マーカー)抗体(BD Biosciences Pharmingen, San Diego, USA)を、FITCラベルしたヤギF(ab)2抗ヒトIgG(Fc)抗体(Protos Immunoresearch, Burlingame, USA)と共に使用したFACS分析により検出する。最大結合(Bmax)は、抗体濃度20μg/mlで決定する。ヒトIgG1についての100%のBmaxに比べて、対照抗体(ヒトIgG4)は最大30%のBmaxを示す。したがって、「FcγRIIIaの無結合またはADCCなし」は、抗体濃度20μg/mlでヒトIgG1に比べて最大30%のBmax値を意味する。
CCR5ケモタキシスアッセイ
L1.2hCCR5細胞を、10%ウシ胎仔血清、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、1×グルタミン、1×ピルビン酸ナトリウム、1×β−メルカプトエタノール、および250μg/ml G418を含有するRPMI1640(全てInvitrogen Inc., USA製)中で培養した。ケモタキシスアッセイの設定直前に、細胞を沈降させ、走化性緩衝液(0.1%BSAおよび10mM HEPESを含有するハンクス平衡塩類溶液HBSS(Invitrogen))に再懸濁した。走化性アッセイに使用した細胞は、終濃度5×106個/mlであった。CCR5リガンドであるヒトMIP1α、ヒトMIP1βまたはヒトRANTES(R&D Systems, USA)を走化性緩衝液に希釈し、終濃度20nMで使用した。被験抗体または適切なアイソタイプ対照抗体をHBSSに希釈した。走化性アッセイは、口径0.5μmの96ウェルChemoTx(登録商標)システム(Neuroprobe Inc., USA)で設定した。各抗体をCCR5リガンドの一つと混合し、この混合物の30μlをChemoTx(登録商標)システムの下のウェルに入れた。フィルタースクリーンは下のウェルの上部に載せた。各抗体をL1.2hCCR5細胞と混合し、この混合物の20μlをフィルターに載せた。次いで、プレートを加湿チャンバーに入れ、37℃および5%CO2で3時間インキュベーションした。インキュベーション後に細胞をフィルターから剥がし、プレートを卓上型遠心分離器に入れ2000rpmで10分間回転させた。次いで、フィルターを除去し、下のウェルに移動した細胞の密度をCyQUANT(登録商標)細胞増殖アッセイキット(Invitrogen)およびSpectra MAX GeminiXSプレートリーダー(Molecular Devices, Wokingham, UK)を使用して製造業者の説明書に準じて検出した。Prism4(GraphPad Inc., USA)を使用してIC50値を計算した。
Claims (14)
- 重鎖可変ドメインが、配列番号1
軽鎖可変ドメインが、配列番号2
- 配列番号6、7、もしくは8の重鎖可変ドメインより選択される重鎖可変ドメインを含むことを特徴とする、請求項1記載のCCR5に結合する抗体。
- 配列番号9もしくは10の軽鎖可変ドメインより選択される軽鎖可変ドメインを含むことを特徴とする、請求項1〜2のいずれか一項記載のCCR5に結合する抗体。
- 抗体が、配列番号6、7、もしくは8より選択される重鎖可変ドメインを含むこと、および配列番号9もしくは10より選択される軽鎖可変ドメインを含むことを特徴とし、該重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインが相互に独立して選択される、請求項2または3のいずれか一項記載のCCR5に結合する抗体。
- 重鎖定常領域が、CH1とCH2との間のヒンジ領域のアミノ酸216〜240位で、かつ/またはCH2とCH3との間の第2ドメイン間領域のアミノ酸327〜331位で改変されているヒトIgG4アイソタイプまたはヒトIgG1アイソタイプのものであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一記載のCCR5に結合する抗体。
- 配列番号3または4の重鎖定常領域を含み、かつ配列番号5の軽鎖定常領域を含むことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一記載のCCR5に結合する抗体。
- ヒトIgG1アイソタイプのものであり、突然変異L234AおよびL235Aを含むこと、または突然変異S228Pを含むヒトIgG4アイソタイプのものであることを特徴とする、請求項5〜6のいずれか一項記載のCCR5に結合する抗体。
- 請求項1記載の抗体を含む薬学的組成物。
- 請求項1記載の抗体の薬学的有効量を含む薬学的組成物を製造するための方法。
- HIV感染の処置に使用するための、請求項1記載の抗体。
- HIV感染を処置するための薬を製造するための、請求項1記載の抗体の使用。
- 請求項1記載のCCR5に結合する抗体をコードする核酸。
- 請求項1記載のリコンビナントヒト抗体またはリコンビナントヒト化抗体を産生させるための方法であって、請求項1記載のCCR5に結合する抗体をコードする核酸が、原核または真核ホスト細胞に発現され、該リコンビナント抗体が、該細胞または該細胞の培養上清から回収されることを特徴とする方法。
- 請求項12記載の核酸を含む真核細胞。
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