EA032415B1 - Замещенные бициклические соединения - Google Patents

Замещенные бициклические соединения Download PDF

Info

Publication number
EA032415B1
EA032415B1 EA201790427A EA201790427A EA032415B1 EA 032415 B1 EA032415 B1 EA 032415B1 EA 201790427 A EA201790427 A EA 201790427A EA 201790427 A EA201790427 A EA 201790427A EA 032415 B1 EA032415 B1 EA 032415B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
och
mmol
compound
compounds
Prior art date
Application number
EA201790427A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790427A1 (ru
Inventor
Хай-Юнь Сяо
Аларик Дж. Дикман
Зили Сяо
Майкл Г. Янг
Т.Г. Мурали Дхар
Джон Л. Гилмор
Дэвид Маркуа
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA201790427A1 publication Critical patent/EA201790427A1/ru
Publication of EA032415B1 publication Critical patent/EA032415B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/42—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/12—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C321/16—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5442—Aromatic phosphonium compounds (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Abstract

Представлены соединения формул (Ic)-(Vc):или их фармацевтически приемлемая соль. Также раскрыты применения таких соединений в качестве селективных агонистов для сопряженного с G-белком рецептора S1Pи фармацевтические композиции, содержащие такие соединения. Такие соединения применимы при лечении, профилактике или замедлении прогрессирования таких заболеваний или нарушений, как аутоиммунные или хронические воспалительные заболевания.

Description

Настоящее изобретение в общем относится к замещенным бициклическим соединениям, применимым в качестве агонистов 81РР В настоящем документе предусмотрены замещенные бициклические соединения, содержащие такие соединения композиции и способы их применения. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, которые являются применимыми для лечения таких связанных с модулированием 81Р1 состояний, как аутоиммунные заболевания и сосудистые заболевания.
Сфингозин-1-фосфат (81Р) представляет собой цвиттерионный лизофосфолипидный метаболит сфингозина (8р11). который, в свою очередь, является результатом ферментативного расщепления церамидов. Ферментативное фосфорилирование 8р11 двумя киназами (8р11К1 и 8рШ<2) приводит к продукции 81Р, главным образом, из эритроцитов, а также из устойчивого к облучению источника, вероятно, лимфатического эндотелия (Рарри, В. е! а1. 8с1епсе, 2007, 316, 295-298). Изначально считали, что 81Р функционирует исключительно в качестве внутриклеточной сигнальной молекулы, впоследствии установили, что он функционирует как высокоаффинный лиганд для пяти представителей класса генов дифференцировки эндотелия (ЕЭС) сопряженных с С-белком рецепторов (СРСВ), носящих названия 81Р1 или 81Р1, 81Р2 или 81Р2, 81Р3 или 81Р3, 81Р4 или 81Р4 и 81Р5 или 81Р5 (которые ранее назывались ЕЭС-1, ЕЭС-5, ЕЭС-3, ЕЭС-6 и ЕЭС-8 соответственно) (СНип, 1. е! а1. Р11агтасо1ощса1 Веу. 2010, 62, 579-587). Взаимодействие 81Р с рецепторами 81Р играет фундаментальную физиологическую роль в большом количестве процессов, включая в себя клеточную пролиферацию, клеточную морфологию, инвазию опухолевых клеток, ангиогенез, образование опухолей, реорганизацию цитоскелета, развитие сосудов и миграцию лимфоцитов (Ойуета, А; В1уета, 1. Αάν Ехр Меб. Вю1. 2011, 715, 123-142). Следовательно, рецепторы 81Р представляют собой хорошие мишени для широкого спектра таких терапевтических применений, как ингибирование роста опухолей, сосудистое заболевание и аутоиммунные заболевания.
Среди пяти рецепторов 81Р широкой распространенностью характеризуется 81РВ Он представляет собой преобладающего представителя семейства, экспрессируемого на лимфоцитах, и играет важную роль в миграции лимфоцитов. Взаимодействие 81Р со своим рецептором 81Р1 необходимо для выхода иммунных клеток из лимфоидных органов (таких как тимус и лимфатические узлы) в лимфатические сосуды. Отрицательная регуляция рецептора 81Р1 (которую можно осуществить посредством лечения с помощью агонистов 81Р1 через интернализацию рецептора) нарушает миграцию лимфоцитов и хоминг в различные ткани. Это приводит к секвестрации лимфоцитов в лимфатических органах, тем самым уменьшая количество циркулирующих лимфоцитов, которые способны мигрировать в подверженные воздействию ткани. Разработка модулирующего рецептор 81Р1 средства, которое подавляет миграцию лимфоцитов к целевым сайтам, связанным с аутоиммунными и нарушенными воспалительными процессами, сможет быть эффективной при ряде аутоиммунных и воспалительных болезненных состояний.
В следующих заявках описаны соединения в качестве агонистов 81Р4:
международная патентная публикация XV О 03/061567 (патентная публикация США № 2005/0070506), международная патентная публикация νθ 03/062248 (патент США № 7351725), международная патентная публикация νθ 03/062252 (патент США № 7479504), международная патентная публикация νθ 03/073986 (патент США № 7309721), международная патентная публикация νθ 03/105771, международные патентные публикации νθ 05/058848, νθ 05/000833, νθ 05/082089 (патентная публикация США № 2007/0203100), международные патентные публикации νθ 06/047195, νθ 06/100633, νθ 06/115188, νθ 06/131336, νθ 2007/024922, νθ 07/109330, νθ 07/116866, νθ 08/023783 (патентная публикация США № 2008/0200535), международные патентные публикации νθ 08/029370, νθ 08/074820, νθ 08/079382, νθ 08/114157, νθ 09/043889, νθ 09/057079 и патент США № 6069143. Также см. На1е е! а1., 1. Меб. Сйет., 47:6662 (2004).
Все еще сохраняется потребность в соединениях, применимых в качестве агонистов 81Р1 и не характеризующихся селективностью в отношении 81Р3.
Краткое описание настоящего изобретения
Согласно настоящему изобретению предусмотрены замещенные бициклические соединения, которые являются применимыми в качестве модуляторов активности 81Р2, включая в себя их соли.
Согласно настоящему изобретению предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединение формул (Ι)-(ΐν) или (V) и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно настоящему изобретению предусмотрен способ лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью сопряженного с С-белком рецептора 81Р4, причем способ предусматривает введение пациенту-млекопитающему соединения формул (Ι)-(ΐν) или (V) и/или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно настоящему изобретению предусмотрены способы и промежуточные соединения для получения соединений формул (Ι)-(ΐν) или (V) и/или их солей.
- 1 032415
Согласно настоящему изобретению предусмотрено соединение формул (Ι)-(ΐν) или (V) и/или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
Согласно настоящему изобретению предусмотрено применение соединений формул (Ι)-(ΐν) или (V) и/или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для лечения или профилактики таких связанных с рецептором 81Р1 состояний, как аутоиммунные и сосудистые заболевания.
Соединения формул (Ι)-(ΐν) или (V) и композиции, содержащие соединения формул (Ι)-(ΐν) или (V), можно использовать в лечении, профилактике или излечении различных связанных с 81Р1 состояний. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, являются применимыми в лечении, профилактике или замедлении прогрессирования заболеваний или нарушений в таких различных терапевтических областях, как аутоиммунные и сосудистые заболевания.
Указанные и другие признаки настоящего изобретения будут представлены в развернутом виде в качестве продолжения раскрытия.
Подробное описание настоящего изобретения
Первый аспект настоящего изобретения относится по меньшей мере к одному соединению формул (1)-(ГУ) или (V):
или его соли, где К1 представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2;
Х1 представляет собой СН2 или О; Х2 представляет собой СН2 или О; Х3 представляет собой СН2 или О, при условии что Х2 представляет собой О, только если оба Х1 и Х3 представляют собой СН2; К2 представляет собой К2а или К2ь;
::::: представляет собой или простую связь с К2а или двойную связь с Κ2ι,:
Й2а представляет собой -(СН2)з-бСНз, -(СН2)1-4СН=СКХКХ, -(СЩф-дСЮСКДСЩСНз), -СН=СН(СН2)1-зС(Кх)з, -СН=СН(СН2)1-3ОСН3, -(СН2)1-зСН=СНСН=СКхКх, -СН=СН(СН2)1-зСН=СКхКх, -СНС1ПС. -(СН2)1.зК2, -(СН2)1-зО(СН2)о-зКх,
-(СН2)1-з8(СН2)о-зФ, -СН28(О)Кх, -СН;8(ОЫС -О(СН2)1.2К2, -О(С1 Ν Ό((ΊΙ;) ;1С -ОС(О)К2, -(СН2)1-4О(СН2)о-ЭС(Кх)з, -(СН;) О(СН;) .СТС -(СЩф^СКхКхОфВДодСШз, -(СН2)1-зО(СН2)1-4СН=СКх(СН2)о-зСНз, -(СН2)1_зО(СН2)1.4СН=СКхКх, -(СН2)1_зО(СН2)1.4С(ОН)КхКх, -(СН2)1-зО(СН2)1-4О(СН2)о-зСНз, -(СН2)1-з8(СН2)о-4С(Кх)з, -(СН2)о-зО(СН2)1-48(СН2)о-зС(Кх)з, -(СН2)1-з8(СН2)1-481(СНз)з, -(СЩф^ЩХОДоиСШз, ЧСН2)1.з8(О)2(СН2)о4С(Кх)з, -(СН2)1-5ЖЛ<, -О(СН2)1.7С(Кх)з, -О(СН2)1-4О(СН2)о-4С(Кх)з, -О(СН2)1-4СН=СКх(СН2)о-зСНз, -О(СН2)1-4О(СН2)о-зС(Кх)з, -О(СН2)1-4О(СН2)1-зСН=СКхКх, -О(СН;) О(СН;)-;С СП,, -С(О)(СН2)о-4С(Кх)з, -ОС(О)(СН2)о-4С(Пх)з, -ОС(О)СКхКх(СН2)о-4С(Кх)з, -ОС(О)ПКх(СН2)о-5С(Кх)з, -ПКхС(О)ПКх(СН2)о-5С(Кх)з, -С(СНз)=\-О(СН;)..СИСК -С(СНз)=Ы-О(СН2)1-2(фенил), -С(СНз)=Ы-О(СН2)1-2(фторфенил), -С(СН3)=Ы-О(СН2)1-2(метоксифенил), фенил или пиридинил;
К2ь представляет собой:
(ί) 6-членное спирокольцо, содержащее один атом кислорода и замещенное заместителем в количестве о или 1, выбранным из -(СН2)3СН3; или (й) =Ы-О-(СН2)3СН3, =Ы-О-СН2СН(СН3)2, =Ы-ОСН2СН2(фенил) или =Ы-О-СН2СН2СН2(фенил);
Ка представляет собой Н или -ОН;
каждый Кь независимо представляет собой Н или -СН3; каждый Кс независимо представляет собой Н, С1, I или -СН3;
- 2 032415 каждый Кх независимо представляет собой Н или -СН3;
Κζ представляет собой фенил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил, тиофенил, тиазолил, оксетанил, С3-6циклоалкил, адамантанил или тетрагидропиранил, каждый замещен заместителями в количестве от 0 до 4, независимо выбранными из Р, С1, I, С1-4алкила, -О(С1-залкил), -СРз, -ОСРз, -(СН;).ОСН;. -(ΊΙΧΊΚΙΓ. -С(О)\К,1Г. -ОДЖХСмЭлкил) и -СН2С(О)ИКхКх;
при условии что, если (ί) указанное соединение характеризуется структурой формулы (I) и К2 представляет собой -(СН2)5СН3, тогда по меньшей мере один из К и К, не представляет собой Н; и если (ίί) указанное соединение характеризуется структурой формулы (II) и Хь Х2 и Х3, каждый, представляют собой СН2, тогда К2а не представляет собой -(СН2)5СН3.
Один вариант осуществления относится, по меньшей мере, к соединению формул (^-αν) или (V) или его соли, где К1 представляет собой -ОН и К2, К2а, Х1, Х2 Х3, Ка, Кь, и Кс определены в первом аспекте. Соединения по настоящему варианту осуществления характеризуются структурами формул Ца)-(Ша) или (να):
Один вариант осуществления относится, по меньшей мере, к соединению формул (^-αν) или (V) или его соли, где К1 представляет собой -ОР(О)(ОН)2 и К2, К2а, Х1, Х2 Х3, Ка, Кь и Кс определены в первом аспекте. Соединения по настоящему варианту осуществления характеризуются структурами формул (II)(IV!) или (VI):
Соединения формул Ца)-(Ша) и ^а) или их соли применимы в качестве пролекарств соответствующих соединений формул (И)-(Г^) и (VI) или их солей. Соединения формул Ца-(Ша) и ^а) активированы ίη νίνο путем фосфорилирования с обеспечением соответствующих фосфорилированных соединений. Фосфорилированные соединения формулы (IЬ)-(IVЬ) и (VI) или их соли активны в качестве селективных агонистов 81Р1.
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формул (I)-(IV) или (V), при этом соединение характеризуется структурой формулы Цс)-(Шс) или ^с):
- 3 032415
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формул (Ι)-(ΐν) или (V) или его соли, где
Юа представляет собой -(СЩЪСНз, -(СН^СНз, -СНзСН^НСНСНз, -СЩСЩСН^НСЩСНз, -(СН2)зСН=СНСНз, -(СНз)зСН=С(СНз)2, -(СН;);СНСН;. -(СН;);СНСНСН;.
-СН=СН(СН2)зСНз, -СН=СН(СН2)зОСНз, -СЮСНСЩСЩСЩСНзУ, -СН=СНСН2СН2СН2ОСНз, -СН2СН=СНСН=СНСНз, -СН=СНСН2СН2СН=СН2, -СН=СН(фенил), где указанный фенил замещен -СНз или -ОСНз;
-СН=СН(тетрагидропиранил), -(СН2)1-з(фенил), где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 2, независимо выбранными из Р, I, -СНз, -ОСНз, -ОСН2СНз, -ОСН(СНз)2 и -СН2С(О)М(СНз)2;
-(СН2)2(метилимидазолил), -(СН2)2(метилпиразолил), -(СН2)1-2(пиридинил), где указанный пиридинил замещен заместителем в количестве от 0 до 1, выбранным из -ОСНз; -(СН2)2(пиримидинил),
-(СН2)2(хинолинил), -(СН2)2-з(тетрагидропиранил), -СН2О(СН2)з-4СНз, -СН2ОСН2СН2СН(СНз)2, -СН2ОСН2СН2С(СНз)з, -СН2О(СН2)9СНз, -СН2ОСН2СН2СН2СРз, -СН2ОСН2СН=СНСН2СНз, -СН2ОСН2СН=С(СНз)2, -СН2ОСН2СН=СНСН2СН2СНз, -СН2ОСН2СН2СН=СН2, -СН2ОСН2СН2СН2СН=СН2, -СН2ОСН2СН2СН=С(СНз)2, -СН2ОСН2СН2СН(ОН)СНз, -СН2ОСН2СН2СН2СН2ОН, -СН2ОСН2СН2СН2С(СНз)2(ОН), -СН2ОСН2СН2ОСНз, -СН2ОСН2СН2СН2ОСНз, -СН2ОСН2СН2ОСН2СН2СНз, -СН2О(фенил), где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до з, независимо выбранными из Р, С1, -СНз, -СН(СНз)2, -С(СНз)з, -ОСНз, -ОСРз, -(СН2)1-бОСНз, -С(О)Ы(СНз)2, -СН;\(СН;);. -С(О)\(СН;СН;)(СН;).
-С(О)Ы(СНз)(СН2СН2СН2СНз) и -С(О)Ы(СНз)(СН2СН(СНз)2);
-СН2О(метоксипиридинил), -СН2О(тетрагидропиранил), -СН2О(трифторметил, метилпиразолил), -СН2ОСН2(фенил), где указанный фенил замещен заместителем в количестве от 0 до 1, выбранным из -СНз и -ОСНз;
-СН2ОСН2(метилпиразолил), -СН2ОСН2(тетрагидропиранил), -СН2ОСН2(тиофенил), -СН2ОСН2(трифторметилтиофенил), -СН2ОСН2(этилтиофенил), -СН2ОСН2(диметилтиофенил), -СН2СН2ОСН2СНз, -СН2СН2ОСН2СН(СНз)2, -СН2СН2О(метоксифенил), -СН2СН2ОСН2(циклопропил), -СН;СН;8СН(СН;);. -(СЩУОСЩСНз, -(СН2)зОСН(СНз)2, -(СН2)зОСН2СН2СН=СН2, -(СН2)зО(оксетанил), -(СН2)зО(тетраметилциклогексил), -(ОДзОСЩЗСНз, -СН28(СН2)2-4СНз, -СН28СН(СНз)2, -СЩЗСЩСЩСНзУ, -СН28СН2С(СНз)з, -СН28СН2СН2СН(СНз)2, -СН28СН2СЩС(СНз)з, -СЩЗСЩСЩЗ^СНзГ, -СЩСЩЗЩЩф^СНз, -СН2СН28СН2СН(СНз)2, -СН28(фенил), где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 2, независимо выбранными из -СНз, -СН(СНз)2 и -ОСНз;
-СН28(адамантанил), -СН28(пиридинил), -СН28(метилпиридинил), -СН28СН2СН2(фенил), -СН28СН2СН2(пиразинил), -СЩЗСЩСЩпиридинил), -СН28(О)(СЩ)зСНз, -СНзБСОМСНЬСНз, -СН28(О)(фенил), -СЩ8(О)2(фенил), -(СЩГОСЩСНзУ, -(СН2)4СН(СНз)ОСНз, -(СН2)4С(СНз)2ОСНз, -(СН;),\(СН;);. -О(СН2)4-3СНз, -ОСН2СН2О(СН2)2-4СНз, -ОСН2СН2ОСН2СН(СНз)2, -ОСН2СН=СН(СН2)2-зСНз, -ОСН2СН2ОСН2СН=СН2, -ОСН2СН2ОСН2СН=СН(СНз), -ОСН2СН2ОСН2СН=С(СНз)2, -ОС11;С11;ОС11;СН;ССН. -ОСН2СН2О(СН2)2-зСН(СНз)2, -ОСЩСН28(СН2)2СНз, -ОСЩциклогексил), -ОСН2(тетрагидропиранил), -ОСН2(фенил), где указанный фенил замещен заместителем в количестве от 0 до 1, выбранным из -СНз, -СН2СНз, -ОСНз, -ОСРз и -ОСН2СНз; -ОСН2СН2О(циклогексил),
- 4 032415
-ОСН2СН2О(метилфенил), -ОСН2СН2ОСН2(циклобутил), -ОСН2СН2ОСН2(фенил),
-ОСН2СН2ОСН2(тиазолил). -ОСН2СН2ОСН2(тиофенил). -С(О)(СН2)4СН3, -ОС(О)(СН2)4СН3, -ОС(О)С(СН3)2(СН2)3СН3, -ОС(О)(фенил), -ОС(О)ЫН(СН2)3СН3, -ОС(О)МН(СН2)5СН3, -ОС(О)Ы(СН3)(СН2)3СН3, -ОС(О)Ы(СН3)(СН2)4СН3, -\НС(О)\Н(СН3);СН;.
-С(СНэ)=\-О(СН3);СН;. -С(СН;)\-ОСН3((фенил), -С(С11;) \-ОС11;(ф|орфени.1). -С(СН3)=Ы-ОСН2(метоксифенил), -С(СН;) \-ОСН3СН3(фенил). -ОС(О)\Н(СН3);СН;.
-ОС(О)МН(СН2)5СН3, -ОС(О)\(С11;)(С113);4‘11;. -\НС(О)\Н(СН3);СН;. фенила или пиридинила;
К2Ь представляет собой:
(ί) 6-членное спирокольцо, содержащее один атом кислорода и замещенное заместителем в количестве 0 или 1, выбранным из -(СН2)3СН3; или (ίί) \-О-(СН3);СН;. \-О-СН;СН(СН;), \-ОСН;СН;(феиии) или \-О-СН;СН;СН;(феиии);
К1. Х1. Х2. Х3. Ка. Кь и Кс определены в первом аспекте.
В настоящий вариант осуществления включены соединения формулы (1с)-(ГУс) или (Ус).
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли. где
К1 представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2;
К2 представляет собой К2а или К2Ь;
К2а представляет собой -(СН3);СН;. -(СН3),СН;. -СН3СНСНСН3СН;. -СН;СН;СНСНСН;СН;. -(СН2)3СН=СНСН3. -(СН2)3СН=С(СН3)2. -(СН2)4СН=СН2. -(СН2)4СН=СНСН3. -СН=СН(СН2)3СН3. -СН=СН(СН2)3ОСН3. -СН=СНСН2СН2СН(СН3)2. -СН=СНСН2СН2СН2ОСН3. -СН2СН=СНСН=СНСН3. -СН=СНСН2СН2СН=СН2. -СН=СН(фенил). где указанный фенил замещен -СН3 или -ОСН3;
-СН=СН(тетрагидропиранил). -(СН2)1-3(фенил). где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 2. независимо выбранными из Р. I. -СН3. -ОСН3. -ОСН2СН3. -ОСН(СН3)2 и -СН2С(О)Ы(СН3)2;
-(СН2)2(метилимидазолил). -(СН2)2(метилпиразолил). -(СН2)1-2(пиридинил). где указанный пиридинил замещен заместителем в количестве от 0 до 1. выбранным из -ОСН3;
-(СН2)2(пиримидинил). -(СН2)2(хинолинил). -(СН2)2-3(тетрагидропиранил). -СН2О(СН2)3-4СН3.
-СН3ОСНзСН3СН(СН;)з. -СН3ОСН;СН;С(СН;);. -СН3О(СН;).СН;. -СН3ОСН3СН3СН3СР;.
-СН2ОСН2СН=СНСН2СН3. -СН2ОСН2СН=С(СН3)2. -СН2ОСН2СН=СНСН2СН2СН3.
-СШОСШСЩСШСЩ -СН;ОСН3СН3СН;СН СН3. -СН3ОСН;СН;СН С(СН;)3.
-СН2ОСН2СН2СН(ОН)СН3. -СН2ОСН2СН2СН2СН2ОН. -СН2ОСН2СН2СН2С(СН3)2(ОН). -СН2ОСН2СН2ОСН3. -СН2ОСН2СН2СН2ОСН3. -СН2ОСН2СН2ОСН2СН2СН3.
-СН2О(фенил). где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 3. независимо выбранными из Р. С1. -СНэ. -СН(СН;)3. -СССНЕ. -ОСН;. -ОСТУ -(СН3).ОСН;. -СХОЖСНэЬ -СН3\(СН;)3. -С(О)Н(СН;СН3)(СН3). -С(О)\(СН;)(СН3СНзСН3СН;) и -С(О)\(СН;)(СН;СН(СН;)з);
-СН2О(метоксипиридинил). -СН2О(тетрагидропиранил). -СН2О(трифторметил. метилпиразолил). -СН2ОСН2(фенил). где указанный фенил замещен заместителем в количестве от 0 до 1. выбранным из -СН3 и -ОСН3;
-СН2ОСН2(метилпиразолил). -СН2ОСН2(тетрагидропиранил). -СН2ОСН2(тиофенил). -СН2ОСН2(трифторметилтиофенил). -СН2ОСН2(этилтиофенил). -СН2ОСН2(диметилтиофенил). -СН2СН2ОСН2СН3. -СН2СН2ОСН2СН(СН3)2. -СН2СН2О(метоксифенил).
-СЩСЩОСЩциклопропил). -СН3СН38СН(СН;)з. -(СН3);ОСН3СН;. -(СН3);ОСН(СН;)3.
-(СН2)3ОСН2СН2СН=СН2. -(СН2)3О(оксетанил). -(СН2)3О(тетраметилциклогексил).
-(СН2)3ОСН28СН3. -СН38(СН3)з4СН;. -СН38СН(СН;)3. -СН38СН3СН(СН;)з. -СН38СН3С(СН;);. -СН28СН2СН2СН(СН3)2. -СН38СНзСН3С(СН;);. -СН38СНзСН38|(СН;);. -С1НС1138(С1 Ν4Ί О -СН2СН28СН2СН(СН3)2. -СН28(фенил). где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 2. независимо выбранными из -СН3. -СН(СН3)2 и -ОСН3;
-^^адамантанил). -СН28(пиридинил). -СН28(метилпиридинил). -СН28СН2СН2(фенил).
-СН28СН2СН2(пиразинил). -СН28СН2СН2(пиридинил). -Сн28(О)(СН2)3СН3.
-СН28(О)2(СН2)3СН3. -СН28(О)(фенил). -СН28(О)2(фенил). -(СН2)4ОСН(СН3)2. -(СН2)4СН(СН3)ОСН3. -(СН2)4С(СН3)2ОСН3. -(СН3),\(СН;)3. -О(СН3)4 СН;. -ОСН3СН3О(СНз)з4СН;. -ОСН3СНзОСН3СН(СН;)з.
-ОСН2СН=СН(СН2)2-3СН3. -ОСН2СН2ОСН2СН=СН2. -ОСН2СН2ОСН2СН=СН(СН3).
-ОСН2СН2ОСН2СН=С(СН3)2. -ОСН2СН2ОСН2СН2С=СН. -ОСН2СН2О(СН2)2-3СН(СН3)2.
-ОСН2СН28(СН2)2СН3. -ОСН2(циклогексил). -ОСН2(тетрагидропиранил). -ОСН2(фенил). где указанный фенил замещен заместителем в количестве от 0 до 1. выбранным из -СН3. -СН2СН3. -ОСН3. -ОСР3 и -ОСН2СН3;
-ОСН2СН2О(циклогексил). -ОСН2СН2О(метилфенил). -ОСН2СН2ОСН2(циклобутил).
-ОСН2СН2ОСН2(фенил). -ОСН2СН2ОСН2(тиазолил). -ОСН2СН2ОСН2(тиофенил). -ОС(О)(СН2)4СН3.
-ОС(О)С(СН3)2(СН2)3СН3. -ОС(О)(фенил). -ОС(О)\Н(СН3);СН;. -ОС(О)\Н(СН3),СН;. -ОСЮ^ЮШХСНАСН^ -ОС(О)Х(СН3)(СН2)4СН3. -\НС(О)\Н(СН;);СН;.
-С(СН3)=N-О(СН2)3СН3, -С(СН3)=N-ОСН2(фенил), -С(СН3)=N-ОСН2(фторфенил), -С(СНз)=N-ОСН2(метоксифенил), -С(СНз)=N-ОСН2СН2(фенил), -ОС(О)\Н(СН3);СН;.
- 5 032415
-ОС(О)МН(СН2)5СНз, -ОС(О)Ы(СНз)(СН2)з.4СНз, -\НС(О)\Н(СН;);СН;. фенил или пиридинил;
К2ь представляет собой:
(ί) 6-членное спирокольцо, содержащее один атом кислорода и замещенное заместителем в количестве 0 или 1, выбранным из -(СН2)3СН3; или (и) =Ы-О-(СН2)зСНз, \-О-СН;СН(СН;), \-ОСН;СН;(фенил) или \-О-СН;СН;СН;(фенил);
Ка представляет собой Н или -ОН;
каждый Кь независимо представляет собой Н или -СНз и каждый Кс независимо представляет собой Н, С1, I или -СНз;
при условии что, если К2 представляет собой -(СН2)6СН3, тогда по меньшей мере один из Кь и Кс не представляет собой Н.
В настоящий вариант осуществления включены соединения формулы (1с). Также в настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К1 представляет собой -ОН.
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формулы (II) или его соли, где Х1, Х2, Хз и К2а определены в первом аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К2а представляет собой -(СН2)5-6СНз или -СН2О(СН2)з-4СНз. В настоящий вариант осуществления включены соединения формулы (11с). Также в настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К1 представляет собой -ОН.
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формул (III), (IV) или (V) или его соли, где К1, К2, К2а и Кь определены в первом аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К2 представляет собой К2а. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К2 представляет собой К2а. Также в настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К2 представляет собой К2а; К2а представляет собой -(СН2)зСНз, -(СН2)5СНз, -(СН2)з(фенил) или -С(О)(СН2)4СНз и каждый Кь представляет собой -СНз. Кроме того, в настоящий вариант осуществления включены соединения формул (Шс), (Шс) и Ус). Также в настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К1 представляет собой -ОН.
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли, где
К1 представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2;
К2 представляет собой К2а;
К2а представляет собой -(СН2)зСНз. -(СН2ТСНз, -СН2СН=СНСН2СНз, -СН2СН2СН=СНСН2СНз, -(СН2)зСН=СНСНз, -(СН2)зСН=С(СНз)2, -(СНДСН^Н, -(С11;У11С11С11;. -СН=СН(СН2)зСНз, -СН=СН(СН2)зОСНз, -СН=СНСН2СН2СН(СНз)2, -СН=СНСН2СН2СН2ОСНз, -СН2СН=СНСН=СНСНз, -СН=СНСН2СН2СН=СН2, -СН=СН(фенил), где указанный фенил замещен -СНз или -ОСНз;
-СН=СН(тетрагидропиранил), -(СН2)1-з(фенил), где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 2, независимо выбранными из Р, I, -СНз, -ОСНз, -ОСН2СНз, -ОСН(СНз)2 и -СН2С(О)М(СНз)2;
-(СН2)2(метилимидазолил), -(СН2)2(метилпиразолил), -(СН2)1-2(пиридинил), где указанный пиридинил замещен заместителем в количестве от 0 до 1, выбранным из -ОСНз;
-(СН2)2(пиримидинил), -(СН2)2(хинолинил), -(СН2)2-з(тетрагидропиранил), -СН2О(СН2)з-4СНз, -СН2ОСН2СН2СН(СНз)2, -СН2ОСН2СН2С(СНз)з, -СН;О(СН;).СН;. -СН2ОСН2СН2СН2СРз,
-СН2ОСН2СН=СНСН2СНз, -СН2ОСН2СН=С(СНз)2, -СН2ОСН2СН=СНСН2СН2СНз,
-СН2ОСН2СН2СН=СН2, -СН2ОСН2СН2СН2СН=СН2, -СН2ОСН2СН2СН=С(СНз)2,
-СН2ОСН2СН2СН(ОН)СНз, -СН2ОСН2СН2СН2СН2ОН, -СН2ОСН2СН2СН2С(СНз)2(ОН),
-СН2ОСН2СН2ОСНз, -СН2ОСН2СН2СН2ОСНз, -СН2ОСН2СН2ОСН2СН2СНз, -СН2О(фенил), где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до з, независимо выбранными из Р, С1, -СНз, -СН(СНз)2, -С(СНз)з, -ОСНз, -ОСРз, -(СН2)1-бОСНз, -С(О)Ы(СНз)2, -СН;\(СН;);. -С(О)\(СН;СН;)(СН;).
-С(О)Ы(СНз)(СН2СН2СН2СНз) и -С(О)\(СН;)(СН;СН(СН;););
-СН2О(метоксипиридинил), -СН2О(тетрагидропиранил), -СН2О(трифторметил, метилпиразолил), -СН2ОСН2(фенил), где указанный фенил замещен заместителем в количестве от 0 до 1, выбранным из -СНз и -ОСНз;
-СН2ОСН2(метилпиразолил), -СН2ОСН2(тетрагидропиранил), -СН2ОСН2(тиофенил),
-СН2ОСН2(трифторметилтиофенил), -СН2ОСН2(этилтиофенил), -СН2ОСН2(диметилтиофенил),
-СН2СН2ОСН2СНз, -СН2СН2ОСН2СН(СНз)2, -СН2СН2О(метоксифенил), -СН2СН2ОСН2(циклопропил), -СН2СН2§СН(СНз)2, -(СН2)зОСН2СНз, -(СН2)зОСН(СНз)2, -(СН2)зОСН2СН2СН=СН2, -(СН2)зО(оксетанил), -(СН2)зО(тетраметилциклогексил), -(СН;);ОСН;8СН;. -СН;8(С11;);Т11;. -СН;8СН(СН;);.
-СН2§СН2СН(СНз)2, -СН2§СН2С(СНз)з, -СН;8СН;СН;СН(СН;);. -СН;8СН;СН;С(СН;);.
-СН28СН2СН2§1(СНз)з, -СН2СН28(СН2)1-2СНз, -СН2СН28СН2СН(СНз)2, -СН28(фенил), где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 2, независимо выбранными из -СНз, -СН(СНз)2 и -ОСНз;
-СН28(адамантанил), -СН28(пиридинил), -СН28(метилпиридинил), -СН28СН2СН2(фенил), -СН28СН2СН2(пиразинил), -СН28СН2СН2(пиридинил), -СН28(О)(СН2)зСНз, -СН28(О)2(СН2)зСНз, -СН28(О)(фенил), -СН28(О)2(фенил), -(СН2)4ОСН(СНз)2, -(С1 Ь)|С11(С1 Н)ОС1 К. -(СЩЦУСНзЦОСНз,
- 6 032415
-ОСН2СН2ОСН2СН(СНз)2, -ОСН2СН2ОСН2СН=СН(СНз), -ОСН2СН2О(СН2)2-зСН(СНз)2,
-ОСН2СН2О(метилфенил), -ОСН2СН2ОСН2(циклобутил),
-ОСН2СН2ОСН2(тиофенил), -ОС(О)(СН2)4СНз.
-ОС(О)ИН(СН2)зСНз, -ОС(О)\Н(СН;),СН;.
-МНС(О)МН(СН2)зСНз, -С(СНз)=Ы-О(СН2)зСНз,
-С(СНз)=Ы-ОСН2(фторфенил). -С(СНз)=Ы-ОСН2(метоксифенил).
-ОС(О)ИН(СН2)зСНз, -ОС(О)\Н(СН;),СН;. -ОС(О)Ы(СНз)(СН2)з-4СНз,
-ОСН2СН2ОСН2(тиазолил), -ОС(О)(фенил), -ОС(О)Ы(СНз)(СН2)4СНз,
-(СН;).\(СН;);. -О(СН2)4-3СНз, -ОСН2СН2О(СН2)2-4СНз,
-ОСН2СН=СН(СН2)2-зСНз. -ОСН2СН2ОСН2СН=СН2.
-ОСН2СН2ОСН2СН=С(СНз)2, -ОСН;СН;ОСН;СН;С СН.
-ОСН2СН28(СН2)2СНз. -ОСН2(циклогексил). -ОСН2(тетрагидропиранил). -ОСН2(фенил). где указанный фенил замещен заместителем в количестве от 0 до 1. выбранным из -СНз. -СН2СНз. -ОСНз. -ОСЕз и -ОСН2СНз;
-ОСН2СН2О(циклогексил).
-ОСН2СН2ОСН2(фенил). -ОС(О)С(СНз)2(СН2)зСНз.
-ОС(О)Ы(СНз)(СН2)зСНз. -С(СНз)=Ы-ОСН2(фенил).
-С(СНз)=Ы-ОСН2СН2(фенил).
-№НС(О)МН(СН2)зСНз. фенила или пиридинила; Ка представляет собой Н или -ОН; каждый независимо представляет собой Н или -СНз;
каждый К. независимо представляет собой Н. С1. I или -СНз;
при условии что. если К2 представляет собой -(СН2)6СНз. тогда по меньшей мере один из и Кс не представляет собой Н.
В настоящий вариант осуществления включены соединения формулы (!с). Также в настоящий вариант осуществления включены соединения. в которых К1 представляет собой -ОН.
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли. где
К1 представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2;
К2 представляет собой К2ь;
К2ь представляет собой (ί) 6-членное спирокольцо. содержащее один атом кислорода и замещенное заместителем в количестве ноль или 1. выбранным из -(СН2)зСНз; или (и) =Ы-О-(СН2)зСНз. =Ы-О-СН2СН(СНз)2. =Ы-ОСН2СН2(фенил) или =Ы-О-СН2СН2СН2(фенил);
Ка представляет собой Н или -ОН;
каждый независимо представляет собой Н или -СНз;
каждый Кс независимо представляет собой Н. С1. I или -СНз.
В настоящий вариант осуществления включены соединения формулы (1с). Также в настоящий вариант осуществления включены соединения. в которых К1 представляет собой -ОН.
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли. где
К2 представляет собой К2а;
К2а представляет собой -(СН2)з-бСНз. -(С11;)С11СК.К... -(С11;)С11СК..(С11;С11;).
-СН=СН(СН2)1-зС(Кх)з. -СН=СН(СН2)1-зОСНз. -(СНдГНСНСНСК.К... -СН==СН(СН2)1-зСН=СКхКх. -СН=СНВа -(СН2)1-зК2. -(СН2)1-зО(СН2)о-зКх. -(СН;)-;8(СН;) -С Е8(О)1<.. -С 1;8(ОЫ<.. -О(СН2)1_2Ка
-(СН2)1-4О(СН2)о-9СЕз. -(СН2)1-зО(СН2)1-4СН=СКхКх.
-(СН2)1-з8(СН2)о-4С(Кх)з. -(СН2)1-з8(О)(СН2)о-4С(Кх)з.
-ОС(О)В2. -(СН2)1-4О(СН2)о-9С(Вх)з.
-(СН2)1-зО(СН2)1-4СН=СКх(СН2)о-зСНз. -(СН2)1-зО(СН2)1-4О(СН2)0-зСНз.
-(СН2)1-з8(СН2)1-4§1(СНз)з.
-О(СН2)1-2О(СН2)о-2% -(СН2)1-4СВхВхО(СН2)о-4С(Кх)з. -(СН2)1-зО(СН2)1-4С(ОН)ВхВх. -(СН2)о-зО(СН2)1-48(СН2)о-зС(Кх)з.
-(СН2)1-з8(О)2(СН2)о-4С(Кх)з. -№)1-5ЖДх или -О(СН2)1-7С(Кх)з;
К1. Ка. и Кс определены в первом аспекте.
В настоящий вариант осуществления включены соединения. в которых
К2а представляет собой -(СЩДСНз. -(СГОД-бСНз. -СГОСГОСНСГОСНз. -СЩСГОСГОСНСГОСНз. -(СН2)зСН=СНСНз. -(СН2)зСН=С(СНз)2. -(СН2)4СН=СН2. -(СН2)4СН=СНСНз. -СН=СН(СН2)зСНз. -СН=СН(СН2)зОСНз. -СН=СНСН2СН2СН(СНз)2. -СН=СНСН2СН2СН2ОСНз. -СН2СН=СНСН=СНСНз. -СН=СНСН2СН2СН=СН2. -СН=СН(фенил). где указанный фенил замещен -СНз или -ОСНз;
-СН=СН(тетрагидропиранил). -(СН2)1-з(фенил). где указанный фенил замещен заместителями в количестве от О до 2. независимо выбранными из Е. I. -СНз. -ОСНз. -ОСН2СНз. -ОСН(СНз)2 и -СН2С(О)М(СНз)2;
-(СН2)2(метилимидазолил). -(СН2)2(метилпиразолил). -(СН2)1-2(пиридинил). где указанный пиридинил замещен заместителем в количестве от о до 1. выбранным из -ОСНз;
-(СН2)2-з(тетрагидропиранил). -СН2О(СН2)з-4СНз. -СН2О(СН2)9СНз. -СН2ОСН2СН2СН2СЕз.
-СН2ОСН2СН=СНСН2СН2СНз. -СН2ОСН2СН2СН=С(СНз)2.
-СН2ОСН2СН2СН2С(СНз)2(ОН).
-(СН2)2(хинолинил).
-СН2ОСН2СН2С(СНз)з.
-СН2ОСН2СН=С(СНз)2. -СН2ОСН2СН2СН2СН=СН2. -СН2ОСН2СН2СН2СН2ОН.
-(СН2)2(пиримидинил).
-СН2ОСН2СН2СН(СНз)2. -СН2ОСН2СН=СНСН2СНз.
-СН2ОСН2СН2СН=СН2.
-СН2ОСН2СН2СН(ОН)СНз.
-СН2ОСН2СН2ОСНз. -СН2ОСН2СН2СН2ОСНз. -СН2ОСН2СН2ОСН2СН2СНз. -СН2О(фенил). где указанный фенил замещен заместителями в количестве от о до з. независимо выбранными из Е. С1. -СНз. -СН(СНз)2. -С(СНз)з. -ОСНз. -ОСЕз. -(СГОД-бОСНз. -С(О)К(СНз)2. -СН;\(СН;);. -С(О)\(СН;СН;)(СН;).
-С(О)Ы(СНз)(СН2СН2СН2СНз) и -С(О)Ы(СНз)(СН2СН(СНз)2);
- 7 032415
-СН2О(метоксипиридинил), -СН2О(тетрагидропиранил), -СН2О(трифторметил, метилпиразолил), -СН2ОСН2(фенил), где указанный фенил замещен заместителем в количестве от 0 до 1, выбранным из -СН3 и -ОСН3;
-СН2ОСН2(метилпиразолил), -СН2ОСН2(тетрагидропиранил), -СН2ОСН2(тиофенил),
-СН2ОСН2(трифторметилтиофенил), -СН2ОСН2(этилтиофенил), -СН2ОСН2(диметилтиофенил),
-СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОСН2СН(СН3)2, -СН2СН2О(метоксифенил), -СН2СН2ОСН2(циклопропил), -СН2СН2§СН(СНз)2, -(СН2)зОСН2СНз, -(СН2)зОСН(СНз)2, -(СШЦОСШСШСШСШ, -(СН2)зО(оксетанил), -(СН2)зО(тетраметилциклогексил), -(СН;);ОСН;8СН;. -СН;8(С11;);Г11;. -СН;8СН(СН;);.
-СН2§СН2СН(СНз)2, -СН2§СН2С(СНз)з, -СН;8СН;СН;СН(СН;);. -СН;8СН;СН;С(СН;);.
-СН28СН2СН2§1(СНз)з, -СН2СН28(СН2)1-2СНз, -СНСШЗСНСНССНзЬ -СН28(фенил), где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 2, независимо выбранными из -СН3, -СН(СН3)2 и -ОСН3;
-СН28(адамантанил), -СН28(пиридинил), -СН28(метилпиридинил), -СН28СН2СН2(фенил), -СН28СН2СН2(пиразинил), -СН28СН2СН2(пиридинил), -СН28(О)(СН2)3СН3, -СН28(О)2(СН2)3СН3, -СН28(О)(фенил), -СН28(О)2(фенил), -(СН2)4ОСН(СН3)2, -(СН2)4СН(СН3)ОСН3, -(СН2)4С(СН3)2ОСН3 или -(СШШСНзЦ.
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли, где -О(СН2)1-4О(СН2)о-4С(Кх)з, -О(СН2)1-4СН=СКх(СН2)о-зСНз, -О(СН2)1-4О(СН2)о-зС(Кх)з, -О(СН2)1-4О(СН2)1-3СН=СКхКх или -О(СН2)1-4О(СН2)1-3С^СКх и К1, Ка, Кь и Кс определены в первом аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К2а представляет собой
-О(СН2)4-3СНз, -ОСН2СН2О(СН2)2-4СНз, -ОСН2СН2ОСН2СН(СНз)2, -ОСН2СН=СН(СН2)2-зСНз, -ОСН2СН2ОСН2СШСН2, -ОСН2СН2ОСН2СН=СН(СНз), -ОСН2СН2ОСН2СН=С(СНз)2, -ОСН;СН;ОСН;СН;С СН. -ОСН2СН2О(СН2)2-зСН(СНз)2, -ОСН2СН28(СН2)2СНз, -ОСН2(циклогексил), -ОСН2(тетрагидропиранил), -ОСН2(фенил), где указанный фенил замещен заместителем в количестве от 0 до 1, выбранным из -СН3, -СН2СН3, -ОСН3, -ОСР3 и -ОСН2СН3;
-ОСН2СН2О(циклогексил), -ОСН2СН2О(метилфенил), -ОСН2СН2ОСН2(циклобутил), -ОСН2СН2ОСН2(фенил), -ОСН2СН2ОСН2(тиазолил) или -ОСН2СН2ОСН2(тиофенил).
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли, где
-С(О)(СН2)о-4С(Кх)з, -ОС(О)(СН2)о-4С(Кх)з, -ОС(О)СК.К.(СН;) -4С(Кх)з, -ОС(О)\к(СН;) ,С(кк -ИКхС(О)ИКх(СН2)о-5С(Кх)з, -С(СНз)=Ы-О(СН2)о-5С(Кх)з, -С(СН;) \-О(СН;) -(фенил), -С(СН3)=Ы-О(СН2)1-2(фторфенил), -С(СН3)=Ы-О(СН2)1-2(метоксифенил), фенил или пиридинил и К1, Ка, и Кс определены в первом аспекте.
В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К2а представляет собой -С(О)(СН2)4СНз, -ОС(О)(СН2)4СНз, -ОС(О)С(СНз)2(СН2)зСНз, -ОС(О)(фенил), -ОС(О)\11(С11уС1 к -ОС(О)\11(С1 Н),С1 к -ОС(О)Ы(СНз)(СН2)зСНз, -ОС(О)\(С1 Ь)(С11.УС1 к -Ν 1С(О)\11(С11кС1 к -С(СНз)=Ы-О(СН2)зСНз, -С(С1к\-ОС1кфенил), -С(С1 к) Ν-ОСЧ к(фюрфенил), -С(СНз)=Ы-ОСН2(метоксифенил), -С(СН;) \-ОСН;СН;(фенил), -ОС(О)\11(С11кС1 к -ОС(О)ИН(СН2)5СН3, -ОС(О)Ы(СН3)(СН2)3-4СН3, -ИНС(О)ИН(СН2)3СН3, фенил или пиридинил.
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли, где
К1 представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2;
К2 представляет собой К2|;
К2| представляет собой 6-членное спирокольцо, содержащее один атом кислорода и замещенное заместителем в количестве 0 или 1, выбранным из -(СН2)3СН3; Ка представляет собой Н или -ОН; каждый К.|:, независимо представляет собой Н или -СН3; и каждый Кс независимо представляет собой Н, С1, I или СН3. В настоящий вариант осуществления включены соединения формулы Нс). Также в настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К1 представляет собой -ОН. Кроме того, в настоящий вариант осуществления включены соединения, характеризующиеся следующими структурами:
Ку Ку где Ку представляет собой Н или -(СН2)3СН3.
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли, где
К1 представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2;
К2 представляет собой К2|;
- 8 032415
К2ь представляет собой =Ы-О-(СН2)3СН3, =Ы-О-СН2СН(СН3)2, =Ы-ОСН2СН2(фенил) или =Ы-О-СН2СН2СН2(фенил);
к, представляет собой Н или -ОН;
каждый кь независимо представляет собой Н или -СН3;
каждый Кс независимо представляет собой Н, С1, I или -СН3.
В настоящий вариант осуществления включены соединения формулы (1с). Также в настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых Κι представляет собой -ОН.
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли, характеризующемуся структурой:
где В| представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2;
К2 представляет собой -(СН2)5ОСН3, -(СН2)3ОСН2СН3, -СН2О(метоксифенил) или -СН2СН2(метоксифенил).
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли, характеризующемуся структурой:
где К| представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2;
К2 представляет собой -(СН2)5ОСН3 или -(СН2)3ОСН2СН3.
В настоящий вариант осуществления включены соединения, характеризующиеся структурами:
Один вариант осуществления относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли, характеризующемуся структурой:
где К| представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2; к2 представляет собой -СН2О(метоксифенил) или -СН2СН2(метоксифенил).
В настоящий вариант осуществления включены соединения, характеризующиеся структурами:
Один вариант осуществления относится к соединению, выбранному из ((1В,3§)-1-амино-3-((§)-б-(5-метоксипентил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (672);
((1В,3§)-1-амино-3-((к)-б-(5-метоксипентил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (б73);
((1К,3к)-1-амино-3-(б-(5-метоксипентил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (674);
((1В,3к)-1-амино-3-((§)-б-(5-метоксипентил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил) метанола;
((1Я,3к)-1-амино-3-((к)-б-(5-метоксипентил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил) метанола;
((1В,3§)-1-амино-3-((к)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (б78);
((1В,3§)-1-амино-3-((§)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)
- 9 032415 метанола (679);
((1Я,3К)-1-амино-3-((8)-6-(3-этоксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола и их солей.
Один вариант осуществления относится к соединению, выбранному из ((1Я,38)-1-амино-3-((К)-6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата;
((1Я,38)-1-амино-3-((8)-6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата;
((1Я,3К)-1-амино-3-((К)-6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата;
((1Я,3К)-1-амино-3-((8)-6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата;
((1Я,38)-1-амино-3-((К)-6-(3-этоксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата;
((1Я,38)-1-амино-3-((8)-6-(3-этоксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата и их солей.
Один вариант осуществления относится к соединению, выбранному из ((1Я,38)-1-амино-3-((8)-6-(3-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (676);
((1Я,38)-1-амино-3-((К)-6-(3-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (677);
((1Я,38)-1-амино-3-((8)-6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (681);
((1Я,38)-1-амино-3-((К)-6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (682);
((1Я,3К)-1-амино-3-((8)-6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (683);
((1К,38)-1-амино-3-((К)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола (684);
((1К,38)-1-амино-3-((8)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола (685);
((1Я,3К)-1-амино-3-(6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола;
((1К,3К)-1-амино-3-((8)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола;
((1К,3К)-1-амино-3-((К)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола и их солей.
Один вариант осуществления относится к соединению, выбранному из ((1К,3К)-1-амино-3-((К)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метилдигидрофосфата (688);
((1Я,38)-1-амино-3-((К)-6-(3-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата;
((1Я,38)-1-амино-3-((8)-6-(3-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата;
((1Я,38)-1-амино-3-((К)-6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата;
((1Я,38)-1-амино-3-((8)-6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата;
((1Я,3К)-1-амино-3-((8)-6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата (698);
((1К,38)-1-амино-3-((К)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метилдигидрофосфата;
((1К,38)-1-амино-3-((8)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метилдигидрофосфата;
((1К,3К)-1-амино-3-((К)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метилдигидрофосфата;
((1К,3К)-1-амино-3-((8)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метилдигидрофосфата и их солей.
- 10 032415
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других специфических формах без отклонения от его сущности или ключевых признаков. Настоящее изобретение охватывает все отмеченные в настоящем описании комбинации аспектов и/или вариантов осуществления настоящего изобретения. Известно, что все и любые варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты совместно с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также известно, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления предусмотрен для объединения с любым всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
Определения
Признаки и преимущества настоящего изобретения могут быть более понятны специалистам настоящей области техники после прочтения следующего подробного описания. Учитывалось, что определенные признаки настоящего изобретения, которые в целях наглядности описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть объединены с образованием одного варианта осуществления. В свою очередь, различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть объединены с образованием их подкомбинаций. Подразумевалось, что варианты осуществления, определенные в настоящем описании как приводимые в качестве примера или предпочтительные, являются иллюстративными и не ограничивающими.
Если в настоящем описании конкретно не отмечено иное, ссылки, сделанные в форме единственного числа, также могут включать в себя множественное число. Например, формы единственного числа могут относиться или к одному, или к одному или нескольким.
Используемое в настоящем описании выражение соединения и/или их соли относится по меньшей мере к одному соединению, по меньшей мере к одной соли соединений или их комбинации. Например, соединения формулы (Ι) и/или их соли включают в себя соединение формулы (Ι); два соединения формулы (Ι); соль соединения формулы (Ι); соединение формулы (Ι) и одну или несколько солей соединения формулы (Ι) и две или более соли соединения формулы (Ι).
Если не отмечено иное, предполагается, что любой атом с ненасыщенной валентностью содержит атомы водорода в количестве, достаточном для насыщения валентностей.
Определения, излагаемые в настоящем документе, обладают преимуществом над определениями, изложенными в любом патенте, патентной заявке и/или опубликованной патентной заявке, которые включены в настоящее описание посредством ссылки.
Ниже изложены определения различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Эти определения относятся к терминам, поскольку они используются по всему описанию (если они иным образом не ограничены в конкретных случаях) или отдельно, или как часть большей группы.
По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны специалистом настоящей области техники с получением стабильных фрагментов и соединений.
Согласно используемому в настоящей области техники условному обозначению использовали в структурных формулах настоящего описания для обозначения связи, которая является точкой присоединения фрагмента или заместителя к ядру или основной структуре.
Используемый в настоящем описании термин алкил относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам с разветвленной и неразветвленной цепью, содержащей, например, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают в себя, без ограничения, метил (Ме), этил (Е!), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), н-гексил, 2-метилпентил, 2-этилбутил, 3-метилпентил и 4-метилпентил. Если числа стоят в нижнем индексе после символа С, нижний индекс более конкретно означает число атомов углерода, которое конкретная группа может содержать. Например, С1-4алкил означает алкильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью с атомами углерода в количестве от одного до четырех.
Используемый в настоящем описании алкилен относится к двухвалентному алкильному радикалу, характеризующемуся общей формулой -(СН2)п-, где п представляет собой число метиленовых единиц. Неограничивающие примеры включают в себя метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен. Например, (СН2)1-6 обозначает алкиленовые группы с неразветвленной цепью с атомами углерода в количестве от одного до шести. Кроме того, например, (СН2)0-4 обозначает связь и алкиленовые группы с неразветвленной цепью с атомами углерода в количестве от одного до четырех.
Используемый в настоящем описании термин циклоалкил относится к группе, полученной из неароматической моноциклической или полициклической углеводородной молекулы удалением одного атома водорода из насыщенного кольца атомов углерода. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают в себя, без ограничения, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Если числа стоят в нижнем индексе после символа С, нижний индекс более конкретно означает число атомов углерода, которое конкретная циклоалкильная группа может содержать. Например, С3-6циклоалкил означает циклоалкильные группы с атомами углерода в количестве от трех до шести.
- 11 032415
Используемое в настоящем описании выражение фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения при контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем и осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Соединения формул (Ι)-(ΐν) и (V) могут образовывать соли, которые также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Если не отмечено иное, подразумевается, что ссылка на соединение по настоящему изобретению включает в себя ссылку на одну или несколько его солей. Термин соль(и) означает кислотные и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин соль(и) может включать в себя цвиттерионы (внутренние соли), например, если соединение формул (Ι)-(ΐν) или (V) содержит и основный фрагмент, такой как амин или пиридиновое или имидазольное кольцо, и кислотный фрагмент, такой как карбоновая кислота. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксические, физиологически приемлемые) соли, такие как, например, приемлемые металлические и аминовые соли, в которых катион в значительной степени не способствует токсичности или биологической активности соли. Тем не менее, другие соли могут быть задействованы, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут быть использованы в течение получения, и, таким образом, они предусмотрены в пределах объема настоящего изобретения. Соли соединений формул (Ι)-(ΐν) или (V) могут быть образованы, например, путем осуществления взаимодействия соединения формул (Ι)-(ΐν) или (V) с некоторым количеством кислоты или основания, например с эквивалентным количеством, в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Приводимые в качестве примера кислотно-аддитивные соли включают в себя ацетаты (такие, которые образованы с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептонаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с хлористоводородной кислотой), гидробромиды (образованные с бромводородом), йодгидраты, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (которые образованы с серной кислотой), сульфонаты (которые упоминались в настоящем описании), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты, и т. п.
Приводимые в качестве примера основные соли включают в себя аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые, литиевые и калиевые соли; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли; бариевые, цинковые и алюминиевые соли; соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такие как триалкиламины, например, триэтиламин, прокаин, дибензиламин, Ы-бензил-З-фенэтиламин, 1-эфенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиэтиламин, Ν-этилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или подобные фармацевтически приемлемые амины и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы веществами, такими как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и т. п. Предпочтительные соли включают в себя хлористоводородные, гидрогенсульфатные, метансульфонатные, фосфатные или нитратные соли.
Соединения формул (I )-(Ι V) и (V) могут быть обеспечены в виде аморфных твердых тел или кристаллических твердых тел. Лиофилизация может быть использована для получения соединений в виде твердых веществ.
Кроме того, следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формул (1)-(1У) и (V) также находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения формул (1)-(1У) или (V) с одной или несколькими молекулами растворителя, органического или нет. Такая физическая ассоциация включает в себя водородную связь. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Сольват охватывает и жидкофазные, и отделимые сольваты. Приводимые в качестве примера сольваты включают в себя гидраты, этаноляты, метаноляты, изопропаноляты, ацетонитриловые сольваты и этилацетатные сольваты. Способы сольватации известны из области техники.
Кроме того, соединения формул (1)-(1У) и (V) после их получения могут быть выделены и очищены с получением композиции, содержащей количество, по массе эквивалентное или более чем 99%, соединения формул (1)-(1У) и (V) (в основном чистое), которое затем использовали или составляли, как описано в настоящем изобретении. Такие в основном чистые соединения формул (1)-(1У) и (V) также рас
- 12 032415 сматривали в настоящем описании как часть настоящего изобретения.
Подразумевается, что стабильное соединение и стабильная структура обозначают соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраняться после выделения до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и последующего включения в состав эффективного терапевтического агента. Подразумевается, что в настоящем изобретении осуществлены стабильные соединения.
Подразумевается, что терапевтически эффективное количество включает в себя количество отдельного соединения по настоящему изобретению или количество комбинации заявленных соединений или количество соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, которые эффективно действуют в качестве агониста по отношению к 81Р1, или эффективны для лечения или профилактики аутоиммунных и/или воспалительных болезненных состояний, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит.
Используемый в настоящем документе термин процесс лечения или лечение означает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и предусматривает (а) предупреждение возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не диагностировано его наличие; (Ь) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; и/или (с) облегчение болезненного состояния, т. е. обеспечение регрессии болезненного состояния.
Предусмотрено, что соединения по настоящему изобретению включают в себя все изотопы атомов, встречающихся в данных соединениях. Изотопы включают в себя такие атомы, которые имеют то же атомное число, но другие массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя дейтерий (Ό) и тритий (Т). Изотопы углерода включают в себя 13С и 14С. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены традиционными методиками, известными специалистам настоящей области техники, или способами, аналогичными описываемым в настоящем документе, с использованием приемлемого меченного изотопами реагента вместо немеченного реагента, используемого в противном случае. Например, метил (-СН3) также включает в себя группы дейтерированного метила, такие как -ί.Ό3.
Соединения формул (Ι)-(ΐν) и (V) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены средствами, подходящими для подлежащего лечению состояния, которые могут зависеть от потребности сайт-специфического лечения или количества соединения формулы (Ι), подлежащего доставке.
Также настоящее изобретение предусматривает класс фармацевтических композиций, содержащих соединение формул (Ι)-(ΐν) или (V) и/или их фармацевтически приемлемые соли и одно или несколько нетоксических, фармацевтически приемлемых носителей, и/или разбавителей, и/или вспомогательных средств (совместно называемых в настоящем документе материалами носителя) и, при необходимости, другие активные ингредиенты. Соединения формул (Ι)-(ΐν) и (V) могут быть введены любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, выполненной с возможностью такого пути, и в дозе, эффективной для предусматриваемого лечения. Соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, могут быть введены перорально, через слизистую или парентерально, в том числе интраваскулярно, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно и внутригрудинно в составах единичного дозирования, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды. Например, фармацевтический носитель может содержать смесь маннита или лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как смазывающее средство, например магния стеарат, и разрыхлитель, такой как кросповидон. Смесь носителя может быть помещена в желатиновую капсулу или спрессована в таблетку. Фармацевтическая композиция может быть введена в виде пероральной дозированной формы или инфузии, например.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может иметь форму, например, таблетки, капсулы, жидкой капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно выполняют в форме единицы дозирования, содержащей определенное количество активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы, содержащей количество активного ингредиента в диапазоне от приблизительно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 250 мг и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 100 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьировать в зависимости от состояния больного и других факторов, и может быть определена с использованием рутинных способов.
Любая фармацевтическая композиция, предусматриваемая в настоящем документе, например, может быть доставлена перорально в виде любых приемлемых и подходящих пероральных препаратов. Приводимые в качестве примера пероральные препараты включают в себя, без ограничения, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, жидкие капсулы, сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены согласно любым способам, известным из уровня техники для изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для перорального введения. В целях обеспечения фармацевтических препаратов с приемлемым вкусом фарма
- 13 032415 цевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать по меньшей мере одно средство, выбранное из подсластителей, ароматизаторов, красителей, обволакивающих средств, антиоксидантов и консервантов.
Таблетка, например, может быть получена путем смешивания по меньшей мере одного соединения формул (Ι)-(ΐν) или (V) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним нетоксическим фармацевтически приемлемым наполнителем, подходящим для изготовления таблеток. Приводимые в качестве примера наполнители включают в себя, без ограничения, например, инертные разбавители, такие как, например, кальция карбонат, натрия карбонат, лактоза, кальция фосфат и натрия фосфат; гранулирующие средства и разрыхлители, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, кукурузный крахмал и альгиновая кислота; связующие средства, такие как, например, крахмал, желатин, поливинилпирролидон и акациевая камедь; и смазывающие средства, такие как, например, магния стеарат, стеариновая кислота и тальк. Кроме того, таблетка может быть либо непокрытой, либо покрытой с использованием известных методик либо для маскировки плохого привкуса неприятного на вкус лекарственного средства, либо для задержки распада и всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте с обеспечением тем самым действия активного ингредиента в течение более длительного периода. Приводимые в качестве примера растворимые в воде маскирующие вкус материалы включают в себя, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Приводимые в качестве примера задерживающие время материалы включают в себя, без ограничения, этилцеллюлозу и целлюлозы ацетат бутират.
Твердые желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формул (1)-(Ш) или (V) и/или по меньшей мере одной его соли по меньшей мере с одним инертным твердым разбавителем, таким как, например, кальция карбонат, кальция фосфат и каолин.
Мягкие желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формул (1)-(1У) или (V) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним растворимым в воде носителем, таким как, например, полиэтиленгликоль, и по меньшей мере с одной масляной средой, такой как, например, ореховое масло, жидкий парафин и оливковое масло.
Водная суспензия может быть получена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формул (1)-(Ш) или (V) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним наполнителем, подходящим для изготовления водной суспензии. Приводимые в качестве примера наполнители, подходящие для изготовления водной суспензии, включают в себя, без ограничения, например, суспендирующие средства, такие как, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия альгинат, альгиновая кислота, поливинилпирролидон, трагантовая камедь и акациевая камедь; диспергирующие или увлажняющие средства, такие как, например, встречающийся в природе фосфатид, например лецитин; продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как, например, полиоксиэтиленстеарат; продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такие как, например, гептадекаэтиленоксицетанол; продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат; и продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водная суспензия также может содержать по меньшей мере один консервант, такой как, например, этил- и н-пропил-пара-гидроксибензоат; по меньшей мере один краситель; по меньшей мере один ароматизатор и/или по меньшей мере один подсластитель, в том числе, без ограничения, например, сахарозу, сахарин и аспартам.
Масляные суспензии, например, могут быть получены путем суспендирования по меньшей мере одного соединения формул (1)-(ГУ) или (V) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли либо с растительным маслом, таким как, например, арахисовое масло; оливковое масло; кунжутное масло и кокосовое масло; либо с минеральным маслом, таким как, например, жидкий парафин. Масляная суспензия также может содержать по меньшей мере один загуститель, такой как, например, пчелиный воск; твердый парафин и цетиловый спирт. В целях обеспечения съедобной масляной суспензии могут быть добавлены в масляную суспензию по меньшей мере один из подсластителей, уже описанных в настоящем документе выше, и/или по меньшей мере один ароматизатор. Масляная суспензия дополнительно может содержать по меньшей мере один консервант, в том числе, без ограничения, например, антиоксидант, такой как, например, бутилированный гидроксианизол и альфа-токоферол.
Диспергируемые порошки и гранулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формул (1)-(1У) или (V) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним диспергирующим и/или увлажняющим средством, по меньшей мере с одним суспендирующим средством и/или по меньшей мере с одним консервантом. Подходящие диспергирующие средства, увлажняющие средства и суспендирующие средства уже описаны выше. Приводимые в качестве примера консерванты включают в себя, без ограничения, например, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту. Кроме того, диспергируемые порошки и гранулы также могут
- 14 032415 содержать по меньшей мере один наполнитель, в том числе, без ограничения, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Эмульсия по меньшей мере одного соединения формул (Ц-ЦУ) или (V) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, например, может быть получена в виде эмульсии масло-вводе. Масляная фаза эмульсий, содержащих соединения формул (Σ)-(Γν) или (V), может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Масляная фаза может быть обеспечена с помощью, без ограничения, например, растительного масла, такого как, например, оливковое масло и арахисовое масло; минерального масла, такого как, например, жидкий парафин; и их смесей. Наряду с тем, что фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром, и с маслом. Подходящие эмульгирующие средства включают в себя, без ограничения, например, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевый лецитин; сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, сорбитанмоноолеат; и продукты конденсации неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать и масло, и жир. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без такового составляет так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая формирует масляную диспергируемую фазу составов кремов. Эмульсия также может содержать подсластитель, ароматизатор, консервант и/или антиоксидант. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя Тетееп б0, §рап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат, натрия лурилсульфат, глицерилдистеарат отдельно или с воском или другие материалы, хорошо известные из уровня техники.
Соединения формул Щ-ЦУ) или (V) и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, например, также могут быть доставлены внутривенно, подкожно и/или внутримышечно в любой фармацевтически приемлемой и подходящей инъекционной форме. Приводимые в качестве примера инъекционные формы включают в себя, без ограничения, например, стерильные водные растворы, содержащие приемлемые среды и растворители, такие как, например, вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида; стерильные микроэмульсии масло-в-воде и водные или масляные суспензии.
Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул с использованием одного или нескольких из носителей или разбавителей, упомянутых для применения в составах для перорального введения, или с использованием других подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, ореховом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, натрия хлориде, трагакантовой камеди и/или в различных буферах. Другие вспомогательные средства и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической отрасли. Активный ингредиент также может быть введен путем инъекции в виде композиции с подходящими носителями, в том числе с солевым раствором, декстрозой, или водой, или циклодекстрином (т.е. СарЙ8о1), солюбилизации с совместным растворителем (т.е. пропиленгликолем) или мицеллярной солюбилизации (т.е. Тетееп 80).
Стерильным инъекционным препаратом также может быть стерильный инъекционный раствор или суспензия в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в получении инъекционных средств находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Стерильная инъекционная микроэмульсия масло-в-воде, например, может быть получена путем 1) растворения по меньшей мере одного соединения формул (Ц-ДУ) или (V) в масляной фазе, такой как, например, смесь соевого масла и лецитина; 2) объединения содержащей соединения формул (I)-(IV) или (V) масляной фазы со смесью воды и глицерина и 3) обработки комбинации с образованием микроэмульсии.
Стерильная водная или масляная суспензия может быть получена согласно способам, уже известным из уровня техники. Например, стерильные водный раствор или суспензия могут быть получены с нетоксическим парентерально приемлемым разбавителем или растворителем, таким как, например, 1,3-бутандиол; а стерильная масляная суспензия может быть получена со стерильным нетоксическим приемлемым растворителем или суспендирующей средой, такими как, например, стерильные нелетучие масла, например синтетические моно- или диглицериды; и жирными кислотами, такими как, например, олеиновая кислота.
- 15 032415
Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя, без ограничения, ионные обменники, оксид алюминия, алюминия стеарат, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства (8ΕΌΌ8), такие как б-альфа-токоферол полиэтиленгликоля 1ооо сукцинат, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических дозированных формах, такие как Тетееи, полиэтоксилированное касторовое масло, такое как поверхностноактивное вещество СКЕМОРНОК® (ВЛ8Е), или другие подобные полимерные матрицы для доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, калия сорбат, неполные глицеридные смеси насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, цинковые соли, коллоидный оксид кремния, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир. Циклодекстрины, такие как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2-и 3-гидроксипропилциклодекстрины, или другие солюбилизированные производные также могут быть успешно использованы для улучшения доставки соединений формул, описываемых в настоящем документе.
Фармацевтически активные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть обработаны согласно традиционным фармацевтическим способам для получения медицинских средств для введения больным, в том числе людям и другим млекопитающим. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты традиционным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать традиционные вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, буферы и т.п. Таблетки и пилюли могут быть, кроме того, получены с энтеросолюбильными покрытиями. Такие композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как увлажняющие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Количества вводимых соединений и режим дозировки для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями в соответствии с настоящим изобретением зависят от ряда факторов, в том числе возраста, массы, пола, состояния здоровья субъекта, типа заболевания, тяжести заболевания, пути и частоты введения, а также конкретного используемого соединения. Таким образом, режим дозировки может широко варьировать, и может быть определен по стандартной методике с использованием стандартных способов. Может быть приемлемой суточная доза от приблизительно о,оо1 до 1оо мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно о,оо25 до приблизительно 5о мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от приблизительно о,оо5 до 1о мг/кг массы тела. Суточная доза может быть введена одной-четырьмя дозами в сутки. Другие схемы дозирования включают в себя одну дозу в неделю и одну дозу в двухсуточный цикл.
Для терапевтических целей активные соединения в соответствии с настоящим изобретением обычно объединяют с одним или несколькими вспомогательными средствами, приемлемыми для указанного пути введения. При пероральном введении соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкильными сложными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, магния стеаратом, магния оксидом, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, акациевой камедью, натрия альгинатом, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав контролируемого высвобождения, который может быть обеспечен в дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат по меньшей мере одно соединение формул (1)-(ГУ) или (V) и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль и необязательно дополнительное средство, выбранное из какого-либо фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного средства и среды. Альтернативные композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат соединение формул (1)-(1У) или (V), описываемое в настоящем документе, или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или среду.
- 16 032415
Применимость
Иммунная система человека эволюционировала для осуществления защиты организма от микроорганизмов, вирусов и паразитов, которые могут вызвать инфекцию, заболевание или смерть. Сложные регуляторные механизмы обеспечивают то, что различные клеточные компоненты иммунной системы нацеленно воздействуют на чужеродные вещества или организмы, при этом не вызывая необратимого или существенного повреждения организма индивидуума. Наряду с тем, что инициирующие события в настоящее время не вполне ясны, при аутоиммунных болезненных состояниях иммунная система направляет свой воспалительный ответ на органы-мишени у больного. Различные аутоиммунные заболевания, как правило, характеризуются преобладающим или начальным пораженным органом-мишенью или тканями; например сустав в случае ревматоидного артрита, щитовидная железа в случае тиреоидита Хашимото, центральная нервная система в случае рассеянного склероза, поджелудочная железа в случае сахарного диабета I типа и кишечник в случае воспалительного заболевания кишечника. Таким образом, согласно наблюдениям терапевтические средства, которые действуют на иммунную систему или определенные типы клеток иммунной системы (такие как В-лимфоциты и Т-лимфоциты, Т-клетки), могут характеризоваться применимостью более чем при одном аутоиммунном заболевании.
В настоящей области техники, включая в себя литературные ссылки, процитированные в настоящем документе, широко известно, что рецепторы 81Р представляют собой хорошие мишени для широкого разнообразия терапевтических применений, включая в себя аутоиммунные заболевания. Рецепторы 81Р представляют хорошие мишени для лекарственных средств, поскольку отдельные рецепторы являются специфическими как в отношении ткани, так и в отношении ответа. Тканевая специфичность рецепторов 81Р важна, поскольку разработка агониста или антагониста, селективного в отношении одного рецептора, локализует клеточный ответ на тканях, содержащих указанный рецептор, ограничивая нежелательные побочные эффекты. Специфичность в отношении ответа рецепторов 81Р также является важной, поскольку она позволяет разработать агонисты или антагонисты, которые инициируют или подавляют определенные клеточные ответы, не оказывая воздействие на другие процессы. Следовательно, необходимы соединения, которые действуют на некоторых представителей семейства рецептора 81Р, при этом характеризуясь сниженной активностью или отсутствием активности на других представителей семейства, и, как предполагают, они обеспечивают терапевтический эффект с улучшенным профилем побочных эффектов (т. е. снижением или устранением нежелательных побочных эффектов).
Используемый в настоящем документе термин агонист со ссылкой на 81Р1 относится к средству, которое проявляет такие фармакологические эффекты, как уменьшенная подвижность Т-клеток, уменьшенная миграция Т-клеток или уменьшенный выход Т-клеток из лимфоидных тканей. (Кокеи с1 а1., Ттеибк ίη 1ттиио1оду, 28:102 (2007)).
В силу их активности 81Р1 в качестве агонистов соединения согласно настоящему изобретению представляют собой иммунорегулирующие средства, применимые для лечения или профилактики аутоиммунных или хронических воспалительных заболеваний. Соединения согласно настоящему изобретению являются применимыми для подавления иммунной системы в случаях, когда иммуносупрессия является целесообразной, например, при отторжении костного мозга, органа или трансплантата, аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваниях, включая в себя системную красную волчанку, ревматоидный артрит, сахарный диабет I типа, воспалительное заболевание кишечника, билиарный цирроз печени, увеит, рассеянный склероз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, псориаз, аутоиммунный миозит, гранулематоз Вегенера, ихтиоз, эндокринную офтальмопатию и бронхиальную астму.
Более конкретно, соединения согласно настоящему изобретению являются применимыми для лечения или профилактики заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из следующего: трансплантация органов или ткани, обусловленная трансплантацией реакция трансплантат против хозяина, аутоиммунные синдромы, включая в себя ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, системную красную волчанку, кожную красную волчанку (дискоидную красную волчанку, подострую красную волчанку) и волчаночный нефрит, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, тяжелая миастения, сахарный диабет I типа, увеит, задний увеит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит, послеинфекционные аутоиммунные заболевания, например, острая ревматическая лихорадка и послеинфекционный гломерулонефрит, воспалительные и гиперпролиферативные кожные заболевания, псориаз, псориатический артрит, атопический дерматит, контактный дерматит, зудящий дерматит, себорейный дерматит, красный плоский лишай, вульгарная пузырчатка, буллезный пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, включая в себя ЛЫСЛ-ассоциированный васкулит, гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, микроскопический полиангиит, васкулит центральной нервной системы, синдром Черджа-Стросс и ревматоидный васкулит, эритема, кожная эозинофилия, акне, гнездная алопеция, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, связанный с болезнью Бехчета увеит, кератит, герпетический кератит, коническая роговица, дистрофия роговицы эндотелиальная, бельмо роговицы, пузырчатка глаз, язва Мурена, склерит, эндокринная офтальмопатия, синдром Фогта-Коянаги-Харада, саркоидоз, поллинозы, обратимое обструктивное заболевание дыхательных путей, бронхиальная астма, аллергическая бронхиальная астма, врожденная бронхиальная астма, приобре
- 17 032415 тенная бронхиальная астма, вызванная пылью бронхиальная астма, хроническая или застарелая бронхиальная астма, поздняя бронхиальная астма и гиперреактивность дыхательных путей, бронхит, язвы желудка, повреждение сосудов, вызванное ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемическое заболевание кишечника, воспалительное заболевание кишечника, некротизирующий энтероколит, связанные с термическими ожогами поражения кишечника, глютеновые энтеропатии, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, мигрень, ринит, экзема, межуточный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитико-уремический синдром, диабетическая нефропатия, множественный миозит, синдром Гийена-Барре, болезнь Меньера, полиневрит, множественный неврит, мононеврит, радикулопатия, гипертиреоз, диффузный токсический зоб, истинная эритроцитарная аплазия, апластическая анемия, гипопластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, агранулоцитоз, пернициозная анемия, мегалобластная анемия, анеритроплазия, остеопороз, саркоидоз, пневмофиброз, идиопатическая межуточная пневмония, дерматомиозит, вульгарная лейкодерма, вульгарная ихтиоз, фотоаллергическая чувствительность, кожная Т-клеточная лимфома, артериосклероз, атеросклероз, синдром аортита, нодозный полиартериит, миокардоз, склеродермия, гранулема Вегенера, синдром Шегрена, адипоз, эозинофильный фасциит, поражения десен, периодонта, альвеолярного отростка, зубного цемента, гломерулонефрит, алопеция по мужскому типу или сенильная алопеция вследствие профилактики выпадения волос или обеспечения прорастания волос и/или стимуляции прорастания волос и роста волос, мышечная дистрофия, пиодермия и синдром Сезари, болезнь Аддисона, ишемически-реперфузионное повреждение органов, которое возникает при их хранении, трансплантации или ишемическом заболевании, эндотоксиновый шок, псевдомембранозный колит, вызванный лекарственным средством или облучением колит, ишемическая острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, токсикоз, вызванный кислородом в легких или лекарственными средствами, злокачественная опухоль легких, эмфизема легких, катаракта, сидероз, пигментный ретинит, возрастная макулярная дегенерация, рубцевание стекловидного тела, щелочной ожог роговицы, дерматит, многоформная эритема, линеарный [дА-зависимый буллезный дерматоз и дерматит цементного вещества зуба, гингивит, периодонтит, сепсис, панкреатит, заболевания, вызванные загрязнением окружающей среды, старение, карциногенез, метастазирование карциномы и гипобаропатия, заболевание, вызванное высвобождением гистамина или лейкотриена-С4, болезнь Бехчета, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, склерозирующий холангит, частичная резекция печени, острый некроз печени, некроз, вызванный токсином, вирусным гепатитом, ударом или аноксией, вирусный гепатит В, не-А/не-В гепатит, цирроз печени, алкогольный цирроз печени, печеночная недостаточность, молниеносная печеночная недостаточность, печеночная недостаточность с поздним началом, обострение хронической печеночной недостаточности, нарастание химиотерапевтического эффекта, цитомегаловирусная инфекция, инфекция ЦМВ, СПИД, злокачественная опухоль, сенильная деменция, травма, невропатическая боль, хроническая бактериальная инфекция, тромбоцитопения, IдА-нефропатия, мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит, связанное с ^С4 заболевание, анкилозирующий спондилит и рецидивирующий полихондрит. Ювенильный идиопатический артрит включает в себя начинающийся с олигоартрита ювенильный идиопатический артрит, начинающийся с полиартрита ювенильный идиопатический артрит, ювенильный идиопатический артрит с системным началом, ювенильный псориатический артрит и связанный с энтезитом ювенильный идиопатический артрит.
Согласно одному варианту осуществления предусмотрен способ лечения аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, предусматривающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему по меньшей мере одного соединения формул (I)-(IV) или (V) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно другому варианту осуществления предусмотрены соединения формул 0)-(^) или (V) или их фармацевтически приемлемые соли для применения в терапии для лечения аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Согласно другому варианту осуществления предусмотрено применение соединений формул (I)-(IV) или (V) или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для лечения или профилактики аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Согласно указанным вариантам осуществления можно использовать терапевтически эффективное количество. Предпочтительно согласно указанным вариантам осуществления аутоиммунные и воспалительные заболевания выбраны из рассеянного склероза, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника (включая в себя болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), псориаза и в качестве средства для профилактики отторжения трансплантированных органов. Способ согласно настоящему варианту осуществления предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения формул (I)-(IV) или (V) или его фармацевтически эффективной соли.
Согласно другому варианту осуществления предусмотрен способ лечения сосудистого заболевания, предусматривающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему по меньшей мере одного соединения формул (I)-(IV) или (V) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно другому варианту осуществления предусмотрены соединения формул (I)-(IV) или (V) или их фармацевтически приемлемые соли для применения в терапии для лечения сосудистого заболевания. Согласно другому варианту осуществления предусмотрено применение соединений формул 0)-(^) или (V) или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для лечения сосудистого заболевания. Со
- 18 032415 гласно указанным вариантам осуществления можно использовать терапевтически эффективное количество. Предпочтительно согласно указанным вариантам осуществления сосудистое заболевание выбрано из атеросклероза и ишемически-реперфузионного повреждения.
Согласно другому варианту осуществления предусмотрен способ лечения воспалительного заболевания кишечника, предусматривающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему по меньшей мере одного соединения формул (Ι)-(ΐν) или (V) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно другому варианту осуществления предусмотрены соединения формул (1)-(1У) или (V) или их фармацевтически приемлемые соли для применения в терапии для лечения воспалительного заболевания кишечника. Согласно другому варианту осуществления предусмотрено применение соединений формул (Ι)(IV) или (V) или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника. Согласно указанным вариантам осуществления можно использовать терапевтически эффективное количество. Предпочтительно согласно указанным вариантам осуществления воспалительное заболевание кишечника выбрано из болезни Крона, неспецифического язвенного колита, коллагенозного артрита, лимфоцитарного колита, ишемического колита, воспаления в отключенной толстой кишке, болезни Бехчета и неопределенного колита.
Согласно другому варианту осуществления предусмотрен способ лечения волчанки, предусматривающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему по меньшей мере одного соединения формул (1)-(1У) или (V) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно другому варианту осуществления предусмотрены соединения формул (1)-(1У) или (V) или их фармацевтически приемлемые соли для применения в терапии для лечения волчанки. Согласно другому варианту осуществления предусмотрено применение соединений формул (1)-(1У) или (V) или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для лечения волчанки. Согласно указанным вариантам осуществления можно использовать терапевтически эффективное количество. Волчанка включает в себя системную красную волчанку, кожную красную волчанку, дискоидную красную волчанку, подострую красную волчанку и волчаночный нефрит.
Согласно другому варианту осуществления предусмотрен способ лечения рассеянного склероза, предусматривающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему по меньшей мере одного соединения формул (1)-(1У) или (V) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно другому варианту осуществления предусмотрены соединения формул (1)-(1У) или (V) или их фармацевтически приемлемые соли для применения в терапии для лечения рассеянного склероза. Согласно другому варианту осуществления предусмотрено применение соединений формул (1)-(1У) или (V) или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для лечения рассеянного склероза. Согласно указанным вариантам осуществления можно использовать терапевтически эффективное количество. Предпочтительно согласно указанным вариантам осуществления рассеянный склероз включает в себя рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, первично-прогрессирующий рассеянный склероз, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз и прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз.
Способы лечения ассоциированных с 81Р1 состояний могут предусматривать введение соединений формул (1)-(1У) или (V) отдельно или в комбинации друг с другом и/или другими подходящими терапевтическими средствами, применимыми в лечении таких состояний. Соответственно, также предусмотрено, что терапевтически эффективное количество включает в себя количество комбинации заявленных соединений, которое является эффективным для действия в качестве агониста на рецепторе 81Р1. Комбинация соединений представляет собой предпочтительно синергическую комбинацию. Синергизм в соответствии с описанным, например, в С1юи с1 а1., Αάν. Епхутс Кеди1., 22:27-55 (1984), возникает, когда эффект соединений при введении в комбинации превышает аддитивный эффект соединений при введении отдельно в виде единственного средства. Как правило, синергический эффект наиболее ясно демонстрируется при субоптимальных концентрациях соединений. Синергизм может проявляться в отношении пониженной цитотоксичности, повышенной эффективности или некоторого другого благоприятного эффекта комбинации по сравнению с отдельными компонентами.
Примеры таких других терапевтических средств включают в себя такие кортикостероиды или глюкокортикоиды, как дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон и преднизон; такие ингибиторы ΡΌΕ4, как ролипрам, циломиласт, рофлумиласт и оглемиласт; подавляющие цитокины противовоспалительные лекарственные средства (С8АГО) и ингибиторы киназы р38, 4-замещенные имидазо[1,2-а|]хиноксалинов согласно раскрытию в патенте США № 4200750; антитела или слитые белки, направленные на такие молекулы клеточной поверхности, как СГО2. СЭ3. СЭ4. СЭ8. СЭ20. такие как ΚΙΤυΧΑΝ®, СЭ25. СЭ30. СГО40. СЭб9. СЭ80 (В7.1), СЭ8б (В7.2), СЭ90. СТЕА, например, абатацепт (ΘΚΕΝΟΑ®), белатацепт или их лиганды, включая в себя СЭ154 (СР39 или СО40Б); антитела, или слитые белки, или растворимые рецепторы цитокинов или факторов роста человека, например ΤΝΕ, такие как инфликсимаб (КЕМЮАЭЕ®), этанерцепт (Эмбрел), адалимумаб (ΗυΜΙΚΑ®), ЬТ, ΙΕ-1, такие как анакинра (ΚΙΝΕΚΕΤ®) (антагонист рецептора ЕЪ-1), ГО-2, ГО-4, ГО-5, ГО-б, такие как Ε’ΝΤΘ 328 (химерное антитело к ГО-б), ГО-7, ГО-8, ΙΕ-12, ГО-15, ЕЪ-1б, ГО-17, ГО-21, ГО-23, такие как устекинумаб (моноклональное анти
- 19 032415 тело к 16-12/23 человека), и такие интерфероны, как интерферон бета 1а (ΑVОNΕX®, ВЕВ1Е®), интерферон бета 1Ь (ВЕТА8ЕВОЫ®); такие антагонисты рецептора интегрина, как ΤΥ8ΑΒΒΙ®; такие полимерные средства, как глатирамер ацетат (СОРАХОЯЕ®); сульфасалазин, месаламин, гидроксихлорохин, такие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), как салицилаты, включая аспирин, салсалат, и салицилат магния, и такие не относящиеся к салицилатам средства, как ибупрофен, напроксен, мелоксикам, целекоксиб и рофекоксиб; такие противовирусные средства, как абакавир; такие антипролиферативные средства, как метотрексат, меркаптопурин, лефлуномид, циклоспорин, микофенолат, РК506 (такролимус, РВОСВАР®); такие цитотоксические лекарственные средства, как азатиоприн и циклофосфамид; такие ингибиторы ядерной транслокации, как дезоксиспергуалин (Э8С); такие содержащие золото продукты, как ауранофин; пеницилламин и рапамицин (сиролимус или ВАРАМЦКЕ®) или их производные.
Вышеперечисленные другие терапевтические средства при использовании в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению можно использовать, например, в количествах, указанных в Настольном справочнике врача (Рйуыаапк1 Эекк ВеГегепсе (РЭВ)), или которые иным образом определены специалистом в настоящей области техники. В способах согласно настоящему изобретению такое(ие) другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) можно вводить до, одновременно или после введения соединений согласно настоящему изобретению.
Способы получения
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, хорошо известными специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, наряду со способами синтеза, известными из области синтетической органической химии, или их вариаций, как отмечено специалистом в настоящей области техники. Предпочтительные способы включают в себя, без ограничения, описанные ниже способы. Таким образом, все цитируемые в настоящем описании ссылки включены в своей полноте посредством ссылки.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с применением реакций и методик, описанных в настоящем разделе. Реакции проводили в растворителях, подходящих для используемых реагентов и веществ, и они являлись подходящими для осуществляемых превращений. Также при описании представленных ниже способов синтеза следует понимать, что все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, окружающую атмосферу при реакции, температуру реакции, длительность экспериментальных процедур и процедур исследования, были выбраны как условия, стандартные для такой реакции, которые должны быть полностью понятны специалисту в настоящей области техники. Специалисту в области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, присутствующие в различных частях молекулы, должны соответствовать предложенным реагентам и реакциям. Такие ограничения по отношению к заместителям, которые соответствуют условиям реакции, будут полностью понятны специалисту в настоящей области техники, и тогда следует использовать альтернативные способы. Иногда это будет требовать решения модифицировать порядок стадий синтеза или выбрать одну конкретную схему способа среди других для получения необходимого соединения по настоящему изобретению. Также будет принято во внимание, что другим важным рассмотрением при планировании любого пути синтеза в этой области является рациональный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным источником, в котором описаны многие альтернативы для квалифицированного специалиста-практика, является Сгеепе апб \νιιΐ8 (Рго1ес1Бге Сгоирк Ιη Огдатс 8уп1йек18, ЁоиПН ЕбШоп, νί^ апб 8опк, 2006).
Соединения формулы (Ι) могут быть получены в соответствии со способами, представленными на следующих схемах. Как показано в настоящем описании, конечным продуктом является соединение, характеризующееся такой же структурной формулой, что и формула (Ι). Будет понятно, что любое соединение формулы (Ι) может быть получено при помощи схем путем подходящего выбора реагентов с подходящим замещением. Растворители, значения температуры, давление и другие условия реакций могут быть легко выбраны специалистом в настоящей области техники. Исходные вещества являются коммерчески доступными или легко получаемыми специалистом настоящей области техники. Составляющие соединений определены в настоящем описании или в любом месте настоящей заявки.
- 20 032415
Как показано на схеме 1, соединения формулы I могут быть получены, начиная с бициклических соединений 1.1, в которых арил или гетероарил бороновой кислоты может быть соединен с циклопентеноном реакцией сопряженного присоединения (катализируемой, например, родиевыми или медными комплексами) с получением кетона 1.2. Такое превращение может быть выполнено в присутствии хиральных лиганд (таких как ΒΓΝΑΡ) с получением энантиообогащенного соединения 1.2. Кетон 1.2 также может быть получен путем катализируемой переходным металлом реакции соединения арильных или гетероарильных галогеновых соединений с циклопентен-2-енолом. Кетон 1.2 может быть превращен или в аминонитрил 1.з, или в гидантоин 1.4, каждый из них может быть гидролизован с получением аминокислоты 1.5. Прямое восстановление кислоты соединения 1.5 или начальная эстерификация и последующее восстановление карбонильного сложного эфира приводят к образованию соединений формулы (I).
Схема 2
Альтернативно, соединение I может быть получено из соединения 2.з путем восстановления олефина и карбонила. Соединение 2.з может быть получено путем опосредованного переходным металлом сочетания соединения 1.1 и соединения 2.2, при этом соединение 2.2 получали из реакции сочетания соединения 2.1 и 1,4-дихлорбут-2-ена при основных условиях.
Схема 3
- 21 032415
Соединения формулы (I) могут быть получены из карбонильных соединений 3.1, как показано на схеме 3, путем восстановления до спиртов 3.2 с последующим алкилированием с получением эфиров 3.5. Альтернативно, реакцией конденсации соединения 3.1 со спиртами получали кетали 3.3 или енольные эфиры 3.4, любой из которых может реагировать при восстановительных условиях (таких как катализируемое палладием гидрирование) с получением эфиров 3.5. Превращение соединения 3.1 в энольный трифлат 3.6 может следовать за опосредованной металлом реакцией сочетания с получением алкильных, арильных или гетероарильных производных 3.7.
Схема 4
Енольный трифлат 3.6 также может быть превращен в производные карбонильного сложного эфира 4.1, которые далее могут быть восстановлены до спиртов 4.2. Алкилирование соединения 4.2 может давать эфиры 4.3, тогда как превращение спирта в уходящую группу (например, галоген или тозилат) с последующим вытеснением нуклеофила, может приводить к соединению 4.3 в виде производных эфира, амина или тиоэфира. Окисление соединения 4.2 с последующим олефинированием приводит к соединению 4.5, которое далее может быть восстановлено до соединения 4.6.
Схема 5
Рь
, э О
II ';'г . Ιί Т
х ν
5.1 ' 5.2 Υ = ОЛлкн.1 о Υ 5.3Υ = ΟΗ
X = С1, Вг, I 5.4 Υ = ΟΙ
е II Т С
ϊ Ϊ Ка
,1 -к 5.5 Кь кЛ-и 5.6
|Г' 6 т СО2Н к 5·® ί , ό -% -θ __ ιί Ί - θ . Ιί Ί
х 0 ,0 -------------* ζ -о'44 Ζ
5.1 ί^..ΧΟζΗ К к.. , со2н I I. К :О
X = С1, Вг, 1 5.10 * 5.11 5.12
Получение бициклических структур, применимых в настоящем изобретении, представлено на схеме 5. Превращением соединения 5.1 в сложные эфиры карбоновой кислоты 5.2, гидролизом при кислотных или основных условиях с получением кислоты 5.3, превращением в хлорангидрид 5.4 с последующей катионной циклизацией в присутствии концевого олефина получали кетоны 5.3, которые могут быть дополнительно модифицированы, как описано выше на схемах 3 и 4, до, например, соединения 5.6. Соединение 5.1 также может быть соединено с олефинами 9 в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения 5.10, которое может подвергаться восстановлению до алкена, а затем циклизации при кислотных условиях (например, РРА или Н2§04) с получением бициклического соединения 5.12. Восстановление кетона соединение 5.12 приводит к соединению 5.13.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно определяется последующими примерами. Следует понимать, что примеры представлены исключительно в порядке иллюстрации. Исходя из представленного выше обсуждения и примеров, специалист в данной области техники сможет выявить существенные характеристики настоящего изобретения и, без отступления от его существа и объема, сможет внести различные изменения и модификации для приспособления настоящего изобретения под различные применения и условия. В результате настоящее изобретение не ограничивается иллюстративными примерами, представленными ниже в настоящем документе, а предпочтительно определяется прилагаемой формулой изобретения.
Сокращения:
Ас - ацетил;
- 22 032415
АсОН - уксусная кислота; безводн. - безводный;
водн. - водный;
ВНз-ΌΜδ - боран/диметилсульфид;
ΒΕ3·Εΐ2Ο - диэтилэтерат трифторида бора;
Βη - бензил;
ВОС2О - ди-трет-бутилдикарбонат;
Ви - бутил;
Вос - трет-бутоксикарбонил;
о.к. - объем(ы) колонки;
ΌΟΕ - дихлорэтан;
ЭСМ - дихлорметан;
ΌΕΑ - диэтиламин;
ΌΙΕΑ - диизопропилэтиламин;
ΌΜΑ - Ν,Ν-диметилацетамид;
ΌΜΕ - диметилформамид;
ΌΜΡυ - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон;
ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид;
ΕΐΟΑс - этилацетат;
Εΐ - этил;
Εΐ3Ν - триэтиламин;
ΕΐΟΗ - этанол;
Н или Н2- водород;
ч - час(ы);
Нех - гексан;
ί - изо;
ΙΡΑ - изопропиловый спирт;
НОАс - уксусная кислота;
НС1 - соляная кислота;
НРЬС - жидкостная хроматография высокого давления; ί-РгОН - изопропанол;
ΚΗΜ^8 - бис-(триметилсилил)амид калия;
ЬС - жидкостная хроматография;
^СΜ8 - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;
ЬЦА - диизопропиламин лития;
^^ΗΜ^8 - бис-(триметилсилил)амид лития;
т-СРВА - мета-хлорпероксибензойная кислота;
М - молярная (концентрация);
мМ - миллимолярная (концентрация);
Μе - метил;
ΜеСN - ацетонитрил;
ΜеI - метилйодид;
ΜеΟΗ - метанол;
МГц - мегагерц;
мин - минута(ы);
М+1 - (М+Н)+;
Μ8 - масс-спектрометрия;
N - нормальная(концентриация);
ΝΙ8 - Ν-йодсукцинимид;
нм - нанометр(ы);
нМ - наномолярная (концентрация);
ΝΜΟ - №метилморфолин-№оксид;
ΝΜΡ - Ν-метилпирролидин;
Р4/С - палладированный уголь;
Р4(ОАс)2 - ацетат палладия;
Р4(РРЕ3)4 - тетракис-(трифенилфосфин)палладий;
Р42(4Ьа)3 - трис-(дибензилиденацетон)дипалладий;
РЕ - фенил;
РРА - полифосфорная кислота;
РРС - пирофосфорилхлорид;
РР113 - трифенилфосфин;
- 23 032415
Рг- пропил;
Ρ8Ι - фунт(ы) на квадратный дюйм;
К1 - время удерживания;
нас. - насыщенный;
З-ВкИЛР - (8)-(-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил;
8ЕС - сверхкритическая жидкостная хроматография;
ΐ-ВиОН - трет-бутанол;
ТЕЛ - трифторуксусная кислота;
ТНЕ - тетрагидрофуран.
Условия проведения аналитической НРЬС.
Условия проведения А:
колонка: \Уа1ег5 Асдийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1х5о мм, частицы 1,7 мкм;
подвижная фаза А: 5/95 = ацетонитрил/вода с о,о5% ТЕА;
подвижная фаза В: 95/5 = ацетонитрил/вода с о,о5% ТЕА;
температура: 5о°С;
градиент: о-1оо% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение о,75 мин при 1оо% В;
скорость потока: 1,11 мл/мин.
Условия проведения В:
колонка: \Уа1ег5 С18 2,1х3о мм, частицы 3,5 мкм (4 мин);
растворитель А: 1о% МеОН, 9о% Н2О, о,1% ТЕА; растворитель В: 9о% МеОН, 1о% Н2О, о,1% ТЕА.
Условия проведения С:
колонка: УМС СотЪ18сгееи 85 5ох4,6 мм, 4 мин;
растворитель А: 9о% вода, 1о% МеОН, о,2% Н3РО4;
растворитель В: 9о% МеОН, 1о% вода, о,2% Н3РО4.
Условия проведения С:
колонка: \Уа1ег5 Асдийу ВЕН С18 2,1х5о мкм, частицы 1,7 мкм;
линейный градиент о-1оо% растворителя В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение о,75 мин при 1оо% В;
скорость потока: 1,11 мл/мин;
растворитель А: 5/95 = ацетонитрил/вода с 1о мМ ацетатом аммония;
растворитель В: 95/5 = ацетонитрил/вода с 1о мМ ацетатом аммония; температура = 5о°С;
обнаружение продуктов при длине волны 22о нм в режиме регистрации положительно заряженных ионов.
Условия проведения Н:
колонка: 8иийге С18 15ох3,о мм, частицы 3,5 мкм;
линейный градиент 1θ-1θθ% растворителя В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 1оо% В;
скорость потока: 1 мл/мин;
буфер: о,5% ТЕА в воде с коррекцией до рН 2,5 с использованием разбавленного аммиака; растворитель А: буфер/ацетонитрил (95/5);
растворитель В: буфер/ацетонитрил (5/95);
обнаружение продуктов при 22о нм.
Условия проведения Ι:
колонка: ХЪпбде Рйеиу1 15ох3,о мм, частицы 3,5 мкм;
линейный градиент 1о-1оо% растворителя В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 1оо% В;
скорость потока: 1 мл/мин;
буфер: о,5% ТЕА в воде с коррекцией до рН 2,5 с использованием разбавленного аммиака; растворитель А: буфер/ацетонитрил (95/5);
растворитель В: буфер/ацетонитрил (5/95);
обнаружение продуктов при 22о нм.
Условия проведения I:
колонка: Сйгото1йй 8реебКОЭ 4,6х5о мм;
линейный градиент о-1оо% растворителя В в течение 4 мин с удерживанием в течение 1 мин при 1оо% В;
растворитель А: 1о% МеОН, 9о% Н2О, о,1% ТЕА;
растворитель В: 9о% МеОН, 1о% Н2О, о,1% ТЕА;
скорость потока: 4 мл/мин;
обнаружение продуктов при 22о нм.
Условия проведения К:
- 24 032415 колонка: УМС Рго С18 85 ОО8, 50x4,6 мм;
линейный градиент 0-100% растворителя В в течение 4 мин с удерживанием в течение 1 мин при 100% В;
растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,2% НзРО4; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,2% НзРО4; скорость потока: 4 мл/мин;
обнаружение продуктов при 220 нм.
Условия проведения Ь:
колонка: 8ииДге С18, частицы з,5 мкм, з,0х150 мм;
линейный градиент 10-100% растворителя В в течение 12 мин с удерживанием в течение з мин при 100% В;
растворитель А: 0,05% ТРА в Н2О/МеСЫ (95/5); растворитель В: 0,05% ТРА в Н2О/МеСЫ (5/95); скорость потока: 1 мл/мин;
обнаружение продуктов при 220 и 256 нм.
Условия проведения М:
Ша1ег5 Асцийу ВЕН С18 2,1х50 мм, частицы 1,7 мкм; линейный градиент 0-100% растворителя В в течение 1,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин;
растворитель А: 10/90 = ацетонитрил/вода с 0,1% ТРА; растворитель В: 90/10 = ацетонитрил/вода с 0,1% ТРА;
температура = 40°С;
обнаружение продуктов при длине волны 220 нм в режиме регистрации положительно заряженных ионов.
Условия проведения бешшг колонка: Рйепотепех Сетки С18, частицы з мкм, 4,6x150 мм; длительность градиента: 10 мин;
скорость потока: 1,0 мл/мин; растворитель: градиент Э0-100% В; длина волны обнаружения: 220 нм (А = 5% МеСЫ, 90% Н2О, 0,1% ТРА; В = 95% МеСЫ, 5% Н2О, 0,1% ТРА).
Последующие примеры иллюстрируют конкретные и предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения. Если не указано иное, то химические сокращения и символы, а также научные сокращения и символы характеризуются их обычными и общепринятыми значениями. Дополнительные сокращения, использованные в примерах и в других частях настоящего описания, определены выше. Обычные промежуточные продукты, как правило, применимы для получения двух или более соединений примеров, обозначаются в порядке их следования (например, промежуточный продукт 1, промежуточный продукт 2 и т д.) и сокращенно описываются как Σπΐ. I, Ση! 2 и т. д. Соединения примеров описываются примером и стадией, на которых они получены (например, 1-А означает пример 1, стадия А), или только примером, если соединение представляет собой указанное в заголовке соединение примера (например, 1 означает указанное в заголовке соединение примера 1). В некоторых случаях описаны альтернативные способы получения промежуточных продуктов или соединений примеров. Химики-специалисты в области синтеза часто могут разработать альтернативные способы получения, которые могут быть желательны с учетом одного или нескольких предпочтений, таких как меньшая продолжительность реакции, меньшая стоимость исходных веществ, простота в эксплуатации, восприимчивость к катализу, отмена использования токсичных реагентов, доступность специализированного оборудования, уменьшенное число стадий в последовательности реакций и т.д. Описание альтернативных способов получения имело своей целью дополнительно способствовать получению соединений примеров согласно настоящему изобретению. В некоторых случаях некоторые функциональные группы в описанных примерах и формуле изобретения могут быть заменены посредством проведения биостерических замен, хорошо известных из уровня техники, например замена карбоксикислотной группы тетразолом или фрагментом фосфата.
Эксперименты, для которых указано, что они проводились в микроволновой печи, проводили в печи 8п'Ш118уЩ11е51/ег™ производства Рег§опа1 СкетШгу или в микроволновой печи Эксоуег™ производства СЕМ СогрогаЕоп. Микроволновые печи обеспечивают температуру, которая может быть выбрана в диапазоне от 60 до 250°С. В микроволновых печах автоматически отслеживается давление, которое составляет от 0 до з00 ρκΐ. Указываются длительность проведения реакции и заданные значения температуры.
Промежуточный продукт 1.
(1К,з8)-Метил-1 -амино-з -(4-бромфенил)циклопентанкарбоксилат
- 25 032415 νη2
Промежуточный продукт 1А.
(8)-з-(4-Бромфенил)циклопентанон 0 (1-1)
Раствор 4-бромфенилбороновой кислоты (20 г, 100 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) в колбе емкостью 500 мл продували азотом в течение 5 мин. В условиях положительного давления азота к раствору последовательно добавляли З-ЫЫЛР (0,992 г, 1,59з ммоль) и тетрафторборат бис-(норборнадиен)родия(З) (0,559 г, 1,494 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, добавляли воду (20 мл), а затем циклопент-2-енон (8,06 мл, 100 ммоль) и ΕΓ,Ν (1з,88 мл, 100 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученные темные твердые вещества удаляли путем фильтрования и вливали фильтрат в 250 мл этилацетата. Раствор дважды промывали водой и концентрировали органический слой. Остаток очищали методом колоночной флэшхроматографии (делили на две партии, каждую прогоняли через колонку с ЭЭ0 г силикагеля, 0-25% этилацетат в гексане) с получением 12,1 г (8)-з-(4-бромфенил)циклопентанона. Чистота согласно НРЬС составляла >98%, и анализ методом хиральной НРЬС обнаруживал приблизительно 90% э.и.
Вещество дополнительно очищали методом хиральной 8РС с использованием следующих условий: аппарат: Вегдег 8РС МСШ;
препаративные условия: колонка: СЫта1Рак ΆΌ-Н 25x5 см, частицы 5 мкм; температура колонки: 40°С;
скорость потока: 200 мл/мин;
подвижная фаза: СО2/МеОН = 80/20;
длина волны детектора: 225 нм;
условия анализа: вводимый объем 1,0 мл; приготовление образца: 12,1 г в 210 мл МеОН (концентрация 60 мг/мл); колонка: СЫта1Рак ΆΌ 25x0,46 см, частицы 10 мкм;
температура колонки: 40°С; скорость потока: 2,0 мл/мин;
подвижная фаза: СО2/МеОН = 70/з0;
длина волны детектора: 220 нм;
вводимый объем: 5 мл.
Целевой энантиомер (основной изомер) выделяли и именовали РК2 на основании порядка элюирования. Энантиомерную чистоту выделенного изомера определяли как >99,6% согласно данным ЗРС/υν (% площади) при 220 нм. После концентрирования получали 10,5 г целевого энантиомера.
Время удерживания согласно НРЬС = 8,19 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М44 = 240,08;
Ή-ЯМР ((400 МГц, СЭзОЭ) δ м.д. 7,4з-7,51 (2Н, м), 7,10-7,19 (2Н, м), з,з2-з,46 (1Н, м), 2,67 (1Н, дд, 1=18,27, 7,48 Гц), 2,з9-2,54 (2Н, м), 2,2з-2,з9 (2Н, м), 1,97 (1Н, ддд, 1=12,98, 11,00, 9,02 Гц).
Промежуточный продукт 1В.
(78)-7-(4-Бромфенил)-1,з-диазаспиро[4.4]нонан-2,4-дион
Вг·
О (1-1 В)
Всего использовали 9,8 г (8)-з-(4-бромфенил)циклопентанона, разделенные на две партии, каждая из которых составляла 4,9 г. Две партии обрабатывали в одинаковых условиях, описанных ниже.
К смеси (8)-з-(4-бромфенил)циклопентанона (4,9 г, 20,49 ммоль) и цианида калия (1,9Э5 г, 29,7 ммоль) в Е1ОН (40 мл) и воде (20 мл) в стеклянном толстостенном сосуде добавляли карбонат аммония (4,92 г, 51,2 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и помещали на нагретую до 80°С масляную баню на 24 ч, что приводило к формированию белого твердого вещества. После охлаждения реакционного сосуда на бане со льдом сосуд открывали и добавляли з0 мл воды, что приводило к формированию дополнительного количества твердых веществ. Твердые вещества собирали путем фильтрования, дважды промывали 5 мл воды, а затем сушили в условиях высокого вакуума. Две партии объединяли (всего 1з,9 г (78)-7-(4-бромфенил)-1,з-диазаспиро[4.4]нонан-2,4-диона) и использовали вещество без дополнительной очистки на последующих стадиях.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,82 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = зз1,1;
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7,4з (2Н, д, 1=7,7 Гц), 7,22 (2Н, дд, 1=8,4, 6,2 Гц), 2,з1-2,4з (1Н, м),
- 26 032415
2,17 (3Н, д, 1=9,9 Гц), 1,79-2,0б (3Н, м). Промежуточный продукт 1С. (38)-1-Амино-3-(4-бромфенил)циклопентанкарбоновая кислота
К (78)-7-(4-бромфенил)-1,3-диазаспиро[4.4]нонан-2,4-диону (13,9 г, 45,0 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) в круглодонной колбе добавляли водный ЫаОН (2н., 100 мл, 200 ммоль). Смесь нагревали до 95°С и перемешивали в течение 24 ч. Дополнительно добавляли ЫаОН (25 мл, 50 ммоль) и продолжали нагревание дополнительно в течение 2 суток. Раствор охлаждали на бане со льдом, нейтрализовали добавлением 5н. НС1 приблизительно до рН 7, что приводило к формированию белого осадка. Твердые вещества собирали путем фильтрования и сушили в условиях высокого вакуума в течение 2 суток с получением 14 г (38)-1-амино-3-(4-бромфенил)циклопентанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,б4 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 284,1/28б,1.
Промежуточный продукт 1Ό.
(38)-Метил-1 -амино-3-(4-бромфенил)циклопентанкарбоксилат
К гетерогенной смеси (38)-1-амино-3-(4-бромфенил)циклопентанкарбоновой кислоты (14 г, 49,3 ммоль) в МеОН (250 мл) при комнатной температуре через капельную воронку по каплям в течение 20 мин добавляли тионилхлорид (3б,0 мл, 493 ммоль) (экзотермическая реакция). Реакционную смесь помещали на нагретую до 70°С масляную баню на 4 ч. Растворитель удаляли в условиях вакуума, остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и дважды промывали 1н. ЫаОН. Органический слой затем сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением 10,8 г (38)-метил-1-амино-3-(4-бромфенил)циклопентанкарбоксилата.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,б8 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 298/300.
Промежуточный продукт 1.
(1К,38)-Метил-1 -амино-3 -(4-бромфенил)циклопентанкарбоксилат
Смесь диастереоизомеров (ЫИ, 9,5 г) разделяли методом хиральной 8РС. Определение абсолютной стереохимии промежуточного продукта 1 и его диастереоизомер были описаны ранее (^а11асе, С.А. е! а1. 1. Огд. СБет. 2009, 74, 488б-4889).
Детали эксперимента.
Аппарат: препаративный-ТБаг 8РС350;
аналитический-Вегдег апа1уБса1 8РС.
Препаративные условия:
колонка: Ьих-Се11и1о8е-4 25x3 см, частицы 5 мкм;
температура колонки: 35°С;
скорость потока: 200 мл/мин;
подвижная фаза: СО2/(МеОН с 0,1% ΌΕΑ) = 87/13; длина волны детектора: 220 нм;
вводимый объем: 0,б мл;
приготовление образца: 9,5 г в 400 мл МеОН (концентрация 23,7 мг/мл). Аналитические условия:
колонка: Ьих-Се11и1о8е-4 25x0,46 см, частицы 5 мкм;
температура колонки: 35°С; скорость потока: 3 мл/мин;
подвижная фаза: СО2/(МеОН с 0,1% ΌΕΑ) = 85/15; длина волны детектора: 220 нм;
вводимый объем: 5 мл.
Промежуточный продукт 1 соответствовал пику 2: 4,0б г; Κι = б,б4 мин в описанных выше условиях
- 27 032415 проведения аналитической хиральной 8РС. Оптическая чистота: 98,2%; ЬС/М8 М+1 = 298/300;
Пик 1: 3,96 г; В! = 5,47 мин в описанных выше условиях проведения аналитической хиральной 8РС. Оптическая чистота: 99,4%;
!Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8,89 (ушир. с, 2Н), 7,51 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,59 (дд, 1=13,6, 7,5 Гц, 2Н), 2,30-1,94 (м, 5Н).
Альтернативный способ получения.
Г идрохлорид промежуточного продукта 1
1МН2-НС1 вг~О“САосн’
О (1-1, гидрохлорид)
Раствор (38)-1-амино-3-(4-бромфенил)циклопентанкарбоновой кислоты (10,2 г, 35,9 ммоль) в МеОН (100 мл) охлаждали на бане со льдом, а затем по каплям добавляли 8ОС12 (15,72 мл, 215 ммоль). После завершения добавления раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего обнаруживали завершение реакции согласно данным ЕА-НРЬС. Раствор концентрировали для удаления метанола с получением твердого вещества. Твердое вещество поглощали 50 мл 3% Н2О в Е!ОАс и хорошо перемешивали в течение 30 мин. Сформировавшееся белое твердое вещество собирали путем фильтрования, влажное белое твердое вещество поглощали 50 мл 4% Н2О в 1,2-диметоксиэтане и нагревали до 50°С в течение 3 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное белое твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением продукта, гидрохлорида (1В,38)-метил-1-амино-3-(4-бромфенил)циклопентанкарбоксилата (3,5 г, 10,35 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 6,6 мин (условия проведения Н);
ЬС/М8 М+1 = 298/300;
!Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8,95 (ушир. с, 3Н) 7,50-7,53 (м, 2Н), 7,35-7,37 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н) 3,17-3,28 (м, 1Н), 2,57 (дд, 1=14,7 Гц, 1Н), 2,0-2,28 (м, 5Н).
Промежуточный продукт 2.
(1В,3В)-Метил-1 -амино-3 -(4-бромфенил)циклопентанкарбоксилат νη2 в,0-04осн· 0 (1-2)
Промежуточный продукт 2А.
(В)-3-(4-Бромфенил)циклопентанон
Раствор 4-бромфенилбороновой кислоты (20 г, 100 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) продували азотом в течение 10 мин. Последовательно добавляли (В)-ВГЫАР (0,992 г, 1,593 ммоль) и тетрафторборат бис-(норборнадиен)родия([) (0,559 г, 1,494 ммоль) и обрабатывали суспензию ультразвуком в течение 5 мин. Смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли воду (20 мл), и реакционная смесь становилась гомогенной. Спустя 10 мин, добавляли циклопент-2-енон (8,06 мл, 100 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Методами НРЬС и ЬСМ8 анализа обнаруживали, что реакция продолжалась и что исходного вещества было больше, чем продукта. Реакционную смесь фильтровали через слой Се11!е и промывали Се11!е этилацетатом (100 мл). Фильтрат разбавляли дополнительным количеством этилацетата (150 мл), промывали водой (2х), промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Содержащую продукт смесь очищали методом флэшхроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана с получением (В)-3-(4-бромфенил)циклопентанона (6,09 г, 25,5 ммоль) в виде белого твердого вещества. Продукт характеризовался 98% чистотой согласно НРЬС с В! = 2,11 мин (условия проведения 1).
ЬС/М8 М+1 = 241;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,57-7,39 (м, 2Н), 7,22-7,06 (м, 2Н), 3,39 (ддд, 1=10,9, 6,8, 4,1 Гц, 1Н), 2,67 (дд, 1=18,2, 7,4 Гц, 1Н), 2,57-2,38 (м, 2Н), 2,38-2,21 (м, 2Н), 1,99-1,85 (м, 1Н).
Путем НРЬС обнаруживали, что соединение характеризовалось энантиомерной чистотой 90-95%. Соединение (6,03 г) дополнительно очищали методом хиральной 8РС с использованием условий, перечисленных ниже. Целевой энантиомер выделяли и именовали как РК1 в порядке элюирования. Энантиомерную чистоту выделенного изомера определяли как >99,9% согласно данным 8ГС/Ц¥ (% площади) при 220 нм. Целевой энантиомер (5,45 г) получали после концентрирования.
Детали эксперимента.
Аппарат: Вегдег 8РС МСШ.
Препаративные условия:
колонка: СЫга1Рак АЭ-Н 25х3 см, частицы 5 мкм;
- 28 032415 температура колонки: 40°С;
скорость потока: 180 мл/мин;
подвижная фаза: СО2/МеОН = 87/13; длина волны детектора: 225 нм;
вводимый объем: 0,5 мл;
приготовление образца: 6,03 г в 100 мл МеОН (концентрация 60 мг/мл).
Аналитические условия:
колонка: СЫга1Рак АО 25x0,46 см, частицы 10 мкм;
температура колонки: 40°С;
скорость потока: 2,0 мл/мин;
подвижная фаза: СО2/МеОН = 70/30;
длина волны детектора: 220 нм;
вводимый объем: 5 мл.
Промежуточный продукт 2В. (7К)-7-(4-Бромфенил)-1,3-диазаспиро[4.4]нонан-2,4-дион
О (Ι-2Β)
К смеси (К)-3-(4-бромфенил)циклопентанона (5,4 г, 22,58 ммоль) и цианида калия (2,132 г, 32,7 ммоль) в Е1ОН (40 мл) и воде (20 мл) в стеклянном толстостенном сосуде добавляли карбонат аммония (5,42 г, 56,5 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и помещали на нагретую до 80°С масляную баню на 20 ч. В бледно-желтом растворе формировалось большое количество белого свободнотекучего твердого вещества. Путем анализа методом ЬСМ8 обнаруживали оставшееся исходное вещество, поэтому реакцию продолжали дополнительно в течение 24 ч. Поскольку преобразование было неполным, температуру масляной бани повышали до 120°С. При более высокой температуре белое твердое вещество полностью растворялось. Спустя 3 ч раствор охлаждали до комнатной температуры. Раствор дополнительно охлаждали на бане со льдом, добавляли воду (30 мл), полученное белое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, сушили на воздухе, а затем помещали в условия высокого вакуума с получением целевого соединения (6,9 г, 22,32 ммоль), которое использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,81 мин (условия проведения С);
БС/М8 М+1 = 309/311; 2М+Н = 619. Промежуточный продукт 2С. (3К)-1-Амино-3-(4-бромфенил)циклопентанкарбоновая кислота
Раствор (7К)-7-(4-бромфенил)-1,3-диазаспиро[4.4]нонан-2,4-диона (6,80 г, 22 ммоль) в диоксане (20 мл) и №1ОН (2н. водн.) (120 мл, 240 ммоль) нагревали в нагретой до 95°С масляной бане. Полученный прозрачный бледно-желтый раствор оставляли перемешиваться в течение уикенда. Раствор охлаждали на бане со льдом и нейтрализовали приблизительно до рН 7 добавлением 6н. НС1, что приводило к формированию осадка. Твердые вещества собирали и оставляли сушиться на воздухе в течение ночи. Белое твердое вещество суспендировали в горячем этаноле (~100 мл), повторно собирали путем фильтрования, твердое вещество сушили на воздухе, а затем помещали в условия высокого вакуума (5,8 г, 20,41 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 0,64 мин (условия проведения С);
БС/М8 М+1 = 284/286;
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 7,52-7,38 (м, 2Н), 7,31-7,17 (м, 2Н), 3,55-3,40 (м, 1Н), 2,68 (дд, 1=13,3, 6,7 Гц, 1Н от отдельного диастереоизомера), 2,58-2,39 (м, 1Н), 2,26-2,15 (м, 1Н), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,98-1,81 (м, 1Н), 1,70 (дд, 1=13,2, 11,8 Гц, 1Н от отдельного диастереоизомера).
Промежуточный продукт 2Ώ.
(3К)-Метил-1 -амино-3-(4-бромфенил)циклопентанкарбоксилат
В круглодонной колбе емкостью 500 мл, оснащенной магнитным мешальником, (3К)-1-амино-3-(4бромфенил)циклопентанкарбоновую кислоту (5,4 г, 19,00 ммоль) суспендировали в метаноле (100 мл) с получением белой суспензии. В капельную воронку загружали тионилхлорид (13,87 мл, 190 ммоль) и
- 29 032415 добавляли реагент по каплям со скоростью, необходимой для препятствования достижению смесью температуры флегмы. После завершения добавления бледно-желтый непрозрачный раствор помещали на нагретую до 70°С масляную баню и присоединяли обратный холодильник с воздушным охлаждением. Раствор нагревали в течение нескольких часов, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель выпаривали в условиях вакуума. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 1н. №ОН (водн.), промывали водой, затем сушили над Μ§δΟ4, после чего фильтровали и концентрировали. Полученное желтое твердое вещество суспендировали в теплом этилацетате с обработкой ультразвуком, а затем фильтровали. Твердое вещество сушили на воздухе, помещали в условия вакуума и фильтрат упаривали с получением твердого вещества 1: белое твердое вещество, 4,28 г, согласно ^СΜБ >98% АР. Фильтрат упаривали с получением желтого твердого вещества (1,89 г). Твердое вещество из фильтрата суспендировали в минимальном количестве горячего этилацетата с обработкой ультразвуком, затем охлаждали (баня со льдом) и фильтровали холодным. Твердое вещество сушили на воздухе и помещали в условия вакуума с получением твердого вещества 2: 1,44 г белого твердого вещества. Объединяли твердые вещества (5,7 г).
Промежуточный продукт 2.
(1Я,3Я)-Метил-1 -амино-3 -(4-бромфенил)циклопентанкарбоксилат
Объединенные твердые вещества (3Я)-метил-1-амино-3-(4-бромфенил)циклопентанкарбоксилата (4 г) разделяли путем разделения диастереоизомеров методом хиральной БЕС. Определение абсолютной стереохимии промежуточного продукта 2 и его диастереоизомер были описаны ранее (\Уа11асе. С.А. ек а1. 1. Огдашс СЕет. 2009, 74, 4886-4889).
Детали эксперимента.
Аппарат: препаративный-ТЕаг БЕС350;
аналитический -ТЕаг апа1уЕса1 ΜΌ8.
Препаративные условия:
колонка: СЕ1га1Рак ΑΌ-Н 25x5 см, частицы 5 мкм;
температура колонки: 35°С;
скорость потока: 300 мл/мин;
подвижная фаза: СО2/^еОН с 0,1% ΌΕΑ) = 82/18;
длина волны детектора: 230 нм;
вводимый объем: 0,4-0,5 мл;
приготовление образца: 4 г в 120 мл ΜеΟΗ (концентрация 33 мг/мл).
Аналитические условия: колонка: СЫгаЕРак ΑΌ-Н 25x0,46 см, частицы 5 мкм; температура колонки: 35°С;
скорость потока: 3 мл/мин;
подвижная фаза: СО2/^еОН с 0,1% ΌΕΑ) = 80/20;
длина волны детектора: 222 нм;
Вводимый объем: 5 мл.
Промежуточный продукт 2 соответствовал пику 1: 1,56 г (оптическая чистота 99,3% при 222 нм); Як = 7,18 мин согласно аналитической хиральной БЕС;
!Н-ЯМР (500 МГц, метанол-44) δ 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,23-7,17 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,40-3,48 (м, 1Н), 2,40 (ддд, 1=13,0, 8,9, 3,6 Гц, 1Н), 2,28-2,21 (м, 1Н), 2,18 (дд, 1=13,0, 11,7 Гц, 1Н), 2,04 (дд, 1=13,0, 7,2 Гц, 1Н), 1,88-1,79 (м, 1Н), 1,79-1,70 (м, 1Н).
Пик 2: 1,8 г (оптическая чистота 97,2% при 222 нм); Як = 7,71 мин согласно аналитической хиральной БЕС;
!Н-ЯМР (500 МГц, метанол-44) δ 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,28-3,20 (м, 1Н), 2,66-2,57 (м, 1Н), 2,25 (ддд, 1=12,8, 11,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (дт, 1=12,2, 6,8 Гц, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,84 (ддд, 1=13,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 1,65 (дд, 1=13,3, 11,1 Гц, 1Н).
Промежуточные продукты 3-Ι и 3-ΙΙ. (1Я,3Б)-Метил-1-амино-3-(4-йодфенил)циклопентанкарбоксилата гидрохлорид (Ι-3Ι) и (1Я,3Я)-метил-1 -амино-3 -(4-йодфенил)циклопентанкарбоксилата гидрохлорид (Ι-3ΙΙ):
- 30 032415
Промежуточный продукт 3А.
3-(4-Йодфенил)циклопентанон
К раствору циклопент-2-енона (3,39 г, о,о4о7 моль), ацетата натрия (6,659 г, о,о813 моль) и (4-йодфенил)бороновой кислоты (1о г, о,о4о7 моль) в уксусной кислоте (325 мл) в атмосфере азота добавляли ацетат палладия(П) (о,9728 г, о,оо4о6 моль) и хлорид сурьмы(Ш) (о,9279 г, о,оо4о6 моль). После перемешивания в течение 2 ч при 25°С черный осадок отфильтровывали, фильтрат разбавляли солевым раствором, а затем дважды экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт перемешивали с насыщенным карбонатом натрия в течение 3о мин, затем промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя приводило к получению желтого масла. После дальнейшей очистки (флэш-колонка, элюирование хлороформом) получали 6,5 г 3-(4-йодфенил)циклопентанона в виде белого твердого вещества.
Стадия А. Метил-1-амино-3-(4-йодфенил)циклопентанкарбоксилат
К раствору 3-(4-йодфенил)циклопентанона (1о г, о,о3496 моль) в метанольном растворе аммиака (7 М, 1о5 мл) добавляли цианид натрия (3,42 г, о,о6993 ммоль) и хлорид аммония (3,74 г, о,о6993 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляли водный бикарбонат натрия и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой упаривали над сульфатом натрия в условиях вакуумной дистилляции и использовали полученное неочищенное вещество в таком виде в последующей реакции. Неочищенную смесь 1-амино-3-(4йодфенил)циклопентанкарбонитрила растворяли в концентрированной соляной кислоте и нагревали с обратным холодильником при 7о°С в течение ночи. Реакционную смесь подвергали дистилляции, а затем совместной дистилляции с водой. К реакционной смеси добавляли ацетон, перемешивали ее в течение 3о мин и отфильтровывали полученные твердые вещества (7 г). Твердые вещества использовали непосредственно на следующей стадии. Твердые вещества растворяли в метаноле (14о мл) и в атмосфере азота добавляли тионилхлорид (19,9 г, о,169184 моль) в условиях охлаждения на бане со льдом в воде. Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться при 7о°С в течение ночи. Метанол удаляли путем дистилляции и добавляли водный бикарбонат натрия. Раствор экстрагировали этилацетатом. Раствор сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением продукта (4,5 г) в виде коричневого масла.
Стадия В. Промежуточные продукты 3Ι и 3ΙΙ.
Метил-1-амино-3-(4-йодфенил)циклопентанкарбоксила) (приблизительно 5 г) очищали методом хиральной 8ЕС в условиях, описанных ниже. Четыре изомера выделяли и именовали Рк1, Рк2, Рк3 и Рк4 в порядке элюирования. Диастереоизомерную чистоту каждого отдельного изомера определяли по 8ЕС/ЦУ (% площади) при 22о нм и суммарно представляли ниже. Метанол упаривали с получением четырех отдельных изомеров в виде красновато-коричневых масел. Согласно данным протонного ЯМР пики 1 и 4 являлись энантиомерами и пики 2 и 3 являлись энантиомерами. Абсолютную конфигурацию устанавливали посредством корреляции с промежуточным продуктом 1А и промежуточным продуктом 1 В после преобразования до общих продуктов.
Аппарат: Вегдег 8ЕС М6Ш.
Препаративные условия: колонка: СЫга1Рак АЭ-Н 25х5 см, частицы 5 мкм;
температура колонки: 35°С;
скорость потока: 135 мл/мин;
подвижная фаза: СО2/(МеОН + о,5% ЭЕА) = 65/35;
вводимый объем о,7 мл;
длина волны детектора: 22о нм;
концентрация образца (мг/мл): 3о мг/мл;
диастереоизомерная чистота (% площади) каждого изомера:
- 31 032415
Рк1 Рк2 РкЗ Рк4
Диастереоизомерная чистота (% площади) 97,5% 96,3% 95,6% 95,6%
Масса 1,178 г 1,372 г 1,312 г 1,216 г
Промежуточный продукт 3I (Рк1):
время удерживания согласно НРЬС = 10,62 мин (условия проведения I);
БС/М8 М+1 = з46,0;
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,71-7,55 (м, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,16-7,02 (м, 1=8,1 Гц, 2Н), з,76 (с, зН), з,28-з,10 (м, 1Н), 2,61 (дд, 1=1з,2, 7,9 Гц, 1Н), 2,з1-2,19 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 2,0з-1,91 (м, 1Н), 1,881,79 (м, 1Н), 1,64 (дд, 1=1з,1, 11,з Гц, 1Н).
Промежуточный продукт зп (Ркз):
время удерживания согласно НРЬС = 10,64 мин (условия проведения I);
БС/М8 М+1 = з46,0;
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-йД δ 7,71-7,56 (м, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18-7,01 (м,
1=8,1 Гц, 2Н), з,75 (с, зН), з,49-з,з6 (м, 1Н), 2,40 (ддд, 1=12,7, 8,8, з,4 Гц, 1Н), 2,29-2,1з (м, 2Н), 2,10-1,99 (м, 1Н), 1,90-1,69 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 4.
(5К,78)-7-(4-Бромфенил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он
Промежуточный продукт 4А.
((1К,з8)-1 -амино-з -(4-бромфенил)циклопентил)метанол
К смеси (1К,з8)-метил-1-амино-з-(4-бромфенил)циклопентанкарбоксилата гидрохлорида (15 г, 44,8 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (4 г, 106 ммоль) порциями. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и порциями добавляли боргидрид натрия до завершения реакции согласно данным НРЬС анализа. Для гашения реакционной смеси добавляли воду. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Водный слой обратно экстрагировали несколько раз. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Продукт (11 г) получали после концентрирования.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,65 мин (условия проведения С);
БС/М8 М+1 = 272;
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7,51-7,40 (м, 2Н), 7,27 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), з,з2-з,20 (м, 2Н), з,09-2,92 (м, 1Н), 2,11 (дд, 1=12,9, 8,7 Гц, 1Н), 1,98-1,87 (м, 1Н), 1,80 (кв. д, 1=11,1, 7,9 Гц, 1Н), 1,69-1,58 (м, 1Н), 1,48 (ддд, 1=12,4, 7,9, 2,2 Гц, 1Н), 1,з2 (дд, 1=12,8, 10,1 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 4.
К смеси ((1К,з8)-1-амино-з-(4-бромфенил)циклопентил)метанола (11 г, 40,7 ммоль) и пиридина (з,29 мл, 40,7 ммоль) в диоксане (з00 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (19,81 г, 122 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М НС1, солевым раствором и насыщенным раствором ЫаНСОз. Смесь обратно экстрагировали несколько раз. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 10,5 г целевого продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,87 мин (условия проведения С);
БС/М8 М+1 = 297,9;
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7,45 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,42 (ушир. с, 1Н), 4,41-4,21 (м, 2Н), з,17-2,91 (м, 1Н), 2,з4 (дд, 1=1з,з, 7,4 Гц, 1Н), 2,2з-2,11 (м, 2Н), 2,01-1,90 (м, 2Н), 1,881,74 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 5.
(5К,7К)-7-(4-Бромфенил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он
Промежуточный продукт 5А.
((1К,зК)-1-Амино-з-(4-бромфенил)циклопентил)метанол
- з2 032415
он (Ι-5Α) (1К,3К)-Метил-1-амино-3-(4-бромфенил)циклопентанкарбоксилат (3,88 г, 13,01 ммоль) растворяли в МеОН (б5,1 мл) и порциями добавляли боргидрид натрия (1,477 г, 39,0 ммоль). Дополнительно порциями добавляли боргидрид натрия (0,5 экв. каждый 1 ч) до завершения реакции согласно данным НРЬС анализа. Реакцию обнаруживали завершенной спустя 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и разбавляли этилацетатом. Водный слой трижды обратно экстрагировали ΕιΟΑο. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением ((1К,3К)-1-амино-3-(4-бромфенил)циклопентил)метанола (3,19 г, 11,81 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 0,б8 мин (условия проведения О);
ЬС/М8 М = 272;
'Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,32-3,41 (м, 1Н), 2,19-2,25 (м, 1Н), 1,98-2,07 (м, 1Н), 1,90-1,95 (м, 1Н), 1,бб-1,74 (м, 2Н), 1,52-1,б0 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 5.
((1К,3К)-1-Амино-3-(4-бромфенил)циклопентил)метанол (3,19 г, 11,81 ммоль) растворяли в Τ№ (59,0 мл). Порциями добавляли пиридин (0,955 мл, 11,81 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (5,74 г, 35,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, а затем подвергали ЬСМ8. После завершения смесь разбавляли ΕιΟΑο и промывали 1 М НС1. Водный слой дважды обратно экстрагировали ΕιΟΑο. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением (5К,7К)-7-(4-бромфенил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2она (2,5 г, 8,44 ммоль) после проведения флэш-хроматографии (колонка с 24 г силикагеля; элюент: гексан (2 о.к.), а затем градиент до 100% ΕιΟΑο в процессе элюирования 15 о.к.).
Время удерживания согласно НРЬС= 0,91 мин (условия проведения);
ЬС/М8 М41 = 298;
'Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,4б (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,72-5,81 (м, 1Н), 4,35 (дд, 1=13 Гц, 8 Гц, 2Н), 3,19-3,24 (м, 1Н), 2,38-2,44 (м, 1Н), 2,15-2,2б (м, 1Н), 2,11-2,14 (м, 1Н), 1,99-2,05 (м, 1Н), 1,79-1,85 (м, 1Н), 1,б5-1,72 (м, 1Н).
Промежуточный продукт б.
Метил-1-((дифенилметилен)амино)циклопент-3 -енкарбоксилат
О (1-6)
К смеси сложного этилового эфира Щ,№дифенилметилен)глицина (4 г, 14,9б ммоль) в ТОР (3 мл) при 0°С по каплям в течение 30 мин добавляли бис-(триметилсилил)амид лития (1б,4б мл, 1б,4б ммоль). После перемешивания в течение 30 мин полученный раствор по каплям добавляли к цис-1,4-дихлор-2бутену (1,823 мл, 1б,4б ммоль) в ТОР (1 мл). Спустя 1 ч при 0°С добавляли бис-(триметилсилил)амид лития (14,9б мл, 14,9б ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, после чего гасили добавлением насыщенного водного раствора N^01 (30 мл) и воды (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили Ща28О4) и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество фильтровали через тонкий слой силикагеля и очищали методом хроматографии на силикагеле.
Время удерживания согласно НРЬС = 5,0б мин (условия проведения Н);
ЬС/М8 М = 320;
'Н-ЯМР (400 МГц, метанол-д4) δ 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,17-7,10 (м, 2Н), 3,72-3,5б (м, 2Н), 3,24-3,08 (м, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,б0 (т, 1=7,б Гц, 2Н), 2,44 (ддд, 1=13,4, 7,1, 1,3 Гц, 1Н), 2,18 (т, 1=7,б Гц, 3Н), 2,03-1,89 (м, 3Н), 1,75 (т, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,б9-1,5б (м, 4Н), 1,45-1,27 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 7.
(5К,78)-7-(б-Оксо-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он
- 33 032415
Промежуточный продукт 7А.
трет-Бутил-2-(4-((5К,78)-2-оксо-з -окса-1 -азаспиро [4.4]нонан-7-ил)фенил)ацетат о
с Н3 (1-7 А)
К смеси (5К,78)-7-(4-бромфенил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (1 г, Э,Э8 ммоль) в диоксане (10 мл) при комнатной температуре добавляли бис-(триметилсилил)амид лития (з,71 мл, з,71 ммоль). Смесь перемешивали в течение з0 мин, а затем добавляли 1,2,з,4,5-пентафенил-1'-(ди-третбутилфосфино)ферроцен (0,121 г, 0,169 ммоль), Р62(6Ьа)з (0,155 г, 0,169 ммоль) и хлорид (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (8,10 мл, 4,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали 1 М НС1. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (40 г) с использованием градиента ЕЮАс в гексане (0-100% ЕЮАс в течение 20 мин) с получением 950 мг трет-бутил-2-(4-((5К,78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7ил)фенил)ацетата.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,9з мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = зз2.
Промежуточный продукт 7В.
2-(4-((5К,78)-2-Оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)фенил)уксусная кислота
К смеси трет-бутил-2-(4-((5К,78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)фенил)ацетата (1 г, з,02 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли ТРА (10 мл). Спустя 2 ч раствор концентрировали в условиях вакуума и использовали в таком виде на последующей стадии без дополнительной очистки.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,65 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 276.
Промежуточный продукт 7.
К смеси 2-(4-((5К,78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)фенил)уксусной кислоты (800 мг, 2,91 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли оксалилхлорид (1 мл, 11,42 ммоль) и несколько капель ЭМЕ. Спустя 1 ч реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток повторно растворяли в ЭСМ (20 мл) в стеклянном толстостенном сосуде. Добавляли гранулированный хлорид алюминия (1550 мг, 11,62 ммоль) и охлаждали реакционную смесь до -78°С. Раствор барботировали этиленом в течение 5 мин, а затем герметизировали реакционный сосуд. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь выливали на лед, разбавляли дихлорметаном и промывали 1 М НС1. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (80 г) с использованием градиента МеОН/ОСМ (0-10% МеОН в процессе элюирования 1з о.к.). Содержащие продукт фракции собирали и сушили в условиях вакуума с получением 770 мг (5К,78)-7-(6-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-зокса-1 -азаспиро [4.4] нонан-2-она.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,74 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М44 = 286;
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ 7,20-7,00 (м, зН), 5,49 (ушир. с, 1Н), 4,45-4,25 (м, 2Н), з,59 (с, 2Н), з,08 (т, 1=6,8 Гц, зН), 2,58 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,з8 (дд, 1=1з,2, 7,з Гц, 1Н), 2,27-2,11 (м, 2Н), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,92-1,74 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 8.
6-((5К,78)-2-Оксо-з -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-з,4-дигидронафталин-2илтрифторметансульфонат
К смеси (5К,78)-7-(6-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (з40 мг, 1,192 ммоль) и ОМРИ (0,4Э1 мл, з,57 ммоль) в ТНР (10 мл) при -78°С добавляли БЭЛ (1,456 мл, 2,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение з0 мин, а затем добавляли 1,1,1-трифтор-Ыфенил-Ы-(трифторметил)сульфонилметансульфонамид (6з9 мг, 1,787 ммоль) в ТНР (10 мл).
- з4 032415
Реакционную смесь нагревали до О°С. Спустя 1 ч реакционную смесь гасили добавлением воды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным №С1. Органический слой сушили над Мд8О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (4О г) с использованием градиента Е1ОАс в гексане (О-1ОО% Е1ОАс в течение 2О мин) с получением 4ОО мг 6-((5К.78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-з.4-дигидронафталин-2илтрифторметансульфоната.
Время удерживания согласно НРЬС = 1.О1 мин (условия проведения С);
БС/М8 М = 418;
!Н-ЯМР (4ОО МГц. хлороформ-ό) δ 7.17-6.95 (м. зН). 6.74 (с. 1Н). 6.48 (с. 1Н). 4.48-4.2О (м. 2Н). з.17-2.95 (м. зН). 2.81-2.6О (м. 2Н). 2.зз (дд. 1=1з.з. 7.2 Гц. 1Н). 2.24-2.О8 (м. 2Н). 2.О5-1.74 (м. зН).
Промежуточный продукт 9. 6-((5К.7К)-2-Оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-з.4-дигидронафталин-2илтрифторметансульфонат
К смеси (5К.7К)-7-(6-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (25О мг. О.876 ммоль) и ΌΜΡυ (з 17 мкл. 2.6з ммоль) в ТНЕ (1О мл) при -78°С добавляли БПА (1О71 мкл. 1.928 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение зо мин. а затем добавляли 1.1.1-трифтор-Ыфенил-М-(трифторметил)сульфонилметансульфонамид (47О мг. 1.Э14 ммоль) в ТНЕ (4Э81 мкл). Реакционную смесь нагревали до О°С и перемешивали в течение 1 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали полное преобразование. Реакционную смесь гасили добавлением воды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №1С1. Органический слой сушили Ыа28О4. фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (8О г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (О-1ОО% ЕЮАс в процессе элюирования 12 о.к.). Содержащие продукт фракции объединяли. концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением 6-((5К.7К)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-з.4-дигидронафталин-2илтрифторметансульфоната (2ОО мг. О.479 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 1.12 мин (условия проведения С);
БС/М8 М = 418.з.
Промежуточный продукт 1О.
(5К.7К)-7-(6-Оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он
Промежуточный продукт 1ОА.
трет-Бутил-2-(4-((5К.7К)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)фенил)ацетат
снз (Ι-10Α)
К раствору (5К.7К)-7-(4-бромфенил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (Ση! 4. 2.1 г. 7.О9 ммоль) в ТНЕ (25.з мл) при комнатной температуре добавляли ЫНМОЗ (7.8О мл. 7.8О ммоль). Раствор перемешивали в течение 15 мин. Затем последовательно добавляли Рй2(бЪа)з (О.195 г. О.21Э ммоль). 1.2.Э.4.5пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (0.151 г. О.21Э ммоль). бромид (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) и тетрагидрофуран (7.О7 г. 21.27 ммоль). Суспензию перемешивали при 24°С в течение 2 ч. Методом ЬСМ8 анализа обнаруживали полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М НС1. Органический слой сушили над Мд8О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (4О г) с использованием градиента гексан/ацетон = 1ОО/О О/1ОО в процессе элюирования 25 о.к. Выделяли трет-бутил-2(4-((5К.7К)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)фенил)ацетат (2.з5 г. 7.О9 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = О.95 мин (условия проведения I);
БС/М8 М+1 = зз2;
!Н-ЯМР (4ОО МГц. хлороформ-ό) δ 7.27-7.21 (м. 2Н). 7.21-7.15 (м. 2Н). 5.11 (ушир. с. 1Н). 4.4О-4.26 (м. 2Н). з.5з (с. 2Н). з.22-з.О1 (м. 1Н). 2.з6 (дд. 1=1з.2. 7.з Гц. 1Н). 2.25-2.1О (м. 2Н). 2.О4-1.92 (м. 2Н).
- з5 032415
1,91-1,7б (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н).
Промежуточный продукт 10.
Коричневый жидкий трет-бутил-2-(4-((5К,7К)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7ил)фенил)ацетат (2,35 г, 7,09 ммоль) растворяли в ИСМ (б0 мл), а затем добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл, 2б0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Полученное вещество разбавляли в ИСМ (б0 мл), очищали методом кислотно-щелочной экстракции и помещали в условия вакуума на 1 ч. Полученную коричневую смолистую 2-(4-((5К,7К)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7ил)фенил)уксусную кислоту (1,952 г, 7,09 ммоль) растворяли в ИСМ (б0 мл), а затем добавляли оксалилхлорид (1,8б2 мл, 21,27 ммоль) и ИМР (0,027 мл, 0,355 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре до завершения выделения газа (приблизительно 30 мин). После гашения аликвоты МеОН методом ЬСМ8 обнаруживали полное расходование кислоты (Κ1 = 0,б5 мин, условия проведения I) и появление вследствие гашения метанолом предполагаемого сложного метилового эфира (Κ1 = 0,77 мин, условия проведения I) в качестве единственного продукта. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и помещали продукт в условия вакуума. Коричневую смолу переносили в герметизированную пробирку с ИСМ (б0 мл) (полностью не растворяется, получается коричневая суспензия). Реакционную смесь охлаждали до -78°С, а затем добавляли гранулированный хлорид алюминия (2,84 г, 21,27 ммоль). Раствор барботировали этиленом в течение 7 мин и герметизировали пробирку. Формировался осадок, реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем разгерметизировали. Методом ЬСМ8 анализа обнаруживали исчезновение исходного вещества и появление тетралонового продукта. Реакционную смесь выливали на лед, разбавляли ИСМ и перемешивали до таяния льда. Органический слой промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в условиях пониженного давления. Путем очистки на силикагеле получали (5К,7К)-7-(б-оксо5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (1,05 г, 3,б8 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 0,74 мин (условия проведения I);
ЬС/М8 М+1 =28б;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,23-7,11 (м, 3Н), 5,б8 (ушир. с, 1Н), 4,45-4,30 (м, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 3,31-3,18 (м, 1Н), 3,08 (т, 1=б,8 Гц, 2Н), 2,58 (т, 1=б,7 Гц, 2Н), 2,42-2,39 (м, 1Н), 2,32-2,15 (м, 2Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 1,91-1,83 (м, 1Н), 1,82-1,72 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 12.
б-Бром-2-гексил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
К перемешанному мутному раствору б-бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (0,б г, 2,б5 ммоль) и 1-йодгексана (0,783 мл, 5,31 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) порциями в течение 20 мин добавляли б0% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,212 г, 5,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч и при б5°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли гидрид натрия (0,25 г) и 1-йодгексан (1 мл). Смесь перемешивали при б5°С в течение 1 ч. После добавления безводного ЭМР (3 мл) при комнатной температуре, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (б мл) и воды (3 мл). Добавляли гексаны (20 мл). Органический раствор разделяли и промывали водой (10 мл). Объединенные водные растворы экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические растворы сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 24 г силикагеля, элюирование градиентом 0-50% этилацетата в гексанах) получали б-бром-2-гексил-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он (бб7 мг, 2,150 ммоль) в виде желтоватого твердого вещества.
ЬС/М8 М+1 = 310, 312;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,94 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 7,4б (дд, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,3б-7,30 (м, 1Н), 3,б0-3,4б (м, 4Н), 2,9б (т, 1=б,б Гц, 2Н), 1,б8-1,57 (м, 2Н), 1,32 (ушир. с, бН), 0,93-0,83 (м, 3Н).
Промежуточный продукт 13.
б-Бром-2-(пентилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин
- 3б 032415
Стадия А. 6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол
К перемешанному раствору 6-бром-3,4-дигидронафталин-2(1Н)-она (2,00 г, 8,89 ммоль) в этаноле (15 мл) и дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота порциями добавляли боргидрид натрия (0,336 г, 8,89 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением ацетона (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь концентрировали. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл), водой (3 мл) и этилацетатом (10 мл). Водный слой разделяли и экстрагировали этилацетатом (3x3 мл). Объединенные этилацетатные растворы сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали в условиях пониженного давления. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 40 г силикагеля, элюирование градиентом 5-100% этилацетата в гексанах) получали 6-бром1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол (1,55 г, 6,83 ммоль) в виде жидкости.
ЬС/М8 [М-Н2О]+1 = 209, 211.
Путем разделения методом хиральной 8РС (АЭ-Н (5x25 см), 15% МеОН в СО2, 300 мл/мин, 220 нм, 35°С) получали РК1 (560 мг) и РК2 (580 мг) в виде желтых жидкостей. Оба изомера преобразовывали до их амиловых эфиров, как представлено ниже.
Стадия В. Промежуточный продукт 13.
К перемешанному раствору 6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола (0,58 г, 2,55 ммоль) (РК2) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) порциями добавляли 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,511 г, 12,77 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляли н-амилйодид (1,340 мл, 10,22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 суток. Дополнительно добавляли 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,511 г, 12,77 ммоль), н-амилйодид (1,340 мл, 10,22 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 суток. Медленно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (9 мл). Смесь концентрировали. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (4x5 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали в условиях пониженного давления с получением жидкости. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 120 г силикагеля, элюирование градиентом 0-5% этилацетата в гексанах) получали 6-бром-2-(пентилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (0,61 г, 2,052 ммоль) в виде желтой жидкости.
'Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ό) δ 7,24-7,18 (м, 2Н), 6,93 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,75-3,66 (м, 1Н), 3,573,45 (м, 2Н), 3,04-2,85 (м, 2Н), 2,79-2,66 (м, 2Н), 2,08-1,98 (м, 1Н), 1,85-1,74 (м, 1Н), 1,64-1,55 (м, 2Н), 1,39-1,25 (м, 4Н), 0,95-0,85 (м, 3Н).
Промежуточный продукт 14.
6-Бром-2-гексилхроман
Стадия А.
6-Бром-2-гексилхроман-4-он о кСНз
К перемешанному раствору 5'-бром-2'-гидроксиацетофенона (3,2 г, 14,88 ммоль) и н-гептальдегида (2,199 мл, 16,37 ммоль) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли пирролидин (2,484 мл, 29,8 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 330 г силикагеля; элюирование градиентом 0-10% этилацетата в гексанах) получали 6-бром-2гексилхроман-4-он (3,58 г, 11,50 ммоль) в виде жидкости.
Стадия В.
Промежуточный продукт 14.
К перемешанному раствору 6-бром-2-гексилхроман-4-она (1,8 г, 5,78 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли боргидрид натрия (0,109 г, 2,89 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч, после чего концентрировали. Остаток смешивали с насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл), водой (3 мл) и этилацетатом (6 мл). Водный слой разделяли и экстрагировали этилацетатом (3x3 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над
- 37 032415 №ь8О.-| и концентрировали в условиях пониженного давления с получением жидкости. Жидкость смешивали с триэтилсиланом (4,62 мл, 28,9 ммоль). При комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (2,228 мл, 28,9 ммоль). Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли воду (10 мл). Водный слой разделяли и экстрагировали смесью этилацетата и гексанов (1/1; 3x3 мл). Объединенные органические растворы промывали водой, а затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до щелочного раствора, сушили (№ьБО4) и концентрировали в условиях пониженного давления. Путем очистки методом флэшхроматографии с использованием Ι8ί.Ό (колонка с 40 г силикагеля, 0-30% этилацетата в гексанах в течение 15 мин) получали 6-бром-2-гексилхроман (1,4 г, 4,71 ммоль) в виде желтой жидкости.
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7,18-7,11 (м, 2Н), 6,67 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,95 (дддд, 1=9,8, 7,3, 5,1, 2,2 Гц, 1Н), 2,85-2,66 (м, 2Н), 1,97 (дддд, 1=13,6, 5,9, 3,5, 2,3 Гц, 1Н), 1,79-1,21 (м, 11Н), 0,93-0,85 (м, 3Н).
Путем разделения жидкости методом хиральной БЕС (СЫга1се1 О1-Н 3x250 см, частицы 5 мкм; СΟ2/IΡΑ=95/5; 180 мл/мин; 220 нм) получали изомер 1 (0,37 г) и изомер 2 (0,4 г) в виде желтых жидкостей.
Промежуточный продукт 15.
Метил-6-((5Я,7Б)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2карбоксилат
Промежуточный продукт 15А.
Метил-4-оксо-6-((5Я,7Б)-2-оксо-3 -окса-1 -азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2карбоксилат
К смеси карбоната калия (523 мг, 3,78 ммоль), (5Я,7Б)-7-(4-бромфенил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (800 мг, 2,70 ммоль), метилен янтарной кислоты (457 мг, 3,51 ммоль) и ацетонитрила (8 мл) добавляли воду (2,4 мл). Смесь перемешивали до завершения выделения диоксида углерода, а затем барботировали азотом в течение 3 мин. После добавления ацетата палладия(П) (30,3 мг, 0,135 ммоль) и три-орто-толилфосфина (82 мг, 0,270 ммоль) смесь дополнительно барботировали азотом в течение 3 мин. Смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч, а затем концентрировали. Остаток смешивали с водой (40 мл), подщелачивали добавлением карбоната калия и фильтровали. Фильтрат промывали диэтиловым эфиром (2x15 мл), а затем подкисляли приблизительно до рН 2 добавлением 6н. соляной кислоты. Твердое вещество разделяли и экстрагировали водный раствор смесью ТΗΕ/ΕкΟΑс (3:1) (4x10 мл). Твердое вещество и экстракты объединяли и концентрировали.
ЬС^Б [Μ-НЮГ1 = 328.
Остаток смешивали с ТНЕ (5 мл), этилацетатом (5 мл), метанолом (20 мл) и 10% Р4/С (400 мг, 0,376 ммоль) и гидрировали в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через мембранный фильтр и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и лиофилизировали с получением твердого вещества.
ЬС^Б [Μ-НЮГ1 = 330.
Твердое вещество смешивали с 98% серной кислотой (15 мл, 281 ммоль). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Медленно добавляли метанол (8 мл, 198 ммоль) с охлаждением на водяной бане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего выливали на лед (150 г). Смесь экстрагировали этилацетатом (4x40 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 24 г силикагеля, элюирование градиентом 10-100% этилацетата в гексанах) получали метил-4-оксо-6-((5Я,7Б)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-карбоксилат (440 мг, 1,281 ммоль).
ЬС^Б Μ+1 = 344.
- 38 032415
Промежуточный продукт 15.
Смесь метил-4-оксо-6-((5В,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-карбоксилата (440 мг, 1,281 ммоль), МеОН (15 мл), уксусной кислоты (1,5 мл) и 10% Рб/С (200 мг, 0,188 ммоль) гидрировали в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение уикенда. Смесь фильтровали через мембранный фильтр. Фильтрат концентрировали с получением метил-6-((5В,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (337 мг, 1,023 ммоль) в виде белого твердого вещества.
ЬС/М8 М+1 = 330.
Промежуточные продукты 16-Ι и 16-ΙΙ.
(5В,78)-7-((8)-6-(Гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2он (Ι-16-Ι) и (5В,78)-7-((В)-6-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2он (Ι-16-ΙΙ):
Смесь метил-6-((5В,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2карбоксилата (337 мг, 1,023 ммоль), безводного тетрагидрофурана (3 мл) и 2н. раствора боргидрида лития в ТНР (2,56 мл, 5,12 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. При 0°С медленно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония для гашения реакционной смеси. Добавляли воду и этилацетат. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные растворы сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (5В,78)-7-(6-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2она (300 мг, 0,995 ммоль).
ЬС/М8 М+1 = 302.
Путем разделения методом хиральной 8РС (АЭ-Н (0,46x25 см), 45% МеОН в СО2, 3 мл/мин, 220 нм, 35°С) получали энантиомеры 1 и 2 в виде белых твердых веществ.
Изомер 1: промежуточный продукт 16-Ι, (5В,78)-7-((8)-6-(гидроксиметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3 -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-2-он.
Время удерживания согласно НРЬС = 2,87 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 330;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,06 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,22 (ушир. с, 1Н), 4,38-4,18 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,07-2,91 (м, 3Н), 2,89-2,79 (м, 2Н), 2,78-2,68 (м, 1Н), 2,31 (дд, 1=13,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,25-2,16 (м, 1Н), 2,16-2,07 (м, 2Н), 2,01-1,76 (м, 4Н).
Изомер 2: промежуточный продукт 16-ΙΙ, (5В,78)-7-((В)-6-(гидроксиметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3 -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-2-он.
Время удерживания согласно НРЬС = 2,88 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М = 330; Ίΐ-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,06 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,05 (ушир. с, 1Н), 4,35-4,24 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,08-2,92 (м, 3Н), 2,90-2,79 (м, 2Н), 2,782,68 (м, 1Н), 2,32 (дд, 1=13,3, 7,2 Гц, 1Н), 2,25-2,06 (м, 3Н), 2,01-1,74 (м, 4Н).
Промежуточные продукты 17-Ι и 17-ΙΙ.
((8)-6-((5В,7 8)-2-Оксо-3 -окса-1 -азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)метил-4метилбензолсульфонат (Ι-17-Ι) и ((В)-6-((5В,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)метил-4метилбензолсульфонат (Ι-17-ΙΙ):
Промежуточный продукт 17-ΙΙ.
(5В,78)-7-((В)-6-(Гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2он (энантиомер 2; 690 мг, 2,289 ммоль) растворяли в безводном пиридине (5 мл) и одной порцией добавляли паратолуолсульфонилхлорид (1309 мг, 6,87 ммоль). Полученную смесь оставляли для прохождения реакции при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток растворяли в хлористом метилене и метаноле. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 40 г силикагеля, элюирование градиентом 20-100% этилацетата в гексанах) получали ((В)-6-((5В,78)-2оксо-3 -окса-1 -азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат
- 39 032415 (5К^)-7-(^)-6-(гидроксиметил)-5.6.7.8(860 мг. 1.888 ммоль) в виде белого твердого вещества.
ЬС/Μδ Μ4 = 456.
Промежуточный продукт 17-1 получали в соответствии с общей методикой. описанной для промежуточного продукта 17-11. с использованием тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она с получением (^)-6-((5К^)-2-оксо-3окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1.2.3.4-тетрагидронафталин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат.
Примеры 1-4.
(1 -Амино-3-((К)-2-((пентилокси)метил)-2.3-дигидробензо [Ь][1.4] диоксин-6-ил)циклопентил)метанол
Получение 1А. (8)-1-(4-Бром-2-(оксиран-2-илметокси)фенил)этанон
К перемешанному раствору 4-бром-2-гидроксиацетофенона (2.54 г. 11.81 ммоль) в безводном ΌΜΡ (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле. 0.520 г. 12.99 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. после чего при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляли раствор (28)-глицидил-3-нитробензолсульфонат (3.37 г. 12.99 ммоль) в безводном ΌΜΡ (5 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3.5 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления ΌΜΡ и остаток гасили добавлением 10% лимонной кислоты приблизительно до рН 3. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x10 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Путем очистки методом флэшхроматографии (колонка с 80 г силикагеля. элюирование градиентом 0-40% этилацетата в гексанах) получали (8)-1-(4-бром-2-(оксиран-2-илметокси)фенил)этанон (2.68 г. 9.89 ммоль) в виде белого твердого вещества.
ЬС/Μδ М+23 = 293. 295;
’Н-ЯМР (400 МГц. хлороформ-4) δ 7.64 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.19 (дд. 1=8.3. 1.7 Гц. 1Н). 7.12 (д. 1=1.8 Гц. 1Н). 4.40 (дд. 1=10.9. 2.8 Гц. 1Н). 4.00 (дд. 1=11.0. 6.2 Гц. 1Н). 3.45-3.38 (м. 1Н). 3.00-2.93 (м. 1Н). 2.78 (дд. 1=4.8. 2.6 Гц. 1Н). 2.65 (с. 3Н).
Получение 1В. (8)-4-Бром-2-(оксиран-2-илметокси)фенилацетат
К перемешанному раствору (8)-1-(4-бром-2-(оксиран-2-илметокси)фенил)этанона (0.76 г. 2.80 ммоль) в хлористом метилене (30 мл) добавляли бикарбонат натрия (1.6 г. 19.05 ммоль) и т-СРВА (1.257 г. 5.61 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. и концентрировали фильтрат. Остаток растворяли в этилацетате. промывали смесью водных растворов бикарбоната и тиосульфата натрия. сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 24 г силикагеля. элюирование градиентом 0-40% этилацетата в гексанах) получали (8)-4-бром-2(оксиран-2-илметокси)фенилацетат (0.72 г. 2.508 ммоль) в виде бесцветной жидкости.
ЬС/Μδ М+23 = 309.311.
Получение 1С. (К)-(6-Бром-2.3-дигидробензо[Ь][1.4]диоксин-2-ил)метанол
(8)-4-Бром-2-(оксиран-2-илметокси)фенилацетат (0.72 г. 2.508 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (1.442 мл. 2.88 ммоль). Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 суток. Добавляли гексаны (7 мл). Водный слой разделяли и экстрагировали этилацетатом (3x2 мл). Объединенные органические растворы сушили
- 40 032415 над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 4о г силикагеля, элюирование градиентом о-4о% этилацетата в гексанах) получали (К)-(6-бром2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-2-ил)метанол (о,54 г, 2,2о3 ммоль) в виде белого твердого вещества;
'Н-ЯМР (4оо МГц, хлороформ-б) δ 7,о4 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,3о (дд, 1=11,3, 2,3 Гц, 1Н), 4,27-4,21 (м, 1Н), 4,1о (дд, 1=11,3, 7,7 Гц, 1Н), 3,95-3,8о (м, 2Н).
Получение 1Ό. (К)-6-Бром-2-((пентилокси)метил)-2,3-дигидробензо [Ъ][1,4] диоксин
К перемешанному раствору (К)-(6-бром-2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-2-ил)метанола (о,38 г, 1,551 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота порциями добавляли гидрид натрия (6о% дисперсия в минеральном масле, о,31о г, 7,75 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляли н-амилйодид (1,о17 мл, 7,75 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (4 мл) и гексаны (1о мл). Водный слой разделяли и экстрагировали этилацетатом (2х3 мл). Объединенные органические растворы сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 12 г силикагеля, элюирование градиентом о-2о% этилацетата в гексанах) получали (К)-6-бром-2((пентилокси)метил)-2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин (о,39 г, 1,237 ммоль) в виде бесцветной жидкости.
'Н-ЯМР (4оо МГц, хлороформ-б) δ 7,о1 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,31-4,23 (м, 2Н), 4,о7-3,98 (м, 1Н), 3,71-3,63 (м, 1Н), 3,58 (дд, 1=Ю,3, 5,9 Гц, 1Н), 3,48 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,64-1,51 (м, 2Н), 1,37-1,27 (м, 4Н), о,93-о,86 (м, 3Н).
Получение 1Е. Этил-1-((дифенилметилен)амино)-4-((К)-2-((пентилокси)метил)-2,3дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)циклопент-2-енкарбоксилат
В высушенный в печи флакон для микроволновой обработки, оснащенный магнитным мешальником, загружали (К)-6-бром-2-((пентилокси)метил)-2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин (39о мг, 1,237 ммоль), этил-1-((дифенилметилен)амино)циклопент-3-енкарбоксилат (593 мг, 1,856 ммоль), трифенилфосфин (64,9 мг, о,247 ммоль), ацетат палладия(П) (27,8 мг, о, 124 ммоль), ацетат калия (243 мг, 2,475 ммоль) и ОМА (3 мл). Смесь продували азотом в течение 3 мин. Смесь обрабатывали на микроволновом реакторе Рег8оиа1 СйетШгу (6о мин при 14о°С). Смесь смешивали с водой (6о мл) и экстрагировали этилацетатом (5х5 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 4о г силикагеля, элюирование градиентом 5-1оо% этилацетата в гексанах) получали этил-1-((дифенилметилен)амино)-4-((К)-2-((пентилокси)метил)-2,3дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)циклопент-2-енкарбоксилат (3оо мг, о,542 ммоль) в виде липкой жидкости.
БС/М8 М+1 = 554.
Пример 1.
К перемешанному раствору этил-1-((дифенилметилен)амино)-4-((К)-2-((пентилокси)метил)-2,3дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)циклопент-2-енкарбоксилата (3оо мг, о,542 ммоль) и воды (о,27 мл) в диэтиловом эфире (8 мл) добавляли 6н. соляную кислоту (о,542 мл, 3,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3о мин, а затем подщелачивали добавлением твердого карбоната калия и воды (1 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (4х4 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением жидкости. Жидкость растворяли в Е1ОН (1о мл). Добавляли боргидрид натрия (123 мг, 3,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем медленно добавляли 6н. соляную кислоту (2 мл) приблизительно до рН 2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали приблизительно до рН 12 добавлением 2н. водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3о мин, смесь концентрировали. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (4х4 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МеОН (1о мл) и уксусной кислоте (1 мл). Затем в атмосфере азота добавляли 1о% Рб/С (1оо мг, о,о94 ммоль). Смесь гидрировали в атмосфере
- 41 032415 подаваемого из баллона водорода в течение ночи. Катализатор фильтровали и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали. Остаток смешивали с водой (з мл), подщелачивали добавлением твердого карбоната калия и экстрагировали этилацетатом (5хз мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Путем очистки методом флэшхроматографии (колонка с 4 г силикагеля, элюирование градиентом 0-20% 2 М раствора аммиака в метаноле в Е1ОАс) получали (1-амино-з-((К)-2-((пентилокси)метил)-2,з-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)циклопентил)метанол (180 мг, 0,515 ммоль) в виде полутвердого вещества.
ЬС/М8 М+1 = з50.
Полутвердое вещество разделяли на три фракции с использованием хиральной 8РС (Се11-4 (25хз см, частицы 5 мкм), СО2/(МеОН + 0,5%ОЕА) = 60/40, 1Э0 мл/мин, 284 нм, з5°С). Фракции 1 и з по отдельности концентрировали и очищали методом НРЬС с обращенной фазой (Ркепотепех Ьипа, частицы 5 мкм, з0х100 мм (Ах1а), растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ТРА). Путем концентрирования, подщелачивания карбонатом калия и экстрагирования этилацетатом получали соответствующие соединения. Фракцию 2 концентрировали и разделяли с использованием хиральной 8РС (Се11-2-Н (зх25 см), 40% ГОА + 0,1% ЭЕ А и 0,1% воды в СО2, 150 мл/мин, 220 нм, 50°С) с получением фракции 2-А и фракции 2-В в виде стекловидных твердых веществ. Все четыре изомера имели одну и ту же молекулярную массу.
ЬС/М8 М+1 = з50.
Пример 1 (фракция 1).
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 6,77 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 6,75-6,7з (м, 2Н), 4,з0-4,21 (м, 2Н), 4,04-з,96 (м, 1Н), з,71-з,57 (м, 2Н), з,5з-з,40 (м, 4Н), 2,97 (тт, 1=11,з, 7,1 Гц, 1Н), 2,19 (дд, 1=1з,1, 7,6 Гц, 1Н), 2,041,6з (м, 4Н), 1,6з-1,54 (м, 2Н), 1,54-1,4з (м, 1Н), 1,40-1,29 (м, 4Н), 0,96-0,87 (м, зН).
Пример 2 (фракция з).
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 6,77 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 6,75-6,7з (м, 2Н), 4,29-4,21 (м, 2Н), 4,0з-з,95 (м, 1Н), з,70-з,57 (м, 2Н), з,54-з,40 (м, 4Н), 2,97 (тт, 1=11,з, 7,1 Гц, 1Н),2,19(дд,1=12,8,7,з Гц, 1Н), 2,041,6з (м, 4Н), 1,6з-1,54 (м, 2Н), 1,54-1,45 (м, 1Н), 1,з9-1,з0 (м, 4Н), 0,95-0,87 (м, зН).
Пример з (фракция 2-А).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 6,77-6,68 (м, зН), 4,29-4,20 (м, 2Н), 4,0з-з,96 (м, 1Н), з,71-з,55 (м, 2Н), з,5з-з,44 (м, 4Н), з,26-з,17 (м, 1Н), 2,16-2,05 (м, 1Н), 2,0з-1,95 (м, 1Н), 1,9з-1,85 (м, 1Н), 1,741,5з (м, 4Н), 1,41-1,2з (м, 5Н), 0,95-0,88 (м, зН).
Пример 4 (фракция 2-В).
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 6,78-6,68 (м, зН), 4,29-4,21 (м, 2Н), 4,04-з,96 (м, 1Н), з,71-з,57 (м, 2Н), з,56-з,46 (м, 4Н), з,22 (кв, Й=7,Э Гц, 1Н), 2,17-1,87 (м, зН), 1,75-1,5з (м, 4Н), 1,41-1,2з (м, 5Н), 0,970,86 (м, зН).
Следующие соединения получали из соответствующих арилбромидных промежуточных продуктов с использованием общих методик получения примеров 1-4. Соединения подвергали анализу методом НРЬС (условия проведения С).
- 42 032415
Таблица 1
Прим. № Структура Μλν Κι (мин) согласно НРЬС М8 (М+1) Комментарий
5 п/Нг 7 θ-ςγΛ 335,4 2,50 336 цис-циклопентиловый изомер 1
6 335,4 2,49 336 цис-циклопентиловый изомер 2
7 ΓνΗ2 344,5 2,61 345 изомер 1
8 344,5 2,63 345 изомер 2
9 344,5 2,61 345 изомер 3
10 344,5 2,63 345 изомер 4
11 ГЛ?Н2 Ж3· 331,5 3,09 332 циклогексановый изомер 1 смесь 2 трансциклопентиловых изомеров
12 331,5 3,08 332 циклогексановый изомер 1 смесь 2 цисциклопентиловых изомеров
- 43 032415
13 331,5 3,05 332 циклогексановый изомер 2 смесь 2 трансциклопентиловых изомеров
14 331,5 3,05 332 циклогексановый изомер 2 смесь 2 цисциклопентиловых изомеров
15 Т/Ά 331,5 3,38 332 пирановый изомер 1 цис-циклопентиловый изомер 1
16 331,5 3,36 332 пирановый изомер 1 цис-циклопентиловый изомер 2
17 ΓΑυΝΗ2 331,5 3,35 332 пирановый изомер 2 цис-циклопентиловый изомер 1
18 331,5 3,36 332 пирановый изомер 2 цис-циклопентиловый изомер 2
19 ΓΛζΝΗ2 Нз% 1 II \ он 331,5 3,31 332 смесь 2 диастереоизомеров
20 331,5 3,41 332 пирановый изомер 1 цис-циклопентиловый изомер 1
- 44 032415
21 ΓΥΝΗ2 °н 331,5 3,51 332 пирановый изомер 1 цис-циклопентиловый изомер 2
22 331,5 3,38 332 пирановый изомер 2 цис-циклопентиловый изомер 1
23 331,5 3,52 332 пирановый изомер 2 цис-циклопентиловый изомер 1
24 НзС> 1 II \ он 'ό~' 331,5 3,22 332
25 ,—\ ,МН2 Нз% ) Аи он ХУ 331,5 3,23 332
26 СПз ΐ—νΝΗ2 Д ОН 345,5 3,43 346
27 сн3 ΓΆζΝΗΐ Д X ί-Τ °н 345,5 3,52 346
Примеры 28 и 29.
((1Я,38)-1-Амино-3-(б-(пентилокси)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Получение 28А.
азаспиро[4.4]нонан-2-он (5К,78)-7-(б-(Пентилокси)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-
Смесь 1-пентанола (10 мл, 92 ммоль), моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (8,00 мг, 0,042 ммоль) и триметоксиметана (0,б13 мл, 5,б1 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 2 ч под слабой струей азота для удаления метанольного побочного продукта. Остаточную жидкость смешивали с (5К,78)-7-(б-оксо-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-оном (400 мг, 1,402 ммоль) и перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Затем при комнатной температуре добавляли 10% Рд/С (400 мг), а затем этилацетат (5 мл). Смесь энергично перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение 4 ч. Смесь фильтровали через мембранный фильтр и фильтрат концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 12 г силикагеля, элюирование градиентом 0-100% этилацетата в гексанах) получали (5К,78)-7-(б-(пентилокси)-5,б,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (350 мг, 0,979 ммоль) в виде липкого твер дого вещества.
- 45 032415
ЬС^Б М+1 = 358.
Путем хирального разделения (Ειιχ-Αιη\·-2 (3x25 см), 25% ΜеΟΗ, 120 мл/мин, 220 нм, 45°С) твердого вещества получали два изомера. Каждый изомер подвергали гидролизу следующим образом.
Пример 28 (изомер 1).
Смесь (5Я,7Б)-7-(6-(пентилокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2она (110 мг, 0,308 ммоль), моногидрата гидроксида лития (155 мг, 3,69 ммоль), диоксана (1 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 15 ч. Смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом (4x1 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Путем очистки методом НРЬС с обращенной фазой (РЕепотепех Ьипа 5 мкм 30x100 мм (Α.χίη); элюирование градиентом 30-100% растворителя В в течение 8 мин; растворитель А: 10% ΜеΟΗ, 90% Н2О, 0,1% ΤΕΑ; растворитель В: 90% ΜеΟΗ, 10% Н2О, 0,1% ΤΕΑ), концентрирования, подщелачивания карбонатом калия и экстрагирования этилацетатом получали ((1Я,3Б)-1-амино-3-(6-(пентилокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол (61 мг, 0,173 ммоль,) в виде белого твердого вещества.
ЬС^Б Μ+1 = 332;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7,03-6,95 (м, 3Н), 3,73-3,63 (м, 1Н), 3,57-3,42 (м, 4Н), 3,09-2,97 (м, 2Н), 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,82-2,68 (м, 2Н), 2,27 (дд, 1=13,3, 7,8 Гц, 1Н), 2,13-2,01 (м, 2Н), 1,97-1,46 (м, 7Н), 1,37-1,29 (м, 4Н), 0,94-0,87 (м, 3Н).
Пример 29 (изомер 2).
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7,03-6,95 (м, 3Н), 3,73-3,64 (м, 1Н), 3,57-3,49 (м, 2Н), 3,48-3,40 (м, 2Н), 3,09-2,96 (м, 2Н), 2,95-2,86 (м, 1Н), 2,81-2,69 (м, 2Н), 2,25 (дд, 1=13,2, 7,9 Гц, 1Н), 2,13-2,00 (м, 2Н), 1,95-1,83 (м, 1Н), 1,82-1,55 (м, 5Н), 1,48 (дд, 1=13,2, 11,0 Гц, 1Н), 1,37-1,29 (м, 4Н), 0,93-0,87 (м, 3Н).
Примеры 30 и 31.
((1Я,3Б)-1-Амино-3-(6-(гептилокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Получение 30А. (5Я,7Б)-7-(6-(Гептилокси)-7,8-дигидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
К смеси (5Я,7Б)-7-(6-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (100 мг, 0,350 ммоль) и 1-гептанола (500 мкл, 3,54 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (5 мг, 0,026 ммоль). Добавляли высушенные в печи 3 А молекулярные сита и нагревали смесь с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над Μ^Ο4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (40 г) с использованием градиента ΕкΟΑс/Нех (0-100% ΕкΟΑс в течение 20 мин) с получением 55 мг (5Я,7Б)-7-(6-(гептилокси)7,8-дигидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,26 мин (условия проведения С);
ЬС^Б Μ+1 = 384;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7,00-6,86 (м, 3Н), 5,79 (с, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,41-4,24 (м, 2Н), 3,86 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,94-2,82 (м, 2Н), 2,41 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,36-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,07 (м, 2Н), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,79-1,70 (м, 2Н), 1,51-1,21 (м, 10Н), 0,98-0,83 (м, 3Н).
Получение 30В. (5Я,7Б)-7-(6-(пентилокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
К смеси (5Я,7Б)-7-(6-(гептилокси)-7,8-дигидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (53 мг, 0,138 ммоль) в ΜеΟΗ (10 мл) добавляли катализатор Перлмана (19,41 мг, 0,138 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в течение 2 ч в атмосфере подаваемого из баллона Н2. Катализатор отфильтровывали, а затем концентрировали в условиях вакуума. Отдельные изомеры разделяли с использованием
- 46 032415 колонки СНЩАБ-РАК® А8-Н в условиях 8РС (30% МеОН в СО2).
Изомер 1 (30-В-1, 9 мг).
Время удерживания согласно хиральной НРЬС = 8,55 мин;
ЬС/М8 М44 = 38б;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,10-7,03 (м, 1Н), 7,00-б,91 (м, 2Н), 5,29 (ушир. с, 1Н), 4,40-4,2б (м, 2Н), 3,78-3,б7 (м, 1Н), 3,55 (кв. д, 1=б,б, 2,4 Гц, 2Н), 3,13-2,98 (м, 2Н), 2,98-2,88 (м, 1Н), 2,84-2,71 (м, 2Н), 2,33 (дд, 1=13,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,23-2,04 (м, 3Н), 1,9б (дд, 1=13,1, 10,9 Гц, 2Н), 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,б1 (квинт, 1=б,9 Гц, 4Н), 1,43-1,21 (м, бН), 0,95-0,85 (м, 3Н).
Изомер 2 (30-В-и, 9 мг).
Время удерживания согласно хиральной НРЬС = 9,81 мин;
ЬС/М8 М+1 = 38б;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,09-7,03 (м, 1Н), 7,00-б,90 (м, 2Н), 5,25 (с, 1Н), 4,40-4,24 (м, 2Н), 3,80-3,б7 (м, 1Н), 3,55 (кв. д, 1=б,б, 2,4 Гц, 2Н), 3,14-2,99 (м, 2Н), 2,98-2,87 (м, 1Н), 2,84-2,б9 (м, 2Н), 2,33 (дд, 1=13,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,22-2,04 (м, 3Н), 2,02-1,90 (м, 2Н), 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,б0 (кв, 1=7,0 Гц, 4Н), 1,43-1,20 (м, бН), 0,95-0,85 (м, 3Н).
Абсолютную стереохимию изомеров не определяли.
Пример 30. ((1К,38)-1-Амино-3-(б-(гептилокси)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
К смеси изомера 1 (5К,78)-7-(б-(гептилокси)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (30В-1, 9 мг, 0,023 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли 1н. ЫаОН. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи, а затем охлаждали и подкисляли добавлением ТРА. Смесь концентрировали в условиях вакуума, затем растирали с МеОН и фильтровали. Фильтрат очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РНепотепех Ьипа 5 мкм С18 (30x100 мм); МеСЫ (0,1% ТГА)/вода (0,1 % ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; 30 мл/мин. Фракции с соответствующей массой выделяли и лиофилизировали в течение ночи. Получали 5 мг ((1К,38)-1-амино-3-(б-(гептилокси)5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (пример 30).
Время удерживания согласно НРЬС = 9,31 мин (условия проведения Н);
ЬС/М8 М+1 = 3б0;
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,07-б,98 (м, 3Н), 3,83-3,73 (м, 1Н), 3,71-3,51 (м, 4Н), 3,18-3,08 (м, 1Н), 3,04 (дд, 1=1б,б, 5,0 Гц, 1Н), 2,9б-2,85 (м, 1Н), 2,82-2,б8 (м, 2Н), 2,42 (ддд, 1=13,3, 7,1, 1,2 Гц, 1Н), 2,17-2,01 (м, 2Н), 2,00-1,89 (м,3Н), 1,88-1,77 (м, 1Н), 1,73 (т, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,59 (квинт, 1=б,9 Гц, 2Н), 1,45-1,22 (м, 8Н), 0,9б-0,8б (м, 3Н).
Пример 31. ((1К,38)-1-Амино-3-(б-(гептилокси)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол.
К смеси изомера 2 (5К,78)-7-(б-(гептилокси)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (30-В-и. 8 мг, 0,021 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли 1н. ЫаОН. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи, а затем охлаждали и подкисляли добавлением ТРА. Смесь концентрировали в условиях вакуума, затем растирали с МеОН и фильтровали. Фильтрат очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РНепошепех Ьипа 5 мкм С18 (30x100 мм); МеСЫ (0,1% ТГА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; 30 мл/мин. Фракции с соответствующей массой выделяли и лиофилизировали в течение ночи. Получали 5 мг ((1К,38)-1-амино-3-(б-(гептилокси)-5,б,7,8тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол (пример 31).
Время удерживания согласно НРЬС = 9,34 мин (условия проведения Н);
ЬС/М8 М+1 = 3б0;
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,03 (с, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 3,83-3,73 (м, 1Н), 3,70-3,б1 (м, 2Н), 3,б13,50 (м, 2Н), 3,18-3,08 (м, 1Н), 3,04 (дд, 1=1б,4, 4,7 Гц, 1Н), 2,97-2,84 (м, 1Н), 2,81-2,бб (м, 2Н), 2,42 (ддд, 1=13,4, 7,1, 1,1 Гц, 1Н), 2,19-2,01 (м, 2Н), 2,00-1,89 (м, 3Н), 1,88-1,77 (м, 1Н), 1,73 (т, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,59 (квинт, 1=б,9 Гц, 2Н), 1,44-1,23 (м, 8Н), 0,97-0,87 (м, 3Н).
Следующие соединения получали в соответствии с общими методиками, описанными в примерах 28 и 29.
- 47 032415
Таблица 2
Прим. № Структура Μ\ν (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1) Комментарий
32 А 331,5 3,23 к 332 изомер 1
33 331,5 3,23 к 332 изомер 2
34 345,5 3,29 с 346 изомер 1
35 СН3 Г\?н2 Г ГТ °Н 345,5 3,26 с 346 изомер 2
36 317,5 7,59 н 318 изомер 1
37 317,5 7,59 н 318 изомер 2
Пример 38.
((1В,38)-1-Амино-3-((8)-6-((2)-гекс-2-ен-1-илокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Получение 3 8 А. 2-(((8)-6-((5В,78)-2-Оксо-3 -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)окси)ацетальдегид
Раствор оксалилдихлорида (68,9 мг, 0,543 ммоль) в ЭСМ (3 мл) перемешивали в атмосфере Ν2 и охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли ЭМ8О (64,2 мкл, 0,905 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при этой температуре, по каплям добавляли раствор (5В,78)-7-((8)-6-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (150 мг, 0,453 ммоль) в ЭСМ (3 мл) (добавляли несколько капель ЭМ8О для улучшения растворения соединения) и перемешивали смесь в течение 30 мин при -78°С. Затем по каплям добавляли ТЕА (252 мкл, 1,810 ммоль), смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Смесь гасили добавлением воды (1 мл) при 0°С, разбавляли Е!ОАс (50 мл), промывали насыщенным раствором ΝΉ4Ο (2x30 мл), сушили Ща28О4) и концентрировали в условиях вакуума с получением 2-(((8)-6-((5В,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)окси)ацетальдегида (150 мг) в виде белого твердого вещества.
ЬС/М8 М+1 = 330.
- 48 032415
Получение Э8В (изомер 1) (условия получения 1). (5К.78)-7-((8)-6-((2)-Гекс-2-ен-1-илокси)-5.6.7.8тетрагидронафталин-2-ил)-з -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-2-он
К раствору бромида бутилтрифенилфосфония (116 мг. О.з64 ммоль) в ТНЕ (з мл) при -78°С в атмосфере азота медленно добавляли н-бутиллитий в гексане (2з9 мкл. О.з8з ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин. а затем перемешивали при О°С в течение зО мин (светло-оранжевый цвет). К раствору добавляли 2-(((8)-6-((5К.78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1.2.з.4тетрагидронафталин-2-ил)окси)ацетальдегид (6О мг. О.182 ммоль) в ТНЕ (з мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №Н4С1 (зх2О мл). сушили над сульфатом натрия. фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого (5К.78)-7-((8)-6-((2)-гекс-2-ен-1-илокси)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан2-она в виде белого твердого вещества.
ЬС/М8 М+1 = з7О.
Получение з8В (изомер 2) (условия получения 2). (5К.78)-7-((8)-6-((Е)-Гекс-2-ен-1-илокси)-5.6.7.8тетрагидронафталин-2-ил)-з -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-2-он
К раствору 5-(бутилсульфонил)-1-фенил-1Н-тетразола (8О мг. О.ЭО1 ммоль) и 2-(((8)-6-((5К.78)-2оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1.2.з.4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)ацетальдегида (9О мг. О.27з ммоль) в ТНЕ (15 мл) при -78°С по каплям добавляли КНМ08 (68з мкл. О.68з ммоль). Полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Затем в условиях охлаждения на бане с сухим льдом в ацетоне добавляли воду (1 мл). смесь нагревали до комнатной температуры. затем добавляли воду (1О мл). экстрагировали Е1ОАс (зО мл). промывали насыщенным раствором ЫаНСОз (2х15 мл). солевым раствором (2О мл). сушили (Ыа28О4) и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта. который очищали методом флэш-хроматографии с использованием колонки !8СО (12 г. ЕЮАс/гексан = О-4О%.) с получением 15 мг (5К.78)-7-((8)-6-((Е)-гекс-2-ен-1-илокси)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она.
ЬС/М8 М+1 = з7О.
Пример з8.
К раствору (5К.78)-7-((8)-6-((2)-гекс-2-ен-1-илокси)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (9О мг. О.244 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли гидроксид лития (58.з мг. 2.4з6 ммоль) в воде (1 мл) и перемешивали при 1ОО°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой собирали. сушили над Ыа28О4 и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. который очищали методом препаративной НРЬС (колонка Рйепотепех Ьипа С18 5 мкм 21.2х1ОО мм; растворитель А: 1О% МеОН. 9О% Н2О. О.1% ТЕА; растворитель В: 9О% МеОН. 1О% Н2О. О.1% ТЕА; продолжительность градиента = 15 мин; начальное значение В = О%. конечное значение В = 1ОО%; время остановки 25 мин) с получением ((1К.з8)-1амино-з-((8)-6-((2)-гекс-2-ен-1-илокси)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола.
ЬС/М8 М+1 = з44;
Время удерживания согласно НРЬС = 8.2О мин (условия проведения Ь);
!Н-ЯМР (4ОО МГц. метанол-й4) δ 7.1О-6.9О (м. зН). 5.7О-5.6О (м. 2Н). 4.2 (м. 2Н). з.8 (м. 1Н). з.65 (м. 2Н). з.25-2.72 (м. 5Н). 2.4О (м. 1Н). 2.15 (м. зН). 2.1О-1.72 (м. 6Н). 1.44 (м. зН). О.92 (т. Σ=7.5 Гц. зН).
С использованием общей методики. описанной для примера з8. получали следующие соединения.
- 49 032415
Таблица 3
Прим. № Структура Μ\ν Κί (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (Μ+ί) Комментарий
39 1—\>ΝΗ2 СН3 1 ДД °н ' СТ 343,5 8,21 ь 344 Стадия В Условия проведения 1
40 1—\Ζ ΝΗ2 Г^снз 1 ДД 0Н 343,5 7,23 ь 344 Стадия В У словия проведения 2
41 ГА/МН2 Г^ДДА 343,5 7,25 ь 344 Стадия В У словия проведения 2
42 рЖ гсн, ЖЛ, ДД он 357,5 7,62 ь 358 Стадия В У словия проведения 1
Пример 43.
((1К^)-1-Амино-3-((К)-6-((4-этилбензил)окси)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Раствор оксалилхлорида (261 мкл. 2.99 ммоль) в ΩΕΜ (5 мл) перемешивали в атмосфере Ν2 и охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли ^ΜδО (424 мкл. 5.97 ммоль). перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. по каплям добавляли раствор (5КР)-7-((К.)-6-(гидроксиметил)-5.6.7.8тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (получение 51С. 600 мг. 1.991 ммоль) в ΩΕΜ (3 мл)/^ΜδО (1 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин при этой же температуре. Затем по каплям добавляли ТЕА (1110 мкл. 7.96 ммоль). смесь перемешивали в течение 15 мин. нагревали до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 15 мин. Смесь гасили добавлением воды (1 мл) при 0°С. разбавляли ЕЮАс (50 мл). промывали насыщенным раствором ΝΗ4Ο (2x30 мл). сушили Ща^О4) и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (25 г. ЕЮАс/гексан = 0-100%. продолжительность градиента = 15 мин) с получением 500 мг целевого (К)-6-((5КР)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1.2.3.4-тетрагидронафталин-2-карбальдегида (500 мг).
ЬС/Μδ Μ+1 = 300.
- 50 032415
Получение 4зВ. (5К,78)-7-((К)-6-((8)-1-гидроксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро [4.4] нонан-2-он
К перемешанной смеси (К)-6-((5К,78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,з,4тетрагидронафталин-2-карбальдегида (500 мг, 1,670 ммоль) и ТНР(5 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор метилмагнийбромида (2227 мкл, 6,68 ммоль) (з М в диэтиловом эфире). Раствор постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением воды при 0°С. Смесь экстрагировали ЕЮАс (з0 мл), промывали насыщенным раствором ЫН4С1 (2хз0 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (Ыа28О4) и очищали методом флэшхроматографии (25 г, ЕЮАс/гексан = 0-100%, продолжительность градиента = 12,5 мин) с получением (5К,78)-7-((К)-6-((8)-1-гидроксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2она (460 мг).
ЬС/М8 М+1 = з16.
Получение 4зС. (5К,78)-7-((К)-6-Ацетил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро [4.4] нонан-2-он
Раствор оксалилхлорида (511 мкл, 5,8з ммоль) в ЭСМ (5 мл) перемешивали в атмосфере Ν2 и охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли ЭМ8О (621 мкл, 8,75 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при -78°С. По каплям добавляли раствор (5К,78)-7-((К)-6-((8)-1-гидроксиэтил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (460 мг, 1,458 ммоль) в ЭСМ (з мл) и перемешивали смесь в течение з0 мин при -78°С. Затем по каплям добавляли ТЕА (1220 мкл, 8,75 ммоль), смесь перемешивали в течение 15 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Смесь гасили добавлением воды (1 мл) при 0°С, разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали насыщенным раствором ЫН4С1 (2хз0 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (25 г, ЕЮАс/гексан = 0-100%, продолжительность градиента = 15 мин) с получением целевого (5К,78)-7-((К)-6-ацетил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (2з9 мг).
ЬС/М8 М+1 = з14.
Получение 4зЭ.
(К)-6-((5К,78)-2-Оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,з,4-тетрагидронафталин-2-илацетат
К раствору (5К,78)-7-((К)-6-ацетил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан2-она (220 мг, 0,702 ммоль) в ЭСМ (4 мл) порциями добавляли 77% т-СРВА (Э15 мг, 1,404 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч, после чего ее промывали 0,2н. водным ЫаОН (10 мл). Смыв обратно экстрагировали ЭСМ (2x15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Ыа28О4 и удаляли растворитель в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (12 г, ЕЮАс/гексан = 0-60%, продолжительность градиента = 15 мин) с получением целевого (К)-6-((5К,78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,з,4-тетрагидронафталин-2илацетата (220 мг).
ЬС/М8 М+1 = зз0.
Получение 4зЕ. (5К,78)-7-((К)-6-Гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
К раствору (К)-6-((5К,78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,з,4-тетрагидронафталин-2илацетата (200 мг, 0,607 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1822 мкл, 1,822 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь поглощали ЕЮАс (20 мл), промывали насыщенным раствором ЫаНСОз (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого (5К,78)-7-((К)-6-гидрокси-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (165 мг), который использовали на следующей стадии.
- 51 032415
ЬС/М8 М+1 = 288.
Получение 43Е. (5К,78)-7-((К)-6-((4-Этилбензил)окси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
В сухой пробирке емкостью 8 мл (5К,78)-7-((К)-6-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (15 мг, о,о52 ммоль) растворяли в безводном нитрометане (1,5 мл). Добавляли безводный хлорид железа(Ш) (2 мг, о,о12 ммоль), 4-этилбензальдегид (14,о1 мг, о,Ю4 ммоль) и триэтилсилан (12,14 мг, о,1о4 ммоль) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли 1о мл воды и экстрагировали водный слой ЭСМ (2х15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили (Ыа28О4). Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом градиентной флэш-хроматографии (о-6о% ЕЮАс в гексанах, колонка Ι8ΕΌ 12 г) с получением целевого (5К,78)-7-((К)-6-((4-этилбензил)окси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (18 мг).
ЬС/М8 М+1 = 4о6.
Пример 43.
(5К,78)-7-((К)-6-((4-Этилбензил)окси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (2о мг, о,о49 ммоль) смешивали с гидратом гидроксида лития (31,о мг, о,74о ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (о,5 мл) и перемешивали смесь при 1оо°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Раствор концентрировали в условиях вакуума, остаток растворяли в ЭСМ (4о мл), промывали водой (15 мл) и солевым раствором (1о мл), сушили Ща28О4) и концентрировали. Твердое вещество смешивали с МеСN (2 мл), растворитель удаляли и сушили твердое вещество в условиях вакуума в течение ночи с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной НРЬС (Рйеиотеиех Ьипа С18 5 мкм (21,2х15о мм), растворитель А: 1о% МеОН, 9о%Н2О, о,1% ТЕА; растворитель В: 9о% МеОН, 1о% Н2О, о,1% ТЕА; начальное значение В = о%, конечное значение В = 1оо%; продолжительность градиента 15 мин, время остановки-2о мин) с получением ((1К,38)-1-амино-3-((К)-6-((4этилбензил)окси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (15 мг).
ЬС/М8 М4 = 38о;
К1 согласно НРЬС =7,61 (условия проведения Ь);
!Н-ЯМР (4оо МГц, метанол-б4) δ 7,35-7,25 (м, 2Н), 7,23-7,15 (м, 2Н), 7,о6-6,94 (м, 3Н), 4,66-4,55 (м, 2Н), 3,94-3,83 (м, 1Н), 3,57-3,41 (м, 2Н), 3,12-2,88 (м, 3Н), 2,84-2,59 (м, 4Н), 2,26-1,66 (м, 7Н), 1,59-1,46 (м, 1Н), 1,29-1,17 (м, 3Н).
Примеры, представленные в табл. 4, получали в соответствии с общей методикой, представленной в примере 43.
- 52 032415
Таблица 4
Прим. № Структура МУ/ К! (мин) согласно НРРС У словия проведения НРРС М8 (М+1)
44 о х/А 351,49 6,70 ь 352
45 ΓΑ>ΝΗ2 НзСу% От °н 365,51 8,17 ь 366
46 СН3 д’ сг я 381,51 6,82 ь 382
47 сн3 1—νη2 ах/- 381,51 6,82 ь 382
48 ХНз рж От° [От ''А и да °н 395,54 7,10 ь 396
49 Γ·ψΡ р\ ΝΗ2 ах/^ °н 435,48 8,82 ь 436
Примеры 50 и 51.
((1Я,38)-1-Амино-3-(6-((бензилокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Получение 50А. Метил-4-оксо-6-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-карбоксилат
К смеси карбоната калия (523 мг, 3,78 ммоль), (5К,78)-7-(4-бромфенил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (800 мг, 2,70 ммоль), метилен янтарной кислоты (457 мг, 3,51 ммоль) и ацетонитрила (8 мл) добавляли воду (2,4 мл). Смесь перемешивали до завершения выделения диоксида углерода, а затем барботировали азотом в течение 3 мин. После добавления ацетата палладия(11) (30,3 мг,
- 53 032415
0,135 ммоль) и три-орто-толилфосфина (82 мг, 0,270 ммоль) смесь барботировали азотом дополнительно в течение 3 мин. Смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч, а затем концентрировали. Остаток смешивали с водой (40 мл), подщелачивали добавлением карбоната калия и фильтровали. Фильтрат промывали диэтиловым эфиром (2x15 мл), подкисляли приблизительно до рН 2 добавлением 6н. водной соляной кислоты. Твердое вещество разделяли и экстрагировали водный раствор смесью ТНР/ЕЮАс (3/1) (4x10 мл). Твердое вещество и экстракты объединяли и концентрировали.
ЬС/М8 [М-Н2О]+1 = 328.
Остаток смешивали с ТНР (5 мл), этилацетатом (5 мл), метанолом (20 мл) и 10% Р0/С (400 мг, 0,376 ммоль) и гидрировали в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через мембранный фильтр и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и лиофилизировали с получением твердого вещества.
ЬС/М8 [М-Н2О]+1 = 330.
Твердое вещество смешивали с 98% серной кислотой (15 мл, 281 ммоль). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. При охлаждении на водяной бане медленно добавляли метанол (8 мл, 198 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего выливали на лед (150 г). Смесь экстрагировали этилацетатом (4x40 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 24 г силикагеля, элюирование градиентом 10-100% этилацетата в гексанах) получали метил-4-оксо-6-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-карбоксилат (440 мг, 1,281 ммоль).
ЬС/М8 М+1 = 344.
Получение 50В. Метил-6-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1 -азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-карбоксилат
Смесь метил-4-оксо-6-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-карбоксилата (440 мг, 1,281 ммоль), МеОН (15 мл), уксусной кислоты (1,5 мл) и 10% Р4/С (200 мг, 0,188 ммоль) гидрировали в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение 2 суток. Смесь фильтровали через мембранный фильтр. Фильтрат концентрировали с получением метил-6((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (337 мг, 1,023 ммоль) в виде белого твердого вещества.
ЬС/М8 М+1 = 330.
Получения 50С и 51С. (5К,78)-7-(6-(Гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро [4.4] нонан-2-он
Смесь метил-6-((5К,78)-2-оксо-3 -окса-1 -азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2карбоксилата(337 мг, 1,023 ммоль), безводного тетрагидрофурана (3 мл) и 2н. раствора боргидрида лития в ТНР (2,56 мл, 5,12 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Для гашения реакционной смеси при 0°С медленно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Добавляли воду и этилацетат. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные растворы сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (5К,78)-7-(6-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (300 мг, 0,995 ммоль).
ЬС/М8 М+1 = 302.
Путем разделения методом хиральной 8РС (АИ-Н (0,46x25 см), 45% МеОН в СО2, 3 мл/мин, 220 нм, 35°С) получали энантиомеры 50С и 51С в виде белых твердых веществ.
Изомер 50С. (5К,78)-7-((8)-6-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он.
- 54 032415
Изомер 51С. (5К,78)-7-((К)-6-(Гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он. Каждый изомер независимо преобразовывали до производных, проиллюстрированных ниже.
Получение 51Ό. ((К)-6-((5К,78)-2-Оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,з,4тетрагидронафталин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат
(5К,78)-7-((К)-6-(Гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2он (энантиомер 51С; 690 мг, 2,289 ммоль) растворяли в безводном пиридине (5 мл) и одной порцией добавляли паратолуолсульфонилхлорид (1Э09 мг, 6,87 ммоль). Полученную смесь оставляли для прохождения реакции при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток растворяли в хлористом метилене и метаноле. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 40 г силикагеля, элюирование градиентом 20-100% этилацетата в гексанах) получали ((К)-6-((5К,7 8)-2-оксо-з -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,з,4-тетрагидронафталин-2-ил)метил-4метилбензолсульфонат (860 мг, 1,888 ммоль) в виде белого твердого вещества.
ЬС/М8 М+1 = 456.
Пример 51.
К перемешанной смеси бензилового спирта (0,0Э1 мл, 0,296 ммоль) и 1н. раствора трет-бутоксида калия в ТНР (0,26з мл, 0,26з ммоль) добавляли ((К)-6-((5К,78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)1,2,з,4-тетрагидронафталин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (15 мг, 0,0зз ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь концентрировали. Остаток смешивали с водой (0,5 мл), моногидратом гидроксида лития (28 мг, 0,66 ммоль) и диоксаном (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 7 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом (4x1 мл), объединенные этилацетатные экстракты сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: Ша1ег§ ХВпйде С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; предколонка: Ша1ег§ ХВпйде С18, 19х10 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5/95=ацетонитрил/вода с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95/5=ацетонитрил/вода с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-100% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили с получением ((1К,з8)-1-амино-з-((К)-6((бензилокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (8,0 мг, 0,022 ммоль) в виде твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,66 мин (условия проведения А);
ЬС/М8 М+1 = з66;
Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-й4) δ 7,з8-7,з4 (м, 4Н), 7,зз-7,27 (м, 1Н), 7,0з-6,96 (м, зН), 4,56 (с, 2Н), з,56-з,44 (м, 4Н), з,08-2,97 (м, 1Н), 2,87 (дд, 1=15,9, 4,5 Гц, 1Н), 2,8з-2,77 (м, 2Н), 2,47 (дд, 1=16,з, 10,9 Гц, 1Н), 2,26 (дд, 1=12,9, 7,4 Гц, 1Н), 2,16-1,98 (м, зН), 1,98-1,86 (м, 1Н), 1,84-1,69 (м, 2Н), 1,61-1,5з (м, 1Н), 1,51-1,40 (м, 1Н).
Пример 50.
Пример 50 получали из изомера 50С, (5К,78)-7-((8)-6-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она, с использованием методик, представленных для стадии И и стадии Е.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,65 мин (условия проведения А);
ЬС/М8 М+1 = з66;
Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-й4) δ 7,62 (с, 1Н), 7,з4-7,з8 (м, зН), 7,з0 (д.кв, 1=8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,046,96 (м, зН), 4,56 (с, 2Н), з,61-з,50 (м, 2Н), з,48 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), з,10-2,98 (м, 1Н), 2,88 (дд, 1=16,з, 4,5 Гц, 1Н), 2,8з-2,76 (м, 2Н), 2,47 (дд, 1=16,з, 10,4 Гц, 1Н), 2,зз (дд, 1=1з,4, 7,4 Гц, 1Н), 2,17-1,99 (м, зН), 1,99-1,79 (м, зН), 1,66 (т, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,51-1,з9 (м, 1Н).
Примеры, представленные в табл. 5, получали в соответствии с общими методиками, описанными в примерах 50 и 51.
- 55 032415
Таблица 5
Прим. № Структура МХУ Κ.Ϊ (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1) Комментарий
52 !—\ζΝΗ2 Г ГТ °Н 331,5 1,68 А 332 изомер 1
53 331,5 3,09 А 332 изомер 2
54 СИз ТУМН2 °н 345,5 1,85 А 346 изомер 1
55 345,5 1,85 А 346 изомер 2
56 Р г—\ ΝΗ2 ф он 369,5 1,68 А 370 изомер 1
57 369,5 3,18 А 370 изомер 2
58 он ГА/мн2 °н 347,5 1,06 А 348 изомер 1
59 ОН Τ\>ΝΗΙ2 н.сТ ιΤτ'·7 Ί Г ГТ °Н 361,5 1,18 А 362 изомер 1
60 γ-\νη2 С) ” 347,5 1,07 А 348 изомер 1
61 347,5 1,07 А 348 изомер 2
62 Α\*ΝΗ2 н XX н ) дх °н 347,5 1,07 А 348 изомер 1
63 Т> руИНг С ί нА ОНз 415,7 2,51 А 416
64 Р г-д +1Н2 Т ТА, Г ГТ ОН 385,5 1,39 А 386
65 рХХ ϊΓύ^'ι Г ГТ °Н 329,5 6,62 Ь 330
- 56 032415
66 ΓΛ.ΝΗ2 Н,С. .СН, α,ΧΛ Ύ ίΐ 1 ο Γ-,Τ 0Η 343,5 6,97 Ь 344
67 Γ—\>ΝΗ2 [ГД·'') 1 II \ он 343,5 7,15 Ь 344
68 СН3 ΓΑχΝΗ2 ΐ] Д ?/ он 343,5 7,17 ь 344
69 Ι^Λζ ΝΗ2 НзС^ ιΓύ^ '> Ι| II 2 он 343,5 7,11 ь 344
70 Γ-\^ΝΗ2 н3с_сн3 /ΑχΑ γ дД ΓΗ 345,5 3,25 с 346
71 р^нн2 Ду ” 347,5 5,60 ь 348
72 ГД>ЫН2 ιί> ιΡτД ιψ д/ °η 351,5 8,26 ь 353 использовали получение (68)50ϋ
73 /ДА? Ш ' 357,5 7,83 ь 358
74 сн3 ΓΛ/νη2 Н?сД 1 II 4 он 357,5 7,65 ь 358
75 ΓΛ>ΝΗ2 Нзс-у гДЛ Η /-./ 0Η 357,5 7,73 ь 358
- 57 032415
76 1--\>ΝΗ2 359,5 6,50 Ь 360
77 сн3 ГД/МНг н3сХсн3 1 ГТ °Н 359,6 з,зз С 360
78 1—\ζνη2 н3с-°> ιΓύ''^1 г гт °н 361,5 5,97 ь 362
79 сн3 Τ\ζΝΗ2 ф °Н 365,5 7,64 ь 366 использовали получение(68)50ϋ
80 сн3 γΑ/ΝΗ2 °н 365,5 8,78 ь 366
81 ΝΗ2 /О’ Ав 365,5 7,76 ь 366 использовали получение (68)50ϋ
82 (Х/Н, 365,5 8,84 ь 366
83 г-л νη2 365,5 8,75 ь 366
84 Н3С ^τνΗ2 \ у °н 369,5 5,09 ь 370
85 ΓΤίΝΗ2 1Э он 371,5 6,89 ь 372
- 58 032415
86 ΝΗ2 /1 ίΓτ^'ϊ <Д ккк он 371,5 6,80 Ь 372
87 Γ^\*ΝΗ2 373,5 6,97 Ь 374
88 гл ын2 А/Д“ 379,5 7,51 ь 380
89 ΓΛ*ΝΗ2 нзс.,охр Лу °н 381,5 2,88 с 382
90 НзС'О г—X ΝΗ2 ф °Н 381,5 3,01 с 382
91 Γ\*ΝΗ2 Η3Ο'°Υ^Ν | φ Дк °н 382,5 4,23 ь 383
92 У ЫН2 ^“Ό1 / А λ 382,5 4,22 ь 383 использовали получение (68)- 500
93 > ПА2 ф Хк^ °н Акк 385,5 2,96 с 386
94 СН3 ΐ—\ЛН2 н3сД|Ч и дд °н 393,6 8,49 ь 394
95 НзСТСНз РА ф ^Сг 'к 393,6 8,58 ь 394
- 59 032415
96 о-снз Нг °Н 395,5 6,98 Ь 396
97 О'0^ Г\>МН2 ά. 395,5 7,11 Ь 396 использовали получение (68)- 500
98 г^\ЫН2 н‘0'Хк /Г 1 395,5 7,03 ь 396 использовали получение (68)50ϋ
99 ГЛ ЛА Η3ο-·ογ% ил, ЭМ он 395,5 6,97 ь 396
100 о'СН’ ΓΛ/νη2 ό-Χ] °Н 395,5 7,07 ь 396
101 Γ^\>ΝΗ2 395,5 7,56 ь 396
102 СН3 Α\«.νη2 ЖП 399,5 6,50 ь 360
103 Е СН3 γ-Λ_ΝΗ2 фг^у °Н 399,5 8,21 ь 400
104 СНз ΓΛ/ΝΗ2 -ХУ “ 399,5 7,12 ь 400
105 СН-. ΓΛ/ΝΗ2 399,5 7,56 ь 400
- 6О 032415
106 ΓλζΝΗ2 Η3ο'°γ% ιί^γ^Ί ΡΛΛ Л7 0Η 399,5 7,04 Ь 400
107 НзС /ЦСХН2 Н3С Д/Ι ДТ °Η 399,6 7,72 Ь 400
108 /СНз П/^ \-з (' и II .1 он %ХГ 399,6 7,82 ь 400
109 ΓΑζΝΗ2 ΗΑ,ίΎ^ έκ3 ψ ди °н 408,6 5,50 ь 409
ПО Нз% г-умн2 НзС'°Дч ’| и ди °н 411,5 2,86 с 412
111 сн3 9нз ΓΛ>νη2 т ί о т он 413,6 2,34 А 414
112 сн3 СН3 ΓΛ/ΝΗ2 Η3θψΑψθΗ3^Λ^_/<η I \ []./ он 413,6 2,15 А 414
113 С1 /'λ/'Π? НзС'ЛА ιί^Τ чи ди °н 416,0 8,77 Ь 416
114 СНз ΓΆ/ΝΗ2 ιΓΥ° ιΓΥ'^''1 с|ди ди °н 416,0 7,63 Ь 416
115 Γ%ΖΝΗ2 Н3С°><% '] с|ди ди °н 416,0 7,25 Ь 416
- 61 032415
116 1--ν,ΝΗ2 нэС-'Оуг%'С1 и да °н 415,9 8,02 Ь 416
117 НзСО Α/ΝΗ:' др ХД °н 417,5 з,и С 418
118 о г-л νη2 сн3 кА ЛА он 422,6 5,88 ь 523
119 1--\>ΝΗ2 Н3С ррз л 1 Х„ Μ ΙίΎ 1 нЭ ДА он 423,5 7,14 ь 424
120 Γ\>ΝΗ2 ρΎ°Υ4ί ч О ДА он 435,5 8,26 ь 436
121 ндДп рДЖ д кА ДА он н,сг ГАГ 436,6 6,21 ь 437
122 н3с 9Н3 ?'СНз Гумн2 НзАА ЛА'7 Ί кА гт °н 437,6 3,64 с 438
123 рТ/ Γλ/ΝΗ2 Д АГА он 439,5 7,89 ь 440
124 О ГЛ>МН2 Ст! СНз СНз ГТ А% 464,7 6,93 ь 465
125 о Г\лмн 2 ЧЖуТ4! АтЖ н Л снз кА ДА он НзС γ Г] 464,7 6,99 ь 465
- 62 032415
Примеры, представленные в табл. б, получали в соответствии с общими методиками, описанными в примерах 50 и 51.
Таблица б
Прим № Структура ΜΧν ВТ (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1) Комментарий
126 ГА-МН2 нз% /чАЛ АХ он °^·ΧΧ 333,5 0,28 А 334 изомер 1
127 ΓΛζΝΗ2 нз% АА АХ он 333,5 0,25 А 334 изомер 2
128 гСНз Г>МНз ? Гт ΐ > АХ он 361,5 0,44 А 362 изомер 1
129 <СНз г--\ мнг х АХ он 361,5 0,66 А 362 изомер 2
Примеры, представленные в табл. 7, получали в соответствии с общими методиками, описанными в примерах 30 и 31.
Таблица 7
Прим. № Структура МЛ¥ К.1 (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1) Комментарий
130 о XX он 361,5 7,41 ь 362 изомер 1
131 361,5 7,46 ь 362 изомер 2
132 γΛ/ΝΗ2 Г°Э ГА', Т ГТ 359,2 6,18 ь 360 изомер 1
133 359,2 6,20 ь 360 изомер 2
134 ГА/МП2 н3с<т о АХ он 347,5 7,14 ь 348 изомер 1
135 347,5 6,80 ь 348 изомер 2
136 Γ>νη2 ДГ4 357,5 8,07 ь 358 изомер 1
137 357,5 8,97 ь 358 изомер 2
- б3 032415
Примеры, представленные в табл. 8, получали в соответствии с общими методиками, описанными в примерах 50 и 51.
Таблица 8
Прим. № Структура Μ\ν К.1 (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (КГ1) Комментарий
138 1—\>ΝΗ2 ΓΛ/ΝΗ2 Р°н 367,5 1,72 А 368 изомер 1
139 367,5 1,73 А 368 изомер 2
140 ,—ν νη2 Нз% Г ГТ °Н ΝΗ2 Η’°Ί ГУТ 9 АД он 347,6 1,53 А 348 изомер 1
141 347,6 1,53 А 348 изомер 2
142 Α\/ΝΗ! сн3 (Г^г *1 д XX он 333,5 3,15 С 334
143 ΓΛ*ΝΗ2 сн3 ιΓ^γ Ί д XX он 333,5 3,12 С 334
- 64 032415
144 СН3 НзС-Д г 1—\>ΝΗ2 ΑΡη он 347,6 3,30 С 348
145 р 1 347,6 8,91 ь 348,1 изомер 1
146 Г 347,6 8,90 ь 348,1 изомер 2
147 ΓΥΝΗ2 367,6 8,56 ь 368,1 изомер 1
148 Г ин 367,6 8,55 ь 368,1 изомер 2
149 сн3 -Α г хт 1—\>ΝΗ2 он 347,6 3,26 с 348
150 НзС сн3 γΛ>ΝΗ2 <Л| он 361,6 2,05 А 362
1 ί 3Ά
151 НзС.уСН| -''Чр''·· чА ά ΝΗ2 Л он 361,6 3,43 С 362
I \
152 сн3 ; д \.ΝΗ2 А,, он 361,6 3,43 с 362
Г |
- 65 032415
153 СН3 1--\*ΝΗ2 р! °Η 361,6 3,49 С 362
154 р-χ νη2 и г- СН3 Д7 он 361,6 3,47 С 362
155 1—\ζΝΗί н,сЖ ΧΥ^η « ·, XX 361,6 3,40 с 362
156 ρ\ΝΗ2 От αν^Ί о хи °н 368,5 2,42 с 369
157 1—\хШг N ρ^ΑχΧ^η Т Гт °Н 368,5 1,66 с 369
158 н3с Нз<4 Г З-х ' Γ~\ *ΝΗ, ρρψΛ II 1 он Vе' 375,6 3,59 с 376
159 Н3С Н3СХ г З-х >3 гуНг ГТ °Н 375,6 3,49 с 376
- 66 032415
160 φΛ.ΝΗ2 ΧΡ ,ρΡρ θΗ н3с^у гр 381,6 3,40 С 382
161 .—\νη2 Μ ΑΡ 0Η 382,6 2,13 С 283
162 ΟΗ3 ρ.ΝΗ2 нзС4/СНАА ΑΡ 0Η 391,7 2,03 Α 392
163 395,6 3,38 С 396
164 395,6 3,36 С 396
165 ρ\ΝΗ2 ΑΑΧρΧ °Η Н3с '3-,ΑΡ 395,6 3,63 С 396
166 рррШ2 ρ ΧΡι °η 396,6 0,99 А 397
- 67 032415
- 68 032415
Пример 176.
((1К.з§)-1-Амино-з-((8)-6-(2-(изобутилтио)этил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Получение
176А. 2-((8)-6-((5К.78)-2-Оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1.2.з.4тетрагидронафталин-2-ил)этил-4-метилбензолсульфонат сн.
(176А) (5К.78)-7-((8)-6-(2-Гидроксиэтил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2он (1зО мг. О.412 ммоль) растворяли в безводном пиридине (1 мл) и одной порцией добавляли паратолуолсульфонилхлорид (2з6 мг. 1.2Э6 ммоль). Полученную смесь оставляли для прохождения реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток растворяли в ЭСМ и наносили на колонку. Путем очистки методом флэш-хроматографии (О-1ОО% этилацетата в ЭСМ) получали 2-((8)-6-((5К.78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1.2.з.4-тетрагидронафталин-2-ил) этил-4-метилбензолсульфонат (169 мг. О.з6О ммоль) в виде твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = з.46 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 47О.
Пример 176.
К перемешанной смеси изобутилмеркаптана (О.О21 мл. 0.192 ммоль). 2-((8)-6-((5К.78)-2-оксо-зокса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1.2.з.4-тетрагидронафталин-2-ил)этил-4-метилбензолсульфоната (зо мг. О.О64 ммоль) и диоксана (0.5 мл) при О°С в атмосфере азота добавляли 2н. водный ЫаОН (О.О96 мл. О.192 ммоль). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 мин и при 6О°С в течение 6 ч. Затем добавляли 2н. водный ЫаОН (0.6з9 мл. 1.278 ммоль). и перемешивали полученную смесь при 9О°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом (4х1 мл). объединенные этилацетатные экстракты сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Путем очистки методом НРЬС с обращенной фазой (Рйепотепех Ьипа 5 мкм зОх1ОО мм (Ах1а); градиент з0-100% растворителя В в течение 8 мин; растворитель А: 10% МеОН. 90% Н2О. 0.1% ТЕА; растворитель В: 90% МеОН. 10% Н2О. 0.1% ТЕА). концентрирования. подщелачивания добавлением 2н. водного ЫаОН и экстрагирования этилацетатом получали ((1К.з8)-1-амино-з-((8)-6-(2-(изобутилтио)этил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол (22 мг. 0.057 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = Э.Э9 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = з62;
!Н-ЯМР (400 МГц. хлороформ-ό) δ 7.10-6.87 (м. зН). з.57-з.з8 (м. 2Н). з.15-2.96 (м. 1Н). 2.92-2.75 (м. зН). 2.68-2.58 (м. 2Н). 2.48-2.з7 (м. зН). 2.29 (дд. 1=1з.1. 7.5 Гц. 1Н). 2.15-2.02 (м. 1Н). 2.00-1.з7 (м. 10Н). 1.02 (д. .16.6 Гц. 6Н).
- 69 032415
Примеры, представленные в табл. 9, получали в соответствии с общей методикой, представленной в примере 176.
Таблица 9
Прим. № Структура Μλν Κΐ (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1) Комментарий
177 ΓΛ>ΝΗ2 сн3 ) ДД он 333,5 3,04 с 334
178 ΓΤ>ΝΗ2 СИз Э ДД он 333,5 3,12 с 334
179 νη2 Н,с Г Д он 347,6 3,24 с 348
180 1--\>ΝΗ2 Μ’°Ί ιγΧ^'Ί Г ДА он 347,6 3,25 с 348
181 I--\>ΝΗ2 сн3 1 1X он НзС^Э^ ДД 347,6 3,24 с 348
182 снз 1 Л Л ОН Н3С8 [7 347,6 3,29 с 348
183 1--Vм н2 НзсДИд^ДА·'! ГГТ 0Н 361,6 3,41 с 362
Пример 184.
((1Я,3Б)-1-Амино-3-((Б)-6-(2-изобутоксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол
К перемешанной смеси 2-метилпропан-1-ола (0,3 мл, 3,25 ммоль) и 2-((Б)-6-((5Я,7Б)-2-оксо-3-окса1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)этил-4-метилбензолсульфоната (40 мг, 0,085 ммоль) при 0°С в атмосфере азота добавляли 1н. раствор трет-бутоксида калия в ТНЕ (0,852 мл, 0,852 ммоль). Полученная смесь находилась при 70°С в течение 6 ч, после чего добавляли 2н. водный №1ОН (0,426 мл, 0,852 ммоль). Смесь концентрировали для удаления ТНЕ. Добавляли диоксан (0,5 мл) и перемешивали смесь при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом (4x1 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили (№ьБО4) и концентрировали. Путем очистки методом НРЬС с обращенной фазой (РЕепотепех Ьипа 5 мкм 30x100 мм (Α.χίη); градиент 30-100% рас
- 70 032415 творителя В в течение 8 мин; растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ТРА), концентрирования, подщелачивания добавлением 2н. М1ОН и экстрагирования этилацетатом получали ((1В,38)-1-амино-3-((8)-6-(2-изобутоксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин2-ил)циклопентил)метанол (27 мг, 0,076 ммоль) в виде твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = 3,41 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 346;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,00-6,94 (м, 3Н), 3,52 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,45 (ушир., 2Н), 3,18 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,08-2,96 (м, 1Н), 2,88-2,75 (м, 3Н), 2,41 (дд, 1=16,4, 10,5 Гц, 1Н), 2,26 (дд, 1=13,2, 7,9 Гц, 1Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,99-1,34 (м, 10Н), 0,90 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Примеры, представленные в табл. 10, получали в соответствии с общей методикой, представленной в примере 184.
Таблица 10
Прим. № Структура Μ\ν К( (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1) Комментарий
185 ΓΤ>ΝΗ2 |_| ρ ОН 303,4 5,58 ь 304
186 303,4 5,57 ь 304
187 1—\>МНз сн3 °ди °н 317,5 6,28 ь 318
188 γλ*ΝΗ2 н’°- гТТ гу °н 331,5 7,И ь 332
189 ΓΤ>ΝΗ2 343,5 2,94 С 344
190 343,5 2,83 С 344
191 ρ.ΝΗ; Н3С СН3 /ДЛ, ДД 345,5 3,22 с 346
192 ΓΤ/ΝΗ2 Н3с сн3 ДД*! \ и °н 345,5 3,41 с 346
193 НзС'О г\ ΝΗ2 ДдуД 395,5 7,50 ь 396 изомер 1
194 395,5 7,50 ь 396 изомер 2
- 71 032415
Пример 195.
((1К,38)-1-Амино-3-((8)-6-(4-метокси-2-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол
Получение 195А. (5К,78)-7-((8)-6-(4-Метокси-2-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он
(195А)
К раствору ((К)-6-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)метил-4-метилбензолсульфоната (35 мг, о,о77 ммоль) и бромида медиЦ) (33,1 мг, о,23о ммоль) в ТНЕ (3 мл) при -78°С добавляли (4-метокси-2-метилфенил)магнийбромид (461о мкл, 2,3о5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ΝΉ4Ο и водой и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой собирали, сушили над №28О+ концентрировали на роторном испарителе с получением (5К,78)-7-((8)-6-(4-метокси-2-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (2о мг) в виде белого твердого вещества.
ЬС/М8 М+1 = 4о6.
Пример 195.
К раствору (5К,78)-7-((8)-6-(4-метокси-2-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (2о мг, о,о49 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли ЫОН (11,81 мг, о,493 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 1оо°С в течение 16 ч с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РЕепотепех Ьипа 5 мкм С18 (21,2х1оо мм); МеОН (о,1% ТЕА)/вода (о,1% ТЕА); градиент о-1оо% в течение 15 мин; 2о мл/мин. Фракции с соответствующей массой выделяли и лиофилизировали в течение ночи. Получали 1о мг трифторацетата ((1К,38)-1-амино-3-((8)-6-(4-метокси-2-метилбензил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола;
1Н-ЯМР (4оо МГц, метанол-б4) δ 7,2о-6,35 (м, 6Н), 3,6 (с, 3Н), 3,5 (м, 2Н), 3,2-2,6 (м, 5Н), 2,4 (м, 1Н), 2,3 (с, 3Н), 2,2 (м, 1Н), 2,2-1,5 (м, 7Н).
ЬС/М8 М4 = 38о.
Примеры, представленные в табл. 11, получали в соответствии с общей методикой, представленной в примере 195.
Таблица 11
Прим. № Структура Μνν Κΐ (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (Μ+Ι) Комментарий
195 Λ ΝΗ2 у .'рДтСон СН3 379,5 7,52 ь 380
196 и3у 379,5 7,74 ь 380 использовали получение (65)-50П
- 72 032415
197 сн3 г—\χΝΗ2 Чэ рДЛ-он Ди 379,5 8,80 Ь 380 использовали получение (65)-500
198 Н3С^ 379,5 8,81 Ь 380
199 г-\ *Ν НзС'0 379,5 7,13 ь 380
200 сн3 гА/ЫНг <0 ^^рД/Дон 379,5 8,81 ь 380
201 сн3 у\/МН2 379,5 7,12 ь 380
202 ΝΗ2 сн3 о'СНз,рД/СоН 395,5 6,64 ь 380
203 ΓΛζΝΗ2 сн ^чД-Д^он 383,5 7,28 ь 384
- 73 032415
204 ΝΗ2 327,5 8,33 Ь 328
205 >—Λ ΝΗ2 Н3С^СН3 ^^Ач/ν,,ΟΗ 341,5 8,80 ь 342
206 371,6 7,30 ь 372
207 гр*мн2 357,5 6,73 ь 358
208 НзС^СНз ' 393,6 8,07 ь 394
209 сн3 ΡΧ/ΝΗ2 о^снздр<^^он 393,6 8,01 ь 394
- 74 032415
210 -д νη2 А Н3С 353,5 5,56 Ь 354
211 Γ-η. N СНз нзС'МД Γχτ 358,6 4,28 ь 359
212 Γ-λζ ΝΗ2 θ ΐ Ν-Ν н3с 353,5 5,27 ь 354
213 сн3 ΓΑ/ΝΗ2 420,6 6,12 ь 421
214 ρ—X ΝΗ2 ос°'снхсх 393,6 8,39 ь 394
- 75 032415
215 —4 νη2 Ο>ΟΗ3 393,6 8,19 Ь 394
216 ГЛ >ΝΗ2 О'СНз ДД 1 505,4 8,87 Ь 506
217 ΠΛ*νη2 /=ν (ί^τ ''Ί Ν Λ 1 6 0Η Η3Ο'Νψ^ Γτ 353,5 3,77 ь 354
218 353,5 3,77 ь 354
219 ΓΛζΝΗ2 Λ л У °Η Оси %Η3 365,5 7,45 ь 366
220 1—Vм Нг о.сн3 /лУиО <у он 365,5 7,26 ь 366
221 ΓΛ,ΝΗ2 о'СНз ΓΥ^Ί Уу у/ °н 365,5 7,25 ь 366
222 г-Д. МН2 ?Нз Ди ДД °н 365,5 7,31 ь 366
223 1—\*МНг сн3 [Ον^'Ί А 11 А он Χλ,σ 365,5 7,24 ь 366
224 I--\ζΝΗ2 |Γ Э он уу гуу 336,5 3,19 ь 337 изомер 1
225 дл ин2 λα он уу ууу 336,5 3,20 ь 337 изомер 2
- 76 032415
Примеры 226 и 227.
((1Я,Э8)-1 -Амино-з -(2-гексил-2,з-дигидро-1Н-инден-5-ил)циклопентил)метанол
Получение 226А. (5К,78)-7-(6-Фенил-7,8-дигидронафталин-2-ил)-Э-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он
К смеси 6-((5К,78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-з,4-дигидронафталин-2илтрифторметансульфоната (75 мг, 0,180 ммоль), трифенилфосфина (10 мг, 0,0з8 ммоль) и ацетилацетоната кобальта(Ш) (4 мг, 0,011 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли фенилмагнийбромид (0,5з9 мл, 0,5з9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение з ч, в процессе чего оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением воды, смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (24 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-100% ЕЮАс в процессе элюирования 1з о.к.) с получением 55 мг (5К,78)-7-(6фенил-7,8-дигидронафталин-2-ил)-з-окса-1 -азаспиро [4.4] нонан-2-она.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,06 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = з46.
Получение 226В.
азаспиро[4.4]нонан-2-он (5К,78)-7-(6-Фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-
К смеси (5К,78)-7-(6-фенил-7,8-дигидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (55 мг, 0,159 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли катализатор Перлмана (22,з6 мг, 0,159 ммоль). Смесь гидрировали в атмосфере подаваемого из баллона Н2 в течение 1 ч. Смесь фильтровали для удаления катализатора и концентрировали с получением з8 мг (5К,78)-7-(6-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса1-азаспиро[4.4]нонан-2-она. Отдельные изомеры разделяли с использованием колонки СШКАЬРАК® ΛΩ-Н в условиях проведения 8РС (50% МеОН в СО2).
Изомер 1 (226В, 12 мг), время удерживания согласно хиральной НРЬС = 10,з мин; М8 (т+1) = з48.
Изомер 2 (227В, 12 мг), время удерживания согласно хиральной НРЬС = 1Э,Э мин; М8 (т+1) = з48. Абсолютную стереохимию изомеров не определяли.
Примеры 226 и 227.
К смеси (5К,78)-7-(6-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (12 мг, 0,0з5 ммоль, 226В, изомер 1) в диоксане (2 мл) добавляли 2н. ЫаОН. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи, охлаждали, а затем подкисляли добавлением ТРА. Растворители удаляли, добавляли МеОН (1,8 мл), смесь фильтровали для удаления твердых веществ и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка Ркепотепех Ьипа 5 мкм С18 (з0х100 мм); МеСЫ (0,1% ТРА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; з0 мл/мин. Получали 8 мг ((1К,з8)-1-амино-з-(6-фенил5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (изомер 1, пример 226).
Время удерживания согласно НРЬС = 8,22 мин (условия проведения Н);
ЬС/М8 М+1 = з22;
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,40-7,25 (м, 4Н), 7,25-7,15 (м, 1Н), 7,11-6,97 (м, зН), з,81-з,55 (м, 2Н), з,24-з,06 (м, 1Н), з,0з-2,79 (м, 5Н), 2,45 (ддд, 1=1з,4, 7,1, 1,1 Гц, 1Н), 2,2з-2,06 (м, 2Н), 2,04-1,86 (м, 4Н), 1,75 (т, 1=12,7 Гц, 1Н); М8 (т+1) = з22.
К смеси (5К,78)-7-(6-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (12 мг, 0,0з5 ммоль, 227В, изомер 2) в диоксане (2 мл) добавляли 2н. ЫаОН. Реакционную смесь нагрева
- 77 032415 ли при 100°С в течение ночи, охлаждали, а затем подкисляли добавлением ТРА. Растворители удаляли, добавляли МеОН (1,8 мл), смесь фильтровали для удаления твердых веществ и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка Рйеиотеиех Ьииа 5 мкм С18 (Э0х100 мм); МеСЫ (0,1% ТРА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; з0 мл/мин. Получали 4,5 мг ((1К,з§)-1-амино-Э-(6фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол (пример 227, изомер 2).
Время удерживания согласно НРЬС = 8,24 мин (условия проведения Н);
ЬС/М8 М44 = з22;
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,Э6-7,27 (м, 4Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 7,05 (с, зН), з,7з-з,58 (м, 2Н), з,21-з,08 (м, 1Н), з,05-2,82 (м, 5Н), 2,44 (ддд, 1=1з,4, 7,1, 1,1 Гц, 1Н), 2,21-2,07 (м, 2Н), 2,04-1,88 (м, 4Н), 1,75 (т, 1=12,7 Гц, 1Н);
М8 (т+1) = з22.
Примеры, представленные в табл. 12, получали в соответствии с общей методикой, представленной в примерах 226 и 227.
Таблица 12
Прим. № Структура ШУ К.1 (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1) Комментарий
228 η2ν 9н 335,5 8,87 Н 336 изомер 1
229 335,5 8,92 н 336 изомер 2
230 η2ν он 349,5 9,15 н 350 изомер 1
231 349,5 9,16 н 350 изомер 2
232 η2ν 9н т-сб 322,5 3,78 н 323 изомер 1
233 322,5 0,5 о 323 изомер 2
234 Γλ*ΝΗ2 сн3 гЛт '7г| Г II \ он 315,5 9,57 ь 316 изомер 1
235 315,5 9,67 ь 316 изомер 2
236 ,--\*МН2 Н3С. он 301,5 9,05 ь 302 изомер 1
237 301,5 9,02 ь 302 изомер 2
Примеры 2з8 и 2з9.
((1К,з§)-з-(6-(2-(Аллилокси)этокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1-аминоциклопентил)метанол
- 78 032415
Получение 238А. (5В,78)-7-(3',4'-дигидро-1'Н-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-нафталин]-6'-ил)-3-окса-1азаспиро [4.4] нонан-2-он
К смеси (5К,78)-7-(6-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (200 мг, 0,701 ммоль) и этан-1,2-диола (870 мг, 14,02 ммоль) в МеСЫ (5 мл) добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (26,7 мг, 0,140 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), органический слой промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (3x20 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 205 мг неочищенного (5К,78)-7-(3',4'-дигидро-1'Н-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-нафталин]-6'-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она.
Время удерживания согласно НРЬС = 2,58 мин (условия проведения В);
ЬСМ8 М41 = 330.
Получение 238В. (5К,78)-7-(6-(2-Гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
К смеси (5К,78)-7-(3',4'-дигидро-1'Н-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-нафталин]-6'-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (50 мг, 0,152 ммоль) и ВЕ3-ОЕ12 (192 мкл, 1,52 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавляли ЫаСЫВН4 (76 мг, 1,21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды (1 мл) при 0°С. Смесь разбавляли ЕЮАс (40 мл), промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (2x20 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 50 мг (5В,78)-7-(6-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3окса-1 -азаспиро [4.4]нонан-2-она.
Время удерживания согласно НРЬС = 2,42 мин (условия проведения В);
ЬСМ8 М41 = 332.
Получение 23 8С. 2-((6-((5В,7 8)-2-Оксо-3 -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)окси)этил-4-метилбензолсульфонат
К смеси (5В,78)-7-(6-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (300 мг, 0,905 ммоль) в безводном пиридине (5 мл) при 0°С одной порцией добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (518 мг, 2,72 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч смесь разбавляли ЕЮАс (80 мл), промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (3x30 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали на картридже с силикагелем (40 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-65% ЕЮАс в течение 40 мин) с получением 360 мг 2-((6-((5В,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)окси)этил-4-метилбензолсульфоната.
Время удерживания согласно НРЬС = 3,33 мин (условия проведения В);
ЬСМ8 М41 = 486;
Ίΐ-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,77 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,04-6,94 (м, 3Н), 4,424,26 (м, 2Н), 4,17 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,73 (дт, 1=9,5, 4,5 Гц, 3Н), 3,08-2,81 (м, 3Н), 2,74-2,60 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 2,09 (с, 2Н), 1,95 (с, 3Н), 1,82-1,75 (м, 2Н).
- 79 032415
Получения 238Ό и 239Ό.
(5К,78)-7-(6-(2-(Аллилокси)этокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан2-он
К смеси 2-((6-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)окси)этил-4-метилбензолсульфоната (8о мг, о,165 ммоль) и проп-2-ен-1-ола (28,7 мг, о,494 ммоль) в 2 мл ТНЕ добавляли КО1Ви (92 мг, о,824 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем при 65°С в течение 1,5 ч. Смесь гасили добавлением воды (1 мл) при о°С, разбавляли Е1ОАс(4о мл), промывали насыщенным раствором NаНСОз (2х2о мл), сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 6о мг (5В,78)-7-(6-(2-(аллилокси)этокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она. Отдельные изомеры разделяли с использованием колонки СЫга1 ОЭ-Н 25х3 см (внутр. диам.) 5 мкм в условиях проведения 8РС (2о% МеОН в СО2).
Получение 238Ό: изомер 1 (1о мг), время удерживания согласно НРЬС = 3,2о мин (условия проведения В); М8 (т+1) = 372; '1 Ι-ЯМР (4оо МГц, метанол-б4) δ 7,о5-6,94 (м, 3Н), 6,оо-5,82 (м, 1Н), 5,33-5,о8 (м, 2Н), 4,43-4,26 (м, 2Н), 4,о3 (дт, 1=5,6, 1,4 Гц, 2Н), 3,89-3,58 (м, 5Н), 3,12-2,85 (м, 3Н), 2,83-2,69 (м, 2Н), 2,29 (дд, 1=13,о, 7,о Гц, 1Н), 2,18-2,о2 (м, 3Н), 2,о1-1,74 (м, 4Н).
Получение 239Ό: изомер 2 (8 мг), время удерживания согласно НРЬС = 3,19 мин (условия проведения В); М8 (т+1) = 372; '11-ЯМР (4оо МГц, метанол-б4) δ 7,11-6,94 (м, 3Н), 6,о1-5,84 (м, 1Н), 5,35-5,11 (м, 2Н), 4,47-4,25 (м, 2Н), 4,о3 (дт, 1=5,6, 1,4 Гц, 2Н), 3,88-3,56 (м, 5Н), 3,13-2,87 (м, 3Н), 2,83-2,67 (м, 2Н), 2,29 (дд, 1=13,о, 7,о Гц, 1Н), 2,17-1,71 (м, 7Н).
Абсолютную стереохимию изомеров не определяли.
Примеры 238 и 239.
Смесь (5В,78)-7-(6-(2-(аллилокси)этокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (получение 238Ό, 1о мг, о,о27 ммоль) и Ь1ОН-Н2О (13,6 мг, 15 экв.) в диоксане (1,5 мл) и воде (о,5 мл) нагревали при 1оо°С в течение 16 ч. После охлаждения смесь разбавляли ЭСМ (5о мл) и водой (2о мл), органический слой разделяли и к водному слою добавляли насыщенный NаНСОз (1о мл) и экстрагировали ЭСМ (3о мл). Объединенную ЭСМ смесь сушили над №28О4, концентрировали в условиях вакуума и очищали методом препаративной НРЬС: колонка РЕепотепех Ьипа С18 5 мкм 21,2х1оо мм. Растворитель А: 1о% МеОН, 9о% Н2О, о,1% ТЕА; растворитель В: 9о% МеОН, 1о% Н2О, о,1% ТЕА. Продолжительность градиента = 15 мин. Начальное значение В = о%, конечное значение В = 1оо%. Время остановки-25 мин. Целевой пик собирали, подщелачивали приблизительно до рН 8 добавлением насыщенного NаНСОз, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, водный слой экстрагировали ЭСМ (3х3о мл), сушили над №ь8О+ концентрировали в условиях пониженного давления, повторно растворяли в МеСN (2 мл) и воде (1 мл) и лиофилизировали в течение ночи с получением примера 238, ((1В,38)-3-(6-(2-(аллилокси)этокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1аминоциклопентил)метанола (6 мг, изомер 1).
Время удерживания согласно НРЬС = 8,о мин (условия проведения Ь);
ЬСМ8 М+1 = 346;
Ίΐ-ЯМР (4оо МГц, метанол-б4) δ 7,о8-6,94 (м, 3Н), 5,92 (ддт, 1=17,2, 1о,7, 5,4 Гц, 1Н), 5,34-5,12 (м, 2Н), 4,о3 (дт, 1=5,6, 1,5 Гц, 2Н), 3,89-3,58 (м, 7Н), 3,21-2,86 (м, 3Н), 2,82-2,71 (м, 2Н), 2,48-2,36 (м, 1Н), 2,19-2,о2 (м, 2Н), 2,о1-1,81 (м, 4Н), 1,72 (т, 1=12,7 Гц, 1Н).
Пример 239.
((1В,38)-3-(6-(2-(Аллилокси)этокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1-аминоциклопентил)метанол (5 мг, изомер 2) получали по аналогии с получением 8 мг (5В,78)-7-(6-(2-(аллилокси)этокси)5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она в получении 239Ό.
Время удерживания согласно НРЬС = 7,99 мин (условия проведения Ь);
ЬСМ8 М+1 = 346;
Ίΐ-ЯМР (4оо МГц, метанол-б4) δ 7,о8-6,95 (м, 3Н), 6,о2-5,82 (м, 1Н), 5,33-5,12 (м, 2Н), 4,о3 (дт, 1=5,5, 1,4 Гц, 2Н), 3,88-3,54 (м, 7Н), 3,14-2,87 (м, 3Н), 2,82-2,66 (м, 2Н), 2,33 (дд, 1=13,2, 6,4 Гц, 1Н), 2,152,о2 (м, 2Н), 1,98-1,8о (м, 4Н), 1,65 (т, 1=12,5 Гц, 1Н).
- 8о 032415
Примеры, представленные в табл. 13, получали в соответствии с общей методикой, представленной в примерах 238 и 239.
Таблица 13
Прим. № Структура М\¥ Κΐ (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1) Комментарий
240 НзСТСНз ΓνΝΗί о АР °н 373,5 8,71 ь 374 изомер 1
241 373,5 8,73 ь 374 изомер 2
242 ТТ ГД/Н2 га'1 2 АР он АРР 395,5 8,94 ь 396 изомер 1
243 ιΓΡ ПА ц /С· °н ЦБ 395,5 8,95 ь 396 изомер 2
244 А| Γ-Ά/Ήζ Т А/ '' 2 АР он сА' 395,5 8,94 ь 396 изомер 1
245 А аа т Аг 2 АР он А'РУ 395,5 8,95 ь 396 изомер 2
246 ГД/МН2 А АХ он 359,5 7,06 ь 360 ОН-1з#2
- 81 032415
247 ГД 1—\ζΝΗ2 °н с® ά 387,6 8,03 Ь 388
248 ГД г\>МНг °н 387,6 6,87 ь 388
249 ГА>МНг и (гДА а /и °н 359,5 6,05 ь 360
250 ДТНэ г—~\.ΝΗ2 0 хС· °Н 375,6 7,00 ь 376
251 НзСуСН3 Нг оОД1 °Н 375,6 6,97 ь 376
252 СН3 /ΆλΝΗ2 Н3сА ! ЛЭ он 361,5 6,51 ь 362
- 82 032415
253 СН3 <Άη3 Г\,МН2 Αθι °н ди 389,6 7,50 Ь 390
254 /рЗ ρνΝΗ2 А гАх а дд он дд 402,6 5,08 Ь 403
255 /~3 ГА Д> °Н ЦрДЭ 401,6 6,33 ь 402
256 РД*МН2 нзс-^р α/Υ'Ί А ДД он 359,5 5,88 ь 360
257 оХ 373,5 7,81 ь 374
258 о ГУНг А гА| о ДД он ди 373,5 6,58 ь 374
- 83 032415
259 ΓΛζΝΗ2 Д Дг А 357,4 5,75 Ь 358
260 /-з гА/МНг Α αΑι Д ДД он 401,5 6,37 Ь 402
261 νη2 эА 357,4 5,76 ь 358
262 /А 402,5 5,09 ь 403
263 СН3 Г ΓτΌ з ДД он 363,5 6,78 ь 364
264 ДА 401,5 6,29 ь 402
265 сн3 А ΝΗ2 Т [АДА ό кА ™ 395,5 7,10 ь 396
266 /До? 361,5 8,73 ь 362 изомер 1
267 361,5 8,74 ь 362 изомер 2
Примеры 268 и 269.
((1Я,3Б)-1-Амино-3-(6-(4-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
К смеси 6-((5Я,7Б)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-3,4-дигидронафталин-2илтрифторметансульфоната (100 мг, 0,240 ммоль), йодида медиЦ) (4,56 мг, 0,024 ммоль) и хлорида бис
- 84 032415 (трифенилфосфин)палладия(П) (16,82 мг, 0,024 ммоль) в ТЕА (з мл) добавляли 1-этинил-4метоксибензол (6з,з мг, 0,479 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М НС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (24 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-100% ЕЮАс в процессе элюирования 1з о.к.) с получением (5К,78)-7-(6-((4-метоксифенил)этинил)-7,8-дигидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (68 мг, 0,170 ммоль).
ЬС/М8 М+1 = 402.
К смеси (5 К.. 7 8)-7-(6-((4-метоксифенил)этинил)-7,8-дигидронафталин-2-ил)-з -окса-1 азаспиро[4.4]нонан-2-она (62 мг, 0,155 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли катализатор Перлмана (10,90 мг, 0,078 ммоль). Колбу заполняли водородом и гидрировали в условиях подачи из баллона в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и концентрировали смесь в условиях вакуума с получением 45 мг (5К,78)-7-(6-(4-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она. Два диастереоизомера разделяли в условиях проведения 8РС на хиральной колонке А8-Н 25хз мм (внутр. диам.), частицы 5 мкм, элюируя СО2/МеОН = 60/40 со скоростью 85,0 мл/мин. Каждый изомер переносил на следующую стадию.
ЬС/М8 М4 = 406.
Пример 268.
К смеси (5К,78)-7-(6-(4-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (18 мг, 0,044 ммоль) в ЭМ8О (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 1н. ЫаОН (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь подкисляли добавлением ТРА, а затем удаляли большую часть растворителя. Смесь фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка Ркепотепех Ьипа 5 мкм С18 (з0х100 мм); МеСЫ (0,1% ТРА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; з0 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи с получением трифторацетат ((1К,з8)-1-амино-з-(6-(4метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (14 мг, 0,026 ммоль).
Ή-ЯМР в СЭзОЭ (400 МГц, метанол-й4) δ 7,1з (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,04-6,96 (м, зН), 6,84 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), з,77 (с, зН), з,71-з,55 (м, 2Н), з,19-з,01 (м, 1Н), 2,95-2,7з (м, зН), 2,7з-2,6з (м, 2Н), 2,42 (дд, 1=14,2, 7,8 Гц, 2Н), 2,21-2,06 (м, 1Н), 2,05-1,85 (м, 4Н), 1,80-1,59 (м, 4Н), 1,4з (дтд, 1=12,8, 10,5, 6,1 Гц, 1Н).
М8 (т+1) = з80;
К согласно НРЬС = 10,16 мин (условия проведения Ь);
Чистота = 92%.
Пример 269.
К смеси (5К,78)-7-(6-(4-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (17 мг, 0,044 ммоль) в ЭМ8О (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 1н. ЫаОН (0,5 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь подкисляли добавлением ТРА, а затем удаляли большую часть растворителя. Смесь фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка Ркепотепех Ьипа 5 мкм С18 (з0х100 мм); МеСЫ (0,1% ТГА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; з0 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи с получением трифторацетата ((1К,з8)-1-амино-з-(6-(4-метоксифенэтил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (14 мг, 0,026 ммоль).
Ή-ЯМР в СЭзОЭ (400 МГц, метанол-й4) δ 7,1з (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,04-6,96 (м, зН), 6,84 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), з,77 (с, зН), з,70-з,55 (м, 2Н), з,19-з,0з (м, 1Н), 2,97-2,74 (м, зН), 2,7з-2,62 (м, 2Н), 2,42 (дд, 1=14,1, 7,7 Гц, 2Н), 2,21-2,06 (м, 1Н), 2,05-1,87 (м, 4Н), 1,81-1,58 (м, 4Н), 1,4з (дтд, 1=12,7, 10,6, 5,9 Гц, 1Н);
М8 (т+1) = з80;
К согласно НРЬС = 10,16 мин (условия проведения Ь), чистота = 99%.
- 85 032415
Примеры, представленные в табл. 14, получали в соответствии с общей методикой, представленной в примерах 2б8 и 2б9.
Таблица 14
Прим № Структура Μ\ν К( (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1) Комментарий
270 Α\αΝΗ2 сн3 О ЛХ 0Н 317,5 7,18 ь 318 изомер 1
271 сн3 ό ДХ он 317,5 7,16 ь 318 изомер 2
272 1—\-ΝΗ2 нз% [гАА 1 II \ он 331,5 7,64 ь 332 изомер 1
273 г-Л ΝΗ2 нз% /АА 1 II \ он 331,5 7,64 ь 332 изомер 2
274 о'СНз ΓΛ/ΝΗ2 А Χχ^ °н 359,6 7,58 ь 360 изомер 1
275 Ο'θΠ3 Ε\/ΝΗ2 А Χχ^ °н 359,6 7,58 ь 360 изомер 2
276 сн3 ΓΑ/ΙΗς 0У * 345,5 8,18 ь 346,4 изомер 1
277 345,5 8,17 ь 346,4 изомер 2
Пример 278.
((1Я,38)-1-Амино-3-((§)-б-(3-изопропоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
- 8б 032415
Получение 278А.
азаспиро[4.4]нонан-2-он (5В,78)-7-((В)-6-(Бут-3-ен-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-
К перемешанной смеси бромида меди(1) (63,0 мг, 0,439 ммоль), ((В)-6-((5В,78)-2-оксо-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (100 мг, 0,220 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (2 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли раствор (1 М) аллилмагнийбромида (4,39 мл, 4,39 ммоль) в диэтиловом эфире. Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, после чего температура медленно возрастала до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Для гашения реакционной смеси медленно добавляли насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο (3 мл). Добавляли этилацетат (4 мл) и воду (1 мл). Водный слой разделяли и экстрагировали этилацетатом (2x3 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (5В,78)-7((В)-6-(бут-3-ен-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (90 мг, 0,277 ммоль).
ЬС/М8 М+1 = 326.
Получение 278В. 3-((8)-6-((5В,78)-2-Оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-
К прозрачному раствору (5В,78)-7-((В)-6-(бут-3-ен-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (0,09 г, 0,277 ммоль) в ТНР (1,5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли 50% ММО в воде (0,115 мл, 0,553 ммоль) и 4% тетроксид осмия в воде (0,051 мл, 8,30 мкмоль). Раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Дополнительно добавляли 50% ММО в воде (0,06 мл). Раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 суток. Добавляли перйодат натрия (0,237 г, 1,106 ммоль) в Н2О (1 мл) и энергично перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x2 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили (Ма28О4) и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 4 г силикагеля, элюирование градиентом 15100% этилацетата в гексанах) получали 3-((8)-6-((5В,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропаналь (63 мг, 0,192 ммоль) в виде твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = 2,92 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 328.
Получение 278С. (5В,78)-7-((8)-6-(3-Изопропоксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-
1-азаспиро [4.4] нонан-2-он
К перемешанному раствору 3-((8)-6-((5В,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)пропаналя (21 мг, 0,064 ммоль), изопропокситриметилсилана (0,057 мл, 0,321 ммоль) и триэтилсилана (0,051 мл, 0,321 ммоль) в нитрометане (1 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли хлорид железа(Ш) (1,040 мг, 6,41 мкмоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего концентрировали. Остаток смешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x1 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили (Ма28О4) и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (5В,78)-7-((8)-6-(3-изопропоксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она(23 мг, 0,062 ммоль) в виде твердого вещества.
ЬС/М8 М+1 = 372.
- 87 032415
Пример 278.
Смесь (5К,78)-7-((8)-6-(3-изопропоксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (23 мг, 0,062 ммоль), 2н. водного ЫаОН (0,619 мл, 1,238 ммоль) и диоксана (0,5 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом (4x1 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Путем очистки методом НРЬС с обращенной фазой (РРеиотеиех Ьииа 5 мкм 30x100 мм (Ах1а); градиент 30-100% растворителя В в течение 8 мин; растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ТРА), концентрирования, подщелачивания добавлением 2н. водного ЫаОН и экстрагирования этилацетатом получали ((1Я,38)-1-амино-3-((§)-6-(3-изопропоксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол (21 мг, 0,052 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = 3,04 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М'1 = 346;
'Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,03-6,93 (м, 3Н), 3,55 (дт, 6=12,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,51-3,37 (м, 4Н), 3,08-2,93 (м, 1Н), 2,89-2,71 (м, 3Н), 2,38 (дд, 1=16,2, 10,7 Гц, 1Н), 2,26 (дд, 1=13,0, 7,7 Гц, 1Н), 2,04 (ушир. с, 1Н), 1,98-1,60 (м, 7Н), 1,56-1,45 (м, 1Н), 1,45-1,32 (м, 3Н), 1,16 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 279. ((1К,38)-1-Амино-3-((К)-6-(3-(оксетан-3-илокси)пропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол
Получение 279А. (5К,78)-7-((К)-6-(3-Гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро [4.4] нонан-2-он
К перемешанному раствору 3-((К)-6-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)пропаналя (162 мг, 0,495 ммоль) (пример 278, стадия В) в 100% этаноле (8 мл) и дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли ЫаВН4 (18,72 мг, 0,495 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора ЫН4С1 (1 мл) и воды (1 мл), и экстрагировали смесь этилацетатом (4 мл, 2x1 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (5К,78)-7-((К)-6(3-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (170 мг, 0,516 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = 3,03 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М'1 = 330.
Получение 279В. 3-((К)-6-((5К,78)-2-Оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)пропил-4-метилбензолсульфонат
Представленный выше промежуточный продукт получали с использованием той же методики, что и описанная в получении 176А.
Пример 279.
К перемешанной смеси 3-((К)-6-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)пропил-4-метилбензолсульфоната (30 мг, 0,062 ммоль) и оксетан-3-ола (0,06 мл, 1,016 ммоль) при 0°С в атмосфере азота добавляли 1н. раствор трет-бутоксида калия в ТНР (0,620 мл, 0,620 ммоль). Полученная смесь находилась при комнатной температуре в течение 5 ч и при 60°С в течение 1 ч, после чего добавляли 2н. водный ЫаОН (0,310 мл, 0,620 ммоль). Смесь концентрировали для удаления ТНР. Добавляли диоксан (0,5 мл) и перемешивали смесь при 70°С в атмосфере азота в
- 88 032415 течение 15 ч и при 100°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом (4x1 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Путем очистки методом НРЬС с обращенной фазой (Рйеиотеиех Ьииа 5 мкм Э0х100 мм (Ах1а); градиент 20-100% растворителя В в течение 9 мин; растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ТРА), концентрирования, подщелачивания добавлением 2н. ЫаОН и экстрагирования этилацетатом получали ((1К,з8)-1-амино-з-((К)-6-(з-(оксетан-з-илокси)пропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол (19 мг, 0,045 ммоль) в виде твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = 2,78 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = з60;
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ 7,05-6,87 (м, зН), 4,81-4,70 (м, 2Н), 4,61 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,574,48 (м, 1Н), з,з7 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), з,02 (ушир. с, 1Н), 2,90-2,72 (м, зН), 2,45-2,18 (м, 2Н), 2,1з-1,61 (м, 10Н), 1,56-1,з1 (м, 4Н).
Примеры, представленные в табл. 15, получали в соответствии с общей методикой, представленной в примерах 278 и 279.
Таблица 15
Прим. № Структура МУУ К( (мин) согласно НРЬС Условия проведения НР1.С М8 (М+1) Комментарий
280 Рт7 ын2 Ί он 343,5 6,96 ь 344 изомер 1
281 о . ал 343,5 6,93 ь 344 изомер 2
282 НзС^СНз дг Г—\ νη2 он 345,5 3,08 с 346
283 и О , νη2 Ί он 359,5 2,80 с 360
284 сн3 % , ΝΗ2 'I 363,6 7,03 ь 364 изомер 1
285 1 .0 . АЛ он 363,6 7,01 ь 364 изомер 2
Пример 286.
((1К,з8)-1-Амино-з-((8)-6-(2-(пиридин-2-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Получение 286А. 6-((5К,7 8)-2-Оксо-з -окса-1 -азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,з,4-тетрагидронафталин2-карбальдегид
- 89 032415
Получения 286В и 286С. (5К,78)-7-((8)-6-Этинил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он и (5К,78)-7-((К)-6-этинил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он:
К смеси 6-((5К,7 8)-2-оксо-3 -окса-1 -азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2карбальдегида (718 мг, 2,4 ммоль) и карбоната калия (995 мг, 7,2о ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (о,54о мл, 3,6о ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (4о г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (2о-1оо% ЕЮАс в процессе элюирования 12 о.к.) с получением 58о мг (5К,78)-7-6-этинил-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она. Смесь диастереоизомеров разделяли методом 8ЕС с использованием колонки СЫга1рак Ιί.\ 25х3 см (внутр. диам.), частицы 5 мкм, элюируя СО2/МеОН = 9о/1о со скоростью 85,о мл/мин. Выделяли пик 1 с получением (5К,78)-7-((8)-6-этинил-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-азаспиро[4.4]нонан-2-она (225 мг, о,762 ммоль). Выделяли пик 2 с получением (5К,78)-7-((К)-6-этинил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2она (245 мг, о,829 ммоль). Абсолютную стереохимию определяли путем преобразования соединения получения 286В до соединения получения 677В. Методом хирального НРЬС анализа обнаруживали, что соединения идентичны, и соединению получения 286В назначали стереохимическую 8-конфигурацию алкинильного центра. Следовательно, соединению получения 286С назначали стереохимическую Кконфигурацию.
Пример 286.
В высушенную в печи круглодонную колбу в атмосфере азота загружали карбонат цезия (66,2 мг, о,2о3 ммоль) и бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)-дихлорпалладий(П) (3 мг,
4,24 мкмоль). Смесь трижды дегазировали вакуумированием, а затем раздельно добавляли
2-бромпиридин (1о мкл, о,Ю5 ммоль), (5К,78)-7-((К)-6-этинил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (2о мг, о,о68 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 8о°С в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях вакуума, и растворяли остаток в МеОН (2 мл). Добавляли катализатор Перлмана (5 мг, о,о36 ммоль), и гидрировали смесь в атмосфере подаваемого из баллона Н2 в течение 1 ч. Катализатор удаляли путем фильтрования. Затем к фильтрату добавляли 1н. №1ОН (2 мл), и нагревали смесь при 95°С в течение 6 ч. Смесь подкисляли добавлением ТЕА, затем фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РЕепотепех Ьипа 5 мкм С18 (3ох1оо мм); МеСN (о,1% ТЕА)/вода (о,1% ТЕА); градиент 2о-1оо% в течение 15 мин; 3о мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи с получением ((1К,38)-1-амино-3-((8)-6-(2-(пиридин-2-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (13 мг, о,о33 ммоль).
К согласно НРЬС = 3,66 мин (условия проведения Ь);
чистота = 9о%;
М8 (т+1) = 351;
'Н-ЯМР (4оо МГц, метанол-б4) δ 8,44 (дд, 1=5,1, о,9 Гц, 1Н), 7,77 (тд, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,26 (ддд, 1=7,5, 5,1, 1,1 Гц, 1Н), 6,99 (с, 3Н), 3,62-3,46 (м, 2Н), 3,14-2,98 (м, 1Н), 2,93 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,89-2,69 (м, 2Н), 2,45 (дд, 1=16,3, 9,7 Гц, 1Н), 2,31 (дд, 1=13,2, 6,4 Гц, 1Н), 2,12-1,98 (м, 2Н), 1,97-1,87 (м, 3Н), 1,87-1,72 (м, 4Н), 1,63 (т, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,46 (дтд, 1=12,8, 1о,4, 5,9 Гц, 1Н).
- 9о 032415
Примеры. представленные в табл. 16. получали в соответствии с общей методикой. представленной в примере 286.
Таблица 16
Прим. № Структура МХУ Κΐ (мин) согласно НРЬС У словия проведения НРЬС М8 (М+1)
287 рЛЫН2 Ан 350,5 3,62 Ь 351
288 ρχ νη2 ΟΟ4* 380,5 4,09 ь 381
289 [Г2г ОН 400,6 4,37 ь 401
290 Г--\*МН2 2Г ОН αχ·'α 400,6 4,45 ь 401
291 Ρ\*ΝΗ2 ΐ/Аг θΗ 350,5 3,82 ь 351
- 91 032415
292 Γ^\*ΝΗ2 θΗ 350,1 3,86 Ь 351
293 ι—\>ΝΗ2 ΧΙΓ °η 350,1 3,77 ь 351
294 Π 351,5 4,94 ь 352
295 /\λΝΗ2 ιγ °н сП7 351,5 4,95 ь 352
296 Г~Л ΝΗ2 θΗ ч 2 Ν 351,5 5,17 ь 352
297 г~\ ΝΗ2 ίΑτ^'Ί II \ он Ασ ОСН3 380,5 5,13 ь 381
- 92 032415
298 ОУ О Ό » 393,6 8,41 Ь 394
299 1--\>ΝΗ2 (уСНз ОН 397,5 7,97 Ь 398
300 1—\>ΝΗ2 |Г к? ОН 397,5 7,89 ь 398
301 !—\>МНг [Г кГ он Е 397,5 9,02 ь 398
302 <-\ ж Г[ кг ОН 393,6 8,17 ь 394
303 [Г к| ОН сн3 393,6 8,14 ь 394
304 ОУ ιΟτ ^ Ί ГН Л А ОН о'СНз До^ 393,6 8,26 ь 394
Пример 305.
((1В,38)-1-Амино-3-((8)-6-(2-(пиридин-2-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
- 93 032415
Получение 305А. (5К,78)-7-((К)-б-(((1-Фенил-1Н-тетразол-5-ил)сульфонил)метил)-5,б,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3 -окса-1-азаспиро [4.4] нонан-2-он
К смеси ((К)-б-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)метил-4-метилбензолсульфоната (1 г, 2,195 ммоль) и карбоната калия (0,910 г, б,59 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли 1-фенил-1Н-тетразол-5-тиол (0,782 г, 4,39 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (40 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-100% ЕЮАс в процессе элюирования 13 о.к.) с получением (5К,78)-7-((К)-б-(((1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)тио)метил)-
5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (0,94 г, 2,03б ммоль).
ЬС/М8 М = 4б2.
К пероксиду водорода (8,32 мл, 81 ммоль) при 0°С добавляли тетрагидрат молибдата аммония (0,503 г, 0,407 ммоль). Полученный раствор при 0°С добавляли к смеси (5К,78)-7-((К)-б-(((1-фенил-1Нтетразол-5-ил)тио)метил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (0,94 г, 2,03б ммоль) в ТНР (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением (5К,78)-7-((К)-б-(((1фенил-1Н-тетразол-5-ил)сульфонил)метил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (1 г, 2,02б ммоль), который использовали без дополнительной очистки.
ЬС/М8 М = 494.
Получение 305В. (5К,78)-7-((К)-б-((Е)-2-Фтор-5-метоксистирил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-
3-окса-1-азаспиро [4.4] нонан-2-он
К смеси 2-фтор-5-метоксибензальдегида (30,0 мг, 0,194 ммоль) и (5К,78)-7-((К)-б-(((1-фенил-1Нтетразол-5-ил)сульфонил)метил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (32 мг, 0,0б5 ммоль) в ТНР добавляли КНМО8 (0,259 мл, 0,259 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь гасили добавлением МеОН. Реакционную смесь очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РНепотепех Ьипа 5 мкм С18 (30x100 мм); МеСЫ (0,1% ТРА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; 30 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи. Получали (5К,78)-7-((К)-б((Е)-2-фтор-5-метоксистирил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (б мг, 0,014 ммоль).
ЬС/М8 М = 422.
Пример 305.
К смеси (5К,78)-7-((К)-б-((Е)-2-фтор-5-метоксистирил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (б мг, 0,014 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли катализатор Перлмана (0,5 мг, 3,5б мкмоль). Смесь гидрировали в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение 1 ч. Катализатор удаляли путем фильтрования. Затем добавляли 1н. ЫаОН (2 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали и подкисляли добавлением ТРА, а затем очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РНепотепех Ьциа 5 мкм С18 (30x100 мм); МеСЫ (0,1% ТРА)/вода (0,1 % ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; 30 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи с получением трифторацетата (1К,38)-1-амино-3-((8)-б-(2-фтор-5-метоксифенэтил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (4 мг, 7,бб мкмоль).
!Н-ЯМР в С1)Ю1) (400 МГц, метанол-б4) δ 7,03-б,98 (м, 3Н), б,95 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), б,80 (дд, 1=б,2, 3,1 Гц, 1Н), б,73 (дт, 1=8,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,71-3,5б (м, 2Н), 3,17-3,04 (м, 1Н), 2,90 (дд, 1=1б,б, 4,3 Гц, 1Н), 2,85-2,б8 (м, 4Н), 2,52-2,35 (м, 2Н), 2,20-2,08 (м, 1Н), 2,07-1,88 (м, 4Н), 1,82-1,59 (м, 4Н), 1,44 (дтд, 1=12,8, 10,4, б,1 Гц, 1Н);
- 94 032415
ΜБ (т+1) = 398;
Як согласно НРЬС = 8,01 мин (условия проведения Ь); чистота = 98%.
Примеры, представленные в табл. 17, получали в соответствии с общей методикой, представленной в примере 305.
Таблица 17
Прим. № Структура Μ\ν ΚΙ (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1)
306 Г--\>ΝΗ2 гы АД ОН <УСНз ДД Е 397,5 7,99 Ь 398
307 Τ\ζΝΗ2 [Г он 397,5 7,70 ь 398
308 Γ\>ΝΗ2 0,сн3 Хд Ан 397,5 8,07 ь 398
309 ί--\>ΝΗ2 сн Хд Ан О-Сн? ДД СН3 393,6 8,36 ь 394
310 ДЖ; сн ДД Ан о'СНз ДА 393,6 8,38 ь 394
- 95 032415
311 Д'', ΝΗ2 (Г Α θΗ 393,6 8,33 Ь 394
312 дд ΝΗ, ОН сн3 ГТ 393,6 1,83 А 393
313 дл νη2 гн X /Г ОН 397,5 9,04 Ь 398
Пример з14.
((1К,з§)-1-Амино-з-((8)-6-(5-метокси-5-метилгексил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол
К смеси (5К.78)-7-((8)-6-(5-метилгекс-4-ен-1-ил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (20 мг. 0.054 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли ацетат ртути (26.0 мг. 0.082 ммоль). Спустя 1 ч методом ЬСМ8 обнаруживали почти полное преобразование до нового пика с массой целевого продукта в виде Нд-аддукта. Для удаления Нд к реакционной смеси добавляли раствор боргидрида натрия (10.29 мг. 0.272 ммоль) в гидроксиде натрия (0.5 мл. 0.500 ммоль). Смесь фильтровали для удаления твердых веществ. Затем к фильтрату дополнительно добавляли 1н. ЫаОН и нагревали смесь до 95°С в течение ночи. Смесь охлаждали и подкисляли добавлением ТЕА. а затем очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка Рйепотепех Ьипа 5 мкм С18 (зОх1ОО мм); МеСЫ (0.1% ТЕА)/вода (0.1 % ТЕА); градиент 20-100% в течение 15 мин; зо мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи с получением трифторацетата ((1К,з8)1-амино-з-((8)-6-(5-метокси-5-метилгексил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (10 мг. 0.019 ммоль).
К! согласно НРЬС = 7.62 мин (условия проведения Ь) М8 (т+1) = з74;
'Н-ЯМР (400 МГц. метанол-а4) δ 7.0з-6.96 (м. зН). з.72-з.55 (м. 2Н). з.2О (с. зН). з.15-з.О4 (м. 1Н). 2.89-2.7з (м. зН). 2.48-2.з1 (м. 2Н). 2.19-2.05 (м. 1Н). 2.0з-1.88 (м. 4Н). 1.81-1.62 (м. 2Н). 1.59-1.49 (м. 2Н). 1.48-1.29 (м. 7Н). 1.17 (с. 6Н).
Пример з15.
((1К.з§)-1-Амино-з-((К)-6-(4-изопропоксибутил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
К перемешанному раствору 4-((К)-6-((5К.78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1.2.з.4тетрагидронафталин-2-ил)бутаналя (27 мг. О.О79 ммоль). изопропокситриметилсилана (О.О7О мл. О.з95 ммоль) и триэтилсилана (О.О6з мл. О.з95 ммоль) в нитрометане (1 мл) при О°С в атмосфере азота добавляли хлорид железа(Ш) (1.28Э мг. 7.91 мкмоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение зО мин. Смесь концентрировали. Остаток смешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (зх1 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили (Ыа28О4) и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт растворяли в смеси МеОН/ЭМ8О (1/1) и обрабатывали 1н. ЫаОН при 95°С в течение ночи. Методом ЬСМ8 обнаруживали полный гидролиз. Смесь подкисляли добавлением ТЕА. а
- 96 032415 затем фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка Ркепотепех Ьипа 5 мкм С18 (з0х100 мм); МеСЫ (0,1% ТРА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; з0 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи с получением трифторацетата ((1К,з8)-1-амино-з-((К)-6-(4-изопропоксибутил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола (25 мг, 0,048 ммоль).
М8 (т+1) = з60;
К согласно НРЬС = 7,48 мин (условия проведения Ь);
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,0з-6,95 (м, зН), з,74-з,56 (м, зН), з,48 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), з,18-з,0з (м, 1Н), 2,9з-2,71 (м, зН), 2,49-2,з1 (м, 2Н), 2,20-2,05 (м, 1Н), 2,0з-1,87 (м, 4Н), 1,7з (т, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,58 (кв, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,54-1,45 (м, 2Н), 1,45-1,з0 (м, зН), 1,17 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример з16. ((1К,з8)-1-Амино-з-((68)-6-(5-метоксигексил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
К смеси (5К,78)-7-((8)-6-(гекс-5-ен-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (з8 мг, 0,107 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли ацетат ртути (з4,з мг, 0,107 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем анализировали методом ЬСМ8. Методом ЬСМ8 обнаруживали целевой продукт с массой + Нд. Добавляли раствор боргидрида натрия (20,зз мг, 0,5з7 ммоль) в 1 М гидроксиде натрия (1,075 мл, 1,075 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали для удаления твердых веществ. Затем фильтрат нагревали в 1н. ЫаОН в МеОН при 95°С в течение ночи, охлаждали и подкисляли добавлением ТРА, а затем очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка Ркепотепех Ьипа 5 мкм С18 (з0х100 мм); МеСЫ (0,1% ТРА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; з0 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи с получением трифторацетата ((1К,з8)-1-амино-з-((68)-6-(5метоксигексил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (18 мг, 0,0з7 ммоль).
К1 согласно НРЬС = 7,69 мин (условия проведения Ь) М8 (т+1) = з60;
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,0з-6,96 (м, зН), з,72-з,56 (м, 2Н), з,з9-з,з5 (м, 1Н), з,з4 (с, зН), з,18-з,0з (м, 1Н), 2,91-2,74 (м, зН), 2,49-2,з0 (м, 2Н), 2,18-2,05 (м, 1Н), 2,0з-1,87 (м, 4Н), 1,80-1,64 (м, 2Н), 1,56 (д, 1=з,7 Гц, 1Н), 1,50-1,27 (м, 8Н), 1,15 (д, 1=6,2 Гц, зН).
Примеры з17-з22.
(1-Амино-з-(6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)циклопентил)метанол
Получение з17А. 8-Гексилиден-1,4-диоксаспиро [4.5] декан
К смеси йодида гексилтрифенилфосфония (25,6 г, 54 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли ЫНМО8 (60 мл, 60,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем по каплям добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он (8,4з г, 54,0 ммоль) в ТНР (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (120 г) с использованием градиента Е1ОАс/Нех (100% гексаны в процессе элюирования 4 о.к., а затем 0-з0% ЕЮАс в процессе элюирования 6 о.к.). Содержащие целевой продукт фракции выделяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума. Получали з,5 г 8-гексилиден-1,4-диоксаспиро [4.5] декана.
Получение з17В. 4-Гексилциклогексанон
К смеси 8-гексилиден-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (з,5 г, 15,60 ммоль) в МеОН (з0 мл) добавляли катализатор Перлмана (0,219 г, 1,560 ммоль). Реакционную смесь гидрировали при давлении 50 ρκί в те
- 97 032415 чение 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ацетоне и обрабатывали 1н. НС1 (по 20 мл каждого). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением 4-гексилциклогексанона (2,8 г, 15,36 ммоль).
Получение 317С. 6-Гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ол
К смеси 4-гексилциклогексанона (2,8 г, 15,36 ммоль), пирролидина (1,397 мл, 16,89 ммоль) и моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (0,088 г, 0,461 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли молекулярные сита. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь фильтровали, и удаляли растворитель. Полученное вещество растворяли в МеОН (30 мл) в толстостенном сосуде из нержавеющей стали. Сосуд охлаждали до -78°С и барботировали аммиаком в течение 10 мин. Добавляли метил пропиолят (3,87 мл, 46,1 ммоль), сосуд герметизировали и нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, а затем выпускали газ и открывали. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (80 г) с использованием градиента 20% МеОН в ЭСМ (0-50% 20% МеОН в ЭСМ в процессе элюирования 15 о.к.). Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением 6-гексил-
5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ола (2,5 г, 10,71 ммоль).
Получение 317Ό. 2-Бром-6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин (изомеры 1 и 2)
К смеси 6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ола (580 мг, 2,486 ммоль) и трибромида фосфора (4,97 мл, 4,97 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли оксибромид фосфора (713 мг, 2,486 ммоль). Реакцион ную смесь нагревали при 100°С в течение 3 суток. Смесь охлаждали до 0°С, а затем выливали на лед. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (40 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-50% ЕЮАс в процессе элюирования 12 о.к.). Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением 2-бром-6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (300 мг, 1,013 ммоль).
Получения 317Е1 и 317Е2. 3-(6-Гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)циклопент-2-енон (изомеры 1 и 2):
К смеси 2-бром-6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (885 мг, 2,99 ммоль) в ТНР (5 мл) по каплям добавляли п-ВиЫ (2,80 мл, 4,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли 3-этоксициклопент-2-енон (1,774 мл, 14,94 ммоль) и хлорид лантана (1465 мг, 5,97 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С. Спустя 3 ч реакционную смесь гасили добавлением воды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (80 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-30% ЕЮАс в процессе элюирования 20 о.к.). Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением 440 мг 3-(6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)циклопент-2-енона.
'Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,57-7,42 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 3,18 (дд, 1=5,0, 2,5 Гц, 3Н), 3,072,86 (м, 2Н), 2,62 (дт, 1=5,0, 2,4 Гц, 2Н), 2,49 (дд, 1=16,9, 10,3 Гц, 1Н), 2,16-2,02 (м, 1Н), 1,80 (ушир. с, 1Н), 1,54 (дтд, 1=13,2, 11,0, 5,5 Гц, 1Н), 1,42 (ушир. с, 4Н), 1,33 (ушир. с, 6Н), 1,00-0,82 (м, 3Н).
Изомеры разделяли методом 8РС с использованием колонки СЫга1рак АИ-Н, 25x3 см (внутр. диам.), частицы 5 мкм, элюируя СО2/МеОН = 70/30 со скоростью 85,0 мл/мин. Получали две фракции, ко торые концентрировали и сушили в условиях вакуума.
Изомер 1: получали 3-(6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)циклопент-2-енон (210 мг,
0,706 ммоль).
Изомер 2: получали 3-(6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)циклопент-2-енон (210 мг,
0,706 ммоль).
- 98 032415
Получения 317Е1 и 317Е2:
К смеси 3-(6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)циклопент-2-енона (21о мг, о,7о6 ммоль) (изомер 1; получение 317Е1) в МеОН (1о мл) и уксусной кислоты (1 мл) добавляли катализатор Перлмана (5о мг, о,356 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в атмосфере подаваемого из баллона Н2. Спустя 3 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Изомеры разделяли методом 8ЕС с использованием колонки СЫга1рак ΙΛ-Н, 25х2,1 см (внутр. диам.), частицы 5 мкм, элюируя 95/5 = СО2/(МеОН/АСЩ (1/1) со скоростью 5о,о мл/мин. Получали две фракции, которые концентрировали и сушили в условиях вакуума.
Изомер 1А: получали 45 мг; ЯМР соответствовал целевому продукту;
'Н-ЯМР (4оо МГц, хлороформ-б) δ 7,37-7,25 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,61-3,43 (м, 1Н), 3,о42,76 (м, 3Н), 2,74-2,53 (м, 2Н), 2,52-2,21 (м, 4Н), 2,21-2,о8 (м, 1Н), 2,о8-1,95 (м, 1Н), 1,87-1,6о (м, 2Н), 1,58-1,44 (м, 1Н), 1,44-1,21 (м, 9Н), 1,о1-о,81 (м, 3Н).
Изомер 1В: получали 33 мг; ЯМР соответствовал целевому продукту;
Ίΐ-ЯМР (4оо МГц, хлороформ-б) δ 7,31 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,6о-3,44 (м, 1Н), 3,о3-2,75 (м, 3Н), 2,71-2,54 (м, 2Н), 2,54-2,34 (м, 3Н), 2,34-2,22 (м, 1Н), 2,22-2,о9 (м, 1Н), 2,о9-1,98 (м, 1Н), 1,85-1,66 (м, 2Н), 1,6о-1,44 (м, 1Н), 1,44-1,23 (м, 9Н), о,97-о,86 (м, 3Н).
Получения 317С1 и 317С2. Метил-1-амино-3-(6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2ил)циклопентанкарбоксилат (изомеры 1 и 2).
К смеси 3-(6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)циклопентанона (45 мг, о,15о ммоль), хлорида аммония (4о,2 мг, о,751 ммоль) и цианида натрия (36,8 мг, о,751 ммоль) в ИСМ (5 мл) добавляли аммиак в МеОН (о,429 мл, 3,о1 ммоль). Реакционную смесь герметизировали и перемешивали в течение 3 суток. Согласно данным ЬСМ8 анализа реакция была не завершена. Дополнительно добавляли цианид натрия (36,8 мг, о,751 ммоль) и хлорид аммония (4о,2 мг, о,751 ммоль), и дополнительно перемешивали реакционную смесь в течение суток. Методом ЬСМ8 обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в диоксане (1 мл), а затем добавляли уксусную кислоту (1 мл) и концентрированную НС1 (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 1оо°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха, а затем растворяли вещество в МеОН. Раствор барботировали НС1 (газ) в течение 5 мин. Смесь нагревали при 7о°С в течение 1 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали преобразование до целевого сложного метилового эфира. Смесь концентрировали в условиях вакуума и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РЕепотепех Ьипа 5 мкм С18 (3ох1оо мм); МеСN (о,1% ТЕА)/вода (о,1% ТЕА); градиент 2о-1оо% в течение 15 мин; 3о мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи. Получали трифторацетат метил-1-амино-3-(6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)циклопентанкарбоксилата (37 мг, о,о78 ммоль);
Ίΐ-ЯМР (4оо МГц, метанол-б4) δ 8,33-8,о6 (м, 1Н), 7,91-7,62 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,9о-3,79 (м, 1Н), 3,28-2,98 (м, 3Н), 2,9о (дд, 1=13,9, 7,7 Гц, 1Н), 2,79-2,4о (м, 4Н), 2,38-2,о8 (м, 3Н), 1,85 (ушир. с, 1Н), 1,691,51 (м, 1Н), 1,52-1,24 (м, ЮН), 1,о6-о,83 (м, 3Н).
Изомеры разделяли методом 8ЕС с использованием колонки СЫга1рак О2-Н, 25х3 см (внутр. диам.), частицы 5 мкм, элюируя 65/35-СО2/МеОН с о,1% ИЕА со скоростью 85,о мл/мин. Получали две фракции, которые концентрировали и сушили в условиях вакуума.
Изомер 1: трифторацетат метил-1-амино-3-(6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2ил)циклопентанкарбоксилата (15 мг, о,о32 ммоль).
Изомер 2: метил-1-амино-3-(6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)циклопентанкарбоксилат (18 мг, о,о5о ммоль).
Пример 317.
К смеси трифторацетата метил-1-амино-3-(6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2ил)циклопентанкарбоксилата (15 мг, о,о32 ммоль) (изомер 1; получение 317С1) в МеОН (3 мл) добавляли боргидрид натрия (7,21 мг, о,19о ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь гасили добавлением воды. Реакционную смесь концентрировали, остаток растирали в ТЕА/МеСХ а затем фильтровали. Фильтрат очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РЕепотепех Ьипа 5 мкм С18 (3ох1оо мм); МеСN (о,1% ТЕА)/вода (о,1 % ТЕА); градиент Ю-1оо% в течение 15 мин; 3о мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи с получением дитрифторацетата (1-амино-3-(6-гексил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)циклопентил)метанола (12,6 мг, о,о21 ммоль).
- 99 032415 'Н-ЯМР в СО3,ОЭ соответствовал целевому продукту (400 МГц, метанол-д4) δ 8,21 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,80 (ддд, 1=10,7, 7,5, 3,3 Гц, 1Н), 3,75-3,б3 (м, 2Н), 3,28-3,01 (м, 3Н), 2,5б (дд, 1=17,2, 10,б Гц, 1Н), 2,48-2,25 (м, 3Н), 2,22-2,08 (м, 2Н), 2,07-1,89 (м, 2Н), 1,89-1,77 (м, 1Н), 1,59 (дтд, 1=13,3, 11,0, 5,8 Гц, 1Н), 1,47 (д, 1=3,1 Гц, 4Н), 1,3б (д, 1=3,1 Гц, бН), 1,00-0,88 (м, 3Н);
Время удерживания согласно НРЬС = б,81 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М41 = 331.
Примеры 318-322, представленные в табл. 18, получали в соответствии с общей методикой, представленной в примере 317.
Таблица 18
Прим № Структура Μ\ν Κΐ (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1) Комментарий
318 νη2 Н3С-Х 330,5 6,73 ь 331 изомер 1А2
319 330,5 6,80 ь 331 изомер 1В1
320 330,5 6,73 ь 331 изомер 1В2
321 330,5 6,95 ь 331 изомер 2А смесь 2 диастереоизомеров
322 330,5 6,95 ь 331 изомер 2В смесь 2 диастереоизомеров
Примеры 32б-329.
5-(3-Амино-3-(гидроксиметил)циклопентил)-2-(3-фенилпропил)изоиндолин-1-он
К раствору метил-4-бром-2-(бромметил)бензоата (2,000 г, б,49 ммоль) и 3-фенил-1-пропиламина (1,01б мл, 7,14 ммоль) в ΕΐΟΗ (15 мл) добавляли карбонат калия (1,34б г, 9,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло очищали на картридже с 80 г силикагеля с использованием градиента 30-б0% ΕίΌΑο в гексанах с получением 5-бром-2-(3-фенилпропил)изоиндолин-1-она (1,43 г, 4,33 ммоль) в виде белого твердого вещества;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,77-7,71 (м, 1Н), 7,бб-7,59 (м, 2Н), 7,35-7,2б (м, 2Н), 7,24-7,15 (м, 3Н), 4,35 (с, 2Н), 3,б9 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,79-2,бб (м, 2Н), 2,13-1,9б (м, 2Н).
Примеры 32б-329.
В высушенный в печи флакон для микроволновой обработки, оснащенный магнитным мешальником, загружали 5-бром-2-(3-фенилпропил)изоиндолин-1-он (750 мг, 2,271 ммоль), этил-1((дифенилметилен)амино)циклопент-3-енкарбоксилат (1233 мг, 3,8б ммоль), ацетат палладия(П) (102 мг, 0,454 ммоль), трифенилфосфин (238 мг, 0,908 ммоль), ацетат калия (44б мг, 4,54 ммоль) и ^ΜΑ (20 мл). Смесь продували азотом в течение 10 мин. Раствор обрабатывали в микроволновом реакторе СЕМ: б0 мин при 140°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (80 г) с использованием градиента ΕΐΟΑс/Нех (0-100% ΕίΌΑο в течение 20 мин) с получением 825 мг вещества. Этот остаток растворяли в эфире (20 мл) и обрабатывали бн. НС1 в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором NаΗСΟз. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Этот остаток растворяли в этаноле (20 мл), и порциями в течение нескольких часов добавляли боргидрид натрия
- 100 032415 (859 мг. 22.71 ммоль) до исчезновения исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. НС1. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором NаНСОз. Органический слой сушили над ΜдδО4. фильтровали и концентрировали. Этот остаток растворяли в ΜеОН и добавляли 10% Р4/С. Реакционную смесь гидрировали в атмосфере подаваемого из баллона Н2 в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РЬеиотеиех Ьииа 5 мкм С18 (30x100 мм); ΜеСN (0.1% ТРА)/вода (0.1% ТРА); градиент 30-100% в течение 10 мин; 30 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли. разбавляли этилацетатом. промывали насыщенным раствором NаНСОз. и дважды обратно экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над ΜдδО4. фильтровали и концентрировали с получением 275 мг 5-(3-амино-3(гидроксиметил)циклопентил)-2-(3-фенилпропил)изоиндолин-1-она. Отдельные изомеры разделяли с использованием колонки СН1КАЬРАК® АЭ-Н в условиях проведения δРС (20% ΜеОН с 0.5% ЭЕА в СО2).
Пример 326 (33 мг); Время удерживания согласно НРЬС = 5.55 мин (условия проведения Н); ЬС/Μδ Μ+1 = X; !Н-ЯМР (400 МГц. хлороформ-4) δ 7.78 (д. 1=7.9 Гц. 1Н). 7.38-7.27 (м. 5Н). 7.25-7.16 (м. 3Н). 4.34 (с. 2Н). 3.68 (т. 1=7.3 Гц. 2Н). 3.52 (д. 1=5.9 Гц. 2Н). 2.16-1.87 (м. 8Н). 1.83-1.66 (м. 2Н). 1.66-1.52 (м. 1Н).
Пример 327 (105 мг); Время удерживания согласно НРЬС = 5.61 мин (условия проведения Н); ЬС/Μδ Μ+1 = X; ' Н-ЯМР (400 МГц. хлороформ-4) δ 7.77 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.40-7.34 (м. 2Н). 7.33-7.26 (м. 2Н). 7.25-7.16 (м. 3Н). 4.34 (с. 2Н). 3.68 (т. 1=7.3 Гц. 2Н). 3.56 (ушир. с. 2Н). 3.20 (т. 1=7.5 Гц. 1Н). 2.772.61 (м. 2Н). 2.45-2.31 (м. 1Н). 2.21-2.08 (м. 1Н). 2.08-1.90 (м. 3Н). 1.83 (ушир. с. 2Н). 1.65 (т. 1=12.0 Гц. 1Н).
Пример 328 (25 мг); Время удерживания согласно НРЬС = 5.47 мин (условия проведения Н); ЬС/Μδ Μ = X; !Н-ЯМР (400 МГц. хлороформ-4) δ 7.78 (д. 1=7.9 Гц. 1Н). 7.38-7.26 (м. 4Н). 7.25-7.17 (м. 3Н). 4.34 (с. 2Н). 3.68 (т. 1=7.3 Гц. 2Н). 3.52 (д. 1=5.9 Гц. 2Н). 3.36 (дд. 1=10.1. 4.2 Гц. 1Н). 2.80-2.63 (м. 2Н). 2.14-1.91 (м. 5Н). 1.88-1.67 (м. 2Н). 1.62 (дд. 1=12.7. 5.2 Гц. 1Н).
Пример 329 (100 мг); Время удерживания согласно НРЬС = 5.60 мин (условия проведения Н); ЬС/Μδ Μ+1 = X; 'ίί-ЯМР (400 МГц. хлороформ-4) δ 7.77 (д. 1=7.9 Гц. 1Н). 7.39-7.33 (м. 2Н). 7.31-7.25 (м. 2Н). 7.23-7.14 (м. 3Н). 4.33 (с. 2Н). 3.67 (т. 1=7.3 Гц. 2Н). 3.48 (д. 1=8.6 Гц. 2Н). 3.19 (т. 1=7.6 Гц. 1Н). 2.34 (дд. 1=12.8. 8.1 Гц. 1Н). 2.21-1.88 (м. 6Н). 1.87-1.64 (м. 2Н). 1.54 (т. 1=11.8 Гц. 1Н).
Абсолютную стереохимию изомеров не определяли.
Примеры 330-332.
5-(3 - Амино-3 -(гидроксиметил)циклопентил)-3.3 -диметил-2-(3 -фенилпропил)изоиндолин-1-он
О
Получение 330А. 5-Метокси-3.3-диметилизоиндолин-1-он
о (ЗЗОА)
К смеси 2-(3-метоксифенил)-2-метилпропановой кислоты (13.01 г. 67 ммоль) и ЕΐзN (9.34 мл. 67.0 ммоль) в толуоле (200 мл) при 0°С добавляли дифенилфосфорилазид (14.40 мл. 67.0 ммоль). Спустя 30 мин при 0°С реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. а затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №1НСО3, и солевым раствором. Органический слой сушили над ΜдδО4. фильтровали и концентрировали. Этот неочищенный остаток растворяли в ЭСЕ (100 мл) и при 0°С добавляли по каплям к суспензии хлорида железа(111) (23.91 г. 147 ммоль) в ЭСЕ (300 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли 1 М винной кислотой и перемешивали в течение 30 мин. Органический слой разделяли. а затем сушили над ΜдδО4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (40 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (40-100% ЕЮАс в процессе элюирования 11 о.к.. затем удерживание при 100% ЕЮАс до полного элюирования продукта) с получением 4.9 г 5-метокси-3.3-диметилизоиндолин-1она.
Время удерживания согласно НРЬС = 0.87 мин (условия проведения С);
ЬС/Μδ Μ4 = 192;
!Н-ЯМР (400 МГц. хлороформ-4) δ м.д. 7.74 (1Н. д. 1=7.70 Гц). 7.40 (1Н. ушир. с). 6.97 (1Н. д. 1=7.48 Гц). 6.87 (1Н. ушир. с). 3.90 (3Н. ушир. с). 1.55 (6Н. ушир. с).
- 101 032415
Получение зз0В: 5-метокси-з ,з -диметил-2-(з-фенилпропил)изоиндолин-1-он
К смеси 5-метокси-з,з-диметилизоиндолин-1-она (1,8 г, 9,41 ммоль) в ЭМЕ (50 мл) порциями добавляли гидрид натрия (0,565 г, 14,12 ммоль). После добавления, реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч, а затем добавляли з-йодпропил)бензол (з,0з мл, 18,8з ммоль). Реакция оставалась незавершенной спустя 2 ч. Дополнительно добавляли гидрид натрия (0,565 г, 14,12 ммоль) и нагревали реакционную смесь в течение ночи. Реакция все еще оставалась незавершенной. Дополнительно добавляли гидрид натрия (0,565 г, 14,12 ммоль) и продолжали нагревание еще в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (40 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-100% ЕЮАс в процессе элюирования 1з о.к.) с получением 850 мг 5-метокси-з,з-диметил-2-(з-фенилпропил)изоиндолин-1-она.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,00 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = з10;
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7,75 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,46-7,14 (м, 5Н), 6,96 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), з,90 (с, зН), 2,75 (тд, 1=7,8, 5,4 Гц, 2Н), 2,16-2,02 (м, 2Н), 2,00-1,86 (м, 2Н), 1,60 (с, зН), 1,46 (с, зН);
М8 (т+1) = з10.
Получение зз0С. 5 5-Гидрокси-з,з-диметил-2-(з-фенилпропил)изоиндолин-1-он
К смеси 5-метокси-з,з-диметил-2-(з-фенилпропил)изоиндолин-1-она (850 мг, 2,75 ммоль) в ЭСМ (объем: 10 мл) добавляли ВВгз в ЭСМ (5,49 мл, 5,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали насыщенным раствором ЫаНСОз. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Добавляли ЭСМ, и в осадок выпадало твердое вещество. Смесь оставляли в холодильнике на 1 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 450 мг 5-гидрокси-з,з-диметил-2-(з-фенилпропил)изоиндолин-1-она в виде рыжеватого твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,87 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 296;
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ м.д. 10,08 (1Н, 8), 7,4з (1Н, д, 1=8,14 Гц), 7,1з-7,з5 (5Н, м), 6,92 (1Н, д, 1=1,98 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=8,25, 2,09 Гц), з,з6-з,41 (2Н, м), 2,60-2,7з (2Н, м), 1,80-1,98 (2Н, м), 1,з9 (6Н, 8).
М8 (т+1) = 295.
Получение зз 0Ό. з,з-Диметил-1-оксо-2-(з-фенилпропил)изоиндолин-5 -илтрифторметансульфонат
о (3300)
К смеси 5-гидрокси-з,з-диметил-2-(з-фенилпропил)изоиндолин-1-она (440 мг, 1,490 ммоль) и пиридина (з61 мкл, 4,47 ммоль) в ЭСМ добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (з77 мкл, 2,2з4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 600 мг з,з-диметил-1-оксо-2-(з-фенилпропил)изоиндолин-5илтрифторметансульфоната, который немедленно использовали на следующей стадии.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,09 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 428.
- 102 032415
Получение 330Е. Этил-4-(3,3-диметил-1-оксо-2-(3-фенилпропил)изоиндолин-5-ил)-1(дифенилметиленамино)циклопент-2-енкарбоксилат
В высушенный в печи флакон для микроволновой обработки, оснащенный магнитным мешальником, загружали 3,3-диметил-1-оксо-2-(3-фенилпропил)изоиндолин-5-илтрифторметансульфонат (662 мг, 1,550 ммоль), этил-1-((дифенилметилен)амино)циклопент-3-енкарбоксилат (330 мг, 1,033 ммоль), ацетат палладия(П) (46,4 мг, 0,207 ммоль), трифенилфосфин (108 мг, 0,413 ммоль), ацетат калия (203 мг, 2,066 ммоль) и ΌΜΑ (4 мл). Смесь продували азотом в течение 10 мин. Раствор подвергали обработке в микроволновом реакторе СЕМ: 60 мин при 140°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Μ^Ο4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (80 г) с использованием градиента ΕкΟΑс/Нех (0-100% ΕкΟΑс в течение 20 мин) с получением 330 мг этил-4-(3,3-диметил-1-оксо-2-(3фенилпропил)изоиндолин-5-ил)-1-(дифенилметиленамино)циклопент-2-енкарбоксилата.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,05 мин (условия проведения С);
ЬС^Б Μ+1 = 597.
Примеры 330-332.
К смеси этил-4-(3,3-диметил-1 -оксо-2-(3-фенилпропил)изоиндолин-5-ил)- 1-((дифенилметилен)амино)циклопент-2-енкарбоксилата (330 мг, 0,553 ммоль) в эфире (10 мл) добавляли 6н. НС1 (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №1НСО3. Органический слой сушили над Μ^Ο4 фильтровали и концентрировали. Этот остаток растворяли в ΜеΟΗ (10,00 мл) и добавляли боргидрид натрия (105 мг, 2,76 ммоль). Дополнительно добавляли боргидрид натрия (105 мг, 2,76 ммоль) до тех пор, пока методом ^СΜБ не обнаруживали полное преобразование исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. НС1, затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №НСО3. Органический слой сушили над Μ^Ο4, фильтровали и концентрировали. Этот остаток растворяли в ΜеΟΗ и добавляли Р4/С (58,8 мг, 0,553 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в атмосфере подаваемого из баллона Н2 в течение 1 ч, а затем фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РЕепотепех Ьипа 5 мкм С18 (30x100 мм); ΜеСN (0,1% ΤЕΑ)/вода (0,1% ТЕЛ); градиент 20-100% в течение 15 мин; 30 мл/мин. Получали 100 мг 5-(3-амино-3(гидроксиметил)циклопентил)-3,3 -диметил-2-(3 -фенилпропил)изоиндолин-1 -она. Отдельные изомеры разделяли с использованием колонки СΗIЯΑ^ΡΑΚ® ΑБ-Η в условиях проведения БЕС (15% ΜеΟΗ/IΡΑ (1/1) с 0,5% ΌΕΑ в СО2).
Пример 330.
Фракция 1 (4 мг, смесь двух изомеров).
Время удерживания согласно НРЬС = 6,98 мин (условия проведения Н);
ЬС^Б Μ+1 = 393;
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,77-7,64 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,47-7,38 (м, 1Н), 7,35-7,23 (м, 4Н), 7,22-7,14 (м, 1Н), 3,81-3,61 (м, 2Н), 3,55-3,45 (м, 3Н), 2,74 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,36-2,18 (м, 2Н), 2,11-2,00 (м, 3Н), 1,99-1,76 (м, 3Н), 1,50 (с, 6Н).
Пример 331.
Фракция 2 (13 мг, гомохиральная).
Время удерживания согласно НРЬС = 7,02 мин (условия проведения Н);
ЬС^Б Μ+1 = 393;
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,67 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,48-7,39 (м, 1Н), 7,34-7,24 (м, 4Н), 7,23-7,11 (м, 1Н), 3,60-3,42 (м, 4Н), 3,24 (ддд, 1=11,2, 7,1, 4,0 Гц, 1Н), 2,74 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,31 (дд, 1=13,0, 7,7 Гц, 1Н), 2,18-1,97 (м, 4Н), 1,92-1,71 (м, 2Н), 1,68-1,56 (м, 1Н), 1,49 (с, 6Н);
ΜБ (т+1) = 393.
Пример 332.
Фракция 3 (17 мг, гомохиральная).
Время удерживания согласно НРЬС = 6,99 мин (условия проведения Н);
ЬС^Б Μ+1 = 393;
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,67 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1=7,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,337,23 (м, 4Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 3,57-3,44 (м, 4Н), 3,23 (ддд, 1=10,9, 7,4, 3,7 Гц, 1Н), 2,74 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,31 (дд, 1=13,1, 7,8 Гц, 1Н), 2,15-1,97 (м, 4Н), 1,89-1,69 (м, 2Н), 1,67-1,56 (м, 1Н), 1,49 (с, 6Н);
ΜБ (т+1) = 393.
Абсолютную стереохимию изомеров не определяли.
- 103 032415
Примеры 333-335.
1-(б-(3 -Амино-3 -(гидроксиметил)циклопентил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)гексан-1-он
Получение 333 А. 3-(Изохинолин-б-ил)циклопентанон
К смеси б-бромизохинолин (2 г, 9,б1 ммоль), циклопент-2-енола (2,021 г, 24,03 ммоль) и ацетата калия (2,83 г, 28,8 ммоль) в ОМЕ (50 мл) добавляли тетрабутилхлорид аммония (2,б7 г, 9,б1 ммоль) и ацетат палладия(П) (0,21б г, 0,9б1 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом, а затем нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (80 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (20-100% ЕЮАс в процессе элюирования 10 о.к.) с получением 750 мг 3-(изохинолин-б-ил)циклопентанона.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,52 мин (условия проведения Н);
ЬС/М8 М = 212;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,92 (дд, 1=4,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,22-8,08 (м, 2Н), 7,74-7,б1 (м, 2Н), 7,43 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 3,б5 (тт, 1=10,7, б,9 Гц, 1Н), 2,80 (дд, 1=18,3, 7,7 Гц, 1Н), 2,бб-2,30 (м, 4Н), 2,20-2,02 (м, 1Н).
Получение 333В. 7-(Изохинолин-б-ил)-1,3-диазаспиро [4.4]нонан-2,4-дион
В толстостенном сосуде к смеси 3-(изохинолин-б-ил)циклопентанона (820 мг, 3,88 ммоль) и цианида калия (379 мг, 5,82 ммоль) в ЕЮН (20 мл) и воде (10 мл) добавляли цианид калия (379 мг, 5,82 ммоль).
Сосуд герметизировали и нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и вентилировали. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 890 мг 7-(изохинолинб-ил)- 1,3-диазаспиро [4.4]нонан-2,4-диона.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,б5 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М = 393;
!Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-бб) δ 10,б5 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 8,8б (дд, 1=4,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,3б-8,25 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=8,б Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,74 (ддд, 1=1б,5, 8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 3,б5-3,39 (м, 1Н), 2,5б (дд, 1=13,б, 8,1 Гц, 1Н), 2,41-2,08 (м, 3Н), 2,03-1,78 (м, 2Н).
Получение 333 С. Метил-1-амино-3 -(изохинолин-б-ил)циклопентанкарбоксилат
К смеси 7-(изохинолин-б-ил)-1,3-диазаспиро[4.4]нонан-2,4-диона (890 мг, 3,1б ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 2н. ЫаОН. После нагревания в 2 суток реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и сушили. Неочищенный продукт суспендировали в МеОН. Смесь барботировали НС1 (газ) в течение 15 мин, а затем реакционную смесь нагревали при 80°С. Растворитель частично удаляли в условиях вакуума, а затем смесь фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РНепотепех Типа С18 5 мкм (250x30 мм); 10-100% МеСЫ в воде (0,1 % ТРА); длительность градиента 25 мин; 30 мл/мин. Получали 750 мг метил-1-амино-3-(изохинолин-б-ил)циклопентанкарбоксилата.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,43 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М = 271.
- 104 032415
Получение 333Ό.
ил)циклопентанкарбоксилат
Метил-1-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(изохинолин-6-
К смеси метил-1-амино-3-(изохинолин-6-ил)циклопентанкарбоксилата и ΌΙΕΆ (1,022 мл, 5,85 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли (Вос)2О (1,359 мл, 5,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №10'1. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (24 г) с использованием градиента ЕЮЛс/Нех (0-100% ЕЮЛс в процессе элюирования 12 о.к.). Получали 380 мг метил-1-(третбутоксикарбониламино)-3-(изохинолин-6-ил)циклопентанкарбоксилата.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,72 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 371;
Ίί-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 8,88 (дд, 1=4,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=18,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,73-7,63 (м, 2Н), 7,39 (дд, 1=8,3, 4,3 Гц, 1Н), 5,36-5,02 (м, 1Н), 3,81 (д, 1=3,1 Гц, 3Н), 3,68-3,43 (м, 1Н), 2,67-2,25 (м, 3Н), 2,21-1,80 (м, 3Н), 1,47 (д, 1=5,1 Гц, 9Н).
Получение 3 3 3Е. Метил-1-(трет-бутоксикарбониламино)-3-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)циклопентанкарбоксилат
К смеси метил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(изохинолин-6-ил)циклопентанкарбоксилата (280 мг, 0,756 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли оксид платины(1У) (17,16 мг, 0,076 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в аппарате Парра в течение 2 ч при давлении 40 рЦ водорода. Катализатор удаляли путем фильтрования и концентрировали смесь с получением 200 мг метил-1-(третбутоксикарбониламино)-3 -(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)циклопентанкарбоксилата.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,70 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М = 375.
Получение 3 3 3Р. Метил-1-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-гексаноил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил)циклопентанкарбоксилат
К смеси метил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)циклопентанкарбоксилата (200 мг, 0,534 ммоль) и Э1ЕЛ (200 мкл, 1,145 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли гексаноилхлорид (74,7 мкл, 0,534 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №1С1. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (24 г) с использованием градиента ЕЮЛс/Нех (0-100% ЕЮЛс в процессе элюирования 13 о.к.). Получали 140 мг метил-1-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-гексаноил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил)циклопентанкарбоксилата.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,12 мин (условия проведения С);
- 105 032415
ЬС/М8 М+1 = 47з.
Примеры ззз-зз5.
К смеси метил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-з -(2-гексаноил-1,2,з,4-тетрагидроизохинолин-6ил)циклопентанкарбоксилата (140 мг, 0,296 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли ТРА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали полное удаление Вос-группы. Смесь концентрировали в условиях вакуума, добавляли МеОН (5 мл), а затем порциями добавляли боргидрид натрия (56,0 мг, 1,481 ммоль). Спустя 1 ч дополнительно добавляли боргидрид натрия (112,0 мг, з,5 ммоль). Реакционную смесь гасили добавлением воды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Условия проведения НРЬС: колонка Рйеиотеиех Ьииа 5 мкм С18 (з0х100 мм); МеСЫ (0,1% ТРА)/вода (0,1% ТРА); градиент 10-100% в течение 15 мин; з0 мл/мин. Получали 44 мг 1-(6-(з-амино-з-(гидроксиметил)циклопентил)-з ,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)гексан-1 -она. Отдельные изомеры разделяли с использованием колонки СН1КАЕРАК® А8-Н в условиях проведения 8РС (15% МеОН с 0,1% ИЕА в СО2).
Пример ззз. Изомер 1 (9 мг, рацемический); Время удерживания согласно НРЬС = 6,60 мин (условия проведения Н); ЬС/М8 М+1 = Э9Э; Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,17 (ушир. с, зН), з,77 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), з,58-з,4з (м, 2Н), з,10 (тт, 1=11,з, 7,2 Гц, 1Н), 2,7з (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,54 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,29 (дд, 1=1з,1, 7,6 Гц, 1Н), 2,0з-1,90 (м, зН), 1,89-1,70 (м, 2Н), 1,69-1,5з (м, зН), 1,42-1,16 (м, 5Н), 0,970,81 (м, зН).
Пример зз4. Изомер 2 (10 мг, гомохиральный); Время удерживания согласно НРЬС = 6,54 мин (условия проведения Н); ЬС/М8 М+1 = Э9Э; Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,1з (ушир. с, зН), з,76 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), з,62-з,45 (м, 2Н), з,4з-з,з6 (м, 1Н), 2,85 (кв, Э=7,Э Гц, 1Н), 2,72 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,54 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,28-2,01 (м, 2Н), 1,98-1,87 (м, 2Н), 1,81-1,51 (м, 5Н), 1,45-1,10 (м, 6Н), 0,89 (ушир. с, зН).
Пример зз5. Изомер з (8,5 мг, гомохиральный); Время удерживания согласно НРЬС = 6,54 мин (условия проведения Н); ЬС/М8 М+1 = Э9Э; Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,67 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,4з (дд, 1=7,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,зз-7,2з (м, 4Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), з,57-з,44 (м, 4Н), з,2з (ддд, 1=10,9, 7,4, з,7 Гц, 1Н), 2,74 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,з1 (дд, 1=1з,1, 7,8 Гц, 1Н), 2,15-1,97 (м, 4Н), 1,89-1,69 (м, 2Н), 1,67-1,56 (м, 1Н), 1,49 (с, 6Н), М8 (т+1) = з9з. Абсолютную стереохимию изомеров не определяли.
Пример зз6. (((1К,з§)-1-Амино-з-((68)-6-((фенилсульфинил)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол
К охлажденному на сухом льду перемешанному прозрачному раствору ((1К,з§)-1-амино-з-((8)-6((фенилтио)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (6 мг, 0,016 ммоль), ИМ8О (0,0з5 мл, 0,490 ммоль) и Ь-10-(-)-камфорсульфоновой кислоты (18,96 мг, 0,082 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и метаноле (0,2 мл) добавляли 77% т-СРВА (з,66 мг, 0,016 ммоль). Температуру повышали до 0°С в течение з0 мин. Смесь перемешивали при 0°С в течение з0 мин и при комнатной температуре в течение з0 мин. Смесь концентрировали и очищали методом НРЬС с обращенной фазой (^а1ег§ ХЬпбде С18 19х100 мм; градиент 20-100% растворителя В в течение 8 мин; растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ТРА), концентрирования, подщелачивания добавлением К2СОз и экстрагирования этилацетатом получали ((1К,з§)-1-амино-з-((68)-6((фенилсульфинил)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол (6 мг, 0,015 ммоль) в виде стекловидного твердого вещества.
ЬС/М8 М+1 = з84;
Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформ-6) δ 7,68-7,62 (м, 2Н), 7,56-7,47 (м, зН), 7,0з-6,94 (м, зН), з,50-з,41 (м, 2Н), з, 18-2,90 (м, зН), 2,87-2,77 (м, 2Н), 2,7з-2,52 (м, 2Н), 2,47-2,з6 (м, 1Н), 2,26 (дд, 1=1з,з, 7,8 Гц, 1Н), 2,21-1,97 (м, 2Н), 1,96-1,82 (м, 1Н), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,58 (м, 2Н), 1,49 (дд, 1=1з,з, 11,1 Гц, 1Н).
Пример зз7.
((1К,з§)-1-Амино-з-((8)-6-((фенилсульфонил)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол
О (337)
К перемешанному раствору ((1К,з§)-1-амино-з-((8)-6-((фенилтио)метил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (2 мг, 5,44 мкмоль) и Ь-10-(-)-камфорсульфоновой ки- 106 032415 слоты (6,32 мг, 0,027 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 77% т-СРВА (3,13 мг, 10,88 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Путем очистки методом НРЬС с обращенной фазой (^а1ег8 ХЬпбде С18 19x100 мм; градиент 30-100% растворителя В в течение 8 мин; растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ТРА), концентрирования, подщелачивания добавлением водного раствора К2СО3 и экстрагирования этилацетатом получали ((1К,38)-1-амино-3-((8)-6-((фенилсульфонил)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол (2 мг, 4,76 мкмоль) в виде твердого вещества.
ЬС/М8 М = 400;
Время удерживания согласно НРЬС = 7,04 мин (условия проведения Ь);
'Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,99-7,93 (м, 2Н), 7,77-7,70 (м, 1Н), 7,68-7,61 (м, 2Н), 7,01-6,87 (м, 3Н), 3,53-3,42 (м, 2Н), 3,27 (дд, 1=6,3, 5,0 Гц, 2Н), 3,07-2,88 (м, 2Н), 2,80-2,71 (м, 2Н), 2,55 (дд, 1=16,3, 9,9 Гц, 1Н), 2,40-2,14 (м, 2Н), 2,09-1,95 (м, 2Н), 1,95-1,67 (м, 3Н), 1,64-1,49 (м, 2Н).
Примеры, представленные в табл. 19, получали в соответствии с общими методиками, представленными для примеров 336 и 337.
Таблица 19
Прим. № Структура Μ\ν Κι (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1)
338 Γλ>ΝΗ2 НзС> б да °н 363,6 2,21 С 364
339 1--\>ΝΗ2 НзСх б ДА он О 379,6 2,17 С 380
Пример 343.
((1К,38)-1-Амино-3-((8)-6-гексил-3-йод-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанолатрифторацетат
К раствору ((1К,38)-1-амино-3-((8)-6-гексил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола трифторацетата (см. РСТ/И82014/017534) (10 мг, 0,023 ммоль) в ТРА (1 мл) при комнатной температуре добавляли N18 (15,22 мг, 0,068 ммоль). Спустя 1 ч методом ЬСМ8 обнаруживали полное расходование исходного вещества. Растворитель удаляли, и проводили очистку методом препаративной НРЬС. Условия проведения НРЬС: введение 2 мл, продолжительность градиента 5 мин, значение В = 20100%, время остановки-15 мин, растворитель А: 0,1% ТРА в воде, растворитель В: 0,1% ТРА в МеСЫ, колонка = ЬИЫА, длина волны 220 нм. Выделяли ((1К,38)-1-амино-3-((8)-6-гексил-3-йод-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола трифторацетат (3,5 мг, 5,78 мкмоль) с чистотой >95%.
Время удерживания согласно НРЬС = 12,3 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М = 456;
'Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,56 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 3,54-3,41 (м, 2Н), 3,01 (тт, 1=11,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,87-2,69 (м, 3Н), 2,34 (дд, 1=16,2, 10,5 Гц, 1Н), 2,20 (дд, 1=13,0, 7,5 Гц, 1Н), 2,07-1,84 (м, 3Н), 1,831,60 (м, 3Н), 1,60-1,48 (м, 1Н), 1,47-1,25 (м, 11Н), 1,00-0,88 (м, 3Н).
- 107 032415
Примеры, представленные в табл. 20, получали в соответствии с общей методикой, представленной для примера 343.
Таблица 20
Прим. № Структура МХУ К.1 (мин) согласно НРЬС Условия проведения НРЬС М8 (М+1)
344 ! ГД™2 н3с /ДД Ί /XX ОН 455,4 12,2 Ь 456
345 г—\ ΝΗ2 нд гАд ) ДДС1 он 363,9 10,9 Ь 364/ 366
Пример 346.
((1В,38)-1 -Амино-3 -((8)-6-гексил-3-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола трифторацетат
К раствору ((1В,38)-1-амино-3-((8)-6-гексил-3-йод-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола трифторацетата (90 мг, 0,158 ммоль) (высушенного с упариванием толуола) и ацетилацетоната железа(Ш) (11,16 мг, 0,032 ммоль) в смеси ТНР (1,5 мл) и М-метил-2-пирролидинона (,3 мл) при комнатной температуре добавляли метилмагнийбромид (0,263 мл, 0,790 ммоль). Методом ЬСМ8 обнаруживали целевой продукт вместе с 8М и дезйодо-продуктом. Смесь подвергали НРЬС. Условия проведения НРЬС: введение 2 мл, продолжительность градиента 5 мин, значение В = 20-100%, время остановки 15 мин, растворитель А= 0,1% ТРА в воде, растворитель В: 0,1% ТРА в МеСМ, колонка = ЬИМА, длина волны 220 нм. Выделяли ((1В,38)-1-амино-3-((8)-6-гексил-3-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола трифторацетат (15 мг, 0,031 ммоль) с чистотой >95%.
Время удерживания согласно НРЬС = 11,6 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М+1 = 344;
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,05-6,99 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 3,54-3,41 (м, 2Н), 3,01 (тт, 1=11,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,87-2,69 (м, 3Н), 2,34 (дд, 1=16,2, 10,5 Гц, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,20 (дд, 1=13,0, 7,5 Гц, 1Н), 2,071,84 (м, 3Н), 1,83-1,60 (м, 3Н), 1,60-1,48 (м, 1Н), 1,47-1,25 (м, 11Н), 1,00-0,88 (м, 3Н).
Пример 347.
6-((18,3В)-3-Амино-3-(гидроксиметил)циклопентил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илгексаноата трифторацетат
Получение азаспиро[4.4]нонан-2-он
347А.
(5В,78)-7-(6-Гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-
К раствору (5В,78)-7-(6-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (200 мг, 0,701 ммоль) в МеОН (7009 мкл) при 0°С одной порцией добавляли боргидрид натрия (53,0 мг, 1,402 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Методом ЬСМ8 обнаруживали завершение реакции. Растворитель удаля
- 108 032415 ли. суспензию разбавляли ЭСМ и дважды промывали ЭСМ. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением (5К.78)-7-(6-гидрокси-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (2О1 мг. О.699 ммоль). Вещество использовали непосредственно в последующей реакции.
Время удерживания согласно НРЬС = 0.75 мин (условия проведения С);
БС/М8 М+1 = 288.
Получение з47В. 6-((18.зК)-з-Амино-з-(гидроксиметил)циклопентил)-1.2.з.4-тетрагидронафталин2-ол
К смеси (5К.78)-7-(6-гидрокси-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (200 мг. 0.696 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 1н. ЫаОН (6.96 мл. 6.96 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали Н2О. Органический слой сушили над Мд8О4. фильтровали и концентрировали. Органический слой сушили над Мд8О4. фильтровали и концентрировали с получением 6-((18.зК)-з-амино-з-(гидроксиметил)циклопентил)-1.2.з.4тетрагидронафталин-2-ола (180 мг. 0.689 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 4.9 мин (условия проведения Ь);
БС/М8 М+1 = 262;
!Н-ЯМР (400 МГц. метанол-а4) δ 7.06-6.95 (м. зН). 4.10-з.96 (м. 1Н). з.7з-з.52 (м. 2Н). з.16-з.О7 (м. 1Н). з.О2 (дд. Э=16.з. 4.6 Гц. 1Н). 2.98-2.87 (м. 1Н). 2.82 (дд. 1=9.5. 5.9 Гц. 1Н). 2.68 (дд. 1=16.2. 8.0 Гц. 1Н). 2.48-2.з7 (м. 1Н). 2.16-2.08 (м. 1Н). 2.08-1.99 (м. 1Н). 1.99-1.86 (м. зН). 1.8з-1.67 (м. 2Н).
Получение з47С. ((1К.з8)-з-(6-Гидрокси-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-1-(гидроксиметил)циклопентил)карбамат
К раствору 6-(( 18.зК)-з-амино-з-(гидроксиметил)циклопентил)-1.2.з.4-тетрагидронафталин-2-ола (182 мг. 0.696 ммоль) в ЭСМ (6964 мкл) добавляли ВОС2О (24з мкл. 1.045 ммоль) и триэтиламин (146 мкл. 1.045 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и методом ЬСМ8 обнаруживали полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. НС1. Органический слой сушили над Мд8О4. фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-((1К.з8)-з-(6-гидрокси-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-1(гидроксиметил)циклопентил)карбамата (25О мг. О.692 ммоль) в виде масла.
Время удерживания согласно НРЬС = 0.89 мин (условия проведения С);
БС/М8 М+1 = з64.
Получение 747Ω.
(5К.78)-трет-Бутил-7-(6-гидрокси-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-2.2-диметил-з-окса-1азаспиро [4.4] нонан-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил-((1К.з8)-з-(6-гидрокси-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-1(гидроксиметил)циклопентил)карбамата (250 мг. 0.692 ммоль) в ацетоне (6916 мкл) добавляли
2.2-диметоксипропан (170 мкл. 1.Э8Э ммоль). а затем ВЕз-ОЕ12 (175 мкл. 1.Э8Э ммоль). Прохождение реакции отслеживали методом ЬСМ8. и спустя 1 ч формировалось значительное количество целевого про- 109 032415 дукта (К1 = 1,14 мин). Реакционную смесь гасили добавлением 0,5 мл Е1зЫ для формирования комплекса с ВРз. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и помещали в условия вакуума с получением (5К,78)-трет-бутил-7-(6-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-2,2-диметил-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата (278 мг, 0,692 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 1,16 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 402.
К раствору (5К,78)-трет-бутил-7-(6-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-2,2-диметил-з-окса1-азаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата (0,040 г, 0,1 ммоль) в ЭСМ (1,000 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (0,024 мл, 0,з00 ммоль) и гексаноилхлорид (0,028 мл, 0,200 ммоль). Методом ЬСМ8 обнаруживали быстрое преобразование до целевого продукта с К1 = 1,41 мин.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,41 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 500,4.
К этому раствору добавляли ТРА (1 мл), а затем проводили ЬСМ8 анализ смеси. Методом ЬСМ8 обнаруживали быстрое преобразование до целевого продукта. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления, растворяли в МеОН и очищали методом препаративной НРЬС: Условия проведения: введение 2 мл, продолжительность градиента 5 мин, значение В = 20-100%, время остановки-15 мин, растворитель А= 0,1% ТРА в воде, растворитель В: 0,1% ТРА в МеСЫ, колонка = ЬИЫА, длина волны 220 нм. Выделяли трифторацетат 6-((18,зК)-з-амино-з-(гидроксиметил)циклопентил)-1,2,з,4тетрагидронафталин-2-илгексаноата (16 мг, 0,0з0 ммоль) в виде бесцветного масла с чистотой >95%.
Время удерживания согласно РГРЬС = 0,89 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = з61;
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,11-6,92 (м, зН), 5,24-5,1з (м, 1Н), з,7з-з,54 (м, 2Н), з,08 (дд, 1=16,6, 4,7 Гц, 2Н), з,01-2,88 (м, 1Н), 2,88-2,77 (м, 2Н), 2,50-2,з8 (м, 1Н), 2,з6-2,25 (м, 2Н), 2,1з (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 2,09-1,87 (м, 4Н), 1,74 (т, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,61 (квинт, 1=7,1 Гц, зН), 1,4з-1,22 (м, 4Н), 0,960,8з (м, зН).
- 110 032415
Примеры, представленные в табл. 21, получали в соответствии с общими методиками, представленными в примере 347.
Таблица 21
Прим. № Структура Μ\ν Κί (мин) согласно НРЬС Условия проведения НТ’Т.С М8 (М+1) Комментарий
348 - др нр сн3 387,6 0,84 О 388
349 - Р Н3С сн3 387,6 9,00 ь 388 изомер 1
350 • Р Н3С сн3 387,6 9,05 ь 388 изомер 2
351 - ,Р 'А 3 Н 360,5 6,9 ь 361
352 - Р л н 388,3 7,9 ь 389
353 ,р 365,5 7,6 ь 366
Методика разделения для примеров 349 и 35о: Условия проведения препаративной хроматографии: Аппарат: Вегдег 8РС МОП; колонка: СЫга1 АО-Н 25х3 см (внутр. диам.), частицы 5 мкм; скорость потока: 85,о мл/мин; подвижная фаза: СО2/МеОН с о,1% ЭЕА = 85/15; длина волны детектора: 22о нм; вводимый объем образца: 25оо мкл из 2о мг, растворенных в 6 мл МеОН/АСХ Условия проведения аналитической хроматографии: Аппарат: Вегдег апа1уПса1 8ЕС; колонка: СЫга1 АО-Н 25ох4,6 мм (внутр. диам.), частицы 5 мкм; скорость потока: 2,о мл/мин; подвижная фаза: СО2/МеОН с о,1% ЭЕА = 8о/2о.
Пример 354
6-((18,3К)-3 -амино-3 -(гидроксиметил)циклопентил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил бутил(метил)карбамата трифторацетат
- 111 032415
Получение 354А. (5К,78)-трет-Бутил-7-(б-((бутил(метил)карбамоил)окси)-5,б,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-2,2-диметил-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилат
К раствору (5К,78)-трет-бутил-7-(б-((бутилкарбамоил)окси)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-2,2диметил-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата (0,050 г, 0,1 ммоль) в ЬНР (2 мл) добавляли третбутоксид калия (0,045 г, 0,400 ммоль), а затем Ме1 (0,025 мл, 0,400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего методом ЬСМ8 обнаруживали полное расходование вещества. Смесь разбавляли ΕίΌΑο и дважды промывали 1н. НС1, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное вещество использовали непосредственно в последующей реакции.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,95 мин (условия проведения О);
БС/М8 М41 = 515.
Пример 354.
К раствору (5К,78)-трет-бутил-7-(б-((бутил(метил)карбамоил)окси)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2ил)-2,2-диметил-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата (51,5 мг, 0,1 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли ΤΡΑ (1 мл). Раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего методом ЬСМ8 обнаруживали полное расходование вещества. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и растворяли полученное масло в МеОН. Раствор подвергали НРЬС. Условия проведения: введение 2 мл, продолжительность градиента 5 мин, значение В = 20-100%, время остановки 15 мин, растворитель А= 0,1% ΤΡΑ в воде, растворитель В: 0,1% ΤΡΑ в МеСН колонка = ΕυΝΑ, длина волны 220 нм. Получали трифторацетат б-((18,3К)-3-амино-3-(гидроксиметил)циклопентил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил-бутил(метил)карбамата (12 мг, 0,023 ммоль) с чистотой >95%.
Время удерживания согласно НРЬС = 7,31 мин (условия проведения Ь);
БС/М8 М41 = 375;
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-д4) δ 7,12-б,97 (м, 3Н), 5,15-4,99 (м, 1Н), 3,б4 (дд, 1=13,9, 12,5 Гц, 2Н),
3,20-3,01 (м, 4Н), 3,01-2,75 (м, бН), 2,43 (дд, 1=12,2, б,9 Гц, 1Н), 2,20-2,09 (м, 1Н), 2,09-1,89 (м, 5Н), 1,73 (т, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,б1-1,47 (м, 1Н), 1,47-1,25 (м, 2Н), 1,25-1,07 (м, 1Н), 0,97 (т, 1=7,2 Гц, 1,5Н), 0,87-0,72 (м, 1,5Н).
Смесь 1/1 ротамера.
Пример 355.
Н-Сб-ССТ 8,3К)-3 -Амино-3 -(гидроксиметил)циклопентил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-
Получение 355А. (5К,78)-7-(б-Амино-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
К раствору (5К,78)-7-(б-оксо-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (50 мг, 0,175 ммоль) в МеОН (1752 мкл) добавляли ацетат аммония (135 мг, 1,752 ммоль), а затем цианборгидрид натрия (1б,52 мг, 0,2б3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Методом ЬСМ8 обнаруживали полное расходование исходного вещества. Затем добавляли 4 мл 1н. НС1 и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Добавляли ЭСМ и дважды промывали органический слой 1н. НС1. Водный слой подщелачивали добавлением 1н. №ОН и три
- 112 032415 жды экстрагировали ЕЮАс. Органические фракции объединяли. сушили и концентрировали с получением (5К^)-7-(6-амино-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (44 мг. 0.154 ммоль) в виде коричневого масла. Вещество использовали непосредственно в последующей реакции.
Время удерживания согласно НРЬС = 0.55 мин (условия проведения С);
ЬС/Μδ Μ+1 = 287.
Получение 355В. ((1К^)-1-Амино-3-(6-амино-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Во флаконе к раствору (5К^)-7-(6-амино-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (44 мг. 0.154 ммоль) в диоксане (1536 мкл) добавляли №ЮН (1536 мкл. 1.536 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали до 100°С в течение 1 ч. Методом Εί'Μδ обнаруживали полное преобразование вещества. Затем добавляли 4 мл №ЮН 1Ν. и трижды промывали водный слой ЕЮАс. Органические слои объединяли. сушили и концентрировали с получением ((1К^)-1-амино-3-(6амино-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (20 мг. 0.077 ммоль) в виде масла.
Время удерживания согласно НРЬС = 0.42 мин (условия проведения С);
ЬС/Μδ Μ+1 = 261.
Пример 355.
К раствору ((1К.^)-1-амино-3-(6-амино-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (10 мг. 0.038 ммоль) в Οί,'Μ (384 мкл) добавляли гексаноилхлорид (6.44 мкл. 0.046 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин. и гасили реакционную смесь добавлением 1н. №ЮН. Водный слой трижды экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли. сушили и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное масло растворяли в ΜеОН. Раствор подвергали препаративной НРЬС. Условия проведения: введение = 2 мл. продолжительность градиента 5 мин. значение В = 20-100%. время остановки = 15 мин. растворитель А= 0.1% ТРА в воде. растворитель В: 0.1% ТРА в ΜеСN. колонка = ЬиНА. длина волны = 220 нм. Получали трифторацетат №(6-((Щ3К)-3-амино-3(гидроксиметил)циклопентил)-1.2.3.4-тетрагидронафталин-2-ил)гексанамида (3.7 мг. 7.44 мкмоль) с чистотой >95%.
Время удерживания согласно НРЬС = 6.59 мин (условия проведения Ь);
ЬС/Μδ Μ+1 = 359;
!Н-ЯМР (400 МГц. метанол-44) δ 7.10-6.98 (м. 3Н). 4.13-4.00 (м. 1Н). 3.64 (дд. 1=13.6. 11.0 Гц. 2Н).
3.20-3.07 (м. 1Н). 3.01 (дд. 1=16.0. 4.5 Гц. 1Н). 2.90 (дд. 1=8.0. 5.0 Гц. 2Н). 2.65 (дд. 1=16.3. 9.7 Гц. 1Н). 2.43 (дд. 1=13.3. 6.1 Гц. 1Н). 2.21 (т. 1=7.5 Гц. 2Н). 2.17-2.01 (м. 2Н). 2.01-1.87 (м. 3Н). 1.79-1.57 (м. 4Н). 1.44-1.27 (м. 4Н). 0.94 (т. 1=7.0 Гц. 3Н).
Пример 356 представленный в табл. 22. получали в соответствии с методикой. представленной для примера 355.
Таблица 22
Прим. № Структура МХУ Κΐ (мин) согласно НРЬС У словия проведения НРЬС М8 (М+1)
356 ржнн2 Н Н 359,5 0,61 С 360
- 113 032415
Пример 357.
((1В,38)-1-Амино-3-(6'-бутил-3,3',4,4',5',6'-гексагидро-1Н-спиро[нафталин-2,2'-пиран]-6ил)циклопентил)метанол
Получение 357А. (5В,78)-7-(6'-Бутил-4'-хлор-3,3',4,4',5',6'-гексагидро-1Н-спиро[нафталин-2,2'пиран]-6-ил)-3 -окса-1-азаспиро [4.4] нонан-2-он
К раствору (5В,78)-7-(6-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (200 мг, 0,701 ммоль) и окт-1-ен-4-ола (180 мкл, 1,402 ммоль) в СН2С12 (7009 мкл) при комнатной температуре добавляли хлорид олова(1У) (841 мкл, 0,841 ммоль). Методом ЬСМ8 обнаруживали завершение реакции в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора ХаНСО3, и трижды обратно экстрагировали водный слой ЭСМ. Органические слои объединяли, сушили и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное масло очищали методом препаративной НРЬС (Условия проведения: введение = 2 мл, продолжительность градиента = 5 мин, значение В = 20-100%, время остановки = 15 мин, растворитель А= 0,1% ТРА в воде, растворитель В: 0,1% ТРА в МеСЫ, колонка = РОХА, длина волны = 220 нм) с получением (5К,78)-7-(6'-бутил-4'-хлор-3,3',4,4',5',6'-гексагидро-1Нспиро[нафталин-2,2'-пиран]-6-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (149 мг, 0,345 ммоль) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно в последующей реакции.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,18 мин (условия проведения С);
БС/М8 М = 432/434.
Получение 357В. (5К,78)-7-(6'-Бутил-3,3',4,4',5',6'-гексагидро-1Н-спиро[нафталин-2,2'-пиран]-6-ил)3-окса-1-азаспиро [4.4] нонан-2-он
К раствору (5К,78)-7-(6'-бутил-4'-хлор-3,3',4,4',5',6'-гексагидро-1Н-спиро[нафталин-2,2'-пиран]-6ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (300 мг, 0,694 ммоль) в ί-РгОН (3472 мкл) добавляли НС1 (6945 мкл, 41,7 ммоль), а затем цинк (4540 мг, 69,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С, а затем проводили ЬСМ8. Спустя 3 суток обнаруживали преобразование >90%. Гетерогенную смесь фильтровали через СеШе, элюируя Е1ОАс. Масло, полученное после концентрирования в условиях пониженного давления, очищали методом препаративной НРЬС (Условия проведения: введение = 2 мл, продолжительность градиента = 5 мин, значение В = 20-100%, время остановки = 15 мин, растворитель А= 0,1% ТРА в воде, растворитель В: 0,1% ТРА в МеСЫ, колонка = ЬИХА, длина волны = 220 нм) с получением (5К,78)-7-(6'-бутил-3,3',4,4',5',6'-гексагидро-1Н-спиро[нафталин-2,2'-пиран]-6-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (100 мг, 0,252 ммоль) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно в последующей реакции.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,21 мин (условия проведения С);
БС/М8 М = 398,3.
Проводили разделение стереоизомеров. Расщепляли приблизительно 110 мг образца. Собирали 4 изомера. Условия проведения препаративной хроматографии: Аппарат: Вегдег 8РС МС11; колонка: СЫга1 О1-Н 25x3 см (внутр. диам.), частицы 5 мкм; скорость потока: 85,0 мл/мин; подвижная фаза: СО2/МеОН:САХ (1:1) = 85/15; длина волны детектора: 220 нм; вводимый объем образца: 1000 мкл из
- 114 032415
1100 мг, растворенных в 7 мл МеОН/АСЫ. Условия проведения аналитической хроматографии: Аппарат: Вегдег апа1уОса1 8РС; колонка: СЫга1 О1-Н 250x4,6 мм (внутр. диам.), частицы 5 мкм; скорость потока: 2,0 мл/мин; подвижная фаза: СО2/МеОН:САЫ (1:1) = 87/13.
Пример 357. ((1К,38)-1-Амино-3-(б'-бутил-3,3',4,4',5',б'-гексагидро-1Н-спиро[нафталин-2,2'-пиран]б-ил)циклопентил)метанола трифторацетат (изомер 1).
К раствору изомера I (5К,78)-7-(б'-бутил-3,3',4,4',5',б'-гексагидро-1Н-спиро[нафталин-2,2'-пиран]-бил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (17 мг, 0,043 ммоль) в диоксане (428 мкл) добавляли ЫаОН (428 мкл, 0,428 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С. Спустя 2 ч методом ЬСМ8 обнаруживали полное преобразование. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и 1н. ЫаОН. Водный слой трижды экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное масло разбавляли МеОН и подвергали НРЬС (Условия проведения: введение = 2 мл, продолжительность градиента = 5 мин, значение В = 20-100%, время остановки = 15 мин, растворитель А= 0,1% ТРА в воде, растворитель В: 0,1% ТРА в МеСЫ, колонка = ЬИЫА, длина волны = 220 нм) с получением изомера 1 трифторацетата ((1К,38)-1амино-3-(б'-бутил-3,3',4,4',5',б'-гексагидро-1Н-спиро[нафталин-2,2'-пиран]-б-ил)циклопентил)метанола (15 мг, 0,031 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 9,09 мин (условия проведения Ь). ЬС/М8 М41 = 372;
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,08-6,93 (м, 3Н), 3,72-3,52 (м, 3Н), 3,21-3,04 (м, 1Н), 2,92-2,75 (м, 1Н), 2,75-2,60 (м, 3Н), 2,55-2,37 (м, 2Н), 2,20-2,03 (м, 1Н), 2,02-1,90 (м, 3Н), 1,90-1,78 (м, 1Н), 1,73 (т, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,68-1,45 (м, 4Н), 1,44-1,32 (м, 2Н), 1,32-1,09 (м, 5Н), 0,85 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Примеры, представленные в табл. 23, получали в соответствии с общей методикой, представленной для примера 357.
Таблица 23
Прим. № Структура Μ\ν Κί (мин) согласно НРЬС Условия проведения НР1.С М8 (М+1) Комментарий
358 Гт7 νη2 ион 371,6 8,96 Б 372 изомер 2
359 371,6 8,98 Ь 372 изомер 3
360 371,6 8,96 Ь 372 изомер 4
361 νη2 ион 315,5 6,68 Ь 316 __
Примеры 3б2-3б3.
б-((18,3К)-3 -Амино-3 -(гидроксиметил)циклопентил)-2-бутил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола трифторацетат
Получение 3б2А.
азаспиро[4.4]нонан-2-он (5К,78)-7-(б-Бутил-5-гидрокси-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-
К раствору (5К,78)-7-(б-бутил-7,8 -дигидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (0,5 г,
1,536 ммоль) в ТНР (15,36 мл) при комнатной температуре добавляли ВН3ОМ8 (0,307 мл, 1,536 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали отсутствие исходного
- 115 032415 вещества. К реакционной смеси добавляли 1н. ЫаОН (0,5 мл) и Н2О2 (1,569 мл, 15,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ΕιΟΑο. а затем промывали водой (2κ). Органические слои объединяли, сушили над №ьБО4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное масло очищали на 1БСО с получением (5Я,7Б)-7-(6-бутил-5-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (0,34 г, 0,990 ммоль).
' Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7,45 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,226,08 (м, 1Н), 4,41 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,37-4,23 (м, 2Н), 3,11-2,92 (м, 2Н), 2,84-2,69 (м, 2Н), 2,37-2,24 (м, 1Н),
2,21-2,02 (м, 3Н), 2,02-1,88 (м, 2Н), 1,88-1,60 (м, 4Н), 1,57-1,51 (м, 1Н), 1,50-1,44 (м, 1Н), 1,42-1,25 (м, 4Н), 1,03-0,86 (м, 3Н).
Примеры 362 и 363.
К раствору (5Я,7Б)-7-(6-бутил-5-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (22 мг, 0,064 ммоль) в диоксане (320 мкл) добавляли ЫаОН (641 мкл, 0,641 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали до полного преобразования (2 ч). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и ΕιΟΑο. Водный слой трижды обратно экстрагировали ΕιΟΑο. Органические слои объединяли, сушили и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное масло солюбилизировали в ΜеΟΗ и очищали методом НРЬС. Условия проведения: введение = 2 мл; продолжительность градиента = 5 мин; значение В = 20-100%; время остановки = 15 мин; растворитель А= 0,1% ΊΤΆ в воде, растворитель В: 0,1% ΊΤΆ в ΜеСN; колонка = ΕυΝΑ; длина волны = 220 нм. Получали трифторацетат 6-((1Б,3Я)-3-амино-3-(гидроксиметил)циклопентил)-2-бутил1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола (9 мг, 0,02 ммоль) с чистотой >95%. Условия проведения препаративной хроматографии: Аппарат: Вегдег БЕС ΜΏΙ; колонка: СЕ1га1 ΟΌ-Н 25x3 см (внутр. диам.), частицы 5 мкм; скорость потока: 85,0 мл/мин; подвижная фаза: СО2^еОН = 75/25; длина волны детектора: 220 нм; вводимый объем образца: 700-1000 мкл из 52 мг, растворенных в 2 мл ΜеΟΗ. Условия проведения аналитической хроматографии: Аппарат: Вегдег апа1уйса1 БЕС; колонка: СЕ1га1 ΟΌ-Н 250x4,6 мм (внутр. диам.), частицы 5 мкм; скорость потока: 2,0 мл/мин; подвижная фаза: СО2^еОН = 80/20.
Пример 362. Изомер 1: время удерживания согласно НРЬС = 0,77 мин (условия проведения С); ЬС^Б Μ+1 = 318; !Н-ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,41 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,17-7,07 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 4,34 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,64 (дд, 1=15,6, 11,7 Гц, 2Н), 3,21-3,06 (м, 1Н), 2,77 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,43 (дд, 1=13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,18-2,04 (м, 2Н), 2,03-1,88 (м, 3Н), 1,81-1,63 (м, 3Н), 1,59-1,44 (м, 2Н), 1,44-1,30 (м, 3Н), 1,30-1,17 (м, 1Н), 1,02-0,90 (м, 3Н).
Пример 363. Изомер 2: время удерживания согласно НРЬС = 0,78 мин (условия проведения С); ЬС^Б Μ+1 = 318; !Н-ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,41 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,17-7,07 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 4,34 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,64 (дд, 1=15,6, 11,7 Гц, 2Н), 3,21-3,06 (м, 1Н), 2,77 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,43 (дд, 1=13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,18-2,04 (м, 2Н), 2,03-1,88 (м, 3Н), 1,81-1,63 (м, 3Н), 1,59-1,44 (м, 2Н), 1,44-1,30 (м, 3Н), 1,30-1,17 (м, 1Н), 1,02-0,90 (м, 3Н).
Примеры 364-366.
(5Я,7Б)-7-(6-Бутил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он
К раствору (5Я,7Б)-7-(6-бутил-5-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (150 мг, 0,437 ммоль) в ΩΕΜ (2184 мкл) при комнатной температуре добавляли ^ΜΡ (370 мг, 0,873 ммоль). Методом ^СΜБ обнаруживали полное преобразование спустя 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ΩΕΜ и экстрагировали 1н. №ьБ2О3 и 1н. №1ОН с получением маслянистого соединения после концентрирования в условиях пониженного давления. Полученное масло солюбилизировали в ΜеΟΗ и очищали методом НРЬС. Условия проведения: введение = 2 мл; продолжительность градиента = 5 мин; значение В = 20-100%; время остановки = 15 мин; растворитель А: 0,1% ΤЕΑ в воде, растворитель В: 0,1% ΊΤΆ в ΜеСN; колонка = ΕυΝΑ; длина волны 220 нм. Получали (5Я,7Б)-7-(6-бутил-5оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (128 мг, 0,375 ммоль) с чистотой >95%.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,24 мин (условия проведения С);
ЬС^Б Μ+1 = 342;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,33 (дд, 1=13,2, 8,1 Гц, 2Н), 3,15-3,02 (м, 1Н), 3,02-2,91 (м, 2Н), 2,52-2,41 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1=13,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,31-2,09 (м, 3Н), 2,07-1,78 (м, 6Н), 1,60-1,45 (м, 1Н), 1,45-1,31 (м, 4Н), 1,02-0,86 (м, 3Н).
Условия проведения препаративной хроматографии: Аппарат: Вегдег БЕС Μ6ΙΙ; колонка: СЕ1га1 ΟΌ-Н 25x3 см (внутр. диам.), частицы 5 мкм; скорость потока: 80,0 мл/мин; подвижная фаза:
- 116 032415
СО2/МеОН = 75/25; длина волны детектора: 220 нм; вводимый объем образца: 700-1000 мкл из 52 мг, растворенных в 2 мл МеОН. Условия проведения аналитической хроматографии: Аппарат: Вегдег апа1уйса1 8РС; колонка: СЫга1 ОЭ-Н 250x4,6 мм (внутр. диам.), частицы 5 мкм; скорость потока: 2,0 мл/мин; подвижная фаза: СО2/МеОН = 75/25.
Пример з65. Изомер 1: время удерживания согласно НРЬС = 1,24 мин (условия проведения С); ЬС/М8 М+1 = з42; Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,89 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,з5-7,16 (м, 2Н), з,60-з,46 (м, 2Н), з,17 (ддд, 1=11,2, 7,0, з,7 Гц, 1Н), з,10-2,92 (м, 2Н), 2,57-2,4з (м, 1Н), 2,з9-2,18 (м, 2Н), 2,17-2,04 (м, 1Н), 2,04-1,75 (м, 6Н), 1,6з (т, 1=12,з Гц, 1Н), 1,58-1,з4 (м, 4Н), 1,01-0,89 (м, зН).
Пример з66. Изомер 2: время удерживания согласно НРЬС = 1,24 мин (условия проведения С); ЬС/М8 М'' = з42; Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,89 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,з5-7,16 (м, 2Н), з,60-з,46 (м, 2Н), з,17 (ддд, 1=11,2, 7,0, з,7 Гц, 1Н), з,10-2,92 (м, 2Н), 2,57-2,4з (м, 1Н), 2,з9-2,18 (м, 2Н), 2,17-2,04 (м, 1Н), 2,04-1,75 (м, 6Н), 1,6з (т, 1=12,з Гц, 1Н), 1,58-1,з4 (м, 4Н), 1,01-0,89 (м, зН).
Пример з67.
((1К,з8)-1-Амино-з-((К)-6-((Е)-гекс-1-ен-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Получение з67А. 5-(Пентилсульфонил)-1-фенил-1Н-тетразол
К раствору пентан-1-ола (з00 мг, з,40 ммоль), 1-фенил-1Н-тетразол-5-тиола (740 мг, 4,15 ммоль) и Р11зР (1089 мг, 4,15 ммоль) в ТНР (20 мл) при 0°С по каплям добавляли ЭЕАЭ (727 мкл, 4,59 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 16 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (з0 мл), промывали солевым раствором (2х20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэшхроматографии с использованием колонки 18со (25 г, ЕЮАс/гексан = 0-50%, продолжительность градиента = 25 мин) с получением 5-(пентилтио)-1-фенил-1Н-тетразола (650 мг).
ЬС/М8 М4 = 249.
Тетрагидрат молибдата аммония (679 мг, 0,550 ммоль) добавляли при 0°С в з0% Н2О2 (4064 мкл, з9,8 ммоль), полученный раствор при 0°С по каплям добавляли к раствору 5-(пентилтио)-1-фенил-1Нтетразола (650 мг, 2,62 ммоль) в ЕЮН (20 мл), смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли з0 мл солевого раствора, смесь экстрагировали ЕЮАс (80 мл), промывали солевым раствором и сушили (Ыа28О4), и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта, который использовали в полученном виде: 5(пентилсульфонил)-1-фенил-1Н-тетразол (700 мг).
ЬС/М8 М+1 = 281.
Получение з67В. (5К,78)-7-((К)-6-((Е)-Гекс-1-ен-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
К раствору 5-(пентилсульфонил)-1-фенил-1Н-тетразола (25,8 мг, 0,092 ммоль) и (К)-6-((5К,78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,з,4-тетрагидронафталин-2-карбальдегида (25 мг, 0,084 ммоль) в ТНР (з мл) при -78°С по каплям добавляли КНМО8 (418 мкл, 0,209 ммоль) и перемешивали полученный раствор при той же температуре в течение 1 ч. Добавляли Н2О (1 мл), смесь нагревали до комнатной температуры, добавляли з0 мл солевого раствора, смесь экстрагировали ЕЮАс (80 мл), промывали солевым раствором и сушили (Ыа28О4) и концентрировали в условиях вакуума с получением (5К,78)-7-((К)-6-((Е)-гекс-1 -ен-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (5 мг).
ЬС/М8 М*4 = з54.
- 117 032415
Пример з67.
(5К.78)-7-((К)-6-((Е)-Гекс-1-ен-1-ил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (5 мг. 0.014 ммоль) в 1.4-диоксане (2 мл) смешивали с водой (0.5 мл) и добавляли гидрат гидроксида лития (5.94 мг. 0.141 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения смесь фильтровали и промывали МеОН. объединенные растворители выпаривали и очищали остаток методом препаративной НРЬС: колонка Рйепотепех Ьипа С18 5 мкм. 21.2х100 мм; растворитель А: 10% МеОН. 90% Н2О. 0.1% ТЕА; растворитель В: 90% МеОН. 10% Н2О. О.1% ТЕА; продолжительность градиента = 15 мин; начальное значение В = О%. конечное значение В = 1ОО%; время остановки = 2О мин. Собранную фракцию подщелачивали добавлением насыщенного ЫаНСОз. концентрировали в условиях вакуума. водный слой экстрагировали ЭСМ (зх20 мл). сушили (Ыа28О4) и концентрировали в условиях вакуума. Остаток лиофилизировали с получением ((1К.з8)-1-амино-з-((К)-6-((Е)-гекс-1-ен-1-ил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (з мг).
ЬС/М8 М+1 = з28;
К! согласно НРЬС = 8.52 (условия проведения Ь);
'Н-ЯМР (400 МГц. метанол-а4) δ 7.05-6.88 (м. зН). 5.59-5.з0 (м. 2Н). з.60-з.45 (м. 2Н). з.10-2.98 (м. 1Н). 2.89-2.74 (м. зН). 2.64-2.18 (м. зН). 2.11-1.74 (м. 8Н). 1.69-1.46 (м. зН). 1.02-0.85 (м. 5Н).
Примеры. представленные в табл. 24. получали в соответствии с общей методикой. представленной в примере з67.
Таблица 24
Прим. № Структура Μ\ν К.1 (мин) согласно НРЬС Способ проведения НРЬС М8 (М+‘)
368 ΝΗ, снэ 327,5 8,52 Ь 328
369 ГЛ »мнг '^он /' Н,С'° 343,5 6,87 Ь 344
370 д-Д ΝΗ2 325,5 7,63 Ь 326
371 ΓΛ>νη2 он нэс'° 343,5 6,76 ь 344
- 118 032415
372 —, νη2 х^А/ДоН Η-,Ο АД • о [Г 377,5 7,63 Ь 378
373 ΓΛζΝΗ2 х^АУДон °д 355,5 6,52 ь 356
374 ΓΛζΝΗς ^^АдАон нАДу 377,5 7,54 ь 378
375 _^,ΝΗ2 £^Д/Дон н3с^Д1 361,5 8,13 ь 362
376 гЛ/МНг ^<%^А/Дон Н3сА сн3 341,5 9,05 ь 342
- 119 032415
Следующие олефины получали в соответствии со способом, приведенным в табл. 25.
Таблица 25
Прим. № Структура Μ\ν К.( (мин) согласно НРЬС Способ проведения НРЬС М8 (М% Способ
377 ΓΛζΝΗ2 Д-Дго СН3 329,5 8,23 Ь 330 Способ, см. пример 226
378 СН3 325,5 8,26 Ь 326 Способ, см. пример 226
379 ,--\*ΝΗ2 У сн3 327,5 8,37 Ь 328 Способ, см. альтернативное получение 2 примера 679
380 Γ^\ζΝΗ2 У сн3 327,5 8,75 Ь 328 Способ, см альтернативное получение 2 примера 679
Пример з81.
((1К,з§)-1-Амино-з-((К)-6-((Е)-гекс-з-ен-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил) метанол
- 120 032415
Получение 381 А. (5К,78)-7-((К)-б-(Гекс-3-ен-1-ил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
Смесь транс-3-гексена (5,8 мл, 4б,7 ммоль), (5К,78)-7-((К)-б-(бут-3-ен-1-ил)-5,б,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (1,5 г, 4,б1 ммоль) и дихлорметана (50 мл) барботировали азотом в течение 3 мин при -78°С, после чего добавляли катализатор Груббса 2-го поколения (0,25 г, 0,294 ммоль). Продолжали барботирование в течение 2 мин. Затем смесь перемешивали в атмосфере азота при 40°С в течение 3,5 ч. Смесь концентрировали. Путем очистки методом флэшхроматографии (колонка с 24 г силикагеля, элюирование градиентом 0-40% этилацетата в ЭСМ) получали (5К,78)-7-((К)-б-(гекс-3-ен-1-ил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (1,2 г, 3,39 ммоль) в виде твердого вещества. Путем разделения методом 8РС (20% МеОН в СО2, колонка ΑΌ^ 40°С; ВРК 140 бар) получали:
РК1: (5В,78)-7-((В)-б-((Е)-гекс-3-ен-1-ил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (0,8 г, 2,2б3 ммоль). Время удерживания согласно НРЬС = 4,11 мин (условия проведения С); ЬС/М8 М41 = 354).
РК2: (5В,78)-7-((В)-б-((2)-гекс-3-ен-1-ил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (0,1 г, 0,283 ммоль). Время удерживания согласно НРЬС = 4,08 мин (условия проведения С); ЬС/М8 М41 = 354) в виде твердых веществ.
Пример 381.
Смесь (5 К. 7 8)-7-((В)-б-((Е)-гекс-3 -ен-1 -ил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1 азаспиро[4.4]нонан-2-она (0,41 г, 1,1б0 ммоль), диоксана (5 мл), №1ОН (0,928 г, 23,20 ммоль) и воды (7 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 1,5 суток. Смесь экстрагировали этилацетатом (4x4 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили (На28О4) и концентрировали. Путем очистки методом НРЬС с обращенной фазой (Рйеиотеиех Ьииа 5 мкм 30x100 мм (Α.χία); градиент 40-100% растворителя В в течение б мин и удерживание при 100% растворителя В в течение б мин; растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ΤΡΑ; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ΤΡΑ), концентрирования, подщелачивания добавлением 2н. водного №1ОН и экстрагирования этилацетатом получали ((1В,38)-1-амино-3-((К)-б-((Е)-гекс-3-ен-1-ил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол (0,34 г, 1,027 ммоль) в виде твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = 3,б5 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М41 = 328;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,05-б,93 (м, 3Н), 5,5б-5,3б (м, 2Н), 3,53-3,40 (м, 2Н), 3,09-2,9б (м, 1Н), 2,88-2,74 (м, 3Н), 2,38 (дд, 1=1б,4, 10,5 Гц, 1Н), 2,28 (дд, 1=13,3, 8,0 Гц, 1Н), 2,15-1,85 (м, 8Н), 1,83-1,б2 (м, 2Н), 1,52 (дд, 1=13,2, 11,0 Гц, 1Н), 1,4б-1,32 (м, 3Н), 0,97 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
- 121 032415
Примеры, представленные в табл. 26, получали в соответствии с общей методикой, представленной в примере 381.
Таблица 26
Прим. № Структура МВД К( (мин) согласно НРЬС Способ проведения НРЬС М8 (М+1)
382 ΠΛ*ΝΗ2 Н3с рДЛ Г ГТ °Н 327,5 3,51 С 328
383 р\ .ΝΗ2 р% Л/ °Н СПз ААб 327,5 3,51 С 328
384 Ρ\>ΝΗ2 1 II \ он 327,5 8,42 Ь 328
385 р\ ΝΗ2 <СНз рДА 1 II \ он 327,5 8,52 Ь 328
- 122 032415
386 ρ-\ ΝΗ2 X гДА 1 II 1 он 327,5 9,51 ь 328
387 Γλ*ΝΗ2 н3с рчДА 1 II \ он 327,5 3,61 с 328
388 1--\*ΝΗ2 НзД гДА 1| II \ он 327,5 3,61 с 328
389 мн2 НзС ХЛ, Г ГТ 0Н 327,5 3,64 с 328
390 р\ ΝΗ2 НзД ГА' Д ДД он 327,5 3,54 с 328
391 лА α,σ 327,5 10,11 ь 328
392 СН3 ΓΤ/ΝΗ2 у Д Ан 341,5 3,76 с 342
- 123 032415
393 Τλ*ΝΗζ н,сЛ 341,5 3,73 С 342
394 сн3 γ-λ/ιη2 / °н 341,5 3,71 С 342
395 ГЛ/Ш2 ОН 341,5 3,66 с 342
396 ,ΝΗ2 /СНз 1] 11 Т он 325,5 7,81 ь 326
397 р мн2 Н3С, /чДЛ, г \ \ °н 325,5 7,81 ь 326
Примеры 398-400.
(Е)-6-(3-Амино-3-(гидроксиметил)циклопентил)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он-О-фенэтилоксим
Получение 398А. Этил-1-((дифенилметилен)амино)-4-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопент-2-енкарбоксилат
получали смесь путем объединения 6-бром-3,4атмосфере азота мг, 0,889 ммоль), этил-1-((дифенилметилен)-амино)циклопент-3В реакционном флаконе в дигидронафталин-1(2Н)-она (200 енкарбоксилата (426 мг, 1,333 ммоль), Εΐ3Ν (0,248 мл, 1,777 ммоль) и дихлорида 1,1'-бис-(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладия (29,0 мг, 0,044 ммоль) в растворе ОЬ-токоферола метоксиполиэтиленгликольсукцината (2 мас.% в Н2О). Флакон герметизировали и нагревали до 50°С в течение 24 ч. Полученную смесь вливали в 200 мл этилацетата. Раствор промывали водой. Затем органический слой концентрировали, и очищали неочищенные вещества на колонке с 24 г силикагеля (градиент 0-30% этилацетата в гексане) с получением 260 мг указанного в заголовке соединения.
Время удерживания согласно ^СΜБ: 1,69;
1.СХ1Б Μ+1 = 464,2;
Условия проведения ^СΜБ: колонка: Ьипа С18 4,6x30 мм, 3 мкм; А: 10:90 Η2Ο:ΑСN Ν^ΟΑ^: 10:90 Η2Ο:ΑСN Ν^ΟΑ^ 0-95% В в течение 2 мин; скорость потока = 4 мл/мин. Продукт обнаруживали при длине волны 220 нм.
- 124 032415
Получение 398В.
ил)циклопентанкарбоксилат
Этил-1-амино-3-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-
К раствору этил-1-((дифенилметилен)амино)-4-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопент-2-енкарбоксилата (29о мг, о,626 ммоль) в Е1ОН (3 мл) добавляли 1,5 мл 4н. НС1. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали полное преобразование. Смесь вливали в 5о мл насыщенного NаНСОз и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой затем сушили над №128О4 и концентрировали с получением 27о мг неочищенных веществ в виде желтого масла. Полученное вещество растворяли введением в этилацетат. К раствору в атмосфере Ν2 добавляли Рб/С (Ю7 мг, о,о5о ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в атмосфере Н2 на 1 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали завершение реакции. Рб катализатор удаляли путем фильтрования. Растворитель удаляли с получением 26о мг вещества. Вещество очищали на колонке с 4о г силикагеля (градиент о-3о% этилацетата в гексане в течение 1о мин) с получением 17о мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Время удерживания согласно НРЬС = 2,19 мин (условия проведения К);
ЬС/М8 М4 = 3о2.
Получение 398С.
(Е)-Этил-1-амино-3-(5-(фенэтоксиимино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-
Этил-1-амино-3-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентанкарбоксилат (16о мг, о,531 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл). Добавляли пиридин (о,129 мл, 1,593 ммоль), а затем добавляли О-фенэтилгидроксиламин (124 мг, о,9о3 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали отсутствие реакции. Температуру повышали до 74°С и оставляли смесь перемешиваться в течение 9 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали преобразование <1о%. Температуру повышали до 85°С и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали преобразование 5о%. Нагревание продолжали при 85°С еще в течение 4о ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали преобразование >9о%. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в 5о мл насыщенного NаНСОз. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои затем сушили над №128О4 и концентрировали с получением 29о мг вещества с чистотой 75% согласно НРЬС.
Время удерживания согласно НРЬС = о,97 мин (условия проведения О);
ЬС/М8 М+1 = 421.
Примеры 398-4оо.
(Е)-Этил-1-амино-3-(5-(фенэтоксиимино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентанкарбоксилат (29о мг, о,69о ммоль) растворяли введением в МеОН (6 мл). Смесь охлаждали до о°С и порциями добавляли NаВН4 (117 мг, 3,1о ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали частичное преобразование. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре еще в течение 18 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали полное преобразование. Реакционную смесь гасили добавлением 3н. НС1 (водн.). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3о мин. Неочищенное вещество очищали методом НРЬС с обращенной фазой с получением 155 мг продукта в виде белого твердого вещества (смесь диастереоизомеров).
Время удерживания согласно НРЬС = о,94 мин (условия проведения О);
ЬС/М8 М4 = 379.
Разделение изомеров методом хиральной 8ЕС: расщепляли приблизительно 1оо образца. Фракции (пик 1, пик 2, пик 3 и пик 4) собирали в МеОН с о,1% ЭЕА. Изомерную чистоту каждой фракции определяли как большую чем 95% исходя из 8ЕС хроматограмм. Детали эксперимента: Условия проведения препаративной хроматографии: Аппарат: Вегдег 8ЕС МОП; колонка: РЕепотепех ЬИХ Се11и1о§е 2 25х3 см (внутр. диам.), частицы 5 мкм; скорость потока: 85,о мл/мин; подвижная фаза: СО2/МеОН с о,1% ЭЕА = 65/35; длина волны детектора: 28о нм; вводимый объем образца: 5оо мкл из 1оо мг, растворенных в 4,5 мл МеОН. Условия проведения аналитической хроматографии: Аппарат: Вегдег аиа1уйса1 8ЕС; колонка: РЕепотепех ЬИХ Се11и1о§е 2 25ох4,6 мм (внутр. диам.), частицы 5 мкм; скорость потока:
- 125 032415
2,0 мл/мин; подвижная фаза: СО2/МеОН с 0,1% ЭЕА = 65/35. Выделяли три фракции в соотношении 1:10:10 с одним минорным пиком и двумя главными пиками.
Пример 398: минорная фракция, время удерживания согласно аналитической 8РС: 12,58 мин.
Пример 399: основная фракция 1, время удерживания согласно аналитической 8РС: 13,87 мин; время удерживания согласно НРЬС = 0,88 мин (условия проведения С); БС/М8 М'1 = 379; 1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,84 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,31-7,22 (м, 4Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 7,15-7,06 (м, 2Н), 4,34 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,54-3,42 (м, 2Н), 3,12-3,04 (м, 1Н), 3,01 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,76-2,69 (м, 2Н), 2,66 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,23 (дд, 1=13,2, 7,7 Гц, 1Н), 2,07-1,88 (м, 2Н), 1,85-1,66 (м, 4Н), 1,60-1,51 (м, 1Н).
Пример 400: основная фракция 2, время удерживания согласно аналитической 8РС: 15,56 мин; время удерживания согласно НРЬС = 0,88 мин (условия проведения С); БС/М8 М'1 = 379. 1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,83 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,30-7,22 (м, 4Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 7,13-7,03 (м, 2Н), 4,33 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,53-3,42 (м, 2Н), 3,10-3,03 (м, 1Н), 3,02-2,97 (м, 2Н), 2,71 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,23 (дд, 1=13,2, 7,5 Гц, 1Н), 2,05-1,87 (м, 2Н), 1,85-1,66 (м, 4Н), 1,55 (т, 1=12,3 Гц, 1Н).
Пример 401.
(Е)-1-((К)-б-((18,3К)-3-Амино-3 -(гидроксиметил)циклопентил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)этанон-О-(2-метоксибензил)оксим
Получение 401А.
тетрагидронафталин-2-ил)этанон
1-((Я)-б-((18,3К)-3-Амино-3-(гидроксиметил)циклопентил)-1,2,3,4-
Раствор (5К,78)-7-((К)-б-ацетил-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2она (200 мг, 0,638 ммоль) в ЭСМ (5 мл) и гидрата гидроксида лития (402 мг, 9,57 ммоль) смешивали с ТНР (4 мл) и водой (1 мл) и перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь очищали методом препаративной НРЬС: РНепотепех Рипа С18 5 мкм (21,2x150 мм), растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ТРА, начальное значение В = 0%, конечное значение В = 100%. Продолжительность градиента = 15 мин, время остановки = 22 мин. (140 мг), ЬС/М8 М'1 = 288.
Пример 401.
К смеси 1-((8)-6-((18,3К)-3-амино-3-(гидроксиметил)циклопентил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)этанона (15 мг, 0,052 ммоль) и О-(2-метоксибензил)гидроксиламина (40,0 мг, 0,261 ммоль) в Е1ОН (1,5 мл) добавляли 2 капли 1н. НС1. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали завершение преобразования. Смесь очищали методом препаративной НРЬС: РНепотепех Рипа С18 5 мкм (21,2x150 мм), растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ТРА, начальное значение В = 0%, конечное значение В = 100%. Продолжительность градиента = 15 мин, время остановки = 25 мин. (15 мг в виде трифторацетата).
РС/М8 М41 = 423;
НРРС: К1 = 7,50 мин (условия проведения Р);
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,36-7,19 (м, 2Н), 7,10-6,86 (м, 5Н), 5,18-5,05 (м, 2Н), 3,90-3,79 (м, 3Н), 3,72-3,56 (м, 2Н), 3,20-3,04 (м, 1Н), 2,93-2,75 (м, 4Н), 2,64-2,54 (м, 1Н), 2,43 (дд, 1=13,9, 6,6 Гц, 1Н), 2,21-1,83 (м, 8Н), 1,80-1,63 (м, 2Н).
- 126 032415
Примеры, представленные в табл. 27, получали в соответствии с общей методикой, представленной в примере 401.
Таблица 27
Прим. № Структура Μ\ν К( (мин) согласно НРЬС Способ проведения НРЬС М8 (М+1)
402 1 \>ΝΗ2 о хгх СНз 392,5 7,42 Ь 393
403 ΓΛ^νη2 ?Нз Аг ' > Аг но СН3 358,5 7,53 Ь 359
404 Π\χΝΗ2 Ок Х/4 νχΑ сн3 406,6 7,72 Ь 407
405 СНз Г\>ЫН2 °η цп Όζ ПА'··4'-^ СНз 422,6 7,39 Ь 423
- 127 032415
406 Η,Ο. _ о ΓΆ>νη2 ό гдж ддд СН3 422,6 7,31 Ь 423
407 0 ДдД СН3 410,5 7,54 ь 411
408 1 \>ΝΗ2 Ж рЛД Г ДА но хдх 14 330,4 7,51 ь 331
409 ΓΑχΝΗ2 сиз Ж ЖА но Н3С^А 7Υ О... зА А 330,5 7,49 ь 331
410 ΓΛχΝΗ2 ίΡτ' Г ДА но оч Ж у 392,5 8,76 ь 393
411 Д|1 ΓλχΝΗ2 Т Γι' к ДА но о-. Ά 3 378,5 8,06 ь 379
Фосфорилированные примеры
Пример 412.
((1К,з8)-1-Амино-з-((К)-2-((пентилокси)метил)-2,з-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)циклопентил)метилдигидрофосфат
К перемешанному раствору ((1К,з8)-1-амино-з-((К)-2-((пентилокси)метил)-2,здигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)циклопентил)метанола (2,6 мг, 7,44 мкмоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли фосфорилхлорид (0,011 мл, 0,082 ммоль). Полученный прозрачный раствор перемешивали при той же температуре в течение 5 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. Дополнительно добавляли фосфорилхлорид (0,040 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение з ч, после чего добавляли воду (0,з мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Путем очистки методом НРЬС с обращенной фазой (Ркепотепех АХ1А 5 мкм 21,2x100 мм; градиент 20-100% растворителя В в течение 8 мин; растворитель А: 0,1% ТРА в воде; растворитель В: 0,1% ТРА в ацетонитриле), концентрирования и лиофилизации получали ((1К,з8)-1-амино-з-((К)-2-((пентилокси)метил)-2,з-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)циклопентил)
- 128 032415 метилдигидрофосфат (1,5 мг, 3,32 мкмоль) в виде белого твердого вещества.
ЬС/М8 М*4 = 430;
Время удерживания согласно НРЬС = 6,81 мин (условия проведения Ь);
!Н-ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 6,84-6,69 (м, 3Н), 4,32-4,21 (м, 2Н), 4,06-3,97 (м, 1Н), 3,96-3,90 (м, 1Н), 3,89-3,83 (м, 1Н), 3,69-3,65 (м, 1Н), 3,64-3,59 (м, 1Н), 3,51 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,15-3,06 (м, 1Н), 2,47 (дд, 1=13,0, 6,7 Гц, 1Н), 2,14-2,06 (м, 1Н), 2,04-1,83 (м, 3Н), 1,67 (т, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,62-1,55 (м, 2Н), 1,371,32 (м, 4Н), 0,95-0,88 (м, 3Н).
Примеры - фосфатные эфиры (В1 представляет собой -ОР(О)(ОН)2), представленные в табл. 28, получали в соответствии с общей методикой, представленной для примера 412.
Таблица 28
Пример № Фосфатный эфир примера № МУР Κΐ (мин) согласно НРЬС Способ проведения НРЬС М8 (М+1)
413 2 429,5 6,75 Ь 430
414 5 415,4 2,55 С 416
415 6 415,4 2,55 С 416
416 8 424,5 6,09 ь 425
417 10 424,5 6,08 ь 425
418 14 411,5 7,09 ь 412
419 15 411,5 3,53 с 412
420 16 411,5 3,53 с 412
421 19 411,5 3,37 с 412
422 20 411,5 3,50 с 412
423 21 411,5 3,56 с 412
424 22 411,5 3,56 с 412
425 23 411,5 3,66 с 412
426 24 411,5 3,38 с 412
427 25 411,5 3,38 с 412
428 26 425,5 9,97 ь 426
429 27 425,5 9,97 ь 426
430 28 411,5 7,08 ь 412
431 29 411,5 7,09 ь 412
432 31 439,5 0,94 с 440
433 32 411,0 0,82 6 412
434 33 411,0 0,82 о 412
435 34 425,5 8,82 ь 426
436 37 397,4 0,77 6 398
437 38 423,4 3,51 в 424
438 39 423,4 3,32 в 424
- 129 032415
439 41 423,5 7,19 Ь 424
440 42 437,5 3,79 В 438
441 45 431,5 6,63 ь 432
442 46 461,8 6,59 ь 462
443 47 461,8 6,59 ь 462
444 48 475,5 7,07 ь 476
445 50 445,5 8,18 ь 446
446 52 411,5 7,02 ь 412
447 53 411,5 7,03 ь 412
448 54 425,5 8,81 ь 426
449 57 449,5 7,34 ь 450
450 63 495,6 12,57 ь 496
451 64 465,5 8,20 ь 466
452 65 409,5 6,51 ь 410
453 66 423,5 7,04 ь 424
454 67 423,5 7,20 ь 424
455 68 423,5 7,11 ь 424
456 69 423,5 7,07 ь 424
457 70 425,5 3,40 с 426
458 71 427,5 5,44 ь 428
459 72 431,4 8,28 ь 432
460 73 473,5 7,77 ь 474
461 74 437,5 7,61 ь 438
462 75 437,5 7,69 ь 438
463 76 439,4 6,38 ь 440
464 77 439,5 3,53 с 440
465 78 441,5 5,84 ь 442
466 79 445,4 7,59 ь 446
- 130 032415
467 80 445,4 8,93 Ь 446
468 81 445,4 8,85 ь 446
469 82 445,4 8,85 ь 446
470 83 445,4 8,78 ь 446
471 84 449,5 6,00 ь 450
472 85 451,5 6,78 ь 452
473 86 451,5 6,68 ь 452
474 88 459,5 7,47 ь 460
475 89 461,5 2,97 с 462
476 90 461,5 3,13 с 462
477 91 462,4 3,93 ь 463
478 94 473,5 8,52 ь 474
479 95 473,5 8,61 ь 474
480 96 475,5 0,80 с 476
481 97 475,5 7,02 ь 476
482 99 475,5 6,95 ь 476
483 100 475,5 7,05 ь 476
484 102 479,4 8,24 ь 480
485 103 479,4 7,12 ь 480
486 104 479,4 7,04 ь 480
487 105 479,4 7,54 ь 480
488 107 479,6 7,70 ь 480
489 108 479,6 7,79 ь 480
490 109 488,5 4,29 ь 489
491 110 491,5 2,89 с 492
492 112 493,6 3,87 с 494
493 113 495,9 8,84 ь 496
494 117 497,5 3,20 с 498
- 131 032415
495 118 502,5 5,75 Ь 503
496 119 503,5 8,20 Ь 504
497 120 515,5 8,27 Ь 516
498 122 517,6 3,82 С 518
499 123 519,5 7,89 Ь 520
500 124 544,6 6,91 Ь 545
501 125 530,6 6,97 Ь 531
502 142 413,5 8,73 Ь 414
503 143 413,5 8,76 Ь 414
504 144 427,5 3,42 С 428
505 145 427,5 0,88 О 428,1
506 146 427,5 0,89 О 428,1
507 147 447,5 0,86 О 448,1
508 148 447,5 0,86 о 448,1
509 149 427,5 3,42 с 428
510 150 441,6 3,61 с 442
511 151 441,6 3,60 с 442
512 152 441,6 3,64 с 442
513 153 441,6 3,65 с 442
514 154 441,6 3,57 с 442
515 155 441,6 3,59 с 442
516 156 448,5 2,35 с 449
517 157 448,5 1,64 с 449
518 158 455,6 3,69 с 456
519 159 455,6 3,72 с 456
520 160 461,6 3,55 с 462
521 163 475,6 3,51 с 476
522 164 475,6 3,51 с 476
- 1з2 032415
523 165 475,6 3,79 С 476
524 166 476,6 1,84 С 477
525 167 476,6 1,88 С 477
526 169 477,6 2,60 С 478
527 170 477,6 3,16 С 478
528 171 477,6 3,34 С 478
529 172 477,6 3,32 с 478
530 173 489,6 3,75 с 490
531 175 507,6 3,10 с 508
532 177 413,5 3,22 с 414
533 178 413,5 3,24 с 414
534 179 427,5 9,13 ь 428
535 180 427,5 9,22 ь 428
536 181 427,5 3,41 с 428
537 182 427,5 3,44 с 428
538 183 441,6 3,56 с 442
539 176 441,6 3,55 с 442
540 186 383,4 0,67 о 384
541 187 397,5 0,98 о 398
542 191 425,5 8,40 ь 426
543 192 425,5 8,36 ь 426
544 193 475,5 7,47 ь 476
545 194 475,5 7,48 ь 476
546 195 459,5 8,58 ь 460
547 196 459,5 3,61 в 460
548 197 459,5 8,83 ь 460
549 198 459,5 8,83 ь 460
550 199 459,5 0,81 о 460
- 1зз 032415
551 200 459,5 7,71 Ь 460
552 201 459,5 0,84 0 460
553 202 475,5 0,77 0 476
554 203 463,4 7,12 ь 464
555 204 407,5 8,26 ь 408
556 205 421,5 8,73 ь 422
557 206 451,5 7,12 ь 452
558 207 437,5 6,57 ь 438
559 208 473,5 8,05 ь 474
560 209 473,5 8,01 ь 474
561 211 438,5 4,06 ь 439
562 213 500,6 0,93 о 501
563 214 473,5 8,40 ь 474
564 215 473,5 8,19 ь 474
565 216 445,5 0,85 с 446
566 217 445,5 0,83 о 446
567 221 445,5 0,83 о 446
568 223 445,5 0,82 о 446
569 226 401,4 0,80 о 402
570 227 401,4 0,81 6 402
571 228 415,5 7,32 ь 416
572 229 415,5 7,31 ь 416
573 230 429,5 0,89 о 430
574 233 402,4 0,46 о 403
575 234 395,5 0,93 о 396
576 235 395,5 0,94 о 396
577 236 381,5 0,88 о 396
578 237 381,5 0,88 о 396
- 134 032415
579 238 425,5 2,46 В 426
580 240 453,5 7,54 ь 454
581 243 475,5 7,75 ь 476
582 244 461,5 6,62 ь 462
583 245 461,5 6,61 ь 462
584 246 439,5 5,96 ь 440
585 247 467,5 6,80 ь 468
586 250 455,5 6,95 ь 456
587 251 455,5 6,86 ь 456
588 255 481,5 6,28 ь 482
589 260 481,5 6,28 ь 482
590 265 475,5 7,08 ь 476
591 266 441,5 7,50 ь 442
592 267 441,5 7,50 ь 442
593 268 459,5 0,88 с 456
594 269 459,5 0,88 о 456
595 270 397,5 0,72 с 398
596 272 411,5 0,80 с 412
597 274 439,5 0,86 6 440
598 275 425,5 1,01 в 426
599 277 425,5 1,01 в 426
600 278 425,5 8,39 ь 426
601 281 423,5 0,80 о 424
602 282 425,5 8,45 ь 426
603 284 443,5 0,80 с 444
604 289 480,5 0,60 о 481
605 290 480,5 0,60 с 481
606 292 430,5 0,64 с 431
- 135 032415
607 299 477,5 0,93 0 478
608 300 477,5 1,12 Μ 478
609 305 477,5 1,14 Μ 478
610 315 439,5 0,86 С 440
611 316 439,5 1,10 Μ 440
612 318 410,5 0,74 σ 411
613 327 444,5 5,64 ь 445
614 328 444,5 5,61 ь 445
615 332 472,5 6,00 ь 473
616 334 424,5 5,60 ь 425
617 335 424,5 1,32 с 425
618 337 479,5 6,98 ь 480
620 343 535,4 10,58 ь 536
621 345 444,0 0,81 с 445
622 346 423,5 10,11 ь 424
623 347 439,5 0,83 с 440
624 348 467,5 0,89 с 468
625 351 440,5 0,70 с 441
626 352 468,5 0,79 с 469
627 353 445,5 0,75 о 446
628 354 454,5 0,74 с 455
629 355 438,5 0,67 с 439
630 357 451,5 0,90 с 453
631 358 451,5 0,89 с 453
632 359 451,5 0,89 с 453
633 360 451,5 0,90 о 453
634 361 395,4 0,67 6 396
635 364 395,4 0,75 6 396
- 136 032415
636 367 407,5 8,46 Ь 408
637 368 407,5 8,45 ь 408
638 369 423,5 6,62 ь 424
639 370 405,5 6,35 ь 406
640 371 423,5 6,63 ь 424
641 372 457,5 7,56 ь 458
642 373 435,5 6,34 ь 436
643 374 457,5 8,79 ь 458
644 375 441,5 8,11 ь 442
645 376 421,5 9,01 ь 422
646 377 409,5 8,16 ь 410
647 378 405,5 8,16 ь 406
648 379 407,5 8,53 ь 408
649 380 407,5 8,53 ь 408
650 381 407,5 3,71 с 408
651 383 407,5 3,68 с 408
652 384 327,5 8,28 ь 328
653 385 327,5 8,42 ь 328
654 386 327,5 8,52 ь 328
655 387 327,5 9,51 ь 328
656 388 407,5 3,70 с 408
657 389 407,5 3,76 с 408
658 390 407,5 3,72 с 408
659 392 421,5 10,28 ь 422
660 393 421,5 10,13 ь 422
661 395 421,5 10,60 ь 422
662 399 458,5 0,83 с 459
663 400 458,5 0,83 о 459
664 402 472,5 7,37 ь 473
665 403 438,5 7,45 ь 439
666 409 410,4 6,36 ь 411
Пример 667.
((1Я,3Б)-1-Амино-3-((6Б)-6-((фенилсульфинил)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метилдигидрофосфат
К перемешанному прозрачному раствору ((1Я,3Б)-1-амино-3-((Б)-6-((фенилтио)метил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата (4 мг, 8,94 мкмоль), ^ΜБΟ (0,013 мл, 0,179 ммоль) и Ь-10-(-)-камфорсульфоновой кислоты (10,38 мг, 0,045 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и метаноле (0,2 мл), охлажденному на сухом льду, добавляли 77% т-СРВА (2,003 мг, 8,94 мкмоль). Температуру повышали до 0°С в течение 50 мин. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали. Путем очистки методом НРЬС с обращенной фазой (\Уа1ег5 ХЬп4де С18 19x100 мм; градиент 20-100% растворителя В в течение 8 мин; растворитель А: 10% ΜеΟΗ, 90% Н2О, 0,1% ΤΕΑ; растворитель В: 90% ΜеΟн, 10% Н2О, 0,1% ΤΕΑ), кон
- 137 032415 центрирования и лиофилизирования получали ((1К,38)-1-амино-3-((68)-6-((фенилсульфинил)метил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфат (3,6 мг, 7,38 мкмоль) в виде белого твердого вещества.
ЬС/М8 М = 464;
Время удерживания согласно НРЬС =6,43 мин (условия проведения Ь);
'Н-ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,73-7,67 (м, 2Н), 7,63-7,56 (м, 3Н), 7,08-6,96 (м, 3Н), 3,99-3,87 (м, 2Н), 3,18-3,09 (м, 1Н), 3,02 (ддд, 1=13,0, 7,3, 5,4 Гц, 1Н), 2,96-2,79 (м, 3Н), 2,73-2,56 (м, 1Н), 2,49 (дд,
1=13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,41-2,11 (м, 3Н), 2,07-1,89 (м, 4Н), 1,78-1,58 (м, 2Н).
Пример, представленный в табл. 29, получали в соответствии с общей методикой, описанной для примера 667.
Таблица 29
Прим. № Структура Μ\ν Κΐ (мин) согласно НРЬС Способ проведения НРЬС М8 (М+1)
668 γ-·\.νη2 Ηι°Ί ιί'Ψ'Τ / ΑΧ °ч° Г [ I но' он 443,5 2,20 С 444
Пример 669.
((1К,38)-1-Амино-3-((8)-6-((фенилсульфонил)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метилдигидрофосфат
К перемешанному прозрачному раствору ((1К,38)-1-амино-3-((8)-6-((фенилтио)метил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата (4 мг, 8,94 мкмоль) и
Ь-10-(-)-камфорсульфоновой кислоты (10,38 мг, 0,045 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и метаноле (0,2 мл) добавляли 77% т-СРВА (4,01 мг, 0,018 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего концентрировали. Путем очистки методом НРЬС с обращенной фазой (^а1ег8 ХЬпбде С18 19x100 мм; градиент 20-100% растворителя В в течение 8 мин; растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ТРА), концентрирования и лиофилизирования получали ((1К,38)-1-амино-3-((8)-6-((фенилсульфонил)метил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфат (3,3 мг, 6,88 мкмоль) в виде белого твердо го вещества.
ЬС/М8 М = 480;
Время удерживания согласно НРЬС = 6,98 мин (условия проведения Ь);
'Н-ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,98-7,92 (м, 2Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,68-7,59 (м, 2Н), 6,99 (кв, 1=7,9 Гц, 3Н), 3,98-3,84 (м, 2Н), 3,25 (дд, 1=6,4, 5,1 Гц, 2Н), 3,03-2,95 (м, 1Н), 2,84-2,76 (м, 2Н), 2,60 (дд,
1=16,6, 9,6 Гц, 1Н), 2,48 (дд, 1=13,1, 6,7 Гц, 1Н), 2,37 (ушир. с, 1Н), 2,18-1,87 (м, 6Н), 1,76-1,56 (м, 2Н). Примеры 672 и 673.
((1Я,38)-1-Амино-3-((8)-6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол (672) и ((1К,38)-1-амино-3-((К)-6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол (673):
К смеси пент-4-ин-1-ола (2 мл, 21,49 ммоль) в ТНР (20 мл) порциями в течение 15 мин добавляли гидрид натрия (1032 мг, 25,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин после добав- 138 032415 ления. а затем добавляли метилйодид (2.69 мл. 4з.О ммоль). Реакционную смесь нагревали при 4О°С в течение 6 ч. Аликвоту отбирали. концентрировали и анализировали методом ЯМР. Реакция была не завершена. Дополнительно добавляли гидрид натрия (1Оз2 мг. 25.8 ммоль) и метилйодид (2.69 мл. 4з.О ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 4О°С. Анализ аликвоты обнаруживал завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали Н2О. Органический слой сушили над Мд8О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали дистилляции при 9О-1ОО°С с получением 5-метоксипент-1-ина (95О мг. 9.68 ммоль) в виде прозрачной жидкости.
Получение 672В. (5К.78)-7-(6-(5-Метоксипент-1 -ин-1-ил)-7.8-дигидронафталин-2-ил)-Э-окса-1 азаспиро [4.4] нонан-2-он
нзс/ (672В)
К смеси 6-((5К.78)-2-оксо-Э-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-з.4-дигидронафталин-2илтрифторметансульфоната (1.Э5 г. з.2з ммоль). йодида меди(1) (0.062 г. О.з2з ммоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0.227 г. О.з2з ммоль) в ТЕА (з мл) добавляли 5-метоксипент-1-ин (1.587 г. 16.17 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М НС1. Органический слой сушили над Мд8О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (4О г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-100% ЕЮАс в процессе элюирования 12 о.к.). Фракции 28-зз выделяли. концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением (5К.78)-7-(6-(5-метоксипент-1-ин-1-ил)-7.8дигидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (1 г. 2.74 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 1.00 мин (условия проведения А);
ЬС/М8 М+1 = з46;
!Н-ЯМР (400 МГц. хлороформ-ό) δ 7.08-6.89 (м. зН). 6.69 (с. 1Н). 5.62 (с. 1Н). 4.44-4.22 (м. 2Н). з.52 (т. .1 6.2 Гц. 2Н). з.з9 (с. зН). з.14-2.97 (м. 1Н). 2.8з (т. Э=8.1 Гц. 2Н). 2.50 (т. Σ=7.2 Гц. 2Н). 2.46-2.з9 (м. 2Н). 2.зз (дд. 1=1з.2. 7.з Гц. 1Н). 2.21-2.09 (м. 2Н). 2.0з-1.92 (м. 2Н). 1.85 (квинт. Э=6.7 Гц. зН).
Получения 672С и 67зС. (5К.78)-7-((8)-6-(5-Метоксипентил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-зокса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (672С-изомер 1) и (5К.78)-7-((К)-6-(5-метоксипентил)-5.6.7.8тетрагидронафталин-2-ил)-з -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-2-он (67з-изомер 2):
К смеси (5 К. 7 8)-7-(6-(5-метоксипент-1 -ин-1-ил)-7.8-дигидронафталин-2-ил)-з-окса-1 азаспиро[4.4]нонан-2-она (105 мг. 0.287 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли катализатор Перлмана (20.17 мг. 0.144 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в атмосфере подаваемого из баллона Н2 в течение 1 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали полное гидрирование. Катализатор удаляли путем фильтрования. Смесь концентрировали в условиях вакуума с получением 105 мг целевого продукта. Отдельные изомеры разделяли с использованием хиральной колонки ΆΌ-Н 25хз см (внутр. диам.). 5 мкм. в условиях проведения 8ЕС (зо% МеОН в СО2). Две фракции получали и концентрировали досуха.
Пик 1: получали (5К.78)-7-((8)-6-(5-метоксипентил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (40 мг. 0.108 ммоль).
- 1з9 032415
Пик 2: получали (5В,78)-7-((В)-6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (38 мг, 0,102 ммоль).
Пример 672.
К смеси (5В,78)-7-((8)-6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (40 мг, 0,108 ммоль) в ЭМ8О (0,5 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 1н. МаОН (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали, а затем подкисляли добавлением ТРА. Смесь фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка Рйеиотеиех Ьииа 5 мкм С18 (30x100 мм); МеСМ (0,1% ТРА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; 30 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи. Получали ((1В,38)-1-амино-3-((8)-6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола трифторацетат (32 мг, 0,067 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 8,15 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М+1 = 346;
!Н-ЯМР в СЭзОЭ (400 МГц, метанол-б4) δ 7,05-6,94 (м, 3Н), 3,72-3,56 (м, 2Н), 3,42 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,19-3,03 (м, 1Н), 2,91-2,70 (м, 3Н), 2,50-2,28 (м, 2Н), 2,20-2,04 (м, 1Н), 2,03-1,86 (м, 4Н),
1.79- 1,65 (м, 2Н), 1,61 (квинт, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,53-1,23 (м, 7Н).
Пример 673.
К смеси (5В,78)-7-((В)-6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (40 мг, 0,108 ммоль) в ЭМ8О (0,5 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 1н. МаОН (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, а затем подкисляли добавлением ТРА. Смесь фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка Рйеиотеиех Ьииа 5 мкм С18 (30x100 мм); МеСМ (0,1% ТРА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; 30 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи. Получали ((1В,38)-1-амино-3-((В)-6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола трифторацетат (26 мг, 0,055 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 8,16 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М+1 = 346;
!Н-ЯМР в СЭ3ОЭ (400 МГц, метанол-б4) δ 7,02-6,96 (м, 3Н), 3,71-3,56 (м, 2Н), 3,42 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,18-3,02 (м, 1Н), 2,90-2,71 (м, 3Н), 2,49-2,29 (м, 2Н), 2,12 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 2,02-1,87 (м, 4Н),
1.79- 1,66 (м, 2Н), 1,66-1,55 (м, 2Н), 1,52-1,32 (м, 7Н).
Примеры 674 и 675.
((1В,3В)-1-Амино-3-(6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Получение 674А. (5В,7В)-7-(6-(5-Метоксипент-1 -ин-1-ил)-7,8-дигидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
К смеси 6-((5В,7В)-2-оксо-3 -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-3,4-дигидронафталин-2илтрифторметансульфоната (130 мг, 0,311 ммоль), йодида меди(1) (5,93 мг, 0,031 ммоль) и хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (21,86 мг, 0,031 ммоль) в ТЕА (311 мкл) добавляли 5-метоксипент-1ин (153 мг, 1,557 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали полное преобразование. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М НС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (40 г) с использованием градиента Е1ОАс/Нех (0-100% ЕЮАс в процессе элюирования 12 о.к.) с получением (5В,7В)-7-(6-(5-метоксипент-1-ин-1-ил)-
7,8-дигидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (70 мг, 0,192 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 0,99 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 366,4;
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,06-6,98 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,34 (дд, 1=12,5, 7,9 Гц, 2Н), 3,52 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,29-3,17 (м, 1Н), 2,78 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,46 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,40-2,31 (м, 2Н), 2,26 (дд, 1=13,3, 7,4 Гц, 1Н), 2,21-2,10 (м, 2Н), 2,03-1,91 (м, 1Н), 1,91-1,63 (м, 4Н).
- 140 032415
Получение 674В.
азаспиро[4.4]нонан-2-он (5К,7К)-7-(6-(5-Метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-
К раствору (5К,7К)-7-(6-(5-метоксипент-1 -ин-1-ил)-7,8-дигидронафталин-2-ил)-з-окса-1 азаспиро[4.4]нонан-2-она (70 мг, 0,192 ммоль) в ЕЮН (1596 мкл) и ЕЮАс (з19 мкл) при комнатной температуре добавляли гидроксид палладия на угле (26,9 мг, 0,0з8 ммоль). Реакционную смесь продували Н2 и перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи. Методом ЬСМ8 обнаруживали полное преобразование. Суспензию фильтровали через Се10е и концентрировали с получением (5К,7К)-7-(6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (70 мг, 0,188 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = 1,12 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 418,з.
Отдельные изомеры разделяли с использованием хиральной колонки О1-Н 25хз см (внутр. диам.), 5 мкм, в условиях проведения 8РС (з0% МеОН в СО2). Две фракции получали и концентрировали досуха.
Примеры 674 и ил)циклопентил)метанол
675. ((1К,зК)-1-Амино-з-(6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-
(5К,7К)-7-(6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1(21 мг, 0,057 ммоль) в диоксане (565 мкл) добавляли ЫаОН (565 мкл,
К раствору азаспиро[4.4]нонан-2-она 0,565 ммоль). Температуру повышали до 98°С и спустя 2 ч методом ЬСМ8 обнаруживали полное преобразование. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, и обратно экстрагировали водный слой ЕЮАс. Очистка методом препаративной НРЬС: Условия проведения: введение 2 мл, продолжительность градиента = 5 мин, значение В = 20-100%, время остановки = 15 мин, растворитель А: 0,1% ТРА в воде, растворитель В: 0,1% ТРА в МеСЫ, колонка = ЬиЫА, длина волны = 220 нм. Продукт затем преобразовывали до свободного основания путем экстрагирования ЭСМ в 1н. ЫаОН с получением ((1К,зК)-1-амино-з-(6-(5метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (10 мг, 0,028 ммоль).
Изомер 1.
Время удерживания согласно НРЬС = 8,18 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М+1 = з46,4;
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,04-6,92 (м, зН), з,71-з,58 (м, 2Н), з,42 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), з,з9 (с, зН), з,з1-з,25 (м, 1Н), 2,88-2,72 (м, зН), 2,з6 (дд, 1=16,4, 10,5 Гц, 1Н), 2,26-2,11 (м, зН), 2,02-1,91 (м, 1Н), 1,89-1,7з (м, зН), 1,7з-1,66 (м, 1Н), 1,66-1,5з (м, 2Н), 1,52-1,з2 (м, 7Н).
Изомер 2.
Время удерживания согласно НРЬС = 8,17 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М+1 = з46,4;
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,04-6,92 (м, зН), з,71-з,58 (м, 2Н), з,42 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), з,з9 (с, зН), з,з1-з,25 (м, 1Н), 2,88-2,72 (м, зН), 2,з6 (дд, 1=16,4, 10,5 Гц, 1Н), 2,26-2,11 (м, зН), 2,02-1,91 (м, 1Н), 1,89-1,7з (м, зН), 1,7з-1,66 (м, 1Н), 1,66-1,5з (м, 2Н), 1,52-1,з2 (м, 7Н).
Примеры 676 и 677. ((1К,з8)-1-Амино-з-((8)-6-(з-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол (676) и ((1К,з8)-1-амино-з-((К)-6-(з-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол (677):
νη2 СИ3 г η νη2
Ί А г Ж|
он и ί он
- 141 032415
Получение 676А.
азаспиро[4.4]нонан-2-он (5К,7 §)-7-(6-((з -Метоксифенил)этинил)-7,8-дигидронафталин-2-ил)-з-окса-1 -
(676А)
К смеси 6-((5К,7 8)-2-оксо-з -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-з,4-дигидронафталин-2илтрифторметансульфоната (100 мг, 0,240 ммоль), йодида меди(1) (4,56 мг, 0,024 ммоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (16,82 мг, 0,024 ммоль) в ТЕА (з мл) добавляли 1-этинил-зметоксибензол (0,091 мл, 0,719 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М НС1. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (12 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-100% ЕЮАс в процессе элюирования 20 о.к.). Фракции 15-17 выделяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением (5К,7 §)-7-(6-((з -метоксифенил)этинил)-7,8-дигидронафталин-2-ил)-з-окса-1 -азаспиро [4.4]нонан-2-она (68 мг, 0,170 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 1,09 мин (условия проведения А);
ЬС/М8 М44 = 400;
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,з0-7,22 (м, 1Н), 7,14-6,97 (м, 5Н), 6,92 (ддд, 1=8,4, 2,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,8з (с, 1Н), 6,42-6,01 (м, 1Н), 4,84 (с, зН), 4,41-4,25 (м, 2Н), з,зз (дт, 1=з,2, 1,6 Гц, 2Н), з,06 (тт, 1=11,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,86 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,49 (тд, 1=8,1, 1,з Гц, 2Н), 2,з0 (дд, Э=1з,0, 7,з Гц, 1Н), 2,192,05 (м, 2Н), 2,00-1,74 (м, зН).
Получения 676В и 677В. (5К,78)-7-((К)-6-(з-Метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-зокса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (677В) и (5К,78)-7-((8)-6-(з-метоксифенэтил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-з -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-2-он (677В):
К смеси (5К,7 8)-7-(6-((з -метоксифенил)этинил)-7,8-дигидронафталин-2-ил)-з -окса-1 азаспиро[4.4]нонан-2-она (68 мг, 0,170 ммоль) в МеОН (з мл) и этилацетате (1 мл) добавляли катализатор Перлмана (2з,90 мг, 0,170 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в атмосфере подаваемого из баллона Н2 в течение 1 ч. Смесь фильтровали для удаления катализатора и концентрировали в условиях вакуума. Отдельные изомеры разделяли с использованием хиральной колонки А8-Н 25хз см (внутр. диам.), 5 мкм, в условиях проведения 8РС (з7% МеОН в СО2). Две фракции получали и концентрировали досуха.
Изомер 1: получали (5К,78)-7-(6-(з-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (17 мг, 0,042 ммоль).
Изомер 2: получали (5К,78)-7-(6-(з-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (16 мг, 0,0з9 ммоль).
Пример 676.
К смеси (5К,7 8)-7-(6-(з -метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1 азаспиро[4.4]нонан-2-она (изомер 1, 17 мг, 0,042 ммоль) в МеОН (1 мл) и ИМ8О (0,5 мл) добавляли 1н. ЫаОН (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи, а затем охлаждали и подкисляли добавлением ТРА. Смесь фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РЕеиотеиех Ьииа 5 мкм С18 (з0х100 мм); МеСЫ (0,1% ТРА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; з0 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи. Получали ((1К,з§)-1-амино-з-(6-(з-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола трифторацетат (14 мг, 0,028 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 8,91 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М = з80;
Ή-ЯМР в СИзОИ (400 МГц, метанол-64) δ 7,18 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,05-6,96 (м, зН), 6,85-6,76 (м, 2Н), 6,74 (дд, 1=8,з, 1,9 Гц, 1Н), з,79 (с, зН), з,71-з,56 (м, 2Н), з,19-з,02 (м, 1Н), 2,89 (дд, 1=16,4, з,6 Гц, 1Н), 2,8з-2,75 (м, 2Н), 2,75-2,68 (м, 2Н), 2,50-2,з5 (м, 2Н), 2,20-2,06 (м, 1Н), 2,06-1,87 (м, 4Н), 1,82-1,61 (м, 4Н), 1,5з-1,з6 (м, 1Н).
Пример 677.
К смеси (5К,78)-7-(6-(з-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (изомер 2, 16 мг, 0,042 ммоль) в МеОН (1 мл) и ИМ8О (0,5 мл) добавляли 1н. ЫаОН (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи, а затем охлаждали и подкисляли
- 142 032415 добавлением ΤΡΑ. Смесь фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка Рйеиотеиех Ьииа 5 мкм С18 (30x100 мм); МеСЧ (0,1% ΤΡΑ)/вода (0,1% ΤΡΑ); градиент 20-100% в течение 15 мин; 30 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи. Получали ((1К,38)-1-амино-3-(б-(3-метоксифенэтил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола трифторацетат (14 мг, 0,028 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 8,89 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М41 = 380;
!Н-ЯМР в СО3ОЭ (400 МГц, метанол-д4) δ 7,18 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,04-б,97 (м, 3Н), б,85-б,77 (м, 2Н), б,74 (дд, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,71-3,57 (м, 2Н), 3,20-3,02 (м, 1Н), 2,89 (дд, >16,5, 3,3 Гц, 1Н), 2,83-2,75 (м, 2Н), 2,75-2,б9 (м, 2Н), 2,50-2,3б (м, 2Н), 2,19-2,06 (м, 1Н), 2,06-1,88 (м, 4Н), 1,81-1,64 (м, 4Н), 1,44 (дтд, 1=12,8, 10,4, 5,9 Гц, 1Н).
Примеры б78 и б79. ((1К,3§)-1-Амино-3-((К)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол (б78) и ((1К,38)-1-амино-3-((§)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол (б79):
Получение 678α. 3-(б-((5К,78)-2-Оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)пропил-4-метилбензолсульфонат
К смеси б-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-3,4-дигидронафталин-2илтрифторметансульфоната (330 мг, 0,791 ммоль), йодида меди(1) (15,0б мг, 0,079 ммоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (55,5 мг, 0,079 ммоль) в ΤΕΑ (3 мл) добавляли бензилпропаргиловый эфир (0,572 мл, 3,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М НС1. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (40 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-100% ЕЮАс в процессе элюирования 12 о.к.). Фракции 28-31 извлекали, концентрировали и сушили в условиях вакуума. Твердое вещество растворяли в МеОН (10 мл), и добавляли катализатор Перлмана (111 мг, 0,791 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в условиях подаваемого из баллона водорода в течение 18 ч. Смесь фильтровали для удаления катализатора и концентрировали в условиях вакуума. Твердые вещества растворяли в пиридине (5 мл), а затем добавляли пара-толуолсульфанонилхлорид (452 мг, 2,372 ммоль). Спустя 2 ч дополнительно добавляли пара-толуолсульфанонилхлорид (452 мг, 2,372 ммоль). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали Н2О. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (40 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-100% ЕЮАс в процессе элюирования 20 о.к.). Фракции 20-22 концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением 3-(б-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)пропил-4-метилбензолсульфоната (200 мг, 0,414 ммоль).
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,82 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,05-6,89 (м, 3Н), 5,54 (с, 1Н), 4,41-4,24 (м, 2Н), 4,08 (т, Э=б,5 Гц, 2Н), 3,11-2,95 (м, 1Н), 2,77 (тд, 1=10,0, 5,4 Гц, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,40-2,26 (м, 2Н), 2,21-2,08 (м, 2Н), 2,03-1,73 (м, бН), 1,70-1,55 (м, 2Н), 1,48-1,32 (м, 2Н).
Получения 678В и 679В. (5К,78)-7-((К)-б-(3-Этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (678В) и (5К,7§)-7-((К)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (679В)
К этанолу (0,5 мл, 0,248 ммоль) добавляли натрий (114 мг, 4,9б ммоль). Смесь перемешивали до расходования металлического натрия. Добавляли раствор 3-(б-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропил-4-метилбензолсульфоната (120 мг,
- 143 032415
0,248 ммоль) в ОМР, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (12 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-100% ЕЮАс в процессе элюирования 21 о.к.). Получали 65 мг смеси изомеров. Отдельные изомеры разделяли с использованием хиральной колонки А8-Н 5 мкм 25x3 см (внутр. диам.) в условиях проведения 8РС (27% МеОН в СО2). Две фракции получали и концентрировали досуха.
Изомер 1: получали (5К,78)-7-((К)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (30 мг, 0,084 ммоль).
Изомер 2: получали (5К,78)-7-((8)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (31 мг, 0,087 ммоль).
Пример б78.
К смеси (5К,78)-7-((К)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (30 мг, 0,084 ммоль) в ЭМ8О (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 1н. ЫаОН. Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Смесь охлаждали и подкисляли добавлением ТРА. Смесь фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РНепотепех Рипа 5 мкм С18 (30x100 мм); МеСЫ (0,1% ТРА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; 30 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи. Вещество вливали в 1н. ЫаОН (50 мл), перемешивали в течение 1 ч и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением ((1К,38)-1-амино-3-((К)-б-(3этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (21 мг, 0,0б0 ммоль).
Время удерживания согласно НРРС = 6,57 мин (условия проведения Р);
ИС/М8 М41 = 332;
!Н-ЯМР в С1);О1) (400 МГц, метанол-б4) δ 7,10-6,78 (м, 3Н), 3,61-3,40 (м, 6Н), 3,02 (тт, 1=11,2, 7,0 Гц, 1Н), 2,90-2,70 (м, 3Н), 2,37 (дд, 1=16,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,23 (дд, 1=13,1, 7,6 Гц, 1Н), 2,09-1,85 (м, 3Н), 1,85-1,64 (м, 5Н), 1,61-1,51 (м, 1Н), 1,49-1,31 (м, 3Н), 1,21 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример б79.
К смеси (5К,78)-7-((8)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (30 мг, 0,084 ммоль) в ЭМ8О (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 1н. ЫаОН. Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Смесь охлаждали, подкисляли добавлением ТРА, фильтровали и очищали методом НРРС. Условия проведения НРРС: колонка РНепотепех Рипа 5 мкм С18 (30x100 мм); МеСЫ (0,1% ТГА)/вода (0,1% ТРА); градиент 20-100% в течение 15 мин; 30 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи. Вещество вливали в 1н. ЫаОН (50 мл), перемешивали в течение 1 ч и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением ((1К,38)-1-амино-3-((8)-б-(3-этоксипропил)-
5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (18 мг, 0,049 ммоль).
Время удерживания согласно НРРС = 6,57 мин (условия проведения Р);
ИС/М8 М41 = 332;
!Н-ЯМР в С1);О1) (400 МГц, метанол-б4) δ 7,20-6,76 (м, 3Н), 3,59-3,43 (м, 6Н), 3,03 (тт, 1=11,2, 7,0 Гц, 1Н), 2,90-2,67 (м, 3Н), 2,36 (дд, 1=16,2, 10,5 Гц, 1Н), 2,26 (дд, 1=12,8, 7,0 Гц, 1Н), 2,09-1,88 (м, 3Н), 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,74-1,64 (м, 3Н), 1,59 (т, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,50-1,28 (м, 3Н), 1,20 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример б80.
((1Я,3К)-1-Амино-3-((8)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил) метанол
Получение 680А. (5К,7К)-7-((К)-б-(Бут-3-ен-1-ил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
К раствору ((К)-б-((5К,7К)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)метил-4-метилбензолсульфоната (250 мг, 0,549 ммоль) и бромида меди(1) (157 мг, 1,098 ммоль) в ТНР (5 мл) при комнатной температуре добавляли аллилмагнийбромид (1100 мкл, 10,98 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором
- 144 032415
ЫН3С1 и водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой собирали, сушили над Ыа28О4, концентрировали на роторном испарителе с получением (5К,78)-7-((8)-6-(4-(диметиламино)бензил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3 -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-2-она.
ЬС/М8 М'1 = 326.
Получение 680В. 3 -((8)-6-((5К,7К)-2-Оксо-3 -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)пропаналь
н (680В)
К раствору (5В,7В)-7-(В)-6-(бут-3 -ен-1 -ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (220 мг, 0,676 ммоль) в ТНР (15 мл) при комнатной температуре добавляли ЫМО (158 мг, 1,352 ммоль) и тетроксид осмия (6,37 мкл, 0,020 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли перйодат натрия (578 мг, 2,70 ммоль) в Н2О (1 мл) и формировался осадок. Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ЫН4С1 и водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой собирали, сушили над Ыа28О4, концентрировали на роторном испарителе с получением 3 -((8)-6-((5В,7В)-2-оксо-3 -окса-1 -азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)пропаналя.
ЬС/М8 М'1 = 328.
Получение 680С. (5В,7К)-7-((8)-6-(3-Этоксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
К раствору 3-((8)-6-((5В,7В)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)пропаналя (200 мг, 0,611 ммоль), этокситриметилсилана (361 мг, 3,05 ммоль), триэтилсилана (355 мг, 3,05 ммоль) в нитрометане (2 мл) при 0°С добавляли хлорид железа(111) (9,91 мг, 0,061 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали и очищали методом препаративной НРЬС с получением (5В,7В)-7-((8)-6-(3-этоксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3окса-1 -азаспиро [4.4] нонан-2-она.
ЬС/М8 М'1 = 358.
Пример 680.
К раствору полученного на предыдущей стадии неочищенного (5В,7В)-7-((8)-6-(3-этоксипропил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли ЬЮН (15,77 мг, 0,659 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс. Органический слой собирали, сушили над Ыа28О4 и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной НРЬС: колонка РЕеиотеиех Ьипа С18 5 мкм 21,2x100 мм; растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ТРА. продолжительность градиента = 15 мин; начальное значение В = 0%, конечное значение В = 100%; время остановки = 25 мин. ((1В,38)-1-амино-3-((8)-6-((2)-гекс-2-ен-1-илокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол.
ЬС/М8 М'1 = 332.
Способ НРЬС: условия проведения Ь; Β1 согласно НРЬС = 6,86 мин;
'Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,00-6,90 (м, 3Н), 3,60-3,50 (м, 6Н), 2,80-2,60 (м, 3Н), 2,41-1,80 (м, 6Н), 1,78-1,30 (м, 9Н), 1,24 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Примеры 681 и 682.
((1В,38)-1-Амино-3-((8)-6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол (681) и ((1Β, 38)-1 -амино-3-((В)-6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол (682):
- 145 032415
Получение 681А.
азаспиро[4.4]нонан-2-он (5К,7 8)-7-(6-((2-Метоксифенил)этинил)-7,8-дигидронафталин-2-ил)-3-окса-1 -
К смеси 6-((5К,7 8)-2-оксо-3 -окса-1-азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-3,4-дигидронафталин-2илтрифторметансульфоната (64 мг, о,153 ммоль), йодида медиД) (2,92 мг, о,о15 ммоль) и хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (1о,76 мг, о,о15 ммоль) в ТЕА (3 мл) добавляли 1-этинил-2метоксибензол (о,о59 мл, о,46о ммоль). Реакционную смесь нагревали при 6о°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М НС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (24 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (о-1оо% Е1ОАс в процессе элюирования 12 о.к.). Фракции 2о-23 выделяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением (5К,78)-7-(6-((2-метоксифенил)этинил)-7,8-дигидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (45 мг, о,113 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 1,о7 мин (условия проведения А);
ЬС/М8 М+1 = 4оо.
Получения 681В и 682В. (5К,78)-7-(6-(2-Метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3окса-1 -азаспиро [4.4] нонан-2-он
К смеси (5К,7 8)-7-(6-((2-метоксифенил)этинил)-7,8-дигидронафталин-2-ил)-3 -окса-1 азаспиро[4.4]нонан-2-она (45 мг, о,113 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли катализатор Перлмана (15,82 мг, о,113 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в течение ночи в атмосфере подаваемого из баллона Н2. Смесь фильтровали для удаления катализатора, а затем концентрировали в условиях вакуума с получением 45 мг смеси изомеров. Отдельные изомеры разделяли с использованием хиральной колонки О1-Н 5 мкм 25х3 см (внутр. диам.) в условиях проведения 8ЕС (35% МеОН в СО2). Две фракции получали и концентрировали досуха.
Изомер 1: получали (5К,78)-7-(6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (14 мг, о,о35 ммоль).
Изомер 2: получали (5К,78)-7-(6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (14 мг, о,о35 ммоль).
Пример 681.
К смеси (5К,78)-7-(6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3 -окса-1 азаспиро[4.4]нонан-2-она (4о мг, о,Ю8 ммоль) в ЭМ8О (о,5 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 1н. №1ОН (о,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 4 ч, охлаждали, а затем подкисляли добавлением ТЕА. Смесь фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РЕепотепех Ьипа 5 мкм С18 (3ох1оо мм); МеСN (о,1% ТЕА)/вода (о,1% ТЕА); градиент 2о-1оо% в течение 15 мин; 3о мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи с получением ((1К,38)-1-амино-3-((К)-6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола трифторацетата (26 мг, о,о55 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 8,87 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М4 = 38о;
'Н-ЯМР в СО3ОЭ (4оо МГц, метанол-б4) δ 7,21-7,1о (м, 2Н), 7,о5-6,96 (м, 3Н), 6,91 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,86 (тд, 1=7,4, 1,о Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,72-3,54 (м, 2Н), 3,2о-3,о3 (м, 1Н), 2,97-2,69 (м, 5Н), 2,48-2,35 (м, 2Н), 2,21-1,86 (м, 5Н), 1,8о-1,57 (м, 4Н), 1,52-1,36 (м, 1Н).
Пример 682.
К смеси (5К,78)-7-(6-(5-метоксипентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (4о мг, о,Ю8 ммоль) в ЭМ8О (о,5 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 1н. №1ОН (о,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 4 ч, охлаждали, а затем подкисляли добавлением ТЕА. Смесь фильтровали и очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка
- 146 032415
Рйепотепех Ьипа 5 мкм С18 (ЭОх1ОО мм); МеСЫ (0.1% ТРА)/вода (0.1% ТЕА); градиент 20-100% в течение 15 мин; з0 мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли и лиофилизировали в течение ночи с получением ((1К.з8)-1-амино-з-((К)-6-(2-метоксифенэтил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола трифторацетата (26 мг. 0.055 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 8.97 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М+1 = з80;
М8 (т+1) = з80;
!Н-ЯМР в СОз,ОЭ (400 МГц. метанол-04) δ 7.21-7.10 (м. 2Н). 7.04-6.97 (м. зН). 6.91 (д. 1=7.9 Гц. 1Н). 6.86 (тд. 1=7.4. 1.1 Гц. 1Н). Э.8Э (с. зН). з.72-з.54 (м. 2Н). з.19-з.0з (м. 1Н). 2.96-2.70 (м. 5Н). 2.49-2.з5 (м. 2Н). 2.20-1.87 (м. 5Н). 1.82-1.57 (м. 4Н). 1.4з (дтд. 1=12.8. 10.5. 6.1 Гц. 1Н).
Пример 68з. ((1К.зК)-1-Амино-з-((8)-6-(2-метоксифенэтил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Получение 68зА. (5К.7К)-7-((8)-6-(2-Метоксифенэтил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
К перемешанной смеси ((К)-6-((5К.7К)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1.2.з.4тетрагидронафталин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (50 мг. 0.110 ммоль) и бромида меди(1) (Э1.5 мг. 0.220 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли реактив Гриньяра. (2-метоксибензил)магнийхлорид (2195 мкл. 0.549 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С. медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 суток. Смесь нагревали при 60°С дополнительно в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли 1 мл воды. и смешивали смесь с ЕЮАс (зо мл) и водой (20 мл). Органическую фазу разделяли и промывали насыщенным раствором ЫН4С1 (2х20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии с использованием 18СО (колонка с 24 г силикагеля. элюирование градиентом 0-60% ЕЮАс в гексане) получали (5К.7К)-7-((8)-6-(2-метоксифенэтил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он.
ЬС/М8 М+1 = 406.
Получение 68зВ. ил)циклопентил)метанол.
((1К.зК)-1-Амино-з-((8)-6-(2-метоксифенэтил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-
(5К.7К)-7-((8)-6-(2-Метоксифенэтил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он смешивали с 1.4-диоксаном (2 мл). водой (0.5 мл) и гидратом гидроксида лития (69.1 мг. 1.646 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Смесь охлаждали и фильтровали. фильтрат концентрировали в условиях вакуума. остаток растворяли в ЭСМ (20 мл). промывали водой (5 мл). сушили (Ыа28О4) и концентрировали в условиях вакуума. Остаток лиофилизировали с получением ((1К.зК)-1-амино-з-((8)-6-(2-метоксифенэтил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола (25 мг в две стадии).
ЬС/М8 М+1 = з80;
К! согласно НРЬС = 7.84 мин (условия проведения Ь);
!Н-ЯМР (400 МГц. метанол-04) δ 7.24-7.09 (м. 2Н). 7.0з-6.80 (м. 5Н). Э.8Э (с. зН). з.59-з.42 (м. 2Н). 2.98-2.67 (м. 5Н). 2.40 (дд. 1=15.4. 10.6 Гц. 1Н). 2.26-1.8з (м. 4Н). 1.79-1.54 (м. 6Н). 1.50-1.25 (м. 2Н).
- 147 032415
Пример 684.
((1К^)-1-Амино-3-((К)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол
Получение 684А. (5К^)-7-((К)-6-((3-Метоксифенокси)метил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-3окса-1 -азаспиро [4.4]нонан-2-он
К смеси 3-метоксифенола (123 мг. 0.988 ммоль) в безводном ΌΜΕ (3 мл) добавляли трет-бутоксид калия (790 мкл. 0.790 ммоль) в ΐ-ВиОН (1 Μ). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин. добавляли ((Κ.)-6-((5Κ,7δ)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонаи-7-ил)-1.2.3.4тетрагидронафталин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (90 мг. 0.198 ммоль) в ΌΜΕ (2 мл) и перемешивали смесь при 65°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 0°С. Смесь поглощали ЕЮАс (30 мл). промывали насыщенным раствором NаНСОз (3x20 мл). сушили Ща^О4) и концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали очистке методом флэшхроматографии (колонка с 12 г силикагеля. элюирование градиентом 0-70% этилацетата в гексанах. продолжительность градиента = 18 мин. окончание при 45% ЕЮАс) с получением (5Κ,7δ)-7-((Β)-6-((3метоксифенокси)метил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонаи-2-она (70 мг).
ЬС/Μδ Μ4 = 408.
Пример 684.
(5В^)-7-((В)-6-((3-Метоксифенокси)метил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонап-2-он (25 мг. 0.061 ммоль) в диоксане (2 мл) смешивали с водой (0.5 мл). добавляли гидрат гидроксида лития (25.7 мг. 0.613 ммоль) и перемешивали смесь при 100°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения. смесь фильтровали и промывали ΜеОН. объединенные растворители выпаривали. и очищали остаток методом препаративной НРЬС: колонка РЬеиотеиех Ьииа С18 5 мкм 21.2x100 мм; растворитель А: 10% ΜеОН. 90% Н2О. 0.1% ТРА; растворитель В: 90% ΜеОН. 10% Н2О. 0.1% ТРА. продолжительность градиента = 15 мин; начальное значение В = 0%. конечное значение В = 100%; время остановки 20 мин. Собранную фракцию подщелачивали добавлением насыщенного раствора NаНСОз. концентрировали в условиях вакуума. водный слой экстрагировали ΩΕΜ (3x20 мл). сушили Ща^О4) и концентрировали в условиях вакуума с получением ((1В^)-1-амино-3-((В)-6-((3метоксифенокси)метил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (15 мг) в виде белого твердого вещества.
ЬС/Μδ Μ+1 = 382;
Время удерживания согласно НРЬС = 7.19 мин (условия проведения Ь);
!Н-ЯМР (400 МГц. метанол-44) δ 7.25-7.12 (м. 1Н). 7.07-6.96 (м. 3Н). 6.59-6.47 (м. 3Н). 3.94 (д. 1=6.4 Гц. 2Н). 3.79 (с. 3Н). 3.65-3.48 (м. 2Н). 3.15-2.80 (м. 4Н). 2.59 (дд. 1=16.4. 10.5 Гц. 1Н). 2.40-1.79 (м. 7Н). 1.70-1.51 (м. 2Н).
Пример 685.
(1В^)-1-Амино-3-(^)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанол
Пример 685 получали в соответствии с методикой. представленной для примера 684 с использованием (5В^)-7-((В)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонап-2-она.
ΜΑ 381.2;
- 148 032415
ΜБ (Μ+1) = 382;
Время удерживания согласно НРЬС: 8,20 мин (условия проведения Ь). Примеры 686 и 687.
((1Я,3Я)-1-Амино-3-(6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Получение 686А. (Е)-2-(4-((5Я,7Я)-2-Оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)бензилиден)янтарная кислота
К смеси К2СО3 (0,980 г, 7,09 ммоль), (5Я,7Я)-7-(4-бромфенил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (1,5 г, 5,06 ммоль) и метилен янтарной кислоты (0,857 г, 6,58 ммоль) в ацетонитриле (14,98 мл) медленно добавляли воду (4,50 мл). Смесь перемешивали до завершения выделения СО2, а затем барботировали азотом в течение 5 мин. Затем добавляли ацетат палладия(П) (0,057 г, 0,253 ммоль) и три-ортотолилфосфин (0,154 г, 0,506 ммоль). Реакционную смесь барботировали азотом еще в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 85°С в течение ночи. Согласно данным ^СΜБ реакция была завершена. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали 1н. №ОН. Водные слои объединяли и подкисляли до рН 1-2 добавлением концентрированной НС1. Водный слой экстрагировали несколько раз ΕΐΟΑ^ Органические слои объединяли, сушили над №2БО4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (Е)-2-(4-((5Я,7Я)-2-оксо-3окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)бензилиден)янтарной кислоты (1,907 г, 5,52 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 0,63 мин (условия проведения С);
ЬС^Б Μ+1 = 346,3.
Получение 686В. 2-(4-((5Я,7Я)-2-Оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)бензил)янтарная кислота
К смеси (Е)-2-(4-((5Я,7Я)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)бензилиден)янтарной кислоты (1,75 г, 5,07 ммоль) в ΜеΟΗ (100 мл) добавляли катализатор Перлмана (0,356 г, 0,507 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи. Методом ^СΜБ обнаруживали полное преобразование. Катализатор удаляли путем фильтрования через Се11ке, и получали 2-(4-((5Я,7Я)-2-оксо-3окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)бензил)янтарную кислоту (2 г, 5,76 ммоль) после концентрирования в условиях пониженного давления.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,63 мин (условия проведения С);
ЬС^Б Μ+1 = 348,3.
Получение 686С. Метил-4-оксо-6-((5Я,7Я)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-карбоксилат
К серной кислоте (30 мл) добавляли 2-(4-((5Я,7Я)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7ил)бензил)янтарную кислоту (1,761 г, 5,07 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Методом ^СΜБ обнаруживали полное преобразование. Раствор охлаждали до 0°С, а затем
- 149 032415 по каплям добавляли МеОН (25,4 мл). Спустя 2 ч реакция была завершена согласно данным ЬСМ8. Реакционную смесь выливали на лед, водный слой несколько раз экстрагировали Е1ОАс до тех пор, пока согласно данным ЬСМ8 из водного слоя не исчезал целевой продукт. Полученное твердое вещество очищали методом 18СО, используя от 100% гексанов до 100% ЕЮЛс в качестве элюента, с получением метил-4-оксо-6-((5К,7К)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2карбоксилата (1,54 г, 4,48 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 0,74 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М41 = 344,3;
'Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7,89 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=1,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,48 (ушир. с, 1Н), 4,45-4,32 (м, 3Н), 3,79-3,71 (м, 3Н), 3,37-3,16 (м, 4Н), 3,05-2,91 (м, 1Н), 2,91-2,81 (м, 1Н), 2,43 (дд, 1=13,6, 7,5 Гц, 1Н), 2,35-2,22 (м, 1Н), 2,22-2,14 (м, 1Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,941,82 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 1Н).
Получение 686Ό. Метил-6-((5К,7К)-2-оксо-3-окса-1 -азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-карбоксилат
К раствору метил-4-оксо-6-((5К,7К)-2-оксо-3 -окса-1 -азаспиро [4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-карбоксилата (1,54 г, 4,48 ммоль) в Е1ОН (44,8 мл) добавляли Р4(ОН)2 (0,630 г, 0,448 ммоль). Реакционную смесь помещали на ночь в атмосферу водорода. Методом ЬСМ8 обнаруживали полное преобразование. Смесь фильтровали через СеШе для удаления катализатора, и концентрировали раствор в условиях пониженного давления с получением метил-6-((5К,7К)-2-оксо-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (1,45 г, 4,40 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 0,87 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М41 = 330,3.
Получение 686Е. (5К,7К)-7-(6-(Гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
К смеси метил-6-((5К,7К)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2карбоксилата (1,35 г, 4,10 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли боргидрид лития в ТНР (4,10 мл, 8,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали, и гасили реакционную смесь добавлением воды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали Н2О. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением (5К,7К)-7-(6(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (1 г, 3,32 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 0,74 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М41 = 302,1;
Разделение изомеров.
Аппарат: Вегдег 8РС МС111;
Условия проведения препаративной 8РС:
колонка: СЫга1Рак АИ-Н 3x25 см, 5 мкм;
температура колонки: 40°С;
скорость потока: 200 мл/мин;
подвижная фаза: СО2/МЕОН = 60/40;
программа введения: пакетное введение (2,5 мин/цикл);
концентрация образца (мг/мл): 40 мг/мл;
длина волны детектора: 220 нм.
Изомер 1: время удерживания согласно НРЬС = 0,74 мин (условия проведения С); ЬС/М8 М41 = 302,1; '11-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7,07 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,99-6,90 (м, 2Н), 5,50 (ушир. с, 1Н), 4,35 (кв, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,66 (дд, 1=6,3, 1,7 Гц, 2Н), 3,25-3,09 (м, 1Н), 2,95-2,77 (м, 3Н), 2,50 (дд, 1=16,3, 10,8 Гц, 1Н), 2,39 (дд, 1=13,6, 7,5 Гц, 1Н), 2,27-2,12 (м, 2Н), 2,10-1,93 (м, 3Н), 1,87 (дд, 1=13,6, 11,0 Гц, 1Н), 1,811,70 (м, 1Н), 1,53-1,38 (м, 2Н).
- 150 032415
Изомер 2: время удерживания согласно НРЬС = 0,74 мин (условия проведения С) ЬС/М8М+1 = 302,1.
Получения 686Р и 687Р. (6-((5В,7В)-2-Оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат
(5В,7В)-7-(6-(Гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (изомер 1 из получения 686Е, 410 мг, 1,360 ммоль) растворяли в безводном пиридине (1360 мкл) и одной порцией добавляли паратолуолсульфонилхлорид (519 мг, 2,72 ммоль). Полученную смесь оставляли для протекания реакции при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток растворяли в ЭСМ и наносили на колонку с большим запасом ЭСМ (для предотвращения кристаллизации продукта на колонке). Путем очистки методом флэш-хроматографии с использованием 18СО (колонка с 40 г силикагеля, 20-100% этилацетата в гексанах) получали (6-((5В,7В)-2-оксо-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (550 мг,
1,207 ммоль).
Получение 686Р (изомер 1): время удерживания согласно НРЬС = 1,00 мин (условия проведения С); ЬС/М8 М+1 = 456,1.
Получение 687Р (изомер 2): время удерживания согласно НРЬС = 0,99 мин (условия проведения С); ЬС/М8 М+1 = 456,1;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,88-7,78 (м, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,43-7,33 (м, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,07-6,98 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 5,20 (ушир. с, 1Н), 4,41-4,25 (м, 2Н), 4,02 (дд, 1=6,6, 2,0 Гц, 2Н), 3,23-3,07 (м, 1Н), 2,92-2,73 (м, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,48-2,28 (м, 2Н), 2,28-2,10 (м, 3Н), 2,06-1,92 (м, 2Н), 1,85 (дд, 1=13,6, 11,2 Гц, 1Н), 1,78-1,65 (м, 1Н), 1,60-1,55 (м, 1Н), 1,50-1,36 (м, 1Н).
Примеры 686 и 687.
К суспензии (6-((5В,7В)-2-оксо-3-окса-1 -азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)метил-4-метилбензолсульфоната (получение 686Р, 0,030 г, 0,066 ммоль) в диоксане (0,5 мл) добавляли 3-метоксифенол (0,108 мл, 0,988 ммоль), а затем при комнатной температуре трет-бутоксид калия (0,074 г, 0,659 ммоль). Затем смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч, после чего методом ЬСМ8 обнаруживали полное расходование исходного вещества. К этому раствору при комнатной температуре добавляли МаОН (0,5 мл, 0,500 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Методом ЬСМ8 обнаруживали полное расходование исходного вещества. Раствор очищали методом препаративной НРЬС: условия введения = 2 мл, продолжительность градиента = 5 мин, значение В = 20-100%, время остановки = 15 мин, растворитель А= 0,1% ТРА в воде, растворитель В: 0,1% ТРА в МеСМ, колонка = ЬИМА, длина волны = 220 нм. Получали ((1В,3В)-1-амино-3-(6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола трифторацетат (21 мг, 0,040 ммоль) в виде белого твердого вещества с чистотой >95%.
Пример 687 получали из соединения получения 687Р в соответствии с общей методикой, представленной для примера 686.
Пример 686 (изомер 1): время удерживания согласно НРЬС = 8,19 мин (условия проведения Ь); ЬС/М8 М+1 = 382,1; !Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,22-7,12 (м, 1Н), 7,09-7,03 (м, 1Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 6,59-6,48 (м, 3Н), 3,94 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,65 (дд, 1=11,9, 6,4 Гц, 2Н), 2,96 (дд, 1=16,6, 5,0 Гц, 1Н), 2,90-2,82 (м, 2Н), 2,60 (дд, 1=16,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,33-2,14 (м, 4Н), 2,11 (с, 1Н), 1,90-1,72 (м, 3Н), 1,61 (с, 1Н).
Пример 687 (изомер 2): время удерживания согласно НРЬС = 8,17 мин (условия проведения Ь); ЬС/М8 М+1 = 382,1; !Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,22-7,12 (м, 1Н), 7,09-7,03 (м, 1Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 6,59-6,48 (м, 3Н), 3,94 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,65 (дд, 1=11,9, 6,4 Гц, 2Н), 2,96 (дд, 1=16,6, 5,0 Гц, 1Н), 2,90-2,82 (м, 2Н), 2,60 (дд, 1=16,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,33-2,14 (м, 4Н), 2,11 (с, 1Н), 1,90-1,72 (м, 3Н), 1,61 (с, 1Н).
- 151 032415
Фосфорилированные примеры
Пример 688.
((1Я,3Б)-1-Амино-3-((Я)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метилдигидрофосфат
К смеси ((1Я,3Б)-1-амино-3-((Я)-6-((3-метоксифенокси)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола (1,5 мг, 3,93 мкмоль) в ΜеСN (1 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (15,90 мкл, 0,197 ммоль) и пирофосфорилхлорид (14,85 мг, 0,059 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. При 0°С добавляли воду (0,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь очищали методом препаративной НРЬС: (колонка РЕепотепех Ьипа С18 5 мкм 21,2x100 мм; растворитель А: 10% ΜеΟΗ, 90% Н2О, 0,1% ΤΕΑ, Растворитель В: 90% ΜеΟΗ, 10% Н2О, 0,1% ΤΕΑ; продолжительность градиента = 15 мин; начальное значение В = 0%, конечное значение В = 100%; время остановки = 25 мин) с получением 1 мг ((1Я,3Б)-1-амино-3((Я)-6-((3-метоксифенокси)-метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метилдигидрофосфата.
ЬС^Б Μ+1 = 462;
Як согласно НРЬС =7,07 мин (условия проведения Ь);
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,17 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=2,9 Гц, 3Н), 6,60-6,46 (м, 3Н), 4,043,86 (м, 4Н), 3,79 (с, 3Н), 3,15 (с, 1Н), 3,00-2,81 (м, 2Н), 2,66-2,48 (м, 2Н), 2,33-1,90 (м, 8Н), 1,82-1,68 (м, 1Н).
- 152 032415
Следующие соединения получали в соответствии с общими методиками, представленными для примера 688.
Прим № Структура МХУ Ш (мин) согласно НРЬС Условия проведения НТ'Т.С М8 (М+1) Комментарий
689 СН3 1—4/^2 Ί Д_Д θΡΟ3Η2 425,5 0,81 с 426 (8) изомер 1
690 425,5 0,82 с 426 (К) изомер 2
691 сн3 4/¾ 1 \\] ОРО3н2 425,5 1,01 в 426 изомер 1
692 425,5 1,01 в 426 изомер 2
693 СН3 Г-λ ΝΗ2 ~ СУ Эф /Г ίΑν I [1 \ 11Э оро3н2 459,5 0,87 о 460 (8) изомер 1
694 459,5 0,86 с 460 (К) изомер 2
695 Γ\>ΝΗ2 ГСНз|гДД| о ДА ОРО3Н2 411,5 0,77 с 412 (К) изомер 1
696 411,5 0,77 О 412 (8) изомер 2
697 [Ж '1 ДА ДА ОРОзНг сн3 АДА 459,5 0,88 о 460 (8) изомер 1
698 459,5 0,88 о 460 (К) изомер 2
699 жж. жчж ДД ι ОДА ДА ОРО3 Н; сн3 ДДА 459,5 7,79 ь 460 (8) изомер
700 СН3 г\ ΝΗ, АД0 Г'тД кА АкА ОРОзН2 <ч--АА 461,5 8,21 ь 462 (8) изомер
701 СН3 ГММНг ЖЖ 461,5 0,82 σ 462 изомер 1
702 461,5 0,82 с 462 изомер 2
Альтернативное получение примера 672.
К перемешанной смеси магния (1,814 г, 74,6 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (з мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли несколько капель 1,2-дибромэтана. Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего по каплям добавляли раствор 1-бром-4-метоксибутана (9,76 мл, 74,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (47 мл) для поддержания реакционной смеси теплой, но не кипящей. После добавления смесь перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение з ч. Раствор разделяли и при -78°С в атмосфере азота добавляли к перемешанной смеси бромида меди(1) (1,071 г, 7,46 ммоль), ((8)-6-((5К,78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,з,4-тетрагидронафталин-2ил)метил-4-метилбензолсульфоната (1,7 г, з,7з ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, после чего температура медленно росла до комнатной температуры. Смесь
- 15з 032415 перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли насыщенный водный раствор ЫН4С1 для гашения реакционной смеси. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором ЫН4С1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (40 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-100% ЕЮАс в процессе элюирования 20 о.к.) с получением (5К,78)-7-((8)-б-(5-метоксипентил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (1,3 г, 3,50 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 1,09 мин (условия проведения А);
ЬС/М8 М41 = 372,5.
К смеси (5К,78)-7-((8)-б-(5-метоксипентил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (680 мг, 1,830 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 1н. ЫаОН (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С. После перемешивания в течение 2 суток реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 450 мг примера б72 в виде белого твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = 7,1 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М41 = 346.
Альтернативное получение примера б77.
К смеси ((К)-б-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)метил-4-метилбензолсульфоната (440 мг, 0,966 ммоль) и бромида меди(1) (277 мг, 1,932 ммоль) в ТНР (10 мл) при 0°С добавляли (3-метоксибензил)магнийхлорид (35 мл, 8,75 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С, медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 1 мл воды и смешивали смесь с ЕЮАс (80 мл) и водой (20 мл), органическую фазу разделяли и промывали насыщенным раствором ЫН4С1 (3x30 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии с использованием 18СО (колонка с 40 г силикагеля, элюирование градиентом 0-100% ЕЮАс в гексане в процессе элюирования 13 о.к.) в чистом виде получали содержащие продукт фракции. Получали (5К,78)-7-((К)-б-(3-метоксифенэтил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (370 мг, 0,912 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 1,14 мин (условия проведения А);
ЬС/М8 М41 = 406.
К смеси (5К,78)-7-((К)-б-(3-метоксифенэтил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (370 мг, 0,912 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 1н. ЫаОН. Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи, охлаждали, разбавляли этилацетатом, а затем промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с МеСЫ и оставляли перемешиваться в течение ночи. Смесь фильтровали и сушили полученное твердое вещество в условиях вакуума с получением 255 мг примера б77.
Время удерживания согласно НРЬС = 7,73 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М41 = 380.
Альтернативное получение 1 примера б79.
К перемешанной смеси бромида меди(1) (126 мг, 0,878 ммоль), ((К)-б-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (200 мг, 0,439 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (5 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли 1,0 М раствор аллилмагнийбромида в ТНР (8,78 мл, 8,78 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, после чего в течение 20 мин температуру повышали до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Для гашения реакционной смеси медленно добавляли насыщенный водный раствор ЫН4С1 (5 мл). Добавляли гексаны (7 мл) и воду (1 мл). Водный слой разделяли и экстрагировали этилацетатом (2x3 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Путем очистки методом флэшхроматографии с использованием 18СО (колонка с 4 г силикагеля, элюирование градиентом 0-100% этилацетата в гексанах) получали (5К,78)-7-((К)-б-(бут-3-ен-1-ил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (90 мг, 0,277 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 1,14 мин (условия проведения А);
ЬС/М8 М41 = 326.
К прозрачному раствору (5К,78)-7-((К)-б-(бут-3-ен-1-ил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (560 мг, 1,721 ммоль) в ТНР (30 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли 50% ЫМО (403 мг, 3,44 ммоль) и тетроксид осмия в ΐ-ВиОН (0,647 мл, 0,052 ммоль). Раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли перйодат натрия (1472 мг, б,88 ммоль) в Н2О (15 мл). Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x2 мл). Объединенные этилаце
- 154 032415 татные экстракты сушили (№128О4) и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии с использованием Ι80Ό (колонка с 4о г силикагеля, элюирование градиентом 2о-1оо% этилацетата в гексанах) получали 3-((8)-6-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)пропаналь (44о мг, 1,344 ммоль). Данные ЯМР соответствовали целевому продукту.
Время удерживания согласно НРЬС = о,91 мин (условия проведения А);
ЬС/М8 М+1 = 328.
К перемешанному раствору 3-((8)-6-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)пропаналя (7оо мг, 2,138 ммоль), этокситриметилсилана (1,67о мл,
1о,69 ммоль) и триэтилсилана (1,7о7 мл, 1о,69 ммоль) в нитрометане (5 мл) при о°С в атмосфере азота добавляли хлорид железа(Ш) (34,7 мг, о,214 ммоль). Смесь перемешивали при о°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (4о г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (о-1оо% ЕЮАс в процессе элюирования 12 о.к.). Получали (5К,78)-7-((8)-6-(3-этоксипропил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он (66о мг, 1,846 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 1,о6 мин (условия проведения А);
ЬС/М8 М4 = 356.
К смеси (5К,78)-7-((8)-6-(3-этоксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (25о мг, о,699 ммоль) в диоксане (1о мл) добавляли 1н. №1ОН. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Вещество очищали одной порцией методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РЕепотепех Ьипа 5 мкм С18 (3ох1оо мм); МеСN (о,1% ТЕА)/вода (о,1% ТЕА); градиент 25-1оо% в течение 15 мин; 3о мл/мин. Фракции с соответствующей массой разделяли, вливали в 1н. №1ОН, экстрагировали ЕЮАс (дважды), а затем еще раз промывали объединенные ЕЮАс слои 1н. №ЮН. Раствор сушили и концентрировали в условиях вакуума с получением ((1К,38)-1-амино-3-((8)-6-(3-этоксипропил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (186 мг, о,554 ммоль.
Время удерживания согласно НРЬС = 7,о8 мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М4 = 332.
Альтернативное получение 2 примера 679.
Получение (5К,78)-7-((К)-6-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она
К раствору (К)-метил-6-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-карбоксилата (4о,9 г, 124 ммоль) в ТНЕ (25о мл) добавляли светлую суспензию хлорида кальция (11,1 г, 1оо ммоль) в ЕЮН (25о мл) и охлаждали полученный раствор до о°С. Добавляли боргидрид натрия (7,7 г, 199 ммоль) и перемешивали смесь при о°С в течение 2,о ч. После этого смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 36,5 ч. Затем смесь охлаждали до о°С и гасили добавлением фосфатного буферного раствора (1,5 М КН2РО4 + Н3РО4 до рН 3, 5оо мл, медленное начальное добавление, выделение газа). Водную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,о ч, а затем смешивали с СН2С12 (7оо мл) в делительной воронке. Значение рН водного слоя корректировали до рН 3 добавлением 6 М НС1 и встряхивали двухфазную смесь. Органический слой собирали и экстрагировали водную фазу СН2С12 (2х25о мл). Объединенные органические слои сушили (№128О4) и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с ЕьО и фильтровали суспензию через воронку со спеченным стеклом. Твердое вещество промывали Е12О, сушили путем аспирации, собирали и сушили в условиях вакуума с получением (5К,78)-7-((К)-6-(гидроксиметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (37,3 г) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая НРЬС (способ Оетш): К! = 4,81 мин;
Площадь пика (%): 1оо;
ЬС/М8 М+1 = 3о2;
'Н-ЯМР (4оо МГц, СИСР) δ 7,о4 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 5,12 (с, 1Н), 4,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,3о (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 3,о5 (м, 1Н), 2,86 (м, 3Н), 2,51 (дд, 1=16,3, 1о,7 Гц, 1Н), 2,33 (дд, 1=13,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,15 (м, 2Н), 2,оо (м, 4Н) 1,84 (м, 1Н), 1,52-1,36 (м, 2Н).
- 155 032415
Получение (К)-6-((5К.78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1.2.з.4-тетрагидронафталин-2карбальдегида
М раствор оксалилхлорида в СН2С12 (25.0 мл. 50.0 ммоль) разбавляли СН2С12 (100 мл) и охлаждали до -78°С при перемешивании. К полученному раствору медленно добавляли ЭМ8О (7.1 мл. 100 ммоль) и перемешивали смесь при -78°С в течение з0 мин. Затем в течение 25 мин добавляли мутный раствор (5К.78)-7-((К)-6-(гидроксиметил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (10.0 г. зз.з ммоль) в СН2С12 (50 мл) и ЭМ8О (8.0 мл). После завершения добавления продолжали перемешивание при -78°С в течение зо мин и после этого в течение 15 мин по каплям добавляли триэтиламин (14.0 мл. 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч при -78°С и в течение зо мин в процессе нагревания до 0°С. Реакционную смесь гасили при 0°С добавлением 1 М КН2РО4 (150 мл). Двухфазную смесь встряхивали в делительной воронке. Органический слой промывали водой (150 мл) и насыщенным раствором ЫаС1 (150 мл). сушили (Ыа28О4) и концентрировали. После сушки в условиях вакуума получали (К)-6-((5К.78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)1.2.з.4-тетрагидронафталин-2-карбальдегид (10.6 г. з1.5 ммоль) в виде бесцветного твердого вещества.
Аналитическая НРЬС (способ Сет1ш): К! = 5.77 мин;
Площадь пика (%): 89;
ЬС/М8 М+1 = з00;
!Н-ЯМР (400 МГц. СЭС1з,) 9.81 (д. 1=1.1 Гц. 1Н). 7.12 (д. 1=7.9 Гц. 1Н). 7.00 (дд. 1=7.9. 1.6 Гц. 1Н). 6.96 (с. 1Н). 5.45 (с. 1Н). 4.з5 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 4.29 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). з.11-2.79 (м. 5Н). 2.7з (м. 1Н). 2.зз (дд. 1=1з.4. 7.4 Гц. 1Н). 2.24 (м. 1Н). 2.15 (м. 2Н). 2.02-1.91 (м. 2Н). 1.89-1.76 (м. 2Н).
Получение (2-этоксиэтил)трифенилфосфония бромида
сн3
В з-горлую круглодонную колбу. оснащенную механической мешалкой. загружали трифенилфосфин (41.7 г. 159 ммоль) и толуол (550 мл). К раствору при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляли 1-бром-2-этоксиэтан (22.11 мл. 176 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 18 ч. В процессе реакции формировалось твердое вещество. Спустя 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение з0 мин. Суспензию фильтровали. промывали толуолом (2х100 мл) и сушили в условиях высокого вакуума с получением (2-этоксиэтил)трифенилфосфония бромида (60.1 г. 145 ммоль) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЬС/М8 М+1 = зз6.
Получение (5К.78)-7-((К)-6-((2)-з-этоксипроп-1-ен-1-ил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса1-азаспиро [4.4] нонан-2-она
К суспензии (2-этоксиэтил)трифенилфосфония бромида (20.8 г. 50.1 ммоль) в ТНЕ (205 мл) при -78°С в атмосфере Аг в течение 20 мин добавляли 1 М трет-бутоксид калия (48.6 мл. 48.6 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при -78°С в течение зо мин. а затем по каплям в течение 40 мин добавляли раствор (К)-6-((5К.78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1.2.з.4тетрагидронафталин-2-карбальдегида (10.6 г. з1.5 ммоль) в СН2С12 (69 мл). Смесь перемешивали в течение 17.5 ч. в процессе чего она слегка нагревалась до 19°С. После охлаждения реакционной смеси до 0°С добавляли 1 М КН2РО4 (100 мл). Полученную водную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение зо мин. а затем экстрагировали ЕЮАс (з00 мл). Органический экстракт промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором ЫаС1 (100 мл). сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии (750 г 8Ю2 колонка Ке018ер доИ. 0-40% ацетона в гексанах) с получением (5К.78)-7-((К)-6-((2)-з-этоксипроп-1-ен-1-ил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (8.9з г) в виде белого твердого вещества.
- 156 032415
Аналитическая НРЬС (способ Сет1ш): К1 = 8,б5 мин;
Площадь пика (%): 97;
ЬС/М8 М41 = 35б;
1 Н-ЯМР (400 МГц, СНС1;) 7,04 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), б,97 (м, 2Н), 5,59 (м, 2Н), 5,10 (с, 1Н), 4,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,09 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,52 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 2,85 (дд, 1=8,3, 4,5 Гц, 2Н), 2,83-2,71 (м, 2Н), 2,57 (м, 1Н), 2,34 (дд, 1=13,4, 7,4 Гц, 1Н), 2,21-2,08 (м, 2Н), 2,05-1,77 (м, 2Н), 1,61 (м, 1Н), 1,24 (т, 1=б,9 Гц, 3Н).
Получение (5К,78)-7-((§)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она
К перемешанному раствору (5К,78)-7-((К)-б-((2)-3-этоксипроп-1-ен-1-ил)-5,б,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (10,8 г, 28,9 ммоль) в 'ΜΡ (275 мл) добавляли оксид платины(1У) (0,408 г, 1,797 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в атмосфере водорода (1 атм., баллон) в течение 10,0 ч. Суспензию фильтровали через Се1йе и промывали осадок на фильтре СН2С12 (200 мл) и МеОН (80 мл). Фильтрат и смывы объединяли и упаривали с получением неочищенного (5К,7§)-7-((8)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (10,б г) в виде коричневатого твердого вещества.
Аналитическая НРЬС (способ Сет1ш): К1 = 9,29 мин;
Площадь пика (%): 92.
Полученное выше неочищенное вещество фильтровали через тонкий слой §1О2 (230-400 меш), элюируя СН2С12/Е1ОАс = 4/1^7/3 с получением 10,0 г вещества, которое содержало побочный продукт гидрогенолиза и эпимерную примесь, не расщепляемые в приведенных выше условиях проведения НРЬС. Это последнее вещество очищали методом ^С с получением (5К,78)-7-((§)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (7,3 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
Аналитическая НРЬС (способ Сет1ш): К1 = 9,39 мин;
Площадь пика (%): 99;
ЬС/М8 М41 = 358.
Получение ((1К,38)-1-амино-3-((§)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола
К перемешанному раствору (5К,78)-7-((§)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (20,5 г, 5б,8 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (60,0 мл) и Е1ОН (120 мл) добавляли раствор гидроксида лития (б,2 г, 254 ммоль) в воде (б0,0 мл). Смесь нагревали до 90°С и перемешивали при этой температуре в течение 1б,0 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через воронку со спеченным стеклом. Белое твердое вещество, оставшееся в воронке со спеченным стеклом, растирали и промывали СН2С12 (200 мл), затем водой (150 мл) и в завершение дополнительно СН2С12 (200 мл). Фильтрат и смывы объединяли и переносили в делительную воронку. Двухфазную смесь встряхивали и разделяли слои. Органический слой собирали, сушили (№ь8О.-|) и концентрировали с получением ((1К,38)-1-амино-3-((§)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (18,8 г) в виде коричневатой пены.
НРЬС (способ Сет1И1): К1 = 4,74 мин;
Площадь пика (%): 99;
ЬС/М8 М41 = 332.
Получение ((1К,38)-1-амино-3-((§)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола гидрохлорида
К перемешанному раствору ((1К,38)-1-амино-3-((§)-б-(3-этоксипропил)-5,б,7,8тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (17,0 г, 50,8 ммоль) в Е1ОН (115 мл) при комнатной
- 157 032415 температуре добавляли 1,25 М НС1 в ЕкОН (50,0 мл, 62,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2,4 ч и получали суспензию. Сформировавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали диэтиловым эфиром, а затем растворяли в ΜеΟΗ и фильтровали через воронку со спеченным стеклом. Метанольный раствор упаривали и сушили в условиях вакуума с получением 13,9 г белого твердого вещества. Фильтрованный раствор и эфирные смывы объединяли и упаривали в условиях вакуума до появления осадка. Сформировавшееся твердое вещество выделяли, как описано выше, с получением дополнительно 2,33 г белого твердого вещества. Полученные выше твердые вещества объединяли с получением ((1Я,3Б)-1-амино-3-((Б)-6-(3-этоксипропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола гидрохлорида (16,2 г) в виде белого твердого вещества.
НРЬС (способ Сетш): Як = 4,77 мин;
Площадь пика (%): 99;
ЬС^Б Μ+1 = 332;
!Н-ЯМР (500 МГц, (ΊΧΟΙ)) δ 7,00 (м, 3Н), 3,66 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,60 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,52 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,49 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,11 (м, 1Н), 2,90-2,71 (м, 3Н), 2,40 (м, 2Н), 2,11 (м, 1Н), 2,02-1,86 (м, 4Н), 1,77-1,64 (м, 4Н), 1,50-1,33 (м, 3Н), 1,21 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Альтернативное получение 1 примера 681
К смеси бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(11) (23,97 мг, 0,034 ммоль), карбоната цезия (331 мг, 1,016 ммоль) и (5Я,7Б)-7-((Я)-6-этинил-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (100 мг, 0,339 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 1-йод-2-метоксибензол (0,132 мл, 1,016 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 мин, а затем нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над Μ^Ο4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (24 г) с использованием градиента ΕкΟΑс в гексане (0-100% ΕкΟΑс в процессе элюирования 20 о.к.). Выделенные фракции 14-15 концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением (5Я,7Б)-7-((Я)-6-((2метоксифенил)этинил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (70 мг, 0,174 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 1,07 мин (условия проведения Α);
ЬС^Б Μ+1 = 402.
К смеси (5Я,7Б)-7-((Я)-6-((2-метоксифенил)этинил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (65 мг, 0,162 ммоль) в ΜеΟΗ (5 мл) добавляли катализатор Перлмана (5 мг, 0,036 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в течение 1 ч в атмосфере подаваемого из баллона Н2. Смесь фильтровали для удаления катализатора. Затем добавляли 1н. №1ОН (5 мл) и нагревали смесь при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали Н2О. Органический слой сушили над Μ^Ο4, фильтровали и концентрировали. Очищали методом НРЬС. Условия проведения НРЬС: колонка РЕепотепех Ьипа 5 мкм С18 (30x100 мм); ΜеСN (0,1% ΤΕΑ)/вода (0,1% ΤΕΑ); градиент 20-100% в течение 15 мин; 30 мл/мин. Фракции с соответствующей массой объединяли, а затем промывали 1н. №1ОН и экстрагировали Ε(ΟΑη ΕкΟΑс слой дважды промывали, а затем однократно обратно экстрагировали водный слой. Органический слой сушили над Μ^Ο4, фильтровали, концентрировали и лиофилизировали из смеси ΜеСN/вода с получением ((1Я,3Б)-1-амино-3-((Б)-6-(2-метоксифенэтил)-
5.6.7.8- тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (55 мг, 0,138 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 8,26 мин (условия проведения Ь);
ЬС^Б Μ+1 = 380.
Альтернативное получение 2 примера 681.
К смеси ((Я)-6-((5Я,7Б)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)метил-4-метилбензолсульфоната (1 г, 2,195 ммоль) и карбоната калия (0,910 г, 6,59 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) добавляли 1-фенил-1Н-тетразол-5-тиол (0,782 г, 4,39 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над Μ^Ο4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (40 г) с использованием градиента ΕкΟΑс/Нех (0-100% ΕкΟΑс в процессе элюирования 13 о.к.) с получением (5Я,7Б)-7-((Я)-6-(((1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)тио)метил)-
5.6.7.8- тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (0,94 г, 2,036 ммоль).
- 158 032415
Время удерживания согласно НРЬС = 1,02 мин (условия проведения А); ЬС/М8 М41 = 462.
К пероксиду водорода (8,з2 мл, 81 ммоль) при 0°С добавляли тетрагидрат молибдата аммония (0,50з г, 0,407 ммоль). Полученный раствор при 0°С добавляли к смеси (5К,78)-7-((К)-6-(((1-фенил-1Нтетразол-5-ил)тио)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (0,94 г, 2,0з6 ммоль) в ТНР (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением (5К,78)-7-((К)-6-(((1-фенил-1Н-тетразол-5ил)сульфонил)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (1 г,
2,026 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 0,96 мин (условия проведения А);
ЬС/М8 М41 = 494.
К смеси 2-метоксибензальдегида (497 мг, з,65 ммоль) и (5К,78)-7-((К)-6-((( 1 -фенил-1Н-тетразол-5ил)сульфонил)метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (600 мг, 1,216 ммоль) в ТНР добавляли КНМЭ8 (4,86 мл, 4,86 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь гасили добавлением МеОН. Смесь очищали методом НРЬС. Неочищенное вещество очищали на картридже с силикагелем (24 г) с использованием градиента ЕЮАс/Нех (0-100% ЕЮАс в процессе элюирования 12 о.к.). Выделенные фракции 18-20 концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением (5К,78)-7-((К)-6-((Е)-2-метоксистирил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (182 мг, 0,451 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 1,1з мин (условия проведения А);
ЬС/М8 М41 = 404.
К смеси (5К,78)-7-((К)-6-((Е)-2-метоксистирил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-з-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-она (182 мг, 0,451 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли катализатор Перлмана (5 мг, 0,0з6 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в течение 1 ч в атмосфере подаваемого из баллона Н2. Смесь фильтровали для удаления катализатора и добавляли 1н. ЫаОН (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали Н2О. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Твердое вещество растирали с МеСЫ и перемешивали в течение ночи. Твердые вещества собирали путем фильтрования и сушили с получением ((1Я,з§)-1-амино-з-((8)-6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанола (90 мг, 0,2з5 ммоль).
Время удерживания согласно НРЬС = 7,9з мин (условия проведения Ь);
ЬС/М8 М41 = з80.
Альтернативное получение з примера 681.
К раствору ((К)-6-((5К,78)-2-оксо-з-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1,2,з,4-тетрагидронафталин-2ил)метил-4-метилбензолсульфоната (700 мг, 1,5з7 ммоль) и комплекса бромида меди(1) и диметилсульфида (948 мг, 4,61 ммоль) в ЕьО (50 мл) при комнатной температуре добавляли (2-метоксибензил)магнийхлорид (58 мл, 14,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ЫНзС1 и водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой собирали, сушили над Ыа28О4, концентрировали с получением 580 мг целевого продукта, М+Н=406. Это вещество растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли 1н. ЫаОН (10 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором ЫаС1, а затем сушили над Мд8О4 и концентрировали на роторном испарителе. Твердое вещество растирали с МеСЫ (10 мл), а затем перемешивали в течение нескольких часов. Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях вакуума с получением ((1К,з8)-1-амино-з-((8)-6-(2-метоксифенэтил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)циклопентил)метанола (з50 мг, 0,876 ммоль).
М8 (т+1) = з80;
К! согласно НРЬС = 9,06 мин (условия проведения Ь);
чистота = 97%.
Альтернативное получение 4 примера 681.
Получение 5-((2-метоксибензил)тио)-1-фенил-1Н-тетразола
К раствору 1-(хлорметил)-2-метоксибензола (200 г, 6з9 ммоль) и 1-фенил-1Н-тетразол-5-тиола (125 г, 702 ммоль) в безводном ЭМЕ (6з9 мл) порциями добавляли карбонат натрия (1з5 г, 1277 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение
- 159 032415 суток, после чего разбавляли водой (1000 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Затем объединенные органические фазы промывали водой (500 мл), солевым раствором (500 мл), а затем сушили (Мд8О4). Растворитель выпаривали в условиях вакуума, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента с получением 5-((2-метоксибензил)тио)-1-фенил-1Н-тетразола (167 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС (8иийге С18 5 мкм 4,6x50 мм (градиент 4 мин); растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2О, 0,2% Н3РО4; растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2О, 0,2% Н3РО4) = 3,34 мин;
'Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7,73-7,48 (м, 5Н), 7,37 (дд, 1=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,29 (тд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,88 (тд, 1=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н).
5-((2-Метоксибензил)сульфонил)- 1-фенил-1Н-тетразол
В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли пероксид водорода (0,274 л, 2681 ммоль). Содержимое колбы охлаждали до 0-5°С. В течение 10 мин порциями добавляли тетрагидрат молибдата аммония (66,3 г, 53,6 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°С. В отдельную 3-горлую круглодонную колбу емкостью 5 л, оснащенную механической мешалкой, добавляли 5-((2-метоксибензил)тио)-1-фенил-1Н-тетразол (80 г, 268 ммоль) в ацетонитриле (2 л). Медленно добавляли раствор пероксида, поддерживая температуру ниже 30°С в процессе добавления. Формировалась желтая суспензия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 5°С на бане со льдом, разбавляли водой (2,7 л) и перемешивали в течение 1 ч. Суспензию фильтровали, промывали водой и сушили при помощи вакуумного отсоса с получением смеси сульфона и сульфоксида (~80 г), которую повторно подвергали воздействию описанных выше окислительных условий с получением неочищенного продукта (~80 г), который затем очищали методом колоночной хроматографии, используя смесь этилацетат/гексан в качестве элюента с получением 5-((2метоксибензил)сульфонил)-1-фенил-1Н-тетразола (71 г, 215 ммоль) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС (ВЕН С18 2,1x50 мм 1,7 мкм, градиент 2 мин; растворитель А: 100% Н2О с 0,05%ТРА; растворитель В: 100% АСЫ с 0,05% ТРА) 0,91 мин;
'Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,62-7,54 (м, 1Н), 7,54-7,45 (м, 2Н), 7,41 (ддд, 1=8,3, 7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,37-7,30 (м, 3Н), 6,96 (тд, 1=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н).
(5В,78)-7-((В)-6-((Е)-2-Метоксистирил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
К раствору 5-((2-метоксибензил)сульфонил)-1-фенил-1Н-тетразола (23,17 г, 70,1 ммоль) в безводном ТНР (84 мл) и ЭМР (55,9 мл) при -78°С в атмосфере азота по каплям добавляли ЫНМП8 (46,8 мл, 70,1 ммоль). Добавление занимало ~5 мин, и температура реакционной смеси не возрастала выше -60°С. Полученный раствор был оранжевым. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 30 мин, после чего по каплям добавляли (К)-6-((5К,78)-2-оксо-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбальдегид (10 г, 33,4 ммоль) в безводном ЭМР (39,9 мл) [в виде 14 мл 4 6 мл смыв]. В процессе добавления температура не возрастала выше -70°С. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Методом НРЬС обнаруживали целевой продукт. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, после чего реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и экстрагировали водный слой этилацетатом (2x). Затем объединенные органические фазы промывали водой, солевым раствором и сушили (Мд8О4). Затем упаренный органический слой очищали методом колоночной хроматографии, используя этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением (5В,78)-7-((В)-6-((Е)-2-метоксистирил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (12,1 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС (ВЕН С18 2,1x50 мм 1,7 мкм; градиент 2 мин; растворитель А: 100% Н2О с 0,05% ТРА; растворитель В: 100% АСЫ с 0,05% ТРА): 1,27 и 1,28 мин, в виде смеси (1/)2 изомеров по двойной связи;
'Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,48 (дд, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,33-7,18 (м, 5Н), 7,13-7,02 (м, 2Н),
- 160 032415
7.01-6.87 (м. 6Н). 6.83 (д. 1=16.1 Гц. 1Н). 6.56 (д. 1=11.7 Гц. 1Н). 6.29 (дд. 1=16.1. 6.8 Гц. 1Н). 5.69 (дд. 1=11.7. 9.9 Гц. 1Н). 5.15 (ушир. с. 1Н). 4.40-4.25 (м. 3Н). 3.87 (д. 1=4.0 Гц. 5Н). 3.13-2.78 (м. 7Н). 2.76-2.58 (м. 3Н). 2.41-2.27 (м. 2Н). 2.22-2.05 (м. 4Н). 2.04-1.91 (м. 4Н). 1.89-1.75 (м. 2Н). 1.74-1.60 (м. 2Н). 1.57 (с. 4Н).
(5К^)-7-(^)-6-(2-Метоксифенэтил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он
(5К^)-7-((К)-6-((Е)-2-Метоксистирил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-он (24 г. 59.5 ммоль) растворяли в дихлорметане (297 мл) и ΜеОН (297 мл). Раствор барботировали азотом приблизительно в течение 10 мин. Затем одной порцией добавляли Р4/С (6.33 г. 5.95 ммоль). К реакционной колбе подсоединяли заполненный водородом баллон. после чего вакуумировали колбу в течение ~2 мин. В этот процесс включали водород и повторяли его еще дважды. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи методом НРЬС обнаруживали преобразование до целевого продукта. но значительное количество исходного вещества все еще оставалось. Реакционную смесь фильтровали через Се111е. промывали смесью ΜеОН/^СΜ = 1/1 и упаривали фильтрат в условиях вакуума. Остаток подготавливали. как описано выше. и подвергали гидрированию в течение ночи. Методом НРЬС все еще обнаруживали остаток исходного вещества. Третье гидрирование приводило к полному преобразованию до целевого продукта. Реакционную смесь фильтровали через Се111е и упаривали. Проводили δРС для удаления минорного нецелевого изомера и получали (5Κ.7δ)-7-((δ)-6-(2-метоксифенэтил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонаи-2-он (24.67 г. 60.8 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС (8ипйге С18 5 мкм 4.6x50 мм (градиент 4 мин); растворитель А: 10% ΜеОН. 90% Н2О. 0.2% Н3РО4; растворитель В: 90% ΜеОН. 10% Н2О. 0.2% Н3РО4) = 4.15 мин.
((1Я^)-1-Амино-3-(^)-6-(2-метоксифенэтил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)циклопентил)метанол
К раствору (5К^)-7-(^)-6-(2-метоксифенэтил)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонаи-2-она (53 г. 131 ммоль) в диоксане (523 мл) и Н2О (131 мл) одной порцией добавляли Ь1ОН (21.91 г. 915 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 72 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. после чего разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Затем объединенные органические фазы сушили (ΜβδΘ^ и упаривали в условиях вакуума. Остаток перекристаллизовывали из 1РА с получением белого твердого вещества (27 г). Оставшуюся часть вещества формировали хелат с осушителем. Это вещество обрабатывали горячим этанолом и фильтровали полученную суспензию для удаления осушителя. Фильтрат упаривали в условиях вакуума и поглощали этилацетатом (300 мл). после чего промывали 1н. раствором гидроксида натрия (200 мл). Органический слой сушили (№28О4) и упаривали с получением остатка. который перекристаллизовывали из 1РА с получением белого твердого вещества (13 г). Оставшееся вещество (фильтраты из представленных выше двух манипуляций) очищали методом δРС с получением 10 г белого твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС (ЗипЛге С18 5 мкм 4.6x50 мм (градиент 4 мин); растворитель А: 10% ΜеОН.90% Н2О.0.2% Н3РО4; растворитель В: 90% ΜеОН-10% Н2О-0.2% Н3РО4) = 3.21 мин.
Соединение сравнения 703.
(1К.3К)-1 -Амино-3 -(6-(пентилокси)нафталин-2-ил)циклопентил)метанол
Соединение сравнения 703 было раскрыто в АО 2008/079382. пример Р.1.
- 161 032415
Промежуточный азаспиро[4.4]нонан-2-он
Смесь 1-пентанола (6,13 мл, 56,4 ммоль), моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (4,60 мг, 0,024 ммоль) и триметоксиметана (0,353 мл, 3,22 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 3 ч под слабой струей воздуха поверх смеси для удаления метанола и некоторого количества пентанола. Полученную остаточную жидкость смешивали с (5В,7В)-7-(6-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-окса-1азаспиро[4.4]нонан-2-оном (1и!. 7, 230 мг, 0,806 ммоль) и перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, после чего добавляли палладированный уголь (172 мг, 0,081 ммоль), а затем этилацетат (4 мл). Смесь оставляли перемешиваться в атмосфере подаваемого из баллона водорода при комнатной температуре в течение ночи. Полученные смеси фильтровали через мембранный фильтр и концентрировали фильтрат. Путем очистки методом флэш-хроматографии (колонка с 24 г силикагеля, 0-70% этилацетата в гексанах) получали 180 мг вещества, которое требовало дополнительной очистки путем разделения методом сверхкритической жидкостной хроматографии с (5В,7В)-7-(6-(пентилокси)нафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (36 мг) в виде твердого вещества. Аппарат: Тйаг 350, аналитическая 8РС-М8.
Условия проведения.
Аналитические условия:
аналитическая колонка: АЭ-Н (0,46x25 см, 5 мкм); ВРВ давление: 100 бар;
температура: 45°С;
скорость потока: 3,0 мл/мин;
подвижная фаза: СО2/МеОН (70/30);
длина волны детектора: УФ 200-400 нм.
Препаративные условия:
препаративная колонка: АЭ-Н (3x25 см, 5 мкм); ВРВ давление: 100 бар;
температура: 35°С;
скорость потока: 120 мл/мин;
подвижная фаза: СО2/МеОН (70/30);
длина волны детектора: 220 нм;
Программа разделения: введение пакетами;
вводимый объем: 2,5 мл с циклом 480 с.
В! согласно аналитической 8РС = 11,68 мин, чистота >99,5%;
Время удерживания согласно НРЬС = 1,11 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 354;
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7,68 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,21-7,04 (м, 2Н), 6,48 (ушир. с, 1Н), 4,50-4,28 (м, 2Н), 4,07 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,49-3,31 (м, 1Н), 2,46 (дд, 1=13,3, 7,6 Гц, 1Н), 2,39-2,24 (м, 1Н), 2,24-2,12 (м, 1Н), 2,12-2,00 (м, 1Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,90-1,76 (м, 3Н), 1,58-1,30 (м, 4Н), 0,96 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Соединение сравнения 703.
К раствору (5В,7В)-7-(6-(пентилокси)нафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-она (36 мг, 0,102 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,8 мл) добавляли ЫОН (36,6 мг, 1,528 ммоль). Раствор нагревали до 90°С и оставляли перемешиваться в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в этилацетат и промывали водой. Затем неочищенное вещество очищали методом НРЬС с обращенной фазой [Колонка: Ьииа Ах1а 30x100 мм; время градиента: 10 мин; скорость потока = 40 мл/мин; растворитель А: 10% МеОН, 90% вода, 0,1% ТРА; растворитель В: 90% МеОН, 10% вода, 0,1% ТРА; начальное значение В = 20%; конечное значение В = 100%]. Содержащие продукт фракции собирали и сушили в условиях высокого вакуума с получением ((1В,3В)-1-амино-3-(6(пентилокси)нафталин-2-ил)циклопентил)метанола трифторацетата (31 мг) в виде твердого вещества.
Время удерживания согласно НРЬС = 0,90 мин (условия проведения С);
ЬС/М8 М+1 = 328;
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,75-7,66 (м, 2Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 7,40-7,33 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,14-7,08 (м, 1Н), 4,07 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,74-3,60 (м, 2Н), 3,59-3,41 (м, 1Н), 2,39-2,22 (м, 3Н), 2,04-1,80 (м, 5Н), 1,55-1,34 (м, 4Н), 1,01-0,89 (м, 3Н).
- 162 032415
Биологические анализы
Соединения формул (1а)-(1Уа) и (Уа) или их соли поражают свои биологические мишени (например, 81Р1) после биоактивации посредством фосфорилирования спирта с получением активного фосфатэфирного соединения формул (1Ь)-(1УЬ) и (УЬ) или его солей. Ιη νίΐτο определение характеристик биологической активности примеров проводили на синтетически полученных образцах фосфорилированных соединений.
Анализ связывания 81Р1.
Мембраны получали из клеток СНО, экспрессирующих 81Р1 человека. Клеточные осадки (1x1ο9 клеток/осадок) суспендировали в буфере, содержащем 20 мМ НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 7,5, 50 мМ ЫаС1, 2 мМ ЕЭТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и коктейль ингибиторов протеаз (КоСРе), и разрушали на льду с использованием политронного гомогенизатора. Гомогенат центрифугировали при 20000 об/мин (48000x2) и супернатант отбирали. Мембранные осадки ресуспендировали в буфере, содержащем 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 100 мМ ЫаС1, 1 мМ МдС12, 2 мМ ЕОТА, и хранили в аликвотах при -80°С после определения концентрации белка.
Мембраны (2 мкг/лунка) и 0,03 нМ конечной концентрации 33Р-81Р лиганда (1 мКю/мл, Регкш Е1тег или Атепсап Ка4ю1аЬе1е4 СРеткак), разбавленного в аналитическом буфере (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 5 мМ МдС12, 1 мМ СаС12, 0,5% не содержащего жирные кислоты В8А (бычий сывороточный альбумин), 1 мМ ХаР), добавляли к планшетам с соединениями (384-луночный планшет с ν-образным дном Ра1соп (0,5 мкл/лунка в 11 точках, 3-кратное разведение). Связывание осуществляли в течение 45 мин при комнатной температуре, заканчивая сбором мембран на 384-луночные планшеты с фильтром МРРроге РВ, и радиоактивность измеряли с помощью ТОРСОиХТ®. Данные о конкурентном связывании исследуемых соединений во всем диапазоне концентраций наносили на график в виде процентного отношения ингибирования специфического в отношении радиоактивного лиганда связывания. 1С50 определяли как концентрацию конкурирующего лиганда, необходимую для снижения специфического связывания на 50%. Определили, что значение 1С50 для примера 689 составляло 1,7 нМ.
Таблица А
Анализы связывания рецептора [358] СТРу8: (81Р1 СТРу8/81Р3 СТРу8).
Соединения наносили в 384-луночный планшет с ν-образным дном Ра1соп (0,5 мкл/лунка в 11 точках, 3-кратное разведение). Мембраны, полученные из клеток 81Р1/СНО или клеток ЕЭС3-Са15-Ь1а НЕК293Т (ЕЭС3, эквивалентный 81Р3), добавляли к планшету с соединением (40 мкл/лунка, конечная концентрация белка составляла 3 мкг/лунка) с помощью МИЬТГОКОР®. [358]СТР (1250 Кю/ммоль, Регкш Е1тег) разводили в аналитическом буфере: 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 10 мМ МдС12, 150 мМ ЫаС1, 1 мМ ЕСТА (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1 мМ ОТТ (дитиотреитол), 10 мкМ СОР, 0,1% не содержащего жирные кислоты В8А и 10 мкг/мл сапонина до 0,4 нМ. 40 мкл раствора [358] СТР добавляли к планшету с соединением с конечной концентрацией, составляющей 0,2 нМ. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 45 мин. В конце инкубации все смеси в планшете с соединением переносили на 384-луночные планшеты с фильтром М1Шроге РВ с помощью манипуляционного механизма для подачи жидкости УЕЬОСЧТУИ® Ургер. Планшет с фильтром отмывали водой 4 раза с использованием устройства для одновременной отмывки нескольких планшетов ЕтЬ1а и высушивали при 60°С в
- 163 032415 течение 45 мин. Сцинтилляционную жидкость М1сго8ст1 20 (30 мкл) добавляли к каждой лунке для подсчета на Раскагб ТОРСОИЫТ®. ЕС50 определяли как концентрацию агониста, которая соответствует 50% Утах (максимального ответа), полученного для каждого отдельного исследуемого соединения. Определили, что значение ЕС50 для примера б89 составляло 5,7 нМ в анализе с использованием мембран, полученных из клеток 81Р1/СНО. Определили, что значение ЕС50 для примера 689 составляло >2000 нМ в анализе с использованием мембран, полученных из клеток ЕЭС3-Са15-Ь1а НЕК293Т.
Меньшее значение для величины ЕС50 СТРу8 81Р4 указывало на большую активность для соединения в анализе связывания СТРу8 81Р1. Большее значение для величины ЕС50 СТРу8 81Р3 указывало на меньшую активность в анализе связывания СТРу8 81Р3. Пример 689, который представляет собой фосфатэфир примера б72, обладает активностью в качестве агониста 81Р1 и не является селективным в отношении 81Р3. Пример б97, который представляет собой фосфатэфир примера б81, обладает активностью в качестве агониста 81Р1 и не является селективным в отношении 81Р3. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в лечении, профилактике или излечении различных связанных с рецептором 81Р3 состояний, при этом снижая или минимизируя обусловленные активностью 81Р3 побочные эффекты. Селективность соединений согласно настоящему изобретению указывает на их потенциальное применение в лечении, профилактике или излечении таких аутоиммунных и воспалительных заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, волчанка, псориаз или сосудистые заболевания, при этом снижая или минимизируя возможные побочные эффекты, обусловленные активностью 81Р3. Другие потенциальные применения соединений согласно настоящему изобретению включают в себя минимизацию или снижение отторжения трансплантированных органов, при этом снижая или минимизируя побочные эффекты, обусловленные активностью 81Р3.
Таблица В
№ примера ЕС50 ΟΤΡγδ 81Р1 (нМ) ЕСзо ΟΤΡγδ 81Рз (нМ)
689 5,7 >2000
690 21,4 >625
692 4,4 >625
693 19,2 >4162
694 38,6 >1250
695 49,0 >625
696 1,2 >1000
697 0,6 >1000
698 8,9 >625
699 82,6 >625
701 133,4 >1250
702 120,2 >625
Фосфорилирование Н81Р1 ЕКК (81Р3 рЕКК).
Клетки Н81Р1/СНО помещали в 384-луночные планшеты с поверхностью ВО Атте за 1 день до анализа. В день анализа ростовую среду удаляли и заменяли бессывороточной средой (среда Хама Р-12 ЩуНгодец) и инкубировали в течение 2 ч. Исследуемые соединения, предварительно разведенные в НВ88 (С1Ьсо)/20 мМ НЕРЕ8 (С1Ьсо), переносили в клеточные планшеты и инкубировали в течение 7 мин при 37°С. Клетки лизировали в лизирующем буфере (Регкш Е1тег) и фосфо-ЕКК измеряли с использованием набора 8игеР1ге рЕКК (Регкш Е1тег) согласно описанию производителя. Данные наносили на график в виде процентного отношения активации исследуемого соединения по отношению к эффективности 10 мкМ 81Р. ЕС50 определяли как концентрацию исследуемого соединения, которая производит 50% максимального ответа, и количественно определяли с использованием 4-параметрического логистиче
- 1б4 032415 ского уравнения для согласования данных. Данные для примеров-фосфатов в указанном анализе представлены в табл. I.
Анализ снижения содержания лимфоцитов в крови (ВЬК) у грызуна.
Крысам линии Ье^18 или мышам линии ВАЬВ/с перорально вводили дозы носителя отдельно (полиэтиленгликоль з00. РЕСзОО) или с исследуемыми соединениями. Соединения дозировали в виде раствора или суспензии в носителе. регулируя так. чтобы отразить свободное количество исследуемого изделия в случае. при котором используют солевые формы. Забор крови проводили через 24 ч и количество лимфоцитов в крови определяли на гематологическом анализаторе АЭУ1А 120 (Ыетепк НеаИйсаге 0|адпокОск). Результаты измеряли как снижение в процентном отношении циркулирующих лимфоцитов по сравнению с обработанной носителем группой во время измерения. Результаты представляют средние результаты от всех животных в пределах каждой группы лечения (п=2-4). Результаты анализа снижения содержания лимфоцитов в крови (ВЬК) у крыс. описанного выше в настоящем документе. показаны в табл. С 4Ь.
Обнаружили. что стереохимическая ориентация соединений согласно настоящему изобретению оказывает влияние на активность в анализе ВЬК у грызунов. Например. диастереомерный набор соединений. примеры 672-675. оценивали при одинаковом уровне дозировки. составляющем 0.1 мг/кг. и обнаружили. что полученное снижение количества лимфоцитов через 24 ч после введения дозы находилось в диапазоне. составляющем от зо% для примера 674 до 6з% для примера 675. Каждое из диастереомерных соединений. примеры 678 и 679. оценивали в дозе. составляющей 0.1 мг/кг. и обнаружили. что полученное снижение количества лимфоцитов составляло 16 и 65% соответственно. Аналогично. каждое из диастереомерных соединений. примеры 681 и 682. оценивали в дозе. составляющей 0.1 мг/кг. и обнаружили. что полученное снижение количества лимфоцитов составляло 5з и 17% соответственно.
Таблица С-1
№ примера Дозировка (мг/кг) Снижение по сравнению с контролем через 24 часа после введения дозы в процентах
672 0,1 47%
673 0,1 62%
674 0,1 30%
0,3 73%
675 0,1 63%
676 0,1 63%
677 0,05 49%
678 0,1 16%
0,3 53%
679 0,1 65%
681 0,1 53%
682 0,1 17%
2,0 83%
684 0,05 72%
685 0,1 55%
Соединения согласно настоящему изобретению. иллюстративно представленные примерами 679. 681 и 684. сравнили с соединением сравнения 70з. раскрытым в международной патентной публикации АО 2008/079з82 и. как было обнаружено. являющимся особенно эффективным. Как показано в табл. С-2. примеры 679. 681 и 684. введенные мышам в дозе. составляющей 0.5 мг/кг. показали снижения количества лимфоцитов. составляющие 59. 85 и 79% соответственно. через 24 ч после введения дозы в настоящем исследовании. По сравнению с этим соединение сравнения 70з. введенное в дозе. составляющей 1.0 мг/кг. показало снижение количества лимфоцитов. составляющее 52%. через 24 ч после введения дозы.
- 165 032415
Таблица С-2
№ примера или соединения Дозировка (мг/кг) Анализ снижения количества лимфоцитов в крови мышей через 24 часа после введения дозы
Снижение по сравнению с контролем в процентах
679 0,5 59%
681 0,5 85%
684 0,5 79%
703 1,0 52%
Соединения согласно настоящему изобретению обладают активностью в качестве агонистов рецептора Б1Р1, приводя к снижению количества циркулирующих в крови лимфоцитов, и, следовательно, их можно использовать в лечении, профилактике или излечении различных связанных с рецептором Б1Р1 состояний. Неожиданная селективность соединений согласно настоящему изобретению указывает на их потенциальное применение в лечении, профилактике или излечении таких аутоиммунных и воспалительных заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, волчанка, псориаз или сосудистые заболевания. Другие потенциальные применения соединений согласно настоящему изобретению включают в себя минимизацию или снижение отторжения трансплантированных органов.
Анализ вызванного адъювантом артрита (АА) у крыс.
Модель вызванного адъюванта артрита у крыс представляет собой животную модель ревматоидного артрита человека. Самцов крыс линии Ье^18 (150-175 г; Наг1ап, п=8 на группу лечения) иммунизировали в основание хвоста с помощью 100 мкл 10 мг/мл свежеизмельченных ΜусоЬаске^^ит ЬШупсит (Эйсо ЬаЬогакопек) в неполном адъюванте Фрейнда (Б1дта). Животным вводили дозу исследуемого соединения один раз в день (в виде раствора или суспензии в носителе) или носитель вводили отдельно (полиэтиленгликоль 300, РЕС300) начиная со дня иммунизации. Объемы их задних лап измеряли в плетизмометре с вытеснением воды (идо Ваы1е, Италия). Исходные измерения лап проводили до возникновения заболевания (с 7 до 10 дня). Измерения лап проводили три раза в неделю до окончания исследования на 20-21 день. Все процедуры, в которые были вовлечены животные, рассмотрены и одобрены институциональным комитетом по уходу за животными.
Пример 672 согласно настоящему изобретению исследовали в анализе вызванного адъювантом артрита у крыс, описанном выше в настоящем документе, и результаты показаны в табл. Ό. Соединения согласно настоящему изобретению, проиллюстрированные примером 672 в настоящем исследовании, показали ингибирование прогрессирования заболевания, что измерили по сниженной припухлости лап у крысы линии Ье^18 с использованием профилактического режима перорального дозирования.
Таблица Ό
Группа Припухлость лапы (мл) на 20 день
Носитель Среднее 2,63
8ЕМ* 0,14
Пример 672 (0,1 мг/кг) Среднее 2,60
8ЕМ 0,36
Пример 672 (0,3 мг/кг) Среднее 1,46
8ЕМ 0,34
Пример 672 (1,0 мг/кг) Среднее 0,17
8ЕМ 0,08
*8ΕΜ: стандартная ошибка среднего.
Пример 679 исследовали в анализе АА у крыс, описанном выше в настоящем документе, и результаты показаны в табл. Е. Соединения согласно настоящему изобретению, проиллюстрированные примером 679 в настоящем исследовании, показали ингибирование прогрессирования заболевания, что измерили по сниженной припухлости лап у крысы линии Ье^18 с использованием профилактического режима перорального дозирования.
- 166 032415
Таблица Е
Группа Припухлость лапы (мл) на 22 день
Носитель Среднее 1,62
8ЕМ 0,24
Пример 679 (0,1 мг/кг) Среднее 1,55
8ЕМ 0,22
Пример 679 (0,5 мг/кг) Среднее 0,36
8ЕМ 0,19
Пример 679 (2,50 мг/кг) Среднее 0,00
8ЕМ 0,05
Анализ экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей (ЕАЕ).
Мышей (самки линии С57ВБ/6, возраст 6-8 недель, Сйаг1е8 Вуег, и=10 на группу лечения) иммунизировали подкожно с помощью 150 мкг МОС35-55, эмульгированными 1:1 в неполном адъюванте Фрейнда (81дта), дополненным 150 мкг МусоЬас1егшт 1иЬегси1о515 Н37ВА (Όίίοο ЬаЬогаЮпеЦ. 400 нг коклюшного токсина (Са1ВюСйет) вводили с помощью инъекции интраперитонеально в день иммунизации и через 2 дня после нее. Оценку клинических параметров и измерение массы тела проводили 3 раза в неделю. Система оценки клинических параметров: 0,5: частичная слабость хвоста; 1: вялый хвост или переваливающаяся походка с хвостом в тонусе; 1,5: переваливающаяся походка с частичной слабостью хвоста; 2: переваливающаяся походка с вялым хвостом (атаксия); 2,5: атаксия с частичным параличом конечности; 3: полный паралич одной конечности; 3,5: полный паралич одной из конечностей с частичным параличом второй конечности; 4: полный паралич двух конечностей; 4,5: агония; 5: смерть. Средний клинический показатель рассчитывали путем усреднения показателей всех мышей в каждой группе. Все процедуры, в которые были вовлечены животные, рассмотрены и одобрены институциональным комитетом по уходу за животными.
Пример 681 согласно настоящему изобретению исследовали в анализе ЕАЕ у мышей, описанном выше в настоящем документе, и результаты показаны в табл. Р. Соединения согласно настоящему изобретению, проиллюстрированные примером 681 в настоящем исследовании, показали ингибирование прогрессирования заболевания, что измерили по клиническим показателям у мышей линии С57ВБ/6 с использованием профилактического режима перорального дозирования.
Таблица Р
Г руппа Клинические показатели на 22 день
Носитель Среднее 4,1
БЕМ 0,03
Пример 681 (0,1 мг/кг) Среднее 3,1
8ЕМ 0,16
Пример 681 (0,5 мг/кг) Среднее 1,1
БЕМ 0,1
Пример 681 (2 мг/кг) Среднее 0,8
8ЕМ 0,12
Пример 679 согласно настоящему изобретению исследовали в анализе ЕАЕ у мышей, описанном выше в настоящем документе, и результаты показаны в табл. С. Соединение согласно настоящему изобретению, проиллюстрированное примером 679 в настоящем исследовании, показало ингибирование прогрессирования заболевания, что измерили по клиническим показателям у мышей линии С57ВБ/6 с использованием профилактического режима перорального дозирования.
- 167 032415
Таблица С
Группа Клинические показатели на 21 день
Носитель Среднее 4,1
8ЕМ 0,03
Пример 679 (0,6 мг/кг) Среднее 2,9
8ЕМ 0,14
Пример 679 (3 мг/кг) Среднее 1,8
8ЕМ 0,14
Пример 679 (15 мг/кг) Среднее 1,3
8ЕМ 0,08
В модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ) у мышей, животной модели рассеянного склероза, примеры 679 и 681 ингибируют прогрессирование заболевания, что определяли по клиническим показателям у мышей линии С57ВБ/6 с использованием профилактического режима перорального дозирования.
Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ) у крыс.
Самок крыс линии Ье^18 (150-200 г; Наг1аи) иммунизировали в основание хвоста с помощью 0,1 мл эмульсии полного адъюванта Фрейнда, содержащей 0,5 мг/мл основного белка миелина морской свинки (Сеиетеб 8уп1йе515) и 2 мг/мл МусоЬас1егшт ЬШупснт (Όίίοο). Начиная с 7 дня у крыс (и=11/группа) определяли клинические показатели индивидуально по меньшей мере 3 раза в неделю по следующей схеме:
Балл Клиническое проявление
0,25 паралич дистальной части хвоста
0,5 вялый хвост
1 атаксия (переваливающаяся походка с вялым хвостом)
2 парез задней конечности
3 полный паралич задней конечности
4 агония
5 смерть
Средние клинические показатели рассчитывали для каждой группы лечения в каждый день оценивания.
Пример 679 согласно настоящему изобретению исследовали в анализе ЕАЕ у крыс, описанном выше в настоящем документе, и результаты показаны в табл. Н. Соединение согласно настоящему изобретению, проиллюстрированное примером 679 в настоящем исследовании, показало ингибирование прогрессирования заболевания, что измерили по сниженным клиническим показателям у крыс линии Ье^18 с использованием профилактического режима перорального дозирования.
Таблица Н
Группа Клинический показатель на 11 день
Носитель Среднее 2,18
БЕМ 0,07
Пример 679 (0,3 мг/кг) Среднее 0,36
БЕМ 0,08
Пример 679 (1,0 мг/кг) Среднее 0,09
БГ.М 0,01
Пример 679 (3,0 мг/кг) Среднее 0,02
БЕМ 0,01
- 168 032415
Модель волчанки МКЬ/1рт.
МКЬ/1рт представляет собой спонтанную модель волчанки. Самцов мышей линии МКЬ/1рт (1аскзоп ЬаЬота1огу) возрастом 12-14 недель включали в настоящее исследование (N=12). Мышам перорально вводили дозы носителя (18,4% (мас./об.) гидроксипропил-бета-циклодекстрина в 13,8 мМ лимонной кислоте) или примера 681 в дозе, составляющей о,о6, о,3, 1,5 мг/кг. Забор крови у мышей проводили раз в две недели в отношении антител к дцДНК, измеренных с помощью ЕЫ8А с использованием объединенной сыворотки от заболевших мышей линии МКЬ/1рт в качестве положительной группы сравнения в каждом анализе. Данные выражали в произвольных единицах как отношение титра исследуемой сыворотки к титру объединенной иммунной сыворотки МКБ/1рт.
В конце исследования одну почку собирали в 1о% нейтральный забуференный формалин и фиксатор 7шсТи8. Зафиксированные ткани обрабатывали с получением парафиновых блоков, делали срезы по 3 мкм и окрашивали с помощью Н&Е (гематоксилин и эозин) или РА8Н. Срезы почек классифицировали с использованием следующих критериев.
Клубочковое повреждение: 1. Утолщение мезенгиального матрикса, клеточная пролиферация,
2. Образование полулиний, клеточные отложения/цилиндры в пространстве Боумена, 3. Клеточная инфильтрация, мононуклеары в гломерулярных клубочках, 4. Фиброз капсулы Боумена.
Канальцевое повреждение: 1. Инфильтрация мононуклеаров, 2. Тяжесть канальцевого повреждения,
3. Белковые цилиндры. Канальцево-интерстициальное повреждение: 1. Фиброз, 2. Инфильтрация мононуклеаров.
Каждой подкатегории присваивали балл от о до 4, при этом баллы для клубочковых показателей представляли среднее от 2о клубочков на каждую почку. Общий балл для каждой мыши представлял собой сумму вышеперечисленных 9 подкатегорий, при этом наивысший возможный балл = 36.
Пример 681 исследовали в модели волчанки МКЬ/1рт, описанной выше в настоящем документе, и результаты показаны в табл. Ι-1 для титров антител к дцДНК и табл. Ι-2 для гистологического анализа почки. Соединения согласно настоящему изобретению, проиллюстрированные примером 681 в настоящем исследовании, показали ингибирование прогрессирования заболевания, что измерили по титрам дцДНК и гистологии почки.
Таблица Ι-1
Группа Титры антител к дцДНК (возраст 23 недели)
Носитель Среднее 3,328
БЕМ 0,660
Пример 681 (0,06 мг/кг) Среднее 1,861
БЕМ 0,581
Пример 681 (0,3 мг/кг) Среднее 0,978
8ЕМ 0,179
Пример 681 (1,5 мг/кг) Среднее 1,023
БЕМ 0,179
Таблица Ι-2
Группа Гистология почки (нефрит) в возрасте 23 недели
Носитель Среднее 20,13
БЕМ 3,182
Пример 681 (0,06 мг/кг) Среднее 10,13
БЕМ 5,793
Пример 681 (0,3 мг/кг) Среднее 10,00
БЕМ 3,295
Пример 681 (1,5 мг/кг) Среднее 12,63
БЕМ 4,719
В табл. 1 данные ш νίΙΐΌ активности, определенные с помощью одного или нескольких следующих анализов: анализ связывания 81РЬ анализы связывания рецептора [358] СТРу8 (81Р1 СТРу8/81Р3 СТРу8) или анализ фосфорилирования Е81Р3 ЕКК (81Р3 рЕКК), показаны для репрезентативных примеровфосфатов согласно настоящему изобретению.
- 169 032415
Таблица I
Связывание 8 ΙΡι δΙΡιΟΤΡγδ 81Р1 рЕКК 81Ρ3ΟΤΡγδ
№ примера А=(<10 нМ) В=(10-100 нМ) С=( 100-1000 нМ) ϋ=( 1000-10000 нМ) А=(<Ю нМ) В=(10-100 нМ) С=(100-1000 нМ) ϋ=( 1000-10000 нМ) А=(<10 нМ) В=(10-100 нМ) С=( 100-1000 нМ) ϋ=(1000-10000 нМ) 1=(>625 нМ) П=(>100 нМ) 1П=(>50 нМ)
412 А А А I
414 А в ϋ I
415 В в в I
416 ϋ I
417 в с А I
419 — В I
420 в в ϋ I
421 А А А I
423 С С В I
424 в в А I
425 А А А I
426 В А А I
427 в А А I
428 А А В I
429 А А В I
430 В В А I
431 В С А I
432 А А В II
433 В С А I
434 А В А I
435 В I
436 А в А I
437 А А А I
438 А В А I
439 А в А I
440 А А А I
441 В А А I
442 А А А I
444 А А А I
- 170 032415
445 В В в I
446 В С А I
447 В с А I
448 А А А I
449 А В В I
450 А А В I
451 А А в I
452 А А А I
453 В В А I
454 А В А I
455 А А А I
456 В А А I
457 А В А I
458 А В А I
459 А В А I
460 А А А I
461 А А А I
462 А А А III
464 А А В I
465 А В А I
466 В В В I
467 В В В I
468 А в В I
469 В в А I
- 171 032415
470 С В А I
471 С В I
472 С С А I
473 А В I
474 А в А I
475 А в А I
476 В в В I
477 А в А I
478 В в В I
479 С в В I
480 ϋ А С I
481 А А А I
482 С В В I
484 С В В I
485 в В В I
486 — А в I
488 А В А
489 А В А I
490 А С В I
491 А А В I
493 А А В I
494 В В В I
495 В В А I
496 А А А I
- 172 032415
497 В А А I
498 В С В I
499 А В В I
500 А А I
501 А А I
502 А В А I
503 А А А I
504 А В А I
505 В В В I
506 А А А I
507 С С В I
508 В С В I
509 в В А I
510 А В А I
511 А В А I
512 А А В I
513 А В А I
514 А В В I
515 В В А I
516 В в А I
517 В в А I
518 А А А I
519 А А А I
520 В в В I
- 17з 032415
521 А А В III
522 А В В I
523 В С В I
524 В А А I
525 А В А I
526 В В А I
527 А А А I
528 В С В I
529 А В А I
530 В А В I
531 В В В I
532 А А А I
533 А А А I
534 А А В I
535 А А А I
536 А В А I
537 А А А I
538 А А А I
539 А А А I
540 А С А I
541 А В А I
542 А А I
543 — А А I
544 В С А I
- 174 032415
545 В В А I
546 С С В I
547 А в В I
548 В в А I
549 С с А I
550 в в А I
551 в в В I
552 А в В I
553 С с А I
554 в В I
555 А в В I
556 О А А I
557 В В В I
558 А А А I
559 С С В I
560 В А А I
561 С С В I
562 с С В I
563 с С С I
564 в В В I
565 А В А I
566 А А А I
567 А А В I
568 В А А I
- 175 032415
569 А В А I
570 В В А I
571 В В В I
572 А А В I
573 В В В I
574 С в I
575 В В А I
576 в С В I
577 А А А I
578 А В А I
579 С С В I
580 В в I
581 А А I
582 А В А I
583 А А II
584 А А I
585 В I
586 А В А I
587 А в А I
589 А в А II
591 В в А I
592 А в А I
593 А в В I
594 В в С I
- 17б 032415
595 А В А I
596 А в А I
597 А А В I
598 В В А I
599 А А А I
600 В А А I
601 А С А II
602 А А А I
604 С С В I
605 А А А I
606 В В А I
607 С С В I
608 А А А I
609 В В А I
610 В А А II
611 А А А I
612 ϋ В I
613 ϋ С I
614 ϋ С — I
615 С с — I
617 С — I
618 с с А I
620 в А I
622 А А I
- 177 032415
623 А А I
624 ϋ А С I
625 С В I
626 В В А I
628 А А I
629 С С А I
630 А — С I
632 В В А I
633 В с А I
634 В — В I
635 А в А I
636 В в В I
637 А в В I
638 А в А II
639 В в В I
640 А А А I
641 С В В I
642 В А А I
643 А В В I
644 С В С I
645 С в В I
646 В с в I
647 с в I
648 в в в I
649 в с в I
650 в с в I
651 в в в I
652 в в в I
653 А А А I
654 А А А I
655 А в В I
656 В в В I
657 в А В I
658 А В А I
659 А А В I
660 А А В I
661 А А А I
664 А А А I
665 А А В I
666 С С — I
667 С С С I
668 А А В I
- 178 032415

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формул (Гс)-(ГУс) или (Ус):
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    где Х1 представляет собой СН2 или О;
    Х2 представляет собой СН2 или О;
    Хз представляет собой СН2 или О.
    при условии. что Х2 представляет собой О. только если Х1 и Хз. каждый. представляют собой СН2;
    К1 представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2;
    К2 представляет собой К2а или К2Ь;
    “ представляет собой или простую связь с К2а, или двойную связь с К2ь;
    К2а представляет собой
    -(СН2)з-6СНз. -СН2СН=СНСН2СНз. -СН2СН2СН=СНСН2СНз. -(СН2)зСН=СНСНз. -(СН2)зСН=С(СНз)2. -(СН2)4СН=СН2. -(СН2)4СН=СНСНз. -СН=СН(СН2)зСНз. -СН=СН(СН2)зОСНз. -СН=СНСН2СН2СН(СНз)2. -СН=СНСН2СН2СН2ОСНз. -СН2СН=СНСН=СНСНз. -СН=СНСН2СН2СН=СН2. -СН=СН(фенил). где указанный фенил замещен -СНз или -ОСНз;
    -СН=СН(тетрагидропиранил). -(СН2)1-з(фенил). где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 2. независимо выбранными из Е. I. -СНз. -ОСНз. -ОСН2СНз. -ОСН(СНз)2 и -СН2С(О)Ы(СН3)2;
    -(СН2)2(метилимидазолил). -(СН2)2(метилпиразолил). -(СН2)1-2(пиридинил). где указанный пиридинил замещен заместителем в количестве от 0 до 1. выбранным из -ОСНз;
    -(СН2)2(пиримидинил). -(СН2)2(хинолинил). -(СН2)2-з(тетрагидропиранил). -СН2О(СН2)з-4СНз. -СН2ОСН2СН2СН(СНз)2. -СН2ОСН2СН2С(СНз)з. -СН2О(СН2)9СНз. -СН2ОСН2СН2СН2СЕз.
    -СН2ОСН2СН=СНСН2СНз. -СН2ОСН2СН=С(СНз)2. -СН2ОСН2СН=СНСН2СН2СНз. -СН2ОСН2СН2СН=СН2. -СН2ОСН2СН2СН2СН=СН2. -СН2ОСН2СН2СН=С(СНз)2. -СН2ОСН2СН2СН(ОН)СНз.
    -СН2ОСН2СН2СН2СН2ОН. -СН2ОСН2СН2СН2С(СНз)2(ОН). -СН2ОСН2СН2ОСНз. -СН2ОСН2СН2СН2ОСНз. -СН2ОСН2СН2ОСН2СН2СНз. -СН2О(фенил). где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до з. независимо выбранными из Е. С1. -СНз. -СН(СНз)2. -С(СНз)з. -ОСНз. -ОСЕз. -(СН2)1-6ОСНз. -С(О)Ы(СНз)2. -СН;\(СН;);. -С(О)Ы(СН2СНз)(СНз). -С(О)\(СН;)(С11;С11;СН;СН;) и
    -С(О)Ы(СНз)(СН2СН(СНз)2);
    -СН2О(метоксипиридинил). -СН2О(тетрагидропиранил). -СН2О(трифторметил. метилпиразолил). -СН2ОСН2(фенил). где указанный фенил замещен заместителем в количестве от 0 до 1. выбранным из -СНз и -ОСНз;
    -СН2ОСН2(метилпиразолил). -СН2ОСН2(тетрагидропиранил). -СН2ОСН2(тиофенил).
    -СН2ОСН2(трифторметилтиофенил). -СН2ОСН2(этилтиофенил). -СН2ОСН2(диметилтиофенил).
    -СН2СН2ОСН2СНз. -СН2СН2ОСН2СН(СНз)2. -СН2СН2О(метоксифенил). -СН2СН2ОСН2(циклопропил). -СН2СН28СН(СНз)2. -(СН2)зОСН2СНз. -(СН2)зОСН(СНз)2. -(СН2)зОСН2СН2СН=СН2. -(СН2)зО(оксетанил). -(СН2)зО(тетраметилциклогексил). -(СН2)зОСН28СНз. -СН28(СН2)2-4СНз. -СН28СН(СНз)2.
    -СН28СН2СН(СНз)2. -СН28СН2С(СНз)з. -СН28СН2СН2СН(СНз)2. -СН28СН2СН2С(СНз)з.
    -СН28СН2СН281(СНз)з. -СН2СН28(СН2)1-2СНз. -СН2СН28СН2СН(СНз)2. -СН28(фенил). где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 2. независимо выбранными из -СНз. -СН(СНз)2 и -ОСНз;
    - 179 032415
    -СН28(адамантанил), -СН28(пиридинил), -СН28(метилпиридинил), -СН28СН2СН2(фенил), -СН28СН2СН2(пиразинил), -СН28СН2СН2(пиридинил), -СН28(О)(СН2)3СН3, -СН28(О)2(СН2)3СН3, -СН28(О)(фенил), -СН28(О)2(фенил), -(СН2)4ОСН(СН3)2, -(СН2)4СН(СН3)ОСН3, -(СН2)4С(СН3)2ОСН3, -(СН2)5Ы(СН3)2, -О(СН2)4-7СН3, -ОСН2СН2О(СН2)2-4СН3, -ОСН2СН2ОСН2СН(СН3)2, -ОСН2СН=СН(СН2)23СН3, -ОСН2СН2ОСН2СН=СН2, -ОСН2СН2ОСН2СН=СН(СН3), -ОСН2СН2ОСН2СН=С(СН3)2,
    -ОСН2СН2ОСН2СН2С^СН, -ОСН2СН2О(СН2)2-3СН(СН3)2, -ОСН2СН28(СН2)2СН3, -ОСН2(циклогексил), -ОСН2(тетрагидропиранил), -ОСН2(фенил), где указанный фенил замещен заместителем в количестве от 0 до 1, выбранным из -СН3, -СН2СН3, -ОСН3, -ОСР3 и -ОСН2СН3;
    -ОСН2СН2О(циклогексил), -ОСН2СН2О(метилфенил), -ОСН2СН2ОСН2(циклобутил),
    -ОСН2СН2ОСН2(фенил), -ОСН2СН2ОСН2(тиазолил), -ОСН2СН2ОСН2(тиофенил), -ОС(О)(СН2)4СН3,
    -ОС(О)С(СН3)2(СН2)3СН3, -ОС(О)(фенил), -ОС(О)ЫН(СН2ЬСН3, -ОС(О)ХН(СН;),СН;.
    -ОС(О)Ы(СН3)(СН2)3СН3, -ОС(О)Ы(СН3)(СН2)4СН3, -ЫНС(О)ЫН(СН2)3СН3, -С(СН3)=Ы-О(СН2ЪСН3, -С(СН3)=Ы-ОСН2(фенил), -С(СН3)=Ы-ОСН2(фторфенил), -С(СН3)=Ы-ОСН2(метоксифенил),
    -С(СН3)=Ы-ОСН2СН2(фенил), -ОС(О)ЫН(СН2)3СН3, -ОС(О)ХН(СН;),СН;. -ОС(О)Ы(СН3)(СН2)3-4СН3, -ЫНС(О)ЫН(СН2)3СН3, фенила или пиридинила;
    К2ь представляет собой:
    (ί) 6-членное спирокольцо, содержащее один атом кислорода и замещенное в количестве 0 или 1 заместителем, выбранным из -(СН2)3СН3; или (ιί) =Ы-О-(СН2)3СН3, =Ы-О-СН2СН(СН3)2, =Ы-ОСЩСН2(фенил) или =Ы-О-СН2СШСН2(фенил);
    Ка представляет собой Н или -ОН;
    каждый Кь независимо представляет собой Н или -СН3;
    каждый Кс независимо представляет собой Н, С1, I или -СН3;
    при условии, что:
    (ί) если указанное соединение имеет структуру формулы (1с) и К2 представляет собой -(СН2)5СН3, тогда по меньшей мере один из и Кс не является Н; и (ίί) если указанное соединение имеет структуру формулы (11с) и X!, Х2 и Х3, каждый, представляют собой СН2, тогда К2а не является -(СН2)5СН3.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (11с), или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К, представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2;
    Х1 представляет собой СН2 или О;
    Х2 представляет собой СН2 или О;
    Х3 представляет собой СН2 или О;
    при условии, что Х2 представляет собой О, только если Х1 и Х3, каждый, представляют собой СН2;
    К2а представляет собой -(СН2)5-6СН3 или -СН2О(СН2)3-4СН3.
  3. 3. Соединение по п.1, имеющее структуру формул (111с), (1Ус) или (Ус), или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К! представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2;
    К2 представляет собой К2а;
    К2а представляет собой -(СН2)3СН3, -(СН2)5СН3, -(СН2)3(фенил) или -С(О)(СН2)4СН3;
    каждый представляет собой -СН3.
  4. 4. Соединение по п.1, имеющее структуру где К| представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2;
    К2 представляет собой -(СН2)5СН3, -(СН2)3ОСН2СН3, -СН2О(метоксифенил) или СН2СН2(метоксифенил), или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1 и 4, имеющее структуру где К1 представляет собой -ОН или -ОР(О)(ОН)2, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1 и 4, 5, имеющее структуру
    - 180 032415 или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1 и 4, 5, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для отрицательной регуляции рецептора 81Р1, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, где К4 представляет собой -ОН.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанное соединение представляет собой
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью сопряженного с С-белком рецептора 81Р1.
  11. 11. Применение соединения по п.10 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.
EA201790427A 2014-08-20 2015-08-20 Замещенные бициклические соединения EA032415B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462039622P 2014-08-20 2014-08-20
PCT/US2015/046005 WO2016028959A1 (en) 2014-08-20 2015-08-20 Substituted bicyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790427A1 EA201790427A1 (ru) 2017-07-31
EA032415B1 true EA032415B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=54012322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790427A EA032415B1 (ru) 2014-08-20 2015-08-20 Замещенные бициклические соединения

Country Status (34)

Country Link
US (6) US9522888B2 (ru)
EP (1) EP3183242B1 (ru)
JP (1) JP6607924B2 (ru)
KR (1) KR102559465B1 (ru)
CN (1) CN107148409B (ru)
AR (1) AR101591A1 (ru)
AU (1) AU2015305501B2 (ru)
CA (1) CA2958560C (ru)
CL (1) CL2017000382A1 (ru)
CO (1) CO2017002312A2 (ru)
CY (1) CY1124355T1 (ru)
DK (1) DK3183242T3 (ru)
EA (1) EA032415B1 (ru)
ES (1) ES2877627T3 (ru)
HR (1) HRP20211121T1 (ru)
HU (1) HUE055567T2 (ru)
IL (1) IL250613B (ru)
LT (1) LT3183242T (ru)
MA (1) MA40082B1 (ru)
MX (1) MX2017001855A (ru)
MY (1) MY179783A (ru)
NZ (1) NZ730160A (ru)
PE (1) PE20170445A1 (ru)
PH (1) PH12017500261A1 (ru)
PL (1) PL3183242T3 (ru)
PT (1) PT3183242T (ru)
RS (1) RS62118B1 (ru)
SG (1) SG11201701221SA (ru)
SI (1) SI3183242T1 (ru)
TN (1) TN2017000026A1 (ru)
TW (1) TWI689487B (ru)
UY (1) UY36274A (ru)
WO (1) WO2016028959A1 (ru)
ZA (1) ZA201701210B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY36274A (es) * 2014-08-20 2016-02-29 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos bicíclicos sustituidos como agonistas selectivos de la actividad del receptor s1p1 acoplado a la proteína g
KR102482825B1 (ko) * 2016-09-02 2022-12-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
CN110831593A (zh) 2017-06-14 2020-02-21 特维娜有限公司 用于调节s1p1活性的化合物及其使用方法
US11059784B2 (en) * 2017-08-09 2021-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Oxime ether compounds
US11046646B2 (en) 2017-08-09 2021-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Alkylphenyl compounds
CN114727977A (zh) 2019-11-19 2022-07-08 特维娜有限公司 化合物和化合物s1p1调节剂的制备方法
CN116903578B (zh) * 2023-09-04 2023-11-24 江西省药品检验检测研究院 连钱草中的酚酸类化合物及其提取分离方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008079382A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds
WO2014130752A2 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
US6069143A (en) 1994-12-20 2000-05-30 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
DE60330047D1 (en) 2002-01-18 2009-12-24 Merck & Co Inc "n-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinate, phosphonate und tetrazole als edg rezeptoragonisten"
US20050070506A1 (en) 2002-01-18 2005-03-31 Doherty George A. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
WO2003062252A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
WO2003073986A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
EP1549640A4 (en) 2002-06-17 2008-08-06 Merck & Co Inc 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS
US7417065B2 (en) 2003-05-19 2008-08-26 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AU2004299456B2 (en) 2003-12-17 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
JP2008517915A (ja) 2004-10-22 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体アゴニストとしての２−（アリール）アザシクリルメチルカルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフィネート及びヘテロ環
JP2008530135A (ja) 2005-02-14 2008-08-07 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション アミノ基およびフェニル基で置換されたシクロアルカンならびに５員の複素環を含むスフィンゴシン＝１−リン酸アゴニスト
JP2008530197A (ja) 2005-02-18 2008-08-07 イノディア インク． ４−ヒドロキシイソロイシンの類似体及びその使用
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
WO2006100633A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd NOVEL THIOPHENE DERIVATIVES AS SPHINGOSINE-l-PHOSPHATE-1 RECEPTOR AGONISTS
CA2605594A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compound
JP2008545767A (ja) 2005-06-08 2008-12-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用
MX2008002540A (es) 2005-08-23 2008-03-14 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones.
CA2636324C (en) 2006-01-06 2012-03-20 Sepracor Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
MX2008009579A (es) 2006-01-27 2008-09-25 Univ Virginia Metodo para el tratamiento de dolor neuropatico.
WO2007088450A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Chromane antagonist of the h-3 receptor
JP2009530389A (ja) 2006-03-21 2009-08-27 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ受容体調節化合物及びその使用
EP2001472A2 (en) 2006-03-23 2008-12-17 Merck and Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
TWI382984B (zh) 2006-04-03 2013-01-21 Astellas Pharma Inc 雜環化合物
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
MX2009002234A (es) 2006-09-08 2009-03-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-il como agentes inmunomoduladores.
US8217027B2 (en) 2006-12-21 2012-07-10 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
CN101610674A (zh) * 2006-12-21 2009-12-23 艾博特公司 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和拮抗剂化合物
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2008114157A1 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists
US8202865B2 (en) 2007-10-04 2012-06-19 Merck Serono Sa Oxadiazole derivatives
KR20100092473A (ko) 2007-11-01 2010-08-20 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 피리미딘 유도체
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
GB0725105D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009124022A1 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Theravance, Inc. 2 -aminotetralin derivatives as mu opioid receptor antagonists
WO2010042998A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators
WO2010065760A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Exelixis, Inc. Imidazo [1,2a] pyridine derivatives, their use as s1p1 agonists and methods for their production
AU2009327133B2 (en) 2008-12-18 2016-04-14 Merck Serono S.A. Oxadiazole fused heterocyclic derivatives useful for the treatment of multiple sclerosis
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8404672B2 (en) 2009-01-23 2013-03-26 Bristol-Meyers Squibb Company Substituted heterocyclic compounds
US8389509B2 (en) 2009-01-23 2013-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrazole compounds
JP2012515787A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置におけるｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
MX2011008458A (es) 2009-02-10 2011-09-01 Abbott Lab Metodos para preparar agonistas y antagonistas del receptor s1p.
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
ES2759949T3 (es) * 2009-10-29 2020-05-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterocíclicos tricíclicos
TW201130488A (en) 2010-02-03 2011-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyrrole compound
US8835470B2 (en) 2010-04-23 2014-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Mandelamide heterocyclic compounds
CN102260617B (zh) 2010-05-25 2013-11-13 张孝忠 一种王浆特制酒及其制作工艺
CN102260177A (zh) 2010-05-25 2011-11-30 中国医学科学院药物研究所 丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
JP5788507B2 (ja) 2010-07-20 2015-09-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール化合物
US9187437B2 (en) 2010-09-24 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds
JP2013544811A (ja) 2010-11-03 2013-12-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および血管疾患の治療用のｓ１ｐ１アゴニストとしての複素環式化合物
CN102250035A (zh) 2011-06-10 2011-11-23 北京富卡生物技术有限公司 二芳基取代-1，3，4-噁二唑化合物的合成方法和其药物用途
JP5984051B2 (ja) 2012-07-12 2016-09-06 株式会社Ｇｓユアサ 電極体
EP2877180B1 (en) 2012-07-27 2018-01-03 Biogen MA Inc. Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents
UY36274A (es) * 2014-08-20 2016-02-29 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos bicíclicos sustituidos como agonistas selectivos de la actividad del receptor s1p1 acoplado a la proteína g

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008079382A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds
WO2014130752A2 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016028959A1 (en) 2016-02-25
MY179783A (en) 2020-11-13
KR102559465B1 (ko) 2023-07-24
PE20170445A1 (es) 2017-04-26
IL250613B (en) 2020-07-30
MX2017001855A (es) 2017-04-11
US20170304332A1 (en) 2017-10-26
PL3183242T3 (pl) 2021-10-11
ZA201701210B (en) 2018-12-19
CN107148409B (zh) 2020-07-10
CL2017000382A1 (es) 2017-10-30
US20200281952A1 (en) 2020-09-10
CA2958560A1 (en) 2016-02-25
AU2015305501B2 (en) 2020-01-16
US20220331346A1 (en) 2022-10-20
US10709719B2 (en) 2020-07-14
US20190076450A1 (en) 2019-03-14
UY36274A (es) 2016-02-29
DK3183242T3 (da) 2021-07-12
US9770459B2 (en) 2017-09-26
US20170042917A1 (en) 2017-02-16
AU2015305501A1 (en) 2017-04-06
TN2017000026A1 (en) 2018-07-04
EP3183242A1 (en) 2017-06-28
CA2958560C (en) 2021-11-09
CO2017002312A2 (es) 2017-06-09
RS62118B1 (sr) 2021-08-31
EA201790427A1 (ru) 2017-07-31
LT3183242T (lt) 2021-07-26
TW201625515A (zh) 2016-07-16
US11701373B2 (en) 2023-07-18
SG11201701221SA (en) 2017-03-30
AR101591A1 (es) 2016-12-28
CY1124355T1 (el) 2022-07-22
JP6607924B2 (ja) 2019-11-20
US9522888B2 (en) 2016-12-20
NZ730160A (en) 2024-02-23
TWI689487B (zh) 2020-04-01
MA40082B1 (fr) 2019-09-30
PH12017500261A1 (en) 2017-07-10
JP2017532294A (ja) 2017-11-02
ES2877627T3 (es) 2021-11-17
US10166249B2 (en) 2019-01-01
HUE055567T2 (hu) 2021-12-28
IL250613A0 (en) 2017-04-30
EP3183242B1 (en) 2021-05-19
HRP20211121T1 (hr) 2021-10-15
US11058696B2 (en) 2021-07-13
KR20170042711A (ko) 2017-04-19
PT3183242T (pt) 2021-06-30
SI3183242T1 (sl) 2021-10-29
BR112017002641A2 (pt) 2017-12-05
CN107148409A (zh) 2017-09-08
US20160052888A1 (en) 2016-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032415B1 (ru) Замещенные бициклические соединения
AU2013296627C1 (en) Deuterated ibrutinib
CN111032034B (zh) 螺环化合物及其制造和使用方法
EA031223B1 (ru) Соединения, которые ингибируют белок mcl-1
EA020409B1 (ru) Антагонисты рецептора cgrp
EP2721033A1 (en) Compounds, their pharmaceutical compositions and their uses as idh1 mutants inhibitors for treating cancers
EA025294B1 (ru) Бициклические соединения в качестве модуляторов активности сопряженного с g-белком рецептора s1p
CA3190610A1 (en) Nitrile derivative that acts as inhibitor of dipeptidyl peptidase 1 and use thereof
AU2022334580A1 (en) Solid forms of spirotricyclic apol1 inhibitors and methods of using same
EP3841101A1 (en) Method for preparing 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-[1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
KR20220035204A (ko) Vmat2 억제제 및 이의 제조 방법 및 용도
WO2009086170A1 (en) Diazonamide analogs with improved solubility
UA128074C2 (uk) Протималярійні засоби
EP3976185B1 (en) Hect e3 ligase inhibitors and uses thereof
RU2802512C2 (ru) Способ получения 2-[(3r)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-метил-1h-пиразол-5-ил)-8-(1h-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридина
BR112017002641B1 (pt) Compostos bicíclicos substituídos, uso dos mesmos e composição farmacêutica
CN117813090A (zh) 用于靶向pd-l1的方法和组合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM