CN107921018A - 药物组合及其应用 - Google Patents

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蒂娜·拉夫拉诺斯
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Abstract

本发明涉及药物组合以及其在治疗癌症中的应用，所述药物组合包括血管破坏剂，特别是微管蛋白聚合抑制剂BNC105，和免疫治疗剂，特别是抗PD‑L1、PD‑1或CTLA4抗体。

Description

药物组合及其应用
技术领域
本发明的领域涉及用于治疗癌症的药物组合。本发明还涉及通过向需要其的患者施用药物组合来治疗癌症的方法。
背景技术
完整的和功能正常的血管网络对于大多数实体瘤的发育、生长和存活至关重要。没有适当的血液流动，肿瘤不能生长超过几毫米并且发生休眠。尽管正常组织脉管系统的结构是精确的，具有有组织和有规律的结构，但是肿瘤中的脉管系统是比较无定形的，随机的连接导致混乱的血液流动。肿瘤内的血管包含异常的内皮细胞生理学，提供影响血管生长和生存能力的潜在焦点。因此，肿瘤脉管系统已成为抗肿瘤治疗的有吸引力的靶点，并且靶向肿瘤脉管系统成分的几种新型药物目前正在临床开发中。
血管破坏剂(VDAs)是一类靶向肿瘤脉管系统并且诱导肿瘤血管快速衰竭和退化的药物，随之导致血液和氧气的剥夺导致肿瘤坏死。与抗血管生成药物不同，VDAs堵塞肿瘤的预先存在的血管，以导致缺血和广泛坏死的细胞死亡。
尽管血管破坏剂已经在不同肿瘤类型中表现出临床前和临床活性的迹象，特别是与癌症化学治疗剂组合，但是许多试验不能满足随机的患者人群的主要终点。因此，正在进行调查以确定最有可能受益于血管破坏剂治疗的患者亚群。还有一些证据表明，在临床试验中使用伴随药物可能损害某些血管破坏剂的抗肿瘤作用。因此，仍然需要进一步改进用血管破坏剂治疗癌症的方法。
发明内容
本发明人已经确定，当与单独使用血管破坏剂或免疫治疗剂进行治疗相比时，血管破坏剂和免疫治疗剂的组合增加了治疗癌症的功效。
因此，第一方面提供了药物组合，其包括：
(i)血管破坏剂；以及
(ii)免疫治疗剂。
第二方面提供了用于治疗癌症的方法，该方法包括向癌症患者施用血管破坏剂和免疫治疗剂。
第三方面提供了用于治疗癌症的方法，该方法包括对经历通过血管破坏剂治疗的癌症患者施用免疫治疗剂。
第四方面提供了用于治疗癌症的方法，该方法包括对经历通过免疫治疗剂治疗的癌症患者施用血管破坏剂。
第一方面的一个实施例提供了包括血管破坏剂和免疫治疗剂的药物组合物。
第二方面的一个实施例提供了血管破坏剂和免疫治疗剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
第三方面的一个实施例提供了免疫治疗剂在制备用于治疗患者中的癌症的药物中的应用，其中该患者正在经历通过血管破坏剂进行治疗。
第四方面的一个实施例提供了血管破坏剂在制备用于治疗患者中的癌症的药物中的应用，其中该患者正在经历通过免疫治疗剂进行治疗。
在第二方面的另一个实施例中，提供了用于治疗癌症的血管破坏剂和免疫治疗剂。
在第三方面的另一个实施例中，提供了用于治疗癌症的免疫治疗剂，其中该治疗将与血管破坏剂组合进行。
在第四方面的另一个实施例中，提供了用于治疗患者中的癌症的血管破坏剂，其中该患者正在用免疫抑制剂进行治疗。
在第一方面的一个实施例中，用于治疗癌症的药物组合包括：
(i)第一药物组合物，包括血管破坏剂，以及
(ii)第二药物组合物，包括免疫治疗剂。
在第一方面的另一个实施例中，用于治疗癌症的药物组合包括：
单一药物组合物，其包括血管破坏剂、免疫治疗剂、以及药物载体或赋形剂。
在第一和第二方面的一个实施例中，血管破坏剂与免疫抑制剂缀合。
尽管本领域技术人员将能够选择任何已知的合适的血管破坏剂，但是在第一至第十一方面中的每一个实施例中，血管破坏剂是微管蛋白聚合抑制剂。
在第一至第四方面的一个具体实施例中，微管蛋白聚合抑制剂选自ABT-751、MPC-6827、AEZS-112、CYT997、MN-029、EPC2407、ZIO-301、长春氟宁、长春花碱、长春新碱、CA4、Oxi4503、AVE8062、甲磺酸艾日布林、多拉司他汀、tasidotin、2-甲氧基雌二醇、E7974和/或NPI-2358。
在一个实施例中，微管蛋白聚合抑制剂是式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，
其中；
X代表O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2或NR，其中R选自H、O、可选地取代的酰基、可选地取代的烯基、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、以及可选地取代的磺酰基；
R1A和R1B各自独立地代表H、羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、磷酰基氨基、膦酰基、氧膦基、磺酸基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫醇、三卤代甲氧基、三卤代甲基、可选地取代的酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的酰亚氨基、可选地取代的酰基亚氨氧基、可选地取代的酰氧基、可选地取代的芳基烷基、可选地取代的芳基烷氧基、可选地取代的烯基、可选地取代的烯氧基、可选地取代的烷氧基、可选地取代的烷基、可选地取代的炔基、可选地取代的炔氧基、可选地取代的氨基、可选地取代的氨基酰基、可选地取代的氨基酰氧基、可选地取代的氨基磺酰基、可选地取代的氨基硫代酰基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳氧基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的氧酰氨基、可选地取代的氧基酰氧基、可选地取代的氧基酰亚氨基、可选地取代的氧基亚磺酰基氨基、可选地取代的氧基磺酰基氨基、可选地取代的氧硫代酰基、可选地取代的氧硫代酰氧基、可选地取代的亚磺酰基、可选地取代的亚磺酰基氨基、可选地取代的磺酰基、可选地取代的磺酰基氨基、可选地取代的巯基、可选地取代的硫代酰基、可选地取代的硫代酰氨基，或者R1A和R1B一起形成可选地取代的芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的环烷基、或可选地取代的环烯基；
R1C代表C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基或C1-3二烷基氨基；
R1D代表羟基或氨基；
L代表C＝O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C＝NZ’或NR’，其中Z’是H、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基或可选地取代的氨基；并且其中R’选自H、O、可选地取代的酰基、可选地取代的烯基、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、或可选地取代的磺酰基；
R2A-R2E各自独立地代表H、羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、磷酰基氨基、膦酰基、氧膦基、磺酸基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫醇、三卤代甲氧基、三卤代甲基、可选地取代的酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的酰亚氨基、可选地取代的酰基亚氨氧基、可选地取代的酰氧基、可选地取代的芳基烷基、可选地取代的芳基烷氧基、可选地取代的烯基、可选地取代的烯氧基、可选地取代的烷氧基、可选地取代的烷基、可选地取代的炔基、可选地取代的炔氧基、可选地取代的氨基、可选地取代的氨基酰基、可选地取代的氨基酰氧基、可选地取代的氨基磺酰基、可选地取代的氨基硫代酰基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳氧基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的氧酰氨基、可选地取代的氧酰基亚氨基、可选地取代的氧基酰氧基、可选地取代的氧基亚磺酰基氨基、可选地取代的氧基磺酰基氨基、可选地取代的氧硫代酰基、可选地取代的氧硫代酰氧基、可选地取代的亚磺酰基、可选地取代的亚磺酰基氨基、可选地取代的磺酰基、可选地取代的磺酰基氨基、可选地取代的巯基、可选地取代的硫代酰基、可选地取代的硫代酰氨基，或可选地取代的硫代酰氧基；或者R2A和R2B，R2B和R2C，R2C和R2D以及R2D和R2E中的任一个一起形成可选地取代的芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的环烷基、或可选地取代的环烯基；以及
Q代表H、CN、卤素、三烷基硅烷基、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的酰基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的氨酰基氨基、OR”、SR”或NR”R”，其中每个R”独立地代表H、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的酰基和可选地取代的氧酰基，或者NR”’NR”’，其中每个R”’独立地代表H、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基。
在一个实施例中，式(I)的化合物是选自酯、乙酸酯、磷酸酯或酰胺前药的前药。在另一个实施例中，式(I)的化合物是磷酸酯前药。在一个具体实施例中，R1D是羟基并且该前药是羟基的磷酸酯。优选地，磷酸酯是磷酸二钠酯。
在又一个实施例中，微管蛋白聚合抑制剂是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，
在一个具体实施例中，微管蛋白聚合抑制剂选自2-甲基-7-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并呋喃(BNC105)和[6-甲氧基-2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1-苯并呋喃-7-基]磷酸二钠(BNC105P)。
在第一至第四方面的一个实施例中，免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂、抗癌抗体疗法或细胞疗法。
在一个实施例中，免疫检查点抑制剂是选自程序性死亡配体1(PD-L1)、CTLA-4、PD-L2、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(诱导型T细胞共刺激因子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(胶原样结构巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1或其任何组合的免疫检查点蛋白的抑制剂。
在一个具体实施例中，免疫检查点抑制剂是PD-L1、PD-1或CTLA-4的抑制剂。
在第一至第四方面的一个实施例中，该药物组合还包括附加的免疫治疗剂，或者该方法包括施用另外的免疫治疗剂。
在一个实施例中，附加的免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂。
在一个具体实施例中，该药物组合包括抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体，或者该方法包括施用抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体。
在一个实施例中，免疫检查点抑制剂是抗免疫检查点抑制剂抗体。在一个具体实施例中，免疫检查点抑制剂是易普利姆玛。在又一个实施例中，免疫检查点抑制剂是纳武单抗。
在一个实施例中，癌症是实体瘤。例如，在一个实施例中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌、或者黑素瘤。
在一个具体实施例中，癌症是结肠癌。
如本领域所理解的，组合疗法可以涉及分开施用多种药剂用于治疗疾病，或者备选地，可以涉及施用作为组合制剂的多种药物，即包含多种药物活性成分的制剂。另外，在组合疗法中的药物作为分开的制剂提供的情况下，药物可以同时或依次施用。因此，在本文所述的药物组合、方法或应用的一个实施例中，血管破坏剂和免疫治疗剂同时、依次或分开施用。
在另一个实施例中，血管破坏剂和免疫治疗剂共同配制在单个组合物中。
在第六至第八方面的一个实施例中，药物包括：
(a)血管破坏剂，其中该药物是用于与免疫治疗剂组合施用；或者
(c)免疫治疗剂，其中该药物是用于与血管破坏剂组合施用。
在第二至第四方面的一个实施例中，BNC105P以约8mg/m2至约16mg/m2的剂量施用。在一个具体实施例中，BNC105P以16mg/m2的剂量施用。
在第二至第四方面的又一个实施例中，该方法包括向患者施用另外的治疗剂和/或肿瘤照射。
如将显而易见的，本发明的一个方面的优选的特征和特质适用于本发明的许多其他方面。
在整个说明书中，词语“包括”、或者诸如“包含”或“含有”的变化将被理解为暗示包括所陈述的元件、整体或步骤，或元件、整体或步骤的组，但不排除任何其他元件、整体或步骤、或元件、整体或步骤的组。
以下通过以下非限制性的实施例并参考附图来描述本发明。
附图说明
图1示出了在MC38结肠直肠癌模型中评估BNC105P和抗PD1的组合。与对照组(p<0.05)相比，A)线图显示了早在第8天在组合组中观察到的肿瘤生长抑制的治疗期间的肿瘤生长。B)点图显示了在第17天的每个治疗组中各个动物肿瘤体积。用BNC105P治疗的肿瘤观察到40％TGI，抗PD-1治疗的肿瘤中74％TGI，并且用BNC105P和抗PD1组合治疗的肿瘤中97％TGI。
图2示出了在CT26结肠直肠癌模型中评估BNC105P和抗CTLA4的组合。与对照组(p<0.001)相比，A)线图显示了组合组中在治疗期间显著的肿瘤生长抑制。B)点图显示了在第11天的每个治疗组中各个动物肿瘤体积。在BNC105P治疗的动物中观察到27％的肿瘤生长抑制，在抗CTLA4治疗的动物中14％的肿瘤生长抑制，并且在用BNC105和抗CTLA4组合治疗的动物中74％的肿瘤生长抑制。
图3示出了施用盐水或16mg/kg BNC105的动物中IFNγ的肿瘤水平。
图4示出了用BNC105给药之后IL-12p40和IL-10的水平的变化。II阶段间皮瘤试验BNC105(16mg/m2)患者数量＝19。抽血是预先指定的和可选的。单独接受BNC105的患者在施用BNC105之前和施用后3小时接受抽血。使用多分析物特征(MAP)技术(Myriad RBM)将血浆样品用于确定探索性分析物。图显示了从基线的百分比变化。百分比变化计算为分析物血浆浓度(基线后)/基线*100。图上显示了平均值±SEM。
图5示出了用BNC105(单一疗法和组合)治疗后肿瘤浸润性巨噬细胞(CD11b+)的数量减少。
具体实施方式
一般技术和定义
除非另外明确定义，否则本文使用的所有技术和科学术语应被认为具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义(例如，在化学、生物化学和免疫学中)。
除非另外指明，否则本发明中使用的化学、生物化学和免疫学技术是本领域技术人员熟知的标准程序。这些技术在整个文献中都有描述和解释，例如J,Perbal,APractical Guide to Molecular Cloning,John Wiley and Sons(1984)，J.Sambrook andRussell.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,3rd edn,Cold Spring HarbourLaboratory Press(2001)，R.Scopes,Protein Purification-Principals and Practice,3rd edn,Springer(1994)，T.A.Brown(编辑),Essential Molecular Biology:APractical Approach,Volumes 1and 2,IRL Press(1991)，D.M.Glover and B.D.Hames(编辑),DNA Cloning:A Practical Approach,Volumes 1-4,IRL Press(1995and 1996)，以及F.M.Ausubel等人(编辑),Current Protocols in Molecular Biology,GreenePub.Associates and Wiley-Interscience(1988,包括所有更新直到现在)，Ed Harlowand David Lane(编辑)Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring HarbourLaboratory,(1988)，以及J.E.Coligan等人(编辑)Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons(包括所有更新直到现在)。
术语“和/或”，例如“X和/或Y”应该理解为指的是“X和Y”或“X或Y”，并且应该被理解为为两种含义或两种含义提供明确的支持。
如本文所使用的，除非有相反说明，术语“约”是指指定值的+/-10％。
如本文所使用的，术语“治疗”、“治疗”或“治疗”包括与没有施用血管破坏剂和免疫治疗剂的患者相比，以足以预防和延迟疾病进展和/或以增加无进展生存期的持续时间的量，向患者施用血管破坏剂和免疫治疗剂。
如本文所使用的，术语“应答”、“反应”、“对治疗的应答”或“对治疗的反应”是指当与没有使用血管破坏剂和免疫治疗剂的组合治疗的患者相比时，在用血管破坏剂和免疫治疗剂的组合治疗期间和/或之后，具有一种或多种疾病的症状或体征减轻和/或延迟或预防疾病进展，和/或无疾病展期较长的患者。
如本文所使用的“施用”应被广泛地解释并且包括向受试者或患者施用本文所述的组合物或治疗剂，以及将该组合物或治疗剂提供给细胞，例如通过向患者提供前药。
组合治疗
为了提高用血管破坏剂治疗癌症的功效，正在进行研究以定义最可能受益于血管破坏剂治疗的患者亚群。然而，在现有技术中，没有预期血管治疗剂治疗癌症的功效可以通过将其与免疫治疗剂组合来增强，特别地是当免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂时。本发明人现在已经证明，包括血管破坏剂和免疫治疗剂的组合治疗在癌症的治疗中的功效。特别地，发明人已经确定，在施用血管破坏剂之后由肿瘤及其微环境的改变引起的免疫激活提供了利用来自免疫系统可能耐受的肿瘤中的免疫治疗剂的应答的关键机会。因此，这允许免疫治疗剂的治疗价值更深入到产生大量治疗“应答者”的患者群体中。
血管破坏剂
内皮细胞高度依赖于微管蛋白细胞骨架的运动、侵袭、附着、排列和增殖。血管破坏剂(VDAs)靶向已经建立的肿瘤脉管系统的内皮细胞和周皮细胞。大多数VDAs通过破坏细胞骨架和细胞-细胞连接来诱导内皮细胞形状的变化。这导致蛋白质渗透性的增加和组织间液压增加，这可能足以降低血管直径。血浆渗漏也导致血液粘度增加，导致血流量减少和红细胞叠连。
贡献血管关闭的另一个因素是血小板通过与暴露的基膜成分接触而活化。总而言之，这一连串的事件导致血管关闭比正常内皮更选择性地在肿瘤内皮中。如前所述的，建议抑制血流量和随后的氧气和营养物质的供应受损将诱导许多下游肿瘤细胞的坏死。
血管破坏剂已被分为两类，小分子VDAs和配体定向VDAs。小分子VDAs正在临床开发的更高级阶段。小分子VDAs包括微管蛋白结合剂和黄酮类。建议微管蛋白结合剂作用于内皮细胞微管蛋白的β-亚基的秋水仙碱结合位点，导致微管的解聚和肌动蛋白与微管蛋白的解体(例如CA4(考布他汀))。
内皮细胞骨架的破坏导致细胞形态改变，导致血流量的减少和停止。与正常内皮细胞相比，肿瘤相关的内皮细胞对微管蛋白结合剂的活性更敏感。ASA404是一种小分子黄酮类VDA，具有抑制上调核转录因子NfκB的通路和产生TNF-α和其它细胞因子的活性。
因此，在一个实施例中，血管破坏剂是微管蛋白聚合抑制剂(TPI)。如本文所使用的，术语“微管蛋白聚合抑制剂”是指直接与微管蛋白相互作用并且抑制微管蛋白聚合和/或使微管蛋白解聚的任何和全部化合物或分子，并且因此干扰微管的生理功能。微管蛋白聚合抑制剂(TPIs)也被称为微管“去稳定”剂。这类化合物应该与如紫杉烷类和埃坡霉素类的微管蛋白相互作用的化合物形成对比，其稳定微管蛋白聚合物并且抑制微管蛋白解聚(即微管稳定剂)。
微管是丝状聚合物，是细胞骨架的关键组分。它们是在聚合和解聚状态之间波动的动态结构。这个性质使得微管能够调节细胞形状、粘附、迁移和增殖。TPIs干扰微管的完整性，导致沿着肿瘤的血管的内皮细胞的细胞骨架改变。结果，这些通常扁平的细胞变得更圆，并且失去它们细胞与细胞的接触。这些事件导致肿瘤血管变窄，并最终阻塞通过血管的血液流动。TPIs直接破坏微管聚合过程，并且因此具有影响细胞形状变化和抑制细胞增殖的能力。这些性质对于使用TPIs作为用于治疗癌症的治疗剂是至关重要的。
TPIs也可以基于它们的特定的微管蛋白结合位点来分类。长春花生物碱与微管蛋白的结合定义了介导这些化合物所见的微管蛋白去稳定活性的位点。“长春花”位点已经显示了直接结合一些影响微管蛋白的去稳定的化合物。结合到长春花位点的TPI的示例包括长春氟宁、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多拉司他汀、tasidotin和E7974。
秋水仙碱与微管蛋白结合定义了一个独立的结合位点，像“长春花”位点的情况一样，导致微管蛋白的去稳定。尽管TPI与“长春花”位点的结合已经成功用作抗癌症化学治疗剂，但是“秋水仙碱”位点结合剂已经相比之下被忽视，可能是由于缺乏秋水仙碱提供的治疗边缘。然而，最近已经描述了许多“秋水仙碱”位点结合剂，其具有导致实体瘤内血管的破坏的能力。许多“秋水仙碱”位点结合剂是基于天然产物，例如考布他汀(CA4P，OXi-4503，AVE-8062)、秋水仙碱(ZD6126)和苯丙菌酯(NPI-2358)，而其他是结合秋水仙碱位点的小分子(ABT-751，MPC-6827，AEZS-112，CYT-997，MN-029，EPC2407，ZIO-301，2ME2，ZD6126和NPI-2358)。
TPI化合物在治疗癌症中是重要的，主要是由于它们选择性地关闭通过肿瘤的血液流动的额能力。靶向微管蛋白聚合抑制通过化学治疗性TPIs的开发和现在广泛的临床应用已经是一个非常有效的抗癌方法。
适合于本发明中使用的TPIs的示例包括ABT-751(E7010，雅培)、MPC-6827(AzixaTM，Myriad Pharmaceuticals)、AEZS-112(ZEN-012，Eterna Zentaris)、CYT997(Cytopia)、MN-029(德尼布林，美第奇/Angiogene)、EPC2407(EpiCept)、ZIO-301(吲地布林，Ziopharm Oncology)、长春氟宁(Javlor，Pierre Fabre Medicament)以及其他长春花生物碱(例如长春花碱、长春新碱和长春瑞滨)、考布他汀(CA4(ZybrestatTM，OXiGENE)、Oxi4503(OXiGENE)和AVE8062(AC7700，赛诺菲-安万特))、甲磺酸艾日布林(E7389，Eisai)、多拉司他汀10(NCI)、Tasidotin(synthadotin，Genzyme)、2-甲氧基雌二醇(2ME2或EntreMed)、E7974(Eisai)和NPI-2358(Nereus Pharmaceuticals)。表1中提供了TPI结构的示例。
表1 TPI结构的示例
在一个实施例中，TPIs选自式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，
其中；
X代表O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2或NR，其中R选自H、O、可选地取代的酰基、可选地取代的烯基、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、以及可选地取代的磺酰基；
R1A和R1B各自独立地代表H、羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、磷酰基氨基、膦酰基、氧膦基、磺酸基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫醇、三卤代甲氧基、三卤代甲基、可选地取代的酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的酰亚氨基、可选地取代的酰基亚氨氧基、可选地取代的酰氧基、可选地取代的芳基烷基、可选地取代的芳基烷氧基、可选地取代的烯基、可选地取代的烯氧基、可选地取代的烷氧基、可选地取代的烷基、可选地取代的炔基、可选地取代的炔氧基、可选地取代的氨基、可选地取代的氨基酰基、可选地取代的氨基酰氧基、可选地取代的氨基磺酰基、可选地取代的氨基硫代酰基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳氧基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的氧酰氨基、可选地取代的氧基酰氧基、可选地取代的氧基酰亚氨基、可选地取代的氧基亚磺酰基氨基、可选地取代的氧基磺酰基氨基、可选地取代的氧硫代酰基、可选地取代的氧硫代酰氧基、可选地取代的亚磺酰基、可选地取代的亚磺酰基氨基、可选地取代的磺酰基、可选地取代的磺酰基氨基、可选地取代的巯基、可选地取代的硫代酰基、可选地取代的硫代酰氨基，或者R1A和R1B一起形成可选地取代的芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的环烷基、或可选地取代的环烯基；
R1C代表C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基或C1-3二烷基氨基；
R1D代表羟基或氨基；
L代表C＝O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C＝NZ’或NR’，其中Z’是H、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基或可选地取代的氨基；并且其中R’选自H、O、可选地取代的酰基、可选地取代的烯基、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、或可选地取代的磺酰基；
R2A-R2E各自独立地代表H、羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、磷酰基氨基、膦酰基、氧膦基、磺酸基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫醇、三卤代甲氧基、三卤代甲基、可选地取代的酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的酰亚氨基、可选地取代的酰基亚氨氧基、可选地取代的酰氧基、可选地取代的芳基烷基、可选地取代的芳基烷氧基、可选地取代的烯基、可选地取代的烯氧基、可选地取代的烷氧基、可选地取代的烷基、可选地取代的炔基、可选地取代的炔氧基、可选地取代的氨基、可选地取代的氨基酰基、可选地取代的氨基酰氧基、可选地取代的氨基磺酰基、可选地取代的氨基硫代酰基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳氧基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的氧酰氨基、可选地取代的氧酰基亚氨基、可选地取代的氧基酰氧基、可选地取代的氧基亚磺酰基氨基、可选地取代的氧基磺酰基氨基、可选地取代的氧硫代酰基、可选地取代的氧硫代酰氧基、可选地取代的亚磺酰基、可选地取代的亚磺酰基氨基、可选地取代的磺酰基、可选地取代的磺酰基氨基、可选地取代的巯基、可选地取代的硫代酰基、可选地取代的硫代酰氨基，或可选地取代的硫代酰氧基；或者R2A和R2B，R2B和R2C，R2C和R2D以及R2D和R2E中的任一个一起形成可选地取代的芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的环烷基、或可选地取代的环烯基；以及
Q代表H、CN、卤素、三烷基硅烷基、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的酰基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的氨酰基氨基、OR”、SR”或NR”R”，其中每个R”独立地代表H、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的酰基和可选地取代的氧酰基，或者NR”’NR”’，其中每个R”’独立地代表H、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基。
在一些实施例中，X选自
O、
S、
SO、
SO2、
Se、
SeO、
SeO2或
NR，其中R选自
H、
O、
可选地取代的酰基，选自H-C(O)-、C1-C10烷基-C(O)-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C4-C8环烷基-C(O)-、C6-C14芳基-C(O)-、在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒或硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的杂芳基-C(O)-或在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子的杂环基-C(O)-。合适的酰基的示例包括甲酰基乙酰基、丙酰基、苯甲酰基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基取代)；
可选地取代的单价C2-C10烯基，其可以是具有至少1个或1至2个碳碳双键的直链的或支链的(优选是C2-C6烯基)。合适的可选地取代的烯基的示例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、丁-2-烯基、1-丙烯基、乙烯基、硝基乙烯基、氰基乙烯基或三氟乙烯基和苯乙烯基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲烷或氰基取代)；
可选地取代的C1-C10烷基(优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基)。合适的烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、1-羟基乙基、1-硫代乙基、甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、1-(羟基亚氨基)乙基、1-(羟基亚氨基)丙基、1-肼基乙基、1-肼基丙基、羟基亚氨基甲基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基、3-氧代戊基、硝基甲基、1-硝基甲基和2-硝基乙基；
可选地取代的C6-C14芳基；
可选地取代的C4-C8环烯基；
可选地取代的C3-C8环烷基；
在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的可选地取代的杂芳基；
在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子的可选地取代的杂环基；以及
可选地取代的磺酰基，选自H-S(O)2-、C1-C10烷基-S(O)2-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基-S(O)2-、C6-C14芳基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子、以及杂环基-S(O)2-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。磺酰基的示例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯磺酰基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲烷或氰基取代)、甲氧基羰基、三氟甲烷；
在一些实施例中，R1A-R1B和R2A-R2E独立地选自以下基团：
氢；
C1-C10烷基，优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基。合适的烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和正己基；
取代的C1-C10烷基，优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基。取代的烷基的示例包括1-羟基乙基、1-硫代乙基、甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、1-(羟基亚氨基)乙基、1-(羟基亚氨基)丙基、1-肼基乙基、1-肼基丙基、羟基亚氨基甲基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基、3-氧代戊基、硝基甲基、1-硝基甲基和2-硝基乙基；
可选地取代的酰基，选自H-C(O)-、C1-C10烷基-C(O)-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基-C(O)-、C6-C14芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子和杂环基-C(O)-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。酰基的示例包括甲酰基乙酰基、丙酰基、苯甲酰基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基取代)；
可选地取代的C1-C10烷氧基，优选地是C1-C6烷氧基，更优选地是C1-C3烷氧基。合适的烷氧基的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基；
可选地取代的氧酰基，选自HOC(O)-、C1-C10烷基-OC(O)-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基-OC(O)-、C6-C14芳基-OC(O)-、杂芳基-OC(O)-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子，以及杂环基-OC(O)-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。氧酰基的示例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基；
可选地取代的酰氧基，选自-OC(O)-(C1-C10烷基)(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、-OC(O)-(C6-C14芳基)、-C(O)O-杂芳基，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子，以及-C(O)O-杂环基，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。酰氧基的示例包括乙酰氧基和丙酰氧基；
可选地取代的(C6-C14芳基)-(C1-C10烷基)。优选地芳基是C6-C10芳基。优选地烷基是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基。取代的芳基烷基的示例包括苄基、苯乙基、1-羟基苄基和1-硫代苄基；
可选地取代的亚磺酰基，选自H-S(O)-、C1-C10烷基-S(O)-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基-S(O)-、C6-C14芳基-S(O)-(优选地，芳基具有6至14个碳原子)、杂芳基-S(O)-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子，以及杂环基-S(O)-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。亚磺酰基的示例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯亚磺酰基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲烷或氰基取代)、甲氧基亚磺酰基、乙氧基亚磺酰基；
可选地取代的磺酰基，选自H-S(O)2-、C1-C10烷基-S(O)2-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基-S(O)2-、C6-C14芳基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子、以及杂环基-S(O)2-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。磺酰基的示例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯磺酰基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲烷或氰基取代)、甲氧基羰基、三氟甲烷；
式-NR*C(O)OR*的可选地取代的氧酰氨基，其中每个R*独立地为氢、C1-C10烷基(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的杂芳基，以及在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子的杂环基。氧酰氨基的示例包括甲氧基羰基氨基和乙氧基羰基氨基；
可选地取代的氧硫代酰基，选自HO-C(S)-、C1-C10烷基O-C(S)-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基O-C(S)-、C6-C14芳基O-C(S)-、杂芳基O-C(S)-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子，以及杂环基O-C(S)-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。氧硫代酰基的示例包括甲氧基硫代羰基和乙氧基硫代羰基；
可选地取代的硫代酰氧基，选自H-C(S)-O-、C1-C10烷基-C(S)-O-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基-C(S)-O-、C6-C14芳基-C(S)-O-、杂芳基-C(S)-O-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子，以及杂环基-C(S)-O-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。硫代酰氧基的示例包括硫代乙酰氧基和硫代丙酰氧基；
可选地取代的亚磺酰基氨基，选自H-S(O)-NR*-、C1-C10烷基-S(O)-NR*-(优选地烷基是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基)、C3-C8环烷基-S(O)-NR*-、C6-C14芳基-S(O)-NR*-、杂芳基-S(O)-NR*-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子，以及杂环基-S(O)-NR*-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。R*独立地为氢、C1-C10烷基(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的杂芳基，以及在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子的杂环基。亚磺酰基氨基的示例包括甲基亚磺酰基氨基、乙基亚磺酰基氨基、和苯亚磺酰基氨基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲烷或氰基取代)；
氨基；
式-NR*R*的取代的氨基，其中每个R*独立地为氢、C1-C10烷基(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的杂芳基，以及在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子的杂环基。取代的氨基的示例包括L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、天冬氨酸、和丙氨酰丝氨酸、N-甲氨基和N，N’二甲氨基的残基；
可选地取代的磺酰基氨基，选自H-S(O)2-NR*-、C1-C10烷基-S(O)2-NR*-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基-S(O)2-NR*-、C6-C14芳基-S(O)2-NR*-、杂芳基-S(O)2-NR*-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子、以及杂环基-S(O)2-NR*-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。R*独立地为氢、C1-C10烷基(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的杂芳基，以及在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子的杂环基。磺酰基氨基的示例包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、和苯磺酰基氨基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲烷或氰基取代)；
可选地取代的氧基亚磺酰基氨基，选自HO-S(O)-NR*-、C1-C10烷基O-S(O)-NR*-(优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基)、C3-C8环烷基O-S(O)-NR*-、C6-C14芳基O-S(O)-NR*-、杂芳基O-S(O)-NR*-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子，以及杂环基O-S(O)-NR*-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。R*独立地为氢、C1-C10烷基(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的杂芳基，以及在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子的杂环基。合适的氧基亚磺酰基氨基的示例包括甲氧基亚磺酰基氨基和乙氧基亚磺酰基氨基；
可选地取代的氧基磺酰基氨基，选自HO-S(O)2-NR*-、C1-C10烷基O-S(O)2-NR*-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基O-S(O)2-NR*-、C6-C14芳基O-S(O)2-NR*-、杂芳基O-S(O)2-NR*-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子、以及杂环基O-S(O)2-NR*-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。R*独立地为氢、C1-C10烷基(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的杂芳基，以及在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子的杂环基。合适的氧基磺酰基氨基的示例包括甲氧基磺酰基氨基和乙氧基磺酰基氨基；
可选地取代的C2-C10烯基，其可以是直链的或支链的，并且具有至少1个或1至2个碳碳双键。优选地是，可选地取代的C2-C6烯基。合适的可选地取代的烯基的示例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、丁-2-烯基、1-丙烯基、乙烯基、硝基乙烯基、氰基乙烯基或三氟乙烯基和苯乙烯基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲烷或氰基取代)；
可选地取代的具有至少1个或1至2个碳碳三键的C2-C10炔基。优选地是C2-C6炔基。合适的炔基的示例包括1-丙炔基，乙炔基、炔丙基、戊-2-炔基和三甲基甲硅烷基乙炔基。
在一些实施例中，R1C选自以下基团：
C1-3烷氧基。合适的烷氧基的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基；
C1-3烷硫基。合适的烷硫基的示例包括甲基-S-、乙基-S-、1-硫代丙基、2-硫代丙基和异丙基-S-；
C1-3烷氨基。合适的烷氨基的示例包括甲氨基、乙氨基、1-氨基-丙基、2-氨基-丙基和异丙基-氨基；以及
C1-3二烷基氨基。合适的烷氨基的示例包括二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、乙基甲基氨基、丙基甲基氨基和丙基甲基氨基，其中烷基可以是直链的或支链的；
在一些实施例中，R1D选自羟基和氨基。
在一些实施例中，L选自以下基团：
C＝O、
O、
S、
SO、
SO2、
Se、
SeO、
SeO2、
C＝NZ’，其中Z’是H、可选地取代的C1-C10烷基(优选地是C1-C6，更优选地是C1-C3)、可选地取代的C6-C14芳基或可选地取代的氨基，或者
NR’，其中R’选自
H、
O、
可选地取代的酰基，选自H-C(O)-、C1-C10烷基-C(O)-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基-C(O)-、C6-C14芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子和杂环基-C(O)-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。酰基的示例包括甲酰基乙酰基、丙酰基、苯甲酰基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基取代)；
可选地取代的C2-C10烯基，其可以是直链的或支链的，并且具有至少1个或1至2个碳碳双键。优选地是可选地取代的C2-C6烯基。合适的可选地取代的烯基的示例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、丁-2-烯基、1-丙烯基、乙烯基、硝基乙烯基、氰基乙烯基或三氟乙烯基和苯乙烯基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲烷或氰基取代)；
可选地取代的C1-C10烷基，优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基。合适的烷基的示例包括甲基、乙基、1-羟基乙基、1-硫代乙基、甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、1-(羟基亚氨基)乙基、1-(羟基亚氨基)丙基、1-肼基乙基、1-肼基丙基、羟基亚氨基甲基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基、3-氧代戊基、硝基甲基、1-硝基甲基和2-硝基乙基；
可选地取代的C6-C14芳基；
可选地取代的C4-C8环烯基；
可选地取代的C3-C8环烷基；
在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的可选地取代的杂芳基；
在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子的可选地取代的杂环基；或者
可选地取代的磺酰基，选自H-S(O)2-、C1-C10烷基-S(O)2-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基-S(O)2-、C6-C14芳基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子、以及杂环基-S(O)2-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。磺酰基的示例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯磺酰基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲烷或氰基取代)、甲氧基羰基、三氟甲烷；
在一些实施例中，Q选自以下基团：
H；
CN；
卤素，优选地是Br或Cl；
三烷基硅烷基，其中每个烷基独立地为C1-C10烷基(优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基)；
可选地取代的C1-C10烷基(优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基)。合适的烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、丁基、氨基烷基、氧基酰氨基烷基和氧基磺酰氨基烷基；
可选地取代的C2-C10烯基，其可以是直链的或支链的，并且具有至少1个或1至2个碳碳双键。优选地是可选地取代的C2-C6烯基。合适的可选地取代的烯基的示例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、丁-2-烯基、1-丙烯基、乙烯基、硝基乙烯基、氰基乙烯基或三氟乙烯基和苯乙烯基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲烷或氰基取代)；
可选地取代的具有至少1个或1至2个碳碳三键的C2-C10炔基。优选地是C2-C6炔基。合适的炔基的示例包括1-丙炔基，乙炔基、炔丙基、戊-2-炔基、三甲基甲硅烷基乙炔基和2-烷基乙炔基。
可选地取代的氧酰基，选自HOC(O)-、C1-C10烷基-OC(O)-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基-OC(O)-、C6-C14芳基-OC(O)-、杂芳基-OC(O)-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子，以及杂环基-OC(O)-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。氧酰基的示例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基；
可选地取代的酰基，选自H-C(O)-、C1-C10烷基-C(O)-(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基-C(O)-、C6-C14芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-，其中杂芳基在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子和杂环基-C(O)-，其中杂环基在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子。酰基的示例包括甲酰基乙酰基、丙酰基、苯甲酰基(可选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基取代)；
式-NR*C(O)R*的可选地取代的酰氨基，其中每个R*独立地为氢、C1-C10烷基(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的杂芳基，以及在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子的杂环基；
式-NR*C(O)NR*R*的可选地取代的氨酰基氨基，其中每个R*独立地为氢、C1-C10烷基(优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的杂芳基，以及在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒或磷的1至4个杂原子的杂环基；
OR”，其中R”选自H或可选地取代的C1-C10烷基(优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基)。合适的OR”的示例包括羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基；
NR”R”，优选地R”选自H、在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的杂芳基、氨基、氨基C1-C10烷基(优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基)、羟基、羟基C1-C10烷基(优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基)、C1-C10烷氧基(优选地是C1-C6烷氧基，更优选地是C1-C3烷氧基)、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、氧酰基、氧酰基烷基、氧酰氨基、氧基酰氨基烷基、胍、胍基烷基或者可选地取代的C1-C10烷基(优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基)。合适的NR”R”的示例包括NH2、烷氨基、二烷基氨基、杂芳基氨基、氨基烷氨基、羟基烷氨基、烷氧基烷氨基、氧酰基烷氨基、氧酰基氨基烷氨基、胍基烷氨基；
SR”，优选地R”选自H、在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子的杂芳基、氨基、氨基C1-C10烷基(优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基)、羟基、羟基C1-C10烷基(优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基)、C1-C10烷氧基(优选地是C1-C6烷氧基，更优选地是C1-C3烷氧基)、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、氧酰基、氧酰基烷基、氧酰氨基、氧基酰氨基烷基、胍、胍基烷基或者可选地取代的C1-C10烷基(优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C3烷基)。合适的S’R”的示例包括烷硫基、氨基烷硫基、杂芳基硫基、氨基烷硫基、羟基烷硫基、烷氧基烷硫基、氧酰基烷硫基、氧酰基氨基烷硫基、胍基烷硫基；肼。
在基团X、R1A-R1B、Q、L和R2A-R2E的定义中，术语“可选地取代的”是指可以被或可以不被一个或多个基团进一步取代或稠合(以形成稠合的多环基团)的基团，该一个或多个基团选自羟基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、氨基、氨酰基、巯基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基、芳氧基、酰氨基、氰基、卤素、硝基、磺酸基、膦酰基、磷酰基氨基、氧膦基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、氧酰基、肟、肟醚、腙、-NHC(NH)NH2、氧酰氨基、氧磺酰氨基、氨基酰氧基、三卤代甲基、三烷基硅烷基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟乙烯基、单-和二-烷基氨、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、以及具有选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基等不同取代基的不对称二取代胺。
在一个实施例中，R2D、R2C和R2B是甲氧基，并且L是羰基(C＝O)。
因此，在该实施例中，TPIs由式(Ia)或其盐、溶剂化物或前药代表，
其中；
X代表O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2或NR，其中R选自H、O、可选地取代的酰基、可选地取代的烯基、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、以及可选地取代的磺酰基；
R1A和R1B各自独立地代表H、羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、磷酰基氨基、膦酰基、氧膦基、磺酸基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫醇、三卤代甲氧基、三卤代甲基、可选地取代的酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的酰亚氨基、可选地取代的酰基亚氨氧基、可选地取代的酰氧基、可选地取代的芳基烷基、可选地取代的芳基烷氧基、可选地取代的烯基、可选地取代的烯氧基、可选地取代的烷氧基、可选地取代的烷基、可选地取代的炔基、可选地取代的炔氧基、可选地取代的氨基、可选地取代的氨基酰基、可选地取代的氨基酰氧基、可选地取代的氨基磺酰基、可选地取代的氨基硫代酰基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳氧基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的氧酰氨基、可选地取代的氧基酰氧基、可选地取代的氧基酰亚氨基、可选地取代的氧基亚磺酰基氨基、可选地取代的氧基磺酰基氨基、可选地取代的氧硫代酰基、可选地取代的氧硫代酰氧基、可选地取代的亚磺酰基、可选地取代的亚磺酰基氨基、可选地取代的磺酰基、可选地取代的磺酰基氨基、可选地取代的巯基、可选地取代的硫代酰基、可选地取代的硫代酰氨基，或者R1A和R1B一起形成可选地取代的芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的环烷基、或可选地取代的环烯基；
R1C代表C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基或C1-3二烷基氨基；
R1D代表羟基或氨基；
R2A和R2E独立地代表H、羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、磷酰基氨基、膦酰基、氧膦基、磺酸基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫醇、三卤代甲氧基、三卤代甲基、可选地取代的酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的酰亚氨基、可选地取代的酰基亚氨氧基、可选地取代的酰氧基、可选地取代的芳基烷基、可选地取代的芳基烷氧基、可选地取代的烯基、可选地取代的烯氧基、可选地取代的烷氧基、可选地取代的烷基、可选地取代的炔基、可选地取代的炔氧基、可选地取代的氨基、可选地取代的氨基酰基、可选地取代的氨基酰氧基、可选地取代的氨基磺酰基、可选地取代的氨基硫代酰基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳氧基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的氧酰氨基、可选地取代的氧基酰氧基、可选地取代的氧基酰亚氨基、可选地取代的氧基亚磺酰基氨基、可选地取代的氧基磺酰基氨基、可选地取代的氧硫代酰基、可选地取代的氧硫代酰氧基、可选地取代的亚磺酰基、可选地取代的亚磺酰基氨基、可选地取代的磺酰基、可选地取代的磺酰基氨基、可选地取代的巯基、可选地取代的硫代酰基、可选地取代的硫代酰氨基，或者可选地取代的硫代酰氧基；以及
Q代表H、CN、卤素、三烷基硅烷基、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的酰基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的氨酰基氨基、OR”、SR”或NR”R”，其中每个R”独立地代表H、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的酰基和可选地取代的氧酰基，或者NR”’NR”’，其中每个R”’独立地代表H、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基。
在另一个实施例中，R1A、R1B、R2A和R2E代表H，并且R1C、R2B、R2C和R2D代表C1-3烷氧基。
因此，在该实施例中，TPI由式(Ib)或其盐、溶剂化物或前药代表，
其中；
X代表O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2或NR，其中R选自H、O、可选地取代的酰基、可选地取代的烯基、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、以及可选地取代的磺酰基；
R1C代表C1-3烷氧基；
R1D代表羟基或氨基；
Q代表H、CN、卤素、三烷基硅烷基、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的酰基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的氨酰基氨基、OR”、SR”或NR”R”，其中每个R”独立地代表H、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的酰基和可选地取代的氧酰基，或者NR”’NR”’，其中每个R”’独立地代表H、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基。
在一个优选的实施例中，R1C代表甲氧基。
对于由式I、Ia和Ib代表的化合物，X优选地选自O、S和NR。更优选地，X是O或NR，并且最优选地，X是O。
因此，在另一个实施例中，TPI由式II代表：
其中；
R1A和R1B各自独立地代表H、羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、磷酰基氨基、膦酰基、氧膦基、磺酸基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫醇、三卤代甲氧基、三卤代甲基、可选地取代的酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的酰亚氨基、可选地取代的酰基亚氨氧基、可选地取代的酰氧基、可选地取代的芳基烷基、可选地取代的芳基烷氧基、可选地取代的烯基、可选地取代的烯氧基、可选地取代的烷氧基、可选地取代的烷基、可选地取代的炔基、可选地取代的炔氧基、可选地取代的氨基、可选地取代的氨基酰基、可选地取代的氨基酰氧基、可选地取代的氨基磺酰基、可选地取代的氨基硫代酰基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳氧基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的氧酰氨基、可选地取代的氧基酰氧基、可选地取代的氧基酰亚氨基、可选地取代的氧基亚磺酰基氨基、可选地取代的氧基磺酰基氨基、可选地取代的氧硫代酰基、可选地取代的氧硫代酰氧基、可选地取代的亚磺酰基、可选地取代的亚磺酰基氨基、可选地取代的磺酰基、可选地取代的磺酰基氨基、可选地取代的巯基、可选地取代的硫代酰基、可选地取代的硫代酰氨基，或者R1A和R1B一起形成可选地取代的芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的环烷基、或可选地取代的环烯基；
R1C代表C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基或C1-3二烷基氨基；
R1D代表羟基或氨基；
L代表C＝O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C＝NZ’或NR’，其中Z’是H、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基或可选地取代的氨基；并且其中R’选自H、O、可选地取代的酰基、可选地取代的烯基、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、或可选地取代的磺酰基；
R2A-R2E各自独立地代表H、羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、磷酰基氨基、膦酰基、氧膦基、磺酸基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫醇、三卤代甲氧基、三卤代甲基、可选地取代的酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的酰亚氨基、可选地取代的酰基亚氨氧基、可选地取代的酰氧基、可选地取代的芳基烷基、可选地取代的芳基烷氧基、可选地取代的烯基、可选地取代的烯氧基、可选地取代的烷氧基、可选地取代的烷基、可选地取代的炔基、可选地取代的炔氧基、可选地取代的氨基、可选地取代的氨基酰基、可选地取代的氨基酰氧基、可选地取代的氨基磺酰基、可选地取代的氨基硫代酰基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳氧基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的氧酰氨基、可选地取代的氧酰基亚氨基、可选地取代的氧基酰氧基、可选地取代的氧基亚磺酰基氨基、可选地取代的氧基磺酰基氨基、可选地取代的氧硫代酰基、可选地取代的氧硫代酰氧基、可选地取代的亚磺酰基、可选地取代的亚磺酰基氨基、可选地取代的磺酰基、可选地取代的磺酰基氨基、可选地取代的巯基、可选地取代的硫代酰基、可选地取代的硫代酰氨基，或可选地取代的硫代酰氧基；或者R2A和R2B，R2B和R2C，R2C和R2D以及R2D和R2E中的任一个一起形成可选地取代的芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的环烷基、或可选地取代的环烯基；以及
Q代表H、CN、卤素、三烷基硅烷基、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的酰基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的氨酰基氨基、OR”、SR”或NR”R”，其中每个R”独立地代表H、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的杂环基、可选地取代的芳基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的酰基和可选地取代的氧酰基，或者NR”’NR”’，其中每个R”’独立地代表H、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基。
在该实施例中，优选地L是羰基(C＝O)。而且，R2D、R2C或R2B中的至少一个优选地代表羟基或C1-3烷氧基。更优选地，当X＝O时，L是羰基，R2D、R2C和R2B代表甲氧基。甚至更优选地，当X＝O时，L是羰基，R2D、R2C和R2B代表甲氧基并且R1A、R1B、R2A、R2E是H。
另外，对于式(I)、(Ia)、(Ib)和(II)的化合物，优选地Q代表H、CN、可选地取代的C2-4炔基、可选地取代的C2-6烯基、可选地取代的C1-4烷基、羟基、可选地取代的氧酰基、NR”R”、SR”(其中每个R”独立地为H、可选地取代的C1-4烷基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂芳基)、NR”’NR”’(其中每个R”’独立地为H、C1-3烷基)、可选地取代的酰氨基或者卤素。
在一些实施例中，Q独立地选自以下基团：
H；
CN；
卤素，优选地是Br或Cl；
烷基，优选地是甲基、乙基、丙基、丁基；
取代的烷基，优选地是氨基、氧基酰氨基烷基和氧基磺酰氨基烷基；
可选地取代的烯基，优选地是乙烯基、2-烷基乙烯基、2-氧酰基乙烯基、2-氨酰基乙烯基；
可选地取代炔基、优选地是乙炔基、2-烷基乙炔基；
可选地取代的氧酰基；
OR”，优选地是羟基、甲氧基、乙氧基；
NR”R”，优选地是NH2、烷氨基、二烷基氨基、杂芳基氨基、氨基烷氨基、羟基烷氨基、烷氧基烷氨基、氧酰基烷氨基、氧酰基氨基烷氨基、胍基烷氨基；
SR”，优选地是烷硫基、氨基烷硫基、杂芳基硫基、氨基烷硫基、羟基烷硫基、烷氧基烷硫基、氧酰基烷硫基、氧酰基氨基烷硫基、胍基烷硫基；肼。
在另一个优选实施例中，TPI是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物或前药。
在一个实施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物是选自酯、乙酸酯、磷酸酯或酰胺前药的前药。在另一个实施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物是磷酸酯前药。在一个具体实施例中，R1D是羟基并且该前药是羟基的磷酸酯。优选地，磷酸酯是磷酸二钠酯。
式(III)的化合物(2-甲基-7-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并呋喃)可以通过PCT/AU2007/000101(WO 07/087684)中描述的合成方法学来制备。
已经观察到式I、Ia、Ib、II或III的化合物是有效的微管蛋白聚合抑制剂(TPIs)。式I、Ia、Ib、II和III的化合物的一个重要方面是特定的C-6和C-7取代基与C-2Q基团(特别是C-2甲基)一起的组合，当与其它结构相关的TPI化合物比较时，其似乎赋予更大的效力和选择性。在这些化合物中，选择性不是简单地依赖于当用VDA挑战时肿瘤脉管系统倾向于崩溃，而是依赖于VDA区分肿瘤内皮细胞和正常内皮细胞的能力。在健康组织中发现的正常内皮细胞处于“静止”状态，并且肿瘤内皮细胞处于“活化”状态。大多数VDAs不能区分这两种状态，例如考布他汀A4(CA4)对静止和活化的内皮细胞同样有效。然而，式I、Ia、Ib、II和特别是III的化合物显示了对肿瘤内皮细胞(活化)选择性超过正常内皮细胞(静止)。
在一些实施例中，用于在本方法中使用的TPI是式I、Ia、Ib或II的化合物或其盐、溶剂化物或前药，其中R1C是C1-3烷氧基、R1D是羟基，并且Q是可选地取代的C1-10(或C1-6或C1-3)烷基。
式I、Ia、Ib、II或III的TPIs化合物可以通过已知方法制备，该已知方法包括通过引用并入本文的WO 02/060872和WO 07/087684中公开的那些方法。
应该理解的是，TPIs和式I、Ia、Ib、II或III的化合物可以作为其药学上可接受的盐施用于受试者。合适的药学上可接受的盐包括，但不限于药学上可接受的无机酸的盐，无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，或者药学上接受的有机酸的盐，有机酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲基磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸。
碱盐包括但不限于与药学上可接受的阳离子，如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵形成的那些盐。特别地，本发明在其范围内包括磷酸盐基团的阳离子盐，例如钠或钾盐，或烷基酯(例如甲基、乙基)。
还应该理解的是，TPI的前药或式I、Ia、Ib、II和III的化合物的任何化合物也在本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛的意义使用，并且包括在体内转化为化合物(例如，式I、Ia、Ib、II和III的化合物)的那些衍生物。这些衍生物对于本领域技术人员是容易想到的，并且包括，例如其中游离的羟基(例如C-7位或R1D处)转化为酯，例如乙酸酯或磷酸酯的化合物，或者其中游离的氨基(例如C-7位或R1D处)转化为酰胺(例如α-氨基酸酰胺)的化合物。用于酯化，例如酰化化合物的程序在本领域中是已知的，并且可以包括用合适的羧酸、酸酐或氯化物在合适的催化剂或碱的存在下处理化合物。特别优选的前药是磷酸二钠酯。该化合物的磷酸二钠酯(特别是式III的化合物C-7处的磷酸二钠酯)可以用于增加化合物的溶解度。这例如可以允许用于将化合物递送到像盐水的良性载体中。磷酸二钠酯可以根据Pettit等人(1995)中描述的方法学来制备。通常描述前药(及其制备)的其他文献包括：Design of Prodrugs,1985,H.Bundgaard(Elsevier)；The Practice of MedicinalChemistry,1996,Camille G.Wermuth等，Chapter 31(Academic Press)；以及A Textbookof Drug Design and Development,1991,Bundgaard等，Chapter 5,(Harwood AcademicPublishers)。
在一些实施例中，TPI是式(IV)的化合物，
其中，X、R1A-R1C和R2A-R2E、L和Q如式I、Ia、Ib、II或III中所定义的，并且R1D是OR3或NHR3，R3是H或酯。当R3是酯时，酯可以由与醚键相邻的羰基组成(例如乙酸酯)，或者可以是无机酯(例如磷酸酯、硫酸酯、硝酸酯或硼酸酯)。在一些实施例中，酯是乙酸酯或磷酸酯。特别优选的酯是磷酸二钠酯。
式I、Ia、Ib、II和III的化合物(或其盐或前药)可以以结晶形式作为游离化合物或作为溶剂化物(例如水合物)。溶剂化的方法在本领域内通常是已知的。
化学定义
“烷基”是指单价烷基，其可以是直链的或支链的，并且优选地具有1至10个碳原子或更优选地为1至6个碳原子，甚至更优选地为1至3个碳原子。这种烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基等。
“亚烷基”是指优选地具有1至10个碳原子，并且更优选地为1至6个碳原子，甚至更优选地为1至3个碳原子的二价烷基。这种亚烷基的示例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、和亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和–CH(CH3)CH2-)等。
“芳基”是指具有单环(如苯基)或多个稠环(如萘基或蒽基)，优选地具有6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。芳基的示例包括苯基、萘基等。
“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基如上所述。
“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基如上所述。
“芳基烷基”是指优选地在亚烷基部分中具有1至10个碳原子并且在芳基部分中具有6至10个碳原子的亚烷基-芳基。这种芳基烷基通过苄基、苯乙基等举例说明。
“芳基烷氧基”是指基团芳基烷基-O-，其中芳基烷基如上所述。这种芳基烷氧基通过苄氧基等举例说明。
“烷氧基”是指基团烷基-O-，其中烷基如上所述。示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
“烯基”是指单价烯基，其可以是直链的或支链的，并且优选地具有2至10个碳原子并且更优选地为2至6个碳原子，并且具有至少1个，优选地1至2个碳碳双键。示例包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁-2-烯基(-CH2CH＝CHCH3)等。
“烯氧基”是指基团烯基-O-，其中烯基如上所述。
“亚烯基”是指优选地具有2至8个碳原子，更优选地为2至6个碳原子的二价烯基。示例包括亚乙烯(-CH＝CH-)、和亚丙烯异构体(如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
“炔基”是指优选地具有2至10个碳原子并且更优选地为2至6个碳原子，并且具有至少1个，优选地为1至2个碳碳三键的炔基。炔基的示例包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、戊-2-炔基(-CH2C≡CCH2-CH3)等。
“炔氧基”是指基团炔基-O-，其中炔基如上所述。
“亚炔基”是指优选地具有2至8个碳原子，更优选地为2至6个碳原子的二价炔基。示例包括亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(-CH2-C≡C-)等。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环基-C(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氧酰基”是指基团HOC(O)-、烷基-OC(O)-、环烷基-OC(O)-、芳基-OC(O)-、杂芳基-OC(O)-和杂环基-OC(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氨基”是指基团-NR*R*，其中每个R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“氨酰基”是指基团-C(O)NR*R*，其中每个R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“氨酰基氨基”是指基团-NR*C(O)NR*R*，其中每个R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“酰氨基”是指基团-NR*C(O)R*，其中每个R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“酰氧基”是指基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-C(O)O-杂芳基和-C(O)O-杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氨基酰氧基”是指基团-OC(O)NR*-烷基、-OC(O)NR*-芳基、-OC(O)NR*-杂芳基、和-OC(O)NR*-杂环基，其中R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“氧酰氨基”是指基团–NR*C(O)O-烷基、-NR*C(O)O-芳基、-NR*C(O)O-杂芳基、和NR*C(O)O-杂环基，其中R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“氧基酰氧基”是指基团-OC(O)O-烷基、-OC(O)O-芳基、-OC(O)O-杂芳基和-OC(O)O-杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“酰亚氨基”是指基团-C(NR*)-R*，其中每个R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“酰基亚氨氧基”是指基团-O-C(NR*)-R*，其中每个R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“氧酰基亚氨基”是指基团-C(NR*)-OR*，其中每个R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“环烷基”是指具有单环或多个稠环，优选地并入3至8个碳原子的环状烷基。通过举例的方式，这样的环烷基包括单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等，或者多环结构如金刚烷基等。
“环烯基”是指具有单环和至少一个内部不饱和点，优选地并入4至8个碳原子的环状烯基。合适的环烯基的示例包括例如环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-4-烯基、环辛-3-烯基等。
“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
“杂芳基”是指单价芳族杂环基，其满足Hückel芳香性标准(即包含4n+2π个电子)，并且优选地在环内具有2至10个碳原子和选自氧、氮、硒和硫(并且包括硫、硒和氮的氧化物)的1至4个杂原子。这样的杂芳基可以具有单环(例如吡啶基、吡咯基或其N-氧化物或者呋喃基)或多个稠环(例如中氮茚基、苯并咪唑基、香豆素基、喹啉基、异喹啉基或苯并噻吩基)。
“杂环基”是指具有单环或多个稠环的单价饱和或不饱和基团，优选地在环内具有1至8个碳原子和选自氮、硫、氧、硒和磷的1至4个杂原子。最优选的杂原子是氮。
杂环基和杂芳基的示例包括，但不限于恶唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、邻菲罗啉、异噻唑、吩嗪、异恶唑、异噻唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻二唑、恶二唑、氧杂三唑、四唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基、三唑等。
“杂亚芳基”是指二价杂芳基，其中杂芳基如上所述。
“亚杂环基”是指二价杂环基，其中杂环基如上所述。
“巯基”是指基团H-S-、烷基-S-、环烷基-S-、芳基-S-、杂芳基-S-和杂环基-S-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-和杂环基-C(S)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氧硫代酰基”是指基团HO-C(S)-、烷基O-C(S)-、环烷基O-C(S)-、芳基O-C(S)-、杂芳基O-C(S)-和杂环基O-C(S)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氧硫代酰氧基”是指基团HO-C(S)-O-、烷基O-C(S)-O-、环烷基O-C(S)-O-、芳基O-C(S)-O-、杂芳基O-C(S)-O-和杂环基O-C(S)-O-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“磷酰基氨基”是指基团-NR*-P(O)(R**)(OR***)，其中R*代表H、烷基、环烷基、烯基或芳基，R**代表OR***或者是羟基或氨基，并且R***是烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中烷基、氨基、烯基、芳基、环烷基和芳基烷基如本文所述。
“硫代酰氧基”是指基团H-C(S)-O-、烷基-C(S)-O-、环烷基-C(S)-O-、芳基-C(S)-O-、杂芳基-C(S)-O-和杂环基-C(S)-O-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“亚磺酰基”是指基团H-S(O)-、烷基-S(O)-、环烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、杂芳基-S(O)-和杂环基-S(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“磺酰基”是指基团H-S(O)2-、烷基-S(O)2-、环烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-和杂环基-S(O)2-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“亚磺酰基氨基”是指基团H-S(O)-NR*-、烷基-S(O)-NR*-、环烷基-S(O)-NR*-、芳基-S(O)-NR*-、杂芳基-S(O)-NR*-和杂环基-S(O)-NR*-，其中R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“磺酰基氨基”是指基团H-S(O)2-NR*-、烷基-S(O)2-NR*-、环烷基-S(O)2-NR*-、芳基-S(O)2-NR*-、杂芳基-S(O)2-NR*-和杂环基-S(O)2-NR*-，其中R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“氧基亚磺酰基氨基”是指基团HO-S(O)-NR*-、烷基O-S(O)-NR*-、环烷基O-S(O)-NR*-、芳基O-S(O)-NR*-、杂芳基O-S(O)-NR*-和杂环基O-S(O)-NR*-，其中R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“氧基磺酰基氨基”是指基团HO-S(O)2-NR*-、烷基O-S(O)2-NR*-、环烷基O-S(O)2-NR*-、芳基O-S(O)2-NR*-、杂芳基O-S(O)2-NR*-和杂环基O-S(O)2-NR*-，其中R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“氨基硫代酰基”是指基团R*R*N-C(S)-，其中每个R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“硫代酰氨基”是指基团H-C(S)-NR*-、烷基-C(S)-NR*-、环烷基-C(S)-NR*-、芳基-C(S)-NR*-、杂芳基-C(S)-NR*-和杂环基-C(S)-NR*-，其中R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“氨基亚磺酰基”是指基团R*R*N-S(O)-，其中每个R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
“氨基磺酰基”是指基团R*R*N-S(O)2-，其中每个R*独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中各自如本文所述。
在本说明说中，“可选地取代的”被认为是指一个基团可以被或可以不被一个或多个基团进一步取代或稠合(以形成稠合的多环基团)，该一个或多个基团选自羟基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、氨基、氨酰基、巯基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基、芳氧基、酰氨基、氰基、卤素、硝基、磺酸基、膦酰基、磷酰基氨基、氧膦基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、氧酰基、肟、肟醚、腙、-NHC(NH)NH2、氧酰氨基、氧磺酰氨基、氨基酰氧基、三卤代甲基、三烷基硅烷基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟乙烯基、单-和二-烷基氨、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、以及具有选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基等不同取代基的不对称二取代胺。可选地取代的氨基也可以包括氨基酸或肽残基。
免疫治疗剂
如本文所使用的，术语“免疫治疗剂”是指旨在动员、操纵、上调或去抑制患者的免疫系统以治疗癌症的任何治疗方法。在一个实施例中，免疫治疗包括经由识别由所述的肿瘤细胞表达的免疫原性蛋白质或抗原来靶向肿瘤细胞，其可以通过利用被动转移的免疫分子如抗体，或者旨在诱导识别对肿瘤细胞具有特异性的抗原或表位的局部区域的抗体或T淋巴细胞(T细胞)的癌症疫苗制剂来完成。
在另一个实施例中，免疫治疗包括细胞疗法，其中患者自身的免疫细胞被重新编程以攻击患者的癌细胞。举例来说，树突状细胞疗法通过引起树突状细胞呈递肿瘤抗原来激发抗肿瘤应答。FDA批准的细胞疗法是Sipuleucel-T(普列威，丹德里昂，美国)。诱导树突状细胞以呈递肿瘤抗原的一种方法是用短肽接种疫苗。这些肽可以与佐药一起递送以诱导强烈的免疫应答，以及免疫系统的强大的抗肿瘤应答。另一种策略是在肿瘤抗原存在的情况下从患者的血液移除树突状细胞并且在体外(离体)激活它们。肿瘤抗原可以是单个肿瘤特异性肽或蛋白质或者肿瘤细胞裂解物。这些激活的树突状细胞被放回身体内，在体内它们激发对癌细胞的免疫应答。树突状细胞疗法包括使用结合到树突状细胞的表面的抗体。抗原可以被添加到抗体，并且可以诱导树突状细胞成熟并且提供对肿瘤的免疫力。已经被抗体用作靶标以产生免疫应答的树突状细胞受体包括TLR3、TLR7、TLR8和CD40。
在另一个实施例中，免疫治疗剂是抗体疗法。有许多抗体疗法被批准用于治疗癌症。细胞表面受体是用于抗体疗法的共同靶标，并且通过非限制性的示例的方式包括表皮生长因子受体和HER2。一旦结合到癌抗原，抗体可以诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、激活补体系统、防止受体与其配体相互作用和/或递送化学疗法或辐射的有效载荷，所有的这些都可以导致细胞死亡。在一个实施例中，抗体疗法选自贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和曲妥珠单抗。
在又一个实施例中，免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂。如本文所使用的，“免疫检查点抑制剂”是指抑制免疫检查点蛋白的活性的任何化合物或药剂。免疫检查点抑制剂可以包括，但不限于，免疫检查点分子结合蛋白、结合免疫检查点分子的抗体(或其片段或变体)、下调免疫检查点分子的表达的核酸、或结合免疫检查点分子并且抑制免疫检查点蛋白的功能和/或活性的任何其它分子(即小有机分子、拟肽、适体等)。
在一个实施例中，免疫检查点抑制剂选自以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，也称为B7-H1、CD274)、程序性死亡受体1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(诱导型T细胞共刺激因子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(胶原样结构巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA和/或VTCN1。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一个实施例中，免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。在一个具体实施例中，免疫检查点抑制剂是纳武单抗。例如，美国专利号7029674、6808710中公开了PD-1生物活性抑制剂(或其配体)，或者美国专利申请号20050250106和20050159351可以用于本文所提供的方法中。针对PD-1的示例性抗体包括：来自BioXcell的抗小鼠PD-1抗体克隆J43(目录#BE0033-2)、来自BioXcell的抗小鼠PD-1抗体克隆RMP1-14(目录#BE0146)、小鼠抗PD-1抗体克隆EH12、默克的MK-3475抗小鼠PD-1抗体(Keytruda，pembrolizumab，lambrolizumab)、以及AnaptysBio的抗PD-1抗体，称为ANB011、抗体MDX-1 106(ONO-4538)、百时美施贵宝的人类IgG4单克隆抗体纳武单抗(BMS-936558，MDX1106)、阿斯利康的AMP-514，和AMP-224、以及Pidilizumab(CT-011)，CureTech Ltd。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。示例性的免疫检查点抑制剂包括抗体(例如抗PD-L1抗体)、RNAi分子(例如抗PD-L1RNAi)、反义分子(例如抗PD-L1反义RNA)、显性失活蛋白(例如显性阴性PD-L1蛋白)、和小分子抑制剂。示例性的抗PD-L1抗体包括克隆EH12。针对PD-L1的示例性抗体包括：Genentech的MPDL3280A(RG7446)、来自BioXcell的抗小鼠PD-L1抗体克隆10F.9G2(目录#BE0101)、来自百时美施贵宝的抗PD-L1单克隆抗体MDX-1105(BMS-936559)和BMS-935559、MSB0010718C、小鼠抗PD-L1克隆29E.2A3、和阿斯利康的MEDI4736。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是PD-L2的抑制剂。在其他实施例中，免疫检查点抑制剂减少PD-1和PD-L2之间的相互作用。示例性的免疫检查点抑制剂包括抗体(例如抗PD-L2抗体)、RNAi分子(例如抗PD-L2RNAi)、反义分子(例如抗PD-L2反义RNA)、显性失活蛋白(例如显性阴性PD-L2蛋白)、和小分子抑制剂。抗体包括单克隆抗体、人源化抗体、去免疫的抗体和Ig融合蛋白。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一个实施例中，免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。在一个具体实施例中，免疫检查点抑制剂是易普利姆玛。在一个实施例中，抗CTLA-4抗体阻断了CTLA-4与抗原呈递细胞上表达的CD80(B7-1)和/或CD86(B7-2)的结合。针对CTLA-4的示例性抗体包括：百时美施贵宝的抗CTLA-4抗体易普利姆玛(也称为MDX-010，BMS-734016和MDX-101)、来自密理博的抗CTLA4抗体，克隆9H10、辉瑞的tremelimumab(CP-675，206，ticilimumab)、和来自Abcam的抗CTLA4抗体克隆BNI3。
在一些实施例中，抗CTLA-4抗体是例如公开在：WO 98/42752、美国专利号6,682,736和6,207,156、Hurwitz等人(1998)、Camacho等人(2004)(抗体CP-675206)、Mokyr等人(1998)(通过引用并入本文)。
在一些实施例中，CTLA-4抑制剂是如WO1996040915中公开的CTLA-4配体。在一些实施例中，CTLA-4抑制剂是CTLA-4表达的核酸抑制剂。
预期任何合适的免疫检查点抑制剂与本文公开的组合物、剂型和方法一起使用。免疫检查点抑制剂的选择取决于多种因素，并且免疫检查点抑制剂的选择在本领域技术人员的技能内。例如，要考虑的因素包括免疫检查点抑制剂的任何另外的药物相互作用，以及免疫检查点抑制剂可以服用的长度。在某些情况下，免疫检查点抑制剂是可以长期服用的免疫检查点抑制剂，例如长期地。
在免疫检查点抑制剂是抗体的实施例中，抗体可以是单克隆抗体、合成抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人源抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fv(scFv)(包括双特异性scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab’)片段、二硫键连接Fv(sdFv)和以上任一种的表位结合片段。特别地，用于本发明中使用的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包含免疫特异性地结合到免疫检查点分子的免疫检查点分子的结合位点的分子。用于本发明中使用的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。优选地，用于发明中使用的抗体是IgG，更优选地是IgG1。
在一个实施例中，免疫检查点抑制剂可以包括但不限于阻断PD-L1的人源化或完全地人源抗体，如MEDI-4736(公开于WO2011066389A1中)、MPDL3280A(公开于US8217149B2中)和MIH1(Affymetrix经由eBioscience可获得(16.5983.82))以及目前正在研究的其他PD-L1抑制剂。根据本发明，免疫检查点抑制剂优选地选自CTLA-4、PD-1或PD-L1抑制剂，例如选自上述已知的CTLA-4、PD-1或PD-L1抑制剂(易普利姆玛、tremelimumab、labrolizumab、纳武单抗、Pidilizumab、AMP-244、MEDI-4736、MPDL328OA、MIH1)。
在一个实施例中，血管破坏剂通过连接物与免疫治疗剂缀合。在一个具体实施例中，血管破坏剂与抗体、抗体片段或拟抗体，例如亲和体、域抗体(dAb)、纳米抗体、单抗体、DARPin、anticalin、versabody、duocalin、脂质运载蛋白或avimer缀合。除了作为免疫治疗剂之外，抗体还可以用于肿瘤靶向功能。通过与其抗原或受体所在的靶肿瘤组织或细胞结合，抗体在那里导向缀合物。优选地，与非癌细胞相比，抗原或受体是肿瘤相关的抗原，即，由癌细胞独特地表达或由癌细胞过度表达的抗原。
抗体上几个不同的反应性基团中的任一个可以是缀合位点，包括赖氨酸残基中的ε-氨基，侧链的糖部分，羧酸基团，二硫化物基团和巯基。每种类型的反应性基团代表一种权衡，具有一些优点和缺点。关于适于缀合的抗体反应性基团的综述，参见例如Garnett(2001)和Dubowchik和Walker(1999)，其公开内容通过引用并入本文。在一个实施例中，抗体经由赖氨酸ε-氨基缀合。在另一个实施例中，抗体经由糖侧链缀合，因为许多抗体被糖基化。糖侧链可以用高碘酸盐氧化以生成醛基，其反过来可以与胺反应以形成亚胺基，例如在缩氨基脲、肟或腙中。如果需要，亚胺基可以通过用氰基硼氢化钠还原而转化成更稳定的胺基。关于经由糖侧链缀合的其他公开内容，参见例如Rodwell等(1986)；其公开内容通过引用并入本文。在又一个实施例中，抗体可以经由羧酸基团缀合。在一个实施例中，末端羧酸基团被官能化以生成碳酰肼，然后碳酰肼与带有醛的缀合部分反应。在又一个实施例中，抗体可以经由桥接抗体上的半胱氨酸残基的二硫化物基团和缀合物的其他部分上的硫缀合。一些抗体缺乏游离的硫醇(巯基)基团但具有二硫化物基团，例如在铰链区中。在这种情况下，游离的巯基可以通过还原天然二硫化物基团而生成。
在又一个实施例中，连接物包括可断裂的基团。在一个实施例中，可断裂的基团在生理条件下是可断裂的，优选地它是相对稳定的，而缀合物一般在血浆中循环，但是一旦缀合物达到其预期作用位点，即在靶标肿瘤或肿瘤细胞附近、在靶标肿瘤或肿瘤细胞处或内部，则可断裂的基团容易断裂。
组合治疗-给药和施用
如本领域所理解的，术语“组合疗法”、“组合治疗”、或“药物组合”是指使用多于一种药物或其他疗法(与单独使用任何疗法的单一疗法相比)以治疗单一疾病。例如，“药物组合”疗法可以通过处方/施用单独的药物，或在可能的情况下，包含多于一种活性成分的剂型(例如固定剂量组合)来实现。
如本文所述的方法和应用包括向单个患者施用血管破坏剂(组合伙伴a)和免疫治疗剂(组合伙伴b)，并且旨在包括治疗方案，其中药剂不一定通过相同的施用途径或同时施用。因此，组合伙伴(a)和(b)可以一起、一个接着另一个地或者分别地以一个组合单位剂型或以两个单独的单位剂型施用。单位剂型也可以是固定组合，例如包括伙伴(a)(或其盐、溶剂化物或前药)和伙伴(b)两者的药物组合物。
特别地，组合的每种组合伙伴的治疗有效量可以同时或以任何顺序依次施用，并且这些组分可以单独施用或作为固定组合施用。
例如，本发明的方法可以包括：(i)以游离或药学上可接受的盐形式施用伙伴(a)；并且(ii)以共同治疗有效量，优选以协同有效量，例如以对应于本文所述量的每日或间歇剂量同时或以任何顺序依次施用伙伴(b)。本发明的组合的单个组合伙伴可以在治疗过程中的不同时间分开施用，或者同时以分开或单一组合形式施用。另外，术语施用还包括使用在体内转化为组合伙伴的组合伙伴的前药本身。
可以理解的是，组合伙伴可以呈现为用于治疗癌症的“分试剂盒”。试剂盒可以包括一个包装，其中该组合伙伴分开提供用于与在该特定疗法中使用的说明书共同施用。
本发明的组合中的每种组合伙伴的有效剂量可以取决于使用的具体化合物或药物组合物，给药方式以及所治疗的癌症的严重程度/等级而变化。
当然，组合伙伴(a)和(b)的每日剂量将取决于多种因素，例如选择的化合物、待治疗的特定病症和所需的效果而变化。然而，通常，以每天约0.05至20mg/kg，特别是每天1至20mg/kg，例如每天0.4至16mg/kg的每日剂量率，以单剂量或分剂量施用试剂(a)可以实现令人满意的结果。可以通过任何常规途径施用组合伙伴(a)和伙伴(b)，特别是肠内给药，例如口服给药，例如以片剂、胶囊、饮料溶液或者肠道外给药，例如以可注射溶液剂或悬浮液的形式。用于口服给药的合适单位剂型包括约0.02至50mg的活性成分，通常为0.1至30mg和2至25mg，4至20mg例如组合伙伴(a)或(b),以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的药物组合可以用于治疗实体瘤。实体瘤的示例包括肾上腺皮质癌、肛门肿瘤/癌症、膀胱肿瘤/癌症、骨肿瘤/癌症(例如骨肉瘤)、脑肿瘤、乳腺肿瘤/癌症、类癌肿瘤、癌、宫颈肿瘤/癌症、结肠肿瘤/癌症、子宫内膜肿瘤/癌症、食道肿瘤/癌症、肝外胆管肿瘤/癌症、尤文氏家族肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、眼肿瘤/癌症、胆囊肿瘤/癌症、胃肿瘤/癌症、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、头颈肿瘤/癌症、下咽肿瘤/癌症、胰岛细胞癌、肾肿瘤/癌症、喉肿瘤/癌症、平滑肌肉瘤、白血病、唇和口腔肿瘤/癌症、肝肿瘤/癌症(例如肝细胞癌)、肺瘤/癌症、淋巴瘤、恶性间皮瘤、梅克尔细胞癌、蕈样霉菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、鼻咽肿瘤/癌症、成神经细胞瘤、口腔肿瘤/癌症、口咽肿瘤/癌症、骨肉瘤、卵巢上皮肿瘤/癌症、卵巢生殖细胞肿瘤、胰腺肿瘤/癌症、鼻旁窦和鼻腔肿瘤/癌症、甲状旁腺肿瘤/癌症、阴茎肿瘤/癌症、垂体肿瘤/癌症、浆细胞肿瘤、前列腺肿瘤/癌症、横纹肌肉瘤、直肠肿瘤/癌症、肾细胞肿瘤/癌症、肾盂和输尿管的移行细胞肿瘤/癌症、唾液腺肿瘤/癌症、Sezary综合征、皮肤肿瘤(如皮肤t细胞淋巴瘤、卡波氏肉瘤、肥大细胞瘤、黑色素瘤)、小肠肿瘤/癌症、软组织肉瘤、胃肿瘤/癌症、睾丸肿瘤/癌症、胸腺瘤、甲状腺肿瘤/癌症、尿道肿瘤/癌症、子宫肿瘤/癌症、阴道肿瘤/癌症、外阴肿瘤/癌症和维尔姆斯肿瘤。在一个实施例中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌、或者黑素瘤。
其他疗法
本发明的方法可以将血管破坏剂和免疫治疗剂的组合与其他治疗剂和治疗模式如肿瘤照射联合使用。例如，本发明的组合疗法可以与另一种适合于向患者施用的治疗癌症的化学治疗剂、抗体和/或免疫治疗剂联合使用。
可以与血管破坏剂和免疫治疗剂的组合联合施用的治疗剂的示例包括酪氨酸激酶抑制剂，例如VEGF-定向的酪氨酸激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂。举例来说，络氨酸激酶抑制剂包括舒尼替尼(索坦)、索拉非尼(多吉美)、阿西替尼(英立达)和帕唑帕尼(Votrient)。用于治疗肾癌的另一种治疗剂是卡非佐米(Kyprolis)，一种选择性蛋白酶体抑制剂。作为非限制性的示例，用于本发明的细胞因子包括白细胞介素2(IL2)和干扰素α(IFNα)。
实施例
实施例1.BNC105与抗PD1组合
本发明人进行了研究以确定在同系MC38鼠结肠肿瘤模型中BNC105和免疫治疗剂抗PD1抗体组合的功效。在第1，8和15天以10mg/kg静脉注射施用BNC105P，在第1，4，8，12和16天以3.5mg/kg腹膜内施用抗PD1抗体(克隆RMP1-14)。用MC38细胞皮下接种C57/BL6小鼠。当肿瘤达到大约100至150mm3的体积时，将动物随机分组，每组10只小鼠。
组：
1、盐水+PBS对照
2、盐水+IgG2a同种型对照抗体
3、BNC105P+IgG2a同种型对照抗体
4、盐水+抗PD1抗体
5、BNC105P+抗PD1抗体
由于对照组的肿瘤大小达到道德极限，该研究的生命周期部分在治疗期的第18天完成。收集肿瘤和血液用于FACS分析并且收集肿瘤用于组织学。目前正在进行FACS分析和组织学，并且旨在鉴别治疗后免疫T细胞群的变化。
早在治疗期的第8天，尤其是在组合组中，与对照组(p<0.05)相比，肿瘤生长抑制是明显的(图1A)。在治疗期的第17天，用BNC105作为单一疗法治疗的动物经历了40％的肿瘤生长抑制，抗PD1治疗的动物经历了74％的肿瘤生长抑制。用BNC105+抗PD1疗法的组合治疗的动物经历了97％的肿瘤生长抑制(图1B)。
实施例2.BNC105与抗CTLA-4组合
本发明人进行了单独的研究以确定在同系CT26鼠结肠肿瘤模型中BNC105和免疫肿瘤学治疗抗体抗CTLA4组合的功效。在第1天和第8天施用BNC105P(10mg/kg)，在第2，5和9天以10mg/kg腹膜内施用抗CTLA4抗体(克隆9D9)。用CT26细胞皮下接种Balb/c小鼠。当肿瘤达到大约135mm3的平均体积时，将动物随机分为5组，每组10只小鼠。
组：
1、盐水+PBS对照
2、盐水+IgG2b同种型对照抗体
3、BNC105P+IgG2b同种型对照抗体
4、盐水+抗CTLA4抗体
5、BNC105P+抗CTLA4抗体
由于对照组的肿瘤大小达到道德极限，该研究的生命周期部分在治疗期的第12天完成。收集肿瘤用于FACS分析和组织学。目前正在进行FACS分析和组织学，并且旨在鉴别治疗后免疫T细胞群的变化。
与单独用BNC105或抗CTLA4治疗的动物相比，用BNC105+抗CTLA4组合治疗的动物经历了更大的肿瘤生长抑制(图2A)。在治疗期的第11天，用BNC105作为单一疗法治疗的动物经历了27％的肿瘤生长抑制，并且抗CTLA4治疗的动物经历了14％的肿瘤生长抑制。用BNC105+抗CTLA4的组合治疗的动物经历了70％的肿瘤生长抑制(图2B)。因此，鉴于实施例1和2中概述的实验中获得的结果，本发明人已经证血管破坏剂和免疫检查点抑制剂组合在治疗癌症中的协同作用。
实施例3：BNC105破坏肿瘤微环境的免疫稳态
通过改变免疫稳态来刺激初始免疫应答可能是使免疫疗法与更多患者相关的关键。因此，本发明人检查了来自BNC105治疗的患者的关键免疫临床生物标志物，并且在临床前调查了将BNC105与靶向PD-1或CTLA-4的检查点抑制剂组合的潜在的治疗益处。
BNC105导致急性肿瘤损伤并增加肿瘤IFNγ
BNC105导致肿瘤脉管系统的快速破坏，并且具有高度的选择性，使得正常的脉管系统完好无损。在肾癌(肾癌细胞)的鼠原位模型中，本发明人已经显示使用血管染色的灌注，相比于保持不受影响的正常组织，BNC105治疗后肿瘤血管被阻塞。
与对照治疗的动物相比，BNC105引发具有增加的肿瘤IFNγ含量的肿瘤的潜在的免疫原性(图3)。IFNγ是由CD4+Th1，CD8+和Th0细胞，以及活化的NK细胞分泌的。没有观察到肿瘤CD3+/CD8+细胞中的变化表明，当检查点抑制剂被配置时，补充免疫细胞的组分的增加促进肿瘤特异性免疫激活的环境。
BNC105在临床上增强了IL-12p40和IL-10的免疫应答
由不同免疫细胞群提供的促炎和抗炎信号之间的平衡对于正常生理学和抑制癌症发展是至关重要的。通过改变这种稳态，为免疫系统提供了改变其应答方式的机会。从II期BNC105单一疗法间皮瘤试验进行患者样品的生物标志物分析。生物标志物分析显示血浆IL-12亚基p40显著地增加施用后BNC105并在给药后第8天保持升高(图4)。作为IL-12细胞因子家族的关键成员的免疫调节细胞因子IL-12亚基p40作为抗肿瘤免疫的有效诱导剂而出现。IL-12亚基p40由激活的巨噬细胞分泌，并且作为Th1细胞发育的必需诱导物。
在免疫调节细胞因子IL-10的水平中也观察到显著的变化(图4)。临床上观察到IL-10介导的对肿瘤适应性免疫的刺激。IL-10增加单核细胞，其能够诱导肿瘤中肿瘤驻留CD8+T细胞的扩增并增强其细胞毒活性。
BNC105治疗减少了浸润性巨噬细胞的数量
用BNC105(单一疗法和组合)治疗之后，观察到肿瘤浸润性巨噬细胞(CD11b+)的数量显著减少(图5)。这种减少将显著地改变免疫环境可能地释放巨噬细胞亚群的免疫抑制作用。
本发明人的发现强烈地支持BNC105和免疫治疗剂的组合的治疗益处，例如免疫检查点抑制剂，并且BNC105驱动的肿瘤和免疫系统的预激应扩大检查点抑制剂的范围以将治疗益处用于更大的患者群体。
本领域技术人员将会理解，可以对具体实施例中所示的本发明进行多种变化和/或修改，而不脱离广泛描述的本发明的范围。因此，本实施例在所有方面都被认为是说明性的而不是限制性的。
本文讨论和/或参考的所有出版物都整体并入本文。
本申请要求AU2015902260的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
已经包括在本说明书中的文件、行为、材料、装置、文章等的任何讨论仅仅是为了提供本发明的上下文的目的。不能视为承认任何或全部这些事物形成现有技术基础的一部分，或者是与本发明相关的领域中的公知常识，因为它在本申请的每个权利要求的优先权日之前存在。
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Claims (17)

1.一种药物组合，包括：
(i)血管破坏剂，以及
(ii)免疫治疗剂。
2.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向癌症患者施用药物组合，所述药物组合包括：
(i)血管破坏剂，以及
(ii)免疫治疗剂。
3.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向癌症患者施用血管破坏剂和免疫治疗剂。
4.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括对经历通过血管破坏剂治疗的癌症患者施用免疫治疗剂。
5.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括对经历通过免疫治疗剂治疗的癌症患者施用血管破坏剂。
6.一种药物组合物，包括血管破坏剂和微管蛋白聚合抑制剂。
7.根据权利要求1所述的药物组合、根据权利要求2至5中任一项所述的方法、或者根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述血管破坏剂是微管蛋白聚合抑制剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合、方法或药物组合物，其特征在于，所述微管蛋白聚合抑制剂为式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，
其中：
X代表O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2或NR，其中R选自H、O、可选地取代的酰基、可选地取代的烯基、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、以及可选地取代的磺酰基；
R1A和R1B各自独立地代表H、羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、磷酰基氨基、膦酰基、氧膦基、磺酸基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫醇、三卤代甲氧基、三卤代甲基、可选地取代的酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的酰亚氨基、可选地取代的酰基亚氨氧基、可选地取代的酰氧基、可选地取代的芳基烷基、可选地取代的芳基烷氧基、可选地取代的烯基、可选地取代的烯氧基、可选地取代的烷氧基、可选地取代的烷基、可选地取代的炔基、可选地取代的炔氧基、可选地取代的氨基、可选地取代的氨基酰基、可选地取代的氨基酰氧基、可选地取代的氨基磺酰基、可选地取代的氨基硫代酰基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳氧基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的氧酰氨基、可选地取代的氧基酰氧基、可选地取代的氧基酰亚氨基、可选地取代的氧基亚磺酰基氨基、可选地取代的氧基磺酰基氨基、可选地取代的氧硫代酰基、可选地取代的氧硫代酰氧基、可选地取代的亚磺酰基、可选地取代的亚磺酰基氨基、可选地取代的磺酰基、可选地取代的磺酰基氨基、可选地取代的巯基、可选地取代的硫代酰基、可选地取代的硫代酰氨基，或者R1A和R1B一起形成可选地取代的芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的环烷基、或可选地取代的环烯基；
R1C代表C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基或C1-3二烷基氨基；
R1D代表羟基或氨基；
L代表C＝O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C＝NZ’或NR’，其中Z’是H、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基或可选地取代的氨基；并且其中R’选自H、O、可选地取代的酰基、可选地取代的烯基、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、或可选地取代的磺酰基；
R2A-R2E各自独立地代表H、羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、磷酰基氨基、膦酰基、氧膦基、磺酸基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫醇、三卤代甲氧基、三卤代甲基、可选地取代的酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的酰亚氨基、可选地取代的酰基亚氨氧基、可选地取代的酰氧基、可选地取代的芳基烷基、可选地取代的芳基烷氧基、可选地取代的烯基、可选地取代的烯氧基、可选地取代的烷氧基、可选地取代的烷基、可选地取代的炔基、可选地取代的炔氧基、可选地取代的氨基、可选地取代的氨基酰基、可选地取代的氨基酰氧基、可选地取代的氨基磺酰基、可选地取代的氨基硫代酰基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳氧基、可选地取代的环烯基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的氧酰氨基、可选地取代的氧酰基亚氨基、可选地取代的氧基酰氧基、可选地取代的氧基亚磺酰基氨基、可选地取代的氧基磺酰基氨基、可选地取代的氧硫代酰基、可选地取代的氧硫代酰氧基、可选地取代的亚磺酰基、可选地取代的亚磺酰基氨基、可选地取代的磺酰基、可选地取代的磺酰基氨基、可选地取代的巯基、可选地取代的硫代酰基、可选地取代的硫代酰氨基，或可选地取代的硫代酰氧基；或者R2A和R2B，R2B和R2C，R2C和R2D以及R2D和R2E中的任一个一起形成可选地取代的芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的环烷基、或可选地取代的环烯基；以及
Q代表H、CN、卤素、三烷基硅烷基、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的酰基、可选地取代的氧酰基、可选地取代的酰氨基、可选地取代的氨酰基氨基、OR”、SR”或NR”R”，其中每个R”独立地代表H、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂环基、可选地取代的酰基和可选地取代的氧酰基，或者NR”’NR”’，其中每个R”’独立地代表H、可选地取代的烷基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基。
9.根据权利要求8所述的药物组合、方法或药物组合物，其特征在于，所述微管蛋白聚合抑制剂选自2-甲基-7-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并呋喃(BNC105)和[6-甲氧基-2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1-苯并呋喃-7-基]磷酸二钠(BNC105P)。
10.根据权利要求1或7至9中任一项所述的药物组合、根据权利要求2至5或7至9中任一项所述的方法，或者根据权利要求6至9所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂、抗癌抗体疗法或细胞疗法。
11.根据权利要求10所述的药物组合、方法或药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂是选自程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性死亡受体1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(诱导型T细胞共刺激因子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(胶原样结构巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1或其任何组合的免疫检查点蛋白的抑制剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合、方法或药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂是PD-L1、PD-1或CTLA-4的抑制剂。
13.根据权利要求11或12所述的药物组合、方法或药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂是抗免疫检查点抑制剂抗体。
14.根据权利要求1或7至13中任一项所述的药物组合、根据权利要求2至5或7至13中任一项所述的方法，或者根据权利要求6至13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌、黑素瘤。
15.根据权利要求14所述的药物组合、方法或药物组合物，其特征在于，所述癌症是结肠癌。
16.根据权利要求1或7至15中任一项所述的药物组合、根据权利要求2至5或7至15中任一项所述的方法，其特征在于，所述血管破坏剂和所述免疫治疗剂同时、依次或分开施用。
17.根据权利要求1或7至16中任一项所述的药物组合、根据权利要求2至5或7至16中任一项所述的方法，其特征在于，所述血管破坏剂和所述免疫治疗剂共同配制在单个组合物中。
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