CN111032025A - Suv39h1组蛋白甲基转移酶的抑制剂在癌症联合治疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂与至少一种免疫检查点调节剂联合使用在治疗癌症中的用途。

Description

SUV39H1组蛋白甲基转移酶的抑制剂在癌症联合治疗中的 用途
技术领域
本发明涉及癌症治疗，特别涉及SUV39H1抑制剂与免疫检查点疗法联合使用的用途。
背景技术
免疫检查点是指硬连线到免疫系统的多种抑制和刺激途径，这些途径对于维持自身耐受性以及调节周围组织生理免疫应答的持续时间和幅度至关重要，以将附带组织的损害最小化。实际上，抑制性信号和刺激性信号之间的平衡决定了淋巴细胞的活化并因此调节了免疫应答(Pardoll DM,Nat Rev Cancer.2012Mar 22；12(4):252-64)。
现在明确的是，肿瘤选择(co-opt)某些免疫检查点途径作为免疫抵抗的主要机制，特别是针对肿瘤抗原特异性的T细胞。因为许多免疫检查点由配体-受体相互作用引发，所以它们很容易被抗体阻断或被重组形式的配体或受体调节。因此，共刺激性受体的激动剂或抑制性信号的拮抗剂(两者均导致抗原特异性T细胞响应的扩增)是当前临床测试的主要试剂。
在这种情况下，癌症免疫疗法已被视为癌症治疗领域的突破，从靶向肿瘤转向靶向免疫系统(Couzin-Frankel J.,Science.2013Dec20；342(6165):1432-3)。用抗CTLA-4、PD1和PD-L1抗体阻断免疫检查点已产生了令人难忘的临床效果和可控的安全性。
但是，仅一小部分患者响应于这些疗法，因此，需要通过新方法和/或通过将抗检查点抗体与其他治疗联合来改进癌症免疫疗法。此外，抗检查点抗体可以诱导副作用(主要是自身免疫)，使得实施可能有助于降低施用剂量并因此降低不良事件的联合疗法仍然是有价值的医学帮助。
表观遗传因素也与癌症、炎性疾病和自身免疫性疾病有关，并且在过去几年中被认为是药物开发的有希望的靶标。DNA甲基转移酶(DNMT)或组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂目前被批准用于临床治疗血液系统恶性肿瘤。还提出了组蛋白甲基转移酶抑制剂EZH2用于治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤的患者(Nature.2012Dec6；492(7427):108-12)。DNMT或HDAC的抑制剂的使用最近也被建议与其他癌症疗法(诸如免疫疗法)联合使用(WO2015035112,Chiapinelli KB et al.,Cell.2015Aug 27；162(5):974-86；Licht JDCell.2015Aug 27；162(5):938-9.)。但是，尚无法清楚地理解此类表观遗传调节剂在癌症免疫学和免疫疗法中的作用。事实上，脱甲基试剂的作用是多样的，并且其重新激活预测或介导反应的基因鉴定仍然难以捉摸。典型地，用5-氮杂胞苷(一种DNMT)治疗的免疫调节作用复杂，并且取决于患者的临床情况和类型(参见
Figure BDA0002388092680000021
TM and Hadrup SR,MediatorsInflamm.2015；2015:871641)。
因此，仍然需要实施可改进癌症免疫疗法的功效并限制不良副作用的联合疗法。
发明简述
本发明人首次证明，在不存在SUV39H1的情况下，免疫检查点调节剂的抗肿瘤作用极大增强。特别是，令人惊讶地，他们表明，尽管抗PD1治疗或抑制SUV39H1仅分别具有中度的抗肿瘤作用，但它们的联合可导致大规模且持续的肿瘤生长抑制。
此外，Suv39h1基因敲除小鼠的相对较温和的表型表明，与其他表观遗传学治疗方法(诸如DNA甲基转移酶抑制剂或EZH2抑制剂)相比，该途径的阻断将导致较小的附带毒性。
因此，本发明涉及H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂与至少一种免疫检查点蛋白的调节剂联合使用在治疗患者的癌症中的用途。
定义
如本文所用，“治疗”定义为向患者施加或施用治疗剂或治疗剂组合(例如SUV39H1的抑制剂和/或免疫检查点调节剂)，或向来自患有癌症的患者的分离的组织或细胞系施加或施用所述治疗剂，目的是治愈、愈合、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响癌症或癌症的任何症状。特别地，术语“治疗”是指降低或减轻至少一种与如癌症相关的不良临床症状，例如疼痛、肿胀、低血细胞计数等。
在另一个实施方案中，术语“治疗”是指减缓或逆转肿瘤性不受控制的细胞增殖的进展，即缩小现有肿瘤和/或中止肿瘤生长。
术语“治疗”还指在受试者的癌症或肿瘤细胞中诱导凋亡。
术语“治疗”在本文中也用于预防性地施用治疗剂的上下文中。
术语“有效剂量”定义为足以达到或至少部分达到所需效果的量。术语“治疗有效剂量”定义为足以在已经患有该疾病的患者中治愈或至少部分阻止该疾病及其并发症的量。术语“患者”包括接受预防性治疗或治疗性治疗的人和其他哺乳动物受试者。
如本文所用，术语“治疗有效方案”是指用于施用根据本发明的一种或多种疗法(即，SUV39H1的抑制剂和至少一个免疫检查点调节剂)的给药、定时、频率和持续时间的方案，其用于治疗和/或控制癌症或其症状。在特定实施方案中，该方案获得以下结果中的一个、两个、三个或更多个：(1)癌细胞群的稳定、减少或消除；(2)肿瘤或赘生物的生长的稳定或减少；(3)肿瘤形成的减少；(4)原发性、区域性和/或转移性癌症的根除、去除或控制；(5)死亡率的降低；(6)无疾病、无复发、无恶化和/或总体生存期、持续时间或比率的增加；(7)响应率、响应持续时间或响应或缓解的患者数量的增加；(8)住院率的降低，(9)住院时间的减少，(10)肿瘤的尺寸得以维持并且不会增加或增加小于10％、优选小于5％、优选小于4％、优选小于2％，和(11)缓解患者数量的增加。
如本文所用，在本发明的上下文中，术语“联合”或“联合施用”是指向患者施用SUV39H1的抑制剂和至少一种免疫检查点调节剂，以获得癌症治疗益处。在施用的上下文中，术语“联合”还可以指当与至少一种免疫检查点调节剂一起使用时SUV39H1抑制剂的预防用途。
术语“联合”的使用不限制向受试者施用疗法(例如，SUV39H1和至少一种免疫检查点调节剂)的顺序。一种疗法可以在向已经患有、正在患有或易患癌症的患者施用第二种疗法(例如1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)之前、与此同时、或(例如1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)之后施用。以一定顺序并在一定时间间隔内向患者施用所述疗法，以使所述疗法可以一起起作用。在具体实施方案中，以一定顺序并在一定时间间隔内向受试者施用所述疗法，使得与其他施用方式相比，它们提供增加的益处。任何额外疗法都可以与其他额外疗法以任何顺序进行施用。
本发明的这些结果为用SUV39H1的抑制剂和至少一种免疫检查点调节剂(诸如抗PD-1抗体)双重治疗患者建立了基础。这两种疗法无需同时提供，也可以依次提供，例如以SUV39H1抑制剂开始，然后是免疫检查点调节。因此，如本文所用，表述“H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂与至少一种免疫检查点调节剂联合使用在治疗癌症中的用途”可与表述“至少一种免疫检查点调节剂与H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂联合使用在治疗癌症中的用途”互换使用。
如本文所使用的术语“协同”、“协同的”或“协同作用”描述了量级大于各作用总和的作用。在本发明的一些实施方案中，同时配合使用SUV39H1抑制剂和免疫检查点调节剂可对患者的赘生物病症和/或细胞生长提供协同治疗作用。例如，如果使用SUV39H1抑制剂减少10％的肿瘤生长，且仅使用免疫检查点调节剂减少20％的肿瘤生长，那么减少赘生物或肿瘤的生长的累加作用将是减少30％。因此，相比之下，当同时使用SUV39H1抑制剂和免疫检查点调节剂时，协同作用将使肿瘤或赘生物的生长减少至大于30％的任何程度。
如本文所用，术语“抗体”是指包括至少一个免疫球蛋白可变区的蛋白质，例如提供免疫球蛋白可变域或免疫球蛋白可变域序列的氨基酸序列。例如，抗体可包括重(H)链可变区(在本文中简称为VH)和轻(L)链可变区(在本文中简称为VL)。在另一个实例中，抗体包括两个重(H)链可变区和两个轻(L)链可变区。术语“抗体”涵盖抗体的抗原结合片段(例如，单链抗体、Fab片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段和dAb片段)以及完整的抗体，例如完整的和/或IgA、IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgE、IgD、IgM型(及其亚型)的全长免疫球蛋白。免疫球蛋白的轻链可以是κ或λ型。在一个实施方案中，抗体被糖基化。抗体可以对抗体依赖性细胞毒性和/或补体介导的细胞毒性起作用，或者对这些活性中的一种或两种都不起作用。
发明详述
SUV39H1的抑制剂
如本文所用，术语“SUV39H1”或“H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1”在本领域中具有其一般含义，并且是指组蛋白甲基转移酶”色斑3-9同源物1的抑制物(果蝇)”，其使用单甲基化的H3-Lys-9作为底物特异性地使Lys-9残基三甲基化(还可参见Aagaard L,LaibleG,Selenko P,Schmid M,Dorn R,Schotta G,Kuhfittig S,Wolf A,Lebersorger A,SinghPB,Reuter G,Jenuwein T(Jun 1999)."Functional mammalian homologues of theDrosophila PEV-modifier Su(var)3-9encode centromere-associated proteins whichcomplex with the heterochromatin component M3 1".EMBO J 1 8(7):1923-38.)。所述组蛋白甲基转移酶也称为MG44、KMT1A、SUV39H、组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶SUV39H1、H3-K9-HMTase 1、OTTHUMP00000024298、Su(var)3-9同源物1、赖氨酸N-甲基转移酶1A、组蛋白H3-K9甲基转移酶1、位置效应色斑3-9同源物、组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶或H3赖氨酸9特异性1。人SUV39H1甲基转移酶在UNIPROT中称为O43463。术语SUV39H1还涵盖SUV39H1的所有直系同源物，诸如SU(VAR)3-9。SUV39H1是基因沉默的关键参与者，但是它的基因沉默途径与其他典型的组蛋白甲基转移酶(诸如EZH2)完全不同且是独立的。实际上，尽管EZH2-KO小鼠不可行(O'Carroll D et al.,Mol Cell Biol.2001Jul；21(13):4330-6.)，但相反，Suv39h1 KO小鼠仅表现出次要表型。因此，SUV39H1和EZH2在免疫应答中的作用也有区别。淋巴细胞中EZH2的条件性KO导致淋巴细胞发育的严重缺陷。相反，Suv39h1 KO小鼠的免疫系统不受影响。因而，SUV39H1并不是免疫操作可预测的相关靶标。在这种情况下，本发明的结果是高度出乎意料的。
根据本发明，SUV39H1抑制剂可以选自天然的或不具有通过H3K9-组蛋白甲基转移酶抑制组蛋白H3的Lys-9的甲基化的能力或抑制H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1基因表达的任何化合物。
可以使用各种方法确定化合物的抑制活性，如Greiner D.Et al.Nat ChemBiol.2005Aug；l(3):143-5或Eskeland,R.et al.Biochemistry 43,3740-3749(2004)所述。
H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂可以选自有机小分子、适配子、胞内抗体、多肽或H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1基因表达的抑制剂。
典型地，H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂是有机小分子。术语“有机小分子”是指大小与通常在药物中使用的有机分子相当的分子。该术语排除生物大分子(例如蛋白质、核酸等)。优选的有机小分子的尺寸范围为至多约5000Da，更优选至多2000Da，最优选至多约1000Da。
在一个特定的实施方案中，H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂是毛壳素(chaetocin，CAS 28097-03-2)，如Greiner D,Bonaldi T,Eskeland R,Roemer E,Imhof A.“Identification of a specific inhibitor of the histone methyltransferase SU(VAR)3-9”.Nat Chem Biol.2005Aug；l(3):143-5.；Weber,H.P.,et al,“The molecularstructure and absolute configuration of chaetocin”,Acta Cryst,B28,2945-2951(1972)；Udagawa,S.,et al,“The production of chaetoglobosins,sterigmatocystin,O-methylsterigmatocystin,and chaetocin by Chaetomium spp.and related fungi”,Can.J.microbiol,25,170-177(1979)；和Gardiner,D.M.,et al,“Theepipolythiodioxopiperazine(ETP)class of fungal toxins:distribution,mode ofaction,functions and biosynthesis”,Microbiol,151,1021-1032(2005)所述。例如，毛壳素可从Sigma Aldrich商购获得。
Suv39h1的抑制剂也可以是ETP69(Rac-(3S,6S,7S,8aS)-6-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-2,3,7-三甲基-1,4-二氧六氢-6H-3,8a-表二硫代吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-腈)、表二硫代二酮哌嗪生物碱脂蛋白A的外消旋类似物(参见WO2014066435，还可参见Baumann M,Dieskau AP,Loertscher BM,et al.Tricyclic Analogues ofEpidithiodioxopiperazine Alkaloids with Promising In Vitro and In VivoAntitumor Activity.Chemical science(Royal Society of Chemistry:2010).2015；6:4451-4457,和Snigdha S,Prieto GA,Petrosyan A,et al.H3K9me3 Inhibition ImprovesMemory,Promotes Spine Formation,and Increases BDNF Levels in the AgedHippocampus.The Journal of Neuroscience.2016；36(12):3611-3622)。
可以根据本领域的经典技术来鉴定新的小分子抑制剂。当前流行的鉴定命中化合物的方法是使用高通量筛选(HTS)。
在另一个实施方案中，H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂是适配子。适配子是在分子识别方面代表抗体的替代物的一类分子。适配子是寡核苷酸或寡肽序列，其具有以高亲和力和特异性识别几乎任何种类的靶分子的能力。这类配体可通过随机序列文库的指数富集(SELEX)通过配体的系统进化来分离，如Tuerk C.和Gold L.，1990所述。所述随机序列文库可通过DNA的组合化学合成获得。在该文库中，每个成员都是唯一序列的线性低聚物，其任选地被化学修饰。此类分子的可能修饰、用途和优势已在Jayasena S.D.，1999中进行了综述。肽适配子由被平台蛋白(诸如大肠杆菌硫氧还蛋白A)展示的受构象约束的抗体可变区组成，所述蛋白通过两种杂交方法从组合文库中选择(Colas P,Cohen B,JessenT,Grishina I,McCoy J,Brent R.“Genetic selection of peptide aptamers thatrecognize and inhibit cyclin-dependent kinase 2”.Nature.1996Apr 11；380(6574):548-50)。
根据本发明的细胞中Suv39h1的抑制可以通过胞内抗体实现。胞内抗体是在同一细胞中产生后在细胞内与其抗原结合的抗体(例如参见以下综述,Marschall AL,Dübel Sand
Figure BDA0002388092680000081
T“Specific in vivo knockdown of protein function byintrabodies”,MAbs.2015；7(6):1010-35.but see also Van Impe K,Bethuyne J,CoolS,Impens F,Ruano-Gallego D,De Wever O,Vanloo B,Van Troys M,Lambein K,Boucherie C,et al.“A nanobody targeting the F-actin capping protein CapGrestrains breast cancer metastasis”.Breast Cancer Res 2013；15:R116；Hyland S,Beerli RR,Barbas CF,Hynes NE,Wels W..“Generation and functionalcharacterization of intracellular antibodies interacting with the kinasedomain of human EGF receptor.Oncogene2003；22:1557-67”；Lobato MN,Rabbitts TH.“Intracellular antibodies and challenges facing their use as therapeuticagents”.Trends Mol Med2003；9:390-6,和Donini M,Morea V,Desiderio A,PashkoulovD,Villani ME,Tramontano A,Benvenuto E.“Engineering stable cytoplasmicintrabodies with designed specificity”.J Mol Biol.2003Jul4；330(2):323-32.)。
可以通过从现有的杂交瘤克隆中克隆相应的cDNA来生成胞内抗体，或更方便的是，新的scFvs/Fab可以选自体外展示技术(诸如噬菌体展示)，该技术从发作起提供编码抗体的必要基因，并允许对抗体精细特异性进行更详细的预先设计。另外，可以采用细菌-、酵母-、哺乳动物细胞表面展示和核糖体展示。但是，用于选择特异性抗体的最常用的体外展示系统是噬菌体展示。在称为淘选(亲和力选择)的过程中，通过将抗体噬菌体库与抗原一起孵育来选择重组抗体噬菌体。重复该过程数次，以得到包含针对几乎任何可能的靶标的特异性抗原结合剂的富集抗体库。迄今，体外组装的重组人抗体文库已经产生了数千种新型重组抗体片段。要注意的是，通过细胞质胞内抗体敲低特定蛋白质的前提是通过抗体结合将抗原中和/失活。已经出现了产生合适抗体的五种不同方法：1)体内选择真核生物(诸如酵母)和原核生物(诸如大肠杆菌)中的功能性胞内抗体(抗原依赖性和独立性)；2)产生抗体融合蛋白以改进胞质稳定性；3)使用特定的框架以改进胞质稳定性(例如，通过在稳定的抗体框架中嫁接CDR或引入合成的CDR)；4)使用单结构域抗体以改进胞质稳定性；和5)选择不含二硫键的稳定的胞内抗体。在如上所述的Marschall,A.L et al.,mAbs 2015中特别详细地描述了那些方法。
胞内抗体最常用的形式是scFv，其由短而灵活的接头序列(通常为(Gly4Ser)3)保持在一起的H链和L链可变抗体结构域(VH和VL)组成，以避免需要分别表达和组装完整IgG或Fab分子的2条抗体链。或者，已经使用了Fab格式，其另外包含重链的C1结构域和轻链的恒定区。最近，描述了一种新的胞内抗体的可能形式，scFab。scFab形式有望将可用的Fab基因更容易地亚克隆到细胞内表达载体中，但是，与完善的scFv形式相比，是否提供任何优势还有待观察。除scFv和Fab外，双特异性形式已用作胞内抗体。与单特异性抗体对应物相比，靶向ER的双特异性Tie-2x VEGFR-2抗体具有延长的半衰期。开发了双特异性跨膜胞内抗体作为特定形式以同时识别表皮生长因子的胞内和胞外表位，结合相关单特异性抗体的独特特征，即抑制自身磷酸化和配体结合。
特别适用于细胞质表达的另一种胞内抗体形式是衍生自骆驼或由一个人VH结构域或人VL结构域组成的单结构域抗体(也称为纳米抗体)。这些单结构域抗体通常具有有利的特性，例如高稳定性；良好的溶解性；易于文库克隆和选择；在大肠杆菌和酵母中的高表达产量。
用表达质粒转染或用重组病毒进行病毒转导后，可以在靶细胞内表达胞内抗体基因。典型地，选择旨在提供最佳的胞内抗体转染和生产水平。可以通过免疫印迹检测产生的抗体来分析成功的转染和随后的胞内抗体产生，但是，为了评估正确的胞内抗体/抗原相互作用，可以使用与相应抗原和胞内抗体表达质粒瞬时共转染的HEK 293细胞提取物的共免疫沉淀。
H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1基因表达的抑制剂可以选自反义寡核苷酸构建体、siRNA、shRNA和核酶。
包括反义RNA分子和反义DNA分子的反义寡核苷酸将直接阻断H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1的翻译，从而阻止蛋白质翻译或增加mRNA降解，从而降低H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1的水平及其在细胞中的活性。例如，可以例如通过常规磷酸二酯技术合成至少约15个碱基并与编码H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1的mRNA转录物序列的独特区域互补的反义寡核苷酸，并通过例如静脉内注射或输注施用。使用反义技术特异性抑制序列已知的基因的基因表达的方法是本领域众所周知的(例如，参见美国专利号6,566,135；6,566,131；6,365,354；6,410,323；6,107,091；6,046,321；和5,981,732)。
小抑制性RNA(siRNA)也可以用作表达抑制剂以用于本发明。H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1基因表达可以通过使受试者或细胞与小双链RNA(dsRNA)或引起小双链RNA产生的载体或构建体接触来降低，从而使H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1基因表达被特异性抑制(即RNA干扰或RNAi)。对于序列已知的基因，选择合适的dsRNA或dsRNA编码载体的方法是本领域众所周知的(例如，参见Tuschl,T.et al.(1999)；Elbashir,S.M.et al.(2001)；Hannon,GJ.(2002)；McManus,MT.et al.(2002)；Brummelkamp,TR.et al.(2002)；美国专利号6,573,099和6,506,559；和国际专利公开号WO 01/36646、WO 99/32619和WO 01/68836)。有利地，本发明的siRNA的全部或部分磷酸二酯键是经保护的。通常使用本领域已知的方法通过化学途径来实现这种保护。例如，磷酸二酯键可以通过硫醇或胺官能团或通过苯基保护。例如，有利地，本发明的siRNA的5'-和/或3'-末端也使用上述保护磷酸二酯键的技术来保护。siRNA序列有利地包含至少十二个连续的二核苷酸或其衍生物。
如本文所用，相对于本发明核酸序列的术语“siRNA衍生物”是指与促红细胞生成素或其片段具有至少90％，优选至少95％，例如至少98％，更优选至少98％的同一性百分比的任何核酸。
如本文所用，两个核酸序列之间的表达“同一性百分比”是指在待比较的两个序列之间，以所述序列的最佳比对获得的相同核酸的百分比，该百分比纯粹是统计的，并且这两个序列之间的差异随机分布在核酸序列上。如本文所用，“最佳比对”或“优化比对”是指所确定的同一性百分比(见下文)最高的比对。通常通过比较根据最佳比对事先已经比对的这些序列来实现两个核酸序列之间的序列比较；该比较是在比较段上实现的，以便识别和比较相似的局部区域。除了手动操作外，还可以通过使用由SMITH和WATERMAN开发的全局同源性算法(Ad.App.Math.,vol.2,p:482,1981)、通过使用由NEDDLEMAN和WUNSCH开发的局部同源性算法(J.Mol.Biol,vol.48,p:443,1970)、通过使用由PEARSON和LIPMAN开发的相似性方法(Proc.Natl.Acd.Sci.USA,vol.85,p:2444,1988)、通过使用采用这些算法的计算机软件(Wisconsin Genetics software Package,Genetics Computer Group,575ScienceDr.,Madison,WI USA中的GAP、BESTFIT、BLAST P、BLAST N、FASTA、TFASTA)、通过使用MUSCLE多重比对算法(Edgar,Robert C,Nucleic Acids Research,vol.32,p:1792,2004)来实现最佳序列比对。为了获得最佳的局部比对，最好使用BLAST软件。通过比较优化比对的这两个序列来测定两个核酸序列之间的同一性百分比，为了获得这两个序列之间的优化比对，核酸序列相对于参考序列能够包含添加或缺失。通过以下计算同一性百分比：测定这两个序列之间相同位置的数目，然后将该数目除以比较位置的总数目，然后将所得结果乘以100以获得这两个序列之间的同一性百分比。
shRNA(短发夹RNA)也可以用作表达抑制剂以用于本发明。
核酶也可以用作表达抑制剂以用于本发明。核酶是能够催化RNA特异性切割的酶促RNA分子。核酶的作用机制涉及核酶分子与互补靶标RNA的序列特异性杂交，接着是内切核酸切割。因此，特异且有效地催化H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1 mRNA序列的内切核酸切割的工程化发夹或锤头基序核酶分子在本发明的范围内是有用的。首先通过扫描靶分子的核酶切割位点来初步鉴定任何潜在的RNA靶标中的特定核酶切割位点，这些位点典型地包括以下序列：GUA、GUU和GUC。一旦鉴定，就可以评估对应于含有切割位点的靶基因区域的约15-20个核糖核苷酸之间的短RNA序列的预测结构特征，诸如二级结构，这会使寡核苷酸序列不合适。
可用作表达抑制剂的反义寡核苷酸和核酶均可通过已知方法制备。这些包括用于化学合成的技术，例如通过固相亚磷酰胺化学合成。或者，可以通过体外或体内转录编码RNA分子的DNA序列来产生反义RNA分子。可以将这种DNA序列掺入多种载体中，这些载体掺入了合适的RNA聚合酶启动子(诸如T7或SP6聚合酶启动子)。可以引入本发明寡核苷酸的各种修饰作为增加细胞内稳定性和半衰期的手段。可能的修饰包括但不限于在分子的5'和/或3'末端添加核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸的侧翼序列，或在寡核苷酸骨架内使用硫代磷酸酯或2'-0-甲基而不是磷酸二酯酶连锁。
本发明的反义寡核苷酸、siRNA、shRNA和核酶可单独或与载体结合在体内递送。从最广泛的意义上讲，“载体”是能够促进反义寡核苷酸、siRNA、shRNA或核酶核酸向细胞，优选向表达H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1的细胞转移的媒介。优选地，相对于将导致不存在载体的降解程度，载体将核酸运输至降解降低的细胞。通常，可用于本发明的载体包括但不限于质粒、噬菌粒、病毒、衍生自病毒或细菌来源的其他媒介，这些媒介已经通过反义寡核苷酸、siRNA、shRNA或核酶核酸序列的插入或掺入而被操纵。病毒载体是优选的载体类型，包括但不限于来自以下病毒的核酸序列：逆转录病毒，诸如莫洛尼鼠白血病病毒、哈维鼠肉瘤病毒、鼠乳腺肿瘤病毒和劳斯肉瘤病毒；腺病毒，腺伴随病毒；SV40型病毒；多瘤病毒；爱泼斯坦-巴尔病毒；乳头瘤病毒；疱疹病毒；牛痘病毒；脊髓灰质炎病毒；和R A病毒(诸如逆转录病毒)。人们可以容易地采用未命名但本领域已知的其他载体。
优选的病毒载体基于其中非必需基因已被目标基因替代的非细胞病性真核病毒。非细胞病性病毒包括逆转录病毒(例如慢病毒)，其生命周期涉及将基因组病毒RNA逆转录成DNA，随后将原病毒整合到宿主细胞DNA中。逆转录病毒已被批准用于人类基因治疗试验。最有用的是那些复制缺陷型逆转录病毒(即，能够引导所需蛋白质的合成，但是不能制造感染性颗粒)。这种遗传改变的逆转录病毒表达载体对于体内基因的高效转导具有一般用途。Kriegler,1990和Murry,1991提供了产生复制缺陷型逆转录病毒的标准方案(包括将外源遗传物质掺入质粒、转染衬有质粒的包装细胞、由包装细胞系生产重组逆转录病毒、从组织培养基中收集病毒颗粒以及用病毒颗粒感染靶细胞)。
对于某些应用而言，优选的病毒是腺病毒和腺相关病毒(AAV)，它们是已被批准用于人类基因治疗的双链DNA病毒。目前，已知12种不同的AAV血清型(AAV1-12)，每种都具有不同的组织嗜性(Wu,Z Mol Ther 2006；14:316-27)。重组AAV衍生自依赖性细小病毒AAV2(Choi,VW J Virol 2005；79:6801-07)。可以将腺相关病毒1-12型工程化为复制缺陷型，并且能够感染多种细胞类型和物种(Wu,Z Mol Ther 2006；14:316-27)。它还具有如下优点：诸如热和脂质溶剂稳定性；包括造血细胞的多种谱系细胞的高转导频率；并且没有过度感染抑制作用，因此可以进行多个系列的转导。据报道，腺相关病毒可以以位点特异性方式整合到人细胞DNA中，从而使插入诱变的可能性和特征在于逆转录病毒感染的插入基因表达的可变性最小。另外，在没有选择压力的情况下，在组织培养中对野生型腺相关病毒感染进行了100次以上传代，这表明腺相关病毒基因组整合是相对稳定的事件。腺相关病毒也可以染色体外的方式起作用。
其他载体包括质粒载体。质粒载体已在本领域中广泛描述，并且是本领域技术人员众所周知的。例如参见Sambrook等，1989。在最近几年中，质粒载体已被用作用于将抗原编码基因体内递送至细胞的DNA疫苗。它们对此特别有利，因为它们没有与许多病毒载体相同的安全问题。但是，这些具有与宿主细胞相容的启动子的质粒可以表达来自质粒内可操作编码的基因的肽。一些常用的质粒包括pBR322、pUC18、pUC19、pRC/CMV、SV40和pBlueScript。其他质粒是本领域普通技术人员众所周知的。另外，可以使用限制酶和连接反应来定制设计质粒，以去除和添加特定的DNA片段。可以通过各种肠胃外、粘膜和局部途径递送质粒。例如，可以通过肌内、皮内、皮下或其他途径注射DNA质粒。也可以通过鼻内喷雾剂或滴剂、直肠栓剂和口服施用。也可以使用基因枪将其施用于表皮或粘膜表面。可以将质粒提供于水溶液中，将其干燥至金颗粒上，或者与另一种DNA递送系统结合，包括但不限于脂质体、树状聚合物、蜗状递送载体和微包封。
根据本发明的反义寡核苷酸、siRNA、shRNA或核酶核酸序列通常在异源调节区(例如异源启动子)的控制下。所述启动子可以对Muller神经胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞具有特异性。例如，可以通过谷氨酰胺合成酶基因的启动子获得Muller神经胶质细胞中的特异性表达。例如，所述启动子也可以是病毒启动子，诸如CMV启动子或任何合成的启动子。
在本发明的上下文中，与其他组蛋白甲基转移酶(诸如EZH2、G9A或Setdb1)相比，根据本发明的H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂优选对H3K9-组蛋白甲基转移酶SUV39H1具有选择性。与组蛋白甲基转移酶Suv39H2相比，SUV39H1的抑制剂对SUV39H1也具有选择性。“选择性”是指抑制剂的亲和力比对其他组蛋白甲基转移酶的亲和力至少高10倍、优选25倍、更优选100倍、还优选500倍。典型地，本发明的SUV39H1的抑制剂的IC50小于20μM，优选小于10μM，更优选小于5μM，甚至更优选小于1μM或小于0.5μM。典型地，SUV39H1的抑制剂对于其他甲基转移酶(例如EZH2、G9A或Setbd1)的IC50也大于10μM，优选大于20μM，更优选大于50μM。
优选地，根据本发明的SUV39H1的抑制剂不是雷公藤甲素。
H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1与HP1α结合的抑制剂也可以选自如前所述的有机小分子、适配子、胞内抗体或多肽。
免疫检查点调节剂
如本文所用，术语“免疫检查点蛋白”具有其本领域的一般含义，并且是指由T细胞和/或NK细胞表达的分子，其调高信号(刺激性检查点分子)或者调低信号(抑制性检查点分子)。最优选地，根据本发明，免疫检查点分子至少由T细胞表达。
免疫检查点分子在本领域中被认为构成类似于CTLA-4和PD-1依赖性途径的免疫检查点途径。本发明的免疫检查点分子特别描述于Pardoll,2012.Nature Rev Cancer 12:252-264；Mellman et al.,2011.Nature 480:480-489；Chen L&Flies DB,Nat.Rev.Immunol.2013April；13(4):227-242,和Kemal Catakovic,Eckhard Klieser etal.,“T cell exhaustion:from pathophysiological basics to tumor immunotherapy”Cell Communication and Signaling 2017,15:1)。免疫检查点分子的实例主要涵盖CD27、CD40、OX40、GITR、ICOS、TNFRSF25、41BB、HVEM、CD28、TMIGD2、CD226、2B4(CD244)and ligandCD48、B7-H6 Brandt(NK配体)、LIGHT(CD258、TNFSF14)、CD28H、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、CD277、IDO、KIRs、PD-1s、LAG-3、TIM-3TIGIT、VISTA、CD96、CD112R、CD160、CD244(或2B4)DCIR(C型凝集素表面受体)、ILT3、ILT4(免疫球蛋白样转录物)、CD31(PECAM-1)(Ig-样R家族)、CD39、CD73、CD94/NKG2、GP49b(免疫球蛋白超家族)、KLRG1、LAIR-1(白细胞相关的免疫球蛋白样受体1)CD305、PD-L1和PD-L2和SIRPα。
抑制性检查点分子的非限制性实例包括A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、CD277、IDO、KIRs、PD-1、LAG-3、TIM-3TIGIT、VISTA、CD96、CD112R、CD160、DCIR(C型凝集素表面受体)、ILT3、ILT4(免疫球蛋白样转录物)、CD31(PECAM-1)(Ig-样R家族、CD39、CD73、CD94/NKG2、GP49b(免疫球蛋白超家族)、KLRG1、LAIR-1(白细胞相关的免疫球蛋白样受体1)、CD305、PD-L1和PD-L2。
配体是腺苷的腺苷A2a受体(A2aR)被认为是癌症治疗中的重要检查点，因为导致A2a受体活化的免疫微环境中的腺苷是负的免疫反馈环，并且肿瘤微环境具有相对高浓度的腺苷。A2aR可以被阻断腺苷结合的抗体或腺苷类似物所抑制，其中一些腺苷类似物对A2aR具有相当的特异性。这些药物已用于帕金森病的临床试验。
B7家族是重要的膜结合配体家族，其结合共刺激性受体和抑制性受体。B7家族的所有成员及其已知配体均属于免疫球蛋白超家族。许多受体尚未被鉴定。B7-H3(也称为CD276)最初被认为是一种共刺激性分子，但现在被认为是共抑制性分子。B7-H4(也称为VTCN1)由肿瘤细胞和肿瘤相关的巨噬细胞表达，并在肿瘤逃逸中起作用。
CD160是糖蛋白磷脂酰肌醇(GPI)锚定的具有受限的表达谱的Ig超家族蛋白成员，所述表达谱限于CD56dim CD16+NK细胞、NKT细胞、γδT细胞、缺乏CD28表达的细胞毒性CD8+T细胞、小部分的CD4+T细胞和所有上皮内淋巴细胞。CD160与经典MHC I和非经典MHC I的结合增强了NK和CD8+CTL功能。但是，显示疱疹病毒进入介体(HVEM/TNFRSF14)与CD160的结合可介导CD4+T细胞增殖和TCR介导的信号传导的抑制。
HVEM(疱疹病毒进入介体)蛋白是一种双分子开关，其结合共刺激性LT-α/LIGHT和共抑制性受体BTLA/CD160。T细胞上的共抑制性受体BTLA和/或CD160与在DC或Tregs上表达的HVEM的接合将负信号转导到T细胞，该信号被T细胞上的HVEM与DC上表达的LIGHT或更可能在其他激活的T细胞上表达的LIGHT直接接合后传递的共刺激性信号所抵消(T-T细胞合作)。HVEM与BTLA和CD160在HVEM/LIGHT途径内的相互作用占优势，反之亦然，这可能是由于配体/受体亲和力差异以及细胞分化的不同阶段的细胞类型上这些分子的差异表达模式所致。LIGHT、BTLA和CD160具有基本不同的结合亲和力，并且在与HVEM受体相互作用时占据空间上不同的位点，这使HVEM能够用作分子开关。当这些不同的受体和配体同时存在时，LIGHT/HVEM和HVEM/BTLA/CD160相互作用的净效应决定了响应的结果(参见M.L.del Rio.“HVEM/LIGHT/BTLA/CD160 cosignaling pathways as targets for immune regulation”Journal of Leukocyte Biology.2010；87)。
B和T淋巴细胞衰减器(BTLA)，也称为CD272，也具有HVEM作为其配体。BTLA T细胞在其配体HVEM存在下被抑制。在人CD8+T细胞从初始细胞到效应细胞表型分化过程中，BTLA的表面表达逐渐下调，但是肿瘤特异性人CD8+T细胞表达高水平的BTLA(Kenneth M.Murphyet al.Balancing co-stimulation and inhibition with BTLA and HVEM.NatureReviews Immunology 2006,6,671-681)。
CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，也称为CD152)是第一个被临床靶向的免疫检查点。它仅在T细胞上表达。已经提出它在T细胞表面上的表达通过在结合CD80和CD86中竞争CD28以及主动向T细胞递送抑制性信号而减弱了T细胞的活化。Treg细胞上CTLA-4的表达用于控制T细胞增殖。
Ig样转录物-3和-4(ILT3和ILT4)是单核细胞、巨噬细胞和DC均表达的抑制性受体。尚不知道相应的ILT3配体，但是由于ILT3能直接抑制T淋巴细胞功能，因此其可能在T细胞上表达。在几种癌症中，已发现ILT3通过削弱T细胞响应来介导免疫逃逸机制。此外，表达ILT4的DC阻断了有效的CTL分化，这是肿瘤使用的一种机制，其可上调ILT4以逃脱免疫系统(Vasaturo A et al.,Front Immunol.2013；4:417)。
血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1)，也称为CD31，是免疫球蛋白(Ig)基因超家族的I型跨膜糖蛋白成员，其含有六个细胞外Ig结构域和两个基于胞质免疫受体酪氨酸的抑制性基序(ITIM)。PECAM-1仅限于内皮细胞和造血系统细胞(参见Newman DK,Fu G,AdamsT,et al.The adhesion molecule PECAM-1enhances the TGFβ-mediated inhibition ofT cell function.Science signaling.2016；9(418):ra27)。
LAIR-1在初始T细胞中以非常高和相对均匀的水平表达，但在记忆T细胞中以较低且更不均匀的水平表达。LAIR-1由287个氨基酸的I型跨膜糖蛋白组成，具有单个胞外C2型Ig样结构域和具有两个ITIM基序的胞质结构域。LAIR-1可通过C末端Csk、一种或多种磷酸酶SHIP、SHP-1或SHP-2的募集来抑制TCR介导的信号，并在一定程度上通过p38 MAP激酶抑制信号传导和ERK信号传导(Thaventhiran T et al.(2012)J Clin Cell Immunol S12:004)。
IDO1(吲哚胺2,3-二加氧酶1)是一种色氨酸分解代谢酶。一种相关的免疫抑制酶。另一个重要的分子是TDO，色氨酸2,3-二加氧酶。已知IDO1抑制T和NK细胞，产生并激活Treg和髓样来源的抑制细胞，并促进肿瘤血管生成。
KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)是抑制性受体的辫状类别，其基于结构可分为两类：杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)和C型凝集素受体(II型跨膜受体)。虽然许多受体在T细胞和APC上表达，但最初将这些受体描述为NK细胞杀伤活性的调节剂。许多KIR对MHCI类分子的子集具有特异性，并具有等位基因特异性。
LAG3(淋巴细胞激活基因3)具有MHC II类分子作为其配体，该分子在一些上皮癌中被上调，但也在浸润肿瘤的巨噬细胞和树突状细胞中表达。该免疫检查点通过作用于Treg细胞以及直接作用于CD8+T细胞来抑制免疫应答。
PD-1是程序性死亡1(PD-1)受体，具有两个配体PD-L1和PD-L2。该检查点是于2014年9月获得FDA批准的Merck&Co.黑色素瘤药物Keytruda的靶标。靶向PD-1的优势在于它可以在肿瘤微环境中恢复免疫功能。
TIM-3是T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(也称为B7H5)的简称简称，其配体为半乳糖凝集素9，其在活化的人CD4+T细胞上表达并调节Th1和Th17细胞因子。TIM-3通过与其配体半乳糖凝集素-9相互作用触发细胞死亡，从而用作Th1/Tc1功能的负性调节剂。
VISTA(T细胞活化的V结构域Ig抑制剂的简称)，也称为c10orf54、PD-1H、DD1α、Gi24、Dies1和SISP1，是NCR B7家族的成员，代表了免疫治疗的新靶标。鼠VISTA是具有单个IgV结构域的I型跨膜蛋白，其与其B7亲属具有序列同源性，其中保守片段被认为对IgV稳定性至关重要。VISTA在初始T细胞上表达，而PD-1和CTLA-4则不表达，这可能表明VISTA在甚至更早的T细胞启动阶段起着抑制T细胞活性的功能。VISTA在T细胞和APC上都表达，在髓样细胞上具有高表达。VISTA受造血系统限制，并且在多种癌症模型中，仅在浸润肿瘤的白细胞上检测到VISTA，而在肿瘤细胞上未检测到VISTA。这种独特的表面表达模式表明，VISTA可能在不同阶段起到限制T细胞免疫的作用。已证明VISTA可以发挥配体和受体功能。首先，VISTA可以作为配体来负调节T细胞活化。其次，已证明VISTA用作T细胞上的受体从而负调节其活性。与野生型(WT)CD4+T细胞相比，VISTA-/-CD4+T细胞对多克隆和抗原特异性刺激的影响更加强烈，从而导致IFNγ、TNFα和IL-17A的增殖和产生增加。抗VISTA单一疗法可在多种临床前模型：B16OVA黑色素瘤、B16-BL6黑色素瘤、MB49膀胱癌和PTEN/BRAF诱导型黑色素瘤中减少肿瘤的生长(参见Deng J,Le Mercier I,Kuta A,Noelle RJ.“A New VISTA oncombination therapy for negative checkpoint regulator blockade.J ImmunotherCancer.2016Dec 20；4:86.doi:10.1186/s40425-016-0190-5.eCollection 2016.Review；see also Kathleen M.Mahoney et al.,“Combination cancer immunotherapy and newimmunomodulatory targets”.Nature Reviews Drug Discovery 2015；14:561–584)。
CD96、CD226(DNAM-1)和TIGIT属于与Nectin和Nectin样蛋白相互作用的新兴的受体家族。CD226激活天然杀伤(NK)细胞介导的细胞毒性，而据报道TIGIT可抵消CD226。
CD96与CD226竞争CD155结合并通过直接抑制来限制NK细胞功能(Christopher JChan et al.,“The receptors CD96 and CD226oppose each other in the regulationof natural killer cell functions”,Nature Immunology 2014 15,431-438)。
TIGIT也称为具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体，或VSTM3。TIGIT/VSTM3通常由活化的T细胞、调节性T(Treg)细胞和天然杀伤(NK)细胞表达。脊髓灰质炎病毒受体(CD155/PVR)和Nectin-2(CD112)以及CD 113已被鉴定为相关配体。TIGIT/VSTM3与分子CD226和CD96竞争分别与CD155/PVR和CD112结合，但在所有各自的受体-配体组合中，TIGIT/VSTM3对CD155/PVR表现出最强的亲和力。TIGIT在体内抑制T细胞活化(参见KarstenMahnke et al.TIGIT-CD155 Interactions in Melanoma:A Novel Co-InhibitoryPathway with Potential for Clinical Intervention.Journal of InvestigativeDermatology.2016；136:9–11)。
配体为PVRL2的CD112R(PVRIG)是脊髓灰质炎病毒受体样蛋白的成员，其优先在T细胞上表达并抑制T细胞受体介导的信号。
刺激性检查点分子的非限制性实例包括CD27、CD40L、OX40、GITR、ICOS、TNFRSF25、41BB、HVEM、CD28、TMIGD2和CD226、2B4(CD244)及其配体CD48、B7-H6 Brandt(NK配体)、CD28H和LIGHT(CD258、TNFSF14)。
CD27、CD40L、OX40、GITR、ICOS、HVEM、2B4(CD244)及其配体CD48、B7-H6 Brandt(NK配体)、LIGHT(CD258、TNFSF14)、CD28H和TNFSF25是刺激性检查点分子，其是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族(TNFSF)的成员。TNFRSF蛋白在B和T细胞发育、存活和抗肿瘤免疫应答中起重要作用。另外，一些TNFRSF与Treg细胞的失活有关。因而，TNFRSF激动剂可激活肿瘤免疫力，并且其与免疫检查点疗法的结合是有希望的。在临床试验中已评估了几种可作为TNFRSF激动剂的抗体(Shiro Kimbara and Shunsuke Kondo,“Immune checkpoint andinflammation as therapeutic targets in pancreatic carcinoma”,World JGastroenterol.2016Sep 7；22(33):7440–7452,see also for review Watts TH.TNF/TNFR family members in costimulation of T cell responses.Annu RevImmunol.2005；23:23-68.)。
CD27支持初始T细胞的抗原特异性扩增，并且对于T细胞记忆的产生至关重要。CD27也是B细胞的记忆标志物。CD27的活性受其配体CD70在淋巴细胞和树突状细胞上的瞬时可用性管理。已知CD27共刺激可抑制Th17效应细胞功能。
CD40:CD40L途径是一种影响体液和细胞介导的免疫的共刺激途径。CD40L(也称为CD154)在激活后不久主要在T辅助细胞上表达。受体2B4(CD244)属于免疫球蛋白超家族(IgSV)内的信号传导淋巴细胞激活分子(SLAM)亚家族。该家族的所有成员在其胞质尾部均含有两个或多个基于免疫受体酪氨酸的开关基序(ITSM)，包括受体CD229、CS1、NTB-A和CD84[92]。在CD8+T细胞上激活后，2B4通过NK细胞、γδT细胞嗜碱性粒细胞和单核细胞表达，并与淋巴和髓样细胞上的CD48以高亲和力结合(Kemal Catakovic et al.,CellCommunication and Signaling201715:1)。
TNFSF14/LIGHT/CD258表现出可诱导的表达，并与单纯疱疹病毒(HSV)糖蛋白D竞争由T淋巴细胞表达的受体疱疹病毒进入介体(HVEM/TNFRSF14)，其是人和小鼠TNF超家族中最近鉴定的成员。TNFSF14/LIGHT/CD258是由激活的T细胞、单核细胞和粒细胞以及未成熟DC产生的29-kD II型跨膜蛋白。在体外，HVEM/LIGHT免疫检查点途径诱导有效的不依赖CD28共刺激活性，导致NF-κB活化、IFN-γ和其他细胞因子的产生以及响应于同种异体DC的T细胞增殖。体内阻断研究显示HVEM/LIGHT免疫检查点途径参与促进溶细胞性T细胞对肿瘤的响应和GVHD的发育，并且T细胞内TNFSF14/LIGHT/CD258的转基因过表达导致T细胞扩增并引起多种严重的自身免疫疾病(Qunrui Ye et al.J Exp Med.2002Mar 18；195(6):795–800)。
CD28H在所有初始T细胞上组成性表达。B7同源物5(B7-H5)被鉴定为CD28H的特异性配体。B7-H5组成性地存在于巨噬细胞中，并可在树突状细胞上被诱导。B7-H5/CD28H相互作用通过AKT依赖的信号级联反应选择性地共同刺激人T细胞的生长和细胞因子的产生(Zhu Y et al.,Nat Commun.2013；4:204)。
OX40(也称为CD134)以OX40L或CD252作为其配体。像CD27一样，OX40促进效应和记忆T细胞的扩增，但是，OX40也具有抑制T调控细胞分化和活性的能力，并且还可以调节细胞因子的产生。OX40作为药物靶标的价值主要在于以下事实：即在T细胞受体接合后瞬时表达，它仅在炎症性病变内最近被抗原激活的T细胞上调。抗OX40单克隆抗体已显示在晚期癌症中具有临床效用(Weinberg AD,Morris NP,Kovacsovics-Bankowski M,Urba WJ,CurtiBD(November 1,2011)."Science gone translational:the OX40 agonist story".Immunol Rev.244(1):218–31)。
GITR是糖皮质激素诱导的TNFR家族相关基因的简称，其促进T细胞扩增，包括Treg扩增。GITR的配体(GITRL)主要在抗原呈递细胞上表达。GITR抗体已显示可通过失去Treg谱系稳定性来促进抗肿瘤响应(参见Nocentini G,Ronchetti S,Cuzzocrea S,Riccardi C(May 1,2007)."GITR/GITRL:more than an effector T cell co-stimulatory system".Eur J Immunol.37(5):1165–9)。
ICOS是诱导型T细胞共刺激剂的简称，也称为CD278，其在活化的T细胞上表达。它的配体是ICOSL，主要在B细胞和树突状细胞上表达。该分子似乎在T细胞效应功能中很重要(Burmeister Y,Lischke T,Dahler AC,Mages HW,Lam KP,Coyle AJ,Kroczek RA,HutloffA(January 15,2008)."ICOS controls the pool size of effector-memory andregulatory T cells".J Immunol.180(2):774–782)。
属于B7-CD28超家族的另一刺激性检查点分子特别是CD28本身和TGMID2。
CD28在几乎所有的人CD4+T细胞和大约一半的所有CD8 T细胞中组成性表达。与它的两个配体(在树突状细胞上表达的CD80和CD86)结合促进T细胞扩增。
TMIGD2(也称为CD28同源物)通过与其配体HHLA2相互作用来调节T细胞功能；其是新鉴定的B7家族成员。TMIGD2蛋白在所有初始T细胞和大多数天然杀伤(NK)细胞上组成性表达，但在T调控细胞或B细胞上不表达(参见Yanping Xiao and Gordon J.Freeman,“Anew B7:CD28 family checkpoint target for cancer immunotherapy:HHLA2”,ClinCancer Res.2015May 15；21(10):2201–2203)。
CD137配体(CD137L；也称为4-1BBL和TNFSF9)主要在专业抗原呈递细胞(APC)(诸如树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞和B细胞)上表达，且其表达在这些细胞激活期间被上调。但是，其表达已在多种造血细胞和非造血细胞上被证明。通常，4-1BBL/CD137L在许多类型的细胞上组成性表达，但除少数类型的细胞外，其表达水平较低。有趣的是，4-1BBL/CD137L与CD137(也称为4-1BB和TNFRSF9)在各种类型的细胞中共表达，但CD137/4-1BB的表达通过两个分子之间的顺式相互作用强烈下调4-1BBL/CD137L的表达，导致4-1BBL/CD137L的内吞(参见Byungsuk Kwon et al.Is CD137Ligand(CD137L)“Signaling a Fine Tunerof Immune Responses？”Immune Netw.2015Jun；15(3):121-124)。
最后，根据本发明的其他免疫检查点分子还包括CD244(或2B4)和SIRPα。
2B4/CD244是信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM)相关受体家族的成员，也称为SLAMF4和CD244。SLAM家族的所有成员都具有相似的结构，包括胞外域、跨膜区和富含酪氨酸的胞质区。2B4和CD48免疫检查点途径可导致通过两个受体的信号传导。B细胞中的CD48/SLAMF2信号传导导致同型粘附、增殖和/或分化、炎症效应分子的释放以及同种型类别转换。此外，所有这些过程也都通过CD48/SLAMF2连接在T细胞中引发，其中促进它们的活化和/或细胞毒性。2B4信号传导需要信号传导淋巴细胞激活分子(SLAM)相关蛋白(SAP)或EWS活化的转录本2(EAT-2；也称为SH2D1B)。在CD8 T细胞和NK细胞中，据报道2B4/CD244发挥正负调节作用(还参见Sebastian Stark.“2B4(CD244),NTB-A and CRACC(CS1)stimulatecytotoxicity but no proliferation in human NK cells”.Int.Immunol.2006 18(2):241-247)。
CD47是具有多种功能的细胞表面糖蛋白，包括通过结合巨噬细胞和树突状细胞特异性蛋白信号调节蛋白α(SIRP alpha)调节吞噬作用。SIRPα与CD47的结合(作为SIRPα和CD47免疫检查点途径)，通过启动抑制吞噬作用的信号传导，实质上向巨噬细胞发送了“不要吃我”的信息。CD47的表达增加被认为是癌细胞逃避免疫检测和吞噬作用的机制。用抗CD47阻断抗体将CD47靶向癌细胞可以促进巨噬细胞在体外的吞噬作用。此外，在非霍奇金淋巴瘤的体内异种移植模型中，使用与利妥昔单抗治疗协同的抗CD47阻断抗体进行治疗，以促进体外吞噬作用并消除癌细胞。进一步的结果表明，CD47表达在多种人实体瘤类型中增加，并且用抗CD47抗体阻断SIRPα和CD47免疫检查点途径可以促进体外实体瘤细胞的吞噬作用，并减少体内实体瘤的生长(参见Martina Seiffert et al.“Signal-regulatoryproteinα(SIRPα)but not SIRPβis involved in T-cell activation,binds toCD47with high affinity,and is expressed on immature CD34+CD38-hematopoieticcells”.2001；Blood:97(9))。
如本文所用，表述“免疫检查点蛋白的调节剂”或“检查点调节剂癌症免疫治疗剂”(两种表达在本发明的意义上可以互换使用)具有本领域的一般含义，并且是指抑制免疫抑制性检查点蛋白(抑制性免疫检查点抑制剂或免疫检查点抑制剂，如前所述)的功能或刺激刺激性检查点蛋白(可互换使用的刺激性免疫检查点激动剂或免疫检查点激动剂)的功能的任何化合物。抑制包括功能降低和完全阻断。
免疫检查点调节剂包括肽、抗体、融合蛋白、核酸分子和小分子。对于某些免疫检查点蛋白(即免疫途径基因产物)，也考虑使用此类基因产物的拮抗剂或激动剂，以及此类基因产物的小分子调节剂。
优选的免疫检查点抑制剂或激动剂是特异性识别免疫检查点蛋白或其配体的抗体或融合蛋白，如前所述。
可以通过将如上所述的检查点分子与免疫球蛋白的可结晶片段(Fc)区融合来制备用作免疫检查点调节剂的融合蛋白。优选地，抗体是单克隆抗体。
许多免疫检查点抑制剂和激动剂是本领域已知的，并且与这些已知的免疫检查点蛋白调节剂类似，可以在(不远的)将来开发替代的免疫检查点调节剂，并与根据本发明的SUV39H1抑制剂联合使用。
根据本发明的免疫检查点调节剂导致免疫系统的活化，特别是导致抗原特异性T细胞响应的扩增。特别地，施用本发明的免疫检查点调节剂以增强受试者中CD8+T细胞的增殖、迁移、留存和/或细胞毒活性，特别是增强受试者的CD8+T细胞的肿瘤浸润。如本文所用，“CD8+T细胞”具有其本领域的一般含义，并且是指在其表面表达CD8的T细胞的子集。它们受MHC I类限制，并具有细胞毒性T细胞的功能。“CD8+T细胞”也称为细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、T-杀伤细胞、溶细胞性T细胞、CD8+T细胞或杀伤性T细胞。CD8抗原是免疫球蛋白超基因家族的成员，并且是主要组织相容性复合物I类限制性相互作用中的关联识别元件。免疫检查点调节剂增强T CD8细胞杀伤活性的能力可以通过本领域众所周知的任何测定来确定。典型地，所述测定是体外测定，其中使CD8+T细胞与靶细胞(例如，被CD8+T细胞识别和/或裂解的靶细胞)接触。
例如，可以选择本发明的免疫检查点调节剂的能力，以在相同效应子:靶细胞之比下，使用与本发明的免疫检查点抑制剂接触的CD8+T细胞或CD8T细胞系，使CD8+T细胞的特异性裂解增加超过约20％，优选至少约30％，至少约40％，至少约50％，或更多的特异性裂解。经典细胞毒性测定的方案的实例是常规的。
根据本发明的至少一种免疫检查点调节剂可以是抑制性免疫检查点分子和/或刺激性免疫检查点分子的调节剂。
例如，检查点调节剂癌症免疫治疗剂可以是阻断通过活化的T淋巴细胞(诸如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)和程序性细胞死亡1(PDCD1，最常被称为PD-1)或通过NK细胞(如杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)家族的各个成员)表达的免疫抑制受体(即抑制性免疫检查点)(的拮抗剂)的试剂，或阻断这些受体(诸如PD-1配体CD274(最常被称为PD-L1或B7-H1))的主要配体的试剂。
在一些实施方案中，检查点阻断癌症免疫治疗剂选自下组：抗CTLA4抗体、抗PD1抗体、抗PDL1抗体、抗PDL2抗体、抗TIM-3抗体、抗LAG3抗体、抗-IDO1抗体、抗TIGIT抗体、抗B7H3抗体、抗B7H4抗体、抗BTLA抗体、抗B7H6抗体、抗CD86抗体、抗Gal9抗体、抗HVEM抗体、抗CD28抗体、抗-A2aR抗体、抗CD80抗体、抗KIR抗体、A2aR药物(特别是腺苷类似物)、抗DCIR(C型凝集素表面受体)抗体、抗ILT3抗体、抗ILT4抗体、抗CD31(PECAM-1)抗体、抗CD39抗体、抗CD73抗体、抗CD94/NKG2抗体、抗GP49b抗体、抗KLRG1抗体、抗LAIR-1抗体、抗CD305抗体及其组合。在某些实施方案中，检查点阻断癌症免疫治疗剂是抗PD-1或抗PD-L1抗体。
抗CTLA-4抗体的实例描述于美国专利号：5,811,097；5,811,097；5,855,887；6,051,227；6,207,157；6,682,736；6,984,720；和7,605,238。一种抗CDLA-4抗体是替西木单抗(ticilimumab，CP-675,206)。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是依匹莫单抗(也称为10D1，MDX-D010)，一种结合CTLA-4的完全人单克隆IgG抗体。
PD-1和PD-L1抗体的实例描述于美国专利号：7,488,802；7,943,743；8,008,449；8,168,757；8,217,149，以及PCT公布的专利申请号：WO03042402,WO2008156712,WO2010089411,WO2010036959,WO2011066342,WO2011159877,WO2011082400,和WO2011161699。在一些实施方案中，PD-1阻断剂包括抗PD-L1抗体。在某些其他实施方案中，PD-1阻断剂包括抗PD-1抗体和类似的结合蛋白，诸如纳武单抗(MDX 1106，BMS 936558，ONO4538)，一种通过其配体PD-L1和PD-L2结合PD-1并阻断PD-1激活的完全人gG4抗体；派姆单抗(MK-3475或SCH 900475)，一种抗PD-1的人源化单克隆IgG4抗体；CT-011，一种结合PD-1的人源化抗体；AMP-224是B7-DC的融合蛋白；抗体Fc部分；用于PD-L1(B7-H1)阻断的BMS-936559(MDX-1105-01)。
其他免疫检查点抑制剂包括淋巴细胞激活基因3(LAG-3)抑制剂，诸如IMP321(一种可溶性Ig融合蛋白)(Brignone et al.,2007,J.Immunol.179:4202-4211)。
其他免疫检查点抑制剂包括B7抑制剂，诸如B7-H3和B7-H4抑制剂，尤其是抗B7-H3抗体MGA271(Loo et al.,2012,Clin.Cancer Res.July 15(18)3834)。
还包括TIM3(T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3)抑制剂(Fourcade etal.,2010,J.Exp.Med.207:2175-86and Sakuishi et al.,2010,J.Exp.Med.207:2187-94)。如本文所用，术语“TIM-3”具有本领域的一般含义，并且是指含有T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的分子3。因此，本文所用的术语“TIM-3抑制剂”是指可抑制TIM-3功能的化合物、物质或组合物。例如，抑制剂可抑制TIM-3的表达或活性，调节或阻断TIM-3信号传导途径和/或阻断TIM-3与其天然配体半乳糖凝集素-9的结合。对TIM-3具有特异性的抗体是本领域众所周知的，并且典型地在WO2011155607、WO2013006490和WO2010117057中描述。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)抑制剂，优选IDO1抑制剂。IDO抑制剂的实例在WO2014150677中描述。IDO抑制剂的实例包括但不限于1-甲基-色氨酸(IMT)、β-(3-苯并呋喃基)-丙氨酸，β-(3-苯并(b)噻吩基)-丙氨酸)、6-硝基色氨酸、6-氟色氨酸、4-甲基色氨酸、5-甲基色氨酸、6-甲基色氨酸、5-甲氧基色氨酸、5-羟基色氨酸、吲哚3-甲醇、3,3'-二吲哚基甲烷、表没食子儿茶素没食子酸酯、5-Br-4-Cl-吲哚基1,3-二乙酸酯、9-乙烯基咔唑、阿西美辛、5-溴色氨酸、5-溴吲哚基二乙酸酯、3-氨基萘甲酸、吡咯烷二硫代氨基甲酸酯、4-苯基咪唑(芸苔宁衍生物)、硫代乙内酰脲衍生物、β-咔啉衍生物或芸苔抗毒素衍生物。优选地，IDO抑制剂选自1-甲基色氨酸、β-(3-苯并呋喃基)-丙氨酸、6-硝基-L-色氨酸、3-氨基萘甲酸和β-[3-苯并(b)噻吩基]-丙氨酸或其衍生物或前药。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域)抗体。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗VISTA抗体，优选单克隆抗体(LinesJL,Sempere LF,Wang L,et al.VISTA is an immune checkpoint molecule for human Tcells.Cancer research.2014；74(7):1924-1932.doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-1504)。
在一个优选实施方案中，检查点调节剂癌症免疫治疗剂是CTLA4阻断抗体，诸如伊匹木单抗、PD-1阻断抗体(诸如尼古拉单抗或派姆单抗)、PDL-1阻断抗体或其组合。典型地，检查点调节剂癌症免疫治疗剂是PD-1阻断抗体(诸如尼古拉单抗或派姆单抗)，或PDL-1阻断抗体。
检查点调节剂癌症免疫治疗剂还可以是激活由活化的T淋巴细胞或NK细胞表达的刺激性免疫检查点受体的试剂，或模拟这些受体的主要配体并且还导致抗原特异性T细胞响应扩增的试剂。
因此，检查点调节剂癌症免疫治疗剂通常典型地是激动性抗体，尤其是针对如上所述的刺激性免疫检查点分子的单克隆激动性抗体，例如选自下组：激动性抗-4-1BB、-OX40、-GITR、-CD27、-ICOS、-CD40L、-TMIGD2、-CD226、-TNFSF25、-2B4(CD244)、-CD48、-B7-H6 Brandt(NK配体)、-CD28H、-LIGHT(CD258、TNFSF14)和-CD28抗体。
检查点激动剂癌症免疫治疗剂也可以是融合蛋白，例如4-1BB-Fc融合蛋白、Ox40-Fc融合蛋白、GITR-Fc融合蛋白、CD27-Fc融合蛋白、ICOS-Fc融合蛋白、CD40L-Fc融合蛋白、TMIGD2-Fc融合蛋白、CD226-Fc融合蛋白、TNFSF25-Fc融合蛋白、CD28-Fc融合蛋白、2B4(CD244)融合蛋白、CD48融合蛋白、B7-H6 Brandt(NK配体)融合蛋白、CD28H融合蛋白和LIGHT(CD258,TNFSF14)融合蛋白。
几种4-1BB激动剂显示出在人癌症中应用的巨大潜力。例如，抗4-1BB的完全人源化mAb BMS-666513已完成了其在患有黑色素瘤、肾细胞癌和卵巢癌的患者中的抗癌性能的I和II期试验(Sznol M,Hodi FS,Margolin K,McDermott DF,Ernstoff MS,Kirkwood JM,et al.Phase I study of BMS-663513,a fully human anti-CD137 agonist monoclonalantibody,in patients(pts)with advanced cancer(CA).J Clin Oncol 26:2008(May20suppl；abstr 3007)。
目前正在开发7种OX40激动剂，其中6种采用完全人单克隆抗体的形式来解决小鼠抗体的问题。一种OX40L-Fc融合蛋白MEDI6383也正在经历临床评估；这将2个OX40L分子连接到免疫球蛋白的可结晶片段(Fc)区域的一部分。在临床前测试中，融合蛋白似乎比OX40抗体具有更强的作用，这可能是因为它除了激活T细胞外还可以激活树突状细胞和血管内皮细胞。Ox40激动剂的实例包括MEDI6469、MEDI6383、MEDI0652、PF-04515600、MOXP0916、GSK3174998、INCAGNO 1949。
已开发出针对GITR的激动性抗体，诸如人源化抗人GITR mAb(TRX518.TolerxInc.Agonistic antibodies to human glucocorticoid-induced tumor necrosisfactor receptor as potential stimulators of T cell immunity for the treatmentof cancer and viral infections.Expert Opin Ther Patents.2007；17:567–575,seealso Schaer DA,Murphy JT,Wolchok JD.Modulation of GITR for cancerimmunotherapy.Curr Opin Immunol.2012Apr；24(2):217-24)。
作为CD27激动性抗体的一个实例，TNF家族的另一个成员包括完全人1F5 mAb，其目前正处于CD-B-1127(varlilumab)B细胞恶性肿瘤、黑色素瘤和肾细胞癌的I期临床试验中(分析目前正在临床试验中的抗CD27单克隆抗体(mAb)的特性)(Vitale LA,He L-Z,Thomas LJ et al.2012Development of a human monoclonal antibody for potentialtherapy of CD27-expressing lymphoma and leukemia.Clin.Cancer Res.18(14),3812–3821)。
在单试剂研究中，激动性CD40 mAb的初始临床试验显示出极有希望的结果，且没有致残毒性。迄今，已经在临床试验中研究了四种CD40 mAb：CP-870,893(Pfize和VLST)、dacetuzumab(Seattle Genetics)、Chi Lob 7/4(University of Southampton)和lucatumumab(Novartis)(Vonderheide RH,Flaherty KT,Khalil M,Stumacher MS,BajorDL,Hutnick NA,et al.Clinical activity and immune modulation in cancerpatients treated with CP-870,893,a novel CD40 agonist monoclonal antibody.JClin Oncol.2007；25:876–83；Khubchandani S,Czuczman MS,Hernandez-IlizaliturriFJ.Dacetuzumab,a humanized mAb against CD40 for the treatment ofhematological malignancies.Curr Opin Investig Drugs.2009；10:579–87；JohnsonPW,Steven NM,Chowdhury F,Dobbyn J,Hall E,Ashton-Key M,et al.A Cancer ResearchUK phase I study evaluating safety,tolerability,and biological effects ofchimeric anti-CD40 monoclonal antibody(MAb),Chi Lob 7/4.J Clin Oncol.2010；28:2507；Bensinger W,Maziarz RT,Jagannath S,Spencer A,Durrant S,Becker PS,et al.Aphase 1study of lucatumumab,a fully human anti-CD40 antagonist monoclonalantibody administered intravenously to patients with relapsed or refractorymultiple myeloma.Br J Haematol.2012；159:58-66)。
检查点激动剂癌症免疫治疗剂也可以是抗ICOS激动剂单克隆抗体(Kutlu Elpek,Christopher Harvey,Ellen Duong,Tyler Simpson,Jenny Shu,Lindsey Shallberg,MattWallace,Sriram Sathy,Robert Mabry,Jennifer Michaelson,and Michael Briskin,Abstract A059:Efficacy of anti-ICOS agonist monoclonal antibodies inpreclinical tumor models provides a rationale for clinical development ascancer immunotherapeutics；Abstracts:CRI-CIMT-EATI-AACR InauguralInternational Cancer Immunotherapy Conference:Translating Science intoSurvival；September 16-19,2015；New York,NY)，或抗CD28激动剂抗体(尤其是与抗PD-1免疫疗法联合使用，参见T cell costimulatory receptor CD28 is a primary targetfor PD-1–mediated inhibition)，还参见综述Melero I,Hervas-Stubbs S,Glennie M,Pardoll DM,Chen L.Nat Rev Cancer.2007Feb；7(2):95-106。
根据本发明，可以将一种以上的免疫检查点蛋白的调节剂与根据本发明的SUV39H1的抑制剂联合使用。例如，可以将至少一种抑制性免疫检查点抑制剂(诸如抗PD-1或抗PD-L1)的调节剂与至少一种如上所述的刺激性免疫检查点激动剂联合使用。在ChenL&Flies B的综述中特别描述了共刺激和共抑制性免疫检查点分子(上述的Nat revImmuno.,2013)。
患者
典型地，根据本发明的患者是哺乳动物，优选是人。
典型地，所述患者患有癌症，或正在缓解或处于癌症风险中。
靶向缓解患者(典型地是在例如通过手术去除肿瘤后没有任何可检测肿瘤的患者)是特别令人感兴趣的，因为在癌症治疗后促进无肿瘤存活代表该领域的主要关注之一。
癌症可以是实体癌或影响血液的癌症(例如白血病)。例如，白血病包括急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性淋巴细胞性白血病(包括各种淋巴瘤，诸如套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、腺瘤、鳞状细胞癌、喉癌、胆囊癌和胆管癌、视网膜癌(诸如成视网膜细胞瘤))。
实体癌尤其包括影响选自下组的一个或多个器官的癌症：结肠、直肠、皮肤、子宫内膜、肺(包括非小细胞肺癌)、子宫、骨骼(诸如骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、纤维肉瘤、巨细胞瘤、釉质瘤和脊索瘤)、肝、肾、食道、胃、膀胱、胰腺、子宫颈、脑(诸如脑膜瘤、胶质母细胞瘤、低级星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、垂体瘤、神经鞘瘤和转移性脑癌)、卵巢、乳房、头颈部、睾丸、前列腺和甲状腺。
剂量
优选地，SUV39H1的抑制剂和免疫检查点调节剂为有效剂量。
典型地，本发明的联合治疗方案(即SUV39H1的抑制剂和至少一种免疫检查点调节剂)是治疗有效的。当前可用的疗法及其剂量、施用途径和推荐用法在本领域中是已知的，并且已经在诸如Physician's Desk Reference(第60版，2006)的文献中进行了描述。施用途径包括肠胃外、静脉内、皮下、颅内、肝内、结节内、输尿管内、输尿管下、皮下和腹膜内。
本发明的一种或多种试剂(例如，SUV39H1抑制剂和免疫检查点调节剂)的剂量可以由本领域技术人员确定，并且在发生任何并发症的情况下也可以由个别医生调整。
组合疗法
在一个特定实施方案中，循环疗法涉及施用第一癌症治疗剂一段时间，随后施用第二癌症治疗剂一段时间，任选地，随后施用第三癌症治疗剂一段时间等，并重复该顺序施用，即循环，以减少对癌症治疗剂之一的耐药性的发展，以避免或减少癌症治疗剂之一的副作用和/或改进癌症疗法的功效。
当典型地以治疗有效的方案向患者同时施用本发明的两种联合治疗时，术语“同时”不限于在完全相同的时间施用癌症治疗剂，而是意味着它们以一定的顺序和时间间隔向受试者施用，以使它们可以一起发挥作用(例如，与以其他方式施用相比，可以协同作用以提供增加的益处)。例如，两种治疗剂可以同时或在不同时间点以任何顺序依次施用；但是，如果不是同时施用，他们应在足够近的时间内施用，以提供所需的治疗效果，最好以协同作用的方式施用。可以以任何合适的形式和通过任何合适的途径分别施用联合癌症治疗剂。当联合癌症治疗剂的组分不在同一药物组合物中施用时，应理解它们可以以任何顺序向需要其的受试者施用。例如，第一治疗有效方案可以在向需要其的患者施用根据本发明的第二癌症治疗剂(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)之前、与此同时、或(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)之后施用。
优选地，将SUV39H1的抑制剂与根据本发明的免疫检查点调节剂联合施用导致协同的抗癌作用。
多组分试剂盒制剂
本申请还涵盖含有如前所述的SUV39H1抑制剂和如上所述的至少一种免疫检查点调节剂的制剂，作为在癌症治疗中同时、分开或依次使用的联合制剂。根据这种“多组分试剂盒(kit-of-parts)”形式的制剂，各个活性化合物(即SUV39H1的抑制剂和至少一种免疫检查点调节剂)代表治疗剂并在物理上是分开的，前提是同时、分别或依次使用这些化合物产生的如本文所述新的和出乎意料的联合治疗效果是彼此独立的化合物不能获得的。实际上，如以下结果所示，所要求保护的活性成分联合并不仅仅代表已知试剂的总和，而是具有令人惊讶的有价值的特性的新联合，即联合的抗肿瘤作用比单独使用那些活性成分时观察到的抗肿瘤作用的简单添加要重要得多。
因此，可以将两种活性成分配制成单独的组合物或配制成唯一组合物。
根据本发明的治疗剂可以适当地配制并通过公认的用于这种递送的任何方式引入受试者或细胞环境中。
这种组合物典型地包括试剂和药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。也可以将补充活性化合物掺入组合物中。
将药物组合物配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外施用，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如吸入)、透皮(局部)、跨粘膜和直肠施用。
治疗方法
本发明还涉及治疗癌症患者的方法，其中所述方法包括联合施用SUV39H1抑制剂和至少一种如上所述的免疫检查点调节剂。典型地，根据治疗有效方案施用所述联合施用。
本发明将根据以下实施例进一步说明。
附图说明
图1：抗PD-1处理对Suv39h1-WT和Suv39h1-KO小鼠肿瘤生长的影响。用抗PD-1处理的同窝WI小鼠(C)或不用(A)和用抗PD-1处理的Suv39h1 KO小鼠(D)或不用(E)的肿瘤生长曲线。
图2：用或不用抗PD-1免疫疗法处理的WT和Suv39h1 KO小鼠中的细胞免疫应答。
具体实施方式
材料和方法：
向Suv39h1 KO和同窝WT雄性小鼠的侧腹皮下注射0.5x106个B16-OVA黑色素瘤细胞。
当肿瘤变得可觉察时，通常在一周内，将小鼠腹膜内注射抗PD1(Bio X Cell，RMP-14)，每星期两次，以7.5mg/Kg体重的剂量施用。向对照组注射冷PBS。
使用手动卡尺每周三次地测量肿瘤生长。
肿瘤形成后13天，使用酶联免疫斑点法(ELISPOT)测定测试细胞免疫应答(即抗OVA免疫应答)，以测试用或不用抗PD-1免疫疗法的荷瘤小鼠血液中的IFNγ。
用I类MHC OVA肽(257-264)在体外重新刺激过夜后进行Elispots。
结果
在Suv39h1-KO小鼠中的抗PD-1处理比Suv39h1-WT小鼠中的抗PD-1处理更有效
我们观察到，与SUV39H1野生型(WT)同窝小鼠相比，SUV39H1基因敲除小鼠(KO)的同基因黑素瘤肿瘤细胞系B16的生长略少，表明该酶参与了肿瘤发展的控制。WT小鼠中的抗PD-1治疗(图1，左图)诱导了肿瘤生长的略微延迟。有趣的是，如图1所示，与Suv39h1野生型(WT)同窝小鼠相比，向携带可觉察的B16肿瘤的小鼠施用抗PD-1Ab在控制Suv39h1基因敲除小鼠(KO)的肿瘤生长方面具有惊人的功效。实际上，WT小鼠中的抗PD1处理不会诱导肿瘤排斥，而KO小鼠中只有1/4肿瘤生长且动力学延迟。
该结果突出了将抗PD1阻断剂与SUV39H1阻断剂联合以治疗癌症的协同作用。
抗PD-1处理在Suv39h1KO小鼠中诱导增强的抗肿瘤免疫应答
使用OVA作为替代肿瘤抗原，分析了WT和Suv39h1 KO小鼠中的抗肿瘤免疫应答。在携带B16-OVA肿瘤的小鼠的血液中测试了IFNg-Elispots(见图2)。
我们的结论是，在使用抗PD-1进行免疫治疗后，Suv39h1缺陷小鼠具有更有效的抗肿瘤免疫应答。

Claims (11)

1.H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂与至少一种免疫检查点分子/蛋白质的调节剂联合使用在治疗癌症中的用途。
2.根据权利要求1所述的H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂的用途，其中所述H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂选自有机小分子、适配子、胞内抗体、多肽或H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1基因表达的抑制剂。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂的用途，其中所述H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂是毛壳素。
4.根据权利要求1所述的H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂的用途，其中所述H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1基因表达的抑制剂选自反义寡核苷酸构建体、siRNA、shRNA和核酶。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂与至少一种免疫检查点调节剂联合使用的用途，其中所述至少一种免疫检查点分子是抑制性免疫检查点分子和/或刺激性免疫检查点。
6.根据权利要求5所述的H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂与至少一种免疫检查点调节剂联合使用的用途，其中所述抑制性免疫检查点蛋白选自PD-L1、PD1、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、CD277、IDO、KIR、LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA、CD96、CD112R、CD160、CD244(或2B4)DCIR(C型凝集素表面受体)、ILT3、ILT4(免疫球蛋白样转录物)、CD31(PECAM-1)(Ig-样R家族)、CD39、CD73、CD94/NKG2、GP49b(免疫球蛋白超家族)、KLRG1、LAIR-1(白细胞相关的免疫球蛋白样受体1)CD305、PD-L2和SIRPα。
7.根据权利要求5或6所述的H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂与至少一种免疫检查点调节剂联合使用的用途，其中所述刺激性免疫检查点激动剂选自CD27、CD40、OX40、GITR、ICOS、TNFRSF25、41BB、HVEM、CD28、TMIGD2、CD226、2B4(CD244)和配体CD48、B7-H6Brandt(NK配体)、LIGHT(CD258、TNFSF14)和CD28H。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂的用途，其中所述H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂与至少一种抑制性免疫检查点调节剂和至少一种刺激性免疫检查点调节剂联合使用。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂与至少一种免疫检查点调节剂联合使用的用途，其中所述免疫检查点调节剂是抗体或融合蛋白。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂与至少一种免疫检查点调节剂联合使用的用途，其中所述免疫检查点调节剂是抗PD-1或抗PD-L1抗体。
11.含有H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂和至少一种免疫检查点调节剂的产品作为联合制剂同时、分别或依次用于治疗癌症的用途。
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