TWI765862B - 基於過敏反應素-１拮抗劑之癌免疫增強劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題為提供一種以癌之進行抑制、再發抑制及/或治療為目的之藥劑，其包含具有癌免疫增強作用之新穎有效成分。根據本發明之過敏反應素-1拮抗劑具有癌免疫增強作用，可使用於癌之進行抑制、再發抑制及/或治療。尤其，在以腫瘤免疫治療藥之治療效果不充分之癌患者為對象的治療上、或在藉由與抗癌劑併用而進行之癌治療上有用。

Description

基於過敏反應素-1拮抗劑之癌免疫增強劑
本發明係關於含有過敏反應素-1(Allergin-1)拮抗劑作為有效成分之癌免疫增強劑。更具體而言，本發明係關於一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其特徵為單獨投與過敏反應素-1拮抗劑或與抗癌劑併用投與。
癌免疫療法意指與外科手術、放射線療法、基於抗癌劑或分子標靶藥之藥物療法等先前治療法不同，而係藉由癌患者本身原本具備之免疫監視機構的作用，將對癌之免疫力強化，而抑制癌之進行乃至治療的療法。根據近年之癌免疫研究，已知癌之進展係與以癌處所為中心之免疫抑制環境有關，癌本身會利用迴避免疫監視機構之系統。就此種迴避系統所利用之分子而言，已知有CTLA-4、PD-1或為其配體之PD-L1等所謂的免疫檢查點分子群(專利文獻1及2)，目前此等之阻礙藥在臨床上已達到極顯著之成果。
然而，事實上即使藉由此等免疫檢查點阻 礙藥，依然有無法見到充分治療效果的癌患者存在，故對此等癌患者之新治療法，以及在確立此等新療法上不可欠缺之標靶分子之功能的解明乃為當務之急。
再者，根據本發明之過敏反應素-1，為在其細胞內區域保持免疫受體酪氨酸抑制基序(Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，以下簡稱為ITIM)結構域，於細胞外具有免疫球蛋白樣構造的膜型受體，且在肥大細胞中會高度表現的分子。從使用該分子之基因缺損小鼠所進行的解析，可知其藉由抑制IgE受體之信號所媒介的脫顆粒，而具有作為抑制過敏反應之分子的功能，如可抑制過敏性反應、抑制由蟎抗原所誘發之氣喘反應等(非專利文獻1、2及3)。
然而，關於該分子具有抑制癌免疫之功能，則迄今仍未充分知悉。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第2006/121168號小冊
[專利文獻2] 日本特開2006-340714號
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Nature Immunology，2010年，第11卷，第7號，p.601-608
[非專利文獻2] PLOS ONE，2013年，第8卷，第10號，e76160
[非專利文獻3] 過敏‧免疫，2011年，第18卷，第4 號，p.506-514
本發明之目的，係提供一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療的藥劑，其包含具有癌免疫增強作用之新穎有效成分。
本發明之發明人等專心檢討的結果，發現對抗過敏反應素-1的拮抗劑可解決上述課題，於是完成本發明。
亦即，本發明如以下所述。
[1]一種癌免疫增強劑，其包含過敏反應素-1拮抗劑作為有效成分。
[2]如前項[1]記載之劑，其係用於癌之進行抑制、再發抑制及/或治療。
[3]一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其包含過敏反應素-1拮抗劑作為有效成分。
[4]如前項[1]至[3]中任一項記載之劑，其中，過敏反應素-1拮抗劑係抑制過敏反應素-1之免疫抑制的細胞內傳達信號。
[5]如前項[1]至[4]中任一項記載之劑，其中，過敏反應素-1拮抗劑為抗過敏反應素-1抗體、過敏反應素-1結合蛋白質或過敏反應素-1融合蛋白質。
[6]如前項[5]記載之劑，其中，抗過敏反應素-1抗體 為抗人類過敏反應素-1抗體。
[7]如前項[5]或[6]記載之劑，其中，抗過敏反應素-1抗體為單株抗體。
[8]如前項[7]記載之劑，其中，抗過敏反應素-1單株抗體為IgG1或IgG4同型(isotype)。
[9]如前項[7]或[8]記載之劑，其中，抗過敏反應素-1單株抗體為選自Fab、Fab’、Fv、scFv及(Fab’)2斷片所構成之群組中的抗體斷片。
[10]如前項[7]至[9]中任一項記載之劑，其中，抗過敏反應素-1單株抗體為人類化或人類抗體。
[11]如前項[7]記載之劑，其中，抗過敏反應素-1單株抗體為人類化或人類抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體。
[12]如前項[7]至[11]中任一項記載之劑，其中，抗過敏反應素-1單株抗體係以使Kd值成為5×10-8M以下之方式與人類過敏反應素-1結合的抗體。
[13]如前項[7]至[11]中任一項記載之劑，其中，抗過敏反應素-1單株抗體係以使Kd值成為1×10-8M以下之方式與人類過敏反應素-1結合的抗體。
[14]如前項[7]至[11]中任一項記載之劑，其中，抗過敏反應素-1單株抗體係以使Kd值成為5×10-9M以下之方式與人類過敏反應素-1結合的抗體。
[15]如前項[7]至[11]中任一項記載之劑，其中，抗過敏反應素-1單株抗體係以使Kd值成為1x10-9M以下之方 式與人類過敏反應素-1結合的抗體。
[16]如前項[5]或[6]記載之劑，其中，抗過敏反應素-1抗體為過敏反應素-1多重特異性抗體，其可識別存在於過敏反應素-1中相同分子上之二種以上相異的抗原表位(epitope)。
[17]如前項[2]至[16]中任一項記載之劑，其中，癌為固態癌或血液癌。
[18]如前項[17]記載之劑，其中，固態癌為選自惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、透明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巢癌、卵巢透明細胞腺癌、骨‧軟組織肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、胰癌、胃癌、尿道上皮癌、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、胸膜間皮瘤及骨髓增殖症候群中的一種以上之癌。
[19]如前項[17]記載之劑，其中，血液癌為選自多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病中的一種以上之癌。
[20]如前項[2]至[19]中任一項記載之劑，其係投與至基於抗癌劑之治療效果不充分的癌患者。
[21]如前項[20]記載之劑，其中，抗癌劑為腫瘤免疫治療藥。
[22]如前項[21]記載之劑，其中，腫瘤免疫治療藥為選自抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3 抗體、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CD137抗體、抗OX40抗體、抗HVEM抗體、抗CD27抗體、抗GITR抗體、抗CD28抗體、抗CCR4抗體及抗CD4抗體中的一種以上之藥劑。
[23]如前項[22]記載之劑，其中，抗PD-1抗體為納武單抗(Nivolumab)、REGN-2810、派姆單抗(Pembrolizumab)、PDR-001、BGB-A317、STI-A1110或AMP-514。
[24]如前項[22]記載之劑，其中，抗PD-L1抗體為阿泰朱單抗(Atezolizumab)、阿凡路單抗(Avelumab)、杜發路單抗(Durvalumab)或BMS-936559。
[25]如前項[22]記載之劑，其中，抗CTLA-4抗體為易普立單抗(Ipilimumab)或催美利單抗(Tremelimumab)。
[26]如前項[22]記載之劑，其中，PD-L2融合蛋白質為AMP-224。
[27]如前項[1]至[26]中任一項記載之劑，其中，進一步投與一種以上之抗癌劑。
[28]如前項[27]記載之劑，其中，過敏反應素-1拮抗劑及抗癌劑係以個別製劑之形式投與。
[29]如前項[28]記載之劑，其係在投與過敏反應素-1拮抗劑之前，投與抗癌劑。
[30]如前項[28]記載之劑，其係在投與抗癌劑之前，投與過敏反應素-1拮抗劑。
[31]如前項[27]至[30]中任一項記載之劑，其中，包含過敏反應素-1拮抗劑及抗癌劑同時被投與之期間。
[32]如前項[27]或[28]記載之劑，其中，過敏反應素-1拮抗劑及抗癌劑係同時投與。
[33]如前項[27]或[32]記載之劑，其中，過敏反應素-1拮抗劑及抗癌劑係以單一製劑之形式投與。
[34]如前項[27]至[33]中任一項記載之劑，其中，抗癌劑為腫瘤免疫治療藥。
[35]如前項[34]記載之劑，其中，腫瘤免疫治療藥為選自抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CD137抗體、抗OX40抗體、抗HVEM抗體、抗CD27抗體、抗GITR抗體、抗CD28抗體、抗CCR4抗體及抗CD4抗體中之一種以上者。
[36]如前項[35]記載之劑，其中，抗PD-1抗體為納武單抗(Nivolumab)、REGN-2810、派姆單抗(Pembrolizumab)、PDR-001、BGB-A317、STI-A1110或AMP-514。
[37]如前項[35]記載之劑，其中，抗PD-L1抗體為阿泰朱單抗(Atezolizumab)、阿凡路單抗(Avelumab)、杜發路單抗(Durvalumab)或BMS-936559。
[38]如前項[35]記載之劑，其中，抗CTLA-4抗體為易普立單抗(Ipilimumab)或催美利單抗(Tremelimumab)。
[39]如前項[35]記載之劑，其中，PD-L2融合蛋白質為AMP-224。
[40]如前項[35]記載之劑，其中，抗CD4抗體為IT1208。
[41]如前項[1]至[40]中任一項記載之劑，其中，過敏反應素-1拮抗劑可增強I型干擾素(例如，干擾素-α及/或干擾素-β)之產生。
[42]如前項[1]至[41]中任一項記載之劑，其中，過敏反應素-1拮抗劑可刺激CD8陽性T細胞之增殖。
[43]如前項[1]至[42]中任一項記載之劑，其中，過敏反應素-1拮抗劑可將CD8陽性T細胞活化。
[44]一種癌免疫增強劑，其係對抗選自惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、透明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巢癌、卵巢透明細胞腺癌、骨‧軟組織肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、胰癌、胃癌、尿道上皮癌、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、胸膜間皮瘤及骨髓增殖症候群中之一種以上癌的癌免疫增強劑，其包含人類或人類化抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體作為有效成分。
[45]一種癌免疫增強劑，其係對抗選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，濾胞性淋巴瘤及慢性大細胞型B細胞性淋巴瘤)及霍奇金淋巴瘤)及白血病(例如，急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)中之一種以上癌的癌免疫增強劑，其包含人類或人類化抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體作為有效成分。
[46]一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其係選自惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部 癌、腎細胞癌、透明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巢癌、卵巢透明細胞腺癌、骨‧軟組織肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、胰癌、胃癌、尿道上皮癌、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、胸膜間皮瘤及骨髓增殖症候群中之一種以上癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其包含人類或人類化抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體作為有效成分。
[47]一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其係選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，濾胞性淋巴瘤及慢性大細胞型B細胞性淋巴瘤)及霍奇金淋巴瘤)及白血病(例如，急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)中之一種以上癌的進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其包含人類或人類化抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體作為有效成分。
[48]一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其特徵為包含人類或人類化抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體作為有效成分，並將該劑投與至癌患者中，腫瘤免疫治療藥對其之治療效果不充分的患者，其中，該癌係選自惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、透明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巢癌、卵巢透明細胞腺癌、骨‧軟組織肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、胰癌、胃癌、尿道上皮癌、前列腺癌、輸 卵管癌、原發性腹膜癌、胸膜間皮瘤及骨髓增殖症候群中之一種以上癌。
[49]一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其特徵為包含人類或人類化抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體作為有效成分，並將該劑投與至癌患者中，腫瘤免疫治療藥對其之治療效果不充分的患者，其中，該癌係選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，濾胞性淋巴瘤及慢性大細胞型B細胞性淋巴瘤)及霍奇金淋巴瘤)及白血病(例如，急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)中之一種以上癌。
[50]一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其係選自惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、透明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巢癌、卵巢透明細胞腺癌、骨‧軟組織肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、胰癌、胃癌、尿道上皮癌、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、胸膜間皮瘤及骨髓增殖症候群中之一種以上癌的進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其特徵為包含人類或人類化抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體作為有效成分，且與選自抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CD137抗體、抗OX40抗體、抗HVEM抗體、抗CD27 抗體、抗GITR抗體、抗CD28抗體、抗CGR4抗體及抗CD4抗體中之一種以上腫瘤免疫治療藥一起投與。
[51]一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其係選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，濾胞性淋巴瘤及慢性大細胞型B細胞性淋巴瘤)及霍奇金淋巴瘤)及白血病(例如，急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)中之一種以上癌的進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其特徵為包含人類或人類化抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體作為有效成分，且與選自抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CD137抗體、抗OX40抗體、抗HVEM抗體、抗CD27抗體、抗GITR抗體、抗CD28抗體、抗CCR4抗體及抗CD4抗體中之一種以上腫瘤免疫治療藥一起投與。
[52]一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其係選自惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、透明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巢癌、卵巢透明細胞腺癌、骨‧軟組織肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、胰癌、胃癌、尿道上皮癌、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、胸膜間皮瘤及骨髓增殖症候群中之一種以上癌的進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其特徵 為包含人類或人類化抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體作為有效成分，且與選自納武單抗(Nivolumab)、REGN-2810、派姆單抗(Pembrolizumab)、PDR-001、BGB-A317、AMP-514、ANB011及STI-A1110中之一種以上抗PD-1抗體一起投與。
[53]一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其係選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，濾胞性淋巴瘤及慢性大細胞型B細胞性淋巴瘤)及霍奇金淋巴瘤)及白血病(例如，急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)中之一種以上癌的進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其特徵為包含人類或人類化抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體作為有效成分，且與選自納武單抗(Nivolumab)、REGN-2810、派姆單抗(Pembrolizumab)、PDR-001、BGB-A317、AMP-514、ANB011及STI-A1110中之一種以上抗PD-1抗體一起投與。
[54]一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其係選自惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、透明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巢癌、卵巢透明細胞腺癌、骨‧軟組織肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、胰癌、胃癌、尿道上皮癌、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、胸膜間皮瘤及骨髓增殖症候群中之一種以上癌的進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其特徵為包含人類或人類化抗人類過敏反應素-1單株IgG1或 IgG4抗體作為有效成分，且與選自阿泰朱單抗(Atezolizumab)、阿凡路單抗(Avelumab)、杜發路單抗(Durvalumab)或BMS-936559中之一種以上抗PD-L1抗體一起投與。
[55]一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其係選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，濾胞性淋巴瘤及慢性大細胞型B細胞性淋巴瘤)及霍奇金淋巴瘤)及白血病(例如，急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)中之一種以上癌的進行抑制、再發抑制及/或治療劑，其特徵為包含人類或人類化抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體作為有效成分，且與選自阿泰朱單抗(Atezolizumab)、阿凡路單抗(Avelumab)、杜發路單抗(Durvalumab)或BMS-936559中之一種以上抗PD-L1抗體一起投與。
[56]一種過敏反應素-1拮抗劑，其係用於增強癌免疫。
[57]一種過敏反應素-1拮抗劑之用途，其係用於製造癌免疫增強劑。
[58]一種癌免疫增強方法，其包含將有效投與量的過敏反應素-1拮抗劑投與至必須進行癌治療之患者。
[59]一種過敏反應素-1拮抗劑，係用於癌之進行抑制、再發抑制及/或治療。
[60]一種過敏反應素-1拮抗劑之用途，係用於製造癌之進行抑制、再發抑制及/或治療劑。
[61]一種癌之進行抑制、再發抑制及/或治療方法，其包含將有效投與量之過敏反應素-1拮抗劑投與至必須進行癌治療之患者。
根據本發明之過敏反應素-1拮抗劑，具有癌免疫增強作用，可使用於癌之進行抑制、再發抑制及/或治療之目的。
第1圖係展示過敏反應素-1標靶載體之構造及所製作之過敏反應素-1基因剔除(以下，記載為過敏反應素-1KO或Alg1-KO)小鼠之雜合小鼠及純合小鼠的南方墨點法解析結果。
第2圖係展示在帶有小鼠大腸癌細胞株MC38之帶癌C57BL/6小鼠(WT小鼠)及過敏反應素-1KO小鼠中，MC38之腫瘤體積之隨時間變化(中央值及平均值)。
第3圖係展示在帶有小鼠黑色素瘤細胞株B16F1O之帶癌C57BL/6小鼠(WT小鼠)及過敏反應素-1KO小鼠中，B16F10之腫瘤體積之隨時間變化(中央值及平均值)。
第4圖係展示在將抗小鼠PD-1抗體4H2(10mg/kg)投與至帶有MC38之帶癌過敏反應素-1KO小鼠時，MC38之腫瘤體積之隨時間變化(右圖)。圖中，「mIgG」意指對照抗體。
第5圖係表示帶有MC38之帶癌C57BL/6小鼠(WT小鼠)及過敏反應素-1KO小鼠的腫瘤浸潤淋巴球之解析結 果。
第6圖係展示將TLR9促效劑(CpG)投與至C57BL/6小鼠(WT小鼠)及過敏反應素-1KO小鼠後，血中IFN α量的測定結果。
第7圖係展示將抗小鼠PD-1抗體4H2(3mg/kg)分別投與至帶有MC38之帶癌C57BL/6小鼠(WT小鼠)及過敏反應素-1KO小鼠時，MC38之腫瘤體積之隨時間變化。圖中，「mIgG」意指對照抗體。
第8圖係展示將抗小鼠PD-1抗體4H2(1mg/kg)分別投與至帶有MC38之帶癌C57BL/6小鼠(WT小鼠)及過敏反應素-1KO小鼠時，MC38之腫瘤體積之隨時間變化。
第9圖係展示將抗小鼠CD4抗體GK1.5(5mg/kg)分別投與至帶有MC38之帶癌C57BL/6小鼠(WT小鼠)及過敏反應素-1KO小鼠時，MC38之腫瘤體積之隨時間變化。圖中，「ratIgG2b」意指對照抗體。
第10圖係展示將抗小鼠CD4抗體GK1.5(5mg/kg)分別投與至帶有B16F10之帶癌C57BL/6小鼠(WT小鼠)及過敏反應素-1KO小鼠時，B16F10之腫瘤體積之隨時間變化。
第11圖係展示將TLR7促效劑(多尿苷)投與至C57BL/6小鼠(WT)及過敏反應素-1KO小鼠(KO)後，血中IFN α(圖中A)及IFN β(圖中B)的測定結果。
第12圖係展示將STING促效劑(cGAMP)添加至分別從C57BL/6小鼠(WT)及過敏反應素-1KO小鼠回收之腹腔內巨噬細胞中後，所產生之培養上清液中IFN β量的測定結 果。
第13圖係展示將抗小鼠PD-1抗體4H2(10mg/kg)分別投與至帶有B16F10之帶癌C57BL/6小鼠(WT小鼠)及過敏反應素-1KO小鼠時，B16F10之腫瘤體積之隨時間變化。
第14圖係展示在帶有MC38及B16F10之帶癌C57BL/6小鼠(WT小鼠)及過敏反應素-1KO小鼠中，MC38(A)及B16F10(B)之各個之平均腫瘤體積之隨時間變化。
過敏反應素-1亦稱為MILR1，係在人類中，由3種剪接變異體“過敏反應素-1L”、“過敏反應素-1S1”及“過敏反應素-1S2”構成，係各由GenBank登錄編號NP_001078892.1、AB542951.1及AB542952.1所表示之胺基酸序列所構成的膜型蛋白質。又，其之小鼠同源物稱為MCA32，具有GenBank登錄編號AB542953.1所表示之胺基酸序列。
在本說明書中，「過敏反應素-1」只要無特別限定，亦作為包含人類過敏反應素-1及其剪接變異體以及迄今被鑑定出之哺乳動物之同源物者使用。
在本說明書中，「過敏反應素-1拮抗劑」意指抑制或者減低乃至完全阻礙過敏反應素-1之原本生理學上之功能的物質。就「過敏反應素-1拮抗劑」而言，可列舉如與過敏反應素-1之天然配體拮抗，而可抑制或者減低乃至完全阻礙過敏反應素-1之免疫抑制性細胞內傳達信號的物質。具體而言，可列舉如：抗過敏反應素-1 抗體、過敏反應素-1融合蛋白質、過敏反應素-1結合蛋白質、肽或低分子化合物等。其中，過敏反應素-1融合蛋白質意指，例如，可拮抗過敏反應素-1之天然配體對過敏反應素-1之結合，而具有抑制或者減低乃至完全阻礙過敏反應素-1之免疫抑制性細胞內傳達信號的作用，且包含過敏反應素-1之細胞外結構域或其一部分的蛋白質分子，可列舉如：過敏反應素-1之細胞外結構域或其一部分與抗體之Fc區域結合而成者。又，過敏反應素-1結合蛋白質意指藉由與過敏反應素-1結合，例如，可拮抗過敏反應素-1之天然配體與過敏反應素-1之結合，而具有抑制或者減低乃至完全阻礙過敏反應素-1之免疫抑制性細胞內傳達信號之作用的蛋白質。例如，可列舉過敏反應素-1之天然配體或其細胞外結構域或其一部分、基於此等之融合蛋白質、支架蛋白質(Scaffold protein)等。就針對過敏反應素-1之支架蛋白質而言，可列舉例如Adnectin(國際公開第2001/64942號)、Affibody(註冊商標)(國際公開第95/19374號、國際公開第2000/63243號)、Anticalin(註冊商標)(國際公開第99/16873號)、Avimer(NatureBiotechnology(2005),Vol.23,pp.1556-1561)、DARPin(Nature Biotechnology(2004),Vol.22,pp.575-582)、LRRP(Nature(2004),Vol.430,No.6996,pp.174-180)、Affilin(註冊商標)(國際公開第2001/04144號及國際公開第2004/106368號)、Affitin(Journal of Molecular Biology(2008),Vol.383,No.5,pp.1058-1068)、Fynomer(國際公開第2011/023685號) 等，然而不以此等為限。再者，阻礙過敏反應素-1之基因表現或蛋白質合成的過敏反應素-1之反義RNA或siRNA(small interfering RNA)，就作為抑制或者減低乃至完全阻礙過敏反應素-1之原本生理功能的物質而言，亦與過敏反應素-1拮抗劑同樣有用。
在根據本發明之過敏反應素-1拮抗劑中，抗過敏反應素-1抗體或過敏反應素-1結合蛋白質，是否與過敏反應素-1之天然配體拮抗，例如，可依照以下之方法確認。
首先，製作過敏反應素-1融合蛋白質，探索該融合蛋白質所結合之細胞株。使用已確認過敏反應素-1融合蛋白質可特異性結合的細胞株，以過敏反應素-1拮抗劑對於過敏反應素-1融合蛋白質與該細胞之結合是否拮抗作為指標，可確認是否為過敏反應素-1拮抗劑。例如，過敏反應素-1融合蛋白質可結合於來自人類急性單核球性白血病之細胞株THP-1，藉由監測過敏反應素-1融合蛋白質與THP-1之結合阻礙活性，可取得過敏反應素-1拮抗劑。
在本說明書中，「抗體」包含全長抗體，亦即，由以二硫鍵連結之2個重鏈及2個輕鏈所構成的全部長度之抗體或其抗體斷片(例如，單鏈抗體(例如，Fab、Fab’、Fv、scFv等)及(Fab’)2)及多重特異性抗體(例如，二重特異性抗體、雙功能抗體(diabody)等)。
在本說明書中，「單株抗體」意指由對特定 抗原具有單一結合特異性且實質上均勻之集團所構成的抗體。在本發明中所使用之單株抗體，可依照雜交瘤(hybridoma)法(例如，參照Kohler及Milstein氏等，Nature(1975),256：495-97、Hongo氏等，Hybridoma(1995),14(3)：253-260、Harlow氏等，Antibodies：A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版；1988)及Hammerling氏等，Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas,563-681(Elsevier,N.Y.,1981))、重組DNA法(例如，參照美國專利第4816567號)、噬菌體展示法(phage display)(例如，參照Ladner氏等之美國專利第5223409號、5403484號及5571698號、Dower氏等之美國專利第5427908號及5580717號、McCafferty氏等之美國專利第5969108號及6172197號及Griffiths氏等之美國專利第5885793號、6521404號、6544731號、6555313號、6582915號及6593081號)而製作。
在本說明書中「多重特異性抗體」意指一分子中對二個以上相異之抗原分子或抗原表位具備結合特異性的抗體，就其代表而言，可列舉二重特異性抗體之形態。其中，抗原表位可為二個以上相異之抗原分子上的抗原表位，亦可為存在於同一抗原分子上的二個以上相異之抗原表位。二重特異性抗體之形態，可為例如雙功能抗體、二重特異性sc(Fv)2、二重特異性小分子(minibody)、二重特異性F(ab’)2、二重特異性雜交抗體、共有結合型雙功能抗體(二重特異性DART)(國際公開第2006/113665號或國際公 開第2008/157379號)、二重特異性(FvCys)2(J.Immunol.,1992,Vol.149,No.1,p.120-126)、二重特異性F(ab’-zipper)2(J.Immunol.,1992,Vol.148,No.5,p.1547-1553)、二重特異性(Fv-zipper)2(Biochemistry,1992,Vol.31,No.6,p.1579-1584)、二重特異性三鏈抗體(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1993,Vol.90,No.14,p.6444-6448)及二重特異性mAb2(www.f-star.com/technology_mab.html)等。
在本說明書中「抗體斷片」意指全長抗體之一部分，至少包含抗原結合部分的抗體，例如，可列舉Fab、Fab’、Fv、scFv及F(ab’)2等。其中，抗原結合部分意指抗體可結合於其抗原的最少單位，例如，其係由配置有互補性決定區域(CDR)的框架區域所構成，其中此等CDR係分別存於重鏈可變區域及輕鏈可變區域中之各3個CDR，藉由此等CDR之組合而可識別目的抗原。
在本說明書中，「嵌合抗體」意指可變區域序列及恆定區域序列分別來自哺乳動物之抗體，例如，可變區域序列來自小鼠抗體，恆定區域序列來自人類抗體者。嵌合抗體，可藉由上述之雜交瘤法、重組DNA法或噬菌體展示方法單離出抗體產生性雜交瘤，藉由周知之手法從該雜交瘤單離出編碼抗體可變區域的基因，然後使用周知之方法，將該基因與來自人類之編碼抗體恆定區域的基因連結而製作(例如，參照Cabilly氏等之美國專利第4816567號)。
在本說明書中，「人類化抗體」意指將來自 如小鼠之其他哺乳類物種之生殖細胞型的CDR序列移植至人類框架序列上而得之抗體。在人類化抗體之情況，亦可由上述方法單離之抗體產生雜交瘤，藉由周知方法將編碼單離之抗體CDR區域的基因，使用周知之方法，與編碼來自人類之抗體框架區域的基因連結而製作(例如，參照Winter氏之美國專利第5225539號及第5530101號、Queen氏等之美國專利第5585089號及第6180370號)。
在本說明書中，「人類抗體」意指框架區域及CDR區域所構成之可變區域以及恆定區域兩者均係來自人類生殖細胞型免疫球蛋白序列的抗體。在本發明中所使用之人類抗體，可藉由使用以可產生人類抗體之方式經轉形的小鼠，例如，Humab小鼠(例如，參照根據Lonberg及Kay氏等之美國專利第5545806號、第5569825號、第5625126號、第5633425號、第5789650號、第5877397號、第5661016號、第5814318號、第5874299號及第5770429號)、KM小鼠(例如，參照Ishida氏等之國際公開第2002/43478號)、Xeno小鼠(例如，參照美國專利第5939598號、第6075181號、第6114598號、第6150584號及第6162963號)或Tc小鼠(例如，參照Tomizuka氏等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)：722-727)的方法來製作。又，亦可使用再構築有人類免疫細胞之SCID小鼠(例如，參照Wilson氏之美國專利第5476996號及第5698767號)來調製，該小鼠可藉由免疫引起人類抗體應答。再者，本發明中所使用之人類抗體亦可藉由上述之噬菌體展示方法製作。
在本說明書中「同型」，係用於稱呼藉由重鏈恆定區域基因所編碼的抗體類別(例如，IgM或IgG)。就根據本發明之抗過敏反應素-1抗體而言，較佳同型為IgG1或IgG4，其中，就IgG1而言，以使對Fc受體之結合可消失或減弱之方式，將其重鏈恆定區域之任意胺基酸置換、刪除或插入而得的改變體為更佳。就IgG4而言，以使調換(swapping)可受到抑制之方式，將其重鏈恆定區域之任意胺基酸置換、刪除或插入而得的改變體為更佳。
在本說明書中「融合蛋白質」意指具有各個相異特性之蛋白質互相共價鍵結而成之具有2個部分的多肽，例如，在利用膜結合型蛋白質作為融合蛋白質之情況，為了促進蛋白質本身之可溶性，有時主要為細胞外之任何部分與抗體之Fc區域結合而成之融合蛋白質。
就可被選擇作為本發明之過敏反應素-1拮抗劑的抗過敏反應素-1抗體而言，較佳係以使解離常數(Kd值)成為5×10-8M以下之方式結合於人類過敏反應素-1，更佳係以使Kd值成為1×10-8M以下之方式結合於人類過敏反應素-1，進一步更佳係以使Kd值成為5×10-9M以下之方式結合於人類過敏反應素-1，特佳係以使Kd值成為1×10-9M以下之方式結合於人類過敏反應素-1。
再者，在其他態樣中，就抗過敏反應素-1抗體而言，較佳為抗人類過敏反應素-1多重特異性抗體，其為可識別同一抗原分子上存在之二種以上相異之抗原表位的抗體。
再者，在另一個態樣中，就抗過敏反應素-1抗體而言，較佳為抗人類過敏反應素-1單株抗體，進一步更佳為抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體。
在本說明書中「癌治療」意指包含例如用於(i)使癌細胞之增殖減少、(ii)使起因於癌之症狀減低、(iii)使癌患者之生活品質提高、(iv)使已經投與之其他抗癌劑或癌治療輔助藥的用量減低、及/或(v)使癌患者之生存延長所進行的治療，「癌之進行抑制」意指延遲癌之進行、使與癌關連之症狀安定化及使症狀之進行後退。又，「再發抑制」意指對藉由癌治療或癌切除手術使癌病變完全或實質上消滅或去除之患者，而預防性地抑止癌之再發。
其中，成為過敏反應素-1拮抗劑之進行抑制、再發抑制及/或治療之對象的癌，包含任何固態癌及血液癌，就固態癌而言，尤其就可期待特別效果之癌而言，可列舉如：惡性黑色素瘤(例如，皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如，扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、透明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巢癌、卵巢透明細胞腺癌、骨‧軟組織肉瘤(例如，尤因氏肉瘤、兒童橫紋肌肉瘤及子宮體部平滑肌肉瘤)、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、鼻咽頭癌、子宮癌(例如，子宮頸癌及子宮體癌)、肛門癌(例如，肛門管癌)、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、胰癌、胃癌、尿道上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿道癌、尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原 發性腹膜癌、胸膜間皮瘤及骨髓增殖症候群。又，就特別可期待效果之血液癌而言，可列舉如：多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，濾胞性淋巴瘤及慢性大細胞型B細胞性淋巴瘤)及霍奇金淋巴瘤)及白血病(例如，急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)。
再者，對於其他癌，例如膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如，梅克爾細胞癌)、直腸癌、結腸癌、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎癌、腦腫瘤、脊椎腫瘤、卡波西肉瘤、扁平上皮癌、慢性或急性淋巴球性白血病、成人T細胞白血病、中樞神經系原發惡性淋巴瘤、骨髓異形成症候群、兒童癌或原發不明癌，亦可期待效果。
再者，根據本發明之過敏反應素-1拮抗劑，尤其對於基於既有之抗癌劑(抗惡性腫瘤劑)治療效果不充分的癌患者，可藉由處方該劑，而見到其之有用性。其中，尤其基於腫瘤免疫治療藥之治療效果不充分的癌患者，藉由處方該劑，特別可見到其之有用性。其中，就「基於抗癌劑之治療效果不充分的癌患者」而言，可列舉如，在其之腫瘤縮小效果判定固體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，亦可簡稱為RECIST)中，即使藉由基於既有抗癌劑之治療，亦被判定為「進行(PD)」的患者。又，就既有之抗癌劑而言，可列舉如：烷基化藥、鉑製劑、代謝拮抗劑(例如，葉酸代謝拮抗藥、吡啶代謝阻礙藥、嘌呤代謝阻礙藥、核糖核苷酸還原酶阻礙藥、核苷酸類似物)、拓 樸異構酶阻礙藥、微管聚合阻礙藥、微管脫聚合阻礙藥、抗腫瘤性抗生物質、細胞激素製劑、抗荷爾蒙藥、分子標靶藥及腫瘤免疫治療藥等。
其中，就烷基化藥而言，可列舉如：達卡巴嗪(dacarbazine)、尼莫斯汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、福莫斯汀(fotemustine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及異環磷醯胺(ifosfamide)等。就鉑製劑而言，可列舉如：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)等。就葉酸代謝拮抗藥而言，可列舉如：培美曲塞(pemetrexed)、亞葉酸鈣(leucovorin)及甲胺蝶呤(methotrexate)等。就吡啶代謝阻礙藥而言，可列舉如：TS-1(註冊商標)、5-氟尿嘧啶、UFT、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)及卡培他濱(capecitabine)等。就核苷酸類似物而言，可列舉如：吉西他濱(gemcitabine)等。就拓樸異構酶阻礙藥而言，可列舉如：伊立替康(irinotecan)及依托泊苷(etoposide)等。就微管聚合阻礙藥而言，可列舉如：長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)等。就微管脫聚合阻礙藥而言，可列舉如：多西他賽(docetaxel)及紫杉醇(pacritaxel)等。就抗腫瘤性抗生物質而言，可列舉如：博來黴素、絲列黴素C及表柔比星(epirubicin)等。就細胞激素製劑而言，可列舉如：IFN-α 2a、IFN-α 2b、Peg IFN-α 2b、天然型IFN-β及介白素-2等。就抗荷爾蒙藥而言，可列舉如：他莫昔芬(tamoxifen)、氟維斯群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林 (leuprorelin)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依曲美坦(exemestane)等。就分子標靶藥而言，可列舉如：伊馬替尼(Imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、貝伐單抗(bevacizumab)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、截克瘤(crizotinib)、西羅莫司(emsirolimus)、依維莫司(everolimus)、阿西替尼(axitinib)帕唑帕尼(pazopanib)、癌瑞格(regorafenib)、西妥昔單抗(cetuximab)、利妥昔單抗(rituximab)等。
在本說明書中「腫瘤免疫治療」意指增強對癌之免疫反應，亦即，藉由對癌之免疫增強，抑制癌之增殖，使癌縮小或消滅之治療法，「腫瘤免疫治療藥」意指具有增強其免疫反應之作用的藥劑。就此等治療藥而言，可列舉如：抗PD-1抗體(例如，人類抗人類PD-1單株(中和)抗體(例如，納武單抗(Nivolumab)及REGN-2810)及人類化抗人類PD-1單株(中和)抗體(例如，派姆單抗(Pembrolizumab)、PDR-001、BGB-A317及AMP-514(別稱：MEDI0680))、ANB011(別稱：TSR-042)及STI-A1110)、抗PD-L1抗體(例如，阿泰朱單抗(Atezolizumab)(別稱：RG7446或MPDL3280A)、阿凡路單抗(Avelumab)(別稱：PF-06834635或MSB0010718C)、杜發路單抗(Durvalumab)(別稱：MEDI4736)、BMS-936559、STI-1010、STI-1011及STI-1014)、PD-1拮抗劑(例如，AUNP-12)、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質(例如，AMP-224)、抗CTLA-4抗體(例如，易普立單抗(Ipilimumab)及伊匹單抗 (Tremelimumab))、抗LAG-3抗體(例如，BMS-986016及LAG525)、抗Tim3抗體(例如，MBG453)、抗KIR抗體(例如，Lirilumab)、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CD137抗體(例如，烏瑞盧單抗(Urelumab))、抗OX40抗體(例如，MEDI6469)、抗HVEM抗體、抗CD27抗體(例如，伐利魯單抗(Varlilumab))、抗GITR抗體(例如，MK-4166及TRX-518)、抗CD28抗體、抗CCR4抗體(例如，莫加立珠單抗(Mogamulizumab))、抗CD4抗體(例如，MTRX-1011A、TRX-1、伊巴珠單抗(Ibalizumab)、huB-F5、札木單抗(Zanolimumab)、4162W94、克列昔單抗(Clenoliximab)、克立昔單抗(Keliximab)、AD-519、PRO-542、西利珠單抗(Cedelizumab)、TNX-355、迭西珠單抗(Dacetuzumab)、曲加珠單抗(Tregalizumab)、普立昔單抗(Priliximab)、MDX-CD4、CAMPATH-9、IT1208)、TLR促效劑、及STING促效劑(例如，MIW815)等。再者，本說明書中之腫瘤免疫治療藥，不包含根據本發明之過敏反應素-1拮抗劑。
其中，納武單抗(Nivolumab)可依據WO2006/121168記載之方法製造，派姆單抗(Pembrolizumab)可依據WO2008/156712記載之方法製造，BMS-936559可依據WO2007/005874記載之方法製造，易普立單抗(Ipilimumab)可依據WO2001/014424記載之方法製造。
根據本發明之過敏反應素-1拮抗劑，通常對全身或局部，以非經口方式投與。其投與量雖隨年齡、 體重、症狀、治療效果、投與方法、處理時間等而不同，然而通常成人每一人以一次0.1μg/kg至300mg/kg之範圍，特佳為0.1mg/kg至10mg/kg之範圍，一日一次至數次非經口投與，或以一日1小時至24小時之範圍持續投與至靜脈內。當然如前述，由於投與量隨各種條件而變動，有時使用比上述投與量少之量即已充分，有時必須以超過此範圍之量投與。
根據本發明之過敏反應素-1拮抗劑，為了(1)癌之進行抑制、再發抑制及/或治療效果之增強、(2)組合而使所使用之其他藥劑的投與量減低，及/或(3)組合而使所使用之其他藥劑之副作用輕減，亦可與用於上述癌之治療的一種以上其他藥劑(主要為抗癌劑)一起組合而使用。在過敏反應素-1拮抗劑與其他藥劑分別投與之情況，可先投與過敏反應素-1拮抗劑，於其之投與後，再投與其他藥劑，或先投與其他藥劑，然後投與過敏反應素-1拮抗劑，又，在上述投與方面，亦有一定期間，兩藥劑被同時投與之期間。又，各個藥劑之投與方法可相同亦可相異。依據藥劑之性質，亦可以含有過敏反應素-1拮抗劑之製劑及含有其他藥劑之製劑的套組來提供。其中，其他藥劑之投與量，可依據臨床上所用之用量為基準而適宜選擇。又，其他藥劑，亦可將任何2種以上以適宜之比率組合而投與。又，前述其他藥劑，不僅包含迄今所出現者，亦包含今後出現者。
就被列舉作為其他藥劑之一主要例子的抗 癌劑而言，可列舉如上述之抗癌劑。
根據本發明之過敏反應素-1拮抗劑，可被製劑化成注射劑或點滴用輸液來使用。注射劑或輸液可為水溶液、懸浮液或乳液之任一種形式，又，亦可被製劑化成藉由用時添加溶劑而溶解、懸浮或乳化後使用的固體製劑。就使用於注射劑或點滴用輸液的溶劑而言，可使用例如注射用蒸餾水、生理食鹽水、葡萄糖溶液及等張液(例如，氯化鈉、氯化鉀、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、硼砂、丙二醇等溶液)等。
其中，就注射劑或點滴用輸液、或藉由使用時添加溶劑而溶解、懸浮或乳化後使用之固體製劑所使用的藥學上可容許之載劑而言，可列舉如：安定劑、溶解輔助劑、懸浮劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑、防腐劑、pH調整劑及抗氧化劑等。就安定劑而言，可使用例如各種胺基酸、白蛋白、球蛋白、明膠、甘露醇、葡萄糖、葡萄聚糖、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙底酸鈉、檸檬酸鈉、二丁基羥基甲苯等。就溶解輔助劑而言，可使用例如醇(例如，乙醇等)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇等)、非離子性界面活性劑(例如，Polysorbate 80(註冊商標)、HCO-50等)等。就懸浮劑而言，可使用例如單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羥基甲基纖維素、月桂基硫酸鈉等。就乳化劑而言，可使用例如阿拉伯膠、海藻酸鈉、黃蓍膠等。就無痛化劑而言，可使用例如苄醇、氯丁 醇、山梨醇等。就緩衝劑而言，可使用例如磷酸緩衝液、乙酸緩衝液、硼酸緩衝液、碳酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、TRIS緩衝液、麩胺酸緩衝液、ε胺基己酸緩衝液等。就保存劑而言，可使用例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苄醇、苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、脫氫乙酸鈉、乙底酸鈉、硼酸、硼砂等。就防腐劑而言，可使用例如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸、氯丁醇等。就pH調整劑而言，可使用例如鹽酸、氫氧化鈉、磷酸、乙酸等。就抗氧化劑而言，可使用例如(1)如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等水溶性抗氧化劑、(2)如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、卵磷酯、棓酸丙酯、α-生育酚等油溶性抗氧化劑及(3)如檸檬酸、伸乙基二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸等金屬螯合劑等。
注射劑或點滴用輸液，可藉由在其最終步驟中滅菌或以無菌操作法，例如，用過濾器等過濾而滅菌，繼而充填於無菌容器而製造。又，注射劑或點滴用輸液，亦可將藉由真空乾燥及凍結乾燥之無菌粉末(亦可包含藥學上可容許之載劑的粉末)在使用時溶解於適當溶劑而使用。
藉由以下之實施例更詳細地說明本發明，然而本發明之範圍不受其等之限定。本技術領域人士可基於本發明之記載進行各種變更、修飾，然而此等變更、修 飾亦包含於本發明。
[實施例]
實施例1：過敏反應素-1KO小鼠之製作
構築過敏反應素-1標的載體。詳細而言，將包含過敏反應素-1之開始密碼子的第一外顯子，以新黴素耐性基因卡匣置換(第1圖A)。將直鏈化之過敏反應素-1標的載體以電穿孔(electroporation)法轉染至來自C57BL/6N小鼠之ES細胞。藉由藥劑耐性篩選來選擇該轉染細胞，藉由南方墨點法解析，選擇發生同源重組之純系(clone)。使用陽性純系，藉由集合(aggregation)法進行嵌合小鼠之製作。在受容胚方面，使用ICR之8細胞期胚。所得到之嵌合小鼠之嵌合率，係以身體全部毛色之比率為基準來判定。使用所得到之嵌合小鼠個體，與C57BL/6N小鼠進行交配，關於F1產子，藉由南方墨點法進行基因解析，係得到F1雜合個體。使F1雜合個體雌雄交配，所得到之Alg1-KO小鼠，藉由南方墨點法進行基因解析來確認(第1圖B)。
過敏反應素-1KO小鼠，特別是由於未顯示觀察到的表現型，可期待過敏反應素-1拮抗劑之副作用輕微。
實施例2：過敏反應素-1KO小鼠之腫瘤增殖(MC38)
將MC38以2.0×105/小鼠之量皮下移植於C57BL/6小鼠(WT小鼠)及Alg1-KO小鼠。將一群之例數設定為15例。 從移植日算起在第7日、10日、14日、17日、21日及24日分別測定MC38之腫瘤體積。第2圖展示各群之腫瘤體積之中央值(第2圖左圖)及平均值±標準誤差(第2圖右圖)之隨時間變化。過敏反應素-1KO小鼠與野生型小鼠相較，前者腫瘤增殖顯著地受到抑制。
實施例3：過敏反應素-1KO小鼠之腫瘤增殖(B16F10)
將B16F10以2.0×105/小鼠之量皮下移植於C57BL/6小鼠(WT小鼠)及Alg1-KO小鼠。一群之例數設定為10例。以移植當日為第0日，從移植日算起於第7日、11日、14日、18日及21日分別測定各群之B16F10的腫瘤體積。抗小鼠PD-1抗體4H2(以WO2006/121168之實施例12記載之方法所製作的抗體)投與群，係將4H2於移植至WT小鼠之當日、第6日、第12日及第18日進行腹腔內投與。第3圖展示各群之腫瘤體積之中央值(第3圖左圖)及平均值±標準誤差(第3圖右圖)的隨時間變化。如第3圖所示，關於B16F10，過敏反應素-1KO小鼠與野生型小鼠相較，其腫瘤增殖亦顯著地受到抑制。另一方面，對WT小鼠投與抗小鼠PD-1抗體4H2之群，於移植後第21日之腫瘤體積的中央值為1985.6mm3(平均值：2105.0±418.4mm3)。再者，只帶癌之非投與群於第21日之腫瘤體積的中央值為2661.0mm3(平均值：2622.6±377.1mm3)。
從實施例2及3之結果，顯示藉由阻礙過敏反應素-1，可抑制腫瘤增殖。
實施例4：過敏反應素-1KO小鼠中之抗PD-1抗體的效果
將MC38以2.0×105細胞/小鼠之量皮下移植至C57BL/6小鼠(WT小鼠)及Alg1-KO小鼠中。以移植當日當作第0日，將mIgG及抗小鼠PD-1抗體4H2於移植當日、第6日及第12日進行腹腔內投與。4H2之投與量為10mg/kg(只有移植第0日為20mg/kg)。一群之例數，只帶癌之群(第4圖左圖)為15例、抗體投與群(第4圖右圖)為10例。從移植日算起於第7日、11日、14日、18日、21日、24日及27日分別測定MC38之腫瘤體積。第4圖展示各群之腫瘤體積之平均值±標準誤差的隨時間變化。對過敏反應素-1KO小鼠投與4H2抗體之群，與對過敏反應素-1KO小鼠投與對照抗體之群相較，前者腫瘤增殖進一步受到抑制，於測定期間完全未見到腫瘤增殖。
從實施例3及實施例4之結果，顯示藉由過敏反應素-1阻礙及PD-1阻礙，可發揮相乘效果。
實施例5：過敏反應素-1KO小鼠之癌免疫增強
將MC38以2.0×105細胞/小鼠之量皮下移植至C57BL/6小鼠(WT小鼠)及Alg1-KO小鼠。一群之例數為11例或12例。移植15日後，從各小鼠摘出腫瘤，以膠原酶處理後，調製腫瘤細胞。將調製之細胞進行抗體染色，用FACS測定腫瘤中浸潤之CD8陽性T細胞數及腫瘤抗原(p15E)特異性CD8陽性T細胞數。第5圖展示每1mg腫瘤之浸潤淋巴 球數的平均值±標準誤差。過敏反應素-1KO小鼠，與野生型小鼠相較，前者腫瘤浸潤CD8細胞(第5圖中，CD8+Tcell)之增加及腫瘤特異性CD8細胞(第5圖中，CD8+tetramer+)之增加顯著。
實施例6：過敏反應素-1KO小鼠中之IFN α產生增強
將各種CpG寡核苷酸(CpG-ODN)與脂質轉染試藥DOTAP混合而成者，分別以52nmol/kg之量從尾靜脈投與至C57BL/6小鼠(WT小鼠)及過敏反應素-1KO小鼠。在投與2、6及24小時後從尾靜脈採血，藉由ELISA測定血中IFN α量。第6圖展示各群及各評價點的血中IFN α量(pg/mL)之平均值±標準誤差。過敏反應素-1KO小鼠，與野生型小鼠相較，前者IFN α產生顯著地增加。
從實施例5及實施例6之結果，顯示過敏反應素-1阻礙可增強腫瘤免疫。
實施例7：過敏反應素-1KO小鼠中之抗PD-1抗體的效果
將MC38以2.0×105細胞/小鼠之量皮下移植至C57BL/6小鼠(WT小鼠)及Alg1-KO小鼠中。以移植當日當作第0日，將對照抗體mIgG及抗小鼠PD-1抗體4H2於移植當日、第6日及第12日進行腹腔內投與。4H2之投與量為1或3mg/kg。一群之例數為10例。從移植日算起於第7日、11日、13日、18日、21日及24日分別測定MC38之腫瘤體積。第7圖及第8圖展示各群之腫瘤體積之平均值±標準誤 差的隨時間變化。
在將1及3mg/kg之4H2抗體分別投與至Alg1-KO小鼠之群中，亦可見到與實施例4所見者相同程度的抗腫瘤效果。其中，各群於第32日之腫瘤消失例數如以下所示。
Figure 105128421-A0202-12-0035-1
實施例8：過敏反應素-1KO小鼠中之抗CD4抗體的效果
將MC38或B16F10以2.0×105細胞/小鼠之量皮下移植至C57BL/6小鼠(WT小鼠)及Alg1-KO小鼠中。以移植當日當作第0日，將對照抗體ratIgG2b及抗小鼠CD4抗體GK1.5(BioXcell)於第5日進行腹腔內投與。抗體之投與量為5mg/kg。一群之例數為10例。MC38及B16F10之腫瘤體積，分別於從移植日算起第7日、11日、14日、18日、21日、25日及28日進行測定。但是，對於死亡或經安樂死處分之個體數超過例數之半數之群，以確認死亡之次一測定為腫瘤測定最終日。第9圖及第10圖展示各群之腫瘤體積之平均值±標準誤差的隨時間變化。對Alg1-KO小鼠投與GK1.5之群，與對Alg1-KO小鼠投與對照抗體之群相較， 前者可進一步抑制腫瘤增殖。
實施例9：過敏反應素-1KO小鼠中的多尿苷(polyuridine)投與後之I型IFN產生
將多尿苷與為脂質體系轉染試藥之DOTAP一起經由靜脈內投與至C57BL/6小鼠(WT小鼠)及Alg1-KO小鼠。投與用量為50μg/小鼠。投與2小時後及6小時後之血清中IFN α及IFN β藉由ELISA法定量。第11圖展示各群之血清中IFN α量及IFN β量。對Alg1-KO小鼠投與多尿苷之群，與WT比較，前者可見到IFN α及IFN β之產生量增加。
實施例10：對來自過敏反應素-1KO小鼠之腹腔巨噬細胞cGAMP刺激後之I型IFN產生
將3%巰基乙酸培養基以1mL/個體腹腔內投與至C57BL/6N小鼠及Alg1-KO小鼠，3日後，注入5mMEDTA/PBS5mL，將腹腔洗淨，回收腹腔洗淨液。溶血處理後，以流式細胞儀算出腹腔浸潤細胞中之CD11b+F4/80+細胞的比率。
將CD11b+F4/80+細胞以成為2×105細胞/孔之方式播種於96孔培養盤，1小時後除去培養上清液，進一步用培養基洗淨1次，各添加含有3、10及30μM環形GMP-AMP(cGAMP)之培養基。24及48小時後回收培養上清液，將培養上清液中之IFN-β量定量之。第12圖展示各群之IFN β量。對來自Alg1-KO小鼠之巨噬細胞以cGAMP刺激之群，與WT比較，前者可見到IFN β之產生量增加。
實施例11：過敏反應素-1KO小鼠中之抗PD-1抗體的效果
將B16F10以2.0×105細胞/小鼠之量皮下移植至C57BL/6小鼠(WT小鼠)及Alg-1KO小鼠。以移植當日作為第0日，將mIgG及抗小鼠PD-1抗體4H2於移植當日、第6日、第12日及第18日進行腹腔內投與。4H2之投與量為10mg/kg(僅移植第0日為20mg/kg)。一群之例數為10例。從移植日算起於第7日、11日、14日、18日及21日分別測定B16F10之腫瘤體積。第13圖展示各群之腫瘤體積之中央值的隨時間變化。對過敏反應素-1KO小鼠投與4H2抗體之群，與其他群相較，前者腫瘤增殖顯著地受到抑制。
實施例12：在再激發(rechallenge)試驗中過敏反應素-1缺損及抗PD-1抗體之併用效果
將MC38以2.0×105/小鼠之量皮下移植至C57BL/6小鼠(WT小鼠)及過敏反應素-1KO(Alg1-KO)小鼠，於移植當日、第6日、第12日及第18日，經由腹腔內投與抗小鼠PD-1抗體4H2。4H2之投與量，就WT小鼠而言為10mg/kg(只有移植第0日為20mg/kg)，就Alg1-KO小鼠而言為1mg/kg或3mg/kg(只有於移植第0日為2mg/kg或6mg/kg)。移植一群之例數，就WT小鼠而言為20例，就Alg1-KO小鼠而言在各投與量下各為10例。在移植第32日，就WT小鼠而言20例中有8例，就Alg1-KO小鼠而言20例中有14例，可見到腫瘤完全排除(CR)。
於從最初移植算起第42日，將MC38於右側腹部，將B16F10於左側腹部，以2.0×105/小鼠之量皮下移植至成為CR之WT小鼠及Alg1-KO小鼠。從移植日算起於第7日、11日、14日、18日、21日、25日、28日、32日、35日、39日及42日，分別測定MC38及B16F10之腫瘤體積。第14圖展示各群之腫瘤體積之平均值±標準誤差的隨時間變化。在MC38方面，WT小鼠8例中有7例，Alg1-KO小鼠14例全部，腫瘤被排除。另一方面，在B16F10方面，WT小鼠8例中有1例，Alg1-KO小鼠14例中有11例，腫瘤被排除，在對Alg1-KO小鼠投與4H2而成為CR之群，與對WT小鼠投與4H2而成為CR之群相較，前者可見到更多之CR個體。
此表示在只以PD-1阻礙使癌細胞MC38完全排除之小鼠中，該小鼠之免疫系統雖然對已經遇過之癌細胞MC38已建立免疫記憶，然而對初次遇到之癌細胞B16F10，記憶CD8T細胞未發揮充分功能。另一方面，藉由PD-1阻礙與過敏反應素-1阻礙共存，該小鼠之免疫系統對遇過之癌細胞MC38所建立的記憶CD8T細胞，即使初次遇到癌細胞B16F10，亦可發揮充分功能，將其完全排除。其中，B16F10可被視作再發之癌細胞。亦即，與在只有PD-1阻礙之環境中之免疫系統所記憶之癌抗原的種類相較，顯示在PD-1阻礙與過敏反應素-1阻礙共存之環境中的免疫系統所記憶之癌抗原涵蓋更多種類。在PD-1阻礙與過敏反應素-1阻礙共存之環境中的免疫系統所記憶之 癌抗原的範圍涵蓋抗原性更弱的癌抗原。因此，關於此等抗原性弱之抗原，研判在通常之環境中免疫系統無法識別癌抗原，即使在只有PD-1阻礙之環境中，亦難以識別癌抗原。再者，若使過敏反應素-1阻礙之環境持續，免疫系統對於在通常環境中抗原完全無法被識別之癌細胞，且即使於只有PD-1阻礙之環境中抗原亦難被識別之癌細胞，變得可識別其抗原，因此，對於新的癌細胞，換句話說對於再發之癌細胞，亦能發揮抗腫瘤效果。
從實施例6、9及10之結果顯示：過敏反應素-1阻礙，可增強對於STING促效劑或TLR配體之反應性。研判在過敏反應素-1阻礙之環境中，對於癌細胞所具有之抗原性低的癌抗原，藉由免疫系統進行抗原識別，使CD8T細胞活化，攻擊癌細胞，帶來所謂「來自死滅之癌細胞的STING促效劑或TLR配體，於過敏反應素-1阻礙之環境中進一步增強癌免疫反應」的相乘效果，致使可以預防再發。
[產業上之可利用性]
根據本發明之過敏反應素-1拮抗劑具有癌免疫增強作用，可使用於癌之進行抑制、再發抑制及/或治療之目的。
由於本案的圖均為實驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (26)

  1. 一種下述(i)或(iii)之用途，係用於製造固態癌免疫增強劑；(i)抗過敏反應素-1抗體、(iii)過敏反應素-1融合蛋白質；其中，前述(i)或(iii)抑制過敏反應素-1之免疫抑制性細胞內傳達信號。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，前述固態癌免疫增強劑係用於固態癌之進行抑制、再發抑制及/或治療者。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，抗過敏反應素-1抗體為抗人類過敏反應素-1抗體。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，抗過敏反應素-1抗體為單株抗體。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中，抗過敏反應素-1單株抗體為IgG1或IgG4同型(isotype)。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中，抗過敏反應素-1單株抗體為選自Fab、Fab’、Fv、scFv及(Fab’)2斷片所構成之群組的抗體斷片。
  7. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中，抗過敏反應素-1單株抗體為人類化或人類抗體。
  8. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中，抗過敏反應素-1單株抗體為人類化或人類抗人類過敏反應素-1單株IgG1或IgG4抗體。
  9. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，抗過敏反應素-1抗體為過敏反應素-1多重特異性抗體，其係能識別存在於過敏反應素-1中相同分子上之二種以上相異的抗原表位(epitope)之抗體。
  10. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，固態癌為選自惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、透明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巢癌、卵巢透明細胞腺癌、骨‧軟組織肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、胰癌、胃癌、尿道上皮癌、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、胸膜間皮瘤及骨髓增殖症候群之一種以上之癌。
  11. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，將前述固態癌免疫增強劑投與至抗癌劑之治療效果不充分的癌患者。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，前述抗癌劑為腫瘤免疫治療藥。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中，腫瘤免疫治療藥為選自抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CD137抗體、抗OX40抗體、抗HVEM抗體、抗CD27抗體、抗GITR抗體、抗CD28抗體、抗CCR4抗體及抗CD4 抗體之一種以上之藥劑。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，抗PD-1抗體為納武單抗(Nivolumab)、REGN-2810、派姆單抗(Pembrolizumab)、PDR-001、BGB-A317、STI-A1110或AMP-514。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，抗PD-L1抗體為阿泰朱單抗(Atezolizumab)、阿凡路單抗(Avelumab)、杜發路單抗(Durvalumab)或BMS-936559。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，抗CTLA-4抗體為易普立單抗(Ipilimumab)或催美利單抗(Tremelimumab)。
  17. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，PD-L2融合蛋白質為AMP-224。
  18. 如申請專利範圍第1或2所述之用途，其中，進一步投與一種以上之抗癌劑。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中，前述(i)或(iii)及前述抗癌劑係以個別製劑之形式投與。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中，前述(i)或(iii)及前述抗癌劑係以單一製劑之形式投與。
  21. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中，抗癌劑為腫瘤免疫治療藥。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之用途，其中，腫瘤免疫治療藥為選自抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA- 4抗體、抗LAG-3抗體、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CD137抗體、抗OX40抗體、抗HVEM抗體、抗CD27抗體、抗GITR抗體、抗CD28抗體、抗CCR4抗體及抗CD4抗體之一種以上者。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中，抗PD-1抗體為納武單抗(Nivolumab)、REGN-2810、派姆單抗(Pembrolizumab)、PDR-001、BGB-A317、STI-A1110或AMP-514。
  24. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中，抗PD-L1抗體為阿泰朱單抗(Atezolizumab)、阿凡路單抗(Avelumab)或杜發路單抗(Durvalumab)。
  25. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中，抗CTLA-4抗體為催美利單抗(Tremelimumab)。
  26. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中，PD-L2融合蛋白質為AMP-224。
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