JP6158511B2 - 抗tim−3抗体 - Google Patents
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Description
(1)以下の(i)〜(iii)から選ばれる1の抗体と競合してヒトTIM−3の細胞外領域に結合するモノクローナル抗体又は該抗体断片。
(i)相補性決定領域(complementarity determining region、以下CDRと記す)1〜3がそれぞれ配列番号1〜3で表されるアミノ酸配列を含む抗体の重鎖(以下、H鎖と記す)を含み、かつCDR1〜3がそれぞれ配列番号4〜6で表されるアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖(以下、L鎖と記す)を含む抗体
(ii)CDR1〜3がそれぞれ配列番号11〜13で表されるアミノ酸配列を含む抗体のH鎖を含み、かつCDR1〜3がそれぞれ配列番号14〜16で表されるアミノ酸配列を含む抗体のL鎖を含む抗体
(iii)CDR1〜3がそれぞれ配列番号21〜23で表されるアミノ酸配列を含む抗体のH鎖を含み、かつCDR1〜3がそれぞれ配列番号24〜26で表されるアミノ酸配列を含む抗体のL鎖を含む抗体
(2)前記(i)〜(iii)から選ばれる1の抗体と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体である、(1)に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片。
(3)以下の(a)または(b)の抗体と、競合してヒトTIM−3の細胞外領域に結合するモノクローナル抗体又は該抗体断片。
(a)配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む抗体のVHを含み、かつ配列番号10で表されるアミノ酸配列を含む抗体のVLを含む抗体
(b)配列番号18で表されるアミノ酸配列を含む抗体のVHを含み、かつ配列番号20で表されるアミノ酸配列を含む抗体のVLを含む抗体
(4)前記(a)または(b)の抗体と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体である、(3)に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片。
(5)遺伝子組換え抗体である、(1)〜(4)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片。
(6)ヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体から選ばれる遺伝子組換え抗体である、(5)に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片。
(7)以下の(i)〜(iii)から選ばれる1のモノクローナル抗体又は該抗体断片。
(i)CDR1〜3がそれぞれ配列番号1〜3で表されるアミノ酸配列を含む抗体のH鎖を含み、かつCDR1〜3がそれぞれ配列番号4〜6で表されるアミノ酸配列を含む抗体のL鎖を含むモノクローナル抗体及び該抗体断片。
(ii)CDR1〜3がそれぞれ配列番号11〜13で表されるアミノ酸配列を含む抗体のH鎖を含み、かつCDR1〜3がそれぞれ配列番号14〜16で表されるアミノ酸配列を含む抗体のL鎖を含むモノクローナル抗体及び該抗体断片。
(iii)CDR1〜3がそれぞれ配列番号21〜23で表されるアミノ酸配列を含む抗体のH鎖を含み、かつCDR1〜3がそれぞれ配列番号24〜26で表されるアミノ酸配列を含む抗体のL鎖を含むモノクローナル抗体及び該抗体断片。
(8)以下の(a)または(b)であるモノクローナル抗体及び該抗体断片。
(a)配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む抗体のVHを含み、かつ配列番号10で表されるアミノ酸配列を含む抗体のVLを含むモノクローナル抗体及び該抗体断片。
(b)配列番号18で表されるアミノ酸配列を含む抗体のVHを含み、かつ配列番号20で表されるアミノ酸配列を含む抗体のVLを含むモノクローナル抗体及び該抗体断片。
(9)配列番号53で表されるヒトTIM−3のIgVドメインのアミノ酸配列のうち、67番から105番目のアミノ酸配列、67番から96番目のアミノ酸配列または67番から87番目のアミノ酸配列に結合するモノクローナル抗体および該抗体断片。
(10)Fab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖抗体(scFv)、二量体化V領域(diabody)、ジスルフィド安定化V領域(dsFv)及びCDRを含むペプチドから選ばれる抗体断片である(1)〜(9)のいずれか1に記載の抗体断片。
(11)(1)〜(10)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片をコードするDNA。
(12)(11)に記載のDNAを含有する組換え体ベクター。
(13)(12)に記載の組換え体ベクターを宿主細胞に導入して得られる形質転換株。
(14)(13)に記載の形質転換株を培地に培養し、培養物中に(1)〜(10)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片を生成蓄積させ、培養物から該抗体又は該抗体断片を採取することを特徴とする(1)〜(10)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片の製造方法。
(15)(1)〜(10)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片を用いるヒトTIM−3の免疫学的検出又は測定方法。
(16)(1)〜(10)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片を含むヒトTIM−3の検出又は測定用試薬。
(17)(1)〜(10)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片を含むヒトTIM−3陽性細胞が関与する疾患の診断薬。
(18)(1)〜(10)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片を用いてヒトTIM−3陽性細胞を検出又は測定することを含む、ヒトTIM−3陽性細胞が関与する疾患の診断方法。
(19)(1)〜(10)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片を用いてヒトTIM−3を検出又は測定することを含む、ヒトTIM−3陽性細胞が関与する疾患の診断方法。
(20)ヒトTIM−3陽性細胞が関与する疾患の診断薬を製造するための、(1)〜(10)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片の使用。
(21)(1)〜(10)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片を含むヒトTIM−3陽性細胞が関与する疾患の治療薬。
(22)(1)〜(10)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片を用いてヒトTIM−3陽性細胞の細胞死を誘導することを含む、ヒトTIM−3陽性細胞が関与する疾患の治療方法。
(23)ヒトTIM−3陽性細胞が関与する疾患の治療薬を製造するための、(1)〜(10)のいずれか1に記載のモノクローナル抗体又は該抗体断片の使用。
(i)相補性決定領域(complementarity deterining region、以下CDRと記す)1〜3がそれぞれ配列番号1〜3で表されるアミノ酸配列を含む抗体の重鎖(以下、H鎖と記す)を含み、かつCDR1〜3がそれぞれ配列番号4〜6で表されるアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖(以下、L鎖と記す)を含むモノクローナル抗体及びその抗体断片
(ii)CDR1〜3がそれぞれ配列番号11〜13で表されるアミノ酸配列を含む抗体のH鎖を含み、かつCDR1〜3がそれぞれ配列番号14〜16で表されるアミノ酸配列を含む抗体のL鎖を含むモノクローナル抗体及びその抗体断片
(iii)CDR1〜3がそれぞれ配列番号21〜23で表されるアミノ酸配列を含む抗体のH鎖を含み、かつCDR1〜3がそれぞれ配列番号24〜26で表されるアミノ酸配列を含む抗体のL鎖を含むモノクローナル抗体及びその抗体断片
(a)配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む抗体のVHを含み、かつ配列番号10で表されるアミノ酸配列を含む抗体のVLを含むモノクローナル抗体及びその抗体断片
(b)配列番号18で表されるアミノ酸配列を含む抗体のVHを含み、かつ配列番号20で表されるアミノ酸配列を含む抗体のVLを含むモノクローナル抗体及びその抗体断片
74番目〜76番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、74番目〜78番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、74番目〜79番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、74番目〜81番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、74番目〜83番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、74番目〜85番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、
76番目〜78番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、76番目〜79番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、76番目〜81番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、76番目〜83番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、76番目〜85番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、
78番目〜79番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、78番目〜81番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、78番目〜83番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、78番目〜85番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、
79番目〜81番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、79番目〜83番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、79番目〜85番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、
81番目〜83番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、81番目〜85番目のアミノ酸を含むアミノ酸配列、または、
83番目〜85番のアミノ酸を含むアミノ酸配列、などが挙げられる。
(a)配列番号67のアミノ酸配列、または配列番号67のアミノ酸配列の12番目のLys、20番目のVal、38番目のArg、40番目のAla、48番目のMet、67番目のArg、68番目のVal、70番目のIle、72番目のAla、74番目のThr、98番目のArg、および113番目のValから選ばれる少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む抗体のVH
(b)配列番号69のアミノ酸配列、または配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeu、13番目のAla、15番目のVal、36番目のTyr、43番目のAla、44番目のPro、46番目のLeu、71番目のPhe、および85番目のThrから選ばれる少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む抗体のVL
(1)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLys、20番目のVal、38番目のArg、40番目のAla、48番目のMet、67番目のArg、68番目のVal、70番目のIle、72番目のAla、74番目のThr、98番目のArg、および113番目のValが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVH
(2)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLys、38番目のArg、40番目のAla、48番目のMet、67番目のArg、68番目のVal、70番目のIle、72番目のAla、74番目のThr、および98番目のArgが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVH
(3)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のVal、38番目のArg、48番目のMet、68番目のVal、70番目のIle、72番目のAla、98番目のArg、および113番目のValが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVH
(4)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArg、40番目のAla、48番目のMet、67番目のArg、72番目のAla、74番目のThr、および98番目のArgが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVH
(5)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLys、67番目のArg、68番目のVal、72番目のAla、74番目のThr、および98番目のArgが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVH
(6)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArg、40番目のAla、48番目のMet、67番目のArg、および98番目のArgが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVH
(7)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArg、48番目のMet、67番目のArg、および74番目のThrが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVH
(8)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArg、48番目のMet、および98番目のArgが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVH
(1)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(11)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(12)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、98番目のArgをGlyに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(11)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(12)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(13)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、68番目のValをAlaに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、70番目のIleをLeuに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(11)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(11)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(12)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(13)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(14)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(15)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(16)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、72番目のAlaをValに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、68番目のValをAlaに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、70番目のIleをLeuに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、72番目のAlaをValに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、74番目のThrをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、および74番目のThrをLysに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、および67番目のArgをLysに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、および67番目のArgをLysに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、48番目のMetをIleに、および67番目のArgをLysに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、および68番目のValをAlaに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、および70番目のIleをLeuに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、および72番目のAlaをValに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、67番目のArgをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、38番目のArgをLysに、および48番目のMetをIleに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、38番目のArgをLysに、および48番目のMetをIleに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、40番目のAlaをArgに、および48番目のMetをIleに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、および67番目のArgをLysに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、および68番目のValをAlaに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、および70番目のIleをLeuに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、および72番目のAlaをValに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、48番目のMetをIleに、および74番目のThrをLysに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、および38番目のArgをLysに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、および38番目のArgをLysに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、および40番目のAlaをArgに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、および48番目のMetをIleに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、および67番目のArgをLysに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、および68番目のValをAlaに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、および70番目のIleをLeuに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、および72番目のAlaをValに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、および74番目のThrをLysに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(11)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(12)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに、および48番目のMetをIleに置換したアミノ酸配列
(13)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに、および48番目のMetをIleに置換したアミノ酸配列
(14)配列番号67のアミノ酸配列中の40番目のAlaをArgに、および48番目のMetをIleに置換したアミノ酸配列
(15)配列番号67のアミノ酸配列中の48番目のMetをIleに、および67番目のArgをLysに置換したアミノ酸配列
(16)配列番号67のアミノ酸配列中の48番目のMetをIleに、および68番目のValをAlaに置換したアミノ酸配列
(17)配列番号67のアミノ酸配列中の48番目のMetをIleに、および70番目のIleをLeuに置換したアミノ酸配列
(18)配列番号67のアミノ酸配列中の48番目のMetをIleに、および72番目のAlaをValに置換したアミノ酸配列
(19)配列番号67のアミノ酸配列中の48番目のMetをIleに、および74番目のThrをLysに置換したアミノ酸配列
(20)配列番号67のアミノ酸配列中の48番目のMetをIleに、および98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(21)配列番号67のアミノ酸配列中の48番目のMetをIleに、および113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号67のアミノ酸配列中の12番目のLysをValに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号67のアミノ酸配列中の20番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号67のアミノ酸配列中の38番目のArgをLysに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号67のアミノ酸配列中の40番目のAlaをArgに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号67のアミノ酸配列中の48番目のMetをIleに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号67のアミノ酸配列中の67番目のArgをLysに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号67のアミノ酸配列中の68番目のValをAlaに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号67のアミノ酸配列中の70番目のIleをLeuに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号67のアミノ酸配列中の72番目のAlaをValに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号67のアミノ酸配列中の74番目のThrをLysに置換したアミノ酸配列
(11)配列番号67のアミノ酸配列中の98番目のArgをGlyに置換したアミノ酸配列
(12)配列番号67のアミノ酸配列中の113番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeu、13番目のAla、15番目のVal、36番目のTyr、43番目のAla、44番目のPro、46番目のLeu、71番目のPhe、および85番目のThrが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVL
(2)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeu、15番目のVal、36番目のTyr、44番目のPro、46番目のLeu、71番目のPhe、および85番目のThrが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVL
(3)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のVal、36番目のTyr、44番目のPro、46番目のLeu、71番目のPhe、および85番目のThrが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVL
(4)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyr、43番目のAla、44番目のPro、46番目のLeu、および85番目のThrが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVL
(5)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のVal、36番目のTyr、46番目のLeu、および71番目のPheが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVL
(6)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyr、および44番目のProが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVL
(1)配列番号69のアミノ酸配列中の13番目のAlaをValに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、13番目のAlaをValに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、13番目のAlaをValに、15番目のValをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、13番目のAlaをValに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、13番目のAlaをValに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、13番目のAlaをValに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、13番目のAlaをValに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、13番目のAlaをValに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および71番目のPheをTyrに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、15番目のValをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および71番目のPheをTyrに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、13番目のAlaをValに、36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、および46番目のLeuをGlyに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および71番目のPheをTyrに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および71番目のPheをTyrに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、46番目のLeuをGlyに、および71番目のPheをTyrに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、および46番目のLeuをGlyに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、および71番目のPheをTyrに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、46番目のLeuをGlyに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および71番目のPheをTyrに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、46番目のLeuをGlyに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、46番目のLeuをGlyに、71番目のPheをTyrに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、36番目のTyrをLeuに、および44番目のProをPheに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号69のアミノ酸配列中の13番目のAlaをValに、36番目のTyrをLeuに、および44番目のProをPheに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、36番目のTyrをLeuに、および44番目のProをPheに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、43番目のAlaをSerに、および44番目のProをPheに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、および46番目のLeuをGlyに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、および71番目のPheをTyrに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、44番目のProをPheに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、および44番目のProをPheに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、および36番目のTyrをLeuに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号69のアミノ酸配列中の13番目のAlaをValに、および36番目のTyrをLeuに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、および36番目のTyrをLeuに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、および43番目のAlaをSerに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、および46番目のLeuをGlyに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、および71番目のPheをTyrに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに、および44番目のProをPheに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号69のアミノ酸配列中の13番目のAlaをValに、および44番目のProをPheに置換したアミノ酸配列
(11)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに、および44番目のProをPheに置換したアミノ酸配列
(12)配列番号69のアミノ酸配列中の43番目のAlaをSerに、および44番目のProをPheに置換したアミノ酸配列
(13)配列番号69のアミノ酸配列中の44番目のProをPheに、および46番目のLeuをGlyに置換したアミノ酸配列
(14)配列番号69のアミノ酸配列中の44番目のProをPheに、および71番目のPheをTyrに置換したアミノ酸配列
(15)配列番号69のアミノ酸配列中の44番目のProをPheに、および85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号69のアミノ酸配列中の11番目のLeuをMetに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号69のアミノ酸配列中の13番目のAlaをValに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号69のアミノ酸配列中の15番目のValをLeuに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号69のアミノ酸配列中の36番目のTyrをLeuに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号69のアミノ酸配列中の43番目のAlaをSerに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号69のアミノ酸配列中の44番目のProをPheに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号69のアミノ酸配列中の46番目のLeuをGlyに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号69のアミノ酸配列中の71番目のPheをTyrに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号69のアミノ酸配列中の85番目のThrをAspに置換したアミノ酸配列
A群:ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、アラニン、2−アミノブタン酸、メチオニン、O−メチルセリン、t−ブチルグリシン、t−ブチルアラニン、シクロヘキシルアラニン
B群:アスパラギン酸、グルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2−アミノアジピン酸、2−アミノスベリン酸
C群:アスパラギン、グルタミン
D群:リジン、アルギニン、オルニチン、2、4−ジアミノブタン酸、2、3−ジアミノプロピオン酸
E群:プロリン、3−ヒドロキシプロリン、4−ヒドロキシプロリン
F群:セリン、スレオニン、ホモセリン
g群:フェニルアラニン、チロシン
(1)抗原の調製
抗原となるTIM−3又はTIM−3を発現させた細胞は、TIM−3全長又はその部分長をコードするcDNAを含む発現ベクターを、大腸菌、酵母、昆虫細胞、又は動物細胞などに導入することにより、得ることができる。また、TIM−3を多量に発現している各種ヒト腫瘍培養細胞、ヒト組織などからTIM−3を精製し、得ることが出来る。また、該腫瘍培養細胞、又は該組織などをそのまま抗原として用いることもできる。さらに、Fmoc法、又はtBoc法などの化学合成法によりTIM−3の部分配列を有する合成ペプチドを調製し、抗原に用いることもできる。
3〜20週令のマウス、ラット又はハムスターなどの動物に、(1)で得られる抗原を免疫して、その動物の脾、リンパ節、末梢血中の抗体産生細胞を採取する。また、免疫原性が低く上記の動物で充分な抗体価の上昇が認められない場合には、TIM−3ノックアウトマウスを被免疫動物として用いることもできる。
骨髄腫細胞としては、マウスから得られた株化細胞を用い、例えば、8−アザグアニン耐性マウス(Balb/C由来)骨髄腫細胞株P3−X63Ag8−U1(P3−U1)[Current Topics in Microbiology and Immunology、18、1(1978)]、P3−NS1/1Ag41(NS−1)[European J.Immunology、6、511(1976)]、SP2/0−Ag14(SP−2)[Nature、276、269(1978)]、P3−X63−Ag8653(653)[J.Immunology、123、1548(1979)]、又はP3−X63−Ag8(X63)[Nature、256、495(1975)]などが用いられる。
(2)で得られる融合用抗体産生細胞と(3)で得られる骨髄腫細胞をMinimum Essential Medium(MEM)培地又はPBS(リン酸二ナトリウム1.83g、リン酸一カリウム0.21g、食塩7.65g、蒸留水1リットル、pH7.2)でよく洗浄し、細胞数が、融合用抗体産生細胞:骨髄腫細胞=5〜10:1になるよう混合し、遠心分離した後、上清を除く。
プリスタン処理[2,6,10,14−テトラメチルペンタデカン(Pristane)0.5mLを腹腔内投与し、2週間飼育する]した8〜10週令のマウス又はヌードマウスに、(4)で得られるモノクローナル抗体産生ハイブリドーマを腹腔内に注射する。10〜21日でハイブリドーマは腹水がん化する。このマウスから腹水を採取し、遠心分離して固形分を除去後、40〜50%硫酸アンモニウムで塩析し、カプリル酸沈殿法、DEAE−セファロースカラム、プロテインA−カラムまたはゲル濾過カラムによる精製を行ない、IgGまたはIgM画分を集め、精製モノクローナル抗体とする。
モノクローナル抗体の選択は以下に示す酵素免疫測定法によるバインディングアッセイ、及びBiacoreによるkinetics解析により行う。
抗原としては、(1)で得られるTIM−3をコードするcDNAを含む発現ベクターを大腸菌、酵母、昆虫細胞、または動物細胞などに導入して得られた遺伝子導入細胞、リコンビナント蛋白質、又はヒト組織から得た精製ポリペプチドまたは部分ペプチドなどを用いる。抗原が部分ペプチドである場合には、BSA又はKLHなどのキャリア蛋白質とコンジュゲートを作製して、これを用いる。
Biacore T100を用い、抗原と被験物の間の結合におけるkineticsを測定し、その結果を機器付属の解析ソフトウエアで解析をする。抗マウスIgG抗体をセンサーチップCM5にアミンカップリング法により固定した後、ハイブリドーマ培養上清又は精製モノクローナル抗体などの被験物質を流し、適当量結合させ、さらに濃度既知の複数濃度の抗原を流し、結合、解離を測定する。
遺伝子組換え抗体の作製例として、以下にヒト型キメラ抗体及びヒト型CDR移植抗体の作製方法を示す。
(1)遺伝子組換え抗体発現用ベクターの構築
遺伝子組換え抗体発現用ベクターは、ヒト抗体のCH及びCLをコードするDNAが組み込まれた動物細胞用発現ベクターであり、動物細胞用発現ベクターにヒト抗体のCH及びCLをコードするDNAをそれぞれクローニングすることにより構築することができる。
非ヒト抗体のVH及びVLをコードするcDNAの取得及びアミノ酸配列の解析は以下のようにして行うことができる。
(1)で得られる遺伝子組換え抗体発現用ベクターのヒト抗体のCH又はCLをコードするそれぞれの遺伝子の上流に、それぞれ非ヒト抗体のVH又はVLをコードするcDNAをそれぞれクローニングすることで、ヒト型キメラ抗体発現ベクターを構築することができる。
ヒト型CDR移植抗体のVH又はVLをコードするcDNAは、以下のようにして構築することができる。
ヒト型CDR移植抗体は、非ヒト抗体のVH及びVLのCDRのみをヒト抗体のVH及びVLのFRに移植しただけでは、その抗原結合活性は元の非ヒト抗体に比べて低下する[BIO/TECHNOLOGY、9、266(1991)]。
(1)で得られる遺伝子組換え抗体発現用ベクターのヒト抗体のCH又はCLをコードするそれぞれの遺伝子の上流に、構築した遺伝子組換え抗体のVH又はVLをコードするcDNAをそれぞれクローニングし、ヒト型CDR移植抗体発現ベクターを構築することができる。
(3)及び(6)で得られる遺伝子組換え抗体発現ベクター、又はそれらを改変した発現ベクターを用いて遺伝子組換え抗体の一過性発現を行い、作製した多種類のヒト型CDR移植抗体の抗原結合活性を効率的に評価することができる。
(3)及び(6)で得られた遺伝子組換え抗体発現ベクターを適当な宿主細胞に導入することにより遺伝子組換え抗体を安定に発現する形質転換株を得ることができる。
精製した本発明のモノクローナル抗体又はその抗体断片の活性評価は、以下のように行うことができる。
本発明の抗TIM−3モノクローナル抗体のエフェクター活性を制御する方法としては、抗体のFc領域の297番目のアスパラギン(Asn)に結合するN結合複合型糖鎖の還元末端に存在するN−アセチルグルコサミン(GlcNAc)にα1,6結合するフコース(コアフコースともいう)の量を制御する方法(国際公開第2005/035586号、国際公開第2002/31140号、国際公開第00/61739号)、または抗体のFc領域のアミノ酸残基を改変することで制御する方法などが知られている。本発明の抗TIM−3モノクローナル抗体にはいずれの方法を用いても、エフェクター活性を制御することができる。
本発明のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、TIM−3陽性細胞が関与する疾患の治療に用いることができる。
本発明のモノクローナル抗体又は該抗体断片を用いて、TIM−3又はTIM−3が発現した細胞を検出又は測定することにより、TIM−3が関連する疾患を診断することができる。
(ヒトTIM−3 cDNAの分子クローニングと安定発現株作製)
ヒトTIM−3のcDNAはHuman MTC Panel(クローンテック社製)を鋳型にExTaq(タカラバイオ社製)を用いたPCR法により増幅した。プライマーは、TIM−3 Fw2(配列番号31)及びTIM−3 Re2(配列番号32)を用いた。得られたPCR産物をpGEM−T Easy vector(Promega社製)へ挿入し、TOP10 One Shot(インビトロジェン社製)に形質転換し増幅させた後、ミニプレップ法によりプラスミドDNAを抽出した。
(可溶型細胞膜外ヒトTIM−3ヒトFc融合蛋白質発現ベクターの調製)
ヒトTIM−3の細胞外領域をコードするcDNAを実施例1で構築したhTIM−3/pMCs−IGを鋳型にExTaq(タカラバイオ社製)を用いたPCR法で増幅した。プライマーはpMCs−Fw(配列番号33)及びTIM3ED−FcReXba(配列番号34)を用いた。
(可溶型細胞膜外ヒトTIM−3発現ベクターの調製)
ヒトTIM−3の細胞外領域をコードするcDNAを実施例2で構築したsTIM−3−FLAG−Fc/pTracerCMVを鋳型にExTaq(タカラバイオ社製)を用いたPCR法で増幅した。プライマーはTIM−3 Fw2(配列番号31)及びTIM3ED−FLAG4aa(配列番号39)を用いた。
(可溶型細胞膜外ヒトTIM−3ヒトFc融合蛋白質及び可溶型細胞膜外ヒトTIM−3の調製)
実施例2及び実施例3で得られたsTIM−3−FLAG−Fc/pTracerCMVプラスミドDNA及びsTIM−3−FLAG/pEF6 Myc_HisCプラスミドDNAをそれぞれHEK293F細胞(インビトロジェン社製)に導入し、一過性に発現させた。6日後、細胞上清を回収し、蛋白精製に用いた。
(ヒト抗体産生マウスの作製)
免疫に用いたマウスは、内因性Ig重鎖及びκ軽鎖破壊の両者についてホモ接合体の遺伝的背景を有しており、かつ、ヒトIg重鎖遺伝子座を含む14番染色体断片(SC20)及びヒトIgκ鎖トランスジーン(KCo5)を同時に保持する。このマウスはヒトIg重鎖遺伝子座を持つ系統Aのマウスと、ヒトIgκ鎖トランスジーンを持つ系統Bのマウスとの交配により作製された。
(ヒトTIM−3に対するヒトモノクローナル抗体の作製)
本実施例におけるモノクローナル抗体の作製は、単クローン抗体実験操作入門(安東民衛ら、講談社発行、1991年)等に記載されるような一般的方法に従って調製した。免疫原としてのTIM−3は、実施例1で得られたTIM−3発現L929細胞又は実施例4で得られた可溶型細胞膜外ヒトTIM−3ヒトFc融合蛋白質を用いた。被免疫動物は、上記KMマウスを用いた。
(ヒトTIM−3に対するマウスモノクローナル抗体の作製)
本実施例におけるモノクローナル抗体の作製は、単クローン抗体実験操作入門(安東民衛ら、講談社発行、1991年)等に記載されるような一般的方法に従って調製した。免疫原としてのTIM−3は、実施例1で得られたTIM−3発現L929細胞又は実施例4で得られた可溶型細胞膜外ヒトTIM−3を用いた。被免疫動物は、Balb/Cマウス(日本チャールズ・リバー社から購入)を用いた。
(ヒトTIM−3に結合するヒト及びマウスモノクローナル抗体産生ハイブリドーマのスクリーニング)
実施例6及び7で作製した細胞上清を用いてハイブリドーマのスクリーニングを行った。方法は、ヒトTIM−3安定発現細胞株を利用したフローサイトメトリー法で行った。まず、実施例1で得られたヒトTIM−3発現Jurkat細胞又はEoL−1細胞をステイニングメディウム(2% FCS及び0.05% アジ化ナトリウムを含むPBS)で洗浄し、1mLあたり1×107個になるように再びステイニングメディウムで懸濁した。細胞懸濁液を96ウェルプレートに10μLずつ移した。
(ハイブリドーマ由来モノクローナル抗体の精製)
実施例8で取得した抗ヒトTIM−3ヒト又はマウスモノクローナル抗体産生ハイブリドーマから、抗TIM−3ヒト又はマウスモノクローナル抗体を精製した。簡単には、CELLine 抗体産生システム(BD Biosciences社製)を用い、高濃度に抗TIM−3抗体を含むハイブリドーマ上清を調製し、抗ヒトTIM−3モノクローナル抗体を精製した。まず、クローン化されたハイブリドーマを無血清培地に馴化させるために、HTを含んだIL−6入りDMEM培地とBD Cell MAb 無血清培地(BD Biosciences社製)を1:1で混合した培地で数日間培養し、1:2で混合した培地でさらに数日間培養した。
(抗TIM−3ヒトモノクローナル抗体のアイソタイプの決定)
実施例9で得られた抗TIM−3ヒトモノクローナル抗体のアイソタイプは、抗原固相ELISA法及びフローサイトメトリー法により決定した。
具体的には、抗原固相ELISA法では、まず、実施例4で得られた可溶型細胞膜外ヒトTIM−3を1μg/mL Carbonate−Bicarbonate Buffer(シグマ社製)に調製したものを50μL、ELISA用96穴マイクロプレート(Maxisorp、ヌンク社製)の各ウェルに加えた。4℃で一晩インキュベートし、可溶型細胞膜外ヒトTIM−3をマイクロプレートに吸着させた。
(ヒトTIM−3に対するマウスモノクローナル抗体のアイソタイプの決定)
実施例9で得られた抗ヒトTIM−3マウスモノクローナル抗体のアイソタイプは、IsoStrip Mouse Monoclonal Antibody Isotyping Kit(ロシュ・ダイアグノスティックス社製)を用いて決定した。実施例8で得られた抗TIM−3抗体を含むハイブリドーマ上清を用い、マニュアルに従って操作した。その結果、8213抗体のアイソタイプはIgG2bであることが明らかとなった。
(抗TIM−3モノクローナル抗体遺伝子の単離)
実施例9で取得された抗ヒトTIM−3ヒト又はマウスモノクローナル抗体産生ハイブリドーマから抗TIM−3ヒト又はマウスモノクローナル抗体遺伝子を単離した。トータルRNAの抽出は、クローン化したハイブリドーマから、High Pure RNA Isolation Kit(ロシュ・ダイアグノスティックス社製)を用い、マニュアルに従い実施した。抗体cDNAの可変領域のクローニングは、SMART RACE cDNA amplification Kit(クローンテック社製)を用い、添付の説明書に従って行った。
(組換抗TIM−3ヒトモノクローナルデフコース抗体の精製)
実施例12で構築した組換え型抗体発現ベクターを宿主細胞に導入し、組換え型抗体発現細胞を作製した。発現のための宿主細胞は、既報に従い、FUT8−/− CHO細胞を用いた(Clin Cancer Res 2006:12(9)Iida et al.)。まず、実施例12で得られた512、644、4545、又は、4177の発現ベクターをFreeStyleTM MAX Reagent(インビトロジェン社製)を用いてFUT8−/− CHO細胞にそれぞれ導入した。FUT8−/− CHO細胞は、シェーカーを用いてCO2 5%、37℃の環境下で培養し、約5日後に培養上清を回収した。
また、実施例12で得られた抗DNP抗体の発現ベクターをCHO−DG44細胞に導入した。CHO−DG44細胞は、シェーカーを用いてCO2 5%、37℃の環境下で培養し、約5日後に培養上清を回収した。回収した培養上清を、同様に精製Protein A(GEヘルスケア社製)及び精製量に応じて0.8×40cmカラム(バイオラッド社製)などを用い、吸着緩衝液としてPBS、溶出緩衝液として0.02mol/L クエン酸ナトリウム緩衝液(pH2.7、50mmol/L NaCl)を用いてアフィニティー精製した。溶出画分は0.2mol/L リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)を添加した。調製された抗体溶液は、NAP−25(GEヘルスケア社製)及びアミコンウルトラ(10000カット、ミリポア社製)を用いてPBSに置換及び濃縮し、ろ過滅菌した後、組換抗DNP抗体を得た。リムルスES−IIキットワコー(和光純薬社製)を用いて精製度を測定し、十分に精製されていることを確認した。
(組換抗TIM−3マウスモノクローナル抗体の精製)
実施例12で得られた8213抗体の発現ベクターは、293フェクチン(インビトロジェン社製)を用いてHEK293F細胞(インビトロジェン社製)に導入した。HEK293F細胞は、シェーカーを用いてCO2 5%、37℃の環境下で培養し、約5日後に培養上清を回収した。回収した培養上清をProtein A(GEヘルスケア社製)及び精製量に応じて0.8×40 cm カラム(バイオラッド社製)などを用い、吸着緩衝液としてPBS、溶出緩衝液として0.02mol/L クエン酸ナトリウム緩衝液(pH2.7、50mmol/L NaCl)を用いてアフィニティー精製した。
(精製モノクローナル抗体の蛍光標識)
ハイブリドーマ由来モノクローナル抗体および組換モノクローナル抗体の蛍光標識は、Alexa Fluor 647 Monoclonal Antibody Labeling Kit(インビトロジェン社製)を用い、マニュアルに従い実施した。標識操作後、TIM−3発現細胞に対するFACSCalibur(BD Biosciences社製)により、各抗体がAlexa Fluor 647(以下、Alexa−647と記す)で標識されていることを確認した。
(競合試験によるエピトープ分類−1)
実施例13及び14で得られた抗体、並びに市販の抗TIM−3抗体である344823抗体(Clone 344823、R&D Systems社製)のエピトープの関係を競合試験で検討した。簡単には、被験抗体を実施例1で得られたTIM−3発現細胞に反応させ、標識した別の抗TIM−3抗体がTIM−3発現細胞にさらに結合しうるかをフローサイトメトリー法で評価した。
(組換抗TIM−3ヒトモノクローナルデフコース抗体による抗体依存的細胞傷害活性試験)
抗体を介した細胞性の細胞傷害活性は、抗体の存在下でエフェクターとしてヒト末梢血由来単核球(Peripheral Blood Mononuclear Cells、以下、PBMCと記す)を用い、ターゲット細胞へのADCC活性の測定を実施した。まず、健康なボランティアより末梢血を採取し、抗凝固剤を添加した。この血液をFicoll−Plaque Plus(GEヘルスケア社製)の上に静置し、界面を乱さないように大型遠心分離機(CF9RX、日立工機社製)を用いて2000rpmで20分間遠心分離した。
(抗TIM−3抗体を用いた結合解離定数の算出)
抗TIM−3抗体の結合解離定数を、表面プラズモン共鳴の原理による解析装置(Biacore、GE ヘルスケア社製)を用いて解析した。簡単には、抗ヒト抗体または抗マウス抗体をCM5センサーチップに固相化し、次に抗TIM−3ヒトまたはマウス抗体を流して結合させ、次いで実施例4で作製した可溶型細胞膜外ヒトTIM−3を流すことによって、抗TIM−3抗体に対するTIM−3の結合解離を観察した。全実験工程を通して、基本的にはGE ヘルスケア社の結合解離定数算出のための実験方法を参照した。
(競合試験によるエピトープ分類−2)
抗TIM−3抗体である、512抗体、644抗体、4545抗体、8213抗体、344823抗体、F38−2E2抗体、および、コントロールの抗DNP抗体のエピトープを競合試験で検討した。簡単には、未標識の被験抗体を実施例1で得られたTIM−3発現細胞に反応させ、蛍光標識した別の抗TIM−3抗体がTIM−3発現細胞にさらに結合しうるかをフローサイトメトリー法で評価した。
(マウスTIM−3 cDNAの分子クローニング)
マウスTIM−3のcDNAは実施例1と同様に取得した。Balb/cマウス由来骨髄細胞からHigh Pure RNA Isolation Kit(ロシュ社製)を用いてtotal RNAを抽出し、ThermoScript RT−PCR System(インビトロジェン社製)を用いて鋳型cDNAを合成した。プライマーは、mTim−3 Fw3(配列番号70)及びmTim−3 Re3(配列番号71)を用いた。pGEM−T Easy vector(Promega社製)へ挿入後、DNA配列解析により、GenBankアクセッション番号AF450241のコーディングリージョンと同一の塩基配列を有するクローンを選定した。
(hTim−3/pEF6 Myc_HisCの構築)
実施例1で作製したhTIM−3/pMCs−IG plasmid DNAとpEF6 Myc_HisCをそれぞれNotIで消化し、ヒトTIM−3発現pEF6 Myc_HisC ベクターを構築した(hTim−3/pEF6 Myc_HisC)。DNA配列解析を行い、GenBankアクセッション番号NM_032782のコーディングリージョンと同一の塩基配列を有することを確認した。
(抗ヒトTIM−3抗体のマウスTIM−3抗体への交差性評価)
実施例20および実施例21で作製したmTim−3/pEF6 Myc_HisC、hTim−3/pEF6 Myc_HisC plasmid DNA、および、コントロールの空ベクターを実施例4と同様にHEK293F細胞にそれぞれトランスフェクションした。2日後、実施例15と同様にAlexa−647標識した抗ヒトTIM−3抗体(512抗体、644抗体、4545抗体、8213抗体)、APC標識市販抗ヒトTIM−3抗体(344823抗体およびF38−2E2抗体)およびPE標識市販抗マウスTIM−3抗体(RMT3−23抗体、バイオレジェンド社製)のヒトTIM−3およびマウスTIM−3に対する結合性をフローサイトメトリーで評価した。
(IgVドメインをマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質発現系の構築)
hTim−3/pEF6 Myc_HisC plasmid DNAを鋳型としてhTIM3+mIgV_vecR1プライマー(配列番号74)および、hTIM3+mIgV_vecF1プライマー(配列番号75)を用い、PrimeSTAR GXL DNA Polymerase(タカラバイオ社製)を用いたPCRで増幅した。mTim−3/pEF6 Myc_HisC plasmid DNAを鋳型としてhTIM3+mIgV_insF1プライマー(配列番号76)および、hTIM3+mIgV_insR1プライマー(配列番号77)を用い、PrimeSTAR GXL DNA Polymerase(タカラバイオ社製)を用いたPCRで増幅した。
(MucinドメインをマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質発現系の構築)
hTim−3/pEF6 Myc_HisC plasmid DNAを鋳型としてhTIM3+mMucin_vecR2プライマー(配列番号80)および、hTIM3+mMucin_vecF2プライマー(配列番号81)を用い、PrimeSTAR GXL DNA Polymerase(タカラバイオ社製)を用いたPCRで増幅した。mTim−3/pEF6 Myc_HisC plasmid DNAを鋳型としてhTIM3+mMucin_insF2プライマー(配列番号82)および、hTIM3+mMucin_insR2プライマー(配列番号83)を用い、PrimeSTAR GXL DNA Polymerase(タカラバイオ社製)を用いたPCRで増幅した。
(IgVドメインをマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質およびMucinドメインをマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質への抗TIM−3抗体の結合性評価)
実施例23および24で作製したIgV chimeraTIM−3/pEF6 Myc_HisC、Mucin chimeraTIM−3/pEF6 Myc_HisC、hTim−3/pEF6 Myc_HisC、mTim−3/pEF6 Myc_HisC plasmid DNA、および、コントロールの空ベクターを実施例4と同様にHEK293F細胞にトランスフェクションした。2日後、実施例22と同様に抗TIM−3抗体の結合性をフローサイトメトリーで評価した。
(TIM−3 chimera 22−47/pEF6 Myc_HisCの構築)
ヒトTIM−3(配列番号53)の22から47番目に相当するアミノ酸をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質を発現させるための発現ベクター(以下、TIM−3 chimera 22−47、と記す)を構築した。方法は、実施例21で作製したhTim−3/pEF6 Myc_HisC plasmid DNAを鋳型に、hTIM3chimera22−47F1プライマー(配列番号86)および、hTIM3chimera22−47R1プライマー(配列番号87)を用い、PrimeSTAR GXL DNA Polymerase(タカラバイオ社製)を用いたPCRで増幅した。
(TIM−3 chimera 57−66/pEF6 Myc_HisCの構築)
ヒトTIM−3(配列番号53)の57から66番目に相当するアミノ酸をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質を発現させるための発現ベクター(以下、TIM−3 chimera 57−66、と記す)を構築した。方法は、実施例21で作製したhTim−3/pEF6 Myc_HisC plasmid DNAを鋳型に、T4 Polynucleotide Kinase(New England Biolabs社製)を用いてリン酸化したhTIM3chimera57−66Fプライマー(配列番号94)および、hTIM3chimera57−66Rプライマー(配列番号95)を用い、PrimeSTAR GXL DNA Polymerase(タカラバイオ社製)を用いたPCRで増幅した。
(TIM−3 chimera 67−105/pEF6 Myc_HisCの構築)
ヒトTIM−3(配列番号53)の67から105番目に相当するアミノ酸をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質を発現させるための発現ベクター(以下、TIM−3 chimera 67−105、と記す)を構築した。hTim−3/pEF6 Myc_HisC plasmid DNAを鋳型としてhTIM3chimera67−105Fプライマー(配列番号98)および、hTIM3chimera67−105Rプライマー(配列番号99)を用い、PrimeSTAR GXL DNA Polymerase(タカラバイオ社製)を用いたPCRで増幅した。
(TIM−3 chimera 74−81/pEF6 Myc_HisCの構築)
ヒトTIM−3(配列番号53)の74から81番目に相当するアミノ酸をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質を発現させるための発現ベクター(以下、TIM−3 chimera 74−81、と記す)を構築した。方法は、実施例21で作製したhTim−3/pEF6 Myc_HisC plasmid DNAを鋳型に、hTIM3chimera74−81Fプライマー(配列番号104)および、hTIM3chimera74−81Rプライマー(配列番号105)を用い、PrimeSTAR GXL DNA Polymerase(タカラバイオ社製)を用いたPCRで増幅した。
(TIM−3 chimera 88−96/pEF6 Myc_HisCの構築)
ヒトTIM−3(配列番号53)の88から96番目に相当するアミノ酸をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質を発現させるための発現ベクター(以下、TIM−3 chimera 88−96、と記す)を構築した。方法は、実施例21で作製したhTim−3/pEF6 Myc_HisC plasmid DNAを鋳型に、hTIM3chimera88−96Fプライマー(配列番号108)および、hTIM3chimera88−96Rプライマー(配列番号109)を用い、PrimeSTAR GXL DNA Polymerase(タカラバイオ社製)を用いたPCRで増幅した。
(TIM−3 chimera 96−105/pEF6 Myc_HisCの構築)
ヒトTIM−3(配列番号53)の96から105番目に相当するアミノ酸をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質を発現させるための発現ベクター(以下、TIM−3 chimera 96−105、と記す)を構築した。方法は、実施例21で作製したhTim−3/pEF6 Myc_HisC plasmid DNAを鋳型に、hTIM3chimera96−105Fプライマー(配列番号112)および、hTIM3chimera96−105Rプライマー(配列番号113)を用い、PrimeSTAR GXL DNA Polymerase(タカラバイオ社製)を用いたPCRで増幅した。
(IgVドメインの一部をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質への抗TIM−3抗体の結合性評価)
実施例26から31で作製した各種TIM−3キメラ蛋白質の発現ベクター、および、コントロールの空ベクターを実施例4と同様にHEK293F細胞にそれぞれトランスフェクションした。導入された発現ベクターおよび当該ベクターにより発現するTIM−3キメラ蛋白質は次の通りである。
(1)TIM−3 chimera 22−47:ヒトTIM−3(配列番号53)の22から47番目に相当するアミノ酸をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質
(2)TIM−3 chimera 57−66:ヒトTIM−3(配列番号53)の57から66番目に相当するアミノ酸をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質
(3)TIM−3 chimera 67−105:ヒトTIM−3(配列番号53)の67から105番目に相当するアミノ酸をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質
(4)TIM−3 chimera 74−81:ヒトTIM−3(配列番号53)の74から81番目に相当するアミノ酸をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質
(5)TIM−3 chimera 88−96:ヒトTIM−3(配列番号53)の88から96番目に相当するアミノ酸をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質
(6)TIM−3 chimera 96−105:ヒトTIM−3(配列番号53)の96から105番目に相当するアミノ酸をマウスTIM−3に置換したTIM−3キメラ蛋白質
トランスフェクションした2日後、実施例22と同様に抗TIM−3抗体の結合性をフローサイトメトリーで評価した。
4177抗体は、TIM−3 chimera 88−96、TIM−3 chimera 96−105、および、TIM−3 chimera 74−81をトランスフェクションした細胞に結合した。また、TIM−3 chimera 22−47、TIM−3 chimera 57−66、TIM−3 chimera 67−105をトランスフェクションした細胞に弱く結合した。
(抗ヒトTIM−3 8213抗体ヒト化抗体の作製)
(1)8213抗体ヒト化抗体のVHおよびVLのアミノ酸配列の設計
8213抗体ヒト化抗体のVHのアミノ酸配列を以下のようにして設計した。8213抗体VHのCDR1〜3のアミノ酸配列(配列番号21〜23)の移植に適したヒト抗体のVHのFRのアミノ酸配列を以下のようにして選択した。
8213抗体HV0では、12番目のLys、20番目のVal、38番目のArg、40番目のAla、48番目のMet、67番目のArg、68番目のVal、70番目のIle、72番目のAla、74番目のThr、98番目のArg、および113番目のValを、8213抗体LV0では、11番目のLeu、13番目のAla、15番目のVal、36番目のTyr、43番目のAla、44番目のPro、46番目のLeu、71番目のPhe、および85番目のThrを、それぞれ選択した。
8213抗体ヒト化抗体の可変領域のアミノ酸配列をコードするDNAは、8213抗体VHおよび8213抗体VLのアミノ酸配列をコードするDNA(配列番号27、29)で用いられているコドンを利用して設計し、アミノ酸改変を行う場合には、哺乳動物細胞で高頻度で使用されるコドンを用いて設計し、各々作製した。
配列番号2:Human4545 H鎖CDR2のアミノ酸配列
配列番号3:Human4545 H鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号4:Human4545 L鎖CDR1のアミノ酸配列
配列番号5:Human4545 L鎖CDR2のアミノ酸配列
配列番号6:Human4545 L鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号11:Human4177 H鎖CDR1のアミノ酸配列
配列番号12:Human4177 H鎖CDR2のアミノ酸配列
配列番号13:Human4177 H鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号14:Human4177 L鎖CDR1のアミノ酸配列
配列番号15:Human4177 L鎖CDR2のアミノ酸配列
配列番号16:Human4177 L鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号21:Mouse8213 H鎖CDR1のアミノ酸配列
配列番号22:Mouse8213 H鎖CDR2のアミノ酸配列
配列番号23:Mouse8213 H鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号24:Mouse8213 L鎖CDR1のアミノ酸配列
配列番号25:Mouse8213 L鎖CDR2のアミノ酸配列
配列番号26:Mouse8213 L鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号31:プライマー TIM−3 Fw2の塩基配列
配列番号32:プライマー TIM−3 Re2の塩基配列
配列番号33:プライマー pMCs−Fwの塩基配列
配列番号34:プライマー TIM3ED−FcReXbaの塩基配列
配列番号35:プライマー T7の塩基配列
配列番号36:プライマー hTIM−3 Fw1の塩基配列
配列番号37:インサート hTIM−3 ECD Fc fusionの塩基配列
配列番号38:インサート hTIM−3 ECD Fc fusionのアミノ酸配列
配列番号39:プライマー TIM3ED−FLAG4aaの塩基配列
配列番号40:プライマー C−FLAG−NotR2の塩基配列
配列番号41:プライマー BGH−Rの塩基配列
配列番号42:インサート hTIM−3 ECDの塩基配列
配列番号43:インサート hTIM−3 ECDのアミノ酸配列
配列番号44:プライマー hh−6の塩基配列
配列番号45:プライマー hh−3の塩基配列
配列番号46:プライマー hk−2の塩基配列
配列番号47:プライマー hk−6の塩基配列
配列番号48:プライマー mH_Rv1の塩基配列
配列番号49:プライマー mH_Rv2の塩基配列
配列番号50:プライマー mK_Rv1の塩基配列
配列番号51:プライマー mK_Rv2の塩基配列
配列番号66:8213抗体 HV0可変領域の塩基配列
配列番号67:8213抗体 HV0可変領域のアミノ酸配列
配列番号68:8213抗体 LV0可変領域の塩基配列
配列番号69:8213抗体 LV0可変領域のアミノ酸配列
配列番号70:プライマー mTim−3 Fw3の塩基配列
配列番号71:プライマー mTim−3 Re3の塩基配列
配列番号72:プライマー mTim−3 Fw4NotIの塩基配列
配列番号73:プライマー mTim−3 Re4NotIの塩基配列
配列番号74:プライマー hTIM3+mIgV_vecR1の塩基配列
配列番号75:プライマー hTIM3+mIgV_vecF1の塩基配列
配列番号76:プライマー hTIM3+mIgV_insF1の塩基配列
配列番号77:プライマー hTIM3+mIgV_insR1の塩基配列
配列番号78:インサート IgV chimeraTIM−3/pEF6 Myc_HisCの塩基配列
配列番号79:インサート IgV chimeraTIM−3/pEF6 Myc_HisCのアミノ酸配列
配列番号80:プライマー hTIM3+mMucin_vecR2の塩基配列
配列番号81:プライマー hTIM3+mMucin_vecF2の塩基配列
配列番号82:プライマー hTIM3+mMucin_insF2の塩基配列
配列番号83:プライマー hTIM3+mMucin_insR2の塩基配列
配列番号84:インサート Mucin chimeraTIM−3/pEF6 Myc_HisCの塩基配列
配列番号85:インサート Mucin chimeraTIM−3/pEF6 Myc_HisCのアミノ酸配列
配列番号86:プライマー hTIM3chimera22−47F1の塩基配列
配列番号87:プライマー hTIM3chimera22−47R1の塩基配列
配列番号88:プライマー hTIM3chimera22−47F2の塩基配列
配列番号89:プライマー hTIM3chimera22−47R2の塩基配列
配列番号90:プライマー hTIM3chimera22−47F3の塩基配列
配列番号91:プライマー hTIM3chimera22−47R3の塩基配列
配列番号92:インサート TIM−3 chimera 22−47/pEF6 Myc_HisCの塩基配列
配列番号93:インサート TIM−3 chimera 22−47/pEF6 Myc_HisCのアミノ酸配列
配列番号94:プライマー hTIM3chimera57−66Fの塩基配列
配列番号95:プライマー hTIM3chimera57−66Rの塩基配列
配列番号96:インサート TIM−3 chimera 57−66/pEF6 Myc_HisCの塩基配列
配列番号97:インサート TIM−3 chimera 57−66/pEF6 Myc_HisCのアミノ酸配列
配列番号98:プライマー hTIM3chimera67−105Fの塩基配列
配列番号99:プライマー hTIM3chimera67−105Rの塩基配列
配列番号100:プライマー mTIM3chimera67−105Fの塩基配列
配列番号101:プライマー mTIM3chimera67−105Rの塩基配列
配列番号102:インサート TIM−3 chimera 67−105/pEF6 Myc_HisCの塩基配列
配列番号103:インサート TIM−3 chimera 67−105/pEF6 Myc_HisCのアミノ酸配列
配列番号104:プライマー hTIM3chimera74−81Fの塩基配列
配列番号105:プライマー hTIM3chimera74−81Rの塩基配列
配列番号106:インサート TIM−3 chimera 74−81/pEF6 Myc_HisCの塩基配列
配列番号107:インサート TIM−3 chimera 74−81/pEF6 Myc_HisCのアミノ酸配列
配列番号108:プライマー hTIM3chimera88−96Fの塩基配列
配列番号109:プライマー hTIM3chimera88−96Rの塩基配列
配列番号110:インサート TIM−3 chimera 88−96/pEF6 Myc_HisCの塩基配列
配列番号111:インサート TIM−3 chimera 88−96/pEF6 Myc_HisCのアミノ酸配列
配列番号112:プライマー hTIM3chimera96−105Fの塩基配列
配列番号113:プライマー hTIM3chimera96−105Rの塩基配列
配列番号114:インサート TIM−3 chimera 96−105/pEF6 Myc_HisCの塩基配列
配列番号115:インサート TIM−3 chimera 96−105/pEF6 Myc_HisCのアミノ酸配列
Claims (14)
- 配列番号53で表されるヒトTIM−3のIgVドメインのアミノ酸配列のうち、67番から105番目のアミノ酸配列、67番から96番目のアミノ酸配列または67番から87番目のアミノ酸配列に結合し、かつADCC活性を有するモノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片であって、
モノクローナル抗体が、以下の(i)〜(v)から選ばれるいずれか1である、モノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片。
(i)CDR1〜3がそれぞれ配列番号1〜3で表されるアミノ酸配列を含む抗体のH鎖を含み、かつCDR1〜3がそれぞれ配列番号4〜6で表されるアミノ酸配列を含む抗体のL鎖を含むモノクローナル抗体。
(ii)CDR1〜3がそれぞれ配列番号11〜13で表されるアミノ酸配列を含む抗体のH鎖を含み、かつCDR1〜3がそれぞれ配列番号14〜16で表されるアミノ酸配列を含む抗体のL鎖を含むモノクローナル抗体。
(iii)CDR1〜3がそれぞれ配列番号21〜23で表されるアミノ酸配列を含む抗体のH鎖を含み、かつCDR1〜3がそれぞれ配列番号24〜26で表されるアミノ酸配列を含む抗体のL鎖を含むモノクローナル抗体。
(iv)配列番号8で表されるアミノ酸配列の20番目から140番目のアミノ酸配列を含む抗体のVHを含み、かつ配列番号10で表されるアミノ酸配列の21番目から127番目のアミノ酸配列を含む抗体のVLを含むモノクローナル抗体。
(v)配列番号18で表されるアミノ酸配列の20番目から140番目のアミノ酸配列を含む抗体のVHを含み、かつ配列番号20で表されるアミノ酸配列の23番目から129番目のアミノ酸配列を含む抗体のVLを含むモノクローナル抗体。 - モノクローナル抗体が遺伝子組換え抗体である、請求項1に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片。
- 遺伝子組換え抗体が、ヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体から選ばれるいずれか1の遺伝子組換え抗体である、請求項2に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片。
- Fab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖抗体(scFv)、二量体化V領域(diabody)、ジスルフィド安定化V領域(dsFv)及びCDRを含むペプチドから選ばれる抗原結合活性を有する抗体断片である請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗原結合活性を有する該抗体断片。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片をコードするDNA。
- 請求項5に記載のDNAを含有する組換え体ベクター。
- 請求項6に記載の組換え体ベクターを宿主細胞に導入して得られる形質転換株。
- 請求項7に記載の形質転換株を培地に培養し、培養物中に請求項1〜4のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片を生成蓄積させ、培養物から該抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片を採取することを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片の製造方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片を用いるヒトTIM−3の免疫学的検出又は測定方法(ただし、ヒトのインビボでの使用を除く)。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片を含むヒトTIM−3の検出又は測定用試薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片を含むヒトTIM−3陽性細胞が関与する疾患の診断薬。
- ヒトTIM−3陽性細胞が関与する疾患の診断薬を製造するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片を含むヒトTIM−3陽性細胞が関与する疾患の治療薬。
- ヒトTIM−3陽性細胞が関与する疾患の治療薬を製造するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合活性を有する該抗体断片の使用。
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