KR20180041687A - Allergin-1 안타고니스트에 의한 암 면역 증강제 - Google Patents

Allergin-1 안타고니스트에 의한 암 면역 증강제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 과제는 암 면역 증강 작용을 갖는 신규한 유효 성분을 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료를 목적으로 하는 약제를 제공하는 데 있다. 본 발명에 따른 Allergin-1 안타고니스트는 암 면역 증강 작용을 가지고 있어, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료를 위해 사용할 수 있다. 특히, 종양 면역 치료약에 의한 치료 효과가 충분하지 않은 암 환자를 대상으로 하는 치료, 혹은 항암제와의 병용에 의한 암 치료에 유용하다.

Description

Allergin-1 안타고니스트에 의한 암 면역 증강제
본 발명은 Allergin-1 안타고니스트를 유효 성분으로서 포함하는 암 면역 증강제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 Allergin-1 안타고니스트 단독 혹은 항암제와의 병용 투여를 특징으로 하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제에 관한 것이다.
암 면역 요법이란, 외과적 수술, 방사선 요법, 항암제나 분자 표적약에 의한 약물 요법 등의 종래의 치료법과 다르게, 암 환자 자신에게 원래 갖춰져 있는 면역 감시 기구에 작용하여, 암에 대한 면역력을 강화함으로써, 암의 진행을 억제 내지 치료하는 요법이다. 최근의 암 면역 연구에 의해, 암의 진전에는 암 국소를 중심으로 한 면역 억제 환경이 관계되어 있고, 암 자신이 면역 감시 기구를 회피하는 시스템을 이용하고 있는 것이 알려지게 되었다. 그와 같은 회피 시스템에 이용되는 분자로서, CTLA-4나 PD-1 혹은 그 리간드인 PD-L1 등의 소위, 면역 체크 포인트 분자군이 알려져 있는데(특허문헌 1 및 2), 이미, 이들의 저해약이 임상에 있어서 매우 현저한 성과를 올리고 있다.
그러나, 여전히, 이들 면역 체크 포인트 저해약에 의해서도 충분한 치료 효과가 보이지 않는 암 환자가 존재하고 있는 것은 사실이고, 이들 암 환자에 대한 새로운 치료법이나 그 확립에 빠뜨릴 수 없는 표적 분자의 기능 해명이 급무이다.
그런데, 본 발명에 따른 Allergin-1은, 그 세포내 영역에 ITIM 도메인을 가지고, 세포 밖에는 이뮤노글로불린 유사 구조를 갖는 막형 수용체이며, 비만 세포에서 강하게 발현하는 분자이다. 동분자의 유전자 결손 마우스를 이용한 해석으로부터, IgE 수용체의 시그널을 통한 탈과립을 억제함으로써 아나필락시스를 억제하고, 진드기 항원에 의해 유발되는 천식 반응을 억제하는 등, 알레르기 반응을 억제하는 분자로서 기능하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1, 2 및 3).
그러나, 동분자가 암 면역을 억제하는 기능을 갖는 것은 지금까지 충분히 알려져 있지 않다.
국제 공개 제2006/121168호 팜플렛 일본 특허 공개 제2006-340714호
Nature Immunology, 2010년, 제11권, 제7호, p. 601-608 PLOS ONE, 2013년, 제8권, 제10호, e76160 알레르기·면역, 2011년, 제18권, 제4호, p. 506-514
본 발명의 목적은 암 면역 증강 작용을 갖는 신규한 유효 성분을 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 발명자들은 예의 검토한 결과, Allergin-1에 대한 안타고니스트가 상기 과제를 해결하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] Allergin-1 안타고니스트를 유효 성분으로서 포함하는 암 면역 증강제.
[2] 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료를 위해 사용되는 전항 [1]에 기재된 제제.
[3] Allergin-1 안타고니스트를 유효 성분으로서 포함하는, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
[4] Allergin-1 안타고니스트가 Allergin-1의 면역 억제적 세포내 전달 시그널을 억제하는 전항 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[5] Allergin-1 안타고니스트가 항Allergin-1 항체, Allergin-1 결합 단백질 또는 Allergin-1 융합 단백질인 전항 [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[6] 항Allergin-1 항체가 항인간 Allergin-1 항체인 전항 [5]에 기재된 제제.
[7] 항Allergin-1 항체가 모노클로널 항체인 전항 [5] 또는 [6]에 기재된 제제.
[8] 항Allergin-1 모노클로널 항체가 IgG1 또는 IgG4 아이소타입인 전항 [7]에 기재된 제제.
[9] 항Allergin-1 모노클로널 항체가 Fab, Fab', Fv, scFv 및 (Fab')2 단편으로 이루어지는 군에서 선택되는 항체 단편인 전항 [7] 또는 [8]에 기재된 제제.
[10] 항Allergin-1 모노클로널 항체가 인간화 또는 인간 항체인 전항 [7]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[11] 항Allergin-1 모노클로널 항체가 인간화 또는 인간 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체인 전항 [7]에 기재된 제제.
[12] 항Allergin-1 모노클로널 항체가 인간 Allergin-1에 대하여 Kd값이 5×10-8 M 이하로 결합하는 항체인 전항 [7]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[13] 항Allergin-1 모노클로널 항체가 인간 Allergin-1에 대하여 Kd값이 1×10-8 M 이하로 결합하는 항체인 전항 [7]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[14] 항Allergin-1 모노클로널 항체가 인간 Allergin-1에 대하여 Kd값이 5×10-9 M 이하로 결합하는 항체인 전항 [7]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[15] 항Allergin-1 모노클로널 항체가 인간 Allergin-1에 대하여 Kd값이 1×10-9 M 이하로 결합하는 항체인 전항 [7]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[16] 항Allergin-1 항체가, Allergin-1에 있어서의 동일 분자 상에 존재하는 2 이상의 상이한 에피토프를 인식하는, Allergin-1 다중 특이성 항체인 전항 [5] 또는 [6]에 기재된 제제.
[17] 암이 고형암 또는 혈액암인 전항 [2]∼[16] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[18] 고형암이 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 신세포암, 투명세포형 신세포암, 유암, 난소암, 난소 명세포선암, 골·연부육종, 신경교아종, 신경교육종, 후인두암, 자궁암, 항문암, 대장암, 간세포암, 식도암, 췌암, 위암, 요로 상피암, 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 흉막 중피종 및 골수 증식 증후군에서 선택되는 1 이상의 암인 전항 [17]에 기재된 제제.
[19] 혈액암이 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병에서 선택되는 1 이상의 암인 전항 [17]에 기재된 제제.
[20] 항암제에 의한 치료 효과가 충분하지 않은 암 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 전항 [2]∼[19] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[21] 항암제가 종양 면역 치료약인 전항 [20]에 기재된 제제.
[22] 종양 면역 치료약이 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질, 항CTLA-4 항체, 항LAG-3 항체, 항Tim3 항체, 항KIR 항체, 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CD137 항체, 항OX40 항체, 항HVEM 항체, 항CD27 항체, 항GITR 항체, 항CD28 항체, 항CCR4 항체 및 항CD4 항체에서 선택되는 하나 이상의 약제인 전항 [21]에 기재된 제제.
[23] 항PD-1 항체가 니볼루맙(Nivolumab), REGN-2810, 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), PDR-001, BGB-A317, STI-A1110 또는 AMP-514인 전항 [22]에 기재된 제제.
[24] 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 두발루맙(Durvalumab) 또는 BMS-936559인 전항 [22]에 기재된 제제.
[25] 항CTLA-4 항체가 이필리무맙(Ipilimumab) 또는 트레멜리무맙(Tremelimumab)인 전항 [22]에 기재된 제제.
[26] PD-L2 융합 단백질이 AMP-224인 전항 [22]에 기재된 제제.
[27] 1종 이상의 항암제를 추가로 투여하는 것을 특징으로 하는 전항 [1]∼[26] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[28] Allergin-1 안타고니스트와 항암제가 별개의 제제로서 투여되는 전항 [27]에 기재된 제제.
[29] Allergin-1 안타고니스트의 투여 전에 항암제가 투여되는 전항 [28]에 기재된 제제.
[30] 항암제의 투여 전에 Allergin-1 안타고니스트가 투여되는 전항 [28]에 기재된 제제.
[31] Allergin-1 안타고니스트와 항암제가 동시에 투여되는 기간을 포함하는 것을 특징으로 하는 전항 [27]∼[30] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[32] Allergin-1 안타고니스트와 항암제가 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 전항 [27] 또는 [28]에 기재된 제제.
[33] Allergin-1 안타고니스트와 항암제가 하나의 제제로서 투여되는 것을 특징으로 하는 전항 [27] 또는 [32]에 기재된 제제.
[34] 항암제가 종양 면역 치료약인 전항 [27]∼[33] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[35] 종양 면역 치료약이 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질, 항CTLA-4 항체, 항LAG-3 항체, 항Tim3 항체, 항KIR 항체, 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CD137 항체, 항OX40 항체, 항HVEM 항체, 항CD27 항체, 항GITR 항체, 항CD28 항체, 항CCR4 항체 및 항CD4 항체에서 선택되는 하나 이상인 전항 [34]에 기재된 제제.
[36] 항PD-1 항체가 니볼루맙, REGN-2810, 펨브롤리주맙, PDR-001, BGB-A317, STI-A1110 또는 AMP-514인 전항 [35]에 기재된 제제.
[37] 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두발루맙 또는 BMS-93655인 전항 [35]에 기재된 제제.
[38] 항CTLA-4 항체가 이필리무맙 또는 트레멜리무맙인 전항 [35]에 기재된 제제.
[39] PD-L2 융합 단백질이 AMP-224인 전항 [35]에 기재된 제제.
[40] 항CD4 항체가 IT1208인 전항 [35]에 기재된 제제.
[41] Allergin-1 안타고니스트가 I형 인터페론(예컨대, 인터페론-α 및/또한 인터페론-β)의 생성을 증강하는 전항 [1]∼[40] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[42] Allergin-1 안타고니스트가 CD8 양성 T 세포의 증식을 자극하는 전항 [1]∼[41] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[43] Allergin-1 안타고니스트가 CD8 양성 T 세포를 활성화하는 전항 [1]∼[42] 중 어느 하나에 기재된 제제.
[44] 인간 혹은 인간화 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체를 유효 성분으로서 포함하고, 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 신세포암, 투명세포형 신세포암, 유암, 난소암, 난소 명세포선암, 골·연부육종, 신경교아종, 신경교육종, 후인두암, 자궁암, 항문암, 대장암, 간세포암, 식도암, 췌암, 위암, 요로 상피암, 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 흉막 중피종 및 골수 증식 증후군에서 선택되는 1 이상의 암에 대한 암 면역 증강제.
[45] 인간 혹은 인간화 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체를 유효 성분으로서 포함하고, 다발성 골수종, 악성 림프종[예컨대, 비호지킨 림프종(예컨대, 여포성 림프종 및 미만성 대세포형 B 세포성 림프종) 및 호지킨 림프종] 및 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병)에서 선택되는 하나 이상의 암에 대한 암 면역 증강제.
[46] 인간 혹은 인간화 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체를 유효 성분으로서 포함하고, 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 신세포암, 투명세포형 신세포암, 유암, 난소암, 난소 명세포선암, 골·연부육종, 신경교아종, 신경교육종, 후인두암, 자궁암, 항문암, 대장암, 간세포암, 식도암, 췌암, 위암, 요로 상피암, 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 흉막 중피종 및 골수 증식 증후군에서 선택되는 1 이상의 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
[47] 인간 혹은 인간화 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체를 유효 성분으로서 포함하고, 다발성 골수종, 악성 림프종[예컨대, 비호지킨 림프종(예컨대, 여포성 림프종 및 미만성 대세포형 B 세포성 림프종) 및 호지킨 림프종] 및 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병)에서 선택되는 하나 이상의 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
[48] 인간 혹은 인간화 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체를 유효 성분으로서 포함하고, 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 신세포암, 투명세포형 신세포암, 유암, 난소암, 난소 명세포선암, 골·연부육종, 신경교아종, 신경교육종, 후인두암, 자궁암, 항문암, 대장암, 간세포암, 식도암, 췌암, 위암, 요로 상피암, 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 흉막 중피종 및 골수 증식 증후군에서 선택되는 1 이상의 암에 있어서, 종양 면역 치료약에 의한 치료 효과가 충분하지 않은 해당 암 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
[49] 인간 혹은 인간화 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체를 유효 성분으로서 포함하고, 다발성 골수종, 악성 림프종[예컨대, 비호지킨 림프종(예컨대, 여포성 림프종 및 미만성 대세포형 B 세포성 림프종) 및 호지킨 림프종] 및 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병)에서 선택되는 하나 이상의 암에 있어서, 종양 면역 치료약에 의한 치료 효과가 충분하지 않은 해당 암 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
[50] 인간 혹은 인간화 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체를 유효 성분으로서 포함하고, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질, 항CTLA-4 항체, 항LAG-3 항체, 항Tim3 항체, 항KIR 항체, 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CD137 항체, 항OX40 항체, 항HVEM 항체, 항CD27 항체, 항GITR 항체, 항CD28 항체, 항CCR4 항체 및 항CD4 항체에서 선택되는 하나 이상의 종양 면역 치료약과 함께 투여하는 것을 특징으로 하는, 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 신세포암, 투명세포형 신세포암, 유암, 난소암, 난소 명세포선암, 골·연부육종, 신경교아종, 신경교육종, 후인두암, 자궁암, 항문암, 대장암, 간세포암, 식도암, 췌암, 위암, 요로 상피암, 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 흉막 중피종 및 골수 증식 증후군에서 선택되는 하나 이상의 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
[51] 인간 혹은 인간화 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체를 유효 성분으로서 포함하고, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질, 항CTLA-4 항체, 항LAG-3 항체, 항Tim3 항체, 항KIR 항체, 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CD137 항체, 항OX40 항체, 항HVEM 항체, 항CD27 항체, 항GITR 항체, 항CD28 항체, 항CCR4 항체 및 항CD4 항체에서 선택되는 하나 이상의 종양 면역 치료약과 함께 투여하는 것을 특징으로 하는, 다발성 골수종, 악성 림프종[예컨대, 비호지킨 림프종(예컨대, 여포성 림프종 및 미만성 대세포형 B 세포성 림프종) 및 호지킨 림프종] 및 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병)에서 선택되는 하나 이상의 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
[52] 인간 혹은 인간화 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체를 유효 성분으로서 포함하고, 니볼루맙, REGN-2810, 펨브롤리주맙, PDR-001, BGB-A317, AMP-514, ANB011 및 STI-A1110에서 선택되는 하나 이상의 항PD-1 항체와 함께 투여하는 것을 특징으로 하는, 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 신세포암, 투명세포형 신세포암, 유암, 난소암, 난소 명세포선암, 골·연부육종, 신경교아종, 신경교육종, 후인두암, 자궁암, 항문암, 대장암, 간세포암, 식도암, 췌암, 위암, 요로 상피암, 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 흉막 중피종 및 골수 증식 증후군에서 선택되는 1 이상의 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
[53] 인간 혹은 인간화 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체를 유효 성분으로서 포함하고, 니볼루맙, REGN-2810, 펨브롤리주맙, PDR-001, BGB-A317, AMP-514, ANB011 및 STI-A1110에서 선택되는 하나 이상의 항PD-1 항체와 함께 투여하는 것을 특징으로 하는, 다발성 골수종, 악성 림프종[예컨대, 비호지킨 림프종(예컨대, 여포성 림프종 및 미만성 대세포형 B 세포성 림프종) 및 호지킨 림프종] 및 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병)에서 선택되는 하나 이상의 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
[54] 인간 혹은 인간화 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체를 유효 성분으로서 포함하고, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두발루맙 및 BMS-936559에서 선택되는 하나 이상의 항PD-L1 항체와 함께 투여하는 것을 특징으로 하는, 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 신세포암, 투명세포형 신세포암, 유암, 난소암, 난소 명세포선암, 골·연부육종, 신경교아종, 신경교육종, 후인두암, 자궁암, 항문암, 대장암, 간세포암, 식도암, 췌암, 위암, 요로 상피암, 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 흉막 중피종 및 골수 증식 증후군에서 선택되는 하나 이상의 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
[55] 인간 혹은 인간화 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체를 유효 성분으로서 포함하고, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두발루맙 및 BMS-936559에서 선택되는 하나 이상의 항PD-L1 항체와 함께 투여하는 것을 특징으로 하는, 다발성 골수종, 악성 림프종[예컨대, 비호지킨 림프종(예컨대, 여포성 림프종 및 미만성 대세포형 B 세포성 림프종) 및 호지킨 림프종] 및 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병)에서 선택되는 하나 이상의 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
[56] 암 면역을 증강시키기 위한 Allergin-1 안타고니스트.
[57] 암 면역 증강제의 제조에 있어서의 Allergin-1 안타고니스트의 용도.
[58] 암 치료를 필요로 하는 환자에게, 유효 투여량의 Allergin-1 안타고니스트를 투여하는 것으로 이루어지는, 암 면역 증강 방법.
[59] 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료를 위한 Allergin-1 안타고니스트.
[60] 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제의 제조에 있어서의 Allergin-1 안타고니스트의 용도.
[61] 암 치료를 필요로 하는 환자에게, 유효 투여량의 Allergin-1 안타고니스트를 투여하는 것으로 이루어지는, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.
본 발명에 따른 Allergin-1 안타고니스트는 암 면역 증강 작용을 가지며, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
도 1은 Allergin-1 표적 벡터의 구조 및 제작한 Allergin-1 유전자 결손(이하, Allergin-1 KO 또는 Alg1-KO라고 표기하는 경우가 있음) 마우스의 헤테로 마우스와 호모 마우스의 서던 블롯 해석 결과를 나타낸다.
도 2는 마우스 대장암 세포주 MC38을 담암한 C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Allergin-1 KO 마우스에 있어서의, MC38의 종양 체적의 추이(중앙값 및 평균값)를 나타낸다.
도 3은 마우스 멜라노마 세포주 B16F10을 담암한 C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Allergin-1 KO 마우스에 있어서의 B16F10의 종양 체적의 추이(중앙값 및 평균값)를 나타낸다.
도 4는 MC38을 담암한 Allergin-1 KO 마우스에 대하여, 항마우스 PD-1 항체 4H2(10 ㎎/㎏)를 투여하였을 때의 MC38의 종양 체적의 추이(우측도)를 나타낸다. 도면 중, 「mIgG」는 컨트롤 항체를 의미한다.
도 5는 MC38을 담암한 C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Allergin-1 KO 마우스에 있어서의 종양 침윤 림프구의 해석 결과를 나타낸다.
도 6은 C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Allergin-1 KO 마우스에의 TLR9 아고니스트(CpG) 투여 후의 혈중 IFNα량의 측정 결과를 나타낸다.
도 7은 MC38을 담암한 C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Allergin-1 KO 마우스 각각에 대하여, 항마우스 PD-1 항체 4H2(3 ㎎/㎏)를 투여하였을 때의 MC38의 종양 체적의 추이를 나타낸다. 도면 중, 「mIgG」는 컨트롤 항체를 의미한다.
도 8은 MC38을 담암한 C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Allergin-1 KO 마우스 각각에 대하여, 항마우스 PD-1 항체 4H2(1 ㎎/㎏)를 투여하였을 때의 MC38의 종양 체적의 추이를 나타낸다.
도 9는 MC38을 담암한 C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Allergin-1 KO 마우스 각각에 대하여, 항마우스 CD4 항체 GK1.5(5 ㎎/㎏)를 투여하였을 때의 MC38의 종양 체적의 추이를 나타낸다. 도면 중, 「ratIgG2b」는 컨트롤 항체를 의미한다.
도 10은 B16F10을 담암한 C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Allergin-1 KO 마우스 각각에 대하여, 항마우스 CD4 항체 GK1.5(5 ㎎/㎏)를 투여하였을 때의 B16F10의 종양 체적의 추이를 나타낸다.
도 11은 C57BL/6 마우스(WT) 및 Allergin-1 KO 마우스(KO)에의 TLR7 아고니스트(폴리우리딘; polyuridine) 투여 후의 혈중 IFNα(도면 중 A) 및 IFNβ(도면 중 B) 측정 결과를 나타낸다.
도 12는 C57BL/6 마우스(WT) 및 Allergin-1 KO 마우스 각각으로부터 회수한 복강내 마크로파지에의 STING 아고니스트(cGAMP) 첨가 후에 생성된 배양 상청 중 IFNβ량의 측정 결과를 나타낸다.
도 13은 B16F10을 담암한 C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Allergin-1 KO 마우스 각각에 대하여, 항마우스 PD-1 항체 4H2(10 ㎎/㎏)를 투여하였을 때의 B16F10의 종양 체적의 추이를 나타낸다.
도 14는 MC38 및 B16F10을 담암한 C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Allergin-1 KO 마우스에 있어서의, 각각[MC38(A) 및 B16F10(B)]의 평균 종양 체적의 추이를 나타낸다.
Allergin-1은 MILR1이라고도 불리고, 인간에 있어서는, 3가지의 스플라이싱 배리언트(splicing variant) "Allergin-1L", "Allergin-1S1" 및 "Allergin-1S2"로 이루어지고, 각각 GenBank 등록 번호 NP_001078892.1, AB542951.1 및 AB542952.1로 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 막형 단백질이다. 또한, 그 마우스의 호몰로그는 MCA32라고 불리고, GenBank 등록 번호 AB542953.1로 나타내는 아미노산 서열을 갖는다.
본 명세서에 있어서, 「Allergin-1」이란, 특별히 한정하지 않는 한, 인간 Allergin-1 및 그 스플라이싱 배리언트 및 지금까지 동정되어 있는 포유동물의 호몰로그도 포함하는 것으로서 사용된다.
본 명세서에 있어서 「Allergin-1 안타고니스트」란, Allergin-1의 본래의 생리학적 기능을 억제 또는 저감 내지 완전히 저해하는 물질을 의미한다. 「Allergin-1 안타고니스트」로서, 예컨대, Allergin-1의 천연 리간드와 길항하여, Allergin-1의 면역 억제적 세포내 전달 시그널을 억제 또는 저감 내지 완전히 저해하는 물질을 들 수 있다. 구체적으로는, 예컨대, 항Allergin-1 항체, Allergin-1 융합 단백질, Allergin-1 결합 단백질, 펩티드 또는 저분자 화합물 등을 들 수 있다. 여기서, Allergin-1 융합 단백질이란, 예컨대, Allergin-1의 천연 리간드의 Allergin-1에의 결합에 길항하여, Allergin-1의 면역 억제적 세포내 전달 시그널을 억제 또는 저감 내지 완전히 저해하는 작용을 갖는, Allergin-1의 세포외 도메인 혹은 그 일부를 포함하는 단백질 분자를 의미하고, 예컨대, Allergin-1의 세포외 도메인 혹은 그 일부와 항체의 Fc 영역을 결합시킨 것을 들 수 있다. 또한, Allergin-1 결합 단백질이란, Allergin-1에 결합함으로써, 예컨대, Allergin-1의 천연 리간드의 Allergin-1에의 결합에 길항하여, Allergin-1의 면역 억제적 세포내 전달 시그널을 억제 또는 저감 내지 완전히 저해하는 작용을 갖는 단백질을 의미한다. 예컨대, Allergin-1의 천연 리간드나 그 세포외 도메인이나 그 일부분, 이들을 기로 한 융합 단백질, 스캐폴드(Scaffold) 단백질 등을 들 수 있다. Allergin-1에 대한 스캐폴드 단백질로서는, 예컨대, Adnectin(국제 공개 제2001/64942호), Affibody(등록상표)(국제 공개 제95/19374호, 국제 공개 제2000/63243호), Anticalin(등록상표)(국제 공개 제99/16873호), Avimer[Nature Biotechnology (2005), Vol. 23, pp. 1556-1561], DARPin[Nature Biotechnology (2004), Vol. 22, pp. 575-582], LRRP[Nature (2004), Vol. 430, No. 6996, pp. 174-180], Affilin(등록상표)(국제 공개 제2001/04144호 및 국제 공개 제2004/106368호), Affitin[Journal of molecular biology (2008), Vol. 383, No. 5, pp. 1058-1068], Fynomer(국제 공개 제2011/023685호) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 또한, Allergin-1의 유전자 발현 내지 단백질 합성을 저해하는, Allergin-1의 안티센스 RNA 혹은 siRNA(small interfering RNA)도, Allergin-1의 본래의 생리학적 기능을 억제 또는 저감 내지 완전히 저해하는 물질로서, Allergin-1 안타고니스트와 마찬가지로 유용하다.
본 발명에 따른 Allergin-1 안타고니스트 중, 항Allergin-1 항체나 Allergin-1 결합 단백질이, Allergin-1의 천연 리간드와 길항하는지의 여부는, 예컨대, 이하의 방법에 따라 확인할 수 있다.
먼저, Allergin-1 융합 단백질을 제작하고, 그 융합 단백질이 결합하는 세포주를 탐색한다. Allergin-1 융합 단백질의 특이적인 결합을 확인한 세포주를 이용하여, 동세포에의 Allergin-1 융합 단백질의 결합에 대한 Allergin-1 안타고니스트의 길항의 유무를 지표로 하여, Allergin-1 안타고니스트인 것을 확인할 수 있다. 예컨대, Allergin-1 융합 단백질은 인간 급성 단구성 백혈병 유래 세포주 THP-1에 결합하는데, THP-1에의 Allergin-1 융합 단백질의 결합 저해 활성을 모니터함으로써, Allergin-1 안타고니스트를 취득할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「항체」란, 전장 항체, 즉, 디술피드 결합으로 연결된 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 완전장의 항체 또는 그 항체 단편[예컨대, 단쇄 항체(예컨대, Fab, Fab', Fv, scFv 등) 및 (Fab')2] 및 다중 특이성 항체[예컨대, 이중 특이성 항체, 다이아바디(diabody) 등]도 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「모노클로널 항체」란, 특정 항원에 대한 단일 결합 특이성을 갖는 실질적으로 균일한 집단으로 이루어지는 항체를 의미한다. 본 발명에 있어서 사용되는 모노클로널 항체는, 하이브리도마법[예컨대, Kohler 및 Milstein 등, Nature (1975), 256: 495-97, Hongo 등, Hybridoma (1995), 14(3): 253-260, Harlow 등, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 제2판; 1988) 및 Hammerling 등, Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas, 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)을 참조], 재조합 DNA법(예컨대, 미국 특허 제4816567호를 참조), 파지 디스플레이 방법(예컨대, Ladner 등의 미국 특허 제5223409호, 5403484호 및 5571698호, Dower 등의 미국 특허 제5427908호 및 5580717호, McCafferty 등의 미국 특허 제5969108호 및 6172197호 및 Griffiths 등의 미국 특허 제5885793호, 6521404호, 6544731호, 6555313호, 6582915호 및 6593081호를 참조)으로 제작할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「다중 특이성 항체」란, 2개 이상의 상이한 항원 분자 혹은 에피토프에 대한 결합 특이성을 1분자에 구비하여 갖는 항체를 의미하고, 대표적으로는, 이중 특이성 항체의 형태를 들 수 있다. 여기서, 에피토프는 2개 이상의 상이한 항원 분자 상의 에피토프여도, 동일한 항원 분자 상에 존재하는 2 이상의 상이한 에피토프여도 좋다. 이중 특이성 항체의 형태에는 예컨대, 다이아바디, 이중 특이성 sc(Fv)2, 이중 특이성 미니바디, 이중 특이성 F(ab')2, 이중 특이성 하이브리드 항체, 공유 결합형 다이아바디(이중 특이성 DART)(국제 공개 제2006/113665호 또는 국제 공개 제2008/157379호), 이중 특이성 (FvCys)2(J. Immunol., 1992, Vol. 149, No. 1, p. 120-126), 이중 특이성 F(ab'-지퍼)2(J. Immunol., 1992, Vol. 148, No. 5, p. 1547-1553), 이중 특이성 (Fv-지퍼)2(Biochemistry, 1992, Vol. 31, No. 6, p. 1579-1584), 이중 특이성 삼쇄 항체(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, Vol. 90, No. 14, p. 6444-6448) 및 이중 특이성 mAb2(www.f-star.com/technology_mab.html) 등이 있다.
본 명세서에 있어서 「항체 단편」이란, 전장 항체의 일부로서, 적어도 항원 결합 부분을 포함하는 항체이고, 예컨대, Fab, Fab', Fv, scFv 및 F(ab')2 등을 들 수 있다. 여기서, 항원 결합 부분이란, 항체가 그 항원에 결합할 수 있는 최소 단위를 의미하고, 예컨대, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역에 있는 각각 3개씩의 상보성 결정 영역(CDR)과 이들 CDR의 조합에 의해 원하는 항원을 인식할 수 있도록 CDR을 배치하는 프레임워크 영역으로 구성되다.
본 명세서에 있어서 「키메라 항체」는, 가변 영역 서열과 정상 영역 서열이 별개의 포유동물에서 유래하는 항체를 의미하고, 예컨대, 가변 영역 서열이 마우스 항체에서 유래하고, 정상 영역 서열이 인간 항체에서 유래하는 것이 있다. 키메라 항체는 상기 하이브리도마법, 재조합 DNA법 혹은 파지 디스플레이 방법으로 단리된 항체 생성 하이브리도마로부터, 공지의 방법에 따라 단리된 항체 가변 영역을 코드하는 유전자를, 공지의 방법을 이용하여, 인간 유래의 항체 정상 영역을 코드하는 유전자에 연결시켜, 제작할 수 있다(예컨대, Cabilly 등의 미국 특허 제4816567호 참조).
본 명세서에 있어서 「인간화 항체」란, 마우스와 같은 별도의 포유종의 생식 세포형에서 유래하는 CDR 서열을 인간 프레임워크 서열 상에 이식한 항체를 의미한다. 인간화 항체의 경우도, 상기 방법으로 단리된 항체 생성 하이브리도마로부터, 공지의 방법에 따라 단리된 항체 CDR 영역을 코드하는 유전자를, 공지의 방법을 이용하여, 인간 유래의 항체 프레임워크 영역을 코드하는 유전자에 연결시켜, 제작할 수 있다(예컨대, Winter의 미국 특허 제5225539호 및 제5530101호, Queen 등의 미국 특허 제5585089호 및 제6180370호를 참조).
본 명세서에 있어서 「인간 항체」란, 프레임워크 영역 및 CDR 영역으로 이루어지는 가변 영역 및 정상 영역의 양쪽 모두에 인간 생식 세포형 면역 글로불린 서열에서 유래하는 항체를 의미한다. 본 발명에 있어서 사용되는 인간 항체는, 인간 항체를 생성하도록 형질 전환된 마우스, 예컨대, Humab 마우스(예컨대, Lonberg와 Kay 등에 의한 미국 특허 제5545806호, 제5569825호, 제5625126호, 제5633425호, 제5789650호, 제5877397호, 제5661016호, 제5814318호, 제5874299호 및 제5770429호를 참조), KM 마우스(예컨대, Ishida 등의 국제 공개 제2002/43478호 참조), Xeno 마우스(예컨대, 미국 특허 제5939598호, 제6075181호, 제6114598호, 제6150584호 및 제6162963호를 참조) 또는 Tc 마우스(예컨대, Tomizuka 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000): 722-727 참조)를 이용한 방법으로 제작할 수 있다. 또한, 면역에 의해 인간 항체 응답이 일어나도록, 인간 면역 세포를 재구축한 SCID 마우스(예컨대, Wilson 등의 미국 특허 제5476996호 및 제5698767호 참조)를 이용하여도 조제할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서 사용되는 인간 항체는, 상기한 파지 디스플레이 방법으로도 제작할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아이소타입」이란, 중쇄 정상 영역 유전자에 의해 코드되는 항체 클래스(예컨대, IgM 또는 IgG)를 칭하는 것으로서 사용된다. 본 발명에 따른 항Allergin-1 항체로서, 바람직한 아이소타입은 IgG1 또는 IgG4이고, 여기서, IgG1로서는, Fc 수용체에의 결합이 소실 혹은 감약하도록, 그 중쇄 정상 영역의 임의의 아미노산이 치환, 결손 혹은 삽입한 개변체가 보다 바람직하다. IgG4로서는, 스와핑을 억제하도록, 그 중쇄 정상 영역의 임의의 아미노산이 치환, 결손 혹은 삽입한 개변체가 보다 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「융합 단백질」은, 각각이 상이한 특성을 갖는 단백질을 서로 공유 결합한 2개의 부분을 갖는 폴리펩티드를 의미하고, 예컨대, 막결합형 단백질을 융합 단백질로서 이용하는 경우, 단백질 자체의 가용화를 촉진시키기 위해, 주로 세포외의 어떤 부분과 항체의 Fc 영역을 결합시켜 융합 단백질로 하는 경우가 있다.
본 발명의 Allergin-1 안타고니스트로서 선택될 수 있는 항Allergin-1 항체로서 바람직하게는, 인간 Allergin-1에 대하여 해리 정수(Kd값)가 5×10-8 M 이하로 결합하고, 보다 바람직하게는 인간 Allergin-1에 대하여 Kd값이 1×10-8 M 이하로 결합하고, 더욱 바람직하게는 인간 Allergin-1에 대하여 Kd값이 5×10-9 M 이하로 결합하고, 특히 바람직하게는 인간 Allergin-1에 대하여 Kd값이 1×10-9 M 이하로 결합하는 항체이다.
또한, 다른 양태에 있어서, 항Allergin-1 항체로서 바람직하게는, 항인간 Allergin-1 다중 특이성 항체로서, 동일한 항원 분자 상에 존재하는 2 이상이 상이한 에피토프를 인식하는 항체이다.
또한, 다른 하나의 양태에 있어서, 항Allergin-1 항체로서 바람직하게는, 항인간 Allergin-1 모노클로널 항체이고, 더욱 바람직하게는 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체이다.
본 명세서에 있어서 「암 치료」란, 예컨대, (i) 암 세포의 증식을 감소시키고, (ii) 암에 기인하는 증상을 저감시키고, (iii) 암 환자의 생활의 질을 향상시키고, (iv) 이미 투여하고 있는 다른 항암제 또는 암 치료 보조약의 용량을 저감시키고, 및/또는 (v) 암 환자의 생존을 연장시키기 위해 행해지는 치료를 포함하고, 「암의 진행 억제」란, 암의 진행을 지연, 암에 관련된 증상을 안정화 및 증상의 진행을 후퇴시키는 것을 의미한다. 또한, 「재발 억제」란, 암 치료 혹은 암 절제 수술에 의해 암 병변이 완전히 혹은 실질적으로 소멸 혹은 제거된 환자에 있어서의 암의 재발을 예방적으로 억지하는 것을 의미한다.
여기서, Allergin-1 안타고니스트가 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료의 대상으로 하는 암에는, 어떤 고형암 및 혈액암도 포함되고, 고형암으로서, 특히 효과를 기대할 수 있는 암으로서는, 예컨대, 악성 흑색종(예컨대, 피부, 구강 점막 상피 또는 안와내 등에 있어서의 악성 흑색종), 비소세포 폐암(예컨대, 편평 비소세포 폐암 및 비편평 비소세포 폐암), 소세포 폐암, 두경부암, 신세포암, 투명세포형 신세포암, 유암, 난소암, 난소 명세포선암, 골·연부육종(예컨대, 유잉 육종, 소아 횡문근 육종 및 자궁체부 평활근 육종), 신경교아종, 신경교육종, 후인두암, 자궁암(예컨대, 자궁 경부암 및 자궁체암), 항문암(예컨대, 항문관암), 대장암, 간세포암, 식도암, 췌암, 위암, 요로 상피암(예컨대, 방광암, 상부 요로암, 요관암, 신우암 및 요도암), 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 흉막 중피종 및 골수 증식 증후군을 들 수 있다. 또한, 특히 효과를 기대할 수 있는 혈액암으로서는, 예컨대, 다발성 골수종, 악성 림프종[예컨대, 비호지킨 림프종(예컨대, 여포성 림프종 및 미만성 대세포형 B 세포성 림프종) 및 호지킨 림프종] 및 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병)을 들 수 있다.
또한, 그 외에, 예컨대, 담낭암, 담관암, 담도암, 피부암(예컨대, 메르켈 세포암), 직장암, 결장암, 정소암(배세포 종양), 질암, 외음부암, 음경암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 뇌종양, 척추 종양, 카포시 육종, 편평 상피암, 만성 또는 급성 림프구성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 중추 신경계 원발 악성 림프종, 골수 이형성 증후군, 소아암 또는 원발 불명암에 대해서도 효과를 기대할 수 있다.
또한, 본원 발명에 따른 Allergin-1 안타고니스트는, 특히, 기존의 항암제(항악성 종양제)에 의한 치료 효과가 불충분한 암 환자에 대하여 처방됨으로써, 그 유용성이 인정된다. 그 중에서도 특히, 종양 면역 치료약에 의한 치료 효과가 불충분한 암 환자에 대하여 처방됨으로써, 그 유용성이 특히 인정된다. 여기서, 「항암제에 의한 치료 효과가 불충분 혹은 충분하지 않은 암 환자」로서는, 예컨대, 그 종양 수축 효과 판정(RECIST)에 있어서, 기존의 항암제에 의한 치료에 따라도 「진행(PD)」으로 판정된 환자를 들 수 있다. 또한, 기존의 항암제로서는, 예컨대, 알킬화약, 백금 제제, 대사 길항제(예컨대, 엽산 대사 길항약, 피리딘 대사 저해약, 퓨린 대사 저해약, 리보뉴클레오티드 리덕타제 저해약, 뉴클레오티드 아날로그), 토포이소머라아제 저해약, 미소관 중합 저해약, 미소관 탈중합 저해약, 항종양성 항생 물질, 사이토카인 제제, 항호르몬약, 분자 표적약 및 종양 면역 치료약 등을 들 수 있다.
여기서, 알킬화약으로서는, 예컨대, 다카르바진, 니무스틴, 테모졸로마이드, 포테무스틴, 사이클로포스파마이드 및 이포스파마이드 등을 들 수 있다. 백금 제제로서는, 예컨대, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴 등을 들 수 있다. 엽산 대사 길항약으로서는, 예컨대, 페메트렉시드, 류코보린 및 메토트렉세이트 등을 들 수 있다. 피리딘 대사 저해약으로서는, 예컨대, TS-1(등록상표), 5-플루오로우라실, UFT, 카모풀(carmofur), 독시플루리딘 및 카페시타빈 등을 들 수 있다. 뉴클레오티드 아날로그로서는, 예컨대, 젬시타빈 등을 들 수 있다. 토포이소머라아제 저해약으로서는, 예컨대, 이리노테칸 및 에토포시드 등을 들 수 있다. 미소관 중합 저해약으로서는, 예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 등을 들 수 있다. 미소관 탈중합 저해약으로서는, 예컨대, 도세탁셀 및 파클리탁셀 등을 들 수 있다. 항종양성 항생 물질로서는, 예컨대, 블레오마이신, 마이토마이신 C 및 에피루비신 등을 들 수 있다. 사이토카인 제제로서는, 예컨대, IFN-α2a, IFN-α2b, 페그 IFN-α2b, 천연형 IFN-β 및 인터류킨-2 등을 들 수 있다. 항호르몬약으로서는, 예컨대, 타목시펜, 풀베스트란트, 고세렐린, 루프로렐린, 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄 등을 들 수 있다. 분자 표적약으로서는, 예컨대, 이마티닙, 소라페닙, 수니티닙, 베바시주맙, 제피티닙, 에를로티닙, 크리조티닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 엑시티닙, 파조파닙, 레고라페닙, 세툭시맙, 리툭시맙, 이브루티닙, 오파투무맙 및 파니투무맙 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「종양 면역 치료」란, 암에 대한 면역 반응을 증강하는 것, 즉, 암 면역 증강에 의해, 암의 증식을 억제, 암을 축소 내지 소멸시키는 치료법이고, 「종양 면역 치료약」이란, 그 면역 반응을 증강하는 작용을 갖는 약제를 의미한다. 이들 치료약으로서는, 예컨대, 항PD-1 항체{예컨대, 인간 항인간 PD-1 모노클로널(중화) 항체(예컨대, 니볼루맙 및 REGN-2810) 및 인간화 항인간 PD-1 모노클로널(중화) 항체[예컨대, 펨브롤리주맙, PDR-001, BGB-A317 및 AMP-514(별칭: MEDI0680)], ANB011(별칭: TSR-042) 및 STI-A1110}, 항PD-L1 항체[예컨대, 아테졸리주맙(별칭: RG7446 또는 MPDL3280A), 아벨루맙(별칭: PF-06834635 또는 MSB0010718C), 두발루맙(별칭: MEDI4736), BMS-936559, STI-1010, STI-1011 및 STI-1014], PD-1 길항제(예컨대, AUNP-12), 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질(예컨대, AMP-224), 항CTLA-4 항체(예컨대, 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항LAG-3 항체(예컨대, BMS-986016 및 LAG525), 항Tim3 항체(예컨대, MBG453), 항KIR 항체(예컨대, 릴리무맙(Lirilumab)), 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CD137 항체(예컨대, 우렐루맙(Urelumab)), 항OX40 항체(예컨대, MEDI6469), 항HVEM 항체, 항CD27 항체(예컨대, 발리루맙(Varlilumab)), 항GITR 항체(예컨대, MK-4166 및 TRX-518), 항CD28 항체, 항CCR4 항체(예컨대, 모가물리주맙(Mogamulizumab)), 항CD4 항체(예컨대, MTRX-1011A, TRX-1, 이발리주맙(Ibalizumab), huB-F5, 자놀리무맙(Zanolimumab), 4162W94, 클레놀릭시맙(Clenoliximab), 켈릭시맙(Keliximab), AD-519, PRO-542, 세델리주맙(Cedelizumab), TNX-355, 다세투주맙(Dacetuzumab), 트레갈리주맙(Tregalizumab), 프릴릭시맙(Priliximab), MDX-CD4, CAMPATH-9, IT1208), TLR 아고니스트 및 STING 아고니스트(예컨대, MIW815) 등을 들 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서의 종양 면역 치료약에는, 본 발명에 따른 Allergin-1 안타고니스트를 포함하지 않는다.
여기서, 니볼루맙은 WO2006/121168에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, 펨브롤리주맙은 WO2008/156712에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, BMS-936559는 WO2007/005874에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, 이필리무맙은 WO2001/014424에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 Allergin-1 안타고니스트는 통상, 전신적 또는 국소적으로, 비경구의 형태로 투여한다. 그 투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 상이하지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ㎍/kg 내지 300 ㎎/㎏의 범위에서, 특히 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 비경구 투여되거나, 또는 1일 1시간 내지 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다. 물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 의해 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 투여가 필요한 경우도 있다.
본 발명에 따른 Allergin-1 안타고니스트는 (1) 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 효과의 증강을 위해, (2) 조합하여 사용되는 다른 약제의 투여량의 저감 및/또는 (3) 조합하여 사용되는 다른 약제의 부작용의 경감을 위해, 상기 암의 치료 목적으로 사용되는 1종 이상의 다른 약제(주로, 항암제)와 함께 조합하여 사용하여도 좋다. Allergin-1 안타고니스트와 다른 약제를 따로따로 투여하는 경우에는, Allergin-1 안타고니스트를 먼저 투여하고, 그 투여 후에 다른 약제를 투여하여도 좋고, 다른 약제를 먼저 투여하고, Allergin-1 안타고니스트를 후에 투여하여도 좋고, 또한, 상기 투여에 있어서, 일정 기간, 양 약제가 동시에 투여되는 기간이 있어도 좋다. 또한, 각각의 약제의 투여 방법은 동일하여도 상이하여도 좋다. 약제의 성질에 따라, Allergin-1 안타고니스트를 포함하는 제제와 다른 약제를 포함하는 제제의 키트로서 제공할 수도 있다. 여기서, 다른 약제의 투여량은 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 다른 약제는 임의의 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 투여하여도 좋다. 또한, 상기 다른 약제에는 현재까지 발견되어 있는 것뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.
다른 약제의 주된 일례로서 들 수 있는 항암제로서는, 예컨대, 상기한 항암제를 들 수 있다.
본 발명에 따른 Allergin-1 안타고니스트는 주사제 또는 점적을 위한 수액으로서 제제화되어 이용된다. 주사제 또는 수액은 수용액, 현탁액 또는 유탁액 중 어느 형태여도 좋고, 또한 사용 시에 용제를 부가함으로써, 용해, 현탁 또는 유탁하여 사용되도록 고형제로서 제제화되어 있어도 좋다. 주사제 또는 점적을 위한 수액에 사용되는 용제로서, 예컨대, 주사용 증류수, 생리 식염수, 포도당 용액 및 등장액(예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 붕산, 붕사, 프로필렌글리콜 등의 용액) 등을 이용할 수 있다.
여기서, 주사제 또는 점적을 위한 수액, 혹은 사용 시에 용제를 부가함으로써, 용해, 현탁 또는 유탁하여 사용되는 것 같은 고형제에 사용되는 약학적으로 허용할 수 있는 담체로서는, 예컨대, 안정제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제, 방부제, pH 조정제 및 항산화제 등을 들 수 있다. 안정제로서는, 예컨대, 각종 아미노산, 알부민, 글로불린, 젤라틴, 만니톨, 글루코오스, 덱스트란, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 아스코르브산, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 에데트산나트륨, 시트르산나트륨, 디부틸히드록시톨루엔 등을 이용할 수 있다. 용해 보조제로서는, 예컨대, 알코올(예컨대, 에탄올 등), 폴리알코올(예컨대, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등), 비이온성 계면 활성제[예컨대, 폴리소르베이트 80(등록상표), HCO-50 등] 등을 이용할 수 있다. 현탁화제로서는, 예컨대, 모노스테아르산글리세린, 모노스테아르산알루미늄, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨 등을 이용할 수 있다. 유화제로서는, 예컨대, 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 트래거캔스 등을 이용할 수 있다. 무통화제로서는, 예컨대, 벤질알코올, 클로로부탄올, 소르비톨 등을 이용할 수 있다. 완충제로서는, 예컨대, 인산 완충액, 아세트산 완충액, 붕산 완충액, 탄산 완충액, 시트르산 완충액, 트리스 완충액, 글루타민산 완충액, 엡실론아미노카프론산 완충액 등을 이용할 수 있다. 보존제로서는, 예컨대, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필, 파라옥시안식향산부틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 염화벤잘코늄, 데히드로아세트산나트륨, 에데트산나트륨, 붕산, 붕사 등을 이용할 수 있다. 방부제로서는, 예컨대, 염화벤잘코늄, 파라옥시안식향산, 클로로부탄올 등을 이용할 수 있다. pH 조정제로서는, 예컨대, 염산, 수산화나트륨, 인산, 아세트산 등을 이용할 수 있다. 항산화제로서, 예컨대, (1) 아스코르브산, 시스테인하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제, (2) 아스코르빌팔미테이트, 부틸화하이드록시아니솔, 부틸화하이드록시톨루엔, 레시틴, 프로필갈레이트, α-토코페롤 등과 같은 유용성 항산화제 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민사아세트산, 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제 등을 이용할 수 있다.
주사제 또는 점적을 위한 수액은, 그 최종 공정에 있어서 멸균하거나 혹은 무균 조작법, 예컨대, 필터 등으로 여과하여 멸균하고, 계속해서 무균적인 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 또한, 주사제 또는 점적을 위한 수액은, 진공 건조 및 동결 건조에 의한 무균 분말(약학적으로 허용할 수 있는 담체의 분말을 포함하고 있어도 좋음)을, 적절한 용제에 사용 시 용해하여 사용할 수도 있다.
본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재에 기초하여 여러 가지의 변경, 수식이 당업자에게는 가능하고, 이들 변경, 수식도 본 발명에 포함된다.
실시예
실시예 1: Allergin -1 KO 마우스의 제작
Allergin-1 표적 벡터를 구축하였다. 상세하게는, Allergin-1의 개시 코돈을 포함하는 제1 엑손을 네오마이신 내성 유전자 카세트로 치환하였다[도 1의 A]. C57BL/6N 마우스 유래의 ES 세포에 직쇄화한 Allergin-1 표적 벡터를 일렉트로포레이션법으로 트랜스펙션하였다. 상기 세포를 약제 내성 스크리닝으로 선택하고, 서던 블롯 해석에 의해 상동 재조합이 일어나 있는 클론을 선택하였다. 포지티브 클론을 이용하여 애그리게이션법에 따른 키메라 마우스 제작을 행하였다. 수용 배(胚)에는 ICR의 8세포기 배(胚)를 사용하였다. 얻어진 키메라 마우스의 키메라율은 몸 전체의 모색의 비율을 기준으로 판정하였다. 얻어진 키메라 마우스 개체를 이용하여 C57BL/6N 마우스와 교배를 행하고, F1 산자에 대해서 서던 블롯에 의해 유전자 해석을 행함으로써 F1 헤테로 개체를 얻었다. F1 헤테로 개체의 자웅을 교배시켜 Alg1-KO 마우스를 얻은 것을 서던 블롯에 의해 유전자 해석에 의해 확인하였다[도 1의 B].
Allergin-1 KO 마우스는, 특별히 관찰되는 표현형을 나타내지 않았기 때문에, Allergin-1 안타고니스트의 부작용은 경미한 것이 기대된다.
실시예 2: Allergin -1 KO 마우스에 있어서의 종양 증식(MC38)
C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Alg1-KO 마우스에 MC38을 2.0×105/마우스로 피하 이식하였다. 1군의 예수는 15예로 하였다. MC38의 종양 체적을 이식일로부터 7일, 10일, 14일, 17일, 21일 및 24일째에 각각 측정하였다. 도 2에 각 군의 종양 체적의 중앙값(도 2 좌측도) 및 평균값±표준 오차(도 2 우측도)의 추이를 나타내었다. Allergin-1 KO 마우스에서는 야생형 마우스와 비교하여 종양 증식이 현저히 억제되었다.
실시예 3: Allergin -1 KO 마우스에 있어서의 종양 증식( B16F10 )
C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Alg1-KO 마우스에 B16F10을 2.0×105/마우스로 피하 이식하였다. 1군의 예수는 10예로 하였다. 이식 당일을 0일째로 하고, 각 군에 있어서의 B16F10의 종양 체적을 이식일로부터 7일, 11일, 14일, 18일 및 21일째에 각각 측정하였다. 항마우스 PD-1 항체 4H2(WO2006/121168의 실시예 12에 기재된 방법으로 제작된 항체) 투여군에서는, 4H2를 WT 마우스에 이식 당일, 6일째, 12일째 및 18일째에 복강내 투여하였다. 도 3에 각 군의 종양 체적의 중앙값(도 3 좌측도) 및 평균값±표준 오차(도 3 우측도)의 추이를 나타내었다. 도 3에 나타내는 바와 같이, B16F10에 관해서도, Allergin-1 KO 마우스에서는 야생형 마우스와 비교하여 그 종양 증식이 현저히 억제되었다. 한편, WT 마우스에 항마우스 PD-1 항체 4H2를 투여한 군에서는, 이식 후 21일째의 종양 체적의 중앙값은 1985.6 ㎣(평균값: 2105.0±418.4 ㎣)였다. 또한, 담암만인 비투여군의 21일째의 종양 체적의 중앙값은 2661.0 ㎣(평균값: 2622.6±377.1 ㎣)였다.
실시예 2 및 3의 결과로부터, Allergin-1을 저해함으로써 종양 증식을 억제할 수 있는 것이 나타났다.
실시예 4: Allergin -1 KO 마우스에 있어서의 항PD -1 항체의 효과
C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Alg1-KO 마우스에 MC38을 2.0×105 세포/마우스로 피하 이식하였다. 이식 당일을 0일째로 하고, mIgG 및 항마우스 PD-1 항체 4H2를 이식 당일, 6일째 및 12일째에 복강내 투여하였다. 4H2의 투여량은 10 ㎎/㎏(이식 0일째만 20 ㎎/㎏)으로 하였다. 1군의 예수는 담암만인 군(도 4 좌측도)은 15예, 항체 투여군(도 4 우측도)은 10예로 하였다. MC38의 종양 체적을 이식일로부터 7일, 11일, 14일, 18일, 21일, 24일 및 27일째에 각각 측정하였다. 도 4는 각 군의 종양 체적의 평균값±표준 오차의 추이를 나타내었다. Allergin-1 KO 마우스에 4H2 항체를 투여한 군에서는, Allergin-1 KO 마우스에 컨트롤 항체를 투여한 군과 비교하여 종양 증식이 더욱 억제되고, 측정 기간에 있어서의 종양 증식은 전혀 인정되지 않았다.
실시예 3 및 실시예 4의 결과로부터, Allergin-1 저해와 PD-1 저해에 의해 상승 효과가 발휘되는 것이 나타났다.
실시예 5: Allergin -1 KO 마우스에 있어서의 암 면역 증강
C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Alg1-KO 마우스에 MC38을 2.0×105 세포/마우스로 피하 이식하였다. 1군의 예수는 11예 또는 12예로 하였다. 이식 15일 후에 각 마우스로부터 종양을 적출하고, 콜라게나아제 처리 후, 종양 세포를 조제하였다. 조제한 세포를 항체 염색하고, 종양에 침윤한 CD8 양성 T 세포수 및 종양 항원(p15E) 특이적 CD8 양성 T 세포수를 FACS로 측정하였다. 도 5는 종양 1 ㎎당의 침윤 림프구수의 평균값±표준 오차를 나타내었다. Allergin-1 KO 마우스에서는, 야생형 마우스와 비교하여, 종양 침윤 CD8 세포(도 5 중, CD8+T 세포)의 증가 및 종양 특이적 CD8 세포(도 5 중, CD8+테트라머+)의 증가가 현저하였다.
실시예 6: Allergin -1 KO 마우스에 있어서의 IFNα 생성 증강
각종 CpG 올리고뉴클레오티드(CpG-ODN)를 리포펙션 시약 DOTAP와 혼합한 것을, C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Allergin-1 KO 마우스에게 각각 52 n㏖/㎏으로 미정맥으로부터 투여하였다. 투여 2, 6 및 24시간 후에 미정맥으로부터 채혈하여, 혈중 IFNα량을 ELISA로 측정하였다. 도 6은 각 군 및 각 평가 포인트에 있어서의 혈중 IFNα량(pg/mL)의 평균값±표준 오차를 나타내었다. Allergin-1 KO 마우스에서는, 야생형 마우스와 비교하여, IFNα 생성이 현저히 증가하고 있었다.
실시예 5 및 실시예 6의 결과로부터, Allergin-1 저해가 종양 면역을 증강하는 것이 나타났다.
실시예 7: Allergin -1 KO 마우스에 있어서의 항PD -1 항체의 효과
C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Alg1-KO 마우스에 MC38을 2.0×105 세포/마우스로 피하 이식하였다. 이식 당일을 0일째로 하고, 컨트롤 항체 mIgG 및 항마우스 PD-1 항체 4H2를 이식 당일, 6일째 및 12일째에 복강내 투여하였다. 4H2의 투여량은 1 또는 3 ㎎/㎏으로 하였다. 1군의 예수는 10예로 하였다. MC38의 종양 체적을 이식일로부터 7일, 11일, 13일, 18일, 21일 및 24일에 각각 측정하였다. 도 7 및 8은 각 군의 종양 체적의 평균값±표준 오차의 추이를 나타내었다.
Alg1-KO 마우스에 1 및 3 ㎎/㎏의 4H2 항체를 각각 투여한 군에 있어서도, 실시예 4에서 인정된 것과 같은 정도의 항종양 효과가 인정되었다. 여기서, 각 군에 있어서의 32일째에 있어서의 종양 소실 예수를 이하에 나타낸다.
Figure pct00001
실시예 8: Allergin -1 KO 마우스에 있어서의 항CD4 항체의 효과
C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Alg1-KO 마우스에 MC38 또는 B16F10을 2.0×105 세포/마우스로 피하 이식하였다. 이식 당일을 0일째로 하고, 컨트롤 항체 ratIgG2b 및 항마우스 CD4 항체 GK1.5(BioXcell)를 5일째에 복강내 투여하였다. 항체의 투여량은 5 ㎎/㎏으로 하였다. 1군의 예수는 10예로 하였다. MC38 및 B16F10의 종양 체적은 이식일로부터 7일, 11일, 14일, 18일, 21일, 25일째 및 28일째에 각각 측정하였다. 단, 사망 또는 안락사 처분으로 한 개체가 예수의 반수를 넘은 군에 대해서는, 그것을 확인한 다음의 측정을 종양 측정 최종일로 하였다. 도 9 및 10은 각 군의 종양 체적의 평균값±표준 오차의 추이를 나타내었다. Alg1-KO 마우스에 GK1.5를 투여한 군에서는, Alg1-KO 마우스에 컨트롤 항체를 투여한 군과 비교하여 종양 증식이 더욱 억제되었다.
실시예 9: Allergin -1 KO 마우스에 있어서의 폴리우리딘 투여 후의 I형 IFN 생성
C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Alg1-KO 마우스에, 폴리우리딘을 리포솜계 트랜스펙션 시약인 DOTAP와 함께 정맥내 투여하였다. 투여 용량은 50 ㎍/마우스로 하였다. 투여 2시간 후 및 6시간 후의 혈청 중 IFNα 및 IFNβ를 ELISA법으로 정량하였다. 도 11은 각 군의 혈청 중 IFNα량 및 IFNβ량을 나타내었다. Alg1-KO 마우스에 폴리우리딘을 투여한 군에서는, WT와 비교하여 IFNα 및 IFNβ의 생성량의 증가가 인정되었다.
실시예 10: Allergin -1 KO 마우스 유래 복강 마크로파지에의 cGAMP 자극 후의 I형 IFN 생성
C57BL/6N 마우스 및 Alg1-KO 마우스에 3% 티오글리콜레이트 배지를 1 mL/body로 복강내 투여하고, 3일 후, 5 mM EDTA/PBS 5 mL를 주입하여 복강을 세정하고, 복강 세정액을 회수하였다. 용혈 처리 후, 플로우 사이토미터로 복강 침윤 세포 중의 CD11b+F4/80+ 세포의 비율을 산출하였다.
CD11b+F4/80+ 세포가 2×105 세포/웰이 되도록 96웰 플레이트에 파종하고, 1시간 후에 배양 상청을 제거하고, 추가로 배지에서 1회 세정하고, 3, 10 및 30 μM 사이클릭 GMP-AMP(cGAMP) 함유 배지를 각각 첨가하였다. 24 및 48시간 후에 배양 상청을 회수하여, 배양 상청 중의 IFN-β량을 정량하였다. 도 12는 각 군의 IFNβ량을 나타내었다. Alg1-KO 마우스 유래 마크로파지에 cGAMP로 자극한 군에서는, WT와 비교하여 IFNβ의 생성량의 증가가 인정되었다.
실시예 11: Allergin -1 KO 마우스에 있어서의 항PD -1 항체의 효과
C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Alg1-KO 마우스에 B16F10을 2.0×105 세포/마우스로 피하 이식하였다. 이식 당일을 0일째로 하고, mIgG 및 항마우스 PD-1 항체 4H2를 이식 당일, 6일째, 12일째 및 18일째에 복강내 투여하였다. 4H2의 투여량은 10 ㎎/㎏(이식 0일째만 20 ㎎/㎏)으로 하였다. 1군의 예수는 10예로 하였다. B16F10의 종양 체적을 이식일로부터 7일, 11일, 14일, 18일 및 21일째에 각각 측정하였다. 도 13은 각 군의 종양 체적의 중앙값의 추이를 나타내었다. Allergin-1 KO 마우스에 4H2 항체를 투여한 군에서는, 그 외의 군과 비교하여 종양 증식이 현저히 억제되었다.
실시예 12: 리챌린지 시험에 있어서의 Allergin -1 결손과 항PD -1 항체의 병용 효과
C57BL/6 마우스(WT 마우스) 및 Allergin-1 KO(Alg1-KO) 마우스에 MC38을 2.0×105/마우스로 피하 이식하고, 항마우스 PD-1 항체 4H2를 이식 당일, 6일째, 12일째 및 18일째에 복강내 투여하였다. 4H2의 투여량은 WT 마우스에 대해서는 10 ㎎/㎏(이식 0일째만 20 ㎎/㎏), Alg1-KO 마우스에 대해서는 1 ㎎/㎏ 또는 3 ㎎/㎏(이식 0일째만 2 ㎎/㎏ 또는 6 ㎎/㎏)으로 하였다. 이식 1군의 예수는 WT 마우스에 있어서는 20예로 하고, Alg1-KO 마우스에서는 각 투여량에서 10예씩으로 하였다. 이식 32일째에 있어서, WT 마우스에서 20예 중 8예, Alg1-KO 마우스에서는 20예 중 14예에서 종양 완전 배제(CR)가 인정되었다.
CR이 된 WT 마우스 및 Alg1-KO 마우스에, 최초의 이식으로부터 42일째에 MC38을 우측 복부에, B16F10을 좌측 복부에 2.0×105/마우스로 피하 이식하였다. MC38 및 B16F10의 종양 체적을 이식일로부터 7일, 11일, 14일, 18일, 21일, 25일, 28일, 32일, 35일, 39일 및 42일째에 각각 측정하였다. 도 14는 각 군의 종양 체적의 평균값±표준 오차의 추이를 나타내었다. MC38에서는, WT 마우스에서 8예 중 7예, Alg1-KO 마우스에서는 14예 전체 예에서 종양이 배제되었다. 한편, B16F10에서는, WT 마우스에서 8예 중 1예, Alg1-KO 마우스에서는 14예 중 11예에서 종양이 배제되고, Alg1-KO 마우스에 4H2를 투여하여 CR이 된 군에서는, WT 마우스에 4H2를 투여하여 CR이 된 군과 비교하여, 보다 많은 CR 개체가 인정되었다.
이것은, PD-1 저해만으로 암 세포 MC38이 완전 배제된 마우스에서는, 그 마우스의 면역 시스템이 이미 만난 적이 있는 암 세포 MC38에 대하여 면역 기억을 성립시키고 있었지만, 처음으로 만나는 암 세포 B16F10에 대해서는 메모리 CD8T 세포가 충분히 기능하지 못하고 있었던 것을 나타내고 있다. 한편으로, PD-1 저해와 Allergin-1 저해가 공존한 중에서, 그 마우스의 면역 시스템이 만난 암 세포 MC38에 대하여 성립한 메모리 CD8T 세포는, 처음으로 만난 암 세포 B16F10에 대하여도 충분히 기능하여, 완전 배제하였다. 여기서 B16F10은 재발한 암 세포라고 간주할 수 있다. 즉, PD-1 저해만인 환경에 있어서의 면역 시스템이 기억하는 암 항원의 종류에 비교하여, PD-1 저해와 Allergin-1 저해가 공존한 환경에 있어서의 면역 시스템이 기억하는 암 항원은 보다 다종에 미치는 것을 나타내고 있다. PD-1 저해와 Allergin-1 저해가 공존한 환경에 있어서의 면역 시스템이 기억하는 암 항원의 범위는, 보다 항원성이 약한 암 항원에까지 미친다. 따라서, 이들 항원성이 약한 항원에 대해서는, 통상의 환경에서는 면역 시스템이 암 항원이라고는 인식하지 않고, PD-1 저해만인 환경에 있어서도 암 항원이라고는 인식되기 어려운 것으로 생각된다. 또한 Allergin-1 저해의 환경을 지속하면, 면역 시스템은 통상의 환경에서는 도저히 항원 인식을 할 수 없는 암 세포로서, PD-1 저해만인 환경에서도 항원 인식되기 어려운 암 세포에 대하여도, 항원 인식이 가능해져, 새로운 암 세포, 바꾸어 말하면 재발한 암 세포에 대하여도 항종양 효과를 발휘한다고 생각된다.
실시예 6, 9 및 10의 결과로부터, Allergin-1 저해는, STING 아고니스트나 TLR 리간드에 대한 반응성을 증강하는 것이 나타났다. Allergin-1 저해의 환경에서, 암 세포가 갖는 항원성이 낮은 암 항원에 대하여 면역 시스템이 항원 인식함으로써, CD8T 세포를 활성화시켜, 암 세포를 공격하면, 사멸하는 암 세포 유래의 STING 아고니스트나 TLR 리간드가, Allergin-1 저해의 환경에서 암 면역 반응을 더욱 증강한다고 하는 상승 효과를 가져와, 재발 예방으로 이어지는 것으로 생각한다.
본 발명에 따른 Allergin-1 안타고니스트는 암 면역 증강 작용을 가져, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료를 위해 사용할 수 있다.

Claims (33)

  1. Allergin-1 안타고니스트를 유효 성분으로서 포함하는 암 면역 증강제.
  2. 제1항에 있어서, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료를 위해 사용되는 암 면역 증강제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Allergin-1 안타고니스트가 Allergin-1의 면역 억제적 세포내 전달 시그널을 억제하는 것인 암 면역 증강제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Allergin-1 안타고니스트가 항Allergin-1 항체, Allergin-1 결합 단백질 또는 Allergin-1 융합 단백질인 암 면역 증강제.
  5. 제4항에 있어서, 항Allergin-1 항체가 항인간 Allergin-1 항체인 암 면역 증강제.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 항Allergin-1 항체가 모노클로널 항체인 암 면역 증강제.
  7. 제6항에 있어서, 항Allergin-1 모노클로널 항체가 IgG1 또는 IgG4 아이소타입인 암 면역 증강제.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 항Allergin-1 모노클로널 항체가 Fab, Fab', Fv, scFv 및 (Fab')2 단편으로 이루어지는 군에서 선택되는 항체 단편인 암 면역 증강제.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항Allergin-1 모노클로널 항체가 인간화 또는 인간 항체인 암 면역 증강제.
  10. 제6항에 있어서, 항Allergin-1 모노클로널 항체가 인간화 또는 인간 항인간 Allergin-1 모노클로널 IgG1 또는 IgG4 항체인 암 면역 증강제.
  11. 제4항 또는 제5항에 있어서, 항Allergin-1 항체가, Allergin-1에 있어서의 동일 분자 상에 존재하는 2 이상이 상이한 에피토프를 인식하는, Allergin-1 다중 특이성 항체인 암 면역 증강제.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형암 또는 혈액암인 암 면역 증강제.
  13. 제12항에 있어서, 고형암이 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 신세포암, 투명세포형 신세포암, 유암, 난소암, 난소 명세포선암, 골·연부 육종, 신경교아종, 신경교육종, 비인두암, 자궁암, 항문암, 대장암, 간세포암, 식도암, 췌암, 위암, 요로 상피암, 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 흉막 중피종 및 골수 증식 증후군에서 선택되는 1 이상의 암인 암 면역 증강제.
  14. 제12항에 있어서, 혈액암이 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병에서 선택되는 1 이상의 혈액암인 암 면역 증강제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제에 의한 치료 효과가 충분하지 않은 암 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암 면역 증강제.
  16. 제15항에 있어서, 항암제가 종양 면역 치료약인 암 면역 증강제.
  17. 제16항에 있어서, 종양 면역 치료약이 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질, 항CTLA-4 항체, 항LAG-3 항체, 항Tim3 항체, 항KIR 항체, 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CD137 항체, 항OX40 항체, 항HVEM 항체, 항CD27 항체, 항GITR 항체, 항CD28 항체, 항CCR4 항체 및 항CD4 항체에서 선택되는 1 이상의 약제인 암 면역 증강제.
  18. 제17항에 있어서, 항PD-1 항체가 니볼루맙(Nivolumab), REGN-2810, 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), PDR-001, BGB-A317, STI-A1110 또는 AMP-514인 암 면역 증강제.
  19. 제17항에 있어서, 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 두발루맙(Durvalumab) 또는 BMS-936559인 암 면역 증강제.
  20. 제17항에 있어서, 항CTLA-4 항체가 이필리무맙(Ipilimumab) 또는 트레멜리무맙(Tremelimumab)인 암 면역 증강제.
  21. 제17항에 있어서, PD-L2 융합 단백질이 AMP-224인 암 면역 증강제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항암제를 추가로 투여하는 것을 특징으로 하는 암 면역 증강제.
  23. 제22항에 있어서, Allergin-1 안타고니스트와 항암제가 별개의 제제로서 투여되는 것인 암 면역 증강제.
  24. 제22항에 있어서, Allergin-1 안타고니스트 및 항암제가 하나의 제제로서 투여되는 것을 특징으로 하는 암 면역 증강제.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제가 종양 면역 치료약인 암 면역 증강제.
  26. 제25항에 있어서, 종양 면역 치료약이 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질, 항CTLA-4 항체, 항LAG-3 항체, 항Tim3 항체, 항KIR 항체, 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CD137 항체, 항OX40 항체, 항HVEM 항체, 항CD27 항체, 항GITR 항체, 항CD28 항체, 항CCR4 항체 및 항CD4 항체에서 선택되는 1 이상인 암 면역 증강제.
  27. 제26항에 있어서, 항PD-1 항체가 니볼루맙, REGN-2810, 펨브롤리주맙, PDR-001, BGB-A317, STI-A1110 또는 AMP-514인 암 면역 증강제.
  28. 제26항에 있어서, 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙 또는 두발루맙인 암 면역 증강제.
  29. 제26항에 있어서, 항CTLA-4 항체가 트레멜리무맙인 암 면역 증강제.
  30. 제26항에 있어서, PD-L2 융합 단백질이 AMP-224인 암 면역 증강제.
  31. 암 환자에 있어서의 암 면역을 증강시키기 위해 사용되는 Allergin-1 안타고니스트.
  32. Allergin-1 안타고니스트의 유효 투여량을 암 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 암 면역 증강 방법.
  33. 암 면역 증강제의 제조에 있어서의 Allergin-1 안타고니스트의 용도.
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