JP2018016619A - Allergin−1アンタゴニストによるがん免疫増強剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明にかかるAllergin−1アンタゴニストは、がん免疫増強作用を有しており、がんの進行抑制、再発抑制および/または治療のために使用することができる。特に、腫瘍免疫治療薬による治療効果が十分ではないがん患者を対象とする治療、あるいは抗がん剤との併用によるがん治療に有用である。
【選択図】なし
Description
[1] Allergin−1アンタゴニストを有効成分として含むがん免疫増強剤。
[2] がんの進行抑制、再発抑制および/または治療のために使用される前項[1]記載の剤。
[3] Allergin−1アンタゴニストを有効成分として含む、がんの進行抑制、再発抑制および/または治療剤。
[4] Allergin−1アンタゴニストが、Allergin−1の免疫抑制的細胞内伝達シグナルを抑制する前項[1]〜[3]のいずれか1つに記載の剤。
[5] Allergin−1アンタゴニストが、抗Allergin−1抗体、Allergin−1結合タンパク質またはAllergin−1融合タンパク質である前項[1]〜[4]のいずれか1つに記載の剤。
[6] 抗Allergin−1抗体が、抗ヒトAllergin−1抗体である前項[5]記載の剤。
[7] 抗Allergin−1抗体が、モノクローナル抗体である前項[5]または[6]記載の剤。
[8] 抗Allergin−1モノクローナル抗体が、IgG1またはIgG4アイソタイプである前項[7]記載の剤。
[9] 抗Allergin−1モノクローナル抗体が、Fab、Fab′、Fv、scFvおよび(Fab′)2断片からなる群から選択される抗体断片である前項[7]または[8]記載の剤。
[10] 抗Allergin−1モノクローナル抗体が、ヒト化またはヒト抗体である前項[7]〜[9]のいずれか1つに記載の剤。
[11] 抗Allergin−1モノクローナル抗体が、ヒト化またはヒト抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体である前項[7]記載の剤。
[12] 抗Allergin−1モノクローナル抗体が、ヒトAllergin−1に対してKd値が5x10-8M以下で結合する抗体である前項[7]〜[11]のいずれか1つに記載の剤。
[13] 抗Allergin−1モノクローナル抗体が、ヒトAllergin−1に対してKd値が1x10-8M以下で結合する抗体である前項[7]〜[11]のいずれか1つに記載の剤。
[14] 抗Allergin−1モノクローナル抗体が、ヒトAllergin−1に対してKd値が5x10-9M以下で結合する抗体である前項[7]〜[11]のいずれか1つに記載の剤。
[15] 抗Allergin−1モノクローナル抗体が、ヒトAllergin−1に対してKd値が1x10-9M以下で結合する抗体である前項[7]〜[11]のいずれか1つに記載の剤。
[16] 抗Allergin−1抗体が、Allergin−1における同一分子上に存在する二以上の異なるエピトープを認識する、Allergin−1多重特異性抗体である前項[5]または[6]記載の剤。
[17] がんが、固形がんまたは血液がんである前項[2]〜[16]のいずれか1つに記載の剤。
[18] 固形がんが、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんである前項[17]記載の剤。
[19] 血液がんが、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病から選択される一以上のがんである前項[17]記載の剤。
[20] 抗がん剤による治療効果が十分でないがん患者に投与することを特徴とする前項[2]〜[19]のいずれか1つに記載の剤。
[21] 抗がん剤が、腫瘍免疫治療薬である前項[20]記載の剤。
[22] 腫瘍免疫治療薬が、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、PD−L1融合タンパク質、PD−L2融合タンパク質、抗CTLA−4抗体、抗LAG−3抗体、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CD137抗体、抗OX40抗体、抗HVEM抗体、抗CD27抗体、抗GITR抗体、抗CD28抗体、抗CCR4抗体および抗CD4抗体から選択される一以上の薬剤である前項[21]記載の剤。
[23] 抗PD−1抗体が、Nivolumab、REGN−2810、Pembrolizumab、PDR−001、BGB−A317、STI−A1110またはAMP−514である前項[22]記載の剤。
[24] 抗PD−L1抗体が、Atezolizumab、Avelumab、DurvalumabまたはBMS−936559である前項[22]記載の剤。
[25] 抗CTLA−4抗体が、IpilimumabまたはTremelimumabである前項[22]記載の剤。
[26] PD−L2融合タンパク質が、AMP−224である前項[22]記載の剤。
[27] さらに、一種以上の抗がん剤を投与することを特徴とする前項[1]〜[26]のいずれか1つに記載の剤。
[28] Allergin−1アンタゴニストと抗がん剤が別々の製剤として投与される前項[27]記載の剤。
[29] Allergin−1アンタゴニストの投与の前に抗がん剤が投与される前項[28]記載の剤。
[30] 抗がん剤の投与の前にAllergin−1アンタゴニストが投与される前項[28]記載の剤。
[31] Allergin−1アンタゴニストおよび抗がん剤が同時に投与される期間を含むことを特徴とする前項[27]〜[30]のいずれか1つに記載の剤。
[32] Allergin−1アンタゴニストおよび抗がん剤が同時に投与されることを特徴とする前項[27]または[28]記載の剤。
[33] Allergin−1アンタゴニストおよび抗がん剤が一つの製剤として投与されることを特徴とする前項[27]または[32]記載の剤。
[34] 抗がん剤が、腫瘍免疫治療薬である前項[27]〜[33]のいずれか1つに記載の剤。
[35] 腫瘍免疫治療薬が、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、PD−L1融合タンパク質、PD−L2融合タンパク質、抗CTLA−4抗体、抗LAG−3抗体、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CD137抗体、抗OX40抗体、抗HVEM抗体、抗CD27抗体、抗GITR抗体、抗CD28抗体、抗CCR4抗体および抗CD4抗体から選択される一以上である前項[34]記載の剤。
[36] 抗PD−1抗体が、Nivolumab、REGN−2810、Pembrolizumab、PDR−001、BGB−A317、STI−A1110またはAMP−514である前項[35]記載の剤。
[37] 抗PD−L1抗体が、Atezolizumab、Avelumab、DurvalumabまたはBMS−936559である前項[35]記載の剤。
[38] 抗CTLA−4抗体が、IpilimumabまたはTremelimumabである前項[35]記載の剤。
[39] PD−L2融合タンパク質が、AMP−224である前項[35]記載の剤。
[40] 抗CD4抗体が、IT1208である前項[35]記載の剤。
[41] Allergin−1アンタゴニストが、I型インターフェロン(例えば、インターフェロン−αおよび/またインターフェロン−β)の産生を増強する前項[1]〜[40]のいずれか1つに記載の剤。
[42] Allergin−1アンタゴニストが、CD8陽性T細胞の増殖を刺激する前項[1]〜[41]のいずれか1つに記載の剤。
[43] Allergin−1アンタゴニストが、CD8陽性T細胞を活性化する前項[1]〜[42]のいずれか1つに記載の剤。
[44] ヒトもしくはヒト化抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体を有効成分として含み、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんに対するがん免疫増強剤。
[45] ヒトもしくはヒト化抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体を有効成分として含み、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫)およびホジキンリンパ腫)および白血病(例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病)から選択される一以上のがんに対するがん免疫増強剤。
[46] ヒトもしくはヒト化抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体を有効成分として含み、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および/または治療剤。
[47] ヒトもしくはヒト化抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体を有効成分として含み、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫)およびホジキンリンパ腫)および白血病(例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病)から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および/または治療剤。
[48] ヒトもしくはヒト化抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体を有効成分として含み、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんにおいて、腫瘍免疫治療薬による治療効果が十分でない当該がん患者に投与することを特徴とするがんの進行抑制、再発抑制および/または治療剤。
[49] ヒトもしくはヒト化抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体を有効成分として含み、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫)およびホジキンリンパ腫)および白血病(例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病)から選択される一以上のがんにおいて、腫瘍免疫治療薬による治療効果が十分でない当該がん患者に投与することを特徴とするがんの進行抑制、再発抑制および/または治療剤。
[50] ヒトもしくはヒト化抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体を有効成分として含み、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、PD−L1融合タンパク質、PD−L2融合タンパク質、抗CTLA−4抗体、抗LAG−3抗体、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CD137抗体、抗OX40抗体、抗HVEM抗体、抗CD27抗体、抗GITR抗体、抗CD28抗体、抗CCR4抗体および抗CD4抗体から選択される一以上の腫瘍免疫治療薬とともに投与することを特徴とする、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および/または治療剤。
[51] ヒトもしくはヒト化抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体を有効成分として含み、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、PD−L1融合タンパク質、PD−L2融合タンパク質、抗CTLA−4抗体、抗LAG−3抗体、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CD137抗体、抗OX40抗体、抗HVEM抗体、抗CD27抗体、抗GITR抗体、抗CD28抗体、抗CCR4抗体および抗CD4抗体から選択される一以上の腫瘍免疫治療薬とともに投与することを特徴とする、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫)およびホジキンリンパ腫)および白血病(例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病)から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および/または治療剤。
[52] ヒトもしくはヒト化抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体を有効成分として含み、Nivolumab、REGN−2810、Pembrolizumab、PDR−001、BGB−A317、AMP−514、ANB011およびSTI−A1110から選択される一以上の抗PD−1抗体とともに投与することを特徴とする、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および/または治療剤。
[53] ヒトもしくはヒト化抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体を有効成分として含み、Nivolumab、REGN−2810、Pembrolizumab、PDR−001、BGB−A317、AMP−514、ANB011およびSTI−A1110から選択される一以上の抗PD−1抗体とともに投与することを特徴とする、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫)およびホジキンリンパ腫)および白血病(例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病)から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および/または治療剤。
[54] ヒトもしくはヒト化抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体を有効成分として含み、Atezolizumab、Avelumab、DurvalumabおよびBMS−936559から選択される一以上の抗PD−L1抗体とともに投与することを特徴とする、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および/または治療剤。
[55] ヒトもしくはヒト化抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体を有効成分として含み、Atezolizumab、Avelumab、DurvalumabおよびBMS−936559から選択される一以上の抗PD−L1抗体とともに投与することを特徴とする、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫)およびホジキンリンパ腫)および白血病(例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病)から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および/または治療剤。
[56] がん免疫を増強するためのAllergin−1アンタゴニスト。
[57] がん免疫増強剤の製造におけるAllergin−1アンタゴニストの使用。
[58] がん治療を必要とする患者に、有効投与量のAllergin−1アンタゴニストを投与することからなる、がん免疫増強方法。
[59] がんの進行抑制、再発抑制および/または治療のためのAllergin−1アンタゴニスト。
[60] がんの進行抑制、再発抑制および/または治療剤の製造におけるAllergin−1アンタゴニストの使用。
[61] がん治療を必要とする患者に、有効投与量のAllergin−1アンタゴニストを投与することからなる、がんの進行抑制、再発抑制および/または治療方法。
Allergin−1標的ベクターを構築した。詳細には、Allergin−1の開始コドンを含む第一エクソンをネオマイシン耐性遺伝子カセットで置き換えた(図1A)。C57BL/6Nマウス由来のES細胞に直鎖化したAllergin−1標的ベクターをエレクトロポレーション法でトランスフェクションした。当該細胞を薬剤耐性スクリーニングで選択し、サザンブロット解析により相同組み換えが起こっているクローンを選択した。ポジティブクローンを用いてアグリゲーション法によるキメラマウス作製を行った。受容胚にはICRの8細胞期胚を使用した。得られたキメラマウスのキメラ率は体全体の毛色の率を目安に判定した。得られたキメラマウス個体を用いてC57BL/6Nマウスと交配を行い、F1産子についてサザンブロットにより遺伝子解析を行うことによってF1ヘテロ個体を得た。F1ヘテロ個体の雌雄を交配させてAlg1−KOマウスを得たことをサザンブロットにより遺伝子解析により確認した(図1B)。
C57BL/6マウス(WTマウス)およびAlg1−KOマウスにMC38を2.0x105/マウスで皮下移植した。一群の例数は15例とした。MC38の腫瘍体積を移植日から7日、10日、14日、17日、21日および24日目に各々測定した。図2に各群の腫瘍体積の中央値(図2左図)および平均値±標準誤差(図2右図)の推移を示した。Allergin−1KOマウスでは野生型マウスと比較して腫瘍増殖が顕著に抑制された。
C57BL/6マウス(WTマウス)およびAlg1−KOマウスにB16F10を2.0x105/マウスで皮下移植した。一群の例数は10例とした。移植当日を0日目とし、各群におけるB16F10の腫瘍体積を移植日から7日、11日、14日、18日および21日目に各々測定した。抗マウスPD−1抗体4H2(WO2006/121168の実施例12に記載の方法で作製された抗体)投与群では、4H2をWTマウスに移植当日、6日目、12日目および18日目に腹腔内投与した。図3に各群の腫瘍体積の中央値(図3左図)および平均値±標準誤差(図3右図)の推移を示した。図3に示されるように、B16F10に関しても、Allergin−1KOマウスでは野生型マウスと比較してその腫瘍増殖が顕著に抑制された。一方、WTマウスに抗マウスPD−1抗体4H2を投与した群では、移植後21日目の腫瘍体積の中央値は1985.6mm3(平均値:2105.0±418.4mm3)であった。なお、担癌のみの非投与群の21日目の腫瘍体積の中央値は2661.0mm3(平均値:2622.6±377.1mm3)であった。
C57BL/6マウス(WTマウス)およびAlg1−KOマウスにMC38を2.0x105細胞/マウスで皮下移植した。移植当日を0日目とし、mIgGおよび抗マウスPD−1抗体4H2を移植当日、6日目および12日目に腹腔内投与した。4H2の投与量は10mg/kg(移植0日目のみ20mg/kg)とした。一群の例数は担癌のみの群(図4左図)は15例、抗体投与群(図4右図)は10例とした。MC38の腫瘍体積を移植日から7日、11日、14日、18日、21日、24日および27日目に各々測定した。図4は各群の腫瘍体積の平均値±標準誤差の推移を示した。Allergin−1KOマウスに4H2抗体を投与した群では、Allergin−1KOマウスにコントロール抗体を投与した群と比較して腫瘍増殖がさらに抑制され、測定期間における腫瘍増殖は全く認められなかった。
C57BL/6マウス(WTマウス)およびAlg1−KOマウスにMC38を2.0x105細胞/マウスで皮下移植した。一群の例数は11例または12例とした。移植15日後に各マウスから腫瘍を摘出し、コラゲナーゼ処理後、腫瘍細胞を調製した。調製した細胞を抗体染色し、腫瘍に浸潤したCD8陽性T細胞数および腫瘍抗原(p15E)特異的CD8陽性T細胞数をFACSで測定した。図5は腫瘍1mgあたりの浸潤リンパ球数の平均値±標準誤差を示した。Allergin−1KOマウスでは、野生型マウスと比較して、腫瘍浸潤CD8細胞(図5中、CD8+T cell)の増加および腫瘍特異的CD8細胞(図5中、CD8+tetramer+)の増加が顕著であった。
各種CpGオリゴヌクレオチド(CpG−ODN)をリポフェクション試薬DOTAPと混合したものを、C57BL/6マウス(WTマウス)およびAllergin−1KOマウスに各々52nmol/kgで尾静脈より投与した。投与2、6および24時間後に尾静脈より採血し、血中IFNα量をELISAにて測定した。図6は各群および各評価ポイントにおける血中IFNα量(pg/mL)の平均値±標準誤差を示した。Allergin−1KOマウスでは、野生型マウスと比較して、IFNα産生が顕著に増加していた。
C57BL/6マウス(WTマウス)およびAlg1−KOマウスにMC38を2.0x105細胞/マウスで皮下移植した。移植当日を0日目とし、コントロール抗体mIgGおよび抗マウスPD−1抗体4H2を移植当日、6日目および12日目に腹腔内投与した。4H2の投与量は1または3mg/kgとした。一群の例数は10例とした。MC38の腫瘍体積を移植日から7日、11日、13日、18日、21日および24日に各々測定した。図7および8は各群の腫瘍体積の平均値±標準誤差の推移を示した。
C57BL/6マウス(WTマウス)およびAlg1−KOマウスにMC38またはB16F10を2.0x105細胞/マウスで皮下移植した。移植当日を0日目とし、コントロール抗体ratIgG2bおよび抗マウスCD4抗体GK1.5(BioXcell)を5日目に腹腔内投与した。抗体の投与量は5mg/kgとした。一群の例数は10例とした。MC38及びB16F10の腫瘍体積は移植日から7日、11日、14日、18日、21日、25日目及び28日目に各々測定した。ただし、死亡又は安楽死処分とした個体が例数の半数を超えた群については、それを確認した次の測定を腫瘍測定最終日とした。図9および10は各群の腫瘍体積の平均値±標準誤差の推移を示した。Alg1−KOマウスにGK1.5を投与した群では、Alg1−KOマウスにコントロール抗体を投与した群と比較して腫瘍増殖がさらに抑制された。
C57BL/6マウス(WTマウス)およびAlg1−KOマウスに、polyuridineをリポソーム系トランスフェクション試薬であるDOTAPとともに静脈内投与した。投与用量は50μg/マウスとした。投与2時間後及び6時間後の血清中IFNα及びIFNβをELISA法にて定量した。図11は各群の血清中IFNα量及びIFNβ量を示した。Alg1−KOマウスにpolyuridineを投与した群では、WTと比較してIFNα及びIFNβの産生量の増加が認められた。
C57BL/6Nマウス及びAlg1−KOマウスに3%チオグリコレート培地を1mL/bodyで腹腔内投与し、3日後、5mM EDTA/PBS 5mLを注入して腹腔を洗浄し、腹腔洗浄液を回収した。溶血処理後、フローサイトメーターで腹腔浸潤細胞中のCD11b+F4/80+細胞の割合を算出した。
C57BL/6マウス(WTマウス)およびAlg−1KOマウスにB16F10を2.0x105細胞/マウスで皮下移植した。移植当日を0日目とし、mIgGおよび抗マウスPD−1抗体4H2を移植当日、6日目、12日目および18日目に腹腔内投与した。4H2の投与量は10mg/kg(移植0日目のみ20mg/kg)とした。一群の例数は10例とした。B16F10の腫瘍体積を移植日から7日、11日、14日、18日および21日目に各々測定した。図13は各群の腫瘍体積の中央値の推移を示した。Allergin−1KOマウスに4H2抗体を投与した群では、その他の群と比較して腫瘍増殖が顕著に抑制された。
C57BL/6マウス(WTマウス)およびAllergin−1KO(Alg1−KO)マウスにMC38を2.0x105/マウスで皮下移植し、抗マウスPD−1抗体4H2を移植当日、6日目、12日目および18日目に腹腔内投与した。4H2の投与量はWTマウスに対しては10mg/kg(移植0日目のみ20mg/kg)、Alg1−KOマウスに対しては1mg/kg又は3mg/kg(移植0日目のみ2mg/kgまたは6mg/kg)とした。移植一群の例数は、WTマウスにおいては20例とし、Alg1−KOマウスでは各投与量で10例ずつとした。移植32日目において、WTマウスで20例中8例、Alg1−KOマウスでは20例中14例で腫瘍完全排除(CR)が認められた。
Claims (33)
- Allergin−1アンタゴニストを有効成分として含むがん免疫増強剤。
- がんの進行抑制、再発抑制および/または治療のために使用される請求項1記載の剤。
- Allergin−1アンタゴニストが、Allergin−1の免疫抑制的細胞内伝達シグナルを抑制する請求項1または2記載の剤。
- Allergin−1アンタゴニストが、抗Allergin−1抗体、Allergin−1結合タンパク質またはAllergin−1融合タンパク質である請求項1〜3のいずれか1項に記載の剤。
- 抗Allergin−1抗体が、抗ヒトAllergin−1抗体である請求項4記載の剤。
- 抗Allergin−1抗体が、モノクローナル抗体である請求項4または5記載の剤。
- 抗Allergin−1モノクローナル抗体が、IgG1またはIgG4アイソタイプである請求項6記載の剤。
- 抗Allergin−1モノクローナル抗体が、Fab、Fab′、Fv、scFvおよび(Fab′)2断片からなる群から選択される抗体断片である請求項6または7記載の剤。
- 抗Allergin−1モノクローナル抗体が、ヒト化またはヒト抗体である請求項6〜8のいずれか1項に記載の剤。
- 抗Allergin−1モノクローナル抗体が、ヒト化またはヒト抗ヒトAllergin−1モノクローナルIgG1またはIgG4抗体である請求項6記載の剤。
- 抗Allergin−1抗体が、Allergin−1における同一分子上に存在する二以上の異なるエピトープを認識する、Allergin−1多重特異性抗体である請求項4または5記載の剤。
- がんが、固形がんまたは血液がんである請求項2〜11のいずれか1項に記載の剤。
- 固形がんが、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんである請求項12記載の剤。
- 血液がんが、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病から選択される一以上の血液がんである請求項12記載の剤。
- 抗がん剤による治療効果が十分でないがん患者に投与することを特徴とする請求項1〜14のいずれか1項に記載の剤。
- 抗がん剤が、腫瘍免疫治療薬である請求項15記載の剤。
- 腫瘍免疫治療薬が、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、PD−L1融合タンパク質、PD−L2融合タンパク質、抗CTLA−4抗体、抗LAG−3抗体、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CD137抗体、抗OX40抗体、抗HVEM抗体、抗CD27抗体、抗GITR抗体、抗CD28抗体、抗CCR4抗体および抗CD4抗体から選択される一以上の薬剤である請求項16記載の剤。
- 抗PD−1抗体が、Nivolumab、REGN−2810、Pembrolizumab、PDR−001、BGB−A317、STI−A1110またはAMP−514である請求項17記載の剤。
- 抗PD−L1抗体が、Atezolizumab、Avelumab、DurvalumabまたはBMS−936559である請求項17記載の剤。
- 抗CTLA−4抗体が、IpilimumabまたはTremelimumabである請求項17記載の剤。
- PD−L2融合タンパク質が、AMP−224である請求項17記載の剤。
- さらに、一種以上の抗がん剤を投与することを特徴とする請求項1〜21のいずれか1項に記載の剤。
- Allergin−1アンタゴニストと抗がん剤が別々の製剤として投与される請求項22記載の剤。
- Allergin−1アンタゴニストおよび抗がん剤が一つの製剤として投与されることを特徴とする請求項22記載の剤。
- 抗がん剤が、腫瘍免疫治療薬である請求項22〜24のいずれか1項に記載の剤。
- 腫瘍免疫治療薬が、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、PD−L1融合タンパク質、PD−L2融合タンパク質、抗CTLA−4抗体、抗LAG−3抗体、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CD137抗体、抗OX40抗体、抗HVEM抗体、抗CD27抗体、抗GITR抗体、抗CD28抗体、抗CCR4抗体および抗CD4抗体から選択される一以上である請求項25記載の剤。
- 抗PD−1抗体が、Nivolumab、REGN−2810、Pembrolizumab、PDR−001、BGB−A317、STI−A1110またはAMP−514である請求項26記載の剤。
- 抗PD−L1抗体が、Atezolizumab、AvelumabまたはDurvalumabである請求項26記載の剤。
- 抗CTLA−4抗体が、Tremelimumabである請求項26記載の剤。
- PD−L2融合タンパク質が、AMP−224である請求項26記載の剤。
- がん患者におけるがん免疫を増強するために使用されるAllergin−1アンタゴニスト。
- Allergin−1アンタゴニストの有効投与量をがん患者に投与することからなる、がん免疫増強方法。
- がん免疫増強剤の製造におけるAllergin−1アンタゴニストの使用。
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