JP7267012B2 - 抗tim-3抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、そのそれぞれが全体として参照によって本明細書に組み入れられる2016年5月27日に出願された米国仮特許出願番号62/342,610;及び2016年11月10日に出願された米国仮特許出願番号62/420,276の利益を主張する。
本開示はTIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)に特異的に結合する抗体及びその使用方法に関する。
(a)CDRH1は、X1X2X3X4X5S(配列番号48)のアミノ酸配列を含み、
配列中、
X1はR、S、A、G、K、M、またはTであり、
X2はQ、S、A、G、R、またはTであり、
X3はN、Y、G、またはQであり、
X4はAまたはQであり、
X5はW、M、A、S、またはTであり;
(b)CDRH2はWVSAISGSGGSTY(配列番号2)のアミノ酸配列を含み;
(c)CDRH3はAKGGDYGGNYFD(配列番号3)のアミノ酸配列を含み;
(d)CDRL1はX1ASQSVX2SSYLA(配列番号52)のアミノ酸配列を含み
配列中、
X1はRまたはGであり、
X2は非存在またはSであり;
(e)CDRL2はX1ASX2RAT(配列番号53)のアミノ酸配列を含み
配列中、
X1はDまたはGであり
X2はN、S、またはTであり;
(f)CDRL3はQQYGSSPX1T(配列番号54)のアミノ酸配列を含み、配列中、X1はLまたはIである。
(a)CDRH1は、X1X2X3X4X5S(配列番号48)のアミノ酸配列を含み、
配列中、
X1はR、S、A、G、K、M、またはTであり、
X2はQ、S、A、G、R、またはTであり、
X3はN、Y、G、またはQであり、
X4はAまたはQであり、
X5はW、M、A、S、またはTであり;
(b)CDRH2はWVSAISGSGGSTY(配列番号2)のアミノ酸配列を含み;
(c)CDRH3はAKGGDYGGNYFD(配列番号3)のアミノ酸配列を含み;
(d)CDRL1はX1ASQSVX2SSYLA(配列番号52)のアミノ酸配列を含み
配列中、
X1はRまたはGであり、
X2は非存在またはSであり;
(e)CDRL2はX1ASX2RAT(配列番号53)のアミノ酸配列を含み
配列中、
X1はDまたはGであり
X2はN、S、またはTであり;
(f)CDRL3はQQYGSSPX1T(配列番号54)のアミノ酸配列を含み、配列中、X1はLまたはIである。
(a)CDRH1は、X1X2X3X4X5S(配列番号48)のアミノ酸配列を含み、
配列中、
X1はR、S、A、G、K、M、またはTであり、
X2はQ、S、A、G、R、またはTであり、
X3はN、Y、G、またはQであり、
X4はAまたはQであり、
X5はW、M、A、S、またはTであり;
(b)CDRH2はWVSAISGSGGSTY(配列番号2)のアミノ酸配列を含み;
(c)CDRL1はX1ASQSVX2SSYLA(配列番号52)のアミノ酸配列を含み
配列中、
X1はRまたはGであり、
X2は非存在またはSであり;
(d)CDRL2はX1ASX2RAT(配列番号53)のアミノ酸配列を含み
配列中、
X1はDまたはGであり
X2はN、S、またはTであり;
(e)CDRL3はQQYGSSPX1T(配列番号54)のアミノ酸配列を含み、配列中、X1はLまたはIである。
本明細書で使用されるとき、用語「約」及び「およそ」は数値または数的範囲を修正するのに使用される場合、値または範囲を5%~10%上回る(たとえば、5%~10%まで上回る)及び5%~10%下回る(たとえば、5%~10%まで下回る)逸脱が引用された値または範囲の意図される意味の範囲内のままであることを示す。
態様の1つでは、本開示は、TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)に特異的に結合し、且つTIM-3の機能に拮抗する抗体を提供する。例となる抗体のアミノ酸配列を本明細書での表1~4に記述する。
(a)CDRH1は、X1X2X3X4X5S(配列番号48)のアミノ酸配列を含み、
配列中、
X1はR、S、A、G、K、M、またはTであり、
X2はQ、S、A、G、R、またはTであり、
X3はN、Y、G、またはQであり、
X4はAまたはQであり、
X5はW、M、A、S、またはTであり;
(b)CDRH2はWVSAISGSGGSTY(配列番号2)のアミノ酸配列を含み;
(c)CDRH3はAKGGDYGGNYFD(配列番号3)のアミノ酸配列を含み;
(d)CDRL1はX1ASQSVX2SSYLA(配列番号52)のアミノ酸配列を含み
配列中、
X1はRまたはGであり、
X2は非存在またはSであり;
(e)CDRL2はX1ASX2RAT(配列番号53)のアミノ酸配列を含み
配列中、
X1はDまたはGであり
X2はN、S、またはTであり;
(f)CDRL3はQQYGSSPX1T(配列番号54)のアミノ酸配列を含み、配列中、X1はLまたはIである。
(a)組織培養プレートにてウェル当たり2×104個の細胞でTIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している細胞を播くことと、
(b)100μl/ウェルの最終容量にて同じ濃度のαHFc-NC-DM1及び本明細書に記載されている抗体または参照の抗TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)抗体(たとえば、1.5ng/ml、4.6ng/ml、13.7ng/ml、41.2ng/ml、123.5ng/ml、370ng/ml、1111ng/ml、または3333ng/ml)を加えることと、
(c)37℃及び5%CO2にて72時間インキュベートすることと、
(d)TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している細胞の生存を測定することと、
(e)TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している未処理の細胞と比べた細胞の生存の比率を算出することとを含むアッセイにて、
参照の抗TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)抗体の存在下よりも本明細書に記載されている抗体の存在下の方がTIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している細胞の低い比率が生き残る。特定の実施形態では、本明細書に記載されている抗体の存在下での細胞存在の比率は、参照の抗TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)抗体の存在下での細胞存在の比率よりも少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%低い。特定の実施形態では、本明細書に記載されている抗体の存在下での細胞存在の比率は、参照の抗TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)抗体の存在下での細胞存在の比率よりも少なくとも約1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、または100倍低い。特定の実施形態では、参照の抗TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)抗体はpab1944w(IgG1、N297A)である。特定の実施形態では、参照の抗TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)抗体はHum11(IgG4、S228P)である。特定の実施形態では、TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している細胞はKasumi-3細胞である。特定の実施形態では、TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している細胞はKasumi-3細胞(ATCC(登録商標)CRL-2725(商標))である。特定の実施形態では、TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している細胞はTIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現するように操作されたJurkat細胞である。
(a)組織培養プレートにてウェル当たり2×104個の細胞でTIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している細胞を播くことと、
(b)100μl/ウェルの最終容量にて同じ濃度のαHFc-NC-DM1及び本明細書に記載されている抗体(たとえば、1.5ng/ml、4.6ng/ml、13.7ng/ml、41.2ng/ml、123.5ng/ml、370ng/ml、1111ng/ml、または3333ng/ml)を加えることと、
(c)37℃及び5%CO2にて72時間インキュベートすることと、
(d)TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している細胞の生存を測定することと、
(e)TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している未処理の細胞と比べた細胞の生存の比率を算出することとを含むアッセイにて、
TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している未処理の細胞と比べて、本明細書に記載されている抗体の存在下でTIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している細胞の多くても50%が生き残る。特定の実施形態では、TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している未処理の細胞と比べて、本明細書に記載されている抗体の存在下でTIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している細胞の多くても10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%または50%が生き残る。特定の実施形態では、1111ng/mlの濃度でαHFc-NC-DM1及び本明細書に記載されている抗体が添加され、TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している未処理の細胞と比べて、本明細書に記載されている抗体の存在下でTIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している細胞の多くても10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%または50%が生き残る。特定の実施形態では、1111ng/mlの濃度でαHFc-NC-DM1及び本明細書に記載されている抗体が添加され、TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している未処理の細胞と比べて、本明細書に記載されている抗体の存在下でTIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)を発現している細胞の多くても50%が生き残る。
配列中、
X1はR、S、A、G、K、M、またはTであり、
X2はQ、S、A、G、R、またはTであり、
X3はN、Y、G、またはQであり、
X4はAまたはQであり、
X5はW、M、A、S、またはTである。
配列中、
X1はRまたはAであり;
X2はQまたはRである。
配列中:
X1はK、M、またはGであり;
X2はAまたはSであり;
X3はSまたはTである。
配列中:
X1はS、R、T、またはGであり;
X2はA、S、T、またはGである。
配列中、
X1はRまたはGであり、
X2は非存在またはSである。
配列中、
X1はDまたはGであり
X2はN、S、またはTである。
配列中、X1はLまたはIである。
本明細書で提供されているのは、生理的に許容できるキャリア、賦形剤または安定剤にて所望の程度の純度を有する本明細書に記載されている抗TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)抗体を含む組成物である(RemingtonのPharmaceutical Sciences,(1990),Mack Publishing Co.,Easton,PA)。許容できるキャリア、賦形剤または安定剤は採用される投与量及び濃度にてレシピエントにとって非毒性であり、それには、たとえば、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(たとえば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール;たとえば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール及びm-クレゾール);低分子量(10残基未満)ポリペプチド;たとえば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質;たとえば、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー;たとえば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシンのようなアミノ酸;単糖類、二糖類、グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の糖質;たとえば、EDTAのようなキレート剤;たとえば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールのような糖;たとえば、ナトリウムのような塩形成性の対イオン;金属錯体(たとえば、Zn・タンパク質錯体);及び/またはたとえば、TWEEN(標識)、PLURONICS(標識)またはポリエチレングリコール(PEG)のような非イオン性界面活性剤が挙げられる。
別の態様では、本開示は本明細書で開示されている抗TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)抗体を用いて対象を治療する方法を提供する。TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)機能の阻害から利益が得られる対象における任意の疾患または障害は、本明細書で開示されている抗TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)抗体を用いて治療することができる。本明細書で開示されている抗TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)抗体は腫瘍に対する免疫系の寛容を阻害するのに特に有用であるので、がんを伴う対象に免疫療法として使用することができる。たとえば、特定の実施形態では、本開示は対象にて抗原に応答したT細胞の活性化を高める方法を提供し、該方法は本明細書で開示されているような、有効量の抗TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)抗体またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、本開示は対象にてがんを治療する方法を提供し、該方法は本明細書で開示されているような、有効量の抗体またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、本開示はがんまたは感染性疾患の治療方法で使用するための本明細書で開示されているような抗体またはその医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本開示は薬物として使用するための本明細書で開示されているような抗体またはその医薬組成物を提供する。別の実施形態では、本開示はがんまたは感染性疾患を治療するための薬物を調製するために本明細書で開示されているような抗体またはその医薬組成物を提供する。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、TIM-3(たとえば、ヒトTIM-3)抗原に特異的に結合する本明細書に記載されている抗体またはその断片(たとえば、軽鎖可変領域及び/または重鎖可変領域)をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、及びベクター、たとえば、宿主細胞(たとえば、E.coli及び哺乳類細胞)での組換え発現のためにそのようなポリヌクレオチドを含むベクターである。本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体のいずれかの重鎖及び/または軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、と同様にそのようなポリヌクレオチド配列を含むベクター、たとえば、宿主細胞、たとえば、哺乳類細胞での効率的な発現のための発現ベクターである。
提供されるのはまた、本明細書に記載されている1以上の抗体、またはその医薬組成物またはコンジュゲートを含むキットである。具体的な実施形態では、本明細書で提供されるのは、たとえば、本明細書で提供される1以上の抗体のような、本明細書に記載されている医薬組成物の成分の1以上で満たされる1以上の容器を含む医薬パックまたはキットである。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されている医薬組成物と、本明細書に記載されているもののような任意の予防剤または治療剤とを含有する。特定の実施形態では、キットは、たとえば、植物性血球凝集素(PHA)及び/またはホルボールミリスチン酸アセテート(PMA)のようなT細胞分裂促進因子、または、たとえば、抗CD3抗体や抗CD28抗体のようなTCR複合体を刺激する抗体を含有してもよい。任意で、そのような容器(複数可)に関連付けられるのは、医薬品または生物製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって指示された形態での通知書であり、その通知書はヒトへの投与についての製造、使用または販売の当局による認可を反映する。
この実施例はヒトのT細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン-3(TIM-3)に結合する抗体の生成及び性状分析を記載している。特に、この実施例はヒトTIM-3に特異的に結合し、且つヒトTIM-3の機能を阻害するヒト抗体の生成を記載している。
Retrocyte Display(商標)ライブラリの生成は本明細書に記載されている。ライブラリ挿入物の生成については、FACSで選別したCD19陽性ヒトBリンパ球からフェノール/クロロホルムを介して全RNAを抽出した。Fermentas(カタログ番号(Cat#)K1621及びK1622)に由来するRevertAid First Strand cDNA合成キットを用いて第1の鎖のcDNAの合成に全RNAを使用した。抗体の可変領域をcDNAからPCRによって増幅し、レトロウイルス発現ベクター(pCMA)にクローニングした。続いてこれらの構築物を使用し、Retrocyte Display(商標)技術を用いてマウス前B細胞に形質導入し、表面上で抗体を発現させた。
フローサイトメトリーを用いて、TIM-3を発現している細胞への結合について抗体pab2085及びpab2088を調べた。手短には、野生型マウス1624-5細胞またはヒトTIM-3を発現するように操作した1624-5細胞をマウスのFc受容体ブロック(BD Pharmingen,Cat#553142)と共にインキュベートして非特異的な結合を減らした。洗浄の後、細胞を抗TIM-3抗体またはアイソタイプ対照抗体で染色し、FACSCalibur(BD Biosciences)を用いて解析した。pab2085及びpab2088は双方ともヒトTIM-3を発現している1624-5細胞への結合を示したが、野生型1624-5細胞への結合を示さなかった(図1)。
サスペンションアレイ技術を用いてTIM-3についてのpab2085及びpab2088の選択性をファミリーメンバーTIM-1及びTIM-4に対して評価した。COOHビーズ表面とのアミンカップリングを介して、Luminex(登録商標)ミクロスフェアを、組換えヒトTIM-3のFc(R&D Systems、Cat#2365-TM)、組換えヒトTIM-3のHis(Sino Biological、Cat#10390-H08H)、組換えカニクイザルTIM-3のFc(R&D Systems、Cat#7914-TM)、組換えヒトTIM-1のHis(R&D Systems、Cat#1750-TM)、または組換えヒトTIM-4のHis(R&D、Cat#2929-TM)にカップリングした。精製したpab2085、pab2088及びIgG1アイソタイプ対照抗体をアッセイ緩衝液(Roche,Cat#11112589001)で10ng/ml、100ng/ml及び1000ng/mlに希釈した。96ハーフウェルのフィルタープレート(Millipore,Cat#MABVN1250)にて5μlのアッセイ緩衝液中の1500Luminex(登録商標)ミクロスフェアと共に各希釈液(25μl)を暗所(20℃、650rpm)で1時間インキュベートした。1:3の連続希釈(0.08~540ng/ml)によるヒトIgG1カッパ標準(Sigma,Cat#15154)の25μlの2つ組を用いて標準曲線を生成した。R-PE(2.5μg/ml;Jackson ImmunoResearch,Cat#109-116-097)で標識したヤギ抗ヒトIgG F(ab)260μl及びさらに1時間のインキュベート時間(20℃、650rpm)を用いて検出を行った。Luminex(登録商標)200システム(Millipore)を用いてプレートを解析した。48μlの試料容量にてウェル当たり合計100のビーズを計数した。PEのMFI値を用いて、上記で言及した組換えタンパク質への特異的なまたは非特異的な結合を判定した。
抗体pab2085及びpab2088は同じ重鎖を共有している。追加の抗TIM-3抗体を得るために、pab2085及びpab2088の重鎖に基づいて重鎖Retrocyte Display(商標)サブライブラリを生成し、さらに多様な軽鎖ライブラリと組み合わせた。この新しいRetrocyte Display(商標)ライブラリを組換えヒトTIM-3及び組換えカニクイザルTIM-3に対してさらにスクリーニングして軽鎖を最適化した変異体:pab2173、pab2174、pab2175、pab2176、pab2177、pab2178、pab2179、pab2180、pab2181、pab2182、pab2183、pab2184、pab2185、pab2186、pab2187、pab2188、pab2189、pab2190、pab2191、及びpab2192の特定に至った。これらの軽鎖を最適化した変異体の可変領域の配列情報を表4にてリストにする。軽鎖を最適化した変異体は野生型IgG1のFc領域またはIgG1変異体のFc領域を含有する抗体として発現された。このIgG1変異体のFc領域はFc領域のエフェクター機能に影響を及ぼさない。
上記に記載されているものに類似するフローサイトメトリーアッセイにてヒトまたはカニクイザルのTIM-3を発現している細胞への結合について軽鎖を最適化した変異体を評価した。変異体はすべてヒトTIM-3(図3A及び3B)またはカニクイザルTIM-3(図3C及び3D)を発現するように操作されたマウス1624-5細胞への結合を示したが、野生型のマウス1624-5細胞への結合は示さなかった(データは示さず)。
放射線照射したWR19Lマウスリンパ腫細胞によって発現されるホスファチジルセリンへの組換えヒトまたはカニクイザルTIM-3の結合を阻止する能力について抗TIM-3抗体を調べた。抗TIM-3抗体またはIgGアイソタイプ対照抗体(ヒトについての9点の用量設定、20,000ng/ml~70ng/ml;またはカニクイザルについての6点の用量設定、20,000ng/ml~625ng/ml)を、1×アネキシン-V結合緩衝液(pH7.4に調整した10mMのHepes,140mMのNaCl及び2.5mMのCaCl2)にて調製した組換えヒトTIM-3 Fc(R&D Systems,#2365-TM)または組換えカニクイザルTIM-3 Fc(R&D Systems,#7914-TM)(10,000ng/ml)と共に室温にて30分間インキュベートした。20Gyで放射線照射し、1×アネキシン-V結合緩衝液に再浮遊させたWR19L細胞を1×106個/mlの最終密度で抗TIM-3:TIM-3-Fcのカクテルに加え、室温で45分間インキュベートした。試料を1回洗浄し、1×アネキシン-V結合緩衝液で希釈したPE結合の抗Fc抗体(1:100希釈)と同様に生存染色(Biolegend,NIRチャンネル;1:1000希釈)を含有する抗体カクテルを各試料に加え、室温で20分間インキュベートした。次いで1×アネキシン-V結合緩衝液で試料を1回洗浄し、150μlの緩衝液(PBS、2mMのEDTA、0.5%のBSA、pH7.2)に再浮遊させ、LSRFortessaフローサイトメータ(BD Biosciences)を用いて解析した。FACS DIVAを用いてフローサイトメトリーのプロットを解析した。
初代ヒトPBMCに対する軽鎖を最適化した変異体の機能的な活性をブドウ球菌腸毒素A(SEA)の刺激に続いて評価した。手短には、96穴NUNCLONデルタ表面プレート(NUNC(商標))にてNormocin(商標)(Invivogen #ant-nr)及び10%熱非働化FBS(Gibco,Invitrogen Corporation)で補完したRPMI1640に凍結保存したヒトPBMC(Research Blood Components)を1×105個/ウェルで入れた。5μg/mlの抗PD-1抗体ペムブロリズマブ(ロット7002688300、Myoderm)、抗TIM-3抗体(10μg/ml)、及びSEAスーパー抗原(100ng/ml、Toxin Technologies)の存在下で37℃及び5%CO2にて細胞を6日間培養した。細胞を含まない上清を回収し、分析まで-80℃で保存した。AlphaLISA(Perkin Elmer)を用いてIFNγのレベルを測定した。
結合親和性を改善するために、重鎖及び軽鎖の可変領域のCDR残基の定方向変異誘発を用いて抗TIM-3抗体pab2188wを修飾した。手短には、それぞれNNK縮重コドン無作為化を用いて修飾したCDRHまたはCDRLの領域を含有する6つのFabファージディスプレイライブラリを親抗体pab2188wに基づいて生成した。Fabファージライブラリを組換えヒトTIM-3及び組換えカニクイザルTIM-3抗原に対する親和性駆動選択に供した。AM-1、AM-2、AM-3、AM-4、AM-5、AM-6、AM-7、AM-8、及びAM-9と名付けられた9つのクローンを結合及び解離速度の測定に基づいて選択した。これら9つのクローンの可変領域の配列情報を表4にて要約する。これらの変異体はすべてpab2188wの軽鎖を共有するが、重鎖CDR1に変異を含有する。AM-1~AM-9はIgG1、N297AのFc領域を含有する完全長の抗体として発現され、以下に記載されている実験で解析された。
ヒトTIM-3を異所性に発現しているJurkat細胞への抗体AM-1~AM-9の結合をフローサイトメトリー解析にて親抗体pab2188wのそれと比較した。図9Aに示すように、変異体はすべてTIM-3を発現しているJurkat細胞に結合し、AM-2及びAM-6は親抗体pab2188wよりも強力な結合を示した。内在性にTIM-3を発現しているヒト急性骨髄性白血病細胞株であるKasumi-3(ATCC(登録商標)、CRL-2725(商標)(図9B)と同様にブドウ球菌腸毒素A(SEA)で刺激したヒトCD8+T細胞(図9C)及びSEAで刺激したカニクイザルCD8+T細胞(図9D)を用いたフローサイトメトリーによってAM-2及びAM-6の結合をさらに解析した。ヒトCD8+T細胞への結合については、健常ドナーのバフィーコート(Research Blood Components,LLC)からフィコール勾配によって単離したヒトPBMCを、10%熱非働化FBSで補完したRPMI培地にて37℃及び5%CO2でSEA(100ng/ml)により8日間活性化した。活性化に続いて、細胞をヒトFc受容体ブロックと共に室温で15分間インキュベートして非特異的な結合を低減した(FcRブロック、Biolegend)。抗TIM-3抗体またはIgGアイソタイプ対照抗体(12点の用量設定、10,000ng/ml~0.06ng/ml)を個々の試料に加え、4℃で30分間インキュベートした。同様に、カニクイザルCD8+T細胞への結合については、単離したカニクイザルPBMCを凍結ストック(Worldwide Primates Inc.)から解凍し、10%熱非働化FBSによって補完したRPMI培地にて37℃及び5%CO2でSEA(100ng/ml)により5日間活性化した。活性化したカニクイザルPBMCをヒトFc受容体ブロック(FcRブロック、Biolegend)とカニクイザル血清(Abcam)の組み合わせと共に室温で15分間インキュベートして非特異的な結合を低減した。それぞれ2.5μg/mlでの、フィコエリスリンを結合したAM-2抗体またはアイソタイプ対照抗体(Biolegend、PE結合、6点の用量設定、10,000ng/ml~41ng/ml)と、抗CD4抗体(BV605、OKT4)及び抗CD8a抗体(PE、SK1)のカクテルとを緩衝液(PBS、2mMのEDTA、0.5%のBSA、pH7.2)で希釈し、各試料に加え、4℃にて30分間インキュベートした。試料を2回洗浄し、すべて2.5μg/mlでFITCを結合した抗カッパ抗体と同様に抗CD3(BV711,OKT3)、抗CD4(BV605,OKT4)及び抗CD8a(PE,RPA-T8)を含有する抗体カクテルを緩衝液(PBS、2mMのEDTA、0.5%のBSA、pH7.2)で希釈し、各試料に加え、4℃にて30分間インキュベートした。試料を2回洗浄し、LSRFortessaフローサイトメータ(BD Biosciences)を用いて解析した。FACS DIVAのWEHI Weaselソフトウエアとの組み合わせを用いてフローサイトメトリーのプロットを解析した。AM-2及びAM-6は双方ともKasumi-3細胞(図9B)及び活性化ヒトCD8+T細胞(図9C)への結合を示した。AM-2は活性化カニクイザルCD8+T細胞(図9C)への結合も示した(図9D)。
サスペンションアレイ技術を用いてTIM-3についてのAM-2及びAM-6の選択性を評価した。COOHビーズ表面とのアミンカップリングを介してLuminex(登録商標)ミクロスフェアを組換えヒトTIM-3のHis(Sino Biological、#10390-H08H)、組換えカニクイザルTIM-3のFc(Sino Biological、#90312-C02H)、組換えマウスTIM-3のFc(R&D Systems、#1529-TM)、組換えヒトTIM-1のHis(R&D Systems、#1750-TM)、組換えヒトTIM-4のHis(R&D、#2929-TM)、組換えヒトOX40のHis(Sino Biological、#10481-H08H)、組換えヒトGITRのFc(R&D Systems、#689-GR)、組換えヒトDR3のFc(R&D Systems、#943-D3)、及び組換えヒトCD137のFc(社内製造物質)とカップリングさせた。精製したpab2188w(IgG1、N297A)、AM-2(IgG1、N297A)、AM-6(IgG1、N297A)、及びIgG1、N297Aアイソタイプ対照抗体をアッセイ緩衝液(Roche 11112589001)で10000ng/ml~0.1ng/mlの用量設定に希釈した。96ハーフウェルフィルタープレート(Millipore,MABVN1250)にて各希釈物(25μl)を暗所(20℃、650rpm)で5μlのアッセイ緩衝液中の1500Luminex(登録商標)ミクロスフェアと共に1時間インキュベートした。検出は、R-PE(2.5μg/ml;JIR109-116-097)で標識した60μlのヤギ抗ヒトIgGF(ab)2及びさらに1時間のインキュベート時間(20℃、650rpm)を用いて実施した。Luminex(登録商標)200システム(Millipore)を用いてプレートを解析した。48μlでの試料容量でのウェル当たり合計100のビーズを数えた。PEのMFI値を用いて組換えタンパク質への特異的なまたは非特異的な結合を判定した。
ホスファチジルセリンのヒトまたはカニクイザルTIM-3への結合を阻止する能力について抗TIM-3抗体AM-2及びAM-6をさらに解析した。手短には、抗TIM-3抗体またはIgGアイソタイプ対照抗体(10点の用量設定、40,000ng/ml~1000ng/ml)を、1×アネキシン-V結合緩衝液(pH7.4に調整した10mMのHepes,140mMのNaCl及び2.5mMのCaCl2)にて調製した組換えヒトTIM-3 Fc(R&D Systems,#2365-TM)または組換えカニクイザルTIM-3 Fc(R&D Systems,#7914-TM)(10,000ng/ml)と共に室温にて30分間インキュベートした。20Gyで放射線照射し、1×アネキシン-V結合緩衝液に再浮遊させたWR19L細胞を1×106個/mlの最終密度で抗TIM-3:TIM-3-Fcのカクテルに加え、室温で45分間インキュベートした。試料を1回洗浄し、1×アネキシン-V結合緩衝液で希釈したPE結合の抗Fc抗体(1:100希釈)と同様に生存染色(Biolegend,NIRチャンネル;1:1000希釈)を含有する抗体カクテルを各試料に加え、室温で20分間インキュベートした。次いで1×アネキシン-V結合緩衝液で試料を1回洗浄し、LSRFortessaフローサイトメータ(BD Biosciences)を用いて解析した。FACS DIVAを用いてフローサイトメトリーのプロットを解析した。
ブドウ球菌腸毒素A(SEA)によって刺激した初代ヒトPBMCを用いてpab2188wの変異体の機能的活性を解析した。手短には、96穴NUNCLONデルタ表面プレート(NUNC(商標))にてNormocin(商標)(Invivogen #ant-nr)及び10%熱非働化FBS(Gibco,Invitrogen Corporation)で補完したRPMI1640に凍結保存したヒトPBMC(Research Blood Components)を1×105個/ウェルで入れた。5μg/mlの抗PD-1抗体ペムブロリズマブ(ロット7002688300、Myoderm)、抗TIM-3抗体(10μg/ml)、及びSEAスーパー抗原(100ng/ml、Toxin Technologies)の存在下で37℃及び5%CO2にて細胞を9日間培養した。次いで細胞を1回洗浄し、新しいSEAと抗体とで2日間再刺激した。細胞を含まない上清を回収し、分析まで-80℃で保存した。AlphaLISA(Perkin Elmer)を用いてIFNγのレベルを測定した。
活性化した初代腫瘍浸潤リンパ球(TIL)のサイトカイン産生を刺激する能力について、抗TIM-3抗体を単独で、または抗PD-1抗体との併用でさらに評価した。新鮮な非小細胞肺癌(NSCLC)(ステージII)、胆嚢腺癌(ステージIV)または乳癌(ステージII)の腫瘍(UMass Medical School,Worcester,MA)から機械的な顕微切断を介して単個細胞浮遊液を分離した。場合によっては、線維化のレベルに応じて酵素消化が必要だった(リベラーゼ及びDNA分解酵素I,Roche)。96穴NUNCLONデルタ表面プレート(NUNC(商標))にてNormocin(商標)(Invivogen #ant-nr)、組換えヒトIL-2(20U/ml、R&D Systems)及び10%熱非働化FBS(Gibco,Invitrogen Corporation)で補完したRPMI1640に5×104個/ウェルで細胞を1日間置いた。翌日、試料を遠心分離し、対象とする抗体(20μg/mlでの抗TIM-3抗体及び5μg/mlでの抗PD-1抗体ペムブロリズマブ)及び抗CD3/CD28マイクロビーズ(1:1のビーズ:細胞の比)を含有する新しい培養培地を100μlの最終容量で加え、37℃及び5%CO2にて3日間インキュベートした。細胞を含まない上清を回収し、分析まで-80℃で保存した。AlphaLISA(Perkin Elmer)を用いてIFNγ及びTNFαのレベルを測定した。
この実施例では、抗TIM-3抗体の細胞内への内部移行を解析した。第1の設定の実験では、αHFc-NC-DM1(非切断性リンカーによってメイタンシノイドDM1に結合された抗ヒトIgG Fc抗体、Moradec LLC)を用いて抗TIM-3抗体の内部移行を評価した。この二次抗体薬剤のコンジュゲートαHFc-NC-DM1は試験抗体(たとえば、抗TIM-3抗体)に結合し、内部移行の際、細胞の細胞質への細胞傷害性ペイロードDM1の放出を生じる。第2の設定の実験では、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)に直接結合させた抗TIM-3抗体pab2188w(IgG1、N297A)及びHum11(IgG4、S228P)を用いて内部移行を評価した。各抗体が類似の薬剤・抗体の比(DAR;アイソタイプ対照=3.5、pab2188w=4.0、Hum11=3.0)を示したということは、内部移行の際の同等レベルの薬剤・抗体のコンジュゲート(ADC)の送達を支持している。第3の設定の実験では、細胞不浸透性の蛍光色素で標識したTIM-3タンパク質の細胞内局在によって内部移行を評価した。
この実施例では、抗TIM-3抗体pab2188(IgG1変異体)、pab2187(IgG1変異体)、及びAM-2(IgG1、N297A)のエピトープを特徴付けた。
抗TIM-3抗体pab2188(IgG1変異体)及びpab2187(IgG1変異体)の結合特性をアラニン走査によって評価した。手短には、Agilent Technologies(Cat#G5901A)のQuikChangeHTタンパク質操作システムを用いて細胞外ドメインにアラニン置換を持つヒトTIM-3の突然変異体を生成した。レトロウイルス形質導入を用いてマウス1624-5プレB細胞の表面にヒトTIM-3突然変異体を発現させた。ヒトTIM-3を発現している細胞の形質導入効率または比率を5%未満に保ってほとんどの細胞が2以上の異なるTIM-3突然変異体を発現しないことを保証した。
第1の試験では、水素・重水素交換(HDX)質量分光分析を用いてpab2188(IgG1変異体)のヒトTIM-3との相互作用を検討した。
抗TIM-3抗体pab2188(IgG1、変異体)の結合は、チップに結合するペプチドアレイとして調製された合成のTIM-3関連のペプチド断片に対して測定した。オランダ、LelystadのPepscan Presto BVによって解析を行った。手短には、ヒトTIM-3のエピトープを再構築するために、ペプチドのライブラリを合成した。アミノ官能化ポリプロピレン支持体は、独自仕様の親水性ポリマー製剤でグラフトすること、その後のN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)と共にジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を用いたt-ブチルオキシカルボニル-ヘキサメチレンジアミン(BocHMDA)との反応、及びそれに続くトリフルオロ酢酸(TFA)を用いたBoc基の切断によって得られた。標準のFmocペプチド合成を用いてアミノ官能化固体支持体にて特注改変したJANUS液体処理ステーション(Perkin Elmer)によってペプチドを合成した。構造的模倣体の合成は、足場上のPepscanの独自仕様の化学結合したペプチド(CLIPS)の技術を用いて行った。CLIPSの技術によってペプチドを単一ループ、二重ループ、三重ループ、シート様の折り畳み、らせん様の折り畳み、及びそれらの組み合わせに構造化することが可能になる。合成したペプチドそれぞれに対する抗体の結合はPEPSCANに基づいたELISAで調べた。ペプチドアレイを一次抗体の溶液と共に4℃で一晩インキュベートした。洗浄した後、ペプチドアレイをヤギ抗ヒトHRPコンジュゲート(Southern Biotech,Cat#2010-05)と共に25℃にて1時間インキュベートした。洗浄した後、ペルオキシダーゼの基質2,2’-アジノ-ジ-3-エチルベンズチアゾリンスルホネート(ABTS)及び2μl/mlの3%H2O2を加えた。1時間後、発色を測定し、電荷結合素子(CCD)-カメラ及び画像処理システムによって定量した。
Claims (14)
- ヒトTIM-3に特異的に結合する単離された抗体であって、前記抗体は、相補性決定領域CDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域CDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖可変領域とを含み、
CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及びCDRL3が、それぞれ、配列番号5、2、3、14、21及び22;配列番号1、2、3、14、21及び22;配列番号4、2、3、14、21及び22;配列番号6、2、3、14、21及び22;配列番号7、2、3、14、21及び22;配列番号8、2、3、14、21及び22;配列番号9、2、3、14、21及び22;配列番号10、2、3、14、21及び22;配列番号11、2、3、14、21及び22;または配列番号12、2、3、14、21及び22に記載されているアミノ酸配列を含む、前記単離された抗体。 - CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及びCDRL3が、それぞれ、配列番号5、2、3、14、21、及び22に記載されているアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の単離された抗体。 - (a)前記抗体がヒトTIM-3を発現している細胞に結合する際、内部移行する;または
(b)前記抗体がヒトTIM-3を発現している細胞に結合する際、内部移行し、以下の工程:
(i)ヒトTIM-3を発現している細胞をウェル当たり2×104個にて組織培養プレートに播くことと、
(ii)100μl/ウェルの最終容量で1111ng/mlのαHFc-NC-DM1及び1111ng/mlの前記抗体またはpab1944w(IgG1、N297A)もしくはHum11(IgG4、S228P)を加えることと、
(iii)37℃及び5%CO2にて72時間インキュベートすることと、
(iv)前記ヒトTIM-3を発現している細胞の生存を測定することと、
(v)ヒトTIM-3発現を発現している未処理の細胞と比べた細胞生存率を算出すること
とを含むアッセイにて、
前記pab1944w(IgG1、N297A)またはHum11(IgG4、S228P)の存在下よりも前記抗体の存在下で低い比率の前記ヒトTIM-3を発現している細胞が生存する、
請求項1または2に記載の単離された抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号55のアミノ酸配列、または配列番号24~35から成る群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び/または
(b)配列番号56のアミノ酸配列、または配列番号36~47から成る群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む請求項1~3のいずれか1項に記載の単離された抗体。 - (a)配列番号24~35から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び/もしくは、配列番号36~47から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(b)配列番号58、61もしくは65のアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または、配列番号69のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)重鎖可変領域と軽鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号28及び46;24及び36;24及び38;26及び42;24及び42;24及び46;24及び43;26及び43;26及び46;26及び41;24及び41;25及び39;24及び47;25及び40;26及び47;25及び37;25及び45;25及び44;25及び46;25及び42;25及び41;25及び43;25及び47;27及び46;29及び46;30及び46;31及び46;32及び46;33及び46;34及び46;もしくは35及び46に記載されているアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域と軽鎖可変領域、または
(d)重鎖と軽鎖であって、それぞれ、配列番号61及び69;58及び69もしくは65及び69に記載されているアミノ酸配列を含む、重鎖と軽鎖
を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の単離された抗体。 - ヒトIGHV3-23生殖細胞系列の配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、IGKV1-27、IGKV3-11、IGKV3-20、及びIGKV3D-20から成る群から選択されるヒト生殖細胞系列の配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の単離された抗体。
- 前記抗体が、
(a)
(i)ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2から成る群から選択される、
(ii)野生型ヒトIgG重鎖定常領域の変異体であって、前記変異体ヒトIgG重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG重鎖定常領域がヒトFcガンマ受容体に結合するよりも低い親和性で前記ヒトFcガンマ受容体に結合する、
(iii)野生型ヒトIgG重鎖定常領域の変異体であって、前記変異体ヒトIgG重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG重鎖定常領域がFcγRI、FcγRII及びFcγRIIIから成る群から選択されるヒトFcガンマ受容体に結合するよりも低い親和性で、前記ヒトFcガンマ受容体に結合する、
(iii)EU番号付け方式に従って番号を付けたN297Aの変異を含むIgG1である、
(iv)配列番号72のアミノ酸配列を含む、
(v)EU番号付け方式に従って番号を付けたN297Qの変異を含むIgG1である、
(vi)非フコシル化IgG1である、
(vii)EU番号付け方式に従って番号を付けたS228Pの変異を含むIgG4である、もしくは
(viii)配列番号74のアミノ酸配列を含む、
重鎖定常領域、ならびに/または
(b)
(i)ヒトカッパ軽鎖及びラムダ軽鎖から成る群から選択される、及び/もしくは
(ii)配列番号76のアミノ酸配列を含む
軽鎖定常領域、
を含む請求項1~6のいずれか1項に記載の単離された抗体。 - (a)配列番号79のアミノ酸配列を有する野生型TIM-3タンパク質に対するよりも低い親和性で配列番号101のアミノ酸配列を有する変異体TIM-3タンパク質に特異的に結合する、
(b)配列番号101のアミノ酸配列を有する変異体TIM-3タンパク質に特異的に結合しない、
(c)配列番号79の残基40に結合する、
(d)配列番号93のアミノ酸配列から成るヒトTIM-3の領域内に位置するエピトープに結合する、
(e)配列番号94のアミノ酸配列から成るヒトTIM-3の領域内に位置するエピトープに結合する、
(f)配列番号95のアミノ酸配列から成るヒトTIM-3の領域内に位置するエピトープに結合する、
(g)配列番号96のアミノ酸配列から成るヒトTIM-3の領域内に位置するエピトープに結合する、
(h)配列番号97のアミノ酸配列から成るヒトTIM-3の領域内に位置するエピトープに結合する、
(i)配列番号98のアミノ酸配列から成るヒトTIM-3の領域内に位置するエピトープに結合する、
(j)配列番号99のアミノ酸配列から成るヒトTIM-3の領域内に位置するエピトープに結合する、
(k)配列番号100のアミノ酸配列から成るヒトTIM-3の領域内に位置するエピトープに結合する、
(l)ヒト抗体である、
(m)ヒトTIM-3に対して拮抗性である、
(n)ヒトTIM-3の活性を失活させる、低減するまたは阻害する、
(o)ヒトTIM-3のホスファチジルセリンへの結合を阻害する、
(p)ブドウ球菌腸毒素A(SEA)によって刺激された末梢血単核細胞(PBMC)によるIFNγの産生を誘導する、
(q)抗CD3抗体及び抗CD28抗体によって刺激された腫瘍浸潤リンパ球(TIL)によるIFNγもしくはTNFαの産生を誘導する、及び/または
(r)細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、毒素、放射性核種、または検出可能な標識に結合されている、
請求項1~7のいずれか1項に記載の単離された抗体。 - 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体と、薬学上許容できるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
- (a)請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体が有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、または
(b)請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体が有する重鎖及び軽鎖
をコードする単離されたポリヌクレオチド。 - 請求項10に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- (a)請求項10に記載のポリヌクレオチド、
(b)請求項11に記載のベクター、
(c)請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体が有する重鎖可変領域もしくは重鎖をコードする第一のポリヌクレオチドと、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体が有する軽鎖可変領域もしくは軽鎖をコードする第二のポリヌクレオチド、または
(d)請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体が有する重鎖可変領域もしくは重鎖をコードする第一のポリヌクレオチドを含む第一のベクターと、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体が有する軽鎖可変領域もしくは軽鎖をコードする第二のポリヌクレオチドを含む第二のベクター
を含む組換え宿主細胞。 - ヒトTIM-3に結合する抗体を作製する方法であって、前記方法は、前記抗体が産生されるように、
(a)請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体が有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、もしくは重鎖及び軽鎖をコードするポリヌクレオチド、
(b)請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体が有する重鎖可変領域もしくは重鎖をコードする第一のポリヌクレオチドと、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体が有する軽鎖可変領域もしくは軽鎖をコードする第二のポリヌクレオチド、
(c)請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体が有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、もしくは重鎖及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクター、または
(d)請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体が有する重鎖可変領域もしくは重鎖をコードする第一のポリヌクレオチドを含む第一のベクターと、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体が有する軽鎖可変領域もしくは軽鎖をコードする第二のポリヌクレオチドを含む第二のベクター
を含む宿主細胞を培養することを含む、方法。 - (a)対象にて抗原に応答したT細胞の活性化を高める方法、
(b)対象においてがんを治療する方法、または
(c)対象において感染性疾患を治療する方法、
において使用するための、請求項1から8のいずれか1項に記載の単離された抗体または請求項9に記載の医薬組成物。
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