JP6952028B2 - Pd−1抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明の抗体は、抗体の特定の機能的特徴または特性によって特徴付けられる。たとえば、この抗体はPD−1に特異的に結合する(例、ヒトPD−1に結合し、かつたとえばカニクイザルなどの他の種のPD−1と交差反応し得る)。好ましくは、本発明の抗体はPD−1に、たとえば1×10−7M以下のKDなどの高親和性で結合する。本発明の抗PD−1抗体は、好ましくは次の特徴のうちの1つまたはそれ以上を示す。
(a)ヒトCD28、CTLA−4、またはICOSに実質的に結合しない、
(b)混合リンパ球反応(MLR:Mixed Lymphocyte Reaction)アッセイにおいて、T細胞増殖を増加させる、
(c)MLRアッセイにおいて、IFN−γおよび/またはIL−2分泌を増加させる、
(d)ヒトPD−1およびカニクイザルPD−1に結合する、
(e)PD−1へのPD−L1の結合を阻害する、
(f)1×10−7M以下のKDでヒトPD−1に結合する。
(a)配列番号1(重鎖CDR1)、配列番号2(重鎖CDR2)、配列番号3(重鎖CDR3)を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号4(軽鎖CDR1)、配列番号5(軽鎖CDR2)、および配列番号6(軽鎖CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含み、
この抗体はPD−1、好ましくはヒトPD−1に特異的に結合する。
(a)配列番号8または配列番号16のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号10または配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
本発明の抗体は、本明細書に記載される好ましい抗体のアミノ酸配列と相同のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含み、この抗体は本発明の抗PD−1抗体の所望の機能的特性を保持している。
(a)重鎖可変領域は、配列番号8および16からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%相同であるアミノ酸配列を含み、
(b)軽鎖可変領域は、配列番号10および18からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%相同であるアミノ酸配列を含み、かつ
この抗体は次の特性のうちの1つまたはそれ以上を示す。
(c)ヒトCD28、CTLA−4、またはICOSに実質的に結合しない、
(d)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて、T細胞増殖を増加させる、
(e)MLRアッセイにおいて、IFN−γおよび/またはIL−2分泌を増加させる、
(f)ヒトPD−1およびカニクイザルPD−1に結合する、
(g)PD−1へのPD−L1の結合を阻害する、
(h)1×10−7M以下のKDでヒトPD−1に結合する。
別の局面において、本発明はたとえば細胞毒、薬物(例、免疫抑制剤)、または放射性毒物などの治療的部分とコンジュゲートされた、抗PD−1抗体またはそのフラグメントを特徴とする。こうしたコンジュゲートを、本明細書においては「イムノコンジュゲート」と呼ぶ。1つまたはそれ以上の細胞毒を含むイムノコンジュゲートを「イムノトキシン」と呼ぶ。細胞毒または細胞傷害性薬剤は、細胞にとって有害な(例、死滅させる)任意の薬剤を含む。その例はタキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにそれらの類似体またはホモログを含む。加えて治療薬剤は、たとえば代謝拮抗剤(例、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、ならびにシス−ジクロロジアミン白金(II)(DDP:cis−dichlorodiamine platinum)シスプラチン)、アントラサイクリン(例、ダウノルビシン(前ダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗菌剤(例、ダクチノマイシン(前アクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC:anthramycin))、ならびに有糸分裂阻害剤(例、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)などを含む。
別の局面において、本発明は、薬学的に許容できる担体とともに調合された本発明のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分(単数または複数)の1つまたは組み合わせを含有する、たとえば医薬組成物などの組成物を提供する。こうした組成物は、本発明の抗体またはイムノコンジュゲートまたは二特異性分子の1つまたは組み合わせ(例、2つまたはそれ以上の異なるもの)を含んでもよい。たとえば、本発明の医薬組成物は、標的抗原の異なるエピトープに結合するか、または相補的な活性を有する抗体(またはイムノコンジュゲートまたは二特異性体)の組み合わせを含み得る。
本発明の抗体、抗体組成物、および方法は、たとえばPD−1の検出またはPD−1の遮断による免疫応答の増強などを含む、多数のインビトロおよびインビボの有用性を有する。好ましい実施形態において、本発明の抗体はヒト抗体である。たとえば、さまざまな状況における免疫を増強するために、これらの分子をインビトロまたはエクスビボで培養物中の細胞に投与するか、またはたとえばインビボでヒト対象に投与できる。したがって1つの局面において、本発明は対象における免疫応答を修正する方法を提供し、この方法は、対象における免疫応答が修正されるように本発明の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与するステップを含む。好ましくは、その応答は増強されるか、刺激されるか、またはアップレギュレートされる。
抗体によるPD−1の遮断によって、患者の癌性細胞に対する免疫応答を増強できる。PD−1に対するリガンドであるPD−L1は正常なヒト細胞では発現していないが、さまざまなヒト癌においては豊富である(非特許文献8)。PD−1とPD−L1との相互作用の結果として、腫瘍浸潤リンパ球の減少、T細胞受容体が介在する増殖の減少、および癌性細胞による免疫回避がもたらされる(非特許文献9、非特許文献10、非特許文献11)。PD−1のPD−L1に対する局所的相互作用を阻害することによって免疫抑制を逆転でき、PD−1のPD−L2に対する相互作用も遮断したときの効果は付加的なものである。過去の研究では、PD−1のPD−L1に対する相互作用を阻害することによってT細胞増殖を回復できることが示されていたが、PD−1/PD−L1相互作用を遮断することによるインビボでの癌腫瘍増殖に対する直接的効果の報告はなかった。1つの局面において、本発明は、癌性腫瘍の増殖が阻害されるような、抗PD−1抗体を用いたインビボでの対象の処置に関する。癌性腫瘍の増殖を阻害するために、抗PD−1抗体が単独で用いられてもよい。代替的には、以下に記載されるとおり、抗PD−1抗体が他の免疫原性薬剤、標準的な癌処置、または他の抗体とともに用いられてもよい。
特定の毒素または病原体に露出した患者を処置するために、本発明の他の方法が用いられる。したがって、本発明の別の局面は対象における感染性疾患を処置する方法を提供し、この方法は、対象が感染性疾患に対して処置されるように抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与するステップを含む。
別の局面において、この開示は本明細書に開示される抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を含むキットを提供する。このキットは、使用のための説明書をさらに含んでもよい。別の局面において、このキットは本明細書に記載される方法または使用の任意のものに用いられてもよい。
本発明の異なる特徴をさらに例示する実施例を以下に提供する。加えてこれらの実施例は、本発明を実施するための有用な方法を例示する。これらの実施例は、請求される発明を限定するものではない。
ヒトFcと融合したヒトPD−1の細胞外領域をコードするcDNAを含有するDNA(配列番号11)を合成し、これは5’末端にHind III部位を、3’末端にEcoRI部位を有した。このDNAをHind IIIおよびEcoRIで消化し、次いで同じ制限酵素で消化したpcDNA3.1(+)ベクター(インビトロジェン(Invitrogen))にクローニングして、発現ベクターpcDNA3.1(+)−PD−1−Fcを得た。Lipofectamine2000試薬(インビトロジェン)を用いて、適切なpcDNA3.1(+)−PD−1−Fc発現ベクターをCHO−K1細胞(ATCC)にトランスフェクトした。500μg/ml G418の存在下での限界希釈によって、安定なトランスフェクタントを単離した。最大量のPD−1−Fcタンパク質を生成するクローンを選択して、無血清培地で増殖させた。最後に、無血清培養上清からプロテインAアフィニティークロマトグラフィーによってPD−1−Fcタンパク質を精製した。280nmの吸光度によって、タンパク質濃度を定めた。PD−1−Fc融合タンパク質のアミノ酸配列を配列番号23に示した。
細胞表面に組み換えヒトPD−1を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO:Chinese hamster ovary)細胞系を開発し、フローサイトメトリによってPD−1へのPD−L1の結合を定めるために用いた。全長ヒトPD−1をコードするcDNAを含有するDNA(配列番号13)を合成し、これは5’末端にHind III部位を、3’末端にEcoRI部位を有した。このDNAをHind IIIおよびEcoRIで消化し、次いで同じ制限酵素で消化したpcDNA3.1(+)ベクター(インビトロジェン)にクローニングして、発現ベクターpcDNA3.1(+)−PD−1を得た。Lipofectamine2000試薬(インビトロジェン)を用いて、適切なpcDNA3.1(+)−PD−1発現ベクターをCHO−K1細胞(ATCC)にトランスフェクトした。500μg/ml G418の存在下での限界希釈によって、安定なトランスフェクタントを単離した。全長ヒトPD−1のアミノ酸配列を配列番号14に示した。ビオチンタンパク質標識キット(ロシュ(Roche))を用いて、PD−L1−Fc組み換えタンパク質をビオチン標識した。PD−1トランスフェクトCHO細胞(CHO/PD−1)を異なる濃度のビオチン標識PD−L1−Fc(ビオチン−PD−L1−Fc)とインキュベートすることによって、PD−L1のPD−1への結合を評価した。細胞を洗浄し、アビジン−FITCによって結合を検出した。FACScanフローサイトメトリ(ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson))を用いて、フローサイトメトリ分析を行った。図1Aおよび図1Bに示す結果は、ビオチン−PD−L1−FcがCHO/PD−1細胞に有効に結合できたことを示した。
ビオチンタンパク質標識キット(ロシュ)を用いて、PD−1−Fc組み換えタンパク質をビオチン標識した。PD−L1−Fcでコートした96ウェルプレートに、異なる濃度のビオチン標識PD−1−Fc(PD−1−Fc−ビオチン)を加えた後、室温にて1hインキュベートした。洗浄後にアビジン−HRPを加え、プレートをさらに1hインキュベートした。最後に3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB:3,3’,5,5’−Tetramethylbenzidine)を西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP:horseradish peroxidase)の基質として加え、450nmにて吸光度を測定した。図2に示す結果は、ビオチン−PD−1−FcがPD−L1−Fcに有効に結合できたことを示した。
PD−1に対するモノクローナル抗体を産生するために、完全フロイントアジュバント(シグマアルドリッチ(Sigma−Aldrich))中の組み換えPD−1−Fcタンパク質によって、6週齢のメスのBALB/cマウスを3回皮下免疫化した。最終ブースターの4日後にマウスを屠殺し、脾細胞をSP2/0細胞と融合した。融合細胞をヒポキサンチン/アミノプテリン/チミジン(HAT:hypoxanthine/aminopterin/thymidine)選択培地に懸濁し、96ウェルマイクロタイター(microliter)プレートに蒔いた。12日後に、ヒトPD−1に特異的に結合することに対して、抗PD−1抗体産生ハイブリドーマクローンを選択した。ヒトPD−1を認識するmAbを分泌する1つのハイブリドーマ細胞系を確立して、67D9と名付けた。マウスAbアイソタイピングキット(シグマ(Sigma))によって、67D9抗体のアイソタイプは(IgG2a,κ)であることを定めた。最後に、ハイブリドーマ細胞培養上清からプロテインGアフィニティークロマトグラフによって67D9抗体を精製した。
TRIzolReagent(インビトロジェン)によって、67D9ハイブリドーマ細胞からRNAを単離した。5’RACEシステム(インビトロジェン)によって、製造者の指示に従ってハイブリドーマ細胞から67D9の軽鎖および重鎖に対する可変領域cDNAをクローニングした。67D9重鎖のPCR増幅のための遺伝子特異的プライマー(GSP:gene−specific primers)は、次のとおりであった。GSP1−H、5’−AGC TGG GAA GGT GTG CAC ACC ACT−3’;GSP2−H、5’−CAG AGT TCC AGG TCA AGG TCA−3’;GSP3−H、5’−CTT GAC CAG GCA TCC TAG AGT−3’。67D9の軽鎖可変領域のPCR増幅に用いたGSPは、次のとおりであった。GSP1−L、5’−TTG CTG TCC TGA TCA GTC CAA CT−3’;GSP2−L、5’−TGT CGT TCA CTG CCA TCA ATC TT−3’;GSP3−L、5’−TTG TTC AAG AAG CAC ACG ACT GA−3’。最終PCR産物を、配列決定のためにpGEM−Tベクター(プロメガ(Promega))にクローニングした。67D9の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号15および16に示す。67D9の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号17および18に示す。
67D9キメラ抗体(c67D9)重鎖をコードするcDNAを含有するDNA(配列番号19)を合成し、これは5’末端にHind III部位を、3’末端にEcoRI部位を有した。このDNAをHind IIIおよびEcoRIで消化し、次いで同じ制限酵素で消化したpcDNA3.1(+)ベクター(インビトロジェン)にクローニングして、発現ベクターpcDNA3.1(+)−c67D9Hを得た。c67D9軽鎖をコードするcDNAを含有するDNA(配列番号20)を合成し、これは5’末端にHind III部位を、3’末端にEcoRI部位を有した。このDNAをHind IIIおよびEcoRIで消化し、次いで同じ制限酵素で消化したpcDNA3.1(+)ベクター(インビトロジェン)にクローニングして、発現ベクターpcDNA3.1(+)−c67D9Lを得た。Lipofectamine2000試薬を用いて、適切なpcDNA3.1(+)−c67D9HおよびpcDNA3.1(+)−c67D9L発現ベクターをCHO−K1細胞にコトランスフェクトした。500μg/ml G418の存在下での限界希釈によって、安定なトランスフェクタントを単離した。最大量のc67D9を生成するクローンを選択して、無血清培地で増殖させた。最後に、無血清培養上清からプロテインAアフィニティークロマトグラフィーによってc67D9を精製した。280nmの吸光度によって、抗体濃度を定めた。c67D9重鎖のアミノ酸配列を配列番号21に示し、c67D9軽鎖のアミノ酸配列を配列番号22に示した。
プロテインデータバンク(PDB:Protein Data Bank)で、67D9の可変フラグメント(Fv:variable fragment)と高い配列同一性を有する抗体配列をサーチした。67D9の軽鎖可変領域(VL)および重鎖可変領域(VH)に対して、2つの別々のBLASTPサーチを行った。抗体1HOD(PDB No.1HOD)は、67D9のVHと83%の同一性、67D9のVLと90%の同一性を示す。我々は、67D9のVHおよびVLのテンプレートとして1HODを選択した。ホモロジーモデリング(INSIGHT II 2003、アクセルリス(Accelrys)、サンディエゴ(San Diego)、CA)によって67D9 Fvの3次元構造を構築するために、67D9のVLおよびVHならびにそれらのテンプレートの配列をそれぞれ整列させた。テンプレートから構造的に保存された領域に対する座標を割り当て、Insight IIのホモロジー(Homology)プログラムによってループ領域を生成した。新たに構築した構造に分子動力学シミュレーションを行い、次いで1000ステップの最急降下法によってエネルギー最小化した後に、ディスカバー(Discover)プログラムを用いた共役勾配法を行った。最後に、Insight II分子モデリングソフトウェアによって、67D9の可変領域の分子モデルを得た。
hu67D9重鎖をコードするcDNAを含有するDNA(配列番号25)を合成し、これは5’末端にHind III部位を、3’末端にEcoRI部位を有した。このDNAをHind IIIおよびEcoRIで消化し、次いで同じ制限酵素で消化したpcDNA3.1(+)ベクター(インビトロジェン)にクローニングして、発現ベクターpcDNA3.1(+)−hu67D9Hを得た。hu67D9軽鎖をコードするcDNAを含有するDNA(配列番号27)を合成し、これは5’末端にHind III部位を、3’末端にEcoRI部位を有した。このDNAをHind IIIおよびEcoRIで消化し、次いで同じ制限酵素で消化したpcDNA3.1(+)ベクター(インビトロジェン)にクローニングして、発現ベクターpcDNA3.1(+)−hu67D9Lを得た。Lipofectamine2000試薬を用いて、適切なpcDNA3.1(+)−hu67D9HおよびpcDNA3.1(+)−hu67D9L発現ベクターをCHO−K1細胞にコトランスフェクトした。500μg/ml G418の存在下での限界希釈によって、安定なトランスフェクタントを単離した。最大量のhu67D9を生成するクローンを選択して、無血清培地で増殖させた。最後に、無血清培養上清からプロテインAアフィニティークロマトグラフィーによってhu67D9を精製した。280nmの吸光度によって、抗体濃度を定めた。hu67D9重鎖のアミノ酸配列を配列番号26に示し、hu67D9軽鎖のアミノ酸配列を配列番号28に示した。
ホラッシュ(Holash)および同僚の記載する方法と類似の方法を用いて、67D9、c67D9、およびhu67D9の結合親和性を定めた(Holash J,et al.Proc Natl Acad Sci USA.2002;99(17):11393−8)。簡単にいうと、固定した濃度の抗PD−1抗体を異なる濃度のPD−1−Fcとともに1時間インキュベートした。次いで、PD−1−Fcでコートした96ウェルプレートにこの混合物を加えた後に1hインキュベートした。洗浄後、(c67D9またはhu67D9を検出するための)HRPコンジュゲートヤギ抗ヒトカッパまたは(67D9を検出するための)HRPコンジュゲートヤギ抗マウスカッパを加え、プレートをさらに1hインキュベートした。最後にHRPの基質としてTMBを加え、450nmにて吸光度を測定した。我々の結果は、67D9、c67D9、およびhu67D9の結合親和性(KD)がそれぞれ12.4pM、16.9pMおよび15.4pMであることを示した。
フローサイトメトリアッセイを用いることによって、トランスフェクトCHO−K1(CHO/PD−1)細胞に発現したPD−1へのPD−L1結合を遮断する能力について、抗PD−1抗体67D9、c67D9、およびhu67D9をテストした。簡単にいうと、亜飽和濃度のビオチン−PD−L1−Fcを10μg/mlの67D9、c67D9、またはhu67D9とともに1時間インキュベートした。次いで、この混合物をCHO/PD−1細胞に加えた。1時間後に細胞を洗浄し、アビジン−PEによって結合を検出した。FACScanフローサイトメトリ(ベクトン・ディッキンソン)を用いて、フローサイトメトリ分析を行った。図4A〜4Dに示す結果は、3つの抗PD−1抗体67D9、c67D9、およびhu67D9のすべてが、トランスフェクトCHO−K1細胞に発現したPD−1へのPD−L1−Fcの結合を有効に阻害したことを示した。
標準的なELISAを用いて、CD28ファミリーメンバーICOS、CTLA−4、およびCD28(アールアンドディーシステム(R&D System))への抗PD−1抗体の結合を検出することによって、抗PD−1抗体の特異性を調べた。簡単にいうと、ICOS、CTLA−4、CD28、またはPD−1−Fcでコートした96ウェルプレートに、異なる濃度の67D9、c67D9、またはhu67D9を加えた後、室温にて2hインキュベートした。洗浄後、(c67D9またはhu67D9を検出するための)HRPコンジュゲートヤギ抗ヒトカッパまたは(67D9を検出するための)HRPコンジュゲートヤギ抗マウスカッパを加え、プレートをさらに1hインキュベートした。最後にHRPの基質としてTMBを加え、450nmにて吸光度を測定した。図5A〜5Dに示されるとおり、抗PD−1抗体67D9、c67D9、およびhu67D9の各々はPD−Iに結合したが、その他のCD28ファミリーメンバー(ICOS、CTLA−4、およびCD28)には結合しなかった。
リンパ球エフェクター細胞に対するPD−1経路を遮断することの影響を示すために、混合リンパ球反応を用いた。アッセイにおけるT細胞の、抗PD−1抗体の存在下および不在下での増殖、IFN−ガンマ分泌、およびIL−2分泌をテストした。簡単にいうと、フィコール・ハイパーク(Ficoll−Hypaque)密度勾配遠心分離によって、健康なボランティアのヘパリン処置血液からヒト末梢血単核細胞(PBMC:peripheral blood mononuclear cells)を単離した。ヒトPBMCを96ウェル平底プレート内で一晩培養した。異なる抗体濃度の抗PD−1抗体(67D9、c67D9、またはhu67D9)と、PMA(10ng/ml)と、イオノマイシン(10ng/ml)とを各培養物に加えた。ネガティブコントロールとして、対照IgG4抗体を用いた。細胞を37℃にて3日間培養した。次いで細胞を3H−チミジンで標識し、さらに6時間培養し、マイクロベータ(MicroBeta)カウンター(パーキンエルマー(PerkinElmer))を用いることによって細胞増殖を分析した。図6Aに示した結果は、3つの抗PD−1抗体67D9、c67D9、およびhu67D9の各々が、濃度依存的な態様でT細胞増殖を促進したことを示した。
実施例1のヒトPD−1−Fcと同じ方法を用いて、マウスPD−1およびカニクイザルPD−1をFc融合タンパク質として調製した。ヒトPD−1−Fc、マウスPD−1−Fc、またはカニクイザルPD−1−Fcでコートした96ウェルプレートに、異なる濃度の67D9、c67D9、またはhu67D9を加えた後、室温にて1時間インキュベートした。洗浄後に、(c67D9またはhu67D9を検出するための)HRPコンジュゲートヤギ抗ヒトカッパまたは(67D9を検出するための)HRPコンジュゲートヤギ抗マウスカッパを加え、プレートをさらに1時間インキュベートした。最後にHRPの基質としてTMBを加え、450nmにて吸光度を測定した。図7A〜7Cに示されるとおり、抗PD−1抗体67D9、c67D9、およびhu67D9の各々はヒトPD−1−FcおよびカニクイザルPD−1−Fcに結合したが、マウスPD−1−Fcには結合しなかった。
見かけの中点アンフォールディング温度(Tm)を識別するために、示差走査熱量測定(DSC:Differential scanning calormetry)の測定を行った。状態の熱容量および温度変化によって誘導され得る遷移に関連する過剰な熱を測定するためにもDSCを用いた。過剰熱容量の積分値は、このプロセスに対するエンタルピーである。主要なアンフォールディング遷移は、顕著な吸熱ピークとして現れる。
Biacoreシステムが用いる表面プラズモン共鳴(SPR:surface plasmon resonance)の光学現象は、標識を用いずにタンパク質−タンパク質相互作用をリアルタイムで検出および測定することを可能にする。相互作用の結合動力学を測定することによって、抗原に対する抗体の親和性を定めてもよい。
標準的なフローサイトメトリアッセイを用いて、Hu67D9がトランスフェクトCHO−K1(CHO/PD−1)細胞上に発現したPD−1に結合する能力をテストした。
標準的なELISA技術を用いて、抗PD−1抗体の可溶性PD−1への結合を検出することによって、抗PD−1抗体の特異性を調べた。
フローサイトメトリアッセイによって、Hu67D9がトランスフェクトCHO−K1(CHO/PD−1)細胞上に発現したPD−1の結合に競合する能力をテストした。
標準的なELISA技術を用いて、抗PD−1抗体の競合的結合可溶性PD−1活性を調べた。
標準的なELISA技術を用いて、抗PD−1抗体のPD−L1との可溶性PD1への競合的結合を調べた。
Claims (16)
- 抗PD−1モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体は配列番号1(重鎖CDR1)、配列番号2(重鎖CDR2)、配列番号3(重鎖CDR3)を含む重鎖可変領域と、配列番号4(軽鎖CDR1)、配列番号5(軽鎖CDR2)、および配列番号6(軽鎖CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記重鎖可変領域は配列番号8または配列番号16のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は配列番号10または配列番号18のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合フラグメントはFab、Fab’、F(ab)2、またはF(ab’)2である、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体はマウス、キメラ、またはヒト化抗体である、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする単離核酸分子。
- 請求項5に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項6に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントと、薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
- 治療薬剤に結合された請求項1〜4のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、イムノコンジュゲート。
- 前記治療薬剤は細胞毒または放射性同位元素である、請求項9に記載のイムノコンジュゲート。
- 対象(ただし、ヒトを除く。)における免疫応答を調節する方法であって、前記対象における前記免疫応答が調節されるように請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 対象(ただし、ヒトを除く。)における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、前記腫瘍細胞の増殖を阻害するために有効な量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与するステップを含む、方法。
- 対象(ただし、ヒトを除く。)における感染性疾患を処置する方法であって、前記感染性疾患に対して前記対象が処置されるように、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 対象における免疫応答を修正するための薬物の製造における、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントの使用。
- 対象における腫瘍細胞の増殖を阻害するための薬物の製造における、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントの使用。
- 対象における感染性疾患を処置するための薬物の製造における、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントの使用。
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