CN107148409B - 经取代的二环化合物 - Google Patents

经取代的二环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN107148409B
CN107148409B CN201580056555.0A CN201580056555A CN107148409B CN 107148409 B CN107148409 B CN 107148409B CN 201580056555 A CN201580056555 A CN 201580056555A CN 107148409 B CN107148409 B CN 107148409B
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetrahydronaphthalen
amino
cyclopentyl
methanol
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580056555.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107148409A (zh
Inventor
H-Y·肖
A·J·迪克曼
Z·肖
M·G·杨
T·G·M·达尔
J·L·吉尔摩
D·马尔库
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN107148409A publication Critical patent/CN107148409A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107148409B publication Critical patent/CN107148409B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/42—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/12—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C321/16—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5442—Aromatic phosphonium compounds (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物和/或其盐，其中R1为‑OH或‑OP(O)(OH)2，且X1、X2、X3、R2、R2a、Ra、Rb和Rc如本申请所定义。本发明还公开使用所述化合物作为G蛋白偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法及包含所述化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗、预防许多治疗领域中的疾病或病症(诸如自身免疫疾病及血管疾病)或减慢其进展。

Description

经取代的二环化合物
技术领域
本发明大体涉及可用作S1P1激动剂的经取代的二环化合物。本发明提供经取代的二环化合物、包含所述化合物的组合物及其使用方法。本发明进一步涉及包含至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗与S1P1调节相关的病症，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
背景技术
神经鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)为神经鞘胺醇(Sph)的两性离子性溶血磷脂代谢物，该神经鞘胺醇又源自神经酰胺的酶性裂解。Sph通过两种激酶(SphK1和SphK2)的酶性磷酸化使得不但由红细胞产生大量S1P，而且由可能是淋巴内皮的耐辐射来源产生大量S1P(Pappu,R.等人Science 2007,316,295–298)。最初认为S1P仅作为细胞内信号传导分子操作，其后来经鉴定为G蛋白偶联受体(GPCR)的内皮分化基因(EDG)类的5个成员的高亲和力配体，所述5个成员命名为S1P1或S1P1、S1P2或S1P2、S1P3或S1P3、S1P4或S1P4和S1P5或S1P5(先前分别称为EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6和EDG-8)(Chun,J.等人PharmacologicalRev.2010,62,579-587)。S1P与S1P受体的相互作用在许多过程中发挥基本生理学作用，包括细胞增殖、细胞形态、肿瘤细胞侵袭、血管形成、肿瘤形成、细胞支架重排、血管发生和淋巴细胞运输(Olivera,A；Rivera,J.Adv Exp Med Biol.2011,716,123–142)。因此，S1P受体为多种治疗应用(例如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫性疾病)的良好靶标。
在五种S1P受体中，S1P1分布较广泛。S1P1是在淋巴细胞上表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。免疫细胞由类淋巴器官(例如胸腺和淋巴结)流出进入淋巴管中需要S1P与其受体S1P1发生相互作用。S1P1受体的下调(这可通过用S1P1的激动剂进行处理经由受体内化来实现)中断淋巴细胞向多种组织的迁移和归巢。这使得淋巴细胞束缚在淋巴器官中，由此减少能够迁移至受侵袭组织的循环淋巴细胞的数量。对抑制淋巴细胞迁移至与自身免疫和异常发炎过程相关的靶标位点的S1P1受体调控剂的开发可能在多种自身免疫性和炎性疾病状态中有效。
下列申请已描述作为S1P1激动剂的化合物：WO 03/061567(美国专利公开2005/0070506)、WO 03/062248(美国专利7,351,725)、WO 03/062252(美国专利7,479,504)、WO03/073986(美国专利7,309,721)、WO 03/105771、WO 05/058848、WO 05/000833、WO 05/082089(美国专利公开2007/0203100)、WO 06/047195、WO 06/100633、WO 06/115188、WO06/131336、WO 2007/024922、WO 07/109330、WO 07/116866、WO 08/023783(美国专利公开2008/0200535)、WO 08/029370、WO 08/074820、WO 08/079382、WO 08/114157、WO 09/043889、WO 09/057079和美国专利6,069,143。还参见Hale et al.,J.Med.Chem.,47:6662(2004)。
仍需要可用作S1P1激动剂而对S1P3具有选择性的化合物。
发明内容
本发明提供用作S1P1活性调节剂的经取代的二环化合物，包括其盐。
本发明还提供包含式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或其药用盐及药用载体的药物组合物。
本发明还提供治疗与G蛋白偶联受体S1P1的活性相关联的疾病或病症的方法，该方法包括对哺乳动物患者给予式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或其药用盐。
本发明还提供制备式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或其盐的方法及中间体。
本发明还提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或其药用盐，其用于治疗。
本发明还提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或其药用盐在制备用于治疗或预防S1P1受体相关病症诸如自身免疫疾病及血管疾病的药物中的用途。
式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物及包含式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种S1P1相关病症。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防多种治疗领域中的疾病或病症诸如自身免疫疾病及血管疾病，或减缓其进展。
随着本公开内容的继续以展开形式描述本发明的这些和其他特性。
具体实施方式
本发明的第一方面提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其盐：
Figure GDA0001502294080000031
其中：
R1为-OH或-OP(O)(OH)2；
X1为CH2或O；
X2为CH2或O；
X3为CH2或O，条件是只有在X1及X3均为CH2的情况下，则X2为O；
R2为R2a或R2b；
Figure GDA0001502294080000032
表示连接至R2a的单键或连接至R2b的双键；
R2a为-(CH2)3-6CH3、-(CH2)1-4CH＝CRxRx、-(CH2)1-4CH＝CRx(CH2CH3)、-CH＝CH(CH2)1- 3C(Rx)3、-CH＝CH(CH2)1-3OCH3、-(CH2)1-3CH＝CHCH＝CRxRx、-CH＝CH(CH2)1-3CH＝CRxRx、-CH＝CHRz、-(CH2)1-3Rz、-(CH2)1-3O(CH2)0-3Rz、-(CH2)1-3S(CH2)0-3Rz、-CH2S(O)Rz、-CH2S(O)2Rz、-O(CH2)1-2Rz、-O(CH2)1-2O(CH2)0-2Rz、-OC(O)Rz、-(CH2)1-4O(CH2)0-9C(Rx)3、-(CH2)1-4O(CH2)0- 9CF3、-(CH2)1-4CRxRxOCH2)0-4C(Rx)3、-(CH2)1-3O(CH2)1-4CH＝CRx(CH2)0-3CH3、-(CH2)1-3O(CH2)1- 4CH＝CRxRx、-(CH2)1-3O(CH2)1-4C(OH)RxRx、-(CH2)1-3O(CH2)1-4O(CH2)0-3CH3、-(CH2)1-3S(CH2)0- 4C(Rx)3、-(CH2)0-3O(CH2)1-4S(CH2)0-3C(Rx)3、-(CH2)1-3S(CH2)1-4Si(CH3)3、-(CH2)1-3S(O)(CH2)0-4C(Rx)3、-(CH2)1-3S(O)2(CH2)0-4C(Rx)3、-(CH2)1-5NRxRx、-O(CH2)1-7C(Rx)3、-O(CH2)1-4O(CH2)0-4C(Rx)3、-O(CH2)1-4CH＝CRx(CH2)0-3CH3、-O(CH2)1-4O(CH2)0-3C(Rx)3、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3CH＝CRxRx、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3C≡CRx、-C(O)(CH2)0-4C(Rx)3、-OC(O)(CH2)0-4C(Rx)3、-OC(O)CRxRx(CH2)0-4C(Rx)3、-OC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3、-NRxC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3、-C(CH3)＝N-O(CH2)0-5C(Rx)3、-C(CH3)＝N-O(CH2)1-2(苯基)、-C(CH3)＝N-O(CH2)1-2(氟苯基)、-C(CH3)＝N-O(CH2)1-2(甲氧基苯基)、苯基或吡啶基；
R2b为
(i)具有一个氧原子且经0或1个选自-(CH2)3CH3的取代基取代的6元螺环；或
(ii)＝N-O-(CH2)3CH3、＝N-O-CH2CH(CH3)2、＝N-OCH2CH2(苯基)或＝N-O-CH2CH2CH2(苯基)；
Ra为H或-OH；
各Rb独立地为H或-CH3；
各Rc独立地为H、Cl、I或-CH3；
各Rx独立地为H或-CH3；且
Rz为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、氧杂环丁烷基、C3-6环烷基、金刚烷基或四氢吡喃基，其各自经0至4个独立选自F、Cl、I、C1-4烷基、-O(C1-3烷基)、-CF3、-OCF3、-(CH2)1-6OCH3、-CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-4烷基)及-CH2C(O)NRxRx的取代基取代；
条件是(i)若所述化合物具有式(I)的结构且R2为-(CH2)5CH3，则Rb及Rc中的至少一者不为H；且(ii)若所述化合物具有式(II)的结构且X1、X2和X3各自为CH2，则R2a不为-(CH2)5CH3。
一个实施方案提供至少式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其盐，其中R1为-OH，且R2、R2a、X1、X2、X3、Ra、Rb及Rc如第一方面中所定义。该实施方案的化合物具有式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)的结构：
Figure GDA0001502294080000051
一个实施方案提供至少式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其盐，其中R1为-OP(O)(OH)2，且R2、R2a、X1、X2、X3、Ra、Rb及Rc如第一方面中所定义。该实施方案的化合物具有式(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(IVb)或(Vb)的结构：
Figure GDA0001502294080000052
式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及(Va)的化合物或其盐用作相应的式(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(IVb)及(Vb)的化合物或其盐的前药。式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及(Va)的化合物在体内经磷酸化活化以提供相应的磷酸化化合物。式(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(IVb)及(Vb)的磷酸化化合物或其盐经活化为S1P1的选择性激动剂。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)或(Vc)的结构：
Figure GDA0001502294080000061
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其盐，其中R2a为-(CH2)3CH3、-(CH2)5-6CH3、-CH2CH＝CHCH2CH3、-CH2CH2CH＝CHCH2CH3、-(CH2)3CH＝CHCH3、-(CH2)3CH＝C(CH3)2、-(CH2)4CH＝CH2、-(CH2)4CH＝CHCH3、-CH＝CH(CH2)3CH3、-CH＝CH(CH2)3OCH3、-CH＝CHCH2CH2CH(CH3)2、-CH＝CHCH2CH2CH2OCH3、-CH2CH＝CHCH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH2CH＝CH2、-CH＝CH(苯基)，其中所述苯基经-CH3或-OCH3取代；-CH＝CH(四氢吡喃基)、-(CH2)1-3(苯基)，其中所述苯基经0至2个独立选自F、I、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2及-CH2C(O)N(CH3)2的取代基取代；-(CH2)2(甲基咪唑基)、-(CH2)2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(吡啶基)，其中所述吡啶基经0至1个选自-OCH3的取代基取代；-(CH2)2(嘧啶基)、-(CH2)2(喹啉基)、-(CH2)2-3(四氢吡喃基)、-CH2O(CH2)3-4CH3、-CH2OCH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH2CH2C(CH3)3、-CH2O(CH2)9CH3、-CH2OCH2CH2CH2CF3、-CH2OCH2CH＝CHCH2CH3、-CH2OCH2CH＝C(CH3)2、-CH2OCH2CH＝CHCH2CH2CH3、-CH2OCH2CH2CH＝CH2、-CH2OCH2CH2CH2CH＝CH2、-CH2OCH2CH2CH＝C(CH3)2、-CH2OCH2CH2CH(OH)CH3、-CH2OCH2CH2CH2CH2OH、-CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH)、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2O(苯基)，其中所述苯基经0至3个独立选自F、Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)1-6OCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)(CH3)、-C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)及-C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2)的取代基取代；-CH2O(甲氧基吡啶基)、-CH2O(四氢吡喃基)、-CH2O(三氟甲基吡唑基或甲基吡唑基)、-CH2OCH2(苯基)，其中所述苯基经0至1个选自-CH3及-OCH3的取代基取代；-CH2OCH2(甲基吡唑基)、-CH2OCH2(四氢吡喃基)、-CH2OCH2(噻吩基)、-CH2OCH2(三氟甲基噻吩基)、-CH2OCH2(乙基噻吩基)、-CH2OCH2(二甲基噻吩基)、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH(CH3)2、-CH2CH2O(甲氧基苯基)、-CH2CH2OCH2(环丙基)、-CH2CH2SCH(CH3)2、-(CH2)3OCH2CH3、-(CH2)3OCH(CH3)2、-(CH2)3OCH2CH2CH＝CH2、-(CH2)3O(氧杂环丁烷基)、-(CH2)3O(四甲基环己基)、-(CH2)3OCH2SCH3、-CH2S(CH2)2-4CH3、-CH2SCH(CH3)2、-CH2SCH2CH(CH3)2、-CH2SCH2C(CH3)3、-CH2SCH2CH2CH(CH3)2、-CH2SCH2CH2C(CH3)3、-CH2SCH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2S(CH2)1-2CH3、-CH2CH2SCH2CH(CH3)2、-CH2S(苯基)，其中所述苯基经0至2个独立选自-CH3、-CH(CH3)2及-OCH3的取代基取代；-CH2S(金刚烷基)、-CH2S(吡啶基)、-CH2S(甲基吡啶基)、-CH2SCH2CH2(苯基)、-CH2SCH2CH2(吡嗪基)、-CH2SCH2CH2(吡啶基)、-CH2S(O)(CH2)3CH3、-CH2S(O)2(CH2)3CH3、-CH2S(O)(苯基)、-CH2S(O)2(苯基)、-(CH2)4OCH(CH3)2、-(CH2)4CH(CH3)OCH3、-(CH2)4C(CH3)2OCH3、-(CH2)5N(CH3)2、-O(CH2)4-7CH3、-OCH2CH2O(CH2)2-4CH3、-OCH2CH2OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH＝CH(CH2)2-3CH3、-OCH2CH2OCH2CH＝CH2、-OCH2CH2OCH2CH＝CH(CH3)、-OCH2CH2OCH2CH＝C(CH3)2、-OCH2CH2OCH2CH2C≡CH、-OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2、-OCH2CH2S(CH2)2CH3、-OCH2(环己基)、-OCH2(四氢吡喃基)、-OCH2(苯基)，其中所述苯基经0至1个选自-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCF3及-OCH2CH3的取代基取代；-OCH2CH2O(环己基)、-OCH2CH2O(甲基苯基)、-OCH2CH2OCH2(环丁基)、-OCH2CH2OCH2(苯基)、-OCH2CH2OCH2(噻唑基)、-OCH2CH2OCH2(噻吩基)、-C(O)(CH2)4CH3、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3、-OC(O)(苯基)、-OC(O)NH(CH2)3CH3、-OC(O)NH(CH2)5CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3、-NHC(O)NH(CH2)3CH3、-C(CH3)＝N-O(CH2)3CH3、-C(CH3)＝N-OCH2(苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2(氟苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2(甲氧基苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2CH2(苯基)、-OC(O)NH(CH2)3CH3、-OC(O)NH(CH2)5CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)3-4CH3、-NHC(O)NH(CH2)3CH3、苯基或吡啶基；且
R2b为
(i)具有一个氧原子且经0或1个选自-(CH2)3CH3的取代基取代的6元螺环；或
(ii)＝N-O-(CH2)3CH3、＝N-O-CH2CH(CH3)2、＝N-OCH2CH2(苯基)或＝N-O-CH2CH2CH2(苯基)；
且R1、X1、X2、X3、Ra、Rb及Rc如第一方面中所定义。该实施方案中包括式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)或(Vc)的化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)的化合物或其盐，其中：R1为-OH或-OP(O)(OH)2；R2为R2a或R2b；R2a为-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-CH2CH＝CHCH2CH3、-CH2CH2CH＝CHCH2CH3、-(CH2)3CH＝CHCH3、-(CH2)3CH＝C(CH3)2、-(CH2)4CH＝CH2、-(CH2)4CH＝CHCH3、-CH＝CH(CH2)3CH3、-CH＝CH(CH2)3OCH3、-CH＝CHCH2CH2CH(CH3)2、-CH＝CHCH2CH2CH2OCH3、-CH2CH＝CHCH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH2CH＝CH2、-CH＝CH(苯基)，其中所述苯基经-CH3或-OCH3取代；-CH＝CH(四氢吡喃基)、-(CH2)1-3(苯基)，其中所述苯基经0至2个独立选自F、I、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2及-CH2C(O)N(CH3)2的取代基取代；-(CH2)2(甲基咪唑基)、-(CH2)2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(吡啶基)，其中所述吡啶基经0至1个选自-OCH3的取代基取代；-(CH2)2(嘧啶基)、-(CH2)2(喹啉基)、-(CH2)2-3(四氢吡喃基)、-CH2O(CH2)3-4CH3、-CH2OCH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH2CH2C(CH3)3、-CH2O(CH2)9CH3、-CH2OCH2CH2CH2CF3、-CH2OCH2CH＝CHCH2CH3、-CH2OCH2CH＝C(CH3)2、-CH2OCH2CH＝CHCH2CH2CH3、-CH2OCH2CH2CH＝CH2、-CH2OCH2CH2CH2CH＝CH2、-CH2OCH2CH2CH＝C(CH3)2、-CH2OCH2CH2CH(OH)CH3、-CH2OCH2CH2CH2CH2OH、-CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH)、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2O(苯基)，其中所述苯基经0至3个独立选自F、Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)1-6OCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)(CH3)、-C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)及-C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2)的取代基取代；-CH2O(甲氧基吡啶基)、-CH2O(四氢吡喃基)、-CH2O(三氟甲基或甲基吡唑基)、-CH2OCH2(苯基)，其中所述苯基经0至1个选自-CH3及-OCH3的取代基取代；-CH2OCH2(甲基吡唑基)、-CH2OCH2(四氢吡喃基)、-CH2OCH2(噻吩基)、-CH2OCH2(三氟甲基噻吩基)、-CH2OCH2(乙基噻吩基)、-CH2OCH2(二甲基噻吩基)、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH(CH3)2、-CH2CH2O(甲氧基苯基)、-CH2CH2OCH2(环丙基)、-CH2CH2SCH(CH3)2、-(CH2)3OCH2CH3、-(CH2)3OCH(CH3)2、-(CH2)3OCH2CH2CH＝CH2、-(CH2)3O(氧杂环丁烷基)、-(CH2)3O(四甲基环己基)、-(CH2)3OCH2SCH3、-CH2S(CH2)2-4CH3、-CH2SCH(CH3)2、-CH2SCH2CH(CH3)2、-CH2SCH2C(CH3)3、-CH2SCH2CH2CH(CH3)2、-CH2SCH2CH2C(CH3)3、-CH2SCH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2S(CH2)1- 2CH3、-CH2CH2SCH2CH(CH3)2、-CH2S(苯基)，其中所述苯基经0至2个独立选自-CH3、-CH(CH3)2及-OCH3的取代基取代；-CH2S(金刚烷基)、-CH2S(吡啶基)、-CH2S(甲基吡啶基)、-CH2SCH2CH2(苯基)、-CH2SCH2CH2(吡嗪基)、-CH2SCH2CH2(吡啶基)、-CH2S(O)(CH2)3CH3、-CH2S(O)2(CH2)3CH3、-CH2S(O)(苯基)、-CH2S(O)2(苯基)、-(CH2)4OCH(CH3)2、-(CH2)4CH(CH3)OCH3、-(CH2)4C(CH3)2OCH3、-(CH2)5N(CH3)2、-O(CH2)4-7CH3、-OCH2CH2O(CH2)2-4CH3、-OCH2CH2OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH＝CH(CH2)2-3CH3、-OCH2CH2OCH2CH＝CH2、-OCH2CH2OCH2CH＝CH(CH3)、-OCH2CH2OCH2CH＝C(CH3)2、-OCH2CH2OCH2CH2C≡CH、-OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2、-OCH2CH2S(CH2)2CH3、-OCH2(环己基)、-OCH2(四氢吡喃基)、-OCH2(苯基)，其中所述苯基经0至1个选自-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCF3及-OCH2CH3的取代基取代；-OCH2CH2O(环己基)、-OCH2CH2O(甲基苯基)、-OCH2CH2OCH2(环丁基)、-OCH2CH2OCH2(苯基)、-OCH2CH2OCH2(噻唑基)、-OCH2CH2OCH2(噻吩基)、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3、-OC(O)(苯基)、-OC(O)NH(CH2)3CH3、-OC(O)NH(CH2)5CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3、-NHC(O)NH(CH2)3CH3、-C(CH3)＝N-O(CH2)3CH3、-C(CH3)＝N-OCH2(苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2(氟苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2(甲氧基苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2CH2(苯基)、-OC(O)NH(CH2)3CH3、-OC(O)NH(CH2)5CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)3- 4CH3、-NHC(O)NH(CH2)3CH3、苯基或吡啶基；R2b为：(i)具有一个氧原子且经0至1个选自-(CH2)3CH3的取代基取代的6元螺环；或(ii)＝N-O-(CH2)3CH3、＝N-O-CH2CH(CH3)2、＝N-OCH2CH2(苯基)或＝N-O-CH2CH2CH2(苯基)；Ra为H或-OH；各Rb独立地为H或-CH3；及各Rc独立地为H、Cl、I或-CH3；条件是若R2为-(CH2)6CH3，则Rb及Rc中的至少一者不为H。该实施方案中包括式(Ic)的化合物。该实施方案中还包括其中R1为-OH的化合物。
一个实施方案提供至少一种式(II)的化合物或其盐，其中X1、X2、X3及R2a如第一方面中所定义。该实施方案中包括其中R2a为-(CH2)5-6CH3或-CH2O(CH2)3-4CH3的化合物。该实施方案中包括式(IIc)的化合物。该实施方案中还包括其中R1为-OH的化合物。
一个实施方案提供至少一种式(III)、式(IV)或式(V)的化合物或其盐，其中R1、R2、R2a及Rb如第一方面中所定义。该实施方案中包括其中R2为R2a的化合物。该实施方案中包括其中R2为R2a的化合物。该实施方案中还包括其中R2为R2a；R2a为-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)3(苯基)或-C(O)(CH2)4CH3；且各Rb为-CH3的化合物。另外，该实施方案中包括式(IIIc)、(IVc)及(Vc)的化合物。该实施方案中还包括其中R1为-OH的化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)的化合物或其盐，其中R1为-OH或-OP(O)(OH)2；R2为R2a；R2a为-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-CH2CH＝CHCH2CH3、-CH2CH2CH＝CHCH2CH3、-(CH2)3CH＝CHCH3、-(CH2)3CH＝C(CH3)2、-(CH2)4CH＝CH2、-(CH2)4CH＝CHCH3、-CH＝CH(CH2)3CH3、-CH＝CH(CH2)3OCH3、-CH＝CHCH2CH2CH(CH3)2、-CH＝CHCH2CH2CH2OCH3、-CH2CH＝CHCH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH2CH＝CH2、-CH＝CH(苯基)，其中所述苯基经-CH3或-OCH3取代；-CH＝CH(四氢吡喃基)、-(CH2)1-3(苯基)，其中所述苯基经0至2个独立选自F、I、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2及-CH2C(O)N(CH3)2的取代基取代；-(CH2)2(甲基咪唑基)、-(CH2)2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(吡啶基)，其中所述吡啶基经0至1个选自-OCH3的取代基取代；-(CH2)2(嘧啶基)、-(CH2)2(喹啉基)、-(CH2)2-3(四氢吡喃基)、-CH2O(CH2)3-4CH3、-CH2OCH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH2CH2C(CH3)3、-CH2O(CH2)9CH3、-CH2OCH2CH2CH2CF3、-CH2OCH2CH＝CHCH2CH3、-CH2OCH2CH＝C(CH3)2、-CH2OCH2CH＝CHCH2CH2CH3、-CH2OCH2CH2CH＝CH2、-CH2OCH2CH2CH2CH＝CH2、-CH2OCH2CH2CH＝C(CH3)2、-CH2OCH2CH2CH(OH)CH3、-CH2OCH2CH2CH2CH2OH、-CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH)、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2O(苯基)，其中所述苯基经0至3个独立选自F、Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)1-6OCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)(CH3)、-C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)及-C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2)的取代基取代；-CH2O(甲氧基吡啶基)、-CH2O(四氢吡喃基)、-CH2O(三氟甲基、甲基吡唑基)、-CH2OCH2(苯基)，其中所述苯基经0至1个选自-CH3及-OCH3的取代基取代；-CH2OCH2(甲基吡唑基)、-CH2OCH2(四氢吡喃基)、-CH2OCH2(噻吩基)、-CH2OCH2(三氟甲基噻吩基)、-CH2OCH2(乙基噻吩基)、-CH2OCH2(二甲基噻吩基)、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH(CH3)2、-CH2CH2O(甲氧基苯基)、-CH2CH2OCH2(环丙基)、-CH2CH2SCH(CH3)2、-(CH2)3OCH2CH3、-(CH2)3OCH(CH3)2、-(CH2)3OCH2CH2CH＝CH2、-(CH2)3O(氧杂环丁烷基)、-(CH2)3O(四甲基环己基)、-(CH2)3OCH2SCH3、-CH2S(CH2)2-4CH3、-CH2SCH(CH3)2、-CH2SCH2CH(CH3)2、-CH2SCH2C(CH3)3、-CH2SCH2CH2CH(CH3)2、-CH2SCH2CH2C(CH3)3、-CH2SCH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2S(CH2)1- 2CH3、-CH2CH2SCH2CH(CH3)2、-CH2S(苯基)，其中所述苯基经0至2个独立选自-CH3、-CH(CH3)2及-OCH3的取代基取代；-CH2S(金刚烷基)、-CH2S(吡啶基)、-CH2S(甲基吡啶基)、-CH2SCH2CH2(苯基)、-CH2SCH2CH2(吡嗪基)、-CH2SCH2CH2(吡啶基)、-CH2S(O)(CH2)3CH3、-CH2S(O)2(CH2)3CH3、-CH2S(O)(苯基)、-CH2S(O)2(苯基)、-(CH2)4OCH(CH3)2、-(CH2)4CH(CH3)OCH3、-(CH2)4C(CH3)2OCH3、-(CH2)5N(CH3)2、-O(CH2)4-7CH3、-OCH2CH2O(CH2)2-4CH3、-OCH2CH2OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH＝CH(CH2)2-3CH3、-OCH2CH2OCH2CH＝CH2、-OCH2CH2OCH2CH＝CH(CH3)、-OCH2CH2OCH2CH＝C(CH3)2、-OCH2CH2OCH2CH2C≡CH、-OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2、-OCH2CH2S(CH2)2CH3、-OCH2(环己基)、-OCH2(四氢吡喃基)、-OCH2(苯基)，其中所述苯基经0至1个选自-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCF3及-OCH2CH3的取代基取代；-OCH2CH2O(环己基)、-OCH2CH2O(甲基苯基)、-OCH2CH2OCH2(环丁基)、-OCH2CH2OCH2(苯基)、-OCH2CH2OCH2(噻唑基)、-OCH2CH2OCH2(噻吩基)、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3、-OC(O)(苯基)、-OC(O)NH(CH2)3CH3、-OC(O)NH(CH2)5CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3、-NHC(O)NH(CH2)3CH3、-C(CH3)＝N-O(CH2)3CH3、-C(CH3)＝N-OCH2(苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2(氟苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2(甲氧基苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2CH2(苯基)、-OC(O)NH(CH2)3CH3、-OC(O)NH(CH2)5CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)3- 4CH3、-NHC(O)NH(CH2)3CH3、苯基或吡啶基；Ra为H或-OH；各Rb独立地为H或-CH3；及各Rc独立地为H、Cl、I或-CH3；条件是若R2为-(CH2)6CH3，则Rb及Rc中的至少一者不为H。该实施方案中包括式(Ic)的化合物。该实施方案中还包括其中R1为-OH的化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)的化合物或其盐，其中R1为-OH或-OP(O)(OH)2；R2为R2b；R2b为：(i)具有一个氧原子且经0或1个选自-(CH2)3CH3的取代基取代的6元螺环；或(ii)＝N-O-(CH2)3CH3、＝N-O-CH2CH(CH3)2、＝N-OCH2CH2(苯基)或＝N-O-CH2CH2CH2(苯基)；Ra为H或-OH；各Rb独立地为H或-CH3；及各Rc独立地为H、Cl、I或-CH3。该实施方案中包括式(Ic)的化合物。该实施方案中还包括其中R1为-OH的化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)的化合物或其盐，其中R2为R2a；R2a为-(CH2)3- 6CH3、-(CH2)1-4CH＝CRxRx、-(CH2)1-4CH＝CRx(CH2CH3)、-CH＝CH(CH2)1-3C(Rx)3、-CH＝CH(CH2)1-3OCH3、-(CH2)1-3CH＝CHCH＝CRxRx、-CH＝CH(CH2)1-3CH＝CRxRx、-CH＝CHRz、-(CH2)1- 3Rz、-(CH2)1-3O(CH2)0-3Rz、-(CH2)1-3S(CH2)0-3Rz、-CH2S(O)Rz、-CH2S(O)2Rz、-O(CH2)1-2Rz、-O(CH2)1-2O(CH2)0-2Rz、-OC(O)Rz、-(CH2)1-4O(CH2)0-9C(Rx)3、-(CH2)1-4O(CH2)0-9CF3、-(CH2)1- 4CRxRxO(CH2)0-4C(Rx)3、-(CH2)1-3O(CH2)1-4CH＝CRx(CH2)0-3CH3、-(CH2)1-3O(CH2)1-4CH＝CRxRx、-(CH2)1-3O(CH2)1-4C(OH)RxRx、-(CH2)1-3O(CH2)1-4O(CH2)0-3CH3、-(CH2)1-3S(CH2)0-4C(Rx)3、-(CH2)0-3O(CH2)1-4S(CH2)0-3C(Rx)3、-(CH2)1-3S(CH2)1-4Si(CH3)3、-(CH2)1-3S(O)(CH2)0-4C(Rx)3、-(CH2)1-3S(O)2(CH2)0-4C(Rx)3、-(CH2)1-5NRxRx或-O(CH2)1-7C(Rx)3；且R1、Ra、Rb及Rc如第一方面中所定义。该实施方案中包括其中R2a为以下的化合物：-(CH2)3CH3、-(CH2)5-6CH3、-CH2CH＝CHCH2CH3、-CH2CH2CH＝CHCH2CH3、-(CH2)3CH＝CHCH3、-(CH2)3CH＝C(CH3)2、-(CH2)4CH＝CH2、-(CH2)4CH＝CHCH3、-CH＝CH(CH2)3CH3、-CH＝CH(CH2)3OCH3、-CH＝CHCH2CH2CH(CH3)2、-CH＝CHCH2CH2CH2OCH3、-CH2CH＝CHCH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH2CH＝CH2、-CH＝CH(苯基)(其中所述苯基经-CH3或-OCH3取代)的化合物；-CH＝CH(四氢吡喃基)、-(CH2)1-3(苯基)，其中所述苯基经0至2个独立选自F、I、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2及-CH2C(O)N(CH3)2的取代基取代；-(CH2)2(甲基咪唑基)、-(CH2)2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(吡啶基)，其中所述吡啶基经0至1个选自-OCH3的取代基取代；-(CH2)2(嘧啶基)、-(CH2)2(喹啉基)、-(CH2)2-3(四氢吡喃基)、-CH2O(CH2)3-4CH3、-CH2OCH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH2CH2C(CH3)3、-CH2O(CH2)9CH3、-CH2OCH2CH2CH2CF3、-CH2OCH2CH＝CHCH2CH3、-CH2OCH2CH＝C(CH3)2、-CH2OCH2CH＝CHCH2CH2CH3、-CH2OCH2CH2CH＝CH2、-CH2OCH2CH2CH2CH＝CH2、-CH2OCH2CH2CH＝C(CH3)2、-CH2OCH2CH2CH(OH)CH3、-CH2OCH2CH2CH2CH2OH、-CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH)、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2O(苯基)，其中所述苯基经0至3个独立选自F、Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)1-6OCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)(CH3)、-C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)及-C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2)的取代基取代；-CH2O(甲氧基吡啶基)、-CH2O(四氢吡喃基)、-CH2O(三氟甲基、甲基吡唑基)、-CH2OCH2(苯基)，其中所述苯基经0至1个选自-CH3及-OCH3的取代基取代；-CH2OCH2(甲基吡唑基)、-CH2OCH2(四氢吡喃基)、-CH2OCH2(噻吩基)、-CH2OCH2(三氟甲基噻吩基)、-CH2OCH2(乙基噻吩基)、-CH2OCH2(二甲基噻吩基)、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH(CH3)2、-CH2CH2O(甲氧基苯基)、-CH2CH2OCH2(环丙基)、-CH2CH2SCH(CH3)2、-(CH2)3OCH2CH3、-(CH2)3OCH(CH3)2、-(CH2)3OCH2CH2CH＝CH2、-(CH2)3O(氧杂环丁烷基)、-(CH2)3O(四甲基环己基)、-(CH2)3OCH2SCH3、-CH2S(CH2)2-4CH3、-CH2SCH(CH3)2、-CH2SCH2CH(CH3)2、-CH2SCH2C(CH3)3、-CH2SCH2CH2CH(CH3)2、-CH2SCH2CH2C(CH3)3、-CH2SCH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2S(CH2)1-2CH3、-CH2CH2SCH2CH(CH3)2、-CH2S(苯基)，其中所述苯基经0至2个独立选自-CH3、-CH(CH3)2及-OCH3的取代基取代；-CH2S(金刚烷基)、-CH2S(吡啶基)、-CH2S(甲基吡啶基)、-CH2SCH2CH2(苯基)、-CH2SCH2CH2(吡嗪基)、-CH2SCH2CH2(吡啶基)、-CH2S(O)(CH2)3CH3、-CH2S(O)2(CH2)3CH3、-CH2S(O)(苯基)、-CH2S(O)2(苯基)、-(CH2)4OCH(CH3)2、-(CH2)4CH(CH3)OCH3、-(CH2)4C(CH3)2OCH3或-(CH2)5N(CH3)2。
一个实施方案提供至少一种式(I)的化合物或其盐，其中R2a为-O(CH2)1-4O(CH2)0- 4C(Rx)3、-O(CH2)1-4CH＝CRx(CH2)0-3CH3、-O(CH2)1-4O(CH2)0-3C(Rx)3、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3CH＝CRxRx或-O(CH2)1-4O(CH2)1-3C≡CRx；且R1、Ra、Rb及Rc如第一方面中所定义。该实施方案中包括其中R2a为以下的化合物：-O(CH2)4-7CH3、-OCH2CH2O(CH2)2-4CH3、-OCH2CH2OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH＝CH(CH2)2-3CH3、-OCH2CH2OCH2CH＝CH2、-OCH2CH2OCH2CH＝CH(CH3)、-OCH2CH2OCH2CH＝C(CH3)2、-OCH2CH2OCH2CH2C≡CH、-OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2、-OCH2CH2S(CH2)2CH3、-OCH2(环己基)、-OCH2(四氢吡喃基)、-OCH2(苯基)，其中所述苯基经0至1个选自-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCF3及-OCH2CH3的取代基取代；-OCH2CH2O(环己基)、-OCH2CH2O(甲基苯基)、-OCH2CH2OCH2(环丁基)、-OCH2CH2OCH2(苯基)、-OCH2CH2OCH2(噻唑基)或-OCH2CH2OCH2(噻吩基)。
一个实施方案提供至少一种式(I)的化合物或其盐，其中R2a为-C(O)(CH2)0-4C(Rx)3、-OC(O)(CH2)0-4C(Rx)3、-OC(O)CRxRx(CH2)0-4C(Rx)3、-OC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3、-NRxC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3、-C(CH3)＝N-O(CH2)0-5C(Rx)3、-C(CH3)＝N-O(CH2)1-2(苯基)、-C(CH3)＝N-O(CH2)1-2(氟苯基)、-C(CH3)＝N-O(CH2)1-2(甲氧基苯基)、苯基或吡啶基；且R1、Ra、Rb及Rc如第一方面中所定义。该实施方案中包括其中R2a为以下的化合物：-C(O)(CH2)4CH3、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3、-OC(O)(苯基)、-OC(O)NH(CH2)3CH3、-OC(O)NH(CH2)5CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3、-NHC(O)NH(CH2)3CH3、-C(CH3)＝N-O(CH2)3CH3、-C(CH3)＝N-OCH2(苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2(氟苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2(甲氧基苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2CH2(苯基)、-OC(O)NH(CH2)3CH3、-OC(O)NH(CH2)5CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)3-4CH3、-NHC(O)NH(CH2)3CH3、苯基或吡啶基。
一个实施方案提供至少一种式(I)的化合物或其盐，其中R1为-OH或-OP(O)(OH)2；R2为R2b；R2b为具有一个氧原子且经0或1个选自-(CH2)3CH3的取代基取代的6元螺环；Ra为H或-OH；各Rb独立地为H或-CH3；及各Rc独立地为H、Cl、I或-CH3。该实施方案中包括式(Ic)的化合物。该实施方案中还包括其中R1为-OH的化合物。另外，该实施方案中包括具有以下结构的化合物：
Figure GDA0001502294080000151
其中Ry为H或-(CH2)3CH3。
一个实施方案提供至少一种式(I)的化合物或其盐，其中R1为-OH或-OP(O)(OH)2；R2为R2b；R2b为＝N-O-(CH2)3CH3、＝N-O-CH2CH(CH3)2、＝N-OCH2CH2(苯基)或＝N-O-CH2CH2CH2(苯基)；Ra为H或-OH；各Rb独立地为H或-CH3；且各Rc独立地为H、Cl、I或-CH3。该实施方案中包括式(Ic)的化合物。该实施方案中还包括其中R1为-OH的化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)的化合物或其盐，其具有以下结构：
Figure GDA0001502294080000152
其中：R1为-OH或-OP(O)(OH)2；且R2为-(CH2)5OCH3、-(CH2)3OCH2CH3、-CH2O(甲氧基苯基)或-CH2CH2(甲氧基苯基)。
一个实施方案提供至少一种式(I)的化合物或其盐，其具有以下结构：
Figure GDA0001502294080000161
其中R1为-OH或-OP(O)(OH)2；且R2为-(CH2)5OCH3或-(CH2)3OCH2CH3。该实施方案中包括具有以下结构的化合物：
Figure GDA0001502294080000162
一个实施方案提供至少一种式(I)的化合物或其盐，其具有以下结构：
Figure GDA0001502294080000163
其中R1为-OH或-OP(O)(OH)2；且R2为-CH2O(甲氧基苯基)或-CH2CH2(甲氧基苯基)。该实施方案中包括具有以下结构的化合物：
Figure GDA0001502294080000164
一个实施方案提供一种选自以下的化合物：((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(672)；((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(673)；((1R,3R)-1-氨基-3-(6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(674)；((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇；((1R,3R)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇；((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(678)；((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(679)；((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇；及其盐。
一个实施方案提供一种选自以下的化合物：磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；磷酸二氢((1R,3R)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；磷酸二氢((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；及其盐。
一个实施方案提供一种选自以下的化合物：((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(676)；((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(677)；((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(681)；((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(682)；((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(683)；((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(684)；((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(685)；((1R,3R)-1-氨基-3-(6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇；((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇；((1R,3R)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇；及其盐。
一个实施方案提供一种选自以下的化合物：磷酸二氢((1R,3R)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(688)；磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；磷酸二氢((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(698)；磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；磷酸二氢((1R,3R)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；磷酸二氢((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；及其盐。
本发明可以其他特定形式实施，而并不背离本发明的精神或基本属性。本发明涵盖本文所述的本发明的方面和/或实施例的所有组合。应当理解的是，本发明的任一及所有实施方案皆可结合任一或多个其他实施方案来阐述其他实施方案。还应当理解的是，实施实施方案的每一个别要素意欲与任一实施方案的任一及所有其他要素组合来阐述另一实施方案。
定义
本领域普通技术人员在阅读下列详细描述后可更易于了解本发明的特性和优点。应当理解的是，还可将在上下文中在单独实施方案的背景下出于清晰原因阐述的本发明的某些特性进行组合来形成单一实施方案。反之，还可将出于简洁原因在单一实施方案的背景下阐述的本发明的各种特性组合，以便形成其亚组合。在本文中标识为示例性或优选的实施方案意欲用于说明而非具有限制性。
除非本文另外明确说明，否则所提及的单数形式也可包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可指一种或者一种或多种。
如本文所使用，短语“化合物和/或其盐”是指至少一种化合物、化合物的至少一种盐或其组合。例如，式(I)化合物和/或其盐包括式(I)化合物；两种式(I)化合物；式(I)化合物的盐；式(I)化合物和一种或多种式(I)化合物的盐；及两种或更多种式(I)化合物的盐。
除非另有指示，否则假定具有未满足化合价的任一原子具有足以满足所述化合价的氢原子。
本申请所述的定义优先于以引用方式并入本申请中的任何专利、专利申请和/或专利申请公开中的定义。
下文列示用于阐述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下另有限制，否则当在本说明书通篇个别地或作为较大群组的部分使用这些术语时，这些定义适用于所述术语。
在本说明书通篇中，本领域技术人员可选择基团和其取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域中使用的规定，
Figure GDA0001502294080000191
用于本申请结构式中以描绘作为部分或取代基与核或主链结构的连接点的键。
本申请使用的术语“烷基”是指包含(例如)1至12个碳原子、1至6个碳原子及1至4个碳原子的支链及直链饱和脂族烃基。烷基的实例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。当数值在符号“C”后的下标中出现时，该下标更明确地限定具体基团可包含的碳原子的数目。例如，“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的直链及支链烷基。
本申请所用的“亚烷基”是指具有通式-(CH2)n-的二价烷基，其中n为亚甲基单元的数目。非限制性实例包括亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基及六亚甲基。例如，“(CH2)1-6”表示具有1至6个碳原子的直链亚烷基。另外，例如，“(CH2)0-4”表示键及具有1至4个碳原子的直链亚烷基。
本申请使用的术语“环烷基”是指由非芳族单环或多环烃分子通过移去饱和环碳原子上的一个氢原子产生的基团。环烷基的代表性实例包括(但不限于)环丙基、环戊基或环己基。当数值在符号“C”后的下标中出现时，该下标更明确地限定具体环烷基可包含的碳原子的数目。例如，“C3-6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环烷基。
短语“药用”在本文中用来指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理医学判断范围内适于与人类和动物组织接触，而无过大毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理益处/风险比相称。
式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物可形成也在本发明范围内的盐。除非另有指示，否则对本发明化合物的提及应理解为包括体积其一种或多种盐。术语“(一种或多种)盐”表示与无机酸及碱和/或有机酸及碱形成的酸性和/或碱性盐。另外，术语“(一种或多种)盐”在(例如)式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物既含碱性部分(例如胺或吡啶或咪唑环)又含酸性部分(例如羧酸)时可包括两性离子(内盐)。优选药用(即，非毒性、生理上可接受的)盐，例如，可接受的金属和胺盐，其中阳离子不引起所述盐的显著毒性或生物活性。然而，其他盐可用于(例如)可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，且因此，其涵盖在本发明的范围内。例如，可通过使式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物与一定量(例如，1当量量)的酸或碱在例如使盐沉淀的介质等介质中或在水性介质中反应随后实施冻干来形成式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的盐)、磺酸盐(例如本文中所述的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(例如甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。
示例性碱性盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐庚烷镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如，有机胺)形成的盐，例如三烷基胺(例如三乙胺)、普鲁卡因(procaine)、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-麻黄胺(1-ephenamine)、N,N'-二苄基乙二胺、去氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己基胺或类似的药用胺；以及与氨基酸(精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。可使用如下试剂使碱性含氮基团季铵化：低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)及其他。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
可以非晶形固体或结晶固体形式提供式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物。可采用冻干法以固体形式提供所述化合物。
应当进一步理解的是，式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物与一种或多种溶剂分子(有机或无机)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况中，例如，在一或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够进行分离。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物二者。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、异丙醇合物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法是本领域中已知的。
另外，在制备式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物后可对其实施分离和纯化，以获得含有等于或大于99wt％量的式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物(“基本上纯”)的组合物，然后如本文所述对其进行使用或调配。上述“基本上纯”的式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物也作为本发明的部分涵盖于本文中。
“稳定化合物”和“稳定结构”意欲指示化合物足够强健从而可以可用纯度从反应混合物中分离出，且可将其调配成有效治疗剂。本发明意欲体现(embody)稳定化合物。
“治疗有效量”意欲包括有效充当S1P1的激动剂或有效治疗或预防自身免疫性和/或炎性疾病状态(例如多发性硬化和类风湿性关节炎)的单独本发明化合物的量，或要求保护的化合物的组合的量，或与其他活性成分组合的本发明化合物的量。
如本文所使用，“治疗”或“处置”涵盖哺乳动物(具体为人类)中疾病状态的治疗，且包括：(a)在哺乳动物中、具体而言在该哺乳动物易患有疾病状态但尚未被诊断出患有该疾病状态时预防该疾病状态发生；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，即使疾病状态减退。
本发明化合物意欲包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。以一般实例的方式但并非限制，氢的同位素包含氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或可通过与本文中所述方法类似的方法使用经适当同位素标记的试剂代替原本采用的未经标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH3)还包括氘化甲基，诸如-CD3。
式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物和/或其药用盐可以适于所要治疗病况的任何方式来给药，此可取决于对位点特异性治疗或所要递送的式(I)化合物的数量的需要。
包含以下的药物组合物也涵盖于本发明内：式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物和/或其药用盐；及一种或多种非毒性、药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本文中统称作“载体”材料)和(若需要)其他活性成分。式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物可通过任何适宜途径给药，优选地以适于此种途径的药物组合物形式且以对期望治疗有效的剂量给药。本发明的化合物和组合物可(例如)口服、经黏膜或胃肠外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和胸骨内)以含有常规药用载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂给药。例如，药物载体可含有甘露醇或乳糖与微晶纤维素的混合物。所述混合物可含有其他组分，例如润滑剂(例如硬脂酸镁)和崩解剂(例如交聚维酮(crospovidone))。可将载体混合物填充至明胶胶囊中或压缩成片剂。药物组合物可以(例如)口服剂型或输注形式给药。
对于口服给药而言，药物组合物可呈(例如)片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体形式。药物组合物优选地制备成含有具体量的活性成分的剂量单位形式。例如，可以包含如下范围量的活性成分的片剂或胶囊形式提供药物组合物：约0.1mg至1000mg、优选地约0.25mg至250mg且更优选地约0.5mg至100mg。适于人类或其他哺乳动物的日剂量可取决于患者的病况及其他因素在很大范围内变化，但可使用常规方法来确定。
本文所涵盖的任一药物组合物可(例如)经由任一可接受且适宜的口服制剂口服递送。示例性口服制剂包括但不限于，例如片剂、含片、锭剂、水性和油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊和软胶囊、液体胶囊、糖浆和酏剂。意欲口服给药的药物组合物可根据本领域已知用于制造意欲口服给药的药物组合物的任何方法来制备。为提供药学上适口的制剂，本发明的药物组合物可含有至少一种选自以下的试剂：增甜剂、矫味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂。
可通过(例如)将至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或至少一种其药用盐与至少一种适于制造片剂的非毒性药用赋形剂混合来制备片剂。示例性赋形剂包括但不限于，例如惰性稀释剂，例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶、聚乙烯基-吡咯烷酮和阿拉伯胶(acacia)；以及润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可为未经包覆的，或通过已知技术包覆的，以掩蔽不愉快味道药物的难闻味道，或延迟活性成分在胃肠道中的崩解和吸收，由此使活性成分的效应维持较长时段。示例性水溶性掩蔽材料包括但不限于，羟基丙基-甲基纤维素和羟基丙基-纤维素。示例性延时材料包括但不限于，乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
可通过例如将至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或至少一种其盐与至少一种惰性固体稀释剂例如，碳酸钙、磷酸钙和高岭土)混合来制备硬明胶胶囊。
可通过例如将至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或至少一种其药用盐与至少一种水溶性载体(例如，聚乙二醇)和至少一种油介质(例如，花生油、液体石蜡及橄榄油)混合来制备软明胶胶囊。
可通过例如，将至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或至少一种其药用盐与至少一种适于制造水性悬浮液的赋形剂混合来制备水性悬浮液。适于制造水性悬浮液的示例性赋形剂包括但不限于，例如悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄耆胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如，天然磷脂，例如，卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如，聚乙烯去水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有至少一种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙基酯；至少一种着色剂；至少一种矫味剂；和/或至少一种增甜剂，包括但不限于，例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜(aspartame)。
可通过例如将至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或至少一种其药用盐悬浮于植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油和椰油)或矿物油(例如，液体石蜡)中来制备油性悬浮液。油性悬浮液还可含有至少一种增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为提供适口的油性悬浮液，可将至少一种已述于上文中的增甜剂和/或至少一种矫味剂添加至油性悬浮液中。油性悬浮液可进一步含有至少一种防腐剂，其包括但不限于，例如抗氧化剂，例如，丁基化羟基甲苯醚和α生育酚。
可通过例如将至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或至少一种其药用盐与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种悬浮剂和/或至少一种防腐剂混合来制备可分散粉末和颗粒。适宜分散剂、润湿剂和悬浮剂已在上文描述。示例性防腐剂包括但不限于，例如抗氧化剂，例如，抗坏血酸。另外，可分散粉末和颗粒还可含有至少一种赋形剂，包括但不限于，例如增甜剂、矫味剂和着色剂。
可将至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或至少一种其药用盐的乳液制备成(例如)水包油乳液。可以已知方式由已知成分构成包含式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的乳液的油相。可通过例如但不限于以下的油提供油相：植物油，例如，橄榄油和花生油；矿物油，例如，液体石蜡；及其混合物。虽然该相可仅包含乳化剂，但其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。适宜乳化剂包括但不限于，例如天然磷脂，例如，大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如，去水山梨醇单油酸酯；及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯。优选地，包括亲水性乳化剂以及充当稳定剂的亲脂性乳化剂。优选包括油和脂肪二者。总之，具有或不具有(一种或多种)稳定剂的(一种或多种)乳化剂构成所谓的乳化蜡，且上述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，从而形成乳膏制剂的油性分散相。乳液还可含有增甜剂、矫味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于调配本发明的乳化剂和乳液稳定剂包括单独的Tween60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻基醇、甘油单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、甘油基二硬脂酸酯或者以及蜡或本领域中公知的其他材料。
式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或至少一种其药用盐还可以(例如)静脉内、皮下和/或肌内方式经由任一药学上可接受且适宜的可注射形式递送。示例性可注射形式包括但不限于，例如包含可接受的媒介物和溶剂(例如，水)的无菌水溶液、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳液；及水性或油性悬浮液。
用于胃肠外给药的制剂可呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液和悬浮液可由无菌粉末或颗粒使用针对用于口服给药制剂中所提及的一种或多种载体或稀释剂或通过使用其他适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。所述化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其他辅料和给药模式为药学领域充分且广泛已知的。还可以与适宜载体(包括盐水、右旋糖或水)或环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶剂(即丙二醇)或胶束增溶剂(即Tween80)的组合物形式通过注射给药活性成分。
无菌可注射制剂还可为无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。属于可用的可接受媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，照例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任一温和不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，在可注射制剂中可使用例如油酸等脂肪酸。
无菌可注射水包油微乳液可通过以下方式制备：例如，1)将至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物溶于油相(例如，大豆油与卵磷脂的混合物)中；2)将含式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的油相与水和甘油的混合物合并；及3)处理该组合以形成微乳液。
可根据本领域已知的方法来制备无菌水性或油性悬浮液。例如，可采用非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如，1,3-丁二醇)制备无菌水溶液或悬浮液；且可采用无菌非毒性可接受的溶剂或悬浮介质(例如，无菌不挥发性油(例如，合成甘油单酯或甘油二酯)和脂肪酸(例如，油酸))制备无菌油性悬浮液。
可用于本发明药物组合物中的药用载体、辅料和媒介物包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、药物剂型中使用的表面活性剂(例如Tween、聚乙氧基化蓖麻油(例如
Figure GDA0001502294080000251
表面活性剂(BASF))或其他类似聚合递送基质)、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精(例如α-、β-和γ环糊精)或经化学修饰的衍生物(例如羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟基丙基-环糊精)或其他增溶衍生物也可有利地用于增强本文所述各式化合物的递送。
本发明的药学活性化合物可根据常规制药方法处理以产生向患者(包括人类和其他哺乳动物)给药的药物。药物组合物可经受常规药学操作(例如灭菌)和/或可含有常规辅料(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲液等)。可另外制备具有肠溶包衣的片剂和丸剂。上述组合物还可包含诸如润湿剂、增甜剂、矫味剂和芳香剂等辅料。
所给药化合物的量和采用本发明化合物和/或组合物治疗疾病病况的剂量方案取决于各种因素，包括个体的年龄、重量、性别和医学病况、疾病类型、疾病的严重度、给药的途径和频率及所用具体化合物。因此，该剂量方案可在很大范围内变化，但可使用标准方法常规地确定。适当的日剂量可为约0.001mg/kg体重至100mg/kg体重、优选地约0.0025mg/kg体重与约50mg/kg体重且最优选地约0.005mg/kg体重至10mg/kg体重。日剂量可每天给药一至四次。其他给药时间表包括每周给药一次和每两天循环给药一次。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适于所指示给药途径的辅料组合。若口服给药，则化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，且然后制片或包囊以方便给药。上述胶囊或片剂可含有控制释放制剂，其可以活性化合物在羟基丙基甲基纤维素中的分散液提供。
本发明药物组合物包含至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和/或至少一种其药用盐，及任选地选自任一药用载体、辅料和媒介物的其他药物。本发明的替代组合物包含本文所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物和药用载体、辅料或媒介物。
效用
人类免疫系统已经进化以使身体防御可造成感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫。复杂调节机制确保免疫系统的各种细胞组分靶向外来物质或有机体，而不会对个体造成永久性或显著损害。尽管未能充分了解当时的起始事件，但在自身免疫性疾病状态中，免疫系统引导其炎性反应指向受折磨个体的靶标器官。不同的自身免疫性疾病的特征通常在于主要或初始靶标器官或组织受侵袭；例如关节(在类风湿性关节炎的情形下)、甲状腺(在桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)的情形下)、中枢神经系统(在多发性硬化的情形下)、胰脏(在I型糖尿病的情形下)和肠(在炎性肠疾病的情形下)。因此已观测到，作用于免疫系统或免疫系统的某些细胞类型(例如B-淋巴细胞和T淋巴细胞、T细胞)的治疗剂可用于一种以上自身免疫性疾病中。
本领域(包括本文引用的参考文献)充分认识到，S1P受体是多种治疗应用(包括自身免疫性疾病)的良好靶标。由于个别受体既具组织特异性又具反应特异性，使得S1P受体成为良好药物靶标。由于选择性针对一种受体的激动剂或拮抗剂的开发可使细胞反应局限于含有该受体的组织，从而限制不期望的副效应，所以S1P受体的组织特异性是重要的。由于允许开发起始或抑制某些细胞反应而不影响其他过程的激动剂或拮抗剂，所以S1P受体的反应特异性也是重要的。因此，作用于一些S1P受体家族成员而对其他家族成员具有降低的活性或没有活性的化合物是合意的且预计其提供治疗效应以及改善的副效应个整(即，减少或消除不期望的副作用)。
如本文使用的术语“激动剂”在提及S1P1时是指产生诸如以下药理学效应的药物：T细胞的运动性降低、T细胞的运输降低或T细胞从类淋巴组织的流出降低。(Rosen et al.,Trends in Immunology,28:102(2007))。
由于本发明化合物作为激动剂对S1P1具有活性，故其可用于治疗或预防自身免疫性或慢性炎性疾病的免疫调节剂。本发明化合物可用于在免疫抑制状况良好的情况中抑制免疫系统，例如骨髓、器官或移植排斥、自身免疫性和慢性炎性疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(uveitis)、多发性硬化、克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、大水疱性类天孢疮(bullous pemphigoid)、结节病(sarcoidosis)、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿(Wegener’sgranulomatosis)、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)和哮喘。
更具体而言，本发明化合物可用于治疗或预防选以下的疾病或病症：器官或组织移植；由移植引起的移植物抗宿主疾病；自身免疫性综合征，包括类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤性红斑狼疮(盘状红斑狼疮、亚急性红斑狼疮)和狼疮性肾炎；桥本氏甲状腺炎；多发性硬化；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；后葡萄膜炎；过敏性脑脊髓炎；肾小球肾炎(glomerulonephritis)；感染后自身免疫性疾病，包括风湿热和感染后肾小球肾炎；炎性和过度增殖性皮肤疾病；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；特应性皮炎；接触性皮炎；湿疹性皮炎；脂溢性皮炎；扁平苔癣；天疱疮；大水疱性类天孢疮；大孢性表皮松懈；荨麻疹；血管性水肿；血管炎，包括ANCA相关性血管炎、巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)、显微镜型多血管炎(microscopic poliangiitis)、中枢神经系统血管炎、Churg-Strauss综合征和类风湿性血管炎；红斑；皮肤性嗜酸性粒细胞增多症；痤疮；斑秃；角膜结膜炎；春季结膜炎；与贝切特病(Behcet’s disease)相关的葡萄膜炎；角膜炎；疱疹性角膜炎；圆锥形角膜；角膜上皮营养不良；角膜白斑；眼天疱疮；角膜侵蚀性溃疡(Mooren’s ulcer)；巩膜炎；格雷夫斯眼病；沃格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)；结节病；花粉过敏；可逆阻塞性气道疾病；支气管哮喘；过敏性哮喘；内源性哮喘；外源性哮喘；尘埃性哮喘；慢性或难治性哮喘；晚发性哮喘和气道高反应性；支气管炎；胃溃疡；由缺血性疾病和血栓形成造成的血管损害；缺血性肠病；炎性肠病；坏死性小肠结肠炎；与热烧伤相关的肠病灶；乳糜泻(coeliac diseases)；直肠炎；嗜酸细胞性胃肠炎；肥大细胞增多症；克罗恩病；溃疡性结肠炎；偏头痛；鼻炎；湿疹；间质性肾炎；古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture’s syndrome)；溶血性尿毒综合征；糖尿病性肾病；多发性肌炎；格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)；梅尼尔氏病(Meniere’s disease)；多神经炎；多发性神经炎(multiple neuritis)；单神经炎；神经根病；甲状腺功能亢进；巴塞多氏病(Basedow’s disease)；纯红细胞再生障碍(pure red cell aplasia)；再生障碍性贫血；发育不全性贫血；特发性血小板减少性紫癜症；自身免疫性溶血性贫血；粒细胞缺乏症；恶性贫血；巨红细胞性贫血；红细胞发生不能；骨质疏松症；结节病；纤维性肺；特发性间质性肺炎；皮肌炎；寻常性白斑病(leukoderma vulgaris)；寻常性鱼鳞癣；光过敏性敏感；皮肤性T细胞淋巴瘤；动脉硬化；动脉粥样硬化；主动脉炎综合征；结节性多动脉炎；非炎性心肌病；硬皮病；韦格纳氏肉芽肿；舍格伦综合征(
Figure GDA0001502294080000281
syndrome)；肥胖症；嗜酸性粒细胞增生性筋膜炎；牙龈、牙周组织、牙槽骨、牙骨质病灶；肾小球肾炎；由预防脱发或提供毛发萌发和/或促进毛发产生和毛发生长引起的男性型脱发或老年性脱发；肌肉萎缩症(muscular dystrophy)；脓皮病和赛杂瑞氏综合征(Sezary’s syndrome)；爱迪生氏病(Addison’s disease)；在保持、移植或缺血性疾病后发生的器官缺血再灌注损伤；内毒素性休克；假膜性结肠炎；由药物或辐射造成的结肠炎；缺血性急性肾功能不全；慢性肾功能不全；由肺氧或药物造成的毒素病；肺癌；肺气肿；白内障；铁质沉着病(siderosis)；色素性视网膜炎；老年性黄斑变性；玻璃体瘢痕形成(vitreal scarring)；角膜碱烧伤；多形性皮炎红斑(dermatitis erythema multiforme)；线性IgA大疱性皮肤炎和水泥皮肤炎；牙龈炎；牙周炎；败血症；胰腺炎；由环境污染造成的疾病；老化；癌变(carcinogenesis)；癌转移和低气压病；由组胺或白三烯-C4释放造成的疾病；贝切特病；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；硬化性胆管炎；肝部分切除；急性肝坏死；由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧症造成的肝坏死；乙型病毒肝炎；非甲型/非乙型肝炎；肝硬化(cirrhosis)；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴发性肝衰竭；晚发型肝衰竭；慢加急性肝衰竭("acute-on-chronic"liver failure)；化学治疗效应增强；巨细胞病毒感染；HCMV感染；AIDS；癌症；老年性痴呆；创伤；神经性疼痛；慢性细菌感染；血小板减少症；IgA肾病变；系膜增生性肾小球肾炎；IgG4相关性疾病；强直性脊柱炎和复发性多软骨炎。幼年特发性关节炎包括少关节型关节炎发作型幼年特发性关节炎、多关节型关节炎发作型幼年特发性关节炎、系统性发作型幼年特发性关节炎、幼年牛皮癣性关节炎和起止点炎相关性幼年特发性关节炎。
一个实施方案提供治疗自身免疫性和/或炎性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐。另一实施方案提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐，其用于治疗自身免疫性和/或炎性疾病的疗法中。在另一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐的用途，其用于制造用以治疗或预防自身免疫性和/或炎性疾病的药物。可在这些实施方案中采用治疗有效量。优选地，在这些实施方案中，自身免疫性和炎性疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣，且可作为预防移植器官排斥的药物。本发明实施方案的方法包括给药治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药学上有效的盐。
在另一实施方案中，提供治疗血管疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐。另一实施方案提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐，其用于治疗血管疾病的疗法中。在另一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐的用途，其用于制造用以治疗血管疾病的药物。可在这些实施方案中采用治疗有效量。优选地，在这些实施方案中，血管疾病选自动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤。
在另一实施方案中，提供治疗炎性肠病的方法，所述方法包含向有此需要的哺乳动物给药至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐。另一实施方案提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐，其用于治疗炎性肠病的疗法中。在另一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐的用途，其用于制造用以治疗炎性肠病的药物。可在这些实施方案中采用治疗有效量。优选地，在这些实施方案中，炎性肠病选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转流性结肠炎(diversion colitis)、贝切特病和未确定型结肠炎。
在另一实施方案中，提供治疗狼疮的方法，该方法包含向有此需要的哺乳动物给药至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐。另一实施方案提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐，其用于治疗狼疮的疗法中。在另一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐的用途，其用于制造用以治疗狼疮的药物。可在这些实施方案中采用治疗有效量。狼疮包括系统性红斑狼疮、皮肤性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、亚急性红斑狼疮和狼疮性肾炎。
在另一实施方案中，提供治疗多发性硬化的方法，该方法包含向有此需要的哺乳动物给药至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐。另一实施方案提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐，其用于治疗多发性硬化的疗法中。在另一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药用盐的用途，其用于制造用以治疗多发性硬化的药物。可在这些实施方案中采用治疗有效量。优选地，在这些实施方案中，多发性硬化包括复发缓解型多发性硬化、原发进展型多发性硬化、继发进展型多发性硬化和进展复发型多发性硬化。
治疗与S1P1相关的病况的方法可包括单独或彼此组合和/或与可用于治疗上述病况的其他适宜治疗剂组合给药式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物。因此，“治疗有效量”还意欲包括有效充当S1P1受体的激动剂的要求保护化合物组合的量。所述化合物组合优选地是协同性组合。如由例如Chou et al.,Adv.Enzyme Regul.,22:27-55(1984)所述，当化合物在组合给药时的效应大于化合物在作为单一药物单独给药时的加和效应时发生协同作用。一般而言，在化合物的次佳浓度下可最明确证实协同性效应。与个别组分相比，协同作用可体现以下方面：组合的细胞毒性降低、效能增加或一些其他有益效应。
上述其他治疗剂的实例包括皮质类固醇或糖皮质素，例如地塞米松(dexamethasone)、甲强龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)和泼尼松(prednisone)；PDE4抑制剂，例如咯利普兰(rolipram)、西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)和奥格司特(oglemilast)；细胞因子抑制型抗炎药物(CSAID)和p38激酶的抑制剂，如美国专利第4,200,750号披露的4-取代咪唑并[1,2-A]喹喔啉；靶向细胞表面分子(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD20(例如
Figure GDA0001502294080000311
)、CD25、CD30、CD40、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA)(例如阿巴西普(abatacept)
Figure GDA0001502294080000312
贝拉西普(belatacept))或其配体(包括CD154(GP39或CD40L))的抗体或融合蛋白；融合蛋白或人类细胞因子或生长因子(例如，TNF)(例如英夫利昔单抗(infliximab)
Figure GDA0001502294080000313
依那西普(etanercept)(Embrel)、阿达木单抗(adalimumab)
Figure GDA0001502294080000314
)、LT、Il-1(例如阿那白滞素(anakinra)
Figure GDA0001502294080000315
(IL-1受体拮抗剂))、IL-2、IL-4、IL-5、Il-6(例如CNTO 328(嵌合抗IL-6抗体))、Il-7、Il-8、Il-12、Il-15、Il-16、Il-17、Il-21、Il-23(例如优特克单抗(Ustekinumab)(人类抗IL-12/23单克隆抗体))和干扰素(例如干扰素β1a
Figure GDA0001502294080000316
干扰素β1b
Figure GDA0001502294080000317
)的可溶性受体的抗体；整合素受体拮抗剂，例如
Figure GDA0001502294080000318
聚合剂，例如乙酸格拉默(glatiramer acetate)
Figure GDA0001502294080000319
柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalamine)、羟基氯喹(hydroxychloroquine)、非载体抗炎药物(NSAID)(例如水杨酸盐(包括阿司匹林(aspirin)、双水杨酸酯(salsalate)和水杨酸镁)和非水杨酸盐(例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、美洛昔康(meloxicam)、塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)))；抗病毒药物，例如阿巴卡韦(abacavir)；抗增殖药物，例如甲氨喋呤(methotrexate)、巯嘌呤(mercaptopurine)、来氟米特(leflunomide)、环孢霉素(cyclosporine)、麦考酚酯(mycophenololate)、FK506(他克莫司(tacrolimus)，
Figure GDA00015022940800003110
)；细胞毒性药物，例如硫唑嘌呤(azathioprine)和环磷酰胺；核转位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(deoxyspergualin，DSG)；含金产品，例如金诺芬(auranofin)；青霉胺(penicllamine)和雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或
Figure GDA00015022940800003111
)或其衍生物。
上述其他治疗药物在与本发明化合物组合采用时可以(例如)Physicians’DeskReference(PDR)中所指示的量使用，或如由本领域普通技术人员以其他方式进行确定。在本发明的方法中，上述(一种或多种)其他治疗剂可在给药本发明化合物之前、同时或之后给药。
制备方法
可以多种有机合成领域的技术人员所熟知的方法来制备本发明的化合物。本发明的化合物可使用下文所述的方法结合有机合成化学技术中已知的合成方法或如本领域技术人员所理解的其变化形式来合成。优选的方法包括(但不限于)述于下文的那些。本申请中引述的所有参考文献以其全文通过引用的方式并入本申请中。
可使用此部分中所述的反应及技术来制备本发明的化合物。所述反应在适于所使用的试剂及物质的溶剂中进行且适于正在实现的转化。此外，在下文所述合成方法的描述中，应当理解的是将所有提出的反应条件包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间及后处理操作选择为该反应的标准条件，此将为本领域技术人员所可轻易明了的。有机合成领域的技术人员应当理解的是存于分子各个部分上的官能性必须与所提出的试剂及反应相容。取代基与反应条件相容的所述限制将为本领域技术人员所可轻易明了，且则必须使用替代方法。这有时将需要进行判断来修改合成步骤的顺序或选择一种特定操作方案而非另一种以获得本发明的所需化合物。还应当理解的是，在计划此领域中任何合成途径上的另一主要考虑为慎重选择用于保护存于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基。对受过培训的从业者而言，描述许多替代方案的权威性描述为Greene与Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis,第四版,Wiley and Sons,2006)。
可参考以下方案中所说明的方法来制备式(I)的化合物。如其中所显示，最终产物为具有与式(I)相同结构式的化合物。应当理解的是式(I)的任何化合物可按照方案通过适当选择具有适当取代的试剂来制备。可由本领域技术人员容易选择溶剂、温度、压力及其他反应条件。起始物质为可商购得到或由本领域技术人员容易制备。化合物的结构如本申请或本说明书其他地方所定义。
方案1
Figure GDA0001502294080000331
如方案1中所显示，可如下制得式I的化合物：从二环化合物1.1开始，其中芳基或杂芳基硼酸可与环戊烯酮在缀合加成反应中偶联(例如以铑或铜络合物催化)以提供酮1.2。此转化可在手性配体(诸如BINAP)的存在下进行以提供对映异构体富集的1.2。酮1.2还可通过使芳基或杂芳基卤素化合物与环戊-2-烯醇经过渡金属催化偶联制得。可使酮1.2转化为氨基腈1.3或乙内酰脲1.4，其各自可水解以提供氨基酸1.5。直接还原1.5的酸，或先酯化且随后还原羰基酯，获得式I的化合物。
方案2
Figure GDA0001502294080000332
可替换地，I可从2.3通过使烯烃及羰基还原来获得。2.3可通过使1.1及2.2经过渡金属介导偶联制得，其中2.2由2.1及1,4-二氯丁-2-烯在碱性条件下偶联产生。
方案3
Figure GDA0001502294080000341
式I的化合物可如方案3中所显示从羰基化合物3.1通过还原至醇3.2、随后烷基化以提供醚3.5来制得。可替换地，3.1与醇缩合提供缩酮3.3或烯醇醚3.4，其中任何一者可在还原条件下进行反应(诸如经钯催化的氢化)以提供醚3.5。将3.1转化为三氟甲磺酸烯醇酯3.6，随后可进行经金属介导的偶联以提供烷基、芳基或杂芳基衍生物3.7。
方案4
Figure GDA0001502294080000342
三氟甲磺酸烯醇酯3.6还可转化为羰基酯衍生物4.1，其可进一步还原为醇4.2。使4.2烷基化可提供醚4.3，同时将醇转化为离去基(例如卤素或甲苯磺酸酯)，随后经亲核试剂置换可获得呈醚、胺或硫醚衍生物的4.3。使4.2氧化、随后烯化获得4.5，其可进一步还原为4.6。
方案5
Figure GDA0001502294080000351
用于本发明的二环结构的制备概述于方案5中。使5.1精制为羧酸酯5.2，在酸性或碱性条件下水解，可提供酸5.3，转化为酰氯5.4，随后在末端烯烃的存在下进行阳离子环化，可提供酮5.3，其可进一步如上在方案3及4中所述修饰为(例如)化合物5.6。还可使5.1与烯烃5.9在钯催化下偶联以提供5.10，其可经过烯烃的还原且随后在酸性条件(诸如PPA或H2SO4)下环化以提供二环5.12。使5.12的酮还原提供5.13。
实施例
在下列实施例中对本发明进行进一步定义。应当理解的是，所述实施例仅以说明性方式给出。由上述论述和实施例，本领域技术人员可确定本发明的基本特征，且可在不背离其精神和范围的情形下作出各种改变和修改，以使本发明适用于各种用途和条件。因此，本发明并不限于下文所述说明性实施例，而是由随附于所述实施例的权利要求书加以界定。
缩写
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
anhyd. 无水
aq. 水性
BH3·DMS 甲硼烷-二甲基硫醚
BF3·Et2O 三氟化硼乙醚合物
Bn 苄基
BOC2O 一缩二碳酸二叔丁酯
Bu 丁基
Boc 叔丁氧基羰基
CV 柱体积
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIEA 二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMPU 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
Et 乙基
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
H或H2 氢
h、hr或hrs 小时
hex或Hex 己烷
i 异
IPA 异丙醇
HOAc 乙酸
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
i-PrOH 异丙醇
KHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基钾
LC 液相色谱
LCMS 液相色谱质谱法
LDA 二异丙基氨基锂
LiHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
M 摩尔
mM 毫摩尔
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min. 分钟
mins 分钟
M+1 (M+H)+
MS 质谱法
n或N 当量浓度
NIS N-碘琥珀酰亚胺
nm 纳米
nM 纳摩尔
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
NMP N-甲基吡咯烷
Pd/C 钯/炭
Pd(OAc)2 乙酸钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Pd2(dba)3 三-(二亚苄基丙酮)二钯
Ph 苯基
PPA 聚磷酸
PPC 焦磷酰氯
PPh3 三苯基膦
Pr 丙基
PSI 磅/平方英寸
Ret Time或Rt 保留时间
sat. 饱和
S-BINAP S)-(-)-2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-联萘
SFC 超临界流体色谱
t-BuOH 叔丁醇
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
分析型HPLC条件：
条件A：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7-μm颗粒；流动相A：具有0.05％TFA的5:95乙腈:水；流动相B：具有0.05％TFA的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％至100％B，随后的0.75分钟保持100％B；流速：1.11mL/min。
条件B：柱：1-Waters C18 2.1×30mm 3.5μm(4min)；溶剂A＝10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA。
条件C：柱：YMC CombiScreen S5 50×4.6mm(4min；溶剂A＝水90％/MeOH 10％/H3PO4，0.2％；溶剂B＝MeOH 90％/水10％/H3PO4 0.2％。
条件G：柱：Waters Acquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm；历时3min溶剂B从0％变为100％的线性梯度，随后的0.75min保持在100％B；流速：1.11mL/min；溶剂A：具有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；溶剂B：具有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；温度＝50℃；在220nm波长w/阳离子化模式检测产物。
条件H：柱：Sunfire C18,(150×3.0mm),3.5μm；历时25min溶剂B从10％变为100％的线性梯度，随后的5min保持在100％B；流速：1mL/min；缓冲液：0.5％TFA/水，使用稀氨水调整pH至2.5；溶剂A：缓冲液:乙腈(95:5)；溶剂B：缓冲液:乙腈(5:95)；在220nm检测产物。
条件I：柱：Xbridge Phenyl,(150×3.0mm),3.5μm；历时25min溶剂B从10％变为100％的线性梯度，随后的5min保持在100％B；流速：1mL/min；缓冲液：0.5％TFA/水，使用稀氨水调整pH至2.5；溶剂A：缓冲液:乙腈(95:5)；溶剂B：缓冲液:乙腈(5:95)；在220nm检测产物。
条件J：柱：Chromolith SpeedROD(4.6×50mm)；历时4min溶剂B从0％变为100％的线性梯度，而1min保持100％B；溶剂A：10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA；流速：4mL/min；在220nm检测产物。
条件K：柱：YMC ProC18S5ODS(50×4.6mm)；历时4min溶剂B从0％变为100％的线性梯度，而1min保持在100％B；溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4；流速：4mL/min；在220nm检测产物。
条件L：柱：Sunfire C18 3.5μm,3.0×150mm；历时12min溶剂B从10％变为100％的线性梯度，而3min保持在100％B；溶剂A＝0.05％TFA/H2O:MeCN(95:5)；溶剂B＝0.05％TFA/H2O:MeCN(5:95)中。流速：1mL/min；在220nm及256nm检测产物。
条件M：Waters Acquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm；历时1.5min分钟内溶剂B从0％变为100％的线性梯度，保持100％B；流速：1mL/min；溶剂A：具有0.1％TFA的10:90乙腈:水；溶剂B：具有0.1％TFA的90:10乙腈:水；温度＝40℃；在220nm波长w/阳离子化模式检测产物。
条件Gemini：柱：Phenomenex Gemini C18,3μm,4.6×150mm；梯度时间：10min；流速：1.0mL/min；溶剂梯度：30至100％B；波长：220nm。(A＝5％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；B＝95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA)。
实施例
以下实施例示例说明本发明的具体且优选的实施方案，而不限制本发明的范围。除非另作指明，否则化学缩写及符号以及科学缩写及符号具有其常见及常用含义。用于所述实施例及本申请其他地方的其他缩写如上文所定义。共同中间体一般用于制备多于一个实施例且依序鉴别(例如，中间体1、中间体2等，且缩写为Int.1、Int.2等)。所述实施例的化合物由制备其的实施例及步骤(例如，“1-A”表示实施例1，步骤A)，或仅由化合物为实施例的标题化合物(例如，“1”表示实施例1的标题化合物)的实施例鉴别。在一些情况中，描述中间体或实施例的替代制备。通常，合成领域的化学家可设计可能基于一种或多种考虑诸如缩短的反应时间、更便宜的起始物质、操作的容易度、催化的适合性、避免毒性试剂、指定仪器的获得性及线性步骤数减少等而言理想的替代制备。描述替代制备的目的进一步实现本发明实施例的制备。在一些情况中，所述实施例及申请权利要求中的一些官能团可通过本领域中已知的众所周知的生物异构体置换法(biosteric replacement)置换，例如，通过四唑或磷酸酯部分置换羧酸基团。
那些指明其在微波烘箱中进行的实验在由Personal Chemistry制造的SmithSynthesizerTM烘箱或由CEM公司制造的DiscoverTM微波烘箱中实施。微波烘箱提供可经选择介于60至250℃之间的温度。所述微波烘箱自动化监测介于0至300PSI之间的压力。记录反应保持时间及温度设定点。
中间体1
(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080000401
中间体1A：(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮
Figure GDA0001502294080000402
用氮气净化500ml烧瓶内的4-溴苯基硼酸(20g，100mmol)在1,4-二噁烷(120mL)中的溶液5min。在氮气的正压下依序将S-BINAP(0.992g，1.593mmol)及四氟硼酸二(降冰片二烯)铑(I)(0.559g，1.494mmol)添加至该溶液。在室温搅拌2小时后，添加水(20mL)，随后添加环戊-2-烯酮(8.06mL，100mmol)及Et3N(13.88mL，100mmol)。使该混合物在室温搅拌16小时。通过过滤移除所得暗色固体及将滤液倒入250ml乙酸乙酯中。用水洗涤该溶液两次及浓缩有机层。残余物通过快速柱色谱(分成两个批次，各批次在330g硅胶柱上运行，0％至25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到12.1克的(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮。HPLC纯度为>98％及手性HPLC分析显示约90％ee。进一步在手性SFC下使用以下条件纯化该物质：仪器：Berger SFCMGIII；制备条件：柱：ChiralPak AD-H 25×5cm,5μm；柱温度40℃；流速：200ml/min；流动相：CO2/MeOH＝80/20；检测波长：225nm；分析条件：注射体积1.0ml；样品制剂：12.1g，含于210mL MeOH中(浓度60mg/ml)；柱：ChiralPak AD 25×0.46cm,10μm；柱温度40℃；流速：2.0min；流动相：CO2/MeOH＝70/30；检测波长：220nm；注射体积5μL。
分离所需对映异构体(主要异构体)且根据洗脱顺序命名为“PK2”。基于在220nm的SFC/UV面积％确定所分离的异构体的对映异构纯度为大于99.6％。在浓缩之后，移除10.5克所需对映异构体。HPLC保留时间＝8.19min(条件G)；LC/MS M+1＝240.08；1H NMR((400MHz,CD3OD)δppm7.43-7.51(2H,m),7.10-7.19(2H,m),3.32-3.46(1H,m),2.67(1H,dd,J＝18.27,7.48Hz),2.39-2.54(2H,m),2.23-2.39(2H,m),1.97(1H,ddd,J＝12.98,11.00,9.02Hz)。
中间体1B：(7S)-7-(4-溴苯基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮
Figure GDA0001502294080000411
使用总计9.8g(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮，分成各含4.9g的两个批次。如下述在相同条件下处理此两批次。
将碳酸铵(4.92g，51.2mmol)添加至玻璃压力容器内的(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮(4.9g，20.49mmol)及氰化钾(1.935g，29.7mmol)在EtOH(40mL)及水(20mL)中的混合物。密封该反应容器并将其置于在80℃加热的油浴中24小时，导致形成白色固体。在用冰浴使反应容器冷却之后，打开容器且添加30ml水，导致形成额外固体。通过过滤收集所述固体，用5ml水洗涤两次，随后在高真空下干燥。将此两批次合并(总计13.9g(7S)-7-(4-溴苯基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮)且该物质无需进一步纯化即可用于后续步骤。HPLC保留时间＝0.82min(条件G)LC/MS M+1＝331.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.43(2H,d,J＝7.7Hz),7.22(2H,dd,J＝8.4,6.2Hz),2.31-2.43(1H,m),2.17(3H,d,J＝9.9Hz),1.79-2.06(3H,m)。
中间体1C：(3S)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸
Figure GDA0001502294080000412
将NaOH水溶液(2N，100mL，200mmol)添加至圆底烧瓶内的(7S)-7-(4-溴苯基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(13.9g，45.0mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液。将该混合物加热至95℃且搅拌24小时。添加额外的NaOH(25mL，50mmol)且再继续加热两天。用冰浴使该溶液冷却，通过5N HCl中和至约pH 7，导致形成白色沉淀。通过过滤收集固体及于高真空下干燥2天，得到呈白色固体的14g(3S)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸。该物质无需进一步纯化即可直接用于后续步骤。HPLC保留时间＝0.64min(条件G)LC/MS M+1＝284.1/286.1。
中间体1D：(3S)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080000413
在室温通过添加漏斗以20min时间将亚硫酰氯(36.0mL，493mmol)逐滴添加至(3S)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸(14g，49.3mmol)在MeOH(250mL)中的不均匀混合物(放热)。将反应混合物置于设为70℃的油浴中4小时。在真空下移除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中且用1N NaOH洗涤两次。随后经Na2SO4干燥有机层及浓缩，得到10.8g(3S)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯。HPLC保留时间＝0.68min(条件G)；LC/MS M+1＝298/300。
中间体1：(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080000421
通过手性SFC分离非对映异构体的混合物(I-1D，9.5g)。中间体1及其非对映异构体的绝对立体化学分配在先前已作描述(Wallace,G.A.等人J.Org.Chem.2009,74,4886-4889)。实验详细内容：仪器：制备型：Thar SFC350；分析型：Berger分析型SFC；制备型条件：柱：Lux-Cellulose-4 25×3cm,5μm；柱温度：35℃；流速：200ml/min；流动相：CO2/(具有0.1％DEA的MeOH)＝87/13；检测波长：220nm；注射体积：0.6ml；样品制剂：9.5g，含于400mlMeOH中(浓度23.7mg/ml)。分析型条件：柱：Lux-Cellulose-425×0.46cm,5μm；柱温度35℃；流速：3ml/min；流动相：CO2/(具有0.1％DEA的MeOH)＝85/15；检测波长：220nm；注射体积：5μL。中间体1为峰2：4.06g；基于上述分析型手性SFC条件，保留时间＝6.64min。光学纯度：98.2％；LC/MS M+1＝298/300；峰1：3.96g；基于上述分析型手性SFC条件，保留时间＝5.47min。光学纯度：99.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(br.s.,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),3.80(s,3H),2.59(dd,J＝13.6,7.5Hz,2H),2.30-1.94(m,5H)。峰1：3.96g；基于上述分析型手性SFC条件，保留时间＝5.47min。光学纯度：99.4％。
替代制备：中间体1的HCl盐
Figure GDA0001502294080000422
在冰浴中使(3S)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸(10.2g，35.9mmol)在MeOH(100mL)中的溶液冷却，随后逐滴添加SOCl2(15.72mL，215mmol)。在完成添加之后，使溶液回流3h，此时，通过EA-HPLC确定该反应完成。浓缩溶液以移除甲醇，得到固体。将固体吸收于50ml 3％H2O在EtOAc中的溶液中且充分搅拌30min。通过过滤收集所形成的白色固体及将该湿的白色固体吸收于50ml 4％H2O在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液中且加热至50℃持续3h，随后在室温搅拌过夜。通过过滤收集所得白色固体且干燥，得到产物(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯盐酸盐(3.5g，10.35mmol)。HPLC保留时间＝6.6min(条件H)LC/MS M+1＝298/300。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(br.s,3H)7.50-7.53(m,2H),7.35-7.37(m,2H),3.81(s,3H)3.17-3.28(m,1H),2.57(dd,J＝14,7Hz,1H),2.0–2.28(m,5H)。
中间体2
(1R,3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080000431
中间体2A：(R)-3-(4-溴苯基)环戊酮
Figure GDA0001502294080000432
用氮气净化4-溴苯基硼酸(20g，100mmol)在1,4-二噁烷(120mL)中的溶液10min。依序添加(R)-BINAP(0.992g，1.593mmol)及四氟硼酸二(降冰片二烯)铑(I)(0.559g，1.494mmol)，且超声处理该悬浮液5min。搅拌该混合物20min。添加水(20mL)，且反应混合物变为均匀的。10分钟后，添加环戊-2-烯酮(8.06mL，100mmol)，且在室温搅拌该反应混合物过夜。HPLC及LCMS分析显示该反应已进行，但起始物质多于产物。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，且用乙酸乙酯(100mL)洗涤硅藻土。用另一份乙酸乙酯(150mL)稀释滤液，用水(2×)洗涤，用盐水洗涤，且于无水硫酸钠上干燥。通过使用乙酸乙酯及己烷的混合物的快速硅胶色谱纯化产物混合物，得到呈白色固体的(R)-3-(4-溴苯基)环戊酮(6.09g，25.5mmol)。通过HPLC测得，产物为98％纯的，保留时间＝2.11min(条件J)。LC/MS M+1＝241。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57-7.39(m,2H),7.22-7.06(m,2H),3.39(ddd,J＝10.9,6.8,4.1Hz,1H),2.67(dd,J＝18.2,7.4Hz,1H),2.57-2.38(m,2H),2.38-2.21(m,2H),1.99-1.85(m,1H)。
手性HPLC显示该化合物为90-95％对映异构体纯的。进一步使用以下所列条件通过手性SFC纯化该混合物(6.03g)。分离所需对映异构体且依洗脱顺序命名为“PK1”。所分离的异构体的对映异构纯度基于在220nm的SFC/UV面积％确定为大于99.9％。在浓缩后回收所需对映异构体(5.45g)。实验详细内容：仪器：Berger SFC MGIII；制备条件；柱：ChiralPak AD-H 25×3cm,5μm；柱温度：40℃；流速：180ml/min；流动相：CO2/MeOH＝87/13；检测波长：225nm；注射体积：0.5ml；样品制剂：6.03g，含于100mL MeOH中(浓度60mg/ml)。分析条件：柱：ChiralPak AD 25×0.46cm,10μm；柱温度：40℃；流速：2.0min；流动相：CO2/MeOH＝70/30；检测波长：220nm；注射体积：5μL。
中间体2B：(7R)-7-(4-溴苯基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮
Figure GDA0001502294080000441
将碳酸铵(5.42g，56.5mmol)添加至玻璃压力容器内的(R)-3-(4-溴苯基)环戊酮(5.4g，22.58mmol)及氰化钾(2.132g，32.7mmol)在EtOH(40mL)及水(20mL)中的混合物。密封反应容器且将其置于在80℃加热的油浴中20小时。大量白色、自由流动的固体形成于淡黄色溶液中。通过LCMS分析显示残余起始物质，故再继续反应24小时。由于转化未完全，将油浴的温度增加至120℃。在该更高的温度，白色固体完全溶解。3小时后，使该溶液冷却降至室温。进一步在冰浴中使该溶液冷却，添加水(30mL)且通过过滤收集所得白色固体，用水洗涤，经空气干燥，随后置于高真空下，得到标题化合物(6.9g，22.32mmol)，其无需额外纯化即可用于后续反应。HPLC保留时间＝0.81min(条件G)；LC/MS M+1＝309/311；2M+H＝619。
中间体2C：(3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸
Figure GDA0001502294080000442
在设为95℃的油浴中加热(7R)-7-(4-溴苯基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(6.80g，22mmol)在二噁烷(20mL)及NaOH(2N aq)(120mL，240mmol)中的溶液。让所得澄清、淡黄色溶液搅拌整个周末。在冰浴中使该溶液冷却且用6N HCl中和至约pH 7，导致形成沉淀。收集固体且使其在空气中干燥过夜。使白色固体在热乙醇(～100mL)中浆液化且通过过滤再收集其及空气干燥该固体，随后置于高真空下。(5.8g，20.41mmol)。HPLC保留时间＝0.64min(条件G)；LC/MS M+1＝284/286。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.52-7.38(m,2H),7.31-7.17(m,2H),3.55-3.40(m,1H),2.68(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H来自单一非对映异构体),2.58-2.39(m,1H),2.26-2.15(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.98-1.81(m,1H),1.70(dd,J＝13.2,11.8Hz,1H来自单一非对映异构体)。
中间体2D：(3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080000451
在含有搅拌棒的500mL圆底烧瓶中，将(3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸(5.4g，19.00mmol)悬浮于甲醇(100mL)中，得到白色浆液。将亚硫酰氯(13.87mL，190mmol)加入滴液漏斗，且以防止混合物达到回流温度的速率逐滴添加试剂。在完成添加之后，将淡黄色乳状溶液置于设为70℃的油浴中且连接空气冷却回流冷凝器。将该溶液加热数小时且随后使其冷却至室温过夜。在真空下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用1N NaOH(aq)洗涤，用水洗涤，随后于MgSO4上干燥，再过滤及浓缩。使所得黄色固体在温热的乙酸乙酯中浆化，进行超声处理且随后过滤。空气干燥固体且置于真空下，并蒸发滤液，得到固体1：白色固体，4.28g LCMS显示>98％AP。蒸发滤液，得到黄色固体(1.89g)。以最少量的热乙酸乙酯使来自滤液的固体浆化，进行超声处理，随后冷却(冰浴)及冷过滤。空气干燥该固体且置于真空下，得到固体2：1.44g白色固体。合并的固体(5.7g)。
中间体2：(1R,3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080000452
采用手性SFC分离非对映异构体分离(3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯(4g)的已合并的固体。中间体2及其非对映异构体的绝对立体化学分配先前已作描述(Wallace,G.A.等人J.Organic Chem.2009,74,4886-4889)。实验详细内容：仪器：制备型：Thar SFC350；分析型：Thar分析型MDS。制备条件：柱：ChiralPak AD-H 25×5cm,5μm；柱温度：35℃；流速：300ml/min；流动相：CO2/(具有0.1％DEA的MeOH)＝82/18；检测波长：230nm；注射体积：0.4-0.5ml；样品制剂：4g，含于120ml MeOH中(浓度33mg/ml)。分析条件：柱：ChiralPak AD-H 25×0.46cm,5μm；柱温度：35℃；流速：3ml/min；流动相：CO2/(具有0.1％DEA的MeOH)＝80/20；检测波长：222nm；注射体积：5μL。中间体2为峰1：1.56g(99.3％光学纯度，222nm)于分析型手性SFC上的保留时间＝7.18min。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.45-7.39(m,2H),7.23-7.17(m,2H),3.78(s,3H),3.40-3.48(m,1H),2.40(ddd,J＝13.0,8.9,3.6Hz,1H),2.28-2.21(m,1H),2.18(dd,J＝13.0,11.7Hz,1H),2.04(dd,J＝13.0,7.2Hz,1H),1.88-1.79(m,1H),1.79-1.70(m,1H)。峰2：1.8g(97.2％光学纯度，222nm)。于分析型手性SFC上的保留时间＝7.71min。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.45-7.38(m,2H),7.26-7.20(m,2H),3.78(s,3H),3.28-3.20(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.25(ddd,J＝12.8,11.0,7.2Hz,1H),2.10(dt,J＝12.2,6.8Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.84(ddd,J＝13.0,7.8,2.2Hz,1H),1.65(dd,J＝13.3,11.1Hz,1H)。
中间体3-I及3-II
(1R,3S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)环戊烷羧酸甲酯盐酸盐(I-3I)及(1R,3R)-1-氨基-3-(4-碘苯基)环戊烷羧酸甲酯盐酸盐(I-3II)
Figure GDA0001502294080000461
中间体3A：3-(4-碘苯基)环戊酮
Figure GDA0001502294080000462
在氮气气氛下，将乙酸钯(II)(0.9728g，0.00406mol)及氯化锑(III)(0.9279g，0.00406mol)添加至环戊-2-烯酮(3.39g，0.0407mol)、乙酸钠(6.659g，0.0813mol)及(4-碘苯基)硼酸(10g，0.0407mol)在乙酸(325mL)中的溶液。在25℃搅拌2小时后，过滤除去黑色沉淀且用盐水稀释滤液，且随后用二氯甲烷萃取两次。以饱和碳酸氢钠搅拌有机萃取物30分钟，随后用盐水洗涤且于硫酸钠上干燥。移除溶剂，可获得黄色油状物。进一步纯化(快速柱，氯仿洗脱剂)，得到6.5g呈白色固体的3-(4-碘苯基)环戊酮。
步骤B：1-氨基-3-(4-碘苯基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080000471
将氰化钠(3.42g，0.06993mmol)及氯化铵(3.74g，0.06993mmol)添加至3-(4-碘苯基)环戊酮(10g，0.03496mol)在甲醇氨(7M，105mL)中的溶液。在室温搅拌该混合物72小时。添加碳酸氢钠水溶液且用乙酸乙酯萃取反应混合物。在真空蒸馏的存在下于硫酸钠上蒸发有机层且将所获得的粗化合物如原样用于后续反应。将1-氨基-3-(4-碘苯基)环戊烷甲腈的粗混合物溶于浓盐酸且于70℃回流过夜。蒸馏反应混合物且随后与水共蒸馏。将丙酮添加至该反应混合物，搅拌其30分钟及过滤出所得固体(7g)。所述固体可直接用于后续步骤。将所述固体溶于甲醇(140mL)中且于存在冰水浴冷却下在氮气下添加亚硫酰氯(19.9g，0.169184mol)。随后使反应混合物在70℃搅拌过夜。通过蒸馏移除甲醇且添加碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取该溶液。于硫酸钠上干燥该溶液及浓缩，得到呈棕色油的产物(4.5g)。
步骤C：中间体3I及3II
通过手性SFC于下述条件下纯化1-氨基-3-(4-碘苯基)环戊烷羧酸甲酯(约5g)。分离四种异构体且以洗脱顺序命名为“Pk1”、“Pk2”以及“Pk3”及“Pk4”。基于在220nm的SFC/UV/面积％确定各异构体分离物的非对映异构体纯度且概述于下文。蒸发甲醇，得到四种呈红棕色油状物的单个异构体。基于质子NMR数据，峰1及4为对映异构的且峰2及3为对映异构的。在转化为共同产物之后，通过相对中间体1A及中间体1B校正建立绝对构型。仪器：Berger SFC MGIII。制备条件：柱：ChiralPak AD-H 25×5cm,5μm；柱温度35℃；流速：135mL/min；流动相：CO2/(MeOH+0.5％DEA)＝65/35；注射体积0.7mL；检测波长220nm。样品浓度(mg/mL)30mg/mL。
各异构体的非对映异构纯度(面积％)
Pk1 Pk2 Pk3 Pk4
非对映异构纯度(面积％) 97.5％ 96.3％ 95.6％ 95.6％
重量 1.178g 1.372g 1.312g 1.216g
中间体3I(Pk1)：HPLC保留时间＝10.62min(条件I)；LC/MS M+1＝346.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.71-7.55(m,J＝8.1Hz,2H),7.16-7.02(m,J＝8.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.28-3.10(m,1H),2.61(dd,J＝13.2,7.9Hz,1H),2.31-2.19(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.64(dd,J＝13.1,11.3Hz,1H)。
中间体3II(Pk3)：HPLC保留时间＝10.64min(条件I)；LC/MS M+1＝346.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.71-7.56(m,J＝8.4Hz,2H),7.18-7.01(m,J＝8.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.49-3.36(m,1H),2.40(ddd,J＝12.7,8.8,3.4Hz,1H),2.29-2.13(m,2H),2.10-1.99(m,1H),1.90-1.69(m,2H)。
中间体4
(5R,7S)-7-(4-溴苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000481
中间体4A：((1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080000482
将硼氢化钠(4g，106mmol)逐滴添加至0℃的(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯(HCl)(15g，44.8mmol)在MeOH(100mL)中的混合物。将反应混合物温热至室温且逐滴添加硼氢化钠直到通过HPLC分析确定反应完成。添加水以淬灭反应。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。反萃取水层数次。用MgSO4干燥已合并的有机层，过滤，然后浓缩。在浓缩后回收产物(11g)。HPLC保留时间＝0.65min(条件G)；LC/MS M+1＝272；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.40(m,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),3.32-3.20(m,2H),3.09-2.92(m,1H),2.11(dd,J＝12.9,8.7Hz,1H),1.98-1.87(m,1H),1.80(qd,J＝11.1,7.9Hz,1H),1.69-1.58(m,1H),1.48(ddd,J＝12.4,7.9,2.2Hz,1H),1.32(dd,J＝12.8,10.1Hz,1H)。
中间体4：
将1,1'-羰基二咪唑(19.81g，122mmol)添加至((1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊基)甲醇(11g，40.7mmol)及吡啶(3.29mL，40.7mmol)在二噁烷(300mL)中的混合物。搅拌反应混合物4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用1M HCl、盐水及饱和NaHCO3洗涤。反萃取该混合物数次。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到10.5g呈灰白色固体的所需产物。HPLC保留时间＝0.87min(条件G)。LC/MS M+1＝297.9；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(br.s.,1H),4.41-4.21(m,2H),3.17-2.91(m,1H),2.34(dd,J＝13.3,7.4Hz,1H),2.23-2.11(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.88-1.74(m,1H)。
中间体5
(5R,7R)-7-(4-溴苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000491
中间体5A：((1R,3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080000492
将(1R,3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯(3.88g，13.01mmol)溶于MeOH(65.1ml)中且逐份添加硼氢化钠(1.477g，39.0mmol)。逐份地添加额外硼氢化钠(0.5当量/1h)直到通过HPLC分析确定反应完成。2小时后发现该反应完成。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯稀释。用EtOAc反萃取水层三次。将有机层合并，用饱和NaCl洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，然后浓缩，得到((1R,3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊基)甲醇(3.19g，11.81mmol)。HPLC保留时间＝0.68min(条件)；LC/MS M+1＝272:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),3.49(s,2H),3.32-3.41(m,1H),2.19-2.25(m,1H),1.98-2.07(m,1H),1.90-1.95(m,1H),1.66-1.74(m,2H),1.52-1.60(m,1H)。
中间体5：
将((1R,3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊基)甲醇(3.19g，11.81mmol)溶于THF(59.0ml)中。逐份地添加吡啶(0.955mL，11.81mmol)及1,1'-羰基二咪唑(5.74g，35.4mmol)。搅拌反应混合物4h且随后进行LCMS。在完成后，用EtOAc稀释该混合物且用1MHCl洗涤。用EtOAc反萃取水层两次。将有机层合并，用饱和NaCl洗涤，于MgSO4上干燥，过滤及浓缩，在快速色谱纯化(24g硅胶柱；洗脱剂：己烷2CV随后经15CV变为100％EtOAc的梯度)之后，得到(5R,7R)-7-(4-溴苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(2.5g，8.44mmol)。HPLC保留时间＝0.91min(条件)；LC/MS M+1＝298。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),5.72-5.81(m,1H),4.35(dd,J＝13Hz,8Hz,2H),3.19-3.24(m,1H),2.38-2.44(m,1H),2.15-2.26(m,1H),2.11-2.14(m,1H),1.99-2.05(m,1H),1.79-1.85(m,1H),1.65-1.72(m,1H)。
中间体6
1-((二苯基亚甲基)氨基)环戊-3-烯羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080000501
历时30分钟将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(16.46mL，16.46mmol)逐滴添加至0℃的(N,N-二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(4g，14.96mmol)在THF(3mL)中的混合物中。搅拌30分钟后，随后将所得溶液逐滴添加至顺-1,4-二氯-2-丁烯(1.823mL，16.46mmol)在THF(1mL)中的溶液。1小时后，在0℃添加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(14.96mL，14.96mmol)。于室温搅拌该混合物8小时，再通过饱和NH4Cl水溶液(30mL)及水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)已合并的乙酸乙酯萃取物且于减压浓缩。通过短硅胶塞过滤粗物质且通过硅胶色谱纯化。HPLC保留时间＝5.06min(条件H)；LC/MS M+1＝320。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.23-7.18(m,2H),7.17-7.10(m,2H),3.72-3.56(m,2H),3.24-3.08(m,1H),2.71(s,3H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(ddd,J＝13.4,7.1,1.3Hz,1H),2.18(t,J＝7.6Hz,3H),2.03-1.89(m,3H),1.75(t,J＝12.8Hz,1H),1.69-1.56(m,4H),1.45-1.27(m,2H)。
中间体7
(5R,7S)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000502
中间体7A：2-(4-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)乙酸叔丁酯
Figure GDA0001502294080000511
将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(3.71mL，3.71mmol)添加至室温的(5R,7S)-7-(4-溴苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(1g，3.38mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物。搅拌该混合物30分钟，随后添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(0.121g，0.169mmol)、Pd2(dba)3(0.155g，0.169mmol)及(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)二氯化锌(II)(8.10mL，4.05mmol)。在80℃加热反应混合物2小时，随后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且用1M HCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤及浓缩。在使用EtOAc/己烷梯度(历时20分钟从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质，得到950mg 2-(4-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)乙酸叔丁酯。HPLC保留时间＝0.93min(条件G)；LC/MSM+1＝332。
中间体7B：2-(4-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)乙酸
Figure GDA0001502294080000512
将TFA(10mL)添加至2-(4-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)乙酸叔丁酯(1g，3.02mmol)在DCM(20mL)中的混合物。2h后，在真空中浓缩该溶液且无需进一步纯化即可如原样用于后续步骤。HPLC保留时间＝0.65min(条件G)；LC/MS M+1＝276。
中间体7：
将草酰氯(1mL，11.42mmol)及几滴DMF添加至2-(4-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)乙酸(800mg，2.91mmol)在DCM(20mL)中的混合物。1小时后，在真空中浓缩反应混合物。在玻璃压力容器中将残余物再溶于DCM(20mL)中。添加粒状氯化铝(1550mg，11.62mmol)且使该反应混合物冷却至-78℃。使乙烯鼓泡通过该溶液5分钟且随后密封该反应容器。让该反应混合物缓慢温热至室温且搅拌4小时。将该混合物倒至冰上，用二氯甲烷稀释且用1M HCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤及浓缩。在采用MeOH/DCM梯度(经13CV从0％变为10％MeOH)的硅胶柱(80g)上纯化粗物质。收集包含产物的馏分且在真空中干燥，得到770mg(5R,7S)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。HPLC保留时间＝0.74min(条件G)；LC/MS M+1＝286；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20-7.00(m,3H),5.49(br.s.,1H),4.45-4.25(m,2H),3.59(s,2H),3.08(t,J＝6.8Hz,3H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H),2.38(dd,J＝13.2,7.3Hz,1H),2.27-2.11(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.92-1.74(m,1H)。
中间体8
三氟甲磺酸6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-3,4-二氢萘-2-基酯
Figure GDA0001502294080000521
将LDA(1.456mL，2.62mmol)添加至-78℃的(5R,7S)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(340mg，1.192mmol)及DMPU(0.431mL，3.57mmol)在THF(10mL)中的混合物。搅拌反应混合物30分钟随后添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺(639mg，1.787mmol)在THF(10mL)中的溶液。使该反应混合物温热至0℃。1小时后，用水淬灭该反应混合物。用乙酸乙酯稀释该反应混合物且用饱和NaCl水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤及浓缩。在采用EtOAc/己烷梯度(历时20分钟从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质，得到400mg三氟甲磺酸6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-3,4-二氢萘-2-基酯。HPLC保留时间＝1.01min(条件G)；LC/MS M+1＝418。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17-6.95(m,3H),6.74(s,1H),6.48(s,1H),4.48-4.20(m,2H),3.17-2.95(m,3H),2.81-2.60(m,2H),2.33(dd,J＝13.3,7.2Hz,1H),2.24-2.08(m,2H),2.05-1.74(m,3H)。
中间体9
三氟甲磺酸6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-3,4-二氢萘-2-基酯
Figure GDA0001502294080000531
将LDA(1071μl，1.928mmol)添加至-78℃的(5R,7R)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(250mg，0.876mmol)及DMPU(317μl，2.63mmol)在THF(10mL)中的混合物。搅拌该反应混合物30分钟随后添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺(470mg，1.314mmol)在THF(4381μl)中的溶液。使该反应混合物温热至0℃且搅拌1小时。LCMS显示转化完成。用水淬灭该反应混合物。用乙酸乙酯稀释该反应混合物且用饱和NaCl洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经12CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(80g)上纯化粗物质。将包含产物的馏分合并，浓缩，然后在真空中干燥，得到三氟甲磺酸6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-3,4-二氢萘-2-基酯(200mg，0.479mmol)。HPLC保留时间＝1.12min(条件G)LC/MS M+1＝418.3。
中间体10
(5R,7R)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000532
中间体10A：2-(4-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)乙酸叔丁酯
Figure GDA0001502294080000533
将LiHMDS(7.80mL，7.80mmol)添加至室温的(5R,7R)-7-(4-溴苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(Int.4,2.1g，7.09mmol)在THF(25.3ml)中的溶液。搅拌该溶液15min。随后，依序添加Pd2(dba)3(0.195g，0.213mmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(0.151g，0.213mmol)及(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(四氢呋喃)(7.07g，21.27mmol)。在24℃搅拌该浆液2h。LCMS分析显示起始物质完全消耗。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用1M HCl洗涤。于MgSO4上干燥有机层，过滤及浓缩。在使用于25CV上的己烷:丙酮从100:0变为0:100的硅胶柱(40g)上纯化粗物质。分离2-(4-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)乙酸叔丁酯(2.35g，7.09mmol)。HPLC保留时间＝0.95min(条件I)：LC/MS M+1＝332；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.27-7.21(m,2H),7.21-7.15(m,2H),5.11(br.s.,1H),4.40-4.26(m,2H),3.53(s,2H),3.22-3.01(m,1H),2.36(dd,J＝13.2,7.3Hz,1H),2.25-2.10(m,2H),2.04-1.92(m,2H),1.91-1.76(m,1H),1.47(s,9H)。
中间体10：
将棕色液体2-(4-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)乙酸叔丁酯(2.35g，7.09mmol)溶于DCM(60mL)中，随后添加三氟乙酸(20mL，260mmol)。在室温搅拌反应混合物1h，此时减压除去溶剂。将所得材料溶于DCM(60mL)中，通过酸/碱萃取纯化及置于真空下1h。将所得棕色胶状物2-(4-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)乙酸(1.952g，7.09mmol)溶于DCM(60mL)中，随后添加草酰氯(1.862mL，21.27mmol)及DMF(0.027mL，0.355mmol)。在室温搅拌所得溶液直到停止放出气体(约30min)。用MeOH淬灭的等分试样的LCMS显示酸完全消耗(RT＝0.65min，条件I)且由于甲醇淬灭(RT＝0.77min，条件I)所致出现所假设甲酯为唯一产物。减压除去溶剂且将产物置于真空下。将棕色胶状物转移至具有DCM(60mL)的密封管(其并非完全溶解，获得棕色悬浮液)。使反应混合物冷却至-78℃，随后添加粒状氯化铝(2.84g，21.27mmol)。使乙烯鼓泡通过溶液7min及密封管。形成沉淀且在-78℃搅拌反应混合物15min且随后允许其达到室温。在室温搅拌该反应混合物2h且随后降压。LCMS分析显示起始物质消失及出现四氢萘酮(tetralone)产物。将该反应混合物倒于冰上，用DCM稀释并搅拌直到冰融化。用盐水洗涤有机层，干燥且于减压浓缩。在硅胶上纯化，得到(5R,7R)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(1.05g，3.68mmol)。HPLC保留时间＝0.74min(条件I)；LC/MS M+1＝286；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23-7.11(m,3H),5.68(br.s.,1H),4.45-4.30(m,2H),3.59(s,2H),3.31-3.18(m,1H),3.08(t,J＝6.8Hz,2H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H),2.42-2.39(m,1H),2.32-2.15(m,2H),2.09-1.99(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.82-1.72(m,1H)。
中间体12
6-溴-2-己基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure GDA0001502294080000551
历时20min将氢化钠(0.212g，5.31mmol)的60％矿物油分散液逐份地添加至经搅拌的6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.6g，2.65mmol)及1-碘己烷(0.783mL，5.31mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的浑浊溶液。在室温于氮气下搅拌该反应混合物1h且在65℃搅拌3h。添加额外的氢化钠(0.25g)及1-碘己烷(1mL)。在65℃搅拌该混合物1h。于室温添加无水DMF(3mL)之后，室温搅拌该混合物2.5天。采用饱和氯化铵水溶液(6mL)及水(3mL)淬灭该反应混合物。添加己烷(20mL)。分离有机溶液且用水(10mL)洗涤。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取已合并的水溶液。于无水硫酸钠上干燥已合并的有机溶液及浓缩。进行快速色谱纯化(24g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从0％变为50％的梯度洗脱)得到呈浅黄色固体的6-溴-2-己基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(667mg，2.150mmol)。LC/MS M+1＝310,312。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),3.60-3.46(m,4H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H),1.68-1.57(m,2H),1.32(br.s.,6H),0.93-0.83(m,3H)。
中间体13
6-溴-2-(戊基氧基)-1,2,3,4-四氢萘
Figure GDA0001502294080000552
步骤A：6-溴-1,2,3,4-四氢萘-2-醇
Figure GDA0001502294080000553
在室温于氮气下将硼氢化钠(0.336g，8.89mmol)逐份地添加至经搅拌的6-溴-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(2.00g，8.89mmol)在乙醇(15mL)及二氯甲烷(5mL)中的溶液。在室温搅拌该混合物过夜。用丙酮(2mL)淬灭该反应混合物。在室温搅拌1h后，浓缩该混合物。残余物分配在饱和氯化铵水溶液(5mL)、水(3mL)及乙酸乙酯(10mL)之间。分离水层且用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。干燥已合并的乙酸乙酯溶液(无水硫酸钠)且在减压浓缩。进行快速色谱纯化(40g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从5变为100％的梯度洗脱)，得到呈液体的6-溴-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(1.55g，6.83mmol)。LC/MS[M-H2O]+1＝209、211。进行手性SFC分离(AD-H(5×25cm)，15％MeOH含于CO2中，300ml/min，220nm，35℃)，得到呈黄色液体的PK1(560mg)及PK2(580mg)。如下所示，两种异构体转化成其戊酯。
步骤B：中间体13
将氢化钠(0.511g，12.77mmol)的60％矿物油分散液逐份地添加至经搅拌的6-溴-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(0.58g，2.55mmol)(PK2)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液。于室温搅拌该混合物15min，再添加正戊基碘(1.340mL，10.22mmol)。在室温于氮气下搅拌该混合物两天。添加更多的氢化钠(0.511g，12.77mmol)的60％矿物油分散液、正戊基碘(1.340mL，10.22mmol)及无水四氢呋喃(20mL)且在室温搅拌该混合物两天。缓慢地添加饱和氯化铵水溶液(9mL)。浓缩该混合物。用乙酸乙酯(4×5mL)萃取该残余物水溶液。干燥已合并的乙酸乙酯萃取物(无水硫酸钠)且于减压浓缩，得到液体。进行快速色谱纯化(120g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从0％变为5％的梯度洗脱)，得到呈黄色液体的6-溴-2-(戊基氧基)-1,2,3,4-四氢萘(0.61g，2.052mmol)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24-7.18(m,2H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),3.75-3.66(m,1H),3.57-3.45(m,2H),3.04-2.85(m,2H),2.79-2.66(m,2H),2.08-1.98(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.64-1.55(m,2H),1.39-1.25(m,4H),0.95-0.85(m,3H)。
中间体14
6-溴-2-己基色满
Figure GDA0001502294080000561
步骤A：6-溴-2-己基色满-4-酮
Figure GDA0001502294080000571
在室温于氮气下将吡咯烷(2.484mL，29.8mmol)添加至经搅拌的5'-溴-2'-羟基苯乙酮(3.2g，14.88mmol)及正庚醛(2.199mL，16.37mmol)在甲醇(50mL)中的溶液。在70℃搅拌该混合物2h，且在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。进行快速色谱纯化(330g硅胶柱；乙酸乙酯/己烷从0％变为10％的梯度洗脱)，得到呈液体的6-溴-2-己基色满-4-酮(3.58g，11.50mmol)。
步骤B：中间体14
将硼氢化钠(0.109g，2.89mmol)添加至经搅拌的6-溴-2-己基色满-4-酮(1.8g，5.78mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。在室温于氮气下搅拌所得混合物2h，再进行浓缩。将残余物与饱和氯化铵水溶液(5mL)、水(3mL)及乙酸乙酯(6mL)混合。分离水层且用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。于Na2SO4上干燥已合并的乙酸乙酯萃取物且于减压浓缩，得到液体。
将该液体与三乙基甲硅烷(4.62mL，28.9mmol)混合。在室温于氮气下逐滴添加三氟乙酸(2.228mL，28.9mmol)。在室温剧烈搅拌该混合物2h，再添加水(10mL)。分离水层且用乙酸乙酯及己烷的混合物萃取(1:1；3×3mL)。用水洗涤合并的有机溶液且随后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤直到其为碱性，进行干燥(Na2SO4)，然后减压浓缩。使用ISCO(40g硅胶柱，历时15min内乙酸乙酯/己烷从0％变为30％)进行快速色谱纯化，得到呈黄色液体的6-溴-2-甲基色满(1.4g，4.71mmol)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.18-7.11(m,2H),6.67(d,J＝9.2Hz,1H),3.95(dddd,J＝9.8,7.3,5.1,2.2Hz,1H),2.85-2.66(m,2H),1.97(dddd,J＝13.6,5.9,3.5,2.3Hz,1H),1.79-1.21(m,11H),0.93-0.85(m,3H)。手性SFC分离(ChiralcelOJ-H 3×250cm,5μm；CO2/IPA＝95/5；180mL/min；220nm)该液体，得到呈黄色液体的异构体1(0.37g)及异构体2(0.4g)。
中间体15
6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080000581
中间体15A：4-氧代-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080000582
将水(2.4mL)添加至碳酸钾(523mg，3.78mmol)、(5R,7S)-7-(4-溴苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(800mg，2.70mmol)、衣康酸(457mg，3.51mmol)及乙腈(8mL)的混合物。搅拌该混合物直到停止放出二氧化碳且随后鼓泡氮气3min。添加乙酸钯(II)(30.3mg，0.135mmol)及三-邻-甲苯基膦(82mg，0.270mmol)后，使该混合物再鼓泡氮气3min。在80℃搅拌该混合物20h且随后浓缩。将残余物与水(40mL)混合，用碳酸钾碱化及过滤。用乙醚(2×15)洗涤滤液随后用6N盐酸水溶液酸化至pH为约2。分离固体且用THF/EtOAc(3:1)的混合物(4×10mL)萃取水溶液。将固体及萃取物合并及浓缩。LC/MS[M-H2O]+1＝328。
将残余物与THF(5mL)、乙酸乙酯(5mL)、甲醇(20mL)及10％Pd/C(400mg，0.376mmol)混合且在氢气气囊下氢化过夜。通过膜过滤器过滤出催化剂且用甲醇洗涤。浓缩滤液及进行冻干，得到固体。LC/MS[M-H2O]+1＝330。
将该固体与98％硫酸(15mL，281mmol)混合。在室温搅拌澄清溶液4h。在水浴冷却下缓慢地添加甲醇(8mL，198mmol)。在室温搅拌该混合物1h，再倒至冰(150g)上。用乙酸乙酯(4×40mL)萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤已合并的乙酸乙酯萃取物，于无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。进行快速色谱纯化(24g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从10％变为100％的梯度洗脱)，得到4-氧代-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(440mg，1.281mmol)。LC/MS M+1＝344。
中间体15：
在氢气气囊下氢化4-氧代-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(440mg，1.281mmol)、MeOH(15mL)、乙酸(1.5mL)及10％Pd/C(200mg，0.188mmol)的混合物整个周末。通过膜过滤器过滤该混合物。浓缩滤液，得到呈白色固体的6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(337mg，1.023mmol)。LC/MS M+1＝330。
中间体16-I及16-II
(5R,7S)-7-((S)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(I-16-I)及(5R,7S)-7-((R)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(I-16-II)
Figure GDA0001502294080000591
在70℃搅拌6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(337mg，1.023mmol)、无水四氢呋喃(3mL)及硼氢化锂(2.56mL，5.12mmol)的2N THF溶液的混合物4h。在0℃缓慢地添加饱和氯化铵水溶液以淬灭该反应混合物。添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取该水溶液。于无水硫酸钠上干燥已合并的乙酸乙酯溶液且于减压浓缩，得到(5R,7S)-7-(6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(300mg，0.995mmol)。LC/MS M+1＝302。
进行手性SFC分离(AD-H(.46×25cm)，45％MeOH含于CO2中，3ml/min,220nm,35℃)，得到呈白色固体的对映异构体1及2。异构体1：中间体16-I(5R,7S)-7-((S)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。HPLC保留时间＝2.87min(条件C)；LC/MS M+1＝330。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.92(s,1H),5.22(br.s.,1H),4.38-4.18(m,2H),3.73(s,3H),3.07-2.91(m,3H),2.89-2.79(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.31(dd,J＝13.3,7.3Hz,1H),2.25-2.16(m,1H),2.16-2.07(m,2H),2.01-1.76(m,4H)。异构体2：中间体16-II(5R,7S)-7-((R)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮；HPLC保留时间＝2.88min(条件C)；LC/MS M+1＝330；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.92(s,1H),5.05(br.s.,1H),4.35-4.24(m,2H),3.73(s,3H),3.08-2.92(m,3H),2.90-2.79(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.32(dd,J＝13.3,7.2Hz,1H),2.25-2.06(m,3H),2.01-1.74(m,4H)。
中间体17-I及17-II
4-甲基苯磺酸((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(I-17-I)及4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(I-17-II)
Figure GDA0001502294080000601
Int-17-II：将(5R,7S)-7-((R)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(对映异构体2；690mg，2.289mmol)溶于无水吡啶(5mL)中及以一份添加对甲苯磺酰氯(1309mg，6.87mmol)。使所得混合物在室温反应4h。在真空中移除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷及甲醇中。进行快速色谱纯化(40g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从20％变为100％的梯度洗脱)，得到呈白色固体的4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(860mg，1.888mmol)。LC/MS M+1＝456。
按照如中间体17-II的一般操作使用(5R,7S)-7-((S)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮制备Int-17-I，得到4-甲基苯磺酸((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯。
实施例1至4
(1-氨基-3-((R)-2-((戊基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080000602
制备1A：(S)-1-(4-溴-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基)乙酮
Figure GDA0001502294080000611
将氢化钠(60％分散液含于矿物油中，0.520g，12.99mmol)添加至经搅拌的4-溴-2-羟基苯乙酮(2.54g，11.81mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液。于室温搅拌该混合物40min，再在室温于氮气下逐滴添加(2S)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯(3.37g，12.99mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液。在70℃搅拌该混合物3.5h。浓缩该反应混合物以移除DMF且用10％柠檬酸水溶液淬灭残余物至pH为约3。用水(5mL)稀释该混合物且用乙酸乙酯(4×10mL)萃取。于无水硫酸钠上干燥已合并的萃取物及浓缩。进行快速色谱纯化(80g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从0％变为40％的梯度洗脱)，得到呈白色固体的(S)-1-(4-溴-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基)乙酮(2.68g，9.89mmol)。LC/MS M+23＝293、295。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),4.40(dd,J＝10.9,2.8Hz,1H),4.00(dd,J＝11.0,6.2Hz,1H),3.45-3.38(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.78(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H),2.65(s,3H)。
制备1B：乙酸(S)-4-溴-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯酯
Figure GDA0001502294080000612
将碳酸氢钠(1.6g，19.05mmol)及间-CPBA(1.257g，5.61mmol)添加至经搅拌的(S)-1-(4-溴-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基)乙酮(0.76g，2.80mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。在40℃搅拌该混合物5h且在室温搅拌过夜。过滤出固体及浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠及硫代硫酸盐水溶液的混合物洗涤，于无水硫酸钠上干燥，然后浓缩。进行快速色谱纯化(24g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从0％变为40％的梯度洗脱)，得到呈无色液体的乙酸(S)-4-溴-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯酯(0.72g，2.508mmol)。LC/MS M+23＝309、311。
制备1C：(R)-(6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇
Figure GDA0001502294080000621
将(S)-乙酸4-溴-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯酯(0.72g，2.508mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中且添加2M氢氧化钠水溶液(1.442mL，2.88mmol)。在室温剧烈搅拌该混合物2.5天。添加己烷(7mL)。分离水层且用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。于无水硫酸钠上干燥已合并的有机溶液及浓缩。进行快速色谱纯化(40g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从0％变为40％的梯度洗脱)，得到呈白色固体的(R)-(6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(0.54g，2.203mmol)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),4.30(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),4.27-4.21(m,1H),4.10(dd,J＝11.3,7.7Hz,1H),3.95-3.80(m,2H)。
制备1D：(R)-6-溴-2-(戊基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯
Figure GDA0001502294080000622
在室温于氮气下将氢化钠(60％矿物油分散液，0.310g，7.75mmol)逐份地添加至经搅拌的(R)-(6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(0.38g，1.551mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的溶液。于添加正戊基碘(1.017mL，7.75mmol)之前，在室温搅拌所得混合物15min。在室温搅拌该混合物2天。添加饱和氯化铵水溶液(4mL)及己烷(10mL)。分离水层且用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。于无水硫酸钠上干燥已合并的有机溶液及浓缩。进行快速色谱纯化(12g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从0％变为20％的梯度洗脱)，得到呈无色液体的(R)-6-溴-2-((戊基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(0.39g，1.237mmol)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),4.31-4.23(m,2H),4.07-3.98(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.58(dd,J＝10.3,5.9Hz,1H),3.48(t,J＝6.6Hz,2H),1.64-1.51(m,2H),1.37-1.27(m,4H),0.93-0.86(m,3H)。
制备1E：1-((二苯基亚甲基)氨基)-4-((R)-2-((戊基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)环戊-2-烯羧酸乙酯
Figure GDA0001502294080000631
将(R)-6-溴-2-((戊基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(390mg，1.237mmol)、1-((二苯基亚甲基)氨基)环戊-3-烯羧酸乙酯(593mg，1.856mmol)、三苯基膦(64.9mg，0.247mmol)、乙酸钯(II)(27.8mg，0.124mmol)、乙酸钾(243mg，2.475mmol)及DMA(3mL)加入经烘箱干燥的具有搅拌棒的微波小瓶。用氮气净化该混合物3分钟。在PersonalChemistry微波上处理该混合物(60分钟，于140℃)。将该混合物与水(60mL)混合且用乙酸乙酯(5×5mL)萃取。于无水硫酸钠上干燥已合并的乙酸乙酯萃取物且于减压浓缩。进行快速色谱纯化(40g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从5％变为100％的梯度洗脱)，得到呈粘稠液体的1-((二苯基亚甲基)氨基)-4-((R)-2-((戊基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)环戊-2-烯羧酸乙酯(300mg，0.542mmol)。LC/MS M+1＝554。
实施例1
将6N盐酸水溶液(0.542mL，3.25mmol)添加至经搅拌的1-((二苯基亚甲基)氨基)-4-((R)-2-((戊基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)环戊-2-烯羧酸乙酯(300mg，0.542mmol)及水(0.27mL)在乙醚(8mL)中的溶液。在室温搅拌该混合物30min且随后用碳酸钾固体及水(1mL)碱化。用乙酸乙酯(4×4mL)萃取该混合物。于无水硫酸钠上干燥已合并的乙酸乙酯萃取物且于减压浓缩，得到液体。将该液体溶于EtOH(10mL)中。添加硼氢化钠(123mg，3.25mmol)。在室温搅拌该混合物过夜。随后，缓慢地添加6N盐酸水溶液(2mL)以使pH为约2。在室温搅拌该混合物1h。用2N氢氧化钠水溶液碱化该混合物至pH为约12。在室温搅拌30min之后，浓缩该混合物。用乙酸乙酯(4×4mL)萃取残余物水溶液。于无水硫酸钠上干燥已合并的乙酸乙酯萃取物且于减压浓缩，得到固体。
将固体材料溶于MeOH(10mL)及乙酸(1mL)中。随后，于氮气下添加10％Pd/C(100mg，0.094mmol)。于氢气气囊下氢化该混合物过夜。过滤出催化剂且用甲醇洗涤。浓缩滤液。将该残余物与水(3mL)混合，用碳酸钾固体碱化，然后用乙酸乙酯(5×3mL)萃取。于无水硫酸钠上干燥已合并的乙酸乙酯萃取物及浓缩。进行快速色谱纯化(4g硅胶柱，2M氨的甲醇溶液/EtOAc从0％变为>20％的梯度洗脱)，得到呈半固体的(1-氨基-3-((R)-2-((戊基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)环戊基)甲醇(180mg，0.515mmol)。LC/MS M+1＝350。
使用手性SFC(Cell-4(25×3cm,5μm),CO2/(MeOH+0.5％DEA)＝60/40,130ml/min,284nm,35℃)分离该半固体为三个馏分。个别地浓缩馏分1及3且使用反相HPLC(PhenomenexLuna 5μ30×100mm(Axia)，溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH、10％H2O、0.1％TFA)纯化。浓缩，用碳酸钾碱化，然后用乙酸乙酯萃取，得到对应的化合物。浓缩馏分2且使用手性SFC(Cell-2-H(3×25cm),含在CO2中的40％IPA w 0.1％DEA及0.1％水，150ml/min,220nm,50℃)分离，得到呈玻璃状固体的馏分2-A及馏分2-B。所有这四种异构体具有相同的分子量。LC/MS M+1＝350。
实施例1(馏分1)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.77(d,J＝0.9Hz,1H),6.75-6.73(m,2H),4.30-4.21(m,2H),4.04-3.96(m,1H),3.71-3.57(m,2H),3.53-3.40(m,4H),2.97(tt,J＝11.3,7.1Hz,1H),2.19(dd,J＝13.1,7.6Hz,1H),2.04-1.63(m,4H),1.63-1.54(m,2H),1.54-1.43(m,1H),1.40-1.29(m,4H),0.96-0.87(m,3H)。
实施例2(馏分3)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.77(d,J＝0.9Hz,1H),6.75-6.73(m,2H),4.29-4.21(m,2H),4.03-3.95(m,1H),3.70-3.57(m,2H),3.54-3.40(m,4H),2.97(tt,J＝11.3,7.1Hz,1H),2.19(dd,J＝12.8,7.3Hz,1H),2.04-1.63(m,4H),1.63-1.54(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.39-1.30(m,4H),0.95-0.87(m,3H)。
实施例3(馏分2-A)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.77-6.68(m,3H),4.29-4.20(m,2H),4.03-3.96(m,1H),3.71-3.55(m,2H),3.53-3.44(m,4H),3.26-3.17(m,1H),2.16-2.05(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.74-1.53(m,4H),1.41-1.23(m,5H),0.95-0.88(m,3H)。
实施例4(馏分2-B)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.78-6.68(m,3H),4.29-4.21(m,2H),4.04-3.96(m,1H),3.71-3.57(m,2H),3.56-3.46(m,4H),3.22(q,J＝7.3Hz,1H),2.17-1.87(m,3H),1.75-1.53(m,4H),1.41-1.23(m,5H),0.97-0.86(m,3H)。
使用用于制备实施例1至4的一般操作，从对应的芳基溴中间体制得以下化合物。使用HPLC条件C分析所述化合物。
表1
Figure GDA0001502294080000651
Figure GDA0001502294080000661
实施例28及29
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(戊基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080000662
制备28A：(5R,7S)-7-(6-(戊基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000663
在100℃搅拌1-戊醇(10mL，92mmol)、对甲苯磺酸单水合物(8.00mg，0.042mmol)及三甲氧基甲烷(0.613mL，5.61mmol)的混合物2h，用缓慢的氮气流移除甲醇副产物。将残余液体与(5R,7S)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(400mg，1.402mmol)混合且在100℃于氮气下搅拌2.5h。随后，在室温添加10％Pd/C(400mg)，随后添加乙酸乙酯(5mL)。在氢气气囊下剧烈搅拌该混合物4h。通过膜过滤器过滤该混合物及浓缩滤液。进行快速色谱纯化(12g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从0％变为100％的梯度洗脱)，得到呈粘稠固体的(5R,7S)-7-(6-(戊基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(350mg，0.979mmol)。LC/MS M+1＝358。手性分离(Lux-Amy-2(3×25cm)，25％MeOH,120ml/min，220nm，45℃)该固体，得到两种异构体。以随后的方式水解各异构体。
实施例28(异构体1)
在90℃于氮气下搅拌(5R,7S)-7-(6-(戊基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(110mg，0.308mmol)、氢氧化锂单水合物(155mg，3.69mmol)、二噁烷(1mL)及水(1mL)的混合物15h。使该混合物冷却且用乙酸乙酯(4×1mL)萃取。于无水硫酸钠上干燥已合并的乙酸乙酯萃取物及浓缩且于减压浓缩。使用反相HPLC(PhenomenexLuna 5μ30×100mm(Axia)；历时8min溶剂B从30％变为100％的梯度；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH,10％H2O,0.1％TFA)纯化，浓缩，用碳酸钾碱化，然后用乙酸乙酯萃取，得到呈白色固体的((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(戊基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(61mg，0.173mmol)。LC/MS M+1＝332。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.03-6.95(m,3H),3.73-3.63(m,1H),3.57-3.42(m,4H),3.09-2.97(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.82-2.68(m,2H),2.27(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),2.13-2.01(m,2H),1.97-1.46(m,7H),1.37-1.29(m,4H),0.94-0.87(m,3H)。
实施例29(异构体2)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.03-6.95(m,3H),3.73-3.64(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.48-3.40(m,2H),3.09-2.96(m,2H),2.95-2.86(m,1H),2.81-2.69(m,2H),2.25(dd,J＝13.2,7.9Hz,1H),2.13-2.00(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.82-1.55(m,5H),1.48(dd,J＝13.2,11.0Hz,1H),1.37-1.29(m,4H),0.93-0.87(m,3H)。
实施例30及31
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(庚基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080000681
制备30A：(5R,7S)-7-(6-(庚基氧基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000682
将对甲苯磺酸单水合物(5mg，0.026mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(100mg，0.350mmol)及1-庚醇(500μl，3.54mmol)在甲苯(2mL)中的混合物。添加经烘箱干燥的3埃分子筛及于回流下加热该混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(历时20分钟EtOAc从0％变为100％)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质，得到55mg(5R,7S)-7-(6-(庚基氧基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。HPLC保留时间＝1.26min(条件G)；LC/MS M+1＝384。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.00-6.86(m,3H),5.79(s,1H),5.52(s,1H),4.41-4.24(m,2H),3.86(t,J＝6.6Hz,2H),2.94-2.82(m,2H),2.41(t,J＝8.0Hz,2H),2.36-2.25(m,1H),2.20-2.07(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.51-1.21(m,10H),0.98-0.83(m,3H)。
制备30B：(5R,7S)-7-(6-(庚基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000683
将皮尔曼(Pearlman)催化剂(19.41mg，0.138mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-(庚基氧基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(53mg，0.138mmol)在MeOH(10mL)中的混合物。于氢气气囊下氢化反应混合物2小时。过滤除去催化剂，且随后在真空中浓缩。使用
Figure GDA0001502294080000692
AS-H柱于SFC条件(30％MeOH含于CO2中)下分离单个异构体。
异构体1(30-B-i，9mg)手性HPLC保留时间＝8.55min；LC/MS M+1＝386。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.10-7.03(m,1H),7.00-6.91(m,2H),5.29(br.s.,1H),4.40-4.26(m,2H),3.78-3.67(m,1H),3.55(qd,J＝6.6,2.4Hz,2H),3.13-2.98(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.84-2.71(m,2H),2.33(dd,J＝13.2,7.3Hz,1H),2.23-2.04(m,3H),1.96(dd,J＝13.1,10.9Hz,2H),1.88-1.74(m,2H),1.61(quin,J＝6.9Hz,4H),1.43-1.21(m,6H),0.95-0.85(m,3H)。
异构体2(30-B-ii，9mg)手性HPLC保留时间＝9.81min；LC/MS M+1＝386。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.09-7.03(m,1H),7.00-6.90(m,2H),5.25(s,1H),4.40-4.24(m,2H),3.80-3.67(m,1H),3.55(qd,J＝6.6,2.4Hz,2H),3.14-2.99(m,2H),2.98-2.87(m,1H),2.84-2.69(m,2H),2.33(dd,J＝13.2,7.3Hz,1H),2.22-2.04(m,3H),2.02-1.90(m,2H),1.88-1.74(m,2H),1.60(q,J＝7.0Hz,4H),1.43-1.20(m,6H),0.95-0.85(m,3H)。未测定所述异构体的绝对立体化学。
实施例30：((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(庚基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080000691
将1N NaOH添加至(5R,7S)-7-(6-(庚基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(异构体1)(30B-i，9mg，0.023mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物。在100℃加热该反应混合物过夜，且随后冷却且用TFA酸化。在真空中浓缩该混合物，随后用MeOH湿磨，然后过滤。通过HPLC过滤纯化滤液。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分及冷冻干燥过夜。回收得5mg((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(庚基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(实施例30)：HPLC保留时间＝9.31min(条件H)；LC/MS M+1＝360。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.07-6.98(m,3H),3.83-3.73(m,1H),3.71-3.51(m,4H),3.18-3.08(m,1H),3.04(dd,J＝16.6,5.0Hz,1H),2.96-2.85(m,1H),2.82-2.68(m,2H),2.42(ddd,J＝13.3,7.1,1.2Hz,1H),2.17-2.01(m,2H),2.00-1.89(m,3H),1.88-1.77(m,1H),1.73(t,J＝12.8Hz,1H),1.59(quin,J＝6.9Hz,2H),1.45-1.22(m,8H),0.96-0.86(m,3H)。
实施例31：((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(庚基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
将1N NaOH添加至(5R,7S)-7-(6-(庚基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮异构体2(30-B-ii，8mg，0.021mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物。在100℃加热该混合物过夜，且随后冷却且用TFA酸化。在真空中浓缩该混合物随后用MeOH湿磨，然后过滤。通过HPLC纯化滤液。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分及冷冻干燥过夜。回收得5mg((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(庚基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(实施例31)。HPLC保留时间＝9.34min(条件H)；LC/MS M+1＝360。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.03(s,2H),7.00(s,1H),3.83-3.73(m,1H),3.70-3.61(m,2H),3.61-3.50(m,2H),3.18-3.08(m,1H),3.04(dd,J＝16.4,4.7Hz,1H),2.97-2.84(m,1H),2.81-2.66(m,2H),2.42(ddd,J＝13.4,7.1,1.1Hz,1H),2.19-2.01(m,2H),2.00-1.89(m,3H),1.88-1.77(m,1H),1.73(t,J＝12.8Hz,1H),1.59(quin,J＝6.9Hz,2H),1.44-1.23(m,8H),0.97-0.87(m,3H)。
按照实施例28及29的一般操作制得以下化合物。
表2
Figure GDA0001502294080000701
Figure GDA0001502294080000711
实施例38
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((Z)-己-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080000712
制备38A：2-(((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧基)乙醛
Figure GDA0001502294080000713
于氮气下搅拌草酰二氯(68.9mg，0.543mmol)在DCM(3ml)中的溶液且冷却至-78℃。随后逐滴添加DMSO(64.2μl，0.905mmol)且在该温度搅拌1h，逐滴添加(5R,7S)-7-((S)-6-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(150mg，0.453mmol)在DCM(3mL)中的溶液(添加数滴DMSO以助于溶解化合物)且在-78℃搅拌该混合物30min。随后逐滴添加TEA(252μl，1.810mmol)且在-78℃搅拌该混合物15min且使其温热至室温且搅拌15min。用0℃的水(1mL)淬灭该混合物，用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NH4Cl(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩，得到呈白色固体的2-(((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧基)乙醛(150mg)。LC/MSM+1＝330。
制备38B(异构体1)(条件1)：(5R,7S)-7-((S)-6-((Z)-己-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000721
在-78℃且在氮气下，将正丁基锂在己烷中的溶液(239μl，0.383mmol)缓慢添加至丁基三苯基溴化鏻(116mg，0.364mmol)在THF(3mL)中的溶液。在-78℃搅拌该溶液15min，且随后在0℃搅拌30min(浅橙色)。在-78℃，将2-(((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧基)乙醛(60mg，0.182mmol)在THF(3mL)中的溶液添加至该溶液。在-78℃搅拌反应混合物15min且在室温搅拌2h。用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用饱和NH4Cl(3×20mL)洗涤有机萃取物，于硫酸钠上干燥，过滤，然后在真空中浓缩，得到呈白色固体的所需产物，(5R,7S)-7-((S)-6-((Z)-己-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮，LC/MS M+1＝370。
制备38B(异构体2)(条件2)：(5R,7S)-7-((S)-6-((E)-己-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000722
在-78℃，将KHMDS(683μl，0.683mmol)逐滴添加至5-(丁基磺酰基)-1-苯基-1H-四唑(80mg，0.301mmol)及2-(((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧基)乙醛(90mg，0.273mmol)在THF(15ml)中的溶液。在该温度搅拌所得溶液2h且使其温热至室温且搅拌16h。随后，在丙酮-干冰冷却下添加水(1ml)，然后使该混合物温热至室温，随后添加水(10ml)，用EtOAc(30ml)萃取，用饱和NaHCO3(2×15ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空下浓缩，得到所需产物，通过使用ISCO柱(12g，EtOAc/己烷＝0％-40％)的快速色谱纯化该产物，得到(5R,7S)-7-((S)-6-((E)-己-2-烯基-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮，15mg，LC/MS M+1＝370。
实施例38：
将氢氧化锂(58.3mg，2.436mmol)在水(1mL)中的溶液添加至(5R,7S)-7-((S)-6-((Z)-己-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(90mg，0.244mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液且在100℃搅拌16h。用水稀释反应混合物及采用EtOAc萃取。收集有机层，于Na2SO4上干燥，在旋转蒸发器上蒸发，得到粗产物，通过以下制备型HPLC纯化：柱Phenomenex Luna C18 5μ21.2×100mm，溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，梯度时间＝15min，开始时B＝0％，最终B为100％，停止时间25min，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((Z)-己-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇，LC/MS M+1＝344。HPLC保留时间＝8.20min(条件L),1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.10-6.90(m,3H),5.70-5.60(m,2H),4.2(m,2H),3.8(m,1H),3.65(m,2H),3.25-2.72(m,5H),2.40(m,1H),2.15(m,3H),2.10-1.72(m,6H),1.44(m,3H),0.92(t,J＝7.5Hz,3H)。
使用实施例38的一般操作，制得以下化合物。
表3
Figure GDA0001502294080000731
Figure GDA0001502294080000741
实施例43
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4-乙基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080000742
制备43A：(R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛
Figure GDA0001502294080000743
于氮气下搅拌草酰氯(261μl，2.99mmol)在DCM(5ml)中的溶液且冷却至-78℃。随后逐滴添加DMSO(424μl，5.97mmol)且在该温度搅拌1h，逐滴添加(5R,7S)-7-((R)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(制备51C,600mg，1.991mmol)在DCM(3ml)/1ml DMSO中的溶液及于相同温度搅拌该混合物30min。随后逐滴添加TEA(1110μl，7.96mmol)且搅拌该混合物15min且使其温热至室温及再搅拌15min。用0℃的水(1ml)淬灭该混合物，用EtOAc(50ml)稀释，用饱和NH4Cl(2×30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空下浓缩。通过快速色谱(25g，EtOAc/己烷＝0-100％，梯度时间＝15min)纯化残余物以回收500mg所需产物(R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛(500mg)。LC/MS M+1＝300。
制备43B：(5R,7S)-7-((R)-6-((S)-1-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000744
在-78℃，将甲基溴化镁(2227μl，6.68mmol)的溶液(3M含于乙醚中)逐滴添加至经搅拌的(R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛(500mg，1.670mmol)及THF(5mL)的混合物。使该溶液逐渐温热至室温且在氮气下搅拌过夜。用0℃的水淬灭该反应混合物。用EtOAc(30ml)萃取该混合物，用饱和NH4Cl(2×30ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)且通过快速色谱(25g，EtOAc/己烷＝0-100％，梯度时间＝12.5min)纯化以回收(5R,7S)-7-((R)-6-((S)-1-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(460mg)。LC/MS M+1＝316。
制备43C：(5R,7S)-7-((R)-6-乙酰基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000751
在氮气下搅拌草酰氯(511μl，5.83mmol)在DCM(5ml)中的溶液且使其冷却至-78℃。随后逐滴添加DMSO(621μl，8.75mmol)且在-78℃搅拌该混合物1h。逐滴添加(5R,7S)-7-((R)-6-((S)-1-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(460mg，1.458mmol)在DCM(3ml)中的溶液且在-78℃搅拌该混合物30min。随后逐滴添加TEA(1220μl，8.75mmol)且搅拌该混合物15min且使其温热至室温且搅拌15min。用0℃的水(1ml)淬灭该混合物，用EtOAc(50ml)稀释，其经饱和NH4Cl(2×30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空下浓缩。通过快速色谱(25g，EtOAc/己烷＝0-100％，梯度时间＝15min)纯化残余物以回收所需化合物(5R,7S)-7-((R)-6-乙酰基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(239mg)。LC/MS M+1＝314。
制备43D：乙酸(R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基酯
Figure GDA0001502294080000752
分批将77％m-CPBA(315mg，1.404mmol)添加至(5R,7S)-7-((R)-6-乙酰基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(220mg，0.702mmol)在DCM(4ml)中的溶液。在用0.2N NaOH水溶液(10ml)洗涤反应混合物之前，在室温搅拌该反应混合物60h。用DCM(2×15ml)反萃取洗涤溶液。于Na2SO4上干燥已合并的有机萃取物且在真空中移除溶剂。通过快速色谱(12g，EtOAc/己烷＝0-60％，梯度时间＝15min)纯化残余物以回收所需产物乙酸(R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基酯(220mg)。LC/MS M+1＝330。
制备43E：(5R,7S)-7-((R)-6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000761
将氢氧化钠(1822μl，1.822mmol)添加至乙酸(R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基酯(200mg，0.607mmol)在MeOH(2ml)中的溶液且在室温搅拌该混合物1h。将该混合物溶解于EtOAc(20ml)中，用饱和NaHCO3(10ml)及盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)及于真空下浓缩以得到用于下一步骤的所需产物，其为(5R,7S)-7-((R)-6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(165mg)。LC/MS M+1＝288。
制备43F：(5R,7S)-7-((R)-6-((4-乙基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000762
将(5R,7S)-7-((R)-6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(15mg，0.052mmol)溶于干燥8ml管内的无水硝基甲烷(1.5ml)中。添加无水氯化铁(III)(2mg，0.012mmol)、4-乙基苯甲醛(14.01mg，0.104mmol)及三乙基甲硅烷(12.14mg，0.104mmol)且在室温搅拌所得溶液2h。随后，添加10ml水且用DCM(2×15ml)萃取水层。用盐水洗涤已合并的有机层并干燥(Na2SO4)。过滤该混合物并浓缩。通过梯度快速色谱(0-60％EtOAc含于己烷中，ISCO柱12g)纯化残余物，得到所需产物(5R,7S)-7-((R)-6-((4-乙基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(18mg)。LC/MS M+1＝406。
实施例43：
在1,4-二噁烷(2ml)及水(0.5ml)中将(5R,7S)-7-((R)-6-((4-乙基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(20mg，0.049mmol)与氢氧化锂水合物(31.0mg，0.740mmol)混合，在100℃于氮气下搅拌该混合物过夜。于真空下浓缩该溶液且将残余物溶于DCM(40ml)中，用水(15ml)及盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将固体与MeCN(2ml)混合，移除溶剂，然后在真空下干燥固体过夜，得到粗产物，通过制备型HPLC Phenomenex Luna C 18 5u(21.2×150mm)，溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，起始时B％＝0，最终的B％＝100，梯度时间15min，停止时间20min纯化该粗产物，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4-乙基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(15mg)。LC/MS M+1＝380。HPLC Rt＝7.61(条件L)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.35-7.25(m,2H),7.23-7.15(m,2H),7.06-6.94(m,3H),4.66-4.55(m,2H),3.94-3.83(m,1H),3.57-3.41(m,2H),3.12-2.88(m,3H),2.84-2.59(m,4H),2.26-1.66(m,7H),1.59-1.46(m,1H),1.29-1.17(m,3H)。
按照实施例43的一般操作制得表4中的实施例。
表4
Figure GDA0001502294080000771
Figure GDA0001502294080000781
实施例50及51
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-((苄基氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080000782
制备50A：4-氧代-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080000783
将水(2.4mL)添加至碳酸钾(523mg，3.78mmol)、(5R,7S)-7-(4-溴苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(800mg，2.70mmol)、衣康酸(457mg，3.51mmol)及乙腈(8mL)的混合物中。搅拌该混合物直到停止放出二氧化碳且随后以氮气鼓泡3min。在添加乙酸钯(II)(30.3mg，0.135mmol)及三-邻-甲苯基膦(82mg，0.270mmol)之后，对该混合物再以氮气鼓泡3min。该混合物在80℃搅拌20h且随后浓缩。将残余物与水(40mL)混合，用碳酸钾碱化及过滤。滤液用乙醚(2×15)洗，用6N盐酸水溶液酸化至pH约2。分离固体且用THF/EtOAc(3:1)(4×10mL)的混合物萃取该水溶液。将固体及萃取物合并并浓缩。LC/MS[M-H2O]+1＝328。
将残余物与THF(5mL)、乙酸乙酯(5mL)、甲醇(20mL)及10％Pd/C(400mg，0.376mmol)混合且在氢气气囊下氢化过夜。经膜过滤器过滤出催化剂且用甲醇洗涤。滤液浓缩及冻干，得到固体。LC/MS[M-H2O]+1＝330。
将固体与98％硫酸(15mL，281mmol)混合。在室温搅拌澄清溶液4h。在水浴冷却下缓慢添加甲醇(8mL，198mmol)。在室温搅拌该混合物1h，再将混合物倒至冰(150g)上。用乙酸乙酯(4×40mL)萃取该混合物。合并的乙酸乙酯萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，于无水硫酸钠上干燥，且减压浓缩。进行快速色谱纯化(24g硅胶柱，由10％至100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)，提供4-氧代-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(440mg，1.281mmol)。LC/MS M+1＝344。
制备50B：6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080000791
于氢气气囊下历时两天氢化4-氧代-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(440mg，1.281mmol)、MeOH(15mL)、乙酸(1.5mL)及10％Pd/C(200mg，0.188mmol)的混合物。通过膜过滤器过滤该混合物。浓缩滤液，得到呈白色固体的6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(337mg，1.023mmol)。LC/MS M+1＝330。
制备50C及51C：(5R,7S)-7-(6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000792
在70℃搅拌6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(337mg，1.023mmol)、无水四氢呋喃(3mL)及硼氢化锂的2N THF溶液(2.56mL，5.12mmol)的混合物4h。在0℃缓慢添加饱和氯化铵水溶液以淬灭该反应混合物。添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取该水溶液。于无水硫酸钠上干燥已合并的乙酸乙酯溶液且在减压浓缩，得到(5R,7S)-7-(6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(300mg，0.995mmol)。LC/MS M+1＝302。进行手性SFC分离(AD-H(.46×25cm)，45％MeOH含于CO2中，3ml/min，220nm，35℃)，得到呈白色固体的对映异构体50C及51C。异构体50C：(5R,7S)-7-((S)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。异构体51C：(5R,7S)-7-((R)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。独立地将各对映异构体转化为如下所说明的衍生物。
制备51D：4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯
Figure GDA0001502294080000801
将(5R,7S)-7-((R)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(对映异构体51C；690mg，2.289mmol)溶于无水吡啶(5mL)中及以一份添加对甲苯磺酰氯(1309mg，6.87mmol)。于室温使所得混合物反应4h。在真空中移除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷及甲醇中。进行快速色谱纯化(40g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从20％变为100％的梯度洗脱)，得到呈白色固体的4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(860mg，1.888mmol)。LC/MS M+1＝456。
实施例51：
将4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(15mg，0.033mmol)添加至经搅拌的苯甲醇(0.031mL，0.296mmol)及叔丁醇钾的1N THF溶液(0.263mL，0.263mmol)的混合物。在70℃搅拌所得混合物过夜。浓缩该混合物。将残余物与水(0.5mL)、氢氧化锂单水合物(28mg，0.66mmol)及二噁烷(1mL)混合。在100℃于氮气下搅拌所得混合物7h随后在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(4×1mL)萃取该混合物且干燥已合并的乙酸乙酯萃取物并浓缩。采用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19×150mm,5μm颗粒；保护柱：Waters XBridgeC18,19×10mm，5μm颗粒；流动相A：具有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：具有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时15分钟从15％变为100％B，随后的5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。将包含所需产物的馏分合并且干燥，得到呈固体的((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((苄基氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(8.0mg，0.022mmol)。HPLC保留时间＝1.66min(条件A)LC/MS M+1＝366。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.38-7.34(m,4H),7.33-7.27(m,1H),7.03-6.96(m,3H),4.56(s,2H),3.56-3.44(m,4H),3.08-2.97(m,1H),2.87(dd,J＝15.9,4.5Hz,1H),2.83-2.77(m,2H),2.47(dd,J＝16.3,10.9Hz,1H),2.26(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.16-1.98(m,3H),1.98-1.86(m,1H),1.84-1.69(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.51-1.40(m,1H)。
实施例50：
使用步骤D及步骤E的操作由异构体50C：(5R,7S)-7-((S)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮制备实施例50。HPLC保留时间＝1.65min(条件A)；LC/MS M+1＝366。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.62(s,1H),7.34-7.38(m,3H),7.30(dq,J＝8.8,4.2Hz,1H),7.04-6.96(m,3H),4.56(s,2H),3.61-3.50(m,2H),3.48(d,J＝6.9Hz,2H),3.10-2.98(m,1H),2.88(dd,J＝16.3,4.5Hz,1H),2.83-2.76(m,2H),2.47(dd,J＝16.3,10.4Hz,1H),2.33(dd,J＝13.4,7.4Hz,1H),2.17-1.99(m,3H),1.99-1.79(m,3H),1.66(t,J＝12.4Hz,1H),1.51-1.39(m,1H)。
按照实施例50及51的一般操作制得表5中的实施例。
表5
Figure GDA0001502294080000811
Figure GDA0001502294080000821
Figure GDA0001502294080000831
Figure GDA0001502294080000841
Figure GDA0001502294080000851
Figure GDA0001502294080000861
Figure GDA0001502294080000871
Figure GDA0001502294080000881
Figure GDA0001502294080000891
按照实施例50及51的一般操作制得表6中的实施例。
表6
Figure GDA0001502294080000892
Figure GDA0001502294080000901
按照实施例30及31的一般操作制得表7中的实施例。
表7
Figure GDA0001502294080000902
按照实施例50及51的一般操作制得表8中的实施例。
表8
Figure GDA0001502294080000903
Figure GDA0001502294080000911
Figure GDA0001502294080000921
Figure GDA0001502294080000931
Figure GDA0001502294080000941
实施例176
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(异丁基硫基)乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080000942
制备176A：4-甲基苯磺酸2-((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酯
Figure GDA0001502294080000951
将(5R,7S)-7-((S)-6-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(130mg，0.412mmol)溶于无水吡啶(1mL)中及以一份添加对甲苯磺酰氯(236mg，1.236mmol)。于室温使所得混合物反应2h。在真空中移除溶剂。将残余物溶于DCM中且加载至柱上。进行快速色谱纯化(0至>100％乙酸乙酯/DCM)，得到呈固体的4-甲基苯磺酸2-((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酯(169mg，0.360mmol)。HPLC保留时间＝3.46min(条件C)；LC/MS M+1＝470。
实施例176：
在0℃于氮气下，将2N NaOH水溶液(0.096mL，0.192mmol)添加至经搅拌的异丁基硫醇(0.021mL，0.192mmol)、4-甲基苯磺酸2-((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酯(30mg，0.064mmol)及二噁烷(0.5mL)的混合物。在相同温度搅拌所得混合物15min随后在60℃搅拌6h。随后，添加2N NaOH水溶液(0.639mL，1.278mmol)且在90℃于氮气下搅拌所得混合物过夜。用乙酸乙酯(4×1mL)萃取该混合物且干燥(Na2SO4)已合并的乙酸乙酯萃取物，然后浓缩。使用反相HPLC(PhenomenexLuna 5μ30×100mm(Axia)；历时8min溶剂B从30％变为100％的梯度；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化，浓缩，用2N NaOH水溶液碱化且用乙酸乙酯萃取，得到呈白色固体的((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(异丁基硫基)乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(22mg，0.057mmol)。HPLC保留时间＝3.39min(条件C)；LC/MS M+1＝362。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.10-6.87(m,3H),3.57-3.38(m,2H),3.15-2.96(m,1H),2.92-2.75(m,3H),2.68-2.58(m,2H),2.48-2.37(m,3H),2.29(dd,J＝13.1,7.5Hz,1H),2.15-2.02(m,1H),2.00-1.37(m,10H),1.02(d,J＝6.6Hz,6H)。
按照实施例176的一般操作制得表9中的实施例。
表9
Figure GDA0001502294080000961
实施例184
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-异丁氧基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080000971
在0℃于氮气下，将叔丁醇钾的1N THF溶液(0.852mL，0.852mmol)添加至经搅拌的2-甲基丙-1-醇(0.3mL，3.25mmol)及4-甲基苯磺酸2-((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酯(40mg，0.085mmol)的混合物。在70℃搅拌所得混合物6h，再添加2N NaOH水溶液(0.426mL，0.852mmol)。浓缩该混合物以移除THF。添加二噁烷(0.5mL)且在90℃于氮气下搅拌该混合物过夜。用乙酸乙酯(4×1mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)已合并的乙酸乙酯萃取物并浓缩。使用反相HPLC(Phenomenex Luna5μ30×100mm(Axia)；历时8min溶剂B从30％变为100％的梯度；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化，浓缩，用2N NaOH碱化，然后用乙酸乙酯萃取，得到呈固体的((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-异丁氧基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(27mg，0.076mmol)。HPLC保留时间＝3.41min(条件C)；LC/MS M+1＝346。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.00-6.94(m,3H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),3.45(br,2H),3.18(d,J＝6.8Hz,2H),3.08-2.96(m,1H),2.88-2.75(m,3H),2.41(dd,J＝16.4,10.5Hz,1H),2.26(dd,J＝13.2,7.9Hz,1H),2.11-2.00(m,1H),1.99-1.34(m,10H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)。
按照实施例184的一般操作制得表10中的实施例。
表10
Figure GDA0001502294080000972
Figure GDA0001502294080000981
实施例195
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-甲氧基-2-甲基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080000982
制备195A：(5R,7S)-7-((S)-6-(4-甲氧基-2-甲基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080000991
在-78℃，将(4-甲氧基-2-甲基苯基)溴化镁(4610μl，2.305mmol)添加至4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(35mg，0.077mmol)及溴化亚铜(I)(33.1mg，0.230mmol)在THF(3mL)中的溶液。在-78℃搅拌该反应混合物且使其以16h温热至室温。用饱和NH4Cl及水稀释反应混合物且用EtOAc萃取。收集有机层，于Na2SO4上干燥，在旋转蒸发器上浓缩，得到呈白色固体的(5R,7S)-7-((S)-6-(4-甲氧基-2-甲基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(20mg)。LC/MS M+1＝406。
实施例195：
将LiOH(11.81mg，0.493mmol)添加至(5R,7S)-7-((S)-6-(4-甲氧基-2-甲基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(20mg，0.049mmol)在二噁烷(3mL)及水(1mL)中的溶液。在100℃搅拌反应混合物16h，得到粗产物，在制备型HPLC上纯化该粗产物。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(21.2×100mm)；MeOH(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从0％变为100％的梯度；20mL/min。收集所分离的具有正确质量的馏分且冷冻干燥过夜。回收得10mg((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-甲氧基-2-甲基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇TFA。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.20-6.35(m,6H),3.6(s,3H),3.5(m,2H),3.2-2.6(m,5H),2.4(m,1H),2.3(s,3H),2.2(m,1H),2.2-1.5(m,7H)。LC/MS M+1＝380。
按照实施例195的一般操作制得表11中的实施例。
表11
Figure GDA0001502294080000992
Figure GDA0001502294080001001
Figure GDA0001502294080001011
Figure GDA0001502294080001021
Figure GDA0001502294080001031
实施例226及227
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001032
制备226A：(5R,7S)-7-(6-苯基-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001033
将苯基溴化镁(0.539mL，0.539mmol)添加至三氟甲磺酸6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-3,4-二氢萘-2-基酯(75mg，0.180mmol)、三苯基膦(10mg，0.038mmol)及乙酰丙酮钴(III)盐(4mg，0.011mmol)在THF(5mL)中的混合物。搅拌反应混合物3小时且在此期间允许其温热至室温。用水淬灭该反应混合物且用乙酸乙酯稀释该混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经13CV，从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(24g)上纯化粗物质，得到55mg(5R,7S)-7-(6-苯基-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。HPLC保留时间＝1.06min(条件G)；LC/MS M+1＝346。
制备226B：(5R,7S)-7-(6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001041
将皮尔曼催化剂(22.36mg，0.159mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-苯基-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(55mg，0.159mmol)在MeOH(10mL)中的混合物。于氢气气囊下氢化该混合物1小时。过滤该混合物以移除催化剂然后浓缩，得到38mg(5R,7S)-7-(6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。使用
Figure GDA0001502294080001042
AD-H柱在SFC条件(50％MeOH含于CO2中)下分离单个异构体。异构体1(226B,12mg)，于手性HPLC上的保留时间，10.3min；MS(m+1)＝348。异构体2(227B,12mg)，于手性HPLC上的保留时间，13.3min；MS(m+1)＝348。未测定所述异构体的绝对立体化学。
实施例226及227：
将2N NaOH添加至(5R,7S)-7-(6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(12mg，0.035mmol，226B，异构体1)在二噁烷(2mL)中的混合物。在100℃加热该反应混合物过夜，冷却，且随后用TFA酸化。移除溶剂，添加MeOH(1.8mL)，且过滤该混合物以移除固体并通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。回收得8mg((1R,3S)-1-氨基-3-(6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(异构体1，实施例226)。HPLC保留时间＝8.22min(条件H)；LC/MS M+1＝322；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.40-7.25(m,4H),7.25-7.15(m,1H),7.11-6.97(m,3H),3.81-3.55(m,2H),3.24-3.06(m,1H),3.03-2.79(m,5H),2.45(ddd,J＝13.4,7.1,1.1Hz,1H),2.23-2.06(m,2H),2.04-1.86(m,4H),1.75(t,J＝12.7Hz,1H)；MS(m+1)＝322。
将2N NaOH添加至(5R,7S)-7-(6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(12mg，0.035mmol，227B，异构体2)在二噁烷(2mL)中的混合物。在100℃加热该反应混合物过夜，冷却，且随后用TFA酸化。移除溶剂，添加MeOH(1.8mL)，且过滤该混合物以移除固体并通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。回收得4.5mg((1R,3S)-1-氨基-3-(6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(实施例227，异构体2)。HPLC保留时间＝8.24min(条件H)；LC/MS M+1＝322；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.36-7.27(m,4H),7.24-7.17(m,1H),7.05(s,3H),3.73-3.58(m,2H),3.21-3.08(m,1H),3.05-2.82(m,5H),2.44(ddd,J＝13.4,7.1,1.1Hz,1H),2.21-2.07(m,2H),2.04-1.88(m,4H),1.75(t,J＝12.7Hz,1H)；MS(m+1)＝322。
按照实施例226及227的一般操作制得表12中的实施例。
表12
Figure GDA0001502294080001051
Figure GDA0001502294080001061
实施例238及239
((1R,3S)-3-(6-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1-氨基环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001062
制备238A：(5R,7S)-7-(3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-6'-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001063
将对甲苯磺酸(26.7mg，0.140mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(200mg，0.701mmol)及乙-1,2-二醇(870mg，14.02mmol)在MeCN(5ml)中的混合物且在室温搅拌该混合物16h。用EtOAc(50ml)稀释该混合物，用饱和NaHCO3(3×20ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到205mg粗(5R,7S)-7-(3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-6'-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。HPLC保留时间＝2.58min(条件B)；LC-MS M+1＝330。
制备238B：(5R,7S)-7-(6-(2-羟基乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001064
将NaCNBH4(76mg，1.21mmol)添加至(5R,7S)-7-(3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-6'-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(50mg，0.152mmol)及BF3.OEt2(192μl，1.52mmol)在THF(5ml)中的混合物。在室温搅拌该混合物过夜。用0℃的水(1ml)淬灭该反应混合物。用EtOAc(40ml)稀释该混合物，用饱和NaHCO3(2×20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到50mg(5R,7S)-7-(6-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。HPLC保留时间＝2.42min(条件B)；LC-MS M+1＝332。
制备238C：4-甲基苯磺酸2-((6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧基)乙酯
Figure GDA0001502294080001071
在0℃以一份将4-甲基苯-1-磺酰氯(518mg，2.72mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-(2-羟基乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(300mg，0.905mmol)在无水吡啶(5ml)的混合物。在室温搅拌所得混合物1h，用EtOAc(80ml)稀释该混合物，用饱和NaHCO3(3×30ml)洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩。通过采用EtOAc/Hex梯度(历时40分钟从0％变为65％EtOAc)的硅胶柱(40g)纯化残余物，得到360mg 4-甲基苯磺酸2-((6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧基)乙酯。HPLC保留时间＝3.33min(条件B)；LC-MS M+1＝486。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.04-6.94(m,3H),4.42-4.26(m,2H),4.17(t,J＝4.5Hz,2H),3.73(dt,J＝9.5,4.5Hz,3H),3.08-2.81(m,3H),2.74-2.60(m,2H),2.45(s,3H),2.34-2.27(m,1H),2.09(s,2H),1.95(s,3H),1.82-1.75(m,2H)。
制备238D及239D：(5R,7S)-7-(6-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001072
将KOtBu(92mg，0.824mmol)添加至4-甲基苯磺酸2-((6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧基)乙酯(80mg，0.165mmol)及丙-2-烯-1-醇(28.7mg，0.494mmol)在2ml THF中的混合物且在室温搅拌该混合物16h，随后在65℃搅拌1.5h。用0℃的水(1ml)淬灭该混合物，用EtOAc(40ml)稀释，用饱和NaHCO3(2×20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到60mg(5R,7S)-7-(6-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。使用手性OD-H 25×3cm ID,5μm在SFC条件(20％MeOH含于CO2中)下分离单个异构体。制备238D：异构体1(10mg)，HPLC保留时间＝3.20min(条件B)；MS(m+1)＝372；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.05-6.94(m,3H),6.00-5.82(m,1H),5.33-5.08(m,2H),4.43-4.26(m,2H),4.03(dt,J＝5.6,1.4Hz,2H),3.89-3.58(m,5H),3.12-2.85(m,3H),2.83-2.69(m,2H),2.29(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),2.18-2.02(m,3H),2.01-1.74(m,4H)。
制备239D：异构体2(8mg)，HPLC保留时间＝3.19min(条件B)；MS(m+1)＝372。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.11-6.94(m,3H),6.01-5.84(m,1H),5.35-5.11(m,2H),4.47-4.25(m,2H),4.03(dt,J＝5.6,1.4Hz,2H),3.88-3.56(m,5H),3.13-2.87(m,3H),2.83-2.67(m,2H),2.29(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),2.17-1.71(m,7H)。未测定所述异构体的绝对立体化学。
实施例238及239：
在100℃加热(5R,7S)-7-(6-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(制备238D，10mg，0.027mmol)及LiOH-H2O(13.6mg，15eq)在二噁烷(1.5ml)及水(0.5ml)中的混合物16h。在冷却后，用DCM(50ml)及(20ml)稀释该混合物，分离有机层且将饱和NaHCO3(10ml)添加至水层，然后用DCM(30ml)萃取。用Na2SO4干燥已合并的DCM混合物，在真空下浓缩且通过制备型HPLC纯化：柱Phenomenex Luna C18 5μ21.2×100mm溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。梯度时间＝15min。起始时B＝0％，最终B为100％。停止时间为25min。收集所需峰，用饱和NaHCO3碱化至约pH 8，减压除去溶剂且用DCM(3×30ml)萃取水层，用Na2SO4干燥该水层，减压浓缩，再溶解于MeCN(2ml)及水(1ml)中，然后冻干过夜，得到实施例238(6mg异构体1)((1R,3S)-3-(6-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1-氨基环戊基)甲醇。HPLC保留时间＝8.0min(条件L)；LC-MS M+1＝346；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.08-6.94(m,3H),5.92(ddt,J＝17.2,10.7,5.4Hz,1H),5.34-5.12(m,2H),4.03(dt,J＝5.6,1.5Hz,2H),3.89-3.58(m,7H),3.21-2.86(m,3H),2.82-2.71(m,2H),2.48-2.36(m,1H),2.19-2.02(m,2H),2.01-1.81(m,4H),1.72(t,J＝12.7Hz,1H)。
实施例239(5mg异构体2)((1R,3S)-3-(6-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1-氨基环戊基)甲醇类似地由8mg(5R,7S)-7-(6-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮的制备239D制备。HPLC保留时间＝7.99min(条件L)；LC-MS M+1＝346；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.08-6.95(m,3H),6.02-5.82(m,1H),5.33-5.12(m,2H),4.03(dt,J＝5.5,1.4Hz,2H),3.88-3.54(m,7H),3.14-2.87(m,3H),2.82-2.66(m,2H),2.33(dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),2.15-2.02(m,2H),1.98-1.80(m,4H),1.65(t,J＝12.5Hz,1H)。
按照实施例238及239的一般操作制得表13中的实施例。
表13
Figure GDA0001502294080001091
Figure GDA0001502294080001101
Figure GDA0001502294080001111
Figure GDA0001502294080001121
实施例268及269
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(4-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001122
将1-乙炔基-4-甲氧基苯(63.3mg，0.479mmol)添加至三氟甲磺酸6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-3,4-二氢萘-2-基酯(100mg，0.240mmol)、碘化亚铜(I)(4.56mg，0.024mmol)及二(三苯基膦)氯化钯(II)(16.82mg，0.024mmol)在TEA(3mL)中的混合物。在60℃加热反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物且用1M HCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经13CV，从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(24g)上纯化粗物质，得到(5R,7S)-7-(6-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(68mg，0.170mmol)。LC/MS M+1＝402。
将皮尔曼催化剂(10.90mg，0.078mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(62mg，0.155mmol)在MeOH(5mL)中的混合物。将氢气加入烧瓶且在气囊下氢化2小时。过滤出催化剂且在真空中浓缩该混合物，得到45mg(5R,7S)-7-(6-(4-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。在SFC条件下于手性AS-H 25×3cm ID,5μm柱上且用60/40CO2/MeOH以85.0mL/min洗脱下分离两种非对映异构体。将各异构体用于下一步骤。LC/MS M+1＝406。
实施例268：将1N NaOH(0.5mL)添加至(5R,7S)-7-(6-(4-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(18mg，0.044mmol)在DMSO(1mL)及MeOH(1mL)中的混合物。在90℃加热反应混合物过夜。用TFA酸化该混合物，随后移除大部分溶剂。过滤该混合物且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分且冷冻干燥过夜，得到((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(4-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(14mg，0.026mmol)。在CD3OD中的1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.04-6.96(m,3H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.71-3.55(m,2H),3.19-3.01(m,1H),2.95-2.73(m,3H),2.73-2.63(m,2H),2.42(dd,J＝14.2,7.8Hz,2H),2.21-2.06(m,1H),2.05-1.85(m,4H),1.80-1.59(m,4H),1.43(dtd,J＝12.8,10.5,6.1Hz,1H)。MS(m+1)＝380。HPLC峰RT＝10.16min(条件L)。纯度＝92％。
实施例269：将1N NaOH(0.5mL)添加至(5R,7S)-7-(6-(4-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(17mg，0.044mmol)在DMSO(1mL)及MeOH(1mL)中的混合物。在90℃加热该混合物过夜。用TFA酸化该混合物，随后移除大部分溶剂。过滤该混合物且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分且冷冻干燥过夜，得到((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(4-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(14mg，0.026mmol)。在CD3OD中的1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.04-6.96(m,3H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.70-3.55(m,2H),3.19-3.03(m,1H),2.97-2.74(m,3H),2.73-2.62(m,2H),2.42(dd,J＝14.1,7.7Hz,2H),2.21-2.06(m,1H),2.05-1.87(m,4H),1.81-1.58(m,4H),1.43(dtd,J＝12.7,10.6,5.9Hz,1H)。MS(m+1)＝380。HPLC峰RT＝10.16min(条件L)纯度＝99％。
按照实施例268及269的一般操作制得表14中的实施例。
表14
Figure GDA0001502294080001141
Figure GDA0001502294080001151
实施例278
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-异丙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001152
制备278A：(5R,7S)-7-((R)-6-(丁-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001153
在-78℃于氮气下，将烯丙基溴化镁(4.39mL，4.39mmol)的乙醚溶液(1M)添加至经搅拌的4-甲基苯磺酸溴化亚铜(I)(63.0mg，0.439mmol)、((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(100mg，0.220mmol)及无水四氢呋喃(2mL)的混合物。在-78℃搅拌该混合物20min，再使温度缓慢升至室温。在室温搅拌该混合物16h。缓慢地添加饱和NH4Cl水溶液(3mL)以淬灭该反应混合物。添加乙酸乙酯(4mL)及水(1mL)。分离水层且用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。于硫酸钠上干燥已合并的有机溶液且在减压浓缩，得到(5R,7S)-7-((R)-6-(丁-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(90mg，0.277mmol)。LC/MS M+1＝326。
制备278B：3-((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙醛
Figure GDA0001502294080001161
在室温，依序将含于水中的50％NMO(0.115mL，0.553mmol)及含于水中的4％四氧化锇(0.051mL，8.30μmol)添加至(5R,7S)-7-((R)-6-(丁-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.09g，0.277mmol)在THF(1.5mL)中的澄清溶液。在室温剧烈搅拌该溶液过夜。添加额外的含于水中的50％NMO(0.06mL)。在室温剧烈搅拌该溶液1天。添加含于H2O(1mL)中的过碘酸钠(0.237g，1.106mmol)且在室温于氮气下剧烈搅拌该混合物30min。用乙酸乙酯(3×2mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)已合并的乙酸乙酯萃取物并浓缩。进行快速色谱纯化(4g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从15％变为100％的梯度洗脱)，得到呈固体的3-((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙醛(63mg，0.192mmol)。HPLC保留时间＝2.92min(条件C)；LC/MS M+1＝328。
制备278C：(5R,7S)-7-((S)-6-(3-异丙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001162
在0℃于氮气下，将氯化铁(1.040mg，6.41μmol)添加至经搅拌的3-((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙醛(21mg，0.064mmol)、异丙氧基三甲基甲硅烷(0.057mL，0.321mmol)及三乙基甲硅烷(0.051mL，0.321mmol)在硝基甲烷(1mL)中的溶液。在0℃搅拌该混合物15min且在室温搅拌30min，再浓缩。将残余物与饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)混合且用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。干燥(Na2SO4)已合并的乙酸乙酯萃取物且在减压浓缩，得到呈固体的(5R,7S)-7-((S)-6-(3-异丙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(23mg，0.062mmol)。LC/MS M+1＝372。
实施例278：
在90℃于氮气下搅拌(5R,7S)-7-((S)-6-(3-异丙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(23mg，0.062mmol)、2N NaOH水溶液(0.619mL，1.238mmol)及二噁烷(0.5mL)的混合物过夜。使该混合物冷却且用乙酸乙酯(4×1mL)萃取。于硫酸钠上干燥已合并的有机溶液且在减压浓缩。使用反相HPLC(Phenomenex Luna 5μ30×100mm(Axia)；历时8min从30％变为100％溶剂B的梯度；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化，浓缩，用2N NaOH水溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取，得到呈白色固体的((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-异丙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(21mg，0.052mmol)。HPLC保留时间＝3.04min(条件C)；LC/MS M+1＝346。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.03-6.93(m,3H),3.55(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),3.51-3.37(m,4H),3.08-2.93(m,1H),2.89-2.71(m,3H),2.38(dd,J＝16.2,10.7Hz,1H),2.26(dd,J＝13.0,7.7Hz,1H),2.04(br.s.,1H),1.98-1.60(m,7H),1.56-1.45(m,1H),1.45-1.32(m,3H),1.16(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例279
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001171
制备279A：(5R,7S)-7-((R)-6-(3-羟基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001172
在室温于氮气下将NaBH4(18.72mg，0.495mmol)添加至经搅拌的3-((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙醛(162mg，0.495mmol)(实施例278步骤B)在100％乙醇(8mL)及二氯甲烷(2mL)中的溶液。在室温搅拌该混合物1h。浓缩该混合物。用饱和NH4Cl水溶液(1mL)及水(1mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(4mL，2×1mL)萃取混合物。于硫酸钠上干燥已合并的有机溶液且在减压浓缩，得到呈白色固体的(5R,7S)-7-((R)-6-(3-羟基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(170mg，0.516mmol)。HPLC保留时间＝3.03min(条件C)；LC/MS M+1＝330。
制备279B：4-甲基苯磺酸3-((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙酯
Figure GDA0001502294080001181
使用如制备176A的相同操作制备上述中间体。
实施例279
在0℃于氮气下，将叔丁醇钾的1N THF溶液(0.620mL，0.620mmol)添加至经搅拌的4-甲基苯磺酸3-((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙酯(30mg，0.062mmol)及氧杂环丁烷-3-醇(0.06mL，1.016mmol)的混合物。在室温搅拌所得混合物5h且在60℃搅拌1h，随后添加2N NaOH水溶液(0.310mL，0.620mmol)。浓缩该混合物以移除THF。添加二噁烷(0.5mL)且在70℃于氮气下搅拌该混合物15h随后在100℃搅拌5h。使该混合物冷却且用乙酸乙酯(4×1mL)萃取。干燥(Na2SO4)已合并的乙酸乙酯萃取物并浓缩。使用反相HPLC(Phenomenex Luna 5μ30×100mm(Axia)；历时9min从20％变为100％溶剂B的梯度；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化，浓缩，用2N NaOH碱化，然后用乙酸乙酯萃取，得到呈固体的((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(19mg，0.045mmol)。HPLC保留时间＝2.78min(条件C)；LC/MS M+1＝360。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.05-6.87(m,3H),4.81-4.70(m,2H),4.61(t,J＝6.2Hz,2H),4.57-4.48(m,1H),3.37(t,J＝6.6Hz,2H),3.02(br.s.,1H),2.90-2.72(m,3H),2.45-2.18(m,2H),2.13-1.61(m,10H),1.56-1.31(m,4H)。
按照实施例278及279的一般操作制得表15中的实施例。
表15
Figure GDA0001502294080001191
实施例286
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(吡啶-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001192
制备286A：6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛
Figure GDA0001502294080001201
制备286B及286C：(5R,7S)-7-((S)-6-乙炔基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮及(5R,7S)-7-((R)-6-乙炔基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。
Figure GDA0001502294080001202
将(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.540mL，3.60mmol)添加至6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛(718mg，2.4mmol)及碳酸钾(995mg，7.20mmol)在MeOH(3mL)中的混合物。在室温搅拌反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经12CV，从20％变为100％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化该粗物质，得到580mg(5R,7S)-7-6-乙炔基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。通过SFC使用Chiralpak IC,25×3cm ID,5μm柱且用90/10CO2/MeOH以85.0mL/min洗脱下分离非对映异构体混合物。分离峰1，得到(5R,7S)-7-((S)-6-乙炔基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(225mg，0.762mmol)。分离峰2，得到(5R,7S)-7-((R)-6-乙炔基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(245mg，0.829mmol)。通过将制备286B转化成制备677B来确定绝对立体化学。手性HPLC分析显示化合物相同及286B指定为在炔基中心的S立体化学。制备286C则指定为R构型。
实施例286：
在氮气下，将碳酸铯(66.2mg，0.203mmol)及二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(3mg，4.24μmol)加入经烘箱干燥的圆底烧瓶。在真空下使该混合物脱气三次，随后逐步添加2-溴吡啶(10μl，0.105mmol)、(5R,7S)-7-((R)-6-乙炔基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(20mg，0.068mmol)及乙腈(1mL)。在80℃加热反应混合物过夜。在真空中移除溶剂且将残余物溶于MeOH(2mL)中。添加皮尔曼催化剂(5mg，0.036mmol)且在氢气气囊下氢化该混合物1小时。通过过滤移除催化剂。随后，将1NNaOH(2mL)添加至滤液且在95℃加热该混合物6小时。用TFA酸化该混合物，随后过滤，然后通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分及冷冻干燥过夜，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(吡啶-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(13mg，0.033mmol)。HPLC峰RT＝3.66分钟(条件L)纯度＝90％。MS(m+1)＝351。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),7.77(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(ddd,J＝7.5,5.1,1.1Hz,1H),6.99(s,3H),3.62-3.46(m,2H),3.14-2.98(m,1H),2.93(t,J＝7.8Hz,2H),2.89-2.69(m,2H),2.45(dd,J＝16.3,9.7Hz,1H),2.31(dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),2.12-1.98(m,2H),1.97-1.87(m,3H),1.87-1.72(m,4H),1.63(t,J＝12.5Hz,1H),1.46(dtd,J＝12.8,10.4,5.9Hz,1H)。
按照实施例286的一般操作制得表16中的实施例。
表16
Figure GDA0001502294080001211
Figure GDA0001502294080001221
Figure GDA0001502294080001231
Figure GDA0001502294080001241
实施例305
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-氟-5-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001242
制备305A：(5R，7S)-7-((R)-6-(((1-苯基-1H-四唑-5-基)磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001243
将1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(0.782g，4.39mmol)添加至4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(1g，2.195mmol)及碳酸钾(0.910g，6.59mmol)在DMF(10mL)中的混合物。在80℃加热反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经13CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质，得到(5R,7S)-7-((R)-6-(((1-苯基-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.94g，2.036mmol)。LC/MS M+1＝462。
将钼酸铵四水合物(0.503g，0.407mmol)添加至0℃的过氧化氢(8.32mL，81mmol)。将所得溶液添加至0℃的(5R,7S)-7-((R)-6-(((1-苯基-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.94g，2.036mmol)在THF(30mL)中的混合物。在室温搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到(5R,7S)-7-((R)-6-(((1-苯基-1H-四唑-5-基)磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(1g，2.026mmol)，其无需进一步纯化即可使用。LC/MS M+1＝494。
制备305B：(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-氟-5-甲氧基苯乙烯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001251
将KHMDS(0.259mL，0.259mmol)添加至2-氟-5-甲氧基苯甲醛(30.0mg，0.194mmol)及(5R,7S)-7-((R)-6-(((1-苯基-1H-四唑-5-基)磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(32mg，0.065mmol)在THF中的混合物。于室温搅拌1小时之后，用MeOH淬灭反应混合物。通过HPLC纯化反应混合物。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。将具有正确质量的馏分合并且冷冻干燥过夜。回收得(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-氟-5-甲氧基苯乙烯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(6mg，0.014mmol)。LC/MS M+1＝422。
实施例305：
将皮尔曼催化剂(0.5mg，3.56μmol)添加至(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-氟-5-甲氧基苯乙烯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(6mg，0.014mmol)在MeOH(2mL)中的混合物。在氢气气囊下氢化该混合物1小时。通过过滤移除催化剂。随后，添加1N NaOH(2mL)且将该混合物加热至回流过夜。使该混合物冷却且用TFA酸化，随后通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分及冷冻干燥过夜，得到(1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-氟-5-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(4mg，7.66μmol)。在CD3OD中的1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.03-6.98(m,3H),6.95(t,J＝9.2Hz,1H),6.80(dd,J＝6.2,3.1Hz,1H),6.73(dt,J＝8.8,3.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.71-3.56(m,2H),3.17-3.04(m,1H),2.90(dd,J＝16.6,4.3Hz,1H),2.85-2.68(m,4H),2.52-2.35(m,2H),2.20-2.08(m,1H),2.07-1.88(m,4H),1.82-1.59(m,4H),1.44(dtd,J＝12.8,10.4,6.1Hz,1H)。MS(m+1)＝398。HPLC峰RT＝8.01min(条件L)纯度＝98％。
按照实施例305的一般操作制得表17中的实施例。
表17
Figure GDA0001502294080001261
Figure GDA0001502294080001271
实施例314
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基-5-甲基己基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001272
将乙酸汞(26.0mg，0.082mmol)添加至(5R,7S)-7-((S)-6-(5-甲基己-4-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(20mg，0.054mmol)在MeOH(10mL)中的混合物。1小时后，LCMS显示几乎完全转化为新峰，其具有如Hg加合物的所需产物的质量。将硼氢化钠(10.29mg，0.272mmol)在氢氧化钠(0.5mL，0.500mmol)中的溶液添加至反应混合物以移除Hg。过滤该混合物以移除固体。随后，添加额外的1N NaOH至滤液且在95℃加热该混合物过夜。使该混合物冷却且用TFA酸化，随后通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分及冷冻干燥过夜，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基-5-甲基己基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(10mg，0.019mmol)。HPLC峰RT＝7.62min(条件L)MS(m+1)＝374。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.03-6.96(m,3H),3.72-3.55(m,2H),3.20(s,3H),3.15-3.04(m,1H),2.89-2.73(m,3H),2.48-2.31(m,2H),2.19-2.05(m,1H),2.03-1.88(m,4H),1.81-1.62(m,2H),1.59-1.49(m,2H),1.48-1.29(m,7H),1.17(s,6H)。
实施例315
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(4-异丙氧基丁基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001281
在0℃于氮气下，将氯化铁(1.283mg，7.91μmol)添加至经搅拌的4-((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丁醛(27mg，0.079mmol)、异丙氧基三甲基甲硅烷(0.070mL，0.395mmol)及三乙基甲硅烷(0.063mL，0.395mmol)在硝基甲烷(1mL)中的溶液中。在0℃搅拌该混合物15min，随后在室温搅拌30min。浓缩该混合物。将残余物与饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)混合且用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。干燥(Na2SO4)已合并的乙酸乙酯萃取物且在减压浓缩。将粗产物溶于MeOH/DMSO(1:1)中且在95℃用1N NaOH处理过夜。LCMS显示完全水解。用TFA酸化该混合物，随后过滤，然后通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分及冷冻干燥过夜，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(4-异丙氧基丁基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(25mg，0.048mmol)。MS(m+1)＝360。HPLC峰RT＝7.48min(条件L)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.03-6.95(m,3H),3.74-3.56(m,3H),3.48(t,J＝6.4Hz,2H),3.18-3.03(m,1H),2.93-2.71(m,3H),2.49-2.31(m,2H),2.20-2.05(m,1H),2.03-1.87(m,4H),1.73(t,J＝12.8Hz,2H),1.58(q,J＝6.5Hz,2H),1.54-1.45(m,2H),1.45-1.30(m,3H),1.17(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例316
((1R,3S)-1-氨基-3-((6S)-6-(5-甲氧基己基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001291
将乙酸汞(34.3mg，0.107mmol)添加至(5R,7S)-7-((S)-6-(己-5-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(38mg，0.107mmol)在MeOH(1mL)中的混合物。搅拌反应混合物2h，随后通过LCMS检查。LCMS显示所需产物质量加上Hg。添加硼氢化钠(20.33mg，0.537mmol)在1M氢氧化钠(1.075mL，1.075mmol)中的溶液。搅拌该混合物1小时。过滤该混合物以移除固体。随后在95℃的1N NaOH/MeOH中加热滤液过夜，冷却并用TFA酸化，且随后通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分及冷冻干燥过夜，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((6S)-6-(5-甲氧基己基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(18mg，0.037mmol)。HPLC峰RT＝7.69/min(条件L)MS(m+1)＝360。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.03-6.96(m,3H),3.72-3.56(m,2H),3.39-3.35(m,1H),3.34(s,3H),3.18-3.03(m,1H),2.91-2.74(m,3H),2.49-2.30(m,2H),2.18-2.05(m,1H),2.03-1.87(m,4H),1.80-1.64(m,2H),1.56(d,J＝3.7Hz,1H),1.50-1.27(m,8H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例317至322
(1-氨基-3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001292
制备317A：8-亚己基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
Figure GDA0001502294080001293
将LiHMDS(60mL，60.0mmol)添加至己基三苯基鏻碘化物盐(25.6g，54mmol)在THF(100mL)中的混合物。搅拌反应混合物15分钟，随后逐滴添加含在THF(100mL)中的1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(8.43g，54.0mmol)。搅拌该反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(100％己烷持续4CV，随后经6CV，从0％变为30％EtOAc)的硅胶柱(120g)上纯化粗物质。分离具有所需产物的馏分，浓缩，然后在真空中干燥。回收得3.5g 8-亚己基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。
制备317B：4-己基环己酮
Figure GDA0001502294080001301
将皮尔曼催化剂(0.219g，1.560mmol)添加至8-亚己基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(3.5g，15.60mmol)在MeOH(30mL)中的混合物。在50psi氢化反应混合物2小时。过滤该混合物并浓缩。将残余物溶于丙酮中且用1N HCl处理(各为20ml)。搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到4-己基环己酮(2.8g，15.36mmol)。
制备317C：6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-醇
Figure GDA0001502294080001302
将分子筛添加至4-己基环己酮(2.8g，15.36mmol)、吡啶(1.397mL，16.89mmol)及对甲苯磺酸单水合物(0.088g，0.461mmol)在甲苯(100mL)中的混合物。在100℃加热反应混合物过夜。过滤该混合物及移除溶剂。将此物质溶于不锈钢压力容器内的MeOH(30mL)。使容器冷却至-78℃及使氨鼓泡进入10分钟。添加丙酸甲酯(3.87mL，46.1mmol)及密封该容器且在100℃加热4小时。在冰浴中冷却反应混合物且随后排气并打开。用乙酸乙酯稀释该反应混合物且用水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用20％MeOH/DCM:DCM梯度(经15CV 20％MeOH/DCM从0％变为50％)的硅胶柱(80g)上纯化粗物质。将包含产物的馏分合并，浓缩，然后在真空中干燥，得到6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-醇(2.5g，10.71mmol)。
制备317D：2-溴-6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉(异构体1及2)
Figure GDA0001502294080001303
将溴氧化磷(713mg，2.486mmol)添加至6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-醇(580mg，2.486mmol)及三溴化磷(4.97mL，4.97mmol)在甲苯(5mL)中的混合物。在100℃加热反应混合物3天。使该混合物冷却至0℃且随后倒至冰上。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经12CV，从0％变为50％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质。将包含产物的馏分合并，浓缩，然后在真空中干燥，得到2-溴-6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉(300mg，1.013mmol)。
制备317E1及317E2：3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊-2-烯酮(异构体1及2)
Figure GDA0001502294080001311
将n-BuLi(2.80mL，4.48mmol)逐滴添加至2-溴-6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉(885mg，2.99mmol)在THF(5mL)中的混合物。搅拌反应混合物30分钟。随后，添加3-乙氧基环戊-2-烯酮(1.774mL，14.94mmol)及氯化镧(1465mg，5.97mmol)。让反应混合物温热至0℃。3小时后，用水淬灭反应混合物。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经20CV，从0％变为30％EtOAc)的硅胶柱(80g)上纯化粗物质。将包含产物的馏分合并，浓缩，然后在真空中干燥，得到440mg 3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊-2-烯酮。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57-7.42(m,2H),6.85(s,1H),3.18(dd,J＝5.0,2.5Hz,3H),3.07-2.86(m,2H),2.62(dt,J＝5.0,2.4Hz,2H),2.49(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),2.16-2.02(m,1H),1.80(br.s.,1H),1.54(dtd,J＝13.2,11.0,5.5Hz,1H),1.42(br.s.,4H),1.33(br.s.,6H),1.00-0.82(m,3H)。通过SFC使用Chiralpak AD-H,25×3cm ID,5μm柱且用70/30CO2/MeOH以85.0mL/min洗脱下分离异构体。回收得两个馏分，将其浓缩及于真空中干燥。异构体1：回收得3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊-2-烯酮(210mg，0.706mmol)。异构体2：回收得3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊-2-烯酮(210mg，0.706mmol)。
制备317F1及317F2：
Figure GDA0001502294080001321
将皮尔曼催化剂(50mg，0.356mmol)添加至3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊-2-烯酮(210mg，0.706mmol)(异构体1；制备317E1)在MeOH(10mL)及乙酸(1mL)中的混合物。在氢气气囊下氢化反应混合物。3小时后，过滤该反应混合物且在真空中浓缩。通过SFC使用Chiralpak IA-H,25×2.1cm ID,5μm柱且用95/5CO2/MeOH-ACN 1-1以50.0mL/min洗脱下分离异构体。回收得两个馏分，将其浓缩且在真空中干燥。异构体1A；回收得45mg；NMR与所需产物一致。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37-7.25(m,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),3.61-3.43(m,1H),3.04-2.76(m,3H),2.74-2.53(m,2H),2.52-2.21(m,4H),2.21-2.08(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.87-1.60(m,2H),1.58-1.44(m,1H),1.44-1.21(m,9H),1.01-0.81(m,3H)。异构体1B；回收得33mg；NMR与所需产物一致。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),3.60-3.44(m,1H),3.03-2.75(m,3H),2.71-2.54(m,2H),2.54-2.34(m,3H),2.34-2.22(m,1H),2.22-2.09(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.85-1.66(m,2H),1.60-1.44(m,1H),1.44-1.23(m,9H),0.97-0.86(m,3H)。
制备317G1及317G2：1-氨基-3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊烷羧酸甲酯(异构体1及2)
将氨于MeOH中的溶液(0.429mL，3.01mmol)添加至3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊酮(45mg，0.150mmol)、氯化铵(40.2mg，0.751mmol)及氰化钠(36.8mg，0.751mmol)在DCM(5mL)中的混合物。将反应混合物密封且搅拌3天。由LCMS分析显示该反应未完成。添加额外的氰化钠(36.8mg，0.751mmol)及氯化铵(40.2mg，0.751mmol)及再搅拌反应混合物一天。LCMS显示反应完成。用二氯甲烷稀释该反应混合物且用水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。将粗产物溶于二噁烷(1mL)中，随后添加乙酸(1mL)及浓HCl(1mL)。在100℃加热该反应混合物过夜。将该反应混合物浓缩至干燥，随后将粗物质溶于MeOH中。鼓入通过HCl(g)持续5分钟。在70℃加热该混合物1小时。LCMS显示转化成所需甲酯。在真空中浓缩该混合物且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分及冷冻干燥过夜。回收得1-氨基-3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊烷羧酸甲酯(TFA)(37mg，0.078mmol)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33-8.06(m,1H),7.91-7.62(m,1H),3.93(s,3H),3.90-3.79(m,1H),3.28-2.98(m,3H),2.90(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.79-2.40(m,4H),2.38-2.08(m,3H),1.85(br.s.,1H),1.69-1.51(m,1H),1.52-1.24(m,10H),1.06-0.83(m,3H)。通过SFC使用Chiralpak OZ-H,25×3cm ID,5μm柱且用65/35CO2/MeOH w/0.1％DEA以85.0mL/min洗脱下分离异构体。回收得两个馏分，将其浓缩且在真空中浓缩。异构体1：1-氨基-3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊烷羧酸甲酯(TFA)(15mg，0.032mmol)。异构体2：1-氨基-3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊烷羧酸甲酯(18mg，0.050mmol)。
实施例317：
将硼氢化钠(7.21mg，0.190mmol)添加至1-氨基-3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊烷羧酸甲酯(TFA)(15mg，0.032mmol)(异构体1；制备317G1)在MeOH(3mL)中的混合物。2小时后，用水淬灭反应混合物。浓缩反应混合物且在TFA/MeCN中湿磨残余物，且随后过滤。通过HPLC纯化滤液。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从10％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分及冷冻干燥过夜，得到(1-氨基-3-(6-己基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)环戊基)甲醇(2TFA)(12.6mg，0.021mmol)。在CD3OD中的1H NMR与所需产物一致(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),3.80(ddd,J＝10.7,7.5,3.3Hz,1H),3.75-3.63(m,2H),3.28-3.01(m,3H),2.56(dd,J＝17.2,10.6Hz,1H),2.48-2.25(m,3H),2.22-2.08(m,2H),2.07-1.89(m,2H),1.89-1.77(m,1H),1.59(dtd,J＝13.3,11.0,5.8Hz,1H),1.47(d,J＝3.1Hz,4H),1.36(d,J＝3.1Hz,6H),1.00-0.88(m,3H)；HPLC保留时间＝6.81min(条件L)；LC/MS M+1＝331。
按照实施例317的一般操作制得表18中的实施例318至322。
表18
Figure GDA0001502294080001331
Figure GDA0001502294080001341
实施例326至329
5-(3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-2-(3-苯基丙基)异吲哚-1-酮
Figure GDA0001502294080001342
制备326A：5-溴-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-1-酮
Figure GDA0001502294080001343
将碳酸钾(1.346g，9.74mmol)添加至4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，6.49mmol)及3-苯基-1-丙基胺(1.016mL，7.14mmol)在EtOH(15mL)中的溶液。在40℃加热反应混合物3h。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用30-60％EtOAc/己烷梯度在80g硅胶柱上纯化粗油，得到呈白色固体的5-溴-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-1-酮(1.43g，4.33mmol)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77-7.71(m,1H),7.66-7.59(m,2H),7.35-7.26(m,2H),7.24-7.15(m,3H),4.35(s,2H),3.69(t,J＝7.3Hz,2H),2.79-2.66(m,2H),2.13-1.96(m,2H)。
实施例326至329：
将5-溴-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-1-酮(750mg，2.271mmol)、1-((二苯基亚甲基)氨基)环戊-3-烯羧酸乙酯(1233mg，3.86mmol)、乙酸钯(II)(102mg，0.454mmol)、三苯基膦(238mg，0.908mmol)、乙酸钾(446mg，4.54mmol)及DMA(20mL)加入具有搅拌棒的经烘箱干燥的微波小瓶。用氮气净化混合物10分钟。在CEM微波：60分钟，140℃上处理溶液。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(历时20分钟EtOAc从0％变为100％)的硅胶柱(80g)上纯化粗物质，得到825mg物质。将此残余物溶于醚(20mL)中且用6N HCl处理30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。将此残余物溶于乙醇(20mL)中且在数小时内逐份地添加硼氢化钠(859mg，22.71mmol)直到无起始物质残留。用1N HCl淬灭反应混合物。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。将此残余物溶于MeOH中且添加10％Pd/C。在氢气气囊下氢化反应混合物1小时。过滤该反应混合物且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时10分钟从30％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3洗涤，然后用EtOAc反萃取两次。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到275mg 5-(3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-1-酮。使用
Figure GDA0001502294080001351
AD-H柱于SFC条件(含于CO2中的具有0.5％DEA的20％MeOH)下分离单个异构体。
实施例326(33mg)HPLC保留时间＝5.55min(条件H)；LC/MS M+1＝X；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.27(m,5H),7.25-7.16(m,3H),4.34(s,2H),3.68(t,J＝7.3Hz,2H),3.52(d,J＝5.9Hz,2H),2.16-1.87(m,8H),1.83-1.66(m,2H),1.66-1.52(m,1H)。
实施例327(105mg)HPLC保留时间＝5.61min(条件H)；LC/MS M+1＝X；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.33-7.26(m,2H),7.25-7.16(m,3H),4.34(s,2H),3.68(t,J＝7.3Hz,2H),3.56(br.s.,2H),3.20(t,J＝7.5Hz,1H),2.77-2.61(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.21-2.08(m,1H),2.08-1.90(m,3H),1.83(br.s.,2H),1.65(t,J＝12.0Hz,1H)。
实施例328(25mg)HPLC保留时间＝5.47min(条件H)；LC/MS M+1＝X；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.26(m,4H),7.25-7.17(m,3H),4.34(s,2H),3.68(t,J＝7.3Hz,2H),3.52(d,J＝5.9Hz,2H),3.36(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H),2.80-2.63(m,2H),2.14-1.91(m,5H),1.88-1.67(m,2H),1.62(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H)。
实施例329(100mg)HPLC保留时间＝5.60min(条件H)；LC/MS M+1＝X；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.31-7.25(m,2H),7.23-7.14(m,3H),4.33(s,2H),3.67(t,J＝7.3Hz,2H),3.48(d,J＝8.6Hz,2H),3.19(t,J＝7.6Hz,1H),2.34(dd,J＝12.8,8.1Hz,1H),2.21-1.88(m,6H),1.87-1.64(m,2H),1.54(t,J＝11.8Hz,1H)。
未测定所述异构体的绝对立体化学。
实施例330至332
5-(3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-3,3-二甲基-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-1-酮
Figure GDA0001502294080001361
制备330A：5-甲氧基-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮
Figure GDA0001502294080001362
将二苯基磷酰基叠氮化物(14.40mL，67.0mmol)添加至0℃的2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(13.01g，67mmol)及Et3N(9.34mL，67.0mmol)在甲苯(200mL)中的混合物。在0℃经过30min后，使反应混合物温热至室温随后回流过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaHCO3及盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。将此粗残余物溶于DCE(100mL)中且逐滴添加至0℃的氯化铁(III)(23.91g，147mmol)在DCE(300mL)中的浆液。搅拌该混合物2小时及允许其温热至室温。用1M酒石酸溶液稀释反应混合物且搅拌30分钟。分离有机层随后用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经11CV从40％变为100％EtOAc，随后保持在100％EtOAc直到产物完全洗脱)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质，得到4.9g 5-甲氧基-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮。HPLC保留时间＝0.87min(条件G)；LC/MS M+1＝192；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.74(1H,d,J＝7.70Hz),7.40(1H,br.s.),6.97(1H,d,J＝7.48Hz),6.87(1H,br.s.),3.90(3H,br.s.),1.55(6H,br.s.)。
制备330B：5-甲氧基-3,3-二甲基-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-1-酮
Figure GDA0001502294080001371
将氢化钠(0.565g，14.12mmol)逐份地添加至5-甲氧基-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮(1.8g，9.41mmol)在DMF(50mL)中的混合物。添加后，将反应混合物加热至80℃持续1小时，随后添加(3-碘丙基)苯(3.03mL，18.83mmol)。2小时后，反应未完成。添加额外的氢化钠(0.565g，14.12mmol)且加热反应混合物过夜。反应仍未完成。添加额外的氢化钠(0.565g，14.12mmol)且继续再加热4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经13CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质，得到850mg 5-甲氧基-3,3-二甲基-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-1-酮。HPLC保留时间＝1.00min(条件G)；LC/MS M+1＝310；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.14(m,5H),6.96(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.75(td,J＝7.8,5.4Hz,2H),2.16-2.02(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.60(s,3H),1.46(s,3H)。MS(m+1)＝310。
制备330C：5-羟基-3,3-二甲基-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-1-酮
Figure GDA0001502294080001372
将BBr3于DCM中的溶液(5.49mL，5.49mmol)添加至5-甲氧基-3,3-二甲基-2-(3-苯基丙基)吲哚啉-1-酮(850mg，2.75mmol)在DCM(体积：10mL)中的混合物。在50℃加热反应混合物5小时。用DCM稀释反应混合物且用饱和NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩添加DCM及沉淀固体物质。让该混合物在冰箱中放置1小时。通过过滤收集固体并干燥，得到450mg呈棕黄色固体的5-羟基-3,3-二甲基-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-1-酮。HPLC保留时间＝0.87min(条件G)；LC/MS M+1＝296；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.08(1H,s),7.43(1H,d,J＝8.14Hz),7.13-7.35(5H,m),6.92(1H,d,J＝1.98Hz),6.82(1H,dd,J＝8.25,2.09Hz),3.36-3.41(2H,m),2.60-2.73(2H,m),1.80-1.98(2H,m),1.39(6H,s)。MS(m+1)＝295。
制备330D：三氟甲磺酸3,3-二甲基-1-氧代-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-5-基酯
Figure GDA0001502294080001381
将三氟甲磺酸酐(377μl，2.234mmol)添加至5-羟基-3,3-二甲基-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-1-酮(440mg，1.490mmol)及吡啶(361μl，4.47mmol)在DCM中的混合物。搅拌反应混合物1小时。用DCM稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到600mg三氟甲磺酸3,3-二甲基-1-氧代-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-5-基酯，其可立即用于下一步骤。HPLC保留时间＝1.09min(条件G)；LC/MS M+1＝428。
制备330E：4-(3,3-二甲基-1-氧代-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-5-基)-1-(二苯基亚甲基氨基)环戊-2-烯羧酸乙酯
Figure GDA0001502294080001382
将三氟甲磺酸3,3-二甲基-1-氧代-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-5-基酯(662mg，1.550mmol)、1-((二苯基亚甲基)氨基)环戊-3-烯羧酸乙酯(330mg，1.033mmol)、乙酸钯(II)(46.4mg，0.207mmol)、三苯基膦(108mg，0.413mmol)、乙酸钾(203mg，2.066mmol)及DMA(4mL)加入具有搅拌棒的经烘箱干燥的微波小瓶。用氮气净化混合物10分钟。在CEM微波：60分钟，140℃上处理溶液。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(历时20分钟从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(80g)上纯化粗物质，得到330mg 4-(3,3-二甲基-1-氧代-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-5-基)-1-(二苯基亚甲基氨基)环戊-2-烯羧酸乙酯。HPLC保留时间＝1.05min(条件G)；LC/MSM+1＝597。
制备330至332：
将6N HCl(5mL)添加至4-(3,3-二甲基-1-氧代-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-5-基)-1-((二苯基亚甲基)氨基)环戊-2-烯羧酸乙酯(330mg，0.553mmol)在醚(10mL)中的混合物。搅拌反应混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。将此残余物溶于MeOH(10.00mL)中且添加硼氢化钠(105mg，2.76mmol)。添加额外的硼氢化钠(105mg，2.76mmol)直到LCMS显示起始物质完全转化。用1NHCl淬灭反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取反应混合物且用饱和NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。将此残余物溶于MeOH中且添加Pd/C(58.8mg，0.553mmol)。在氢气气囊下氢化反应混合物1小时，且随后过滤且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。回收得100mg 5-(3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-3,3-二甲基-2-(3-苯基丙基)异吲哚啉-1-酮。使用
Figure GDA0001502294080001391
AS-H柱于SFC条件(含于CO2中的具有0.5％DEA的15％MeOH/IPA(1:1))下分离单个异构体。
实施例330：馏分1(4mg，两种异构体的混合物)HPLC保留时间＝6.98min(条件H)；LC/MS M+1＝393；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.77-7.64(m,1H),7.49(s,1H),7.47-7.38(m,1H),7.35-7.23(m,4H),7.22-7.14(m,1H),3.81-3.61(m,2H),3.55-3.45(m,3H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H),2.36-2.18(m,2H),2.11-2.00(m,3H),1.99-1.76(m,3H),1.50(s,6H)。
实施例331：馏分2(13mg，纯手性)HPLC保留时间＝7.02min(条件H)；LC/MS M+1＝393；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.48-7.39(m,1H),7.34-7.24(m,4H),7.23-7.11(m,1H),3.60-3.42(m,4H),3.24(ddd,J＝11.2,7.1,4.0Hz,1H),2.74(t,J＝7.7Hz,2H),2.31(dd,J＝13.0,7.7Hz,1H),2.18-1.97(m,4H),1.92-1.71(m,2H),1.68-1.56(m,1H),1.49(s,6H),MS(m+1)＝393。
实施例332：馏分3(17mg，纯手性)HPLC保留时间＝6.99min(条件H)；LC/MS M+1＝393；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.33-7.23(m,4H),7.22-7.15(m,1H),3.57-3.44(m,4H),3.23(ddd,J＝10.9,7.4,3.7Hz,1H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H),2.31(dd,J＝13.1,7.8Hz,1H),2.15-1.97(m,4H),1.89-1.69(m,2H),1.67-1.56(m,1H),1.49(s,6H),MS(m+1)＝393。未测定所述异构体的绝对立体化学。
实施例333至335
1-(6-(3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)己-1-酮
Figure GDA0001502294080001401
制备333A：3-(异喹啉-6-基)环戊酮
Figure GDA0001502294080001402
将四丁基氯化铵(2.67g，9.61mmol)及乙酸钯(II)(0.216g，0.961mmol)添加至6-溴异喹啉(2g，9.61mmol)、环戊-2-烯醇(2.021g，24.03mmol)及乙酸钾(2.83g，28.8mmol)在DMF(50mL)中的混合物。用氮气使反应混合物脱气且随后在80℃加热过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经10CV从20％变为100％EtOAc)的硅胶柱(80g)上纯化粗物质，得到750mg 3-(异喹啉-6-基)环戊酮。HPLC保留时间＝0.52min(条件H)；LC/MS M+1＝212。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.92(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.22-8.08(m,2H),7.74-7.61(m,2H),7.43(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),3.65(tt,J＝10.7,6.9Hz,1H),2.80(dd,J＝18.3,7.7Hz,1H),2.66-2.30(m,4H),2.20-2.02(m,1H)。
制备333B：7-(异喹啉-6-基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮
Figure GDA0001502294080001403
将氰化钾(379mg，5.82mmol)添加至压力容器内的3-(异喹啉-6-基)环戊酮(820mg，3.88mmol)及氰化钾(379mg，5.82mmol)在EtOH(20mL)及水(10mL)中的混合物。密封容器且在90℃加热过夜。使反应混合物冷却并排气。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到890mg 7-(异喹啉-6-基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮。HPLC保留时间＝0.65min(条件G)；LC/MS M+1＝393。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(d,J＝12.3Hz,1H),8.86(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.36-8.25(m,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(ddd,J＝16.5,8.7,2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),3.65-3.39(m,1H),2.56(dd,J＝13.6,8.1Hz,1H),2.41-2.08(m,3H),2.03-1.78(m,2H)。
制备333C：1-氨基-3-(异喹啉-6-基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080001411
将2N NaOH添加至7-(异喹啉-6-基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(890mg，3.16mmol)在MeOH(20mL)中的混合物。加热两天后，在真空中浓缩反应混合物并干燥。将粗产物悬浮在MeOH中。鼓泡通过HCl(g)15分钟，随后在80℃加热反应混合物。在真空中部分地移除溶剂，随后过滤该混合物且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna C18 5微米的柱(250×30mm)；10-100％MeCN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。回收得750mg 1-氨基-3-(异喹啉-6-基)环戊烷羧酸甲酯。HPLC保留时间＝0.43min(条件G)；LC/MS M+1＝271。
制备333D：1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(异喹啉-6-基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080001412
将(Boc)2O(1.359mL，5.85mmol)添加至1-氨基-3-(异喹啉-6-基)环戊烷羧酸甲酯及DIEA(1.022mL，5.85mmol)在乙腈(10mL)中的混合物。在室温搅拌反应混合物2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经12CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(24g)上纯化粗物质。回收得380mg1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(异喹啉-6-基)环戊烷羧酸甲酯。HPLC保留时间＝0.72min(条件G)；LC/MS M+1＝371。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.88(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.09(dd,J＝18.3,8.8Hz,2H),7.73-7.63(m,2H),7.39(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),5.36-5.02(m,1H),3.81(d,J＝3.1Hz,3H),3.68-3.43(m,1H),2.67-2.25(m,3H),2.21-1.80(m,3H),1.47(d,J＝5.1Hz,9H)。
制备333E：1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080001421
将氧化铂(IV)(17.16mg，0.076mmol)添加至1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(异喹啉-6-基)环戊烷羧酸甲酯(280mg，0.756mmol)在乙酸(10mL)中的混合物。在40PSI氢气下，在Parr振摇器上氢化反应混合物2小时。通过过滤移除催化剂及浓缩混合物，得到200mg 1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环戊烷羧酸甲酯。HPLC保留时间＝0.70min(条件G)；LC/MS M+1＝375。
制备333F：1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-己酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080001422
将己酰氯(74.7μl，0.534mmol)添加至1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环戊烷羧酸甲酯(200mg，0.534mmol)及DIEA(200μl，1.145mmol)在DCM(5mL)中的混合物。搅拌反应混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经13CV，从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(24g)上纯化粗物质。回收得140mg 1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-己酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环戊烷羧酸甲酯。HPLC保留时间＝1.12min(条件G)；LC/MS M+1＝473。
实施例333至335：
将TFA(2mL)添加至1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-己酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)环戊烷羧酸甲酯(140mg，0.296mmol)在DCM(2mL)中的混合物。搅拌反应混合物1小时。LCMS显示Boc基完全移除。在真空中浓缩该混合物，然后添加MeOH(5mL)，随后逐份地添加硼氢化钠(56.0mg，1.481mmol)。1小时后，添加更多的硼氢化钠(112.0mg，3.5mmol)。用水淬灭反应混合物。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从10％变为100％的梯度；30mL/min。回收得44mg 1-(6-(3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)己-1-酮。使用
Figure GDA0001502294080001431
AS-H柱于SFC条件(含于CO2中的15％MeOH，具有0.1％DEA)下分离单个异构体。
实施例333：异构体1(9mg，外消旋)HPLC保留时间＝6.60min(条件H)；LC/MS M+1＝393。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.17(br.s.,3H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.58-3.43(m,2H),3.10(tt,J＝11.3,7.2Hz,1H),2.73(t,J＝6.5Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.29(dd,J＝13.1,7.6Hz,1H),2.03-1.90(m,3H),1.89-1.70(m,2H),1.69-1.53(m,3H),1.42-1.16(m,5H),0.97-0.81(m,3H)。
实施例334：异构体2(10mg，纯手性)HPLC保留时间＝6.54min(条件H)；LC/MS M+1＝393。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.13(br.s.,3H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.62-3.45(m,2H),3.43-3.36(m,1H),2.85(q,J＝7.3Hz,1H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),2.54(t,J＝7.6Hz,2H),2.28-2.01(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.81-1.51(m,5H),1.45-1.10(m,6H),0.89(br.s.,3H)。
实施例335：异构体3(8.5mg，纯手性)HPLC保留时间＝6.54min(条件H)；LC/MS M+1＝393。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.33-7.23(m,4H),7.22-7.15(m,1H),3.57-3.44(m,4H),3.23(ddd,J＝10.9,7.4,3.7Hz,1H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H),2.31(dd,J＝13.1,7.8Hz,1H),2.15-1.97(m,4H),1.89-1.69(m,2H),1.67-1.56(m,1H),1.49(s,6H),MS(m+1)＝393。未测定所述异构体的绝对立体化学。
实施例336
(((1R,3S)-1-氨基-3-((6S)-6-((苯基亚磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001441
将77％m-CPBA(3.66mg，0.016mmol)添加至经搅拌的((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯基硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(6mg，0.016mmol)、DMSO(0.035mL，0.490mmol)及L-10-(-)-樟脑磺酸(18.96mg，0.082mmol)在经干冰冷却的二氯甲烷(0.5mL)及甲醇(0.2mL)中的澄清溶液。以30min时间使温度升至0℃。在0℃搅拌混合物30min随后在室温搅拌30min。浓缩该混合物且使用反相HPLC(Waters Xbridge C18 19×100mm；历时8min溶剂B从20％变为100％的梯度；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化，浓缩，用K2CO3碱化，然后用乙酸乙酯萃取，得到呈玻璃状固体的((1R,3S)-1-氨基-3-((6S)-6-((苯基亚磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(6mg，0.015mmol)。LC/MS M+1＝384。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.68-7.62(m,2H),7.56-7.47(m,3H),7.03-6.94(m,3H),3.50-3.41(m,2H),3.18-2.90(m,3H),2.87-2.77(m,2H),2.73-2.52(m,2H),2.47-2.36(m,1H),2.26(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),2.21-1.97(m,2H),1.96-1.82(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.49(dd,J＝13.3,11.1Hz,1H)。
实施例337
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯基磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001442
将77％m-CPBA(3.13mg，10.88μmol)添加至经搅拌的((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯基硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(2mg，5.44μmol)及L-10-(-)-樟脑磺酸(6.32mg，0.027mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在室温搅拌混合物3h。使用反相HPLC(Waters Xbridge C18 19×100mm；历时8min溶剂B从30％变为100％之间梯度；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化，浓缩，用K2CO3水溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取，得到呈固体的((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯基磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(2mg，4.76μmol)。LC/MS M+1＝400。HPLC保留时间＝7.04min(条件L)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99-7.93(m,2H),7.77-7.70(m,1H),7.68-7.61(m,2H),7.01-6.87(m,3H),3.53-3.42(m,2H),3.27(dd,J＝6.3,5.0Hz,2H),3.07-2.88(m,2H),2.80-2.71(m,2H),2.55(dd,J＝16.3,9.9Hz,1H),2.40-2.14(m,2H),2.09-1.95(m,2H),1.95-1.67(m,3H),1.64-1.49(m,2H)。
按照实施例336及337的一般操作制得表19中的实施例。
表19
Figure GDA0001502294080001451
实施例343
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-己基-3-碘-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)
Figure GDA0001502294080001452
在室温，将NIS(15.22mg，0.068mmol)添加至((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-己基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(参见PCT/US2014/017534)(10mg，0.023mmol)在TFA(1mL)中的溶液。1h后，LCMS显示起始物质完全消耗。移除溶剂及进行制备型HPLC上的纯化。HPLC：条件＝2mL注射，梯度时间为5min，起始时的B＝20％至100％，停止时间为15min，溶剂A＝0.1％TFA/水，溶剂B＝0.1％TFA/MeCN，柱＝LUNA，波长为220nm。分离((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-己基-3-碘-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(3.5mg，5.78μmol)，纯度>95％。HPLC保留时间＝12.3min(条件L)LC/MS M+1＝456。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.56(s,1H),7.08(s,1H),3.54-3.41(m,2H),3.01(tt,J＝11.1,7.2Hz,1H),2.87-2.69(m,3H),2.34(dd,J＝16.2,10.5Hz,1H),2.20(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),2.07-1.84(m,3H),1.83-1.60(m,3H),1.60-1.48(m,1H),1.47-1.25(m,11H),1.00-0.88(m,3H)。
按照实施例343的一般操作制得表20中的实施例。
表20
Figure GDA0001502294080001461
实施例346
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-己基-3-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)
Figure GDA0001502294080001462
在室温，将甲基溴化镁(0.263mL，0.790mmol)添加至((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-己基-3-碘-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(90mg，0.158mmol)(经甲苯蒸发干燥)及乙酰丙酮酸铁(11.16mg，0.032mmol)在THF(1.5mL)及N-甲基-2-吡咯烷酮(.3mL)的混合物中的溶液。LCMS显示连同SM及脱碘产物(desiodo product)的所需产物。注射该混合物通过HPLC。HPLC：条件＝2mL注射，梯度时间为5min，起始时的B＝20％至100％，停止时间为15min，溶剂A＝0.1％TFA/水，溶剂B＝0.1％TFA/MeCN，柱＝LUNA，波长为220。分离((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-己基-3-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(15mg，0.031mmol)，纯度>95％。HPLC保留时间＝11.6min(条件L)LC/MS M+1＝344。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.05-6.99(m,1H),7.08(s,1H),3.54-3.41(m,2H),3.01(tt,J＝11.1,7.2Hz,1H),2.87-2.69(m,3H),2.34(dd,J＝16.2,10.5Hz,1H),2.26(s,3H),2.20(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),2.07-1.84(m,3H),1.83-1.60(m,3H),1.60-1.48(m,1H),1.47-1.25(m,11H),1.00-0.88(m,3H)。
实施例347
己酸6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基酯(TFA)
Figure GDA0001502294080001471
制备347A：(5R,7S)-7-(6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001472
以一份将硼氢化钠(53.0mg，1.402mmol)添加至0℃的(5R,7S)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(200mg，0.701mmol)在MeOH(7009μl)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物30min且随后使其温热至室温。LCMS显示完成。移除溶剂，用DCM稀释浆液且用DCM洗涤两次。用Na2SO4干燥有机层及浓缩，得到(5R,7S)-7-(6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(201mg，0.699mmol)。该物质可直接用于进一步反应。HPLC保留时间＝0.75min(条件G)；LC/MS M+1＝288。
制备347B：6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1,2,3,4-四氢萘-2-醇
Figure GDA0001502294080001481
将1N NaOH(6.96mL，6.96mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(200mg，0.696mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物。在100℃加热反应混合物14h。LCMS显示起始物质完全消耗。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(180mg，0.689mmol)。HPLC保留时间＝4.9min(条件L)LC/MS M+1＝262。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.06-6.95(m,3H),4.10-3.96(m,1H),3.73-3.52(m,2H),3.16-3.07(m,1H),3.02(dd,J＝16.3,4.6Hz,1H),2.98-2.87(m,1H),2.82(dd,J＝9.5,5.9Hz,1H),2.68(dd,J＝16.2,8.0Hz,1H),2.48-2.37(m,1H),2.16-2.08(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.99-1.86(m,3H),1.83-1.67(m,2H)。
制备347C：((1R,3S)-3-(6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0001502294080001482
将BOC2O(243μl，1.045mmol)及三乙胺(146μl，1.045mmol)添加至6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(182mg，0.696mmol)在DCM(6964μl)中的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜及LCMS显示起始物质完全消耗。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用1N HCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到呈油状物的((1R,3S)-3-(6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.692mmol)。HPLC保留时间＝0.89min(条件G)；LC/MS M+1＝364。
制备347D：(5R,7S)-7-(6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,2-二甲基-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0001502294080001491
将2,2-二甲氧基丙烷(170μl，1.383mmol)添加至((1R,3S)-3-(6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.692mmol)在丙酮(6916μl)中的溶液随后添加BF3·OEt2(175μl，1.383mmol)。通过LCMS监测反应及于1h后形成大量所需产物(RT为1.14min)。用0.5mL Et3N淬灭反应混合物以与BF3络合。减压除去溶剂且置于真空下，得到(5R,7S)-7-(6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,2-二甲基-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯(278mg，0.692mmol)。HPLC保留时间＝1.16min(条件G)；LC/MS M+1＝402。
在室温，将吡啶(0.024mL，0.300mmol)及己酰氯(0.028mL，0.200mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,2-二甲基-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯(0.040g，0.1mmol)在DCM(1.000ml)中的溶液。LCMS显示在1.41min时快速转化为所需产物。HPLC保留时间＝1.41min(条件G)；LC/MS M+1＝500.4。将TFA(1mL)添加至此溶液且通过LCMS跟踪反应。LCMS显示快速转化为所需化合物。减压浓缩混合物，溶解于MeOH中且通过制备型HPLC纯化：HPLC：条件＝2mL注射，梯度时间为5min，起始时的B＝20％至100％，停止时间为15min，溶剂A＝0.1％TFA含于水在中，溶剂B＝0.1％TFA/MeCN，柱＝LUNA，波长为220。分离呈无色油状物的己酸6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基酯(TFA)(16mg，0.030mmol)，纯度>95％。HPLC保留时间＝0.89min(条件G)LC/MS M+1＝361。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.11-6.92(m,3H),5.24-5.13(m,1H),3.73-3.54(m,2H),3.08(dd,J＝16.6,4.7Hz,2H),3.01-2.88(m,1H),2.88-2.77(m,2H),2.50-2.38(m,1H),2.36-2.25(m,2H),2.13(d,J＝2.9Hz,1H),2.09-1.87(m,4H),1.74(t,J＝12.8Hz,1H),1.61(quin,J＝7.1Hz,3H),1.43-1.22(m,4H),0.96-0.83(m,3H)。
按照实施例347的一般操作制得表21中的实施例。
表21
Figure GDA0001502294080001501
实施例349及350的分离操作：制备型色谱条件：仪器：Berger SFC MGII；柱：手性AD-H 25×3cm ID，5μm；流速：85.0mL/min；流动相：85/15CO2/MeOH w/0.1％DEA；检测波长：220nm；样本制备及注射体积：2500μL20mg，已溶于6mL MeOH/ACN中。分析型色谱条件：仪器：Berger分析型SFC；柱：手性AD-H 250×4.6mm ID,5μm；流速：2.0mL/min；流动相：80/20CO2/MeOH w/0.1％DEA。
实施例354
丁基(甲基)氨基甲酸6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基酯(TFA)
Figure GDA0001502294080001511
制备354A：(5R,7S)-7-(6-((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,2-二甲基-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0001502294080001512
将叔丁醇钾(0.045g，0.400mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-((丁基氨甲酰基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,2-二甲基-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯(0.050g，0.1mmol)在THF(2mL)中的溶液，随后添加MeI(0.025mL，0.400mmol)。当在LCMS显示完全消耗时，于室温搅拌反应混合物1h。用EtOAc稀释混合物且用1N HCl洗涤两次，于MgSO4上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得物质可直接用于下一反应。HPLC保留时间＝1.95min(条件G)；LC/MS M+1＝515。
实施例354：
将TFA(1mL)添加至(5R,7S)-7-(6-((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,2-二甲基-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯(51.5mg，0.1mmol)在DCM(2mL)中的溶液。当在LCMS显示完全消耗时，于室温搅拌溶液30min。减压除去溶剂且将所得油溶于MeOH中。将溶液注射于HPLC上。条件＝2mL注射，梯度时间为5min，起始时的B＝20％至100％，停止时间为15min，溶剂A＝0.1％TFA/水，溶剂B＝0.1％TFA/MeCN，柱＝LUNA，波长为220，得到丁基(甲基)氨基甲酸6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基酯(TFA)(12mg，0.023mmol)，纯度>95％。HPLC保留时间＝7.31min(条件L)；LC/MS M+1＝375。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.12-6.97(m,3H),5.15-4.99(m,1H),3.64(dd,J＝13.9,12.5Hz,2H),3.20-3.01(m,4H),3.01-2.75(m,6H),2.43(dd,J＝12.2,6.9Hz,1H),2.20-2.09(m,1H),2.09-1.89(m,5H),1.73(t,J＝12.8Hz,1H),1.61-1.47(m,1H),1.47-1.25(m,2H),1.25-1.07(m,1H),0.97(t,J＝7.2Hz,1.5H),0.87-0.72(m,1.5H)，为1:1构象异构体的混合物。
实施例355
N-(6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)己酰胺(TFA)
Figure GDA0001502294080001521
制备355A：(5R,7S)-7-(6-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001522
将乙酸铵(135mg，1.752mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(50mg，0.175mmol)在MeOH(1752μl)中的溶液，随后添加氰基硼氢化钠(16.52mg，0.263mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。LCMS显示起始物质完全消耗。随后，添加4mL 1N HCl且在减压移除溶剂。添加DCM且用1N HCl洗涤有机层两次。用1N NaOH碱化水层且用EtOAc萃取3次。将有机馏分合并，干燥，然后浓缩，得到呈棕色油状物的(5R,7S)-7-(6-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(44mg，0.154mmol)。该物质可直接用于进一步的反应。HPLC保留时间＝0.55min(条件G)；LC/MS M+1＝287。
制备355B：((1R,3S)-1-氨基-3-(6-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001531
将NaOH(1536μl，1.536mmol)添加至小瓶内的(5R,7S)-7-(6-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(44mg，0.154mmol)在二噁烷(1536μl)中的溶液。密封小瓶且使其温热至100℃持续1h。LCMS显示完全转化。随后，添加4mL NaOH(1N)且用EtOAc洗涤水层三次。将有机层合并，干燥，然后浓缩，得到呈油状物的((1R,3S)-1-氨基-3-(6-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(20mg，0.077mmol)。HPLC保留时间＝0.42min(条件G)；LC/MS M+1＝261。
实施例355：
将己酰氯(6.44μl，0.046mmol)添加至((1R,3S)-1-氨基-3-(6-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(10mg，0.038mmol)在DCM(384μl)中的溶液。在25℃搅拌反应混合物15min且用1N NaOH淬灭反应混合物。用EtOAc萃取水层3次。将有机层合并，干燥，然后减压浓缩。将所得油溶于MeOH中。将溶液注射于制备型HPLC上：条件＝2mL注射，梯度时间为5min，起始时的B＝20％至100％，停止时间为15min，溶剂A＝0.1％TFA/水，溶剂B＝0.1％TFA/MeCN，柱＝LUNA，波长为220nm。获得N-(6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)己酰胺(TFA)(3.7mg，7.44μmol)，纯度>95％。HPLC保留时间＝6.59min(条件L)LC/MS M+1＝359。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.10-6.98(m,3H),4.13-4.00(m,1H),3.64(dd,J＝13.6,11.0Hz,2H),3.20-3.07(m,1H),3.01(dd,J＝16.0,4.5Hz,1H),2.90(dd,J＝8.0,5.0Hz,2H),2.65(dd,J＝16.3,9.7Hz,1H),2.43(dd,J＝13.3,6.1Hz,1H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),2.17-2.01(m,2H),2.01-1.87(m,3H),1.79-1.57(m,4H),1.44-1.27(m,4H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H)。
按照实施例355的一般操作制得表22中的实施例356。
表22
Figure GDA0001502294080001532
Figure GDA0001502294080001541
实施例357
((1R,3S)-1-氨基-3-(6'-丁基-3,3',4,4',5',6'-六氢-1H-螺[萘-2,2'-吡喃]-6-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001542
制备357A：(5R,7S)-7-(6'-丁基-4'-氯-3,3',4,4',5',6'-六氢-1H-螺[萘-2,2'-吡喃]-6-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001543
在室温，将氯化锡(IV)(841μl，0.841mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(200mg，0.701mmol)及辛-1-烯-4-醇(180μl，1.402mmol)在CH2Cl2(7009μl)中的溶液。LCMS显示反应在2h内完成。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物且用DCM反萃取水层三次。将有机层合并，干燥，然后减压浓缩。通过制备型HPLC(条件＝2mL注射，梯度时间为5min，起始时的B＝20％至100％，停止时间为15min，溶剂A＝0.1％TFA/水，溶剂B＝0.1％TFA/MeCN，柱＝LUNA，波长为220)纯化所得油，得到呈棕色固体的(5R,7S)-7-(6'-丁基-4'-氯-3,3',4,4',5',6'-六氢-1H-螺[萘-2,2'-吡喃]-6-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(149mg，0.345mmol)，其可直接用于进一步的反应。HPLC保留时间＝1.18min(条件G)LC/MS M+1＝432/434。
制备357B：(5R,7S)-7-(6'-丁基-3,3',4,4',5',6'-六氢-1H-螺[萘-2,2'-吡喃]-6-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001551
将HCl(6945μl，41.7mmol)添加至(5R,7S)-7-(6'-丁基-4'-氯-3,3',4,4',5',6'-六氢-1H-螺[萘-2,2'-吡喃]-6-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(300mg，0.694mmol)在i-PrOH(3472μl)中的溶液随后添加锌(4540mg，69.4mmol)。将反应混合物加热至80℃且通过LCMS跟踪。测得在3天后转化>90％。不均匀混合物通过以EtOAc洗脱的硅藻土过滤。减压浓缩后所获得的油状物通过制备型HPLC(条件＝2mL注射，梯度时间为5min，起始时的B＝20％至100％，停止时间为15min，溶剂A＝0.1％TFA/水，溶剂B＝0.1％TFA/MeCN，柱＝LUNA，波长为220)纯化，得到呈白色固体的(5R,7S)-7-(6'-丁基-3,3',4,4',5',6'-六氢-1H-螺[萘-2,2'-吡喃]-6-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(100mg，0.252mmol)，其可直接用于进一步的反应。HPLC保留时间＝1.21min(条件G)LC/MS M+1＝398.3。随后进行立体异构体分离。拆分约110mg样品。收集四种异构体。制备型色谱条件：仪器：Berger SFC MGII；柱：手性OJ-H 25×3cm ID,5μm；流速：85.0mL/min；流动相：85/15CO2/1:1MeOH:CAN；检测波长：220nm；样品制备及注射体积：1000μL 1100mg，已溶于7mL MeOH/ACN中。分析型色谱条件：仪器：Berger分析型SFC；柱：手性OJ-H 250×4.6mm ID，5μm；流速：2.0mL/min；流动相：87/13CO2/1:1MeOH:CAN。
实施例357：((1R,3S)-1-氨基-3-(6'-丁基-3,3',4,4',5',6'-六氢-1H-螺[萘-2,2'-吡喃]-6-基)环戊基)甲醇(TFA)(异构体1)
将NaOH(428μl，0.428mmol)添加至(5R,7S)-7-(6'-丁基-3,3',4,4',5',6'-六氢-1H-螺[萘-2,2'-吡喃]-6-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮的异构体I(17mg，0.043mmol)在二噁烷(428μl)中的溶液。将反应混合物加热至100℃。LCMS显示在2h后完全转化。使反应混合物冷却降至室温，用EtOAc及1N NaOH稀释。用EtOAc萃取水层三次。将有机层合并，干燥，然后减压浓缩。在MeOH中稀释所得油及注射于HPLC：条件＝2mL注射，梯度时间为5min，起始时的B＝20％至100％，停止时间为15min，溶剂A＝0.1％TFA/水，溶剂B＝0.1％TFA/MeCN，柱＝LUNA，波长为220，得到((1R,3S)-1-氨基-3-(6'-丁基-3,3',4,4',5',6'-六氢-1H-螺[萘-2,2'-吡喃]-6-基)环戊基)甲醇(TFA)异构体1(15mg，0.031mmol)。HPLC保留时间＝9.09min(条件L)。LC/MS M+1＝372。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.08-6.93(m,3H),3.72-3.52(m,3H),3.21-3.04(m,1H),2.92-2.75(m,1H),2.75-2.60(m,3H),2.55-2.37(m,2H),2.20-2.03(m,1H),2.02-1.90(m,3H),1.90-1.78(m,1H),1.73(t,J＝12.8Hz,2H),1.68-1.45(m,4H),1.44-1.32(m,2H),1.32-1.09(m,5H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)。
按照实施例357的一般操作制得表23的实施例。
表23
Figure GDA0001502294080001561
实施例362至363
6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-2-丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(TFA)
Figure GDA0001502294080001562
制备362A：(5R,7S)-7-(6-丁基-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001571
在室温，将BH3·DMS(0.307mL，1.536mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-丁基-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.5g，1.536mmol)在THF(15.36ml)中的溶液。搅拌反应混合物1.5h。LCMS显示无起始物质。将1N NaOH(0.5mL)及H2O2(1.569mL，15.36mmol)添加至反应混合物中且在室温搅拌反应混合物15min。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，且随后用水(2×)洗。将有机层合并，于Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。在ISCO上纯化所得油状物，提供(5R,7S)-7-(6-丁基-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.34g，0.990mmol)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.22-6.08(m,1H),4.41(d,J＝6.6Hz,1H),4.37-4.23(m,2H),3.11-2.92(m,2H),2.84-2.69(m,2H),2.37-2.24(m,1H),2.21-2.02(m,3H),2.02-1.88(m,2H),1.88-1.60(m,4H),1.57-1.51(m,1H),1.50-1.44(m,1H),1.42-1.25(m,4H),1.03-0.86(m,3H)。
实施例362及363：
将NaOH(641μl，0.641mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-丁基-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(22mg，0.064mmol)在二噁烷(320μl)中的溶液中。将反应混合物加热至90℃且搅拌直到观测到完全转化(2h)。使反应混合物冷却，用水及EtOAc稀释。用EtOAc反萃取水层三次。将有机层合并，干燥，然后减压浓缩。将所得油状物溶于MeOH中且通过HPLC纯化：条件＝2mL注射，梯度时间5min，起始B＝20％至100％，停止时间15min，溶剂A＝0.1％TFA于水中，溶剂B＝0.1％TFA于MeCN中，柱＝LUNA，波长220nm。获得6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-2-丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(TFA)(9mg，0.02mmol)，纯度>95％。制备型色谱条件：仪器：Berger SFC MGII；柱：手性OD-H 25×3cmID,5μm；流速：85.0mL/min；流动相：75/25CO2/MeOH；检测波长：220nm；样品制备及注射体积：700μL-1000μL，52mg溶于2mL MeOH中。分析型色谱条件：仪器：Berger分析型SFC；柱：手性OD-H 250×4.6mm ID，5μm；流速：2.0mL/min；流动相：80/20CO2/MeOH。
实施例362：异构体1：HPLC保留时间＝0.77min(条件G)；LC/MS M+1＝318；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),7.01(s,1H),4.34(d,J＝6.8Hz,1H),3.64(dd,J＝15.6,11.7Hz,2H),3.21-3.06(m,1H),2.77(t,J＝6.3Hz,2H),2.43(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),2.18-2.04(m,2H),2.03-1.88(m,3H),1.81-1.63(m,3H),1.59-1.44(m,2H),1.44-1.30(m,3H),1.30-1.17(m,1H),1.02-0.90(m,3H)。
实施例363：异构体2：HPLC保留时间＝0.78min(条件G)；LC/MS M+1＝318；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),7.01(s,1H),4.34(d,J＝6.8Hz,1H),3.64(dd,J＝15.6,11.7Hz,2H),3.21-3.06(m,1H),2.77(t,J＝6.3Hz,2H),2.43(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),2.18-2.04(m,2H),2.03-1.88(m,3H),1.81-1.63(m,3H),1.59-1.44(m,2H),1.44-1.30(m,3H),1.30-1.17(m,1H),1.02-0.90(m,3H)。
实施例364至366
(5R,7S)-7-(6-丁基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001581
在室温，将DMP(370mg，0.873mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-丁基-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(150mg，0.437mmol)在DCM(2184μl)中的溶液。LCMS显示在1h后完全转化。用DCM稀释反应混合物且用1N Na2S2O3及1N NaOH萃取，减压浓缩之后，得到油性化合物。将所得油状物溶于MeOH中且通过HPLC纯化：条件＝2mL注射，梯度时间为5min，起始时的B＝20％至100％，停止时间为15min，溶剂A＝0.1％TFA/水，溶剂B＝0.1％TFA/MeCN，柱＝LUNA，波长为220。获得(5R,7S)-7-(6-丁基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(128mg，0.375mmol)，纯度>95％。HPLC保留时间＝1.24min(条件G)；LC/MS M+1＝342；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.59(s,1H),4.33(dd,J＝13.2,8.1Hz,2H),3.15-3.02(m,1H),3.02-2.91(m,2H),2.52-2.41(m,1H),2.35(dd,J＝13.2,7.3Hz,1H),2.31-2.09(m,3H),2.07-1.78(m,6H),1.60-1.45(m,1H),1.45-1.31(m,4H),1.02-0.86(m,3H)。制备型色谱条件：仪器：Berger SFC MGII；柱：手性OD-H 25×3cm ID,5μm；流速：80.0mL/min；流动相：75/25CO2/MeOH；检测波长：220nm；样品制备及注射体积：700μL至1000μL，52mg溶于2mL MeOH中。分析型色谱条件：仪器：Berger分析型SFC；柱：手性OD-H 250×4.6mm ID,5μm；流速：2.0mL/min；流动相：75/25CO2/MeOH。
实施例365：异构体1：HPLC保留时间＝1.24min(条件G)；LC/MS M+1＝342；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.35-7.16(m,2H),3.60-3.46(m,2H),3.17(ddd,J＝11.2,7.0,3.7Hz,1H),3.10-2.92(m,2H),2.57-2.43(m,1H),2.39-2.18(m,2H),2.17-2.04(m,1H),2.04-1.75(m,6H),1.63(t,J＝12.3Hz,1H),1.58-1.34(m,4H),1.01-0.89(m,3H)。
实施例366：异构体2：HPLC保留时间＝1.24min(条件G)；LC/MS M+1＝342；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.35-7.16(m,2H),3.60-3.46(m,2H),3.17(ddd,J＝11.2,7.0,3.7Hz,1H),3.10-2.92(m,2H),2.57-2.43(m,1H),2.39-2.18(m,2H),2.17-2.04(m,1H),2.04-1.75(m,6H),1.63(t,J＝12.3Hz,1H),1.58-1.34(m,4H),1.01-0.89(m,3H)。
实施例367
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-1-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001591
制备367A：5-(戊基磺酰基)-1-苯基-1H-四唑
Figure GDA0001502294080001592
在0℃，将DEAD(727μl，4.59mmol)逐滴添加至戊-1-醇(300mg，3.40mmol)、1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(740mg，4.15mmol)及Ph3P(1089mg，4.15mmol)在THF(20ml)中的溶液。在0℃至室温的温度范围搅拌混合物16h。用EtOAc(30ml)稀释混合物，其经盐水(2×20ml)、水(20ml)及盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空下浓缩。通过快速色谱使用Isco柱(25g，EtOAc/己烷＝0至50％，梯度时间＝25min)纯化残余物以得到5-(苯基硫基)-1-苯基-1H-四唑(650mg)。LC/MS M+1＝249。将钼酸铵四水合物(679mg，0.550mmol)加入0℃的30％H2O2(4064μl，39.8mmol)中且在0℃将所得溶液逐滴添加至5-(苯基硫基)-1-苯基-1H-四唑(650mg，2.62mmol)在EtOH(20ml)中的溶液，使混合物温热至室温且在室温搅拌16h。随后，添加30ml盐水且用EtOAc(80ml)萃取混合物，其经盐水稀释且干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩，得到可如原样使用的所需产物5-(戊基磺酰基)-1-苯基-1H-四唑(700mg)。LC/MS M+1＝281。
制备367B：(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-己-1-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。
Figure GDA0001502294080001601
在-78℃，将KHMDS(418μl，0.209mmol)逐滴添加至5-(戊基磺酰基)-1-苯基-1H-四唑(25.8mg，0.092mmol)及(R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛(25mg，0.084mmol)在THF(3ml)中的溶液且在该温度搅拌所得溶液1h。添加H2O(1ml)且使混合物温热至室温，随后添加30ml盐水且用EtOAc(80ml)萃取混合物，其经盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩，得到(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-己-1-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(5mg)。LC/MS M+1＝354。
实施例367：
将(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-己-1-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(5mg，0.014mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的溶液与水(0.5ml)混合且添加氢氧化锂水合物(5.94mg，0.141mmol)。于氮气下，在100℃搅拌混合物16h。在冷却之后，过滤混合物且用MeOH洗涤，蒸发已合并的溶剂且通过制备型HPLC：柱Phenomenex Luna C185μ21.2×100mm溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，梯度时间＝15min，开始时的B＝0％，最终B为100％，停止时间20min纯化残余物。用饱和NaHCO3碱化所收集的馏分，在真空下浓缩且用DCM(3×20ml)萃取水层，将其干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。冷冻干燥残余物，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-1-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(3mg)。LC/MS M+1＝328。HPLC Rt＝8.52(条件L)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.05-6.88(m,3H),5.59-5.30(m,2H),3.60-3.45(m,2H),3.10-2.98(m,1H),2.89-2.74(m,3H),2.64-2.18(m,3H),2.11-1.74(m,8H),1.69-1.46(m,3H),1.02-0.85(m,5H)。
按照实施例367的一般操作制得表24中的实施例。
表24
Figure GDA0001502294080001611
Figure GDA0001502294080001621
按照该表中所列的方法制得以下烯烃。
表25
Figure GDA0001502294080001631
实施例381
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001641
制备381A：(5R,7S)-7-((R)-6-(己-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001642
在-78℃，将反-3-己烯(5.8mL，46.7mmol)、(5R,7S)-7-((R)-6-(丁-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(1.5g，4.61mmol)及二氯甲烷(50mL)的混合物用氮气鼓泡3min，然后添加2代格Grubbs催化剂(0.25g，0.294mmol)。继续鼓泡2min。随后在氮气于40℃搅拌混合物3.5h。浓缩混合物。进行快速色谱纯化(24g硅胶柱，乙酸乙酯/DCM从0％变为40％的梯度洗脱)，得到呈固体的(5R,7S)-7-((R)-6-(己-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺旋[4.4]壬-2-酮(1.2g，3.39mmol)。进行SFC分离(20％MeOH含于CO2中，ADH柱；40℃；140bar BPR)，得到呈固体的PK1：(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-己-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.8g，2.263mmol)(HPLC保留时间＝4.11min(条件C)；LC/MS M+1＝354)；及PK2：(5R,7S)-7-((R)-6-((Z)-己-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.1g，0.283mmol)(HPLC保留时间＝4.08min(条件C)；LC/MS M+1＝354)。
实施例381：
在90℃于氮气下搅拌(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-己-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.41g，1.160mmol)、二噁烷(5mL)、NaOH(0.928g，23.20mmol)及水(7mL)的混合物1.5天。用乙酸乙酯(4×4mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)已合并的乙酸乙酯萃取物并浓缩。使用反相HPLC(Phenomenex Luna 5μ30×100mm(Axia)；历时6min从40％变为100％溶剂B的梯度，随后的6min溶剂B保持在100％；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化，浓缩，用2N NaOH水溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取，得到呈固体的((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(0.34g，1.027mmol)。HPLC保留时间＝3.65min(条件C)；LC/MS M+1＝328。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.05-6.93(m,3H),5.56-5.36(m,2H),3.53-3.40(m,2H),3.09-2.96(m,1H),2.88-2.74(m,3H),2.38(dd,J＝16.4,10.5Hz,1H),2.28(dd,J＝13.3,8.0Hz,1H),2.15-1.85(m,8H),1.83-1.62(m,2H),1.52(dd,J＝13.2,11.0Hz,1H),1.46-1.32(m,3H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)。
按照实施例381的一般操作制得表26中的实施例。
表26
Figure GDA0001502294080001651
Figure GDA0001502294080001661
Figure GDA0001502294080001671
实施例398至400
(E)-6-(3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮O-苯乙基肟
Figure GDA0001502294080001672
制备398A：1-((二苯基亚甲基)氨基)-4-(5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊-2-烯羧酸乙酯
Figure GDA0001502294080001673
于氮气下，在反应小瓶中，通过将6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(200mg，0.889mmol)、1-((二苯基亚甲基)氨基)环戊-3-烯羧酸乙酯(426mg，1.333mmol)、Et3N(0.248mL，1.777mmol)及1,1'-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(29.0mg，0.044mmol)与DL-生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸酯溶液(2重量％含于H2O中)混合而制得混合物。密封小瓶且加热至50℃持续24小时。将所得混合物倒入200ml乙酸乙酯中。用水洗涤溶液。随后浓缩有机层且在24g硅胶柱(乙酸乙酯/己烷从0％变为30％的梯度)上纯化粗物质，得到260mg标题化合物。LC-MS保留时间：1.69。LC-MS M+1＝464.2。LC-MS条件：柱：Luna C18 4.6×30mm3u A:10:90H2O:ACN NH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；历时2min从0％变为95％B；流速4mL/min。在220nm波长检测产物。
制备398B：1-氨基-3-(5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊烷羧酸乙酯
Figure GDA0001502294080001681
将1.5ml 4N HCl添加至1-((二苯基亚甲基)氨基)-4-(5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊-2-烯羧酸乙酯(290mg，0.626mmol)在EtOH(3mL)中的溶液。在室温使反应混合物搅拌2小时。LC-MS显示完全转化。将混合物倒入50ml饱和NaHCO3中且用乙酸乙酯萃取两次。随后于Na2SO4上干燥有机层及浓缩，得到270mg呈黄色油状物的粗物质。将以上所获得的物质溶于乙酸乙酯中。于氮气下将Pd/C(107mg，0.050mmol)添加至该溶液。于氢气下将混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。通过过滤移除Pd催化剂。移除溶剂，得到260mg物质。在40g硅胶柱(历时10min乙酸乙酯/己烷从0％变为30％的梯度)上纯化该物质，得到呈无色油的170mg标题化合物。HPLC保留时间＝2.19min(条件K)；LC/MS M+1＝302。
制备398C：(E)-1-氨基-3-(5-(苯乙氧基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊烷羧酸乙酯
Figure GDA0001502294080001682
将1-氨基-3-(5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊烷羧酸乙酯(160mg，0.531mmol)溶于乙醇(4mL)中。添加吡啶(0.129mL，1.593mmol)随后添加O-苯乙基羟基胺(124mg，0.903mmol)。使混合物在室温搅拌1小时。LC-MS显示未反应。将温度提高至74℃且使混合物搅拌9小时。LC-MS显示转化<10％。将温度提高至85℃且使其搅拌18小时。LC-MS显示转化50％。在85℃继续加热再40小时。LC-MS显示转化>90％。使反应混合物冷却降至室温及倒入50ml饱和NaHCO3中。用乙酸乙酯萃取其两次。随后于Na2SO4上干燥有机层及浓缩，得到具有75％的HPLC纯度的290mg物质。HPLC保留时间＝0.97min(条件G)；LC/MS M+1＝421。
实施例398至400：
将(E)-1-氨基-3-(5-(苯乙氧基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊烷羧酸乙酯(290mg，0.690mmol)溶于MeOH(6mL)中。使混合物冷却至0℃及分小份添加NaBH4(117mg，3.10mmol)。使混合物搅拌3小时。LC-MS显示部分转化。让反应混合物在室温搅拌再18小时。LC-MS显示完全转化。用3N HCl(水溶液)淬灭反应混合物。使混合物在室温搅拌30min。在反相HPLC上纯化粗物质，得到155mg呈白色固体的产物(非对映异构体混合物)。HPLC保留时间＝0.94min(条件G)；LC/MS M+1＝379。
异构体的手性SFC分离：拆分约100mg样品。馏分(“峰-1”、“峰-2”、“峰-3”及“峰-4”)收集于MeOH w/0.1％DEA中。基于制备型SFC色谱图估计各馏分的异构纯度为大于95％。实验详细内容：制备型色谱条件：仪器：Berger SFC MGII；柱：Phenomenex LUX Cellulose2 25×3cm ID,5μm；流速：85.0mL/min；流动相：65/35CO2/MeOH w/0.1％DEA；检测波长：280nm；样品制备及注射体积：500μL 100mg，已溶于4.5mL MeOH中。分析型色谱条件：仪器：Berger分析型SFC；柱：Phenomenex LUX Cellulose 2 250×4.6mm ID,5μm；流速：2.0mL/min；流动相：65/35CO2/MeOH w/0.1％DEA；以1:10:10比分离得具有一个次峰及两个主峰的三个馏分。实施例398：次要馏分，分析型SFC保留时间：12.58min。实施例399：主要馏分1，分析型SFC保留时间：13.87min；HPLC保留时间＝0.88min(条件G)LC/MS M+1＝379。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.31-7.22(m,4H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.06(m,2H),4.34(t,J＝6.8Hz,2H),3.54-3.42(m,2H),3.12-3.04(m,1H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H),2.76-2.69(m,2H),2.66(t,J＝6.6Hz,2H),2.23(dd,J＝13.2,7.7Hz,1H),2.07-1.88(m,2H),1.85-1.66(m,4H),1.60-1.51(m,1H)。实施例400：主要馏分2，分析型SFC保留时间：15.56min；HPLC保留时间＝0.88min(条件G)LC/MS M+1＝379。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.22(m,4H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.03(m,2H),4.33(t,J＝6.9Hz,2H),3.53-3.42(m,2H),3.10-3.03(m,1H),3.02-2.97(m,2H),2.71(t,J＝6.1Hz,2H),2.65(t,J＝6.7Hz,2H),2.23(dd,J＝13.2,7.5Hz,1H),2.05-1.87(m,2H),1.85-1.66(m,4H),1.55(t,J＝12.3Hz,1H)。
实施例401
(E)-1-((R)-6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酮O-(2-甲氧基苄基)肟
Figure GDA0001502294080001701
制备401A：1-((R)-6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酮
Figure GDA0001502294080001702
将(5R,7S)-7-((R)-6-乙酰基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(200mg，0.638mmol)在DCM(5ml)的溶液及氢氧化锂水合物(402mg，9.57mmol)与THF(4ml)及水(1ml)混合且在100℃搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化混合物：Phenomenex LunaC 18 5μ(21.2×150mm)，溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，起始时的B％＝0，最终的B％＝100。梯度时间15min，停止时间22min。(140mg)，LC/MS M+1＝288
实施例401：
将2滴1N HCl添加至1-((S)-6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酮(15mg，0.052mmol)及O-(2-甲氧基苄基)羟胺(40.0mg，0.261mmol)在EtOH(1.5ml)中的混合物。在室温搅拌混合物2h。LC-MS显示完全转化。通过制备型HPLC纯化混合物：Phenomenex Luna C 185μ(21.2×150mm)，溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，起始时的B％＝0，最终的％B＝100。梯度时间15min，停止时间25min。(15mg，呈TFA盐)。LC/MS M+1＝423。HPLC：Rt＝7.50min(条件L)。1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.36-7.19(m,2H),7.10-6.86(m,5H),5.18-5.05(m,2H),3.90-3.79(m,3H),3.72-3.56(m,2H),3.20-3.04(m,1H),2.93-2.75(m,4H),2.64-2.54(m,1H),2.43(dd,J＝13.9,6.6Hz,1H),2.21-1.83(m,8H),1.80-1.63(m,2H)。
按照实施例401的一般操作制得表27中的实施例。
表27
Figure GDA0001502294080001711
Figure GDA0001502294080001721
磷酸化实施例
实施例412
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-2-((戊基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)环戊基)甲酯
Figure GDA0001502294080001722
在0℃于氮气下，将磷酰氯(0.011mL，0.082mmol)添加至经搅拌的((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-2-((戊基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)环戊基)甲醇(2.6mg，7.44μmol)在无水乙腈(1mL)中的溶液。在相同温度搅拌所获得的澄清溶液5min，随后在室温搅拌2h。添加额外的磷酰氯(0.040mL)且在室温搅拌混合物3h，再添加水(0.3mL)。在室温搅拌该混合物过夜。使用反相HPLC(Phenomenex AXIA 5μ21.2×100mm；历时8min从20％变为100％溶剂B的梯度；溶剂A：0.1％TFA含于水中；溶剂B：0.1％TFA含于乙腈中)纯化，浓缩，然后冷冻干燥，得到呈白色固体的磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-2-((戊基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)环戊基)甲酯(1.5mg，3.32μmol)。LC/MS M+1＝430。HPLC保留时间＝6.81min(条件L)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ6.84-6.69(m,3H),4.32-4.21(m,2H),4.06-3.97(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.51(t,J＝6.5Hz,2H),3.15-3.06(m,1H),2.47(dd,J＝13.0,6.7Hz,1H),2.14-2.06(m,1H),2.04-1.83(m,3H),1.67(t,J＝12.8Hz,1H),1.62-1.55(m,2H),1.37-1.32(m,4H),0.95-0.88(m,3H)。
按照实施例412的一般操作制得表28中的磷酸酯样品(R1为-OP(O)(OH)2)。
表28
Figure GDA0001502294080001731
Figure GDA0001502294080001741
Figure GDA0001502294080001751
Figure GDA0001502294080001761
Figure GDA0001502294080001771
Figure GDA0001502294080001781
实施例667
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((6S)-6-((苯基亚磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯
Figure GDA0001502294080001782
将77％m-CPBA(2.003mg，8.94μmol)添加至经搅拌的磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯基硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(4mg，8.94μmol)、DMSO(0.013mL，0.179mmol)及L-10-(-)-樟脑磺酸(10.38mg，0.045mmol)在经干冰冷却的二氯甲烷(0.5mL)及甲醇(0.2mL)中的澄清溶液。历时50min将温度提高至0℃。在0℃搅拌混合物30min，随后在室温搅拌30min。浓缩混合物。使用反相HPLC(Waters Xbridge C18 19×100mm；历时8min从20％变为100％溶剂B的梯度；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化，浓缩，然后冷冻干燥，得到呈白色固体的磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((6S)-6-((苯基亚磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(3.6mg，7.38μmol)。LC/MS M+1＝464。HPLC保留时间＝6.43min(条件L)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.73-7.67(m,2H),7.63-7.56(m,3H),7.08-6.96(m,3H),3.99-3.87(m,2H),3.18-3.09(m,1H),3.02(ddd,J＝13.0,7.3,5.4Hz,1H),2.96-2.79(m,3H),2.73-2.56(m,1H),2.49(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),2.41-2.11(m,3H),2.07-1.89(m,4H),1.78-1.58(m,2H)。
按照实施例667的一般操作制得表29中的实施例。
表29
Figure GDA0001502294080001791
实施例669
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯基磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯
Figure GDA0001502294080001792
将77％m-CPBA(4.01mg，0.018mmol)添加至经搅拌的磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯基硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(4mg，8.94μmol)及L-10-(-)-樟脑磺酸(10.38mg，0.045mmol)在二氯甲烷(0.5mL)及甲醇(0.2mL)中的澄清溶液。在室温搅拌混合物2h，再浓缩。使用反相HPLC(Waters Xbridge C18 19×100mm；历时8min从20％变为100％溶剂B的梯度；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化，浓缩，然后冷冻干燥，得到呈白色固体的磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯基磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(3.3mg，6.88μmol)。LC/MS M+1＝480。HPLC保留时间＝6.98min(条件L)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98-7.92(m,2H),7.77-7.72(m,1H),7.68-7.59(m,2H),6.99(q,J＝7.9Hz,3H),3.98-3.84(m,2H),3.25(dd,J＝6.4,5.1Hz,2H),3.03-2.95(m,1H),2.84-2.76(m,2H),2.60(dd,J＝16.6,9.6Hz,1H),2.48(dd,J＝13.1,6.7Hz,1H),2.37(br.s.,1H),2.18-1.87(m,6H),1.76-1.56(m,2H)。
实施例672及673
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(672)及((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(673)
Figure GDA0001502294080001801
制备672A：5-甲氧基戊-1-炔
Figure GDA0001502294080001802
历时15分钟将氢化钠(1032mg，25.8mmol)逐份地添加至戊-4-炔-1-醇(2mL，21.49mmol)在THF(20mL)中的混合物。于添加之后搅拌反应混合物30分钟且随后添加甲基碘(2.69mL，43.0mmol)。在40℃加热反应混合物6h。移除等分试样，浓缩，然后通过NMR检查。反应未完成。添加额外的氢化钠(1032mg，25.8mmol)及甲基碘(2.69mL，43.0mmol)且在40℃搅拌反应混合物过夜。等分试样的检查显示反应完成。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在90至100℃蒸馏粗产物，得到呈澄清液体的5-甲氧基戊-1-炔(950mg，9.68mmol)。
制备672B：(5R,7S)-7-(6-(5-甲氧基戊-1-炔-1-基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001811
将5-甲氧基戊-1-炔(1.587g，16.17mmol)添加至三氟甲磺酸6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-3,4-二氢萘-2-基酯(1.35g，3.23mmol)、碘化铜(I)(0.062g，0.323mmol)及二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.227g，0.323mmol)在TEA(3mL)中的混合物。在60℃加热反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用1M HCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经12CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质。分离馏分28至33，浓缩，然后在真空中干燥，得到(5R,7S)-7-(6-(5-甲氧基戊-1-炔-1-基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(1g，2.74mmol)。HPLC保留时间＝1.00min(条件A)；LC/MS M+1＝346；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.08-6.89(m,3H),6.69(s,1H),5.62(s,1H),4.44-4.22(m,2H),3.52(t,J＝6.2Hz,2H),3.39(s,3H),3.14-2.97(m,1H),2.83(t,J＝8.1Hz,2H),2.50(t,J＝7.2Hz,2H),2.46-2.39(m,2H),2.33(dd,J＝13.2,7.3Hz,1H),2.21-2.09(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.85(quin,J＝6.7Hz,3H)。
制备672C及673C：(5R,7S)-7-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(672C-异构体1)及(5R,7S)-7-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(673-异构体2)
Figure GDA0001502294080001821
将皮尔曼催化剂(20.17mg，0.144mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-(5-甲氧基戊-1-炔-1-基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(105mg，0.287mmol)在MeOH(10mL)中的混合物。在氢气气囊下氢化反应混合物1小时。LCMS显示完全氢化。通过过滤移除催化剂。在真空中浓缩混合物，得到105mg所需产物。使用手性AD-H 25×3cm ID,5μm于SFC条件(30％MeOH含于CO2中)下分离单个异构体。获得两个馏分且浓缩至干燥。峰1：所回收的(5R,7S)-7-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(40mg，0.108mmol)。峰2：所回收的(5R,7S)-7-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(38mg，0.102mmol)。
实施例672：
将1N NaOH(0.5mL)添加至(5R,7S)-7-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(40mg，0.108mmol)在DMSO(0.5mL)及MeOH(1mL)中的混合物。在95℃加热反应混合物2小时。随后，使混合物冷却且随后用TFA酸化。过滤混合物且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分及冷冻干燥过夜。回收得((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(32mg，0.067mmol)。HPLC保留时间＝8.15min(条件L)；CD3OD中的LC/MS M+1＝346；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.05-6.94(m,3H),3.72-3.56(m,2H),3.42(t,J＝6.5Hz,2H),3.34(s,3H),3.19-3.03(m,1H),2.91-2.70(m,3H),2.50-2.28(m,2H),2.20-2.04(m,1H),2.03-1.86(m,4H),1.79-1.65(m,2H),1.61(quin,J＝7.0Hz,2H),1.53-1.23(m,7H)。
实施例673：
将1N NaOH(0.5mL)添加至(5R,7S)-7-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(40mg，0.108mmol)在DMSO(0.5mL)及MeOH(1mL)中的混合物。在95℃加热反应混合物2小时。使混合物冷却且随后用TFA酸化。过滤混合物且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分及冷冻干燥过夜。回收得((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(26mg，0.055mmol)。HPLC保留时间＝8.16min(条件L)；LC/MS M+1＝346；CD3OD中的1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.02-6.96(m,3H),3.71-3.56(m,2H),3.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.34(s,3H),3.18-3.02(m,1H),2.90-2.71(m,3H),2.49-2.29(m,2H),2.12(d,J＝2.9Hz,1H),2.02-1.87(m,4H),1.79-1.66(m,2H),1.66-1.55(m,2H),1.52-1.32(m,7H)。
实施例674及675
((1R,3R)-1-氨基-3-(6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001831
制备674A：(5R,7R)-7-(6-(5-甲氧基戊-1-炔-1-基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧代-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001832
将5-甲氧基戊-1-炔(153mg，1.557mmol)添加至三氟甲磺酸6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-3,4-二氢萘-2-基酯(130mg，0.311mmol)、碘化铜(I)(5.93mg，0.031mmol)及二(三苯基膦)氯化钯(II)(21.86mg，0.031mmol)在TEA(311μl)中的混合物。在60℃搅拌混合物1小时。LCMS显示完全转化。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后减压浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经12CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质，可得到(5R,7R)-7-(6-(5-甲氧基戊-1-炔-1-基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(70mg，0.192mmol)。HPLC保留时间＝0.99min(条件G)LC/MS M+1＝366.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.06-6.98(m,2H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),6.63(s,1H),4.34(dd,J＝12.5,7.9Hz,2H),3.52(t,J＝6.3Hz,2H),3.36(s,3H),3.29-3.17(m,1H),2.78(t,J＝8.1Hz,2H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.40-2.31(m,2H),2.26(dd,J＝13.3,7.4Hz,1H),2.21-2.10(m,2H),2.03-1.91(m,1H),1.91-1.63(m,4H)。
制备674B：(5R,7R)-7-(6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001841
在室温，将氢氧化钯/炭(26.9mg，0.038mmol)添加至(5R,7R)-7-(6-(5-甲氧基戊-1-炔-1-基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(70mg，0.192mmol)在EtOH(1596μl)及EtOAc(319μl)中的溶液。用氢气净化反应混合物且在氢气下搅拌过夜。LCMS显示完全转化。通过硅藻土过滤悬浮液及浓缩，得到呈白色固体的(5R,7R)-7-(6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(70mg，0.188mmol)。HPLC保留时间＝1.12min(条件G)LC/MS M+1＝418.3。使用手性OJ-H 25×3cm ID,5μm于SFC条件(30％MeOH含于CO2中)下分离单个异构体。获得两个馏分且浓缩至干燥。
实施例674及675：((1R,3R)-1-氨基-3-(6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001842
将NaOH(565μl，0.565mmol)添加至(5R,7R)-7-(6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(21mg，0.057mmol)在二噁烷(565μl)中的溶液。将温度提高至98℃及LCMS显示在2h后完全转化。用EtOAc稀释反应混合物且用EtOAc反萃取水层。制备型HPLC纯化：HPLC：条件＝2mL注射，梯度时间为5min，起始时的B＝20％至100％，停止时间为15min，溶剂A＝0.1％TFA/水，溶剂B＝0.1％TFA/MeCN，柱＝LUNA，波长为220nm。随后通过DCM/1N NaOH萃取使产物游离碱化，得到((1R,3R)-1-氨基-3-(6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(10mg，0.028mmol)。
异构体1。HPLC保留时间＝8.18min(条件L)；LC/MS M+1＝346.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.04-6.92(m,3H),3.71-3.58(m,2H),3.42(t,J＝6.5Hz,2H),3.39(s,3H),3.31-3.25(m,1H),2.88-2.72(m,3H),2.36(dd,J＝16.4,10.5Hz,1H),2.26-2.11(m,3H),2.02-1.91(m,1H),1.89-1.73(m,3H),1.73-1.66(m,1H),1.66-1.53(m,2H),1.52-1.32(m,7H)。异构体2：HPLC保留时间＝8.17min(条件L)；LC/MS M+1＝346.4；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.04-6.92(m,3H),3.71-3.58(m,2H),3.42(t,J＝6.5Hz,2H),3.39(s,3H),3.31-3.25(m,1H),2.88-2.72(m,3H),2.36(dd,J＝16.4,10.5Hz,1H),2.26-2.11(m,3H),2.02-1.91(m,1H),1.89-1.73(m,3H),1.73-1.66(m,1H),1.66-1.53(m,2H),1.52-1.32(m,7H)。
实施例676及677
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(676)及((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(677)
Figure GDA0001502294080001851
制备676A：(5R,7S)-7-(6-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001852
将1-乙炔基-3-甲氧基苯(0.091mL，0.719mmol)添加至三氟甲磺酸6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-3,4-二氢萘-2-基酯(100mg，0.240mmol)、碘化铜(I)(4.56mg，0.024mmol)及二(三苯基膦)氯化钯(II)(16.82mg，0.024mmol)在TEA(3mL)中的混合物。在60℃加热反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用1M HCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经20CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(12g)上纯化粗物质。分离馏分15至17，浓缩，然后在真空中干燥，得到(5R,7S)-7-(6-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(68mg，0.170mmol)。HPLC保留时间＝1.09min(条件A)；LC/MS M+1＝400；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.30-7.22(m,1H),7.14-6.97(m,5H),6.92(ddd,J＝8.4,2.6,0.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.42-6.01(m,1H),4.84(s,3H),4.41-4.25(m,2H),3.33(dt,J＝3.2,1.6Hz,2H),3.06(tt,J＝11.0,7.2Hz,1H),2.86(t,J＝8.1Hz,2H),2.49(td,J＝8.1,1.3Hz,2H),2.30(dd,J＝13.0,7.3Hz,1H),2.19-2.05(m,2H),2.00-1.74(m,3H)。
制备676B及677B：(5R,7S)-7-((R)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(677B)及(5R,7S)-7-((S)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(677B)
Figure GDA0001502294080001861
将皮尔曼催化剂(23.90mg，0.170mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(68mg，0.170mmol)在MeOH(3mL)及乙酸乙酯(1mL)中的混合物。在氢气气囊下氢化反应混合物1小时。过滤混合物以移除催化剂且在真空中浓缩。使用手性AS-H25×3cm ID,5μm于SFC条件(37％MeOH含于CO2中)下分离单个异构体。获得两个馏分且浓缩至干燥。异构体1：所回收的(5R,7S)-7-(6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(17mg，0.042mmol)。异构体2：所回收的(5R,7S)-7-(6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(16mg，0.039mmol)。
实施例676：
将1N NaOH(1mL)添加至(5R,7S)-7-(6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(异构体1，17mg，0.042mmol)在MeOH(1mL)及DMSO(0.5mL)中的混合物。在90℃加热该反应混合物过夜，且随后冷却且用TFA酸化。过滤混合物且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分且冷冻干燥过夜。回收得((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(14mg，0.028mmol)。HPLC保留时间＝8.91min(条件L)。LC/MS M+1＝380。CD3OD中的1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.05-6.96(m,3H),6.85-6.76(m,2H),6.74(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.71-3.56(m,2H),3.19-3.02(m,1H),2.89(dd,J＝16.4,3.6Hz,1H),2.83-2.75(m,2H),2.75-2.68(m,2H),2.50-2.35(m,2H),2.20-2.06(m,1H),2.06-1.87(m,4H),1.82-1.61(m,4H),1.53-1.36(m,1H)。
实施例677：
将1N NaOH(1mL)添加至(5R,7S)-7-(6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(异构体2，16mg，0.042mmol)在MeOH(1mL)及DMSO(0.5mL)中的混合物。在90℃加热反应混合物过夜，且随后冷却且用TFA酸化。过滤混合物且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分且冷冻干燥过夜。回收得((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(14mg，0.028mmol)。HPLC保留时间＝8.89min(条件L)；LC/MS M+1＝380；CD3OD中的1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.04-6.97(m,3H),6.85-6.77(m,2H),6.74(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.71-3.57(m,2H),3.20-3.02(m,1H),2.89(dd,J＝16.5,3.3Hz,1H),2.83-2.75(m,2H),2.75-2.69(m,2H),2.50-2.36(m,2H),2.19-2.06(m,1H),2.06-1.88(m,4H),1.81-1.64(m,4H),1.44(dtd,J＝12.8,10.4,5.9Hz,1H)。
实施例678及679
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(678)及((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(679)
Figure GDA0001502294080001881
制备678A：4-甲基苯磺酸3-(6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙酯
Figure GDA0001502294080001882
将苄基炔丙基醚(0.572mL，3.95mmol)添加至三氟甲磺酸6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-3,4-二氢萘-2-基酯(330mg，0.791mmol)、碘化亚铜(I)(15.06mg，0.079mmol)及二(三苯基膦)氯化钯(II)(55.5mg，0.079mmol)在TEA(3mL)中的混合物。在室温搅拌反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用1M HCl洗涤。采用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经12CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质。分离馏分28至31，浓缩，然后在真空中干燥。将固体物质溶于MeOH(10mL)中且添加皮尔曼催化剂(111mg，0.791mmol)。在气囊压力下氢化反应混合物18小时。过滤混合物以移除催化剂且在真空中浓缩。将固体溶于吡啶(5mL)中且随后添加对甲苯磺酰氯(452mg，2.372mmol)。2小时后，添加额外的对甲苯磺酰氯(452mg，2.372mmol)。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经20CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质。浓缩馏分20至22且在真空中干燥，得到4-甲基苯磺酸3-(6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙酯(200mg，0.414mmol)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),7.05-6.89(m,3H),5.54(s,1H),4.41-4.24(m,2H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),3.11-2.95(m,1H),2.77(td,J＝10.0,5.4Hz,3H),2.47(s,3H),2.40-2.26(m,2H),2.21-2.08(m,2H),2.03-1.73(m,6H),1.70-1.55(m,2H),1.48-1.32(m,2H)。
制备678B及679B：(5R,7S)-7-((R)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(678B)及(5R,7S)-7-((R)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(679B)
Figure GDA0001502294080001891
将钠(114mg，4.96mmol)添加至乙醇(0.5mL，0.248mmol)。搅拌混合物直到钠金属消耗。添加4-甲基苯磺酸3-(6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙酯(120mg，0.248mmol)在DMF中的溶液且在室温搅拌反应混合物。搅拌反应混合物12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经21CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(12g)上纯化粗物质。回收得65mg异构体混合物。使用手性AS-H 25×3cm ID,5μm于SFC条件(27％MeOH含于CO2中)下分离单个异构体。获得两个馏分且浓缩至干燥。异构体1：所回收的(5R,7S)-7-((R)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(30mg，0.084mmol)。异构体2：所回收的(5R,7S)-7-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(31mg，0.087mmol)。
实施例678：
将1N NaOH添加至(5R,7S)-7-((R)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(30mg，0.084mmol)在DMSO(1mL)及MeOH(1mL)中的混合物。在95℃加热反应混合物过夜。使混合物冷却且用TFA酸化。过滤混合物且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分且冷冻干燥过夜。将物质倒入1N NaOH(50mL)中，搅拌1小时，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(21mg，0.060mmol)。HPLC保留时间＝6.57min(条件L)；LC/MS M+1＝332；CD3OD中的1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.10-6.78(m,3H),3.61-3.40(m,6H),3.02(tt,J＝11.2,7.0Hz,1H),2.90-2.70(m,3H),2.37(dd,J＝16.3,10.3Hz,1H),2.23(dd,J＝13.1,7.6Hz,1H),2.09-1.85(m,3H),1.85-1.64(m,5H),1.61-1.51(m,1H),1.49-1.31(m,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例679：
将1N NaOH添加至(5R,7S)-7-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(30mg，0.084mmol)在DMSO(1mL)及MeOH(1mL)中的混合物。在95℃加热反应混合物过夜。使混合物冷却，用TFA酸化，过滤，然后通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分且冷冻干燥过夜。将物质倒入1N NaOH(50mL)中，搅拌1小时，然后用EtOAc萃取(×)。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(18mg，0.049mmol)。HPLC保留时间＝6.57min(条件L)；LC/MS M+1＝332；CD3OD中的1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.20-6.76(m,3H),3.59-3.43(m,6H),3.03(tt,J＝11.2,7.0Hz,1H),2.90-2.67(m,3H),2.36(dd,J＝16.2,10.5Hz,1H),2.26(dd,J＝12.8,7.0Hz,1H),2.09-1.88(m,3H),1.88-1.74(m,2H),1.74-1.64(m,3H),1.59(t,J＝12.4Hz,1H),1.50-1.28(m,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例680
((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001901
制备680A：(5R,7R)-7-((R)-6-(丁-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001911
在室温，将烯丙基溴化镁(1100μl，10.98mmol)添加至4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(250mg，0.549mmol)及溴化亚铜(I)(157mg，1.098mmol)在THF(5mL)中的溶液且在室温搅拌16h。用饱和NH3Cl及水稀释反应混合物且用EtOAc萃取。收集有机层，于Na2SO4上干燥，在旋转蒸发器上浓缩，得到(5R,7S)-7-((S)-6-(4-(二甲基氨基)苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮，LC/MS M+1＝326。
制备680B：3-((S)-6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙醛。
Figure GDA0001502294080001912
在室温，将NMO(158mg，1.352mmol)及四氧化锇(6.37μl，0.020mmol)添加至(5R,7R)-7-((R)-6-(丁-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(220mg，0.676mmol)在THF(15mL)中的溶液且在室温搅拌16h。添加过碘酸钠(578mg，2.70mmol)在H2O(1mL)中的溶液且形成沉淀。在室温于氮气下剧烈搅拌混合物30min。用饱和NH4Cl及水稀释反应混合物且用EtOAc萃取。收集有机层，于Na2SO4上干燥，在旋转蒸发器上浓缩，得到3-((S)-6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙醛，LC/MS M+1＝328。
制备680C：(5R,7R)-7-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。
Figure GDA0001502294080001921
将0℃的氯化铁(III)(9.91mg，0.061mmol)添加至3-((S)-6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙醛(200mg，0.611mmol)、乙氧基三甲基甲硅烷(361mg，3.05mmol)、三乙基甲硅烷(355mg，3.05mmol)在硝基甲烷(2mL)中的溶液，且在室温搅拌16h。过滤混合物且通过制备型HPLC纯化，得到(5R,7R)-7-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮，LC/MS M+1＝358。
实施例680：
将LiOH(15.77mg，0.659mmol)添加至从前一步骤获得的粗(5R,7R)-7-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮含在二噁烷(3mL)及水(1mL)中的溶液，且在100℃搅拌16h。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取。收集有机层，于Na2SO4上干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化该粗产物：柱Phenomenex Luna C18 5μ21.2×100mm，溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，梯度时间＝15min，开始时的B＝0％，最终B为100％，停止时间25min，((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((Z)-己-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇，LC/MS M+1＝332。HPLC法：L；HPLC保留时间6.86(min)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.00-6.90(m,3H),3.60–3.50(m,6H),2.80-2.60(m,3H),2.41–1.80(m,6H),1.78-1.30(m,9H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例681及682
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(681)及((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(682)
Figure GDA0001502294080001922
制备681A：(5R,7S)-7-(6-((2-甲氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001931
将1-乙炔基-2-甲氧基苯(0.059mL，0.460mmol)添加至三氟甲磺酸6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-3,4-二氢萘-2-基酯(64mg，0.153mmol)、碘化亚铜(I)(2.92mg，0.015mmol)及二(三苯基膦)氯化钯(II)(10.76mg，0.015mmol)在TEA(3mL)中的混合物。在60℃加热反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用1M HCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经12CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(24g)上纯化粗物质。分离馏分20至23，浓缩，然后在真空中干燥，得到(5R,7S)-7-(6-((2-甲氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(45mg，0.113mmol)。HPLC保留时间＝1.07min(条件A)LC/MS M+1＝400。
制备681B及682B：(5R,7S)-7-(6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001932
将皮尔曼催化剂(15.82mg，0.113mmol)添加至(5R,7S)-7-(6-((2-甲氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(45mg，0.113mmol)在MeOH(5mL)中的混合物。在氢气气囊下氢化反应混合物过夜。过滤混合物以移除催化剂且随后在真空中浓缩，得到45mg异构体混合物。使用手性OJ-H 25×3cm ID,5μm于SFC条件(35％MeOH含于CO2中)下分离单个异构体。获得两个馏分且浓缩至干燥。异构体1：所回收的(5R,7S)-7-(6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(14mg，0.035mmol)。异构体2：所回收的(5R,7S)-7-(6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(14mg，0.035mmol)。
实施例681：
将1N NaOH(0.5mL)添加至(5R,7S)-7-(6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(40mg，0.108mmol)在DMSO(0.5mL)及MeOH(1mL)中的混合物。在95℃加热反应混合物4小时，冷却，且随后用TFA酸化。过滤混合物且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分且冷冻干燥过夜，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(26mg，0.055mmol)。HPLC保留时间＝8.87min(条件L)；LC/MS M+1＝380；CD3OD中的1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.21-7.10(m,2H),7.05-6.96(m,3H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),6.86(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.72-3.54(m,2H),3.20-3.03(m,1H),2.97-2.69(m,5H),2.48-2.35(m,2H),2.21-1.86(m,5H),1.80-1.57(m,4H),1.52-1.36(m,1H)。
实施例682：
将1N NaOH(0.5mL)添加至(5R,7S)-7-(6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(40mg，0.108mmol)在DMSO(0.5mL)及MeOH(1mL)中的混合物。在95℃加热反应混合物4小时，冷却，且随后用TFA酸化。过滤混合物且通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分且冷冻干燥过夜，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(26mg，0.055mmol)。HPLC保留时间＝8.97min(条件L)；LC/MS M+1＝380；MS(m+1)＝380；CD3OD中的1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.21-7.10(m,2H),7.04-6.97(m,3H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),6.86(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.72-3.54(m,2H),3.19-3.03(m,1H),2.96-2.70(m,5H),2.49-2.35(m,2H),2.20-1.87(m,5H),1.82-1.57(m,4H),1.43(dtd,J＝12.8,10.5,6.1Hz,1H)。
实施例683
((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001951
制备683A：(5R,7R)-7-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001952
在-78℃于氮气下，将Grignard试剂(2-甲氧基苄基)氯化镁(2195μl，0.549mmol)添加至经搅拌的4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(50mg，0.110mmol)及溴化亚铜(I)(31.5mg，0.220mmol)在THF(10ml)中的混合物。在-78℃搅拌混合物及缓慢地提高至室温且搅拌2天。在60℃再加热混合物6h。使反应混合物冷却降至0℃。随后，添加1ml水且将混合物与EtOAc(30ml)及水(20ml)混合。分离有机相且用饱和NH4Cl(2×20ml)及盐水(20ml)洗涤。于无水硫酸钠上干燥有机溶液并浓缩。使用ISCO(24g硅胶柱，EtOAc/己烷从0％变为60％的梯度洗脱)进行快速色谱纯化，得到(5R,7R)-7-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮。LC/MS M+1＝406。
制备683B：((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇。
Figure GDA0001502294080001953
将(5R,7R)-7-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮与1,4-二噁烷(2ml)、水(0.5ml)及氢氧化锂水合物(69.1mg，1.646mmol)混合。于氮气下在100℃搅拌混合物过夜。使混合物冷却及过滤，在真空下浓缩滤液且将残余物溶于DCM(20ml)中，用水(5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空下浓缩。冷冻干燥残余物，得到((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(25mg，两个步骤)。LC/MS M+1＝380。HPLC条件：L；HPLC保留时间7.84(min)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.24-7.09(m,2H),7.03-6.80(m,5H),3.83(s,3H),3.59-3.42(m,2H),2.98-2.67(m,5H),2.40(dd,J＝15.4,10.6Hz,1H),2.26-1.83(m,4H),1.79-1.54(m,6H),1.50-1.25(m,2H)。
实施例684
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001961
制备684A：(5R,7S)-7-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[44]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080001962
将含在t-BuOH(1M)中的叔丁醇钾(790μl，0.790mmol)添加至3-甲氧基苯酚(123mg，0.988mmol)在无水DMF(3ml)中的溶液。于室温搅拌30min之后，添加4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(90mg，0.198mmol)在DMF(2ml)中的溶液且在65℃搅拌混合物4h。用0℃的水(5ml)淬灭反应混合物。将混合物溶解于EtOAc(30ml)中，用饱和NaHCO3(3×20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空下浓缩。残余物进行快速色谱纯化(12g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从0％变为70％的梯度洗脱，梯度时间＝18min，超出该时间在45％EtOAc)，得到(5R,7S)-7-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(70mg)。LC/MS M+1＝408。
实施例684：
将(5R,7S)-7-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(25mg，0.061mmol)在二噁烷(2ml)中的溶于与水(0.5ml)混合且添加氢氧化锂水合物(25.7mg，0.613mmol)，于氮气下在100℃搅拌混合物16h。在冷却之后，过滤混合物且用MeOH洗涤，蒸发已合并的溶剂且通过制备型HPLC纯化残余物：柱Phenomenex Luna C18 5μ21.2×100mm，溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，梯度时间＝15min，开始时的B＝0％，最终B为100％，停止时间20min。用饱和NaHCO3碱化所收集的馏分，在真空下浓缩且用DCM(3×20ml)萃取水层，将其干燥(Na2SO4)，然后在真空下浓缩，得到呈白色固体的((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(15mg)。LC/MS M+1＝382。HPLC保留时间＝7.19分钟(条件L)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.25-7.12(m,1H),7.07-6.96(m,3H),6.59-6.47(m,3H),3.94(d,J＝6.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.65-3.48(m,2H),3.15-2.80(m,4H),2.59(dd,J＝16.4,10.5Hz,1H),2.40-1.79(m,7H),1.70-1.51(m,2H)。
实施例685
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001971
使用(5R,7S)-7-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮按照实施例684的一般操作制得实施例685。MW381.2；MS(M+1)＝382；HPLC方法L,HPLC保留时间：8.20min。
实施例686及687
((1R,3R)-1-氨基-3-(6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080001981
制备686A：(E)-2-(4-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)亚苄基)琥珀酸
Figure GDA0001502294080001982
将水(4.50ml)缓慢地添加至K2CO3(0.980g，7.09mmol)、(5R,7R)-7-(4-溴苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(1.5g，5.06mmol)及衣康酸(0.857g，6.58mmol)在乙腈(14.98ml)中的混合物。搅拌混合物直到停止放出CO2且随后用氮气鼓泡5min。随后添加乙酸钯(II)(0.057g，0.253mmol)及三邻甲苯基膦(0.154g，0.506mmol)。将氮气鼓泡通过反应混合物再10分钟。在85℃用回流冷凝器加热反应混合物过夜。根据LCMS，反应完成。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用1N NaOH洗涤两次。将水层合并且用浓HCl酸化至pH为1至2。用EtOAC萃取水层数次。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩，得到(E)-2-(4-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)亚苄基)琥珀酸(1.907g，5.52mmol)。HPLC保留时间＝0.63min(条件G)LC/MS M+1＝346.3。
制备686B：2-(4-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)苄基)琥珀酸
Figure GDA0001502294080001983
将皮尔曼催化剂(0.356g，0.507mmol)添加至(E)-2-(4-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)亚苄基)琥珀酸(1.75g，5.07mmol)在MeOH(100mL)中的混合物。在氢气气氛下搅拌反应混合物过夜。LCMS显示完全转化。通过通过硅藻土过滤移除催化剂且于减压浓缩之后获得2-(4-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)苄基)琥珀酸(2g，5.76mmol)。HPLC保留时间＝0.63min(条件G)LC/MS M+1＝348.3。
制备686C：4-氧代-6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080001991
将2-(4-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)苄基)琥珀酸(1.761g，5.07mmol)添加至硫酸(30mL)。在室温搅拌溶液过夜。LCMS显示完全转化。使溶液冷却至0℃随后逐滴添加MeOH(25.4ml)。2小时后，如通过LCMS判断，反应完成。将反应混合物倒至冰上且用EtOAC萃取水层数次直到如通过LCMS判断显示水层不含所需产物。通过使用100％己烷至100％EtOAc作为洗脱剂的ISCO纯化所得固体，得到4-氧代-6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(1.54g，4.48mmol)。HPLC保留时间＝0.74min(条件G)。LC/MS M+1＝344.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),6.48(br.s.,1H),4.45-4.32(m,3H),3.79-3.71(m,3H),3.37-3.16(m,4H),3.05-2.91(m,1H),2.91-2.81(m,1H),2.43(dd,J＝13.6,7.5Hz,1H),2.35-2.22(m,1H),2.22-2.14(m,1H),2.11-2.00(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.82-1.70(m,1H)。
制备686D：6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯
Figure GDA0001502294080001992
将Pd(OH)2(0.630g，0.448mmol)添加至4-氧代-6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(1.54g，4.48mmol)在EtOH(44.8ml)中的溶液。将反应混合物置于氮气气氛下过夜。LCMS显示完全转化。经硅藻土过滤混合物以移除催化剂且在减压浓缩溶液，得到6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(1.45g，4.40mmol)。HPLC保留时间＝0.87min(条件G)LC/MS M+1＝330.3。
制备686E：(5R,7R)-7-(6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080002001
将硼氢化锂在THF中的溶液(4.10mL，8.20mmol)添加至6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(1.35g，4.10mmol)在THF(100mL)中的混合物。在60℃加热反应混合物过夜。使混合物冷却且用水淬灭反应混合物。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到(5R,7R)-7-(6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(1g，3.32mmol)。HPLC保留时间＝0.74min(条件G)LC/MS M+1＝302.1；异构体的分离：
仪器：Berger SFC MGIII；SFC制备型条件柱：ChiralPak AD-H 3x25cm,5μm；柱温度40℃；流速：200ml/min；流动相：CO2/MEOH＝60/40；注射操作：迭式(2.5min/1个周期)；样品浓度(mg/mL)；40mg/mL；检测波长：220nm。
异构体1：HPLC保留时间＝0.74min(条件G)LC/MS M+1＝302.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),5.50(br.s.,1H),4.35(q,J＝8.5Hz,2H),3.66(dd,J＝6.3,1.7Hz,2H),3.25-3.09(m,1H),2.95-2.77(m,3H),2.50(dd,J＝16.3,10.8Hz,1H),2.39(dd,J＝13.6,7.5Hz,1H),2.27-2.12(m,2H),2.10-1.93(m,3H),1.87(dd,J＝13.6,11.0Hz,1H),1.81-1.70(m,1H),1.53-1.38(m,2H)。
异构体2：HPLC保留时间＝0.74min(条件G)LC/MS M+1＝302.1。
制备686F及687F：4-甲基苯磺酸(6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯
Figure GDA0001502294080002011
将(5R,7R)-7-(6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(制备686E的异构体1，410mg，1.360mmol)溶于无水吡啶(1360μl)中及以一份添加对甲苯磺酰氯(519mg，2.72mmol)。于室温使所得混合物反应3h。在真空中移除溶剂。将残余物溶于DCM中且加载至具有许多DCM(以防止产物于柱上结晶)的柱上。使用ISCO(40g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从20％变为>100％)进行快速色谱纯化，得到4-甲基苯磺酸(6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(550mg，1.207mmol)。制备686F(异构体1)：HPLC保留时间＝1.00min(条件G)LC/MS M+1＝456.1。
制备687F(异构体2)：HPLC保留时间＝0.99min(条件G)LC/MS M+1＝456.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88-7.78(m,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.33(m,J＝7.9Hz,2H),7.07-6.98(m,1H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(s,1H),5.20(br.s.,1H),4.41-4.25(m,2H),4.02(dd,J＝6.6,2.0Hz,2H),3.23-3.07(m,1H),2.92-2.73(m,3H),2.48(s,3H),2.48-2.28(m,2H),2.28-2.10(m,3H),2.06-1.92(m,2H),1.85(dd,J＝13.6,11.2Hz,1H),1.78-1.65(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.50-1.36(m,1H)。
实施例686及687：
将3-甲氧基苯酚(0.108mL，0.988mmol)添加至4-甲基苯磺酸(6-((5R,7R)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(制备686F，0.030g，0.066mmol)在二噁烷(0.5mL)中的悬浮液随后在室温添加叔丁醇钾(0.074g，0.659mmol)。随后当在LCMS显示起始物质完全消耗时于70℃加热混合物2h。将室温的NaOH(0.5mL，0.500mmol)添加至此溶液。将混合物加热至100℃过夜。LCMS显示起始物质完全消耗。将溶液注射于制备型HPLC上：条件＝2mL注射，梯度时间为5min，起始时的B＝20％至100％，停止时间为15min，溶剂A＝0.1％TFA/水，溶剂B＝0.1％TFA/MeCN，柱＝LUNA，波长为220nm。获得呈白色固体的((1R,3R)-1-氨基-3-(6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(21mg，0.040mmol)，纯度>95％。
按照实施例686的一般操作由制备687F制得实施例687。
实施例686(异构体1)：HPLC保留时间＝8.19min(条件L)；LC/MS M+1＝382.1；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.22-7.12(m,1H),7.09-7.03(m,1H),7.03-6.97(m,2H),6.59-6.48(m,3H),3.94(d,J＝6.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.65(dd,J＝11.9,6.4Hz,2H),2.96(dd,J＝16.6,5.0Hz,1H),2.90-2.82(m,2H),2.60(dd,J＝16.3,10.3Hz,1H),2.33-2.14(m,4H),2.11(s,1H),1.90-1.72(m,3H),1.61(s,1H)。
实施例687(异构体2)：HPLC保留时间＝8.17min(条件L)；LC/MS M+1＝382.1；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.22-7.12(m,1H),7.09-7.03(m,1H),7.03-6.97(m,2H),6.59-6.48(m,3H),3.94(d,J＝6.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.65(dd,J＝11.9,6.4Hz,2H),2.96(dd,J＝16.6,5.0Hz,1H),2.90-2.82(m,2H),2.60(dd,J＝16.3,10.3Hz,1H),2.33-2.14(m,4H),2.11(s,1H),1.90-1.72(m,3H),1.61(s,1H)。
磷酸化实施例
实施例688
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯
Figure GDA0001502294080002021
在室温，将吡啶(15.90μl，0.197mmol)及磷酰氯(14.85mg，0.059mmol)添加至((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(1.5mg，3.93μmol)在MeCN(1ml)中的混合物。在室温搅拌混合物2h。在0℃添加水(0.5ml)且在室温搅拌1 5min。通过制备型(HPLC：柱Phenomenex Luna C18 5μ21.2×100mm。溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，梯度时间＝15min，起始时的B＝0％，最终的B为100％，停止时间为25min)纯化混合物，得到1mg磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯，LC/MSM+1＝462。HPLC Rt＝7.07min(条件L)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.17(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.9Hz,3H),6.60-6.46(m,3H),4.04-3.86(m,4H),3.79(s,3H),3.15(s,1H),3.00-2.81(m,2H),2.66-2.48(m,2H),2.33-1.90(m,8H),1.82-1.68(m,1H)。
按照实施例688的一般操作制得以下化合物：
Figure GDA0001502294080002031
Figure GDA0001502294080002041
实施例672的替代制备
在室温于氮气下，将数滴1,2-二溴乙烷添加至经搅拌的镁(1.814g，74.6mmol)及无水四氢呋喃(3mL)的混合物。搅拌混合物15min，再逐滴添加1-溴-4-甲氧基丁烷(9.76mL，74.6mmol)在无水四氢呋喃(47mL)中的溶液以保持反应混合物温热但不沸腾。于添加之后，在60℃于氮气下搅拌混合物3h。分离溶液且在-78℃于氮气下添加至经搅拌的溴化亚铜(I)(1.071g，7.46mmol)、4-甲基苯磺酸((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(1.7g，3.73mmol)及四氢呋喃(10mL)的混合物。在-78℃搅拌混合物20min，再将温度缓慢提高至室温。在室温搅拌混合物16h。使反应混合物冷却至0℃且添加饱和NH4Cl水溶液以淬灭反应混合物。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NH4Cl水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经20CV，从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质，得到(5R,7S)-7-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(1.3g，3.50mmol)。HPLC保留时间＝1.09min(条件A)；LC/MS M+1＝372.5。
将1N NaOH(10mL)添加至(5R,7S)-7-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(680mg，1.830mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物。在95℃加热反应混合物。于搅拌两天之后，使反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到450mg呈白色固体的实施例672。HPLC保留时间＝7.1min(条件L)；LC/MS M+1＝346。
实施例677的替代制备
将(3-甲氧基苄基)氯化镁(35mL，8.75mmol)添加至0℃的4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(440mg，0.966mmol)及溴化亚铜(I)(277mg，1.932mmol)在THF(10mL)中的混合物。在0℃搅拌混合物及缓慢地提高至室温并搅拌过夜。
使反应混合物冷却降至0℃，添加1ml水且将混合物与EtOAc(80ml)及水(20ml)混合。分离有机相且用饱和NH4Cl(3×30ml)及盐水(20ml)洗涤。于无水硫酸钠上干燥有机溶液并浓缩。使用ISCO(40g硅胶柱，经13CV从0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱)进行快速色谱纯化。分离包含产物的馏分。回收得(5R,7S)-7-((R)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(370mg，0.912mmol)。HPLC保留时间＝1.14min(条件A)；LC/MS M+1＝406。
将1N NaOH添加至(5R,7S)-7-((R)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(370mg，0.912mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物。在95℃加热反应混合物过夜，冷却，用乙酸乙酯稀释，且随后用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在MeCN中湿磨所得油状物且使其搅拌过夜。过滤混合物且在真空中干燥所得固体物质，得到255mg实施例677。HPLC保留时间＝7.73min(条件L)；LC/MS M+1＝380。
实施例679的替代制备1
在-78℃于氮气下，将烯丙基溴化镁(8.78mL，8.78mmol)的1.0M THF溶液添加至经搅拌的溴化亚铜(I)(126mg，0.878mmol)、4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(200mg，0.439mmol)及无水四氢呋喃(5mL)的混合物。在-78℃搅拌混合物20min，再历时20min将温度提高至室温。在室温搅拌混合物5h。缓慢地添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)以淬灭反应混合物。添加己烷(7mL)及水(1mL)。分离水层且用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。于硫酸钠上干燥已合并的有机溶液且在减压浓缩。使用ISCO(4g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从0％变为100％的梯度洗脱)进行快速色谱纯化，得到(5R,7S)-7-((R)-6-(丁-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(90mg，0.277mmol)。HPLC保留时间＝1.14min(条件A)；LC/MS M+1＝326。
在室温，依序将50％NMO(403mg，3.44mmol)及四氧化锇在t-BuOH中的溶液(0.647mL，0.052mmol)添加至(5R,7S)-7-((R)-6-(丁-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(560mg，1.721mmol)在THF(30mL)中的澄清溶液。在室温剧烈搅拌溶液过夜。添加过碘酸钠(1472mg，6.88mmol)在H2O(15mL)中的溶液。在室温于氮气下剧烈搅拌混合物30min。用乙酸乙酯萃取混合物(3×2mL)。干燥(Na2SO4)已合并的乙酸乙酯萃取物并浓缩。使用ISCO(40g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从20％变为100％的梯度洗脱)进行快速色谱纯化，得到3-((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙醛(440mg，1.344mmol)。NMR与所需产物一致。HPLC保留时间＝0.91min(条件A)；LC/MS M+1＝328。
在0℃于氮气下，将氯化铁(34.7mg，0.214mmol)添加至经搅拌的3-((S)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙醛(700mg，2.138mmol)、乙氧基三甲基甲硅烷(1.670mL，10.69mmol)及三乙基甲硅烷(1.707mL，10.69mmol)在硝基甲烷(5mL)中的溶液。在0℃搅拌混合物15min，随后在室温搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经12CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质。回收得(5R,7S)-7-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(660mg，1.846mmol)。HPLC保留时间＝1.06min(条件A)；LC/MS M+1＝356。
将1N NaOH添加至(5R,7S)-7-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(250mg，0.699mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物。在回流下加热反应混合物48h。使混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。通过HPLC分批纯化物质。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从25％变为100％的梯度；30mL/min。分离具有正确质量的馏分，倒入1N NaOH中，用EtOAc萃取(2次)，且随后用1NNaOH再一次洗涤合并在一起的EtOAc层。干燥溶液且在真空中浓缩，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(186mg，0.554mmol)。HPLC保留时间＝7.08min(条件L)；LC/MS M+1＝332。
实施例679的替代制备2
制备(5R,7S)-7-((R)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080002061
将氯化钙(11.1g，100mmol)在EtOH(250ml)中的清悬浮液添加至(R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(40.9g，124mmol)在THF(250ml)中的溶液且使所得溶液冷却至0℃。添加硼氢化钠(7.7g，199mmol)且在0℃搅拌混合物2.0h。此时，使混合物温热至室温且搅拌36.5h。随后，使混合物冷却至0℃且用磷酸盐缓冲液(1.5M KH2PO4+H3PO4，pH 3，500mL，开始时缓慢添加，气体放出)淬灭混合物。在室温搅拌水性混合物3.0h且随后在分液漏斗中与CH2Cl2(700mL)混合。通过添加6M HCl，将水层的pH调整至3且振荡两相混合物。收集有机层且用CH2Cl2(2×250mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)已合并的有机层并浓缩。用Et2O湿磨所得固体且通过烧结漏斗过滤悬浮液。用Et2O淋洗固体，抽吸干燥，收集，然后在真空下干燥，得到呈白色固体的(5R,7S)-7-((R)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(37.3g)。分析型HPLC(Gemini法)：RT＝4.81min，面积％：100；LC/MS M+1＝302；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(m,2H),5.12(s,1H),4.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(d,J＝8.4Hz,1H),3.66(m,2H),3.05(m,1H),2.86(m,3H),2.51(dd,J＝16.3,10.7Hz,1H),2.33(dd,J＝13.3,7.3Hz,1H),2.15(m,2H),2.00(m,4H)1.84(m,1H),1.52–1.36(m,2H)。
制备(R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛
Figure GDA0001502294080002071
用CH2Cl2(100ml)稀释2M草酰氯/CH2Cl2溶液(25.0mL，50.0mmol)且在搅拌下冷却至-78℃。将DMSO(7.1mL，100mmol)缓慢地添加至所得溶液且在-78℃搅拌混合物30min。随后，以25min时间添加添加(5R,7S)-7-((R)-6-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(10.0g，33.3mmol)在CH2Cl2(50ml)及DMSO(8.0ml)中的浑浊溶液。于完成添加之后，继续在-78℃搅拌30min，且此后以15min时间逐滴添加三乙胺(14.0mL，100mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1.5h且在温热至0℃时搅拌30min。在0℃用1MKH2PO4(150mL)淬灭反应混合物。在分液漏斗中振荡二相混合物。用水(150mL)及饱和NaCl(150mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。进一步在真空下干燥，得到呈无色固体的(R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛(10.6g，31.5mmol)。分析型HPLC(Gemini法)：RT＝5.77min，面积％：89；LC/MS M+1＝300；1HNMR(400MHz,CDCl3)9.81(d,J＝1.1Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.96(s,1H),5.45(s,1H),4.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(d,J＝8.4Hz,1H),3.11–2.79(m,5H),2.73(m,1H),2.33(dd,J＝13.4,7.4Hz,1H),2.24(m,1H),2.15(m,2H),2.02–1.91(m,2H),1.89–1.76(m,2H)。
制备(2-乙氧基乙基)三苯基溴化鏻
Figure GDA0001502294080002081
将三苯基膦(41.7g，159mmol)及甲苯(550mL)加入至配备机械搅拌器的3颈圆底烧瓶。于氮气下在室温，将1-溴-2-乙氧基乙烷(22.11mL，176mmol)添加至该溶液。将反应混合物加热至95℃持续18h。在反应期间形成固体。18小时后，使反应混合物冷却降至室温且搅拌30分钟。过滤浆液，用甲苯(2×100ml)淋洗且在高真空下干燥，得到呈灰白色固体的(2-乙氧基乙基)三苯基溴化鏻(60.1g，145mmol)。LC/MS M+1＝336。
制备(5R,7S)-7-((R)-6-((Z)-3-乙氧基丙-1-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080002082
于-78℃及氩气下，以20min时间将1M叔丁醇钾(48.6mL，48.6mmol)添加至(2-乙氧基乙基)三苯基溴化鏻(20.8g，50.1mmol)在THF(205mL)中的悬浮液。于完成添加之后，在-78℃搅拌混合物30min且随后以40min时间逐滴添加(R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛(10.6g，31.5mmol)在CH2Cl2(69ml)的溶液。搅拌混合物17.5h，同时缓慢地温热至19℃。在使反应混合物冷却至0℃之后，添加1M KH2PO4(100mL)。在室温搅拌所得水性混合物30min且随后用EtOAc(300mL)萃取。用水(100mL)及饱和NaCl(100mL)洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过色谱(SiO2 750g金RediSep柱，从0％变为40％丙酮/己烷)纯化粗物质，得到呈白色固体的(5R,7S)-7-((R)-6-((Z)-3-乙氧基丙-1-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺旋[4.4]壬-2-酮(8.93g)。分析型HPLC(Gemini法)：RT＝8.65min，面积％：97；LC/MS M+1＝356；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.04(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(m,2H),5.59(m,2H),5.10(s,1H),4.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.09(d,J＝5.2Hz,2H),3.52(q,J＝7.0Hz,2H),3.05(m,1H),2.85(dd,J＝8.3,4.5Hz,2H),2.83-2.71(m,2H),2.57(m,1H),2.34(dd,J＝13.4,7.4Hz,1H),2.21-2.08(m,2H),2.05-1.77(m,2H),1.61(m,1H),1.24(t,J＝6.9Hz,3H)。
制备(5R,7S)-7-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080002091
将氧化铂(IV)(0.408g，1.797mmol)添加至经搅拌的(5R,7S)-7-((R)-6-((Z)-3-乙氧基丙-1-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(10.8g，28.9mmol)在THF(275ml)中的溶液。于氢气(1atm，气囊)下搅拌所得悬浮液10.0h。通过硅藻土过滤悬浮液且用CH2Cl2(200mL)及MeOH(80mL)淋洗滤饼。将滤液及淋洗液合并及蒸发，得到呈淡褐色固体的粗(5R,7S)-7-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(10.6g)。分析型HPLC(Gemini法)：RT＝9.29min，面积％：92。
通过以4/1至7/3CH2Cl2/EtOAc洗脱的短SiO2垫(230-400网目)过滤上述粗物质以获得10.0g包含氢解副产物及上述HPLC条件未拆分的差向异构体杂质的物质。通过SFC纯化所述物质，得到呈灰白色固体的(5R,7S)-7-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(7.3g)。分析型HPLC(Gemini法)：RT＝9.39min，面积％：99；LC/MS M+1＝358。
制备((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080002101
将氢氧化锂(6.2g，254mmol)在水(60.0ml)中的溶液添加至经搅拌的(5R,7S)-7-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(20.5g，56.8mmol)在2-甲基四氢呋喃(60.0ml)及EtOH(120ml)中的溶液。将混合物加热至90℃且在此温度搅拌16.0h。随后，使反应混合物冷却至室温及通过烧结漏斗过滤。湿磨残留在烧结漏斗中的白色固体且用CH2Cl2(200mL)随后用水(150mL)且最后用额外的CH2Cl2(200mL)淋洗。将滤液及淋洗液合并及转移至分液漏斗。振荡二相混合物及分离层。收集有机层，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到呈淡褐色泡沫体的(1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(18.8g)：HPLC(Gemini法)：RT＝4.74min，面积％：99；LC/MS M+1＝332。
制备((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(盐酸盐)
Figure GDA0001502294080002102
在室温，将1.25M HCl/EtOH(50.0mL，62.4mmol)添加至经搅拌的((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(17.0g，50.8mmol)在EtOH(115ml)中的溶液。搅拌所得溶液2.4h而变为悬浮液。通过过滤收集所形成的固体，用乙醚淋洗，随后溶于MeOH中且通过烧结漏斗过滤。蒸发甲醇溶液且在真空下干燥以获得13.9g白色固体。将经过滤的溶液及醚淋洗液合并且在真空中蒸发直到观察到沉淀。如上所述分离所形成的固体，得到另一2.33g白色固体。将上述固体合并，得到呈白色固体的((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(盐酸盐)(16.2g)：HPLC(Gemini法)：RT＝4.77min，面积％：99；LC/MS M+1＝332；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.00(m,3H),3.66(d,J＝11.6Hz,1H),3.60(t,J＝11.6Hz,1H),3.52(q,J＝7.0Hz,2H),3.49(t,J＝6.6Hz,2H),3.11(m,1H),2.90-2.71(m,3H),2.40(m,2H),2.11(m,1H),2.02-1.86(m,4H),1.77-1.64(m,4H),1.50-1.33(m,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例681的替代制备-1
Figure GDA0001502294080002111
将1-碘-2-甲氧基苯(0.132mL，1.016mmol)添加至二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(23.97mg，0.034mmol)、碳酸铯(331mg，1.016mmol)及(5R,7S)-7-((R)-6-乙炔基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(100mg，0.339mmol)在乙腈(10mL)中的化合物。用氮气喷射反应混合物5分钟随后在70℃加热过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/己烷梯度(经20CV，从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(24g)上纯化粗物质。浓缩分离的馏分14-15且在真空中干燥，得到(5R,7S)-7-((R)-6-((2-甲氧基苯基)乙炔基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(70mg，0.174mmol)。HPLC保留时间＝1.07min(条件A)；LC/MS M+1＝402。
将皮尔曼催化剂(5mg，0.036mmol)添加至(5R,7S)-7-((R)-6-((2-甲氧基苯基)乙炔基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(65mg，0.162mmol)在MeOH(5mL)中的混合物。于氢气气囊下氢化反应混合物1小时。过滤混合物以移除催化剂。随后，添加1N NaOH(5mL)且在95℃加热混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。通过HPLC纯化。HPLC条件：Phenomenex Luna 5微米的C18柱(30×100mm)；MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)；历时15分钟从20％变为100％的梯度；30mL/min。将具有正确质量的馏分合并在一起，随后用1N NaOH洗涤且用EtOAc萃取。洗涤EtOAc层再两次且随后反萃取水层一次。用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩，然后冷冻干燥MeCN/水，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(55mg，0.138mmol)。HPLC保留时间＝8.26min(条件L)；LC/MS M+1＝380。
实施例681的替代制备-2
将1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(0.782g，4.39mmol)添加至4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(1g，2.195mmol)及碳酸钾(0.910g，6.59mmol)在DMF(10)中的混合物。在80℃加热反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在采用EtOAc/Hex梯度(经13CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(40g)上纯化粗物质，得到(5R,7S)-7-((R)-6-(((1-苯基-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.94g，2.036mmol)。HPLC保留时间＝1.02min(条件A)；LC/MS M+1＝462。
将钼酸铵四水合物(0.503g，0.407mmol)添加至0℃的过氧化氢(8.32mL，81mmol)。将所得溶液添加至0℃的(5R,7S)-7-((R)-6-(((1-苯基-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.94g，2.036mmol)在THF(15mL)中的混合物。搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaCl洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到(5R,7S)-7-((R)-6-(((1-苯基-1H-四唑-5-基)磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(1g，2.026mmol)。HPLC保留时间＝0.96min(条件A)；LC/MS M+1＝494。
将KHMDS(4.86mL，4.86mmol)添加至2-甲氧基苯甲醛(497mg，3.65mmol)及(5R,7S)-7-((R)-6-(((1-苯基-1H-四唑-5-基)磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(600mg，1.216mmol)在THF中的混合物。于室温搅拌1小时之后，用MeOH淬灭反应混合物。通过HPLC纯化混合物。在采用EtOAc/Hex梯度(经12CV从0％变为100％EtOAc)的硅胶柱(24g)上纯化粗物质。浓缩分离的馏分18至20且在真空中干燥，得到(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-甲氧基苯乙烯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(182mg，0.451mmol)。HPLC保留时间＝1.13min(条件A)；LC/MS M+1＝404。
将皮尔曼催化剂(5mg，0.036mmol)添加至(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-甲氧基苯乙烯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(182mg，0.451mmol)在MeOH(10mL)中的混合物。于氢气气囊下氢化反应混合物1小时。过滤混合物以移除催化剂，且添加1N NaOH(5mL)。在95℃加热反应混合物过夜。使混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，然后用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。在MeCN中湿磨固体物质且搅拌过夜。通过过滤收集固体且干燥，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(90mg，0.235mmol)。HPLC保留时间＝7.93min(条件L)；LC/MS M+1＝380。
实施例681的替代制备-3
在室温，将(2-甲氧基苄基)氯化镁(58mL，14.50mmol)添加至4-甲基苯磺酸((R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酯(700mg，1.537mmol)及溴化亚铜(I)-二甲硫醚络合物(948mg，4.61mmol)在Et2O(50mL)中的溶液。搅拌反应混合物16h。用饱和NH3Cl及水稀释反应混合物，然后用EtOAc萃取。收集有机层，于Na2SO4上干燥，浓缩，得到580mg所需产物，M+H＝406。将此物质溶于二噁烷(10mL)中且添加1N NaOH(10mL)。在100℃加热混合物过夜。使混合物冷却，用水稀释，然后用EtOAc萃取(2×)。用饱和NaCl洗涤已合并的有机层，随后于MgSO4上干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。在MeCN(10mL)中湿磨固体物质且随后搅拌数小时。通过过滤收集固体物质且在真空中干燥，得到((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(350mg，0.876mmol)。MS(m+1)＝380；HPLC峰RT＝9.06min(条件L)纯度＝97％。
实施例681的替代制备-4
制备5-((2-甲氧基苄基)硫基)-1-苯基-1H-四唑
Figure GDA0001502294080002131
将碳酸钠(135g，1277mmol)逐份地添加至1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(200g，639mmol)及1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(125g，702mmol)在无水DMF(639ml)中的溶液。在室温于氮气气氛下将反应混合物搅拌2天，再用水(1000ml)且用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。随后用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤已合并的有机物且随后干燥(MgSO4)。在真空中蒸发溶剂且通过使用乙酸乙酯己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化粗物质，得到呈白色固体的5-((2-甲氧基苄基)硫基)-1-苯基-1H-四唑(167g，88％)。HPLC保留时间(Sunfire C18 5μm 4.6×50(4min梯度)溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4；溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4)＝3.34min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73-7.48(m,5H),7.37(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.29(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),4.53(s,2H),3.76(s,3H)。
5-((2-甲氧基苄基)磺酰基)-1-苯基-1H-四唑
Figure GDA0001502294080002141
将过氧化氢(0.274L，2681mmol)添加至500mL 3颈圆底烧瓶。使烧瓶的内容物冷却至0-5℃。历时10分钟逐份地添加钼酸铵四水合物(66.3g，53.6mmol)同时保持温度低于5℃。将5-((2-甲氧基苄基)硫基)-1-苯基-1H-四唑(80g，268mmol)在乙腈(2L)中的溶液添加至另一具有机械搅拌器的5L 3颈圆底烧瓶。缓慢地添加过氧化物溶液同时保持添加期间温度低于30℃。形成黄色悬浮液。在室温搅拌反应混合物18h。用冰浴冷却反应混合物至5℃且用水(2.7L)稀释且搅拌1h。过滤悬浮液且用水洗涤且通过真空抽吸干燥，得到砜及亚砜的混合物(～80g)，使其再经过上述氧化条件，得到粗产物(～80g)，随后通过使用乙酸乙酯己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到呈白色结晶固体的5-((2-甲氧基苄基)磺酰基)-1-苯基-1H-四唑(71g，215mmol)。HPLC保留时间(BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，2min梯度，溶剂名称A：100％H2O w/0.05％TFA；溶剂名称B：100％ACN w/0.05％TFA)0.91min。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62-7.54(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.41(ddd,J＝8.3,7.5,1.8Hz,1H),7.37-7.30(m,3H),6.96(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(s,2H),3.74(s,3H)。
(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-甲氧基苯乙烯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080002151
在-78℃于氮气气氛下，将LiHMDS(46.8mL，70.1mmol)逐滴添加至5-((2-甲氧基苄基)磺酰基)-1-苯基-1H-四唑(23.17g，70.1mmol)在无水THF(84ml)及DMF(55.9ml)中的溶液。添加耗时～5min，且反应混合物的温度不升高到-60℃以上。所得溶液为橙色。在-78℃将反应混合物搅拌30min，再逐滴添加含在无水DMF(39.9ml)中的(R)-6-((5R,7S)-2-氧代-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛(10g，33.4mmol)[呈14mL+6mL洗涤]。于添加期间，温度不升高到-70℃以上。使反应混合物缓慢温热至室温过夜。HPLC显示所需产物。使反应混合物冷却至-78℃，再用水(20mL)淬灭反应混合物。使混合物温热至室温。将反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间，且用乙酸乙酯萃取水层(2×)。随后用水、盐水洗涤已合并的有机物，然后干燥(MgSO4)。随后通过使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化经蒸发的有机层，得到呈白色固体的(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-甲氧基苯乙烯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(12.1g,90％)。HPLC保留时间(BEHC182.1×50mm 1.7μm，2min梯度，溶剂名称A：100％H2O w/0.05％TFA；溶剂名称B：100％ACNw/0.05％TFA)：1.27及1.28min，呈双键异构体的1:2混合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.33-7.18(m,5H),7.13-7.02(m,2H),7.01-6.87(m,6H),6.83(d,J＝16.1Hz,1H),6.56(d,J＝11.7Hz,1H),6.29(dd,J＝16.1,6.8Hz,1H),5.69(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),5.15(br.s.,1H),4.40-4.25(m,3H),3.87(d,J＝4.0Hz,5H),3.13-2.78(m,7H),2.76-2.58(m,3H),2.41-2.27(m,2H),2.22-2.05(m,4H),2.04-1.91(m,4H),1.89-1.75(m,2H),1.74-1.60(m,2H),1.57(s,4H)。
(5R,7S)-7-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080002152
将(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-甲氧基苯乙烯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(24g，59.5mmol)溶于二氯甲烷(297ml)及MeOH(297ml)中。将氮气鼓泡通过溶液约10分钟。随后，以一份添加Pd/C(6.33g，5.95mmol)。将填充氢气的气囊置于反应烧瓶上保持～2分钟，再抽空烧瓶。随后引入氢气及再重复此过程2次。于室温搅拌过夜之后，HPLC显示转化为所需产物，但残留大量起始物质。通过硅藻土过滤反应混合物，用1:1MeOH:DCM洗涤且在真空中蒸发滤液。残余物如上所述产生且使其再进行氢化过夜。HPLC仍显示残留起始物质。进行第三氢化，实现完全转化为所需产物。通过硅藻土过滤反应混合物及蒸发。进行SFC以移除少量非所需异构体及提供呈白色固体的(5R,7S)-7-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(24.67g，60.8mmol)。HPLC保留时间(Sunfire C18 5μm4.6×50(4min梯度)溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4；溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4)＝4.15min。
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080002161
以一份将LiOH(21.91g，915mmol)添加至(5R,7S)-7-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(53g，131mmol)在二噁烷(523ml)及H2O(131ml)中的溶液。于氮气气氛下使反应混合物回流72小时。使反应混合物冷却至室温，再用水(300ml)稀释且用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。随后干燥(MgSO4)已合并的有机物且在真空中蒸发。使残余物从IPA再结晶，得到白色固体(27g)。剩余的物质与干燥剂形成螯合物。用热乙醇处理此物质及过滤所得浆液以移除干燥剂。在真空中蒸发滤液且将其溶解于乙酸乙酯(300ml)中，再用1N氢氧化钠溶液(200ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层及蒸发，得到残余物，使残余物从IPA再结晶，得到白色固体(13g)。通过SFC纯化剩余的物质(来自上述两种处理的滤液)，得到10g白色固体。HPLC保留时间(Sunfire C18 5μm 4.6×50(4min梯度)溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4；溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4)＝3.21min。
比较化合物703
(1R,3R)-1-氨基-3-(6-(戊基氧基)萘-2-基)环戊基)甲醇
Figure GDA0001502294080002171
比较化合物703公开于WO 2008/079382(实施例Q.1)中。
中间体703A：(5R,7R)-7-(6-(戊基氧基)萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
Figure GDA0001502294080002172
在100℃搅拌1-戊醇(6.13mL，56.4mmol)、对甲苯磺酸单水合物(4.60mg，0.024mmol)及三甲氧基甲烷(0.353mL，3.22mmol)的混合物3h，以缓慢的空气流流过混合物以移除甲醇及部分戊醇。将所获得的残余液体与(5R,7R)-7-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(Int.7，230mg，0.806mmol)混合且在100℃于氮气下搅拌2.5h。使溶液冷却降至室温，再添加钯/炭(172mg，0.081mmol)，随后添加乙酸乙酯(4mL)。使混合物于氢气气囊压力在室温搅拌过夜。通过膜过滤器过滤所得混合物及浓缩滤液。进行快速色谱纯化(24g硅胶柱，乙酸乙酯/己烷从0％变为70％)，得到180mg物质，其需要进行额外纯化。进行超临界流体色谱分离得到呈固体的主要馏分，其经UV分析确定为(5R,7R)-7-(6-(戊基氧基)萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(36mg)。仪器：Thar 350Thar分析型SFC-MS；条件：分析条件：分析柱：AD-H(0.46×25cm,5μm)；BPR压力：100巴；温度：45℃；流速：3.0mL/min；流动相：CO2/MeOH(70/30)；检测波长：UV 200至400nm。制备条件：制备柱：AD-H(3×25cm,5μm)；BPR压力：100巴；温度：35℃；流速：120mL/min；流动相：CO2/MeOH(70/30)；检测波长：220nm；分离操作：叠层注射(stack injection)；注射：2.5mL，周期时间为480sec。(分析型SFC保留时间＝11.68min，纯度>99.5％)HPLC保留时间＝1.11min(条件G)；LC/MS M+1＝354。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(s,1H),7.30(s,1H),7.21-7.04(m,2H),6.48(br.s.,1H),4.50-4.28(m,2H),4.07(t,J＝6.6Hz,2H),3.49-3.31(m,1H),2.46(dd,J＝13.3,7.6Hz,1H),2.39-2.24(m,1H),2.24-2.12(m,1H),2.12-2.00(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.90-1.76(m,3H),1.58-1.30(m,4H),0.96(t,J＝7.0Hz,3H)。
比较化合物703：
将LiOH(36.6mg，1.528mmol)添加至(5R,7R)-7-(6-(戊基氧基)萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(36mg，0.102mmol)在二噁烷(2mL)及水(0.8mL)中的溶液。将溶液加热至90℃且使其搅拌15小时。使反应混合物冷却至室温及倒入乙酸乙酯中且用水洗涤。随后在反相HPLC[柱：Luna Axia 30*100mm；梯度时间：10min；流速＝40ml/min；溶剂A＝10％MeOH-90％水-0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH-10％水-0.1％TFA；起始的B％＝20；最终的B％＝100]上纯化粗物质。收集包含产物的馏分及于高真空下干燥，得到呈固体的((1R,3R)-1-氨基-3-(6-(戊基氧基)萘-2-基)环戊基)甲醇(TFA)(31mg)。HPLC保留时间＝0.90min(条件G)；LC/MS M+1＝328。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75-7.66(m,2H),7.66-7.59(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.17(d,J＝2.6Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),4.07(t,J＝6.5Hz,2H),3.74-3.60(m,2H),3.59-3.41(m,1H),2.39-2.22(m,3H),2.04-1.80(m,5H),1.55-1.34(m,4H),1.01-0.89(m,3H)。
生物测定
式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及(Va)的化合物或其盐在通过醇的磷酸化生物活化之后与其生物标靶(例如S1P1)接合，得到式(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(IVb)及(Vb)的活性磷酸酯化合物或其盐。针对合成制得的磷酸化化合物的样品进行所述实施例的生物活性的体外表征。
S1P1结合测定：
从表达人类S1P1的CHO细胞制得膜。将细胞团块(1×109个细胞/团块)悬浮于包含20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸),pH 7.5、50mM NaCl、2mM EDTA(乙二胺四乙酸)及蛋白酶抑制剂混合物(Roche)的缓冲液中，且于冰上使用Polytron匀浆器进行破坏。以20,000rpm(48,000g)离心匀浆及弃去上清液。将膜团块再悬浮于包含50mM HEPES,pH7.5、100mM NaCl、1mM MgCl2、2mM EDTA的缓冲液中且于测定蛋白质浓度之后以等分试样储存在-80℃。
将稀释于测定缓冲液(50mM HEPES(pH7.4)、5mM MgCl2、1mM CaCl2、不含0.5％脂肪酸的BSA(牛血清白蛋白)、1mM NaF)中的膜(2μg/孔)及0.03nM最终浓度的33P-S1P配体(1mCi/ml，Perkin elmer或American Radiolabeled Chemicals)添加至化合物板(384Falcon v型底板(0.5μl/孔，以11点方式，3倍稀释))。在室温进行结合45分钟，通过收集膜至384-孔Millipore FB滤板上终止，且通过
Figure GDA0001502294080002191
测量放射性。将测试化合物在某一浓度范围的竞争数据绘制为放射性配体特异性结合的抑制百分比。IC50定义为特异性结合降低50％时所需要的竞争配体的浓度。测定实施例689的IC50为1.7nM。
表A
Figure GDA0001502294080002192
受体[35S]GTPγS结合测定：(S1P1GTPγS/S1P3GTPγS)
将化合物装载于384Falcon v型底板(0.5μl/孔，以11点方式，3倍稀释)中。用
Figure GDA0001502294080002193
将从S1P1/CHO细胞或EDG3-Ga15-bla HEK293T细胞(EDG3等效物S1P3)制得的膜添加至化合物板(40μl/孔，最终蛋白质3μg/孔)。将[35S]GTP(1250Ci/mmol,PerkinElmer)于以下测定缓冲液中稀释至0.4nM：20mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、150mM NaCl、1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM DTT(二硫苏糖醇)、10μM GDP、不含0.1％脂肪酸的BSA及10μg/ml皂苷。将40μl[35S]GTP溶液添加至具有0.2nM最终浓度的化合物板。将反应混合物保持在室温45min。在培养结束时，通过
Figure GDA0001502294080002202
Vprep液体处理系统将化合物板中的所有混合物转移至Millipore 384孔FB滤板。通过使用歧管Embla板洗涤器用水洗涤滤板4次且在60℃干燥45min。将MicroScint 20闪烁流体(30μl)添加至各孔以在Packard
Figure GDA0001502294080002203
上计数。EC50定义为对应于针对每个个别测试化合物所获得的Ymax(最大反应)的50％的激动剂浓度。在采用从S1P1/CHO细胞制得的膜的测定中，测定实施例689的EC50为5.7nM。在采用从EDG3-Ga15-bla HEK293T细胞制得的膜的测定中，测定实施例689的EC50为>2000nM。
GTPγS S1P1EC50值的较小值指示在GTPγS S1P1结合测定中化合物的活性较大。GTPγS S1P3EC50值的较大值指示在GTPγS S1P3结合测定中活性较小。实施例689(为实施例672的磷酸酯)具有作为S1P1的激动剂的活性且具有优于S1P3的选择性。实施例697(为实施例681的磷酸酯)具有作为S1P1的激动剂的活性具有优于S1P3的选择性。因此，本发明的化合物可用于治疗、预防或治愈各种S1P1受体相关疾病，同时降低或最小化由于S1P3活性所致的副作用。本发明化合物的选择性指示其在治疗、预防或治愈自身免疫及炎性疾病诸如多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮、银屑病或血管疾病上的潜在用途，同时降低或最小化由于S1P3活性所致的可能副作用。本发明化合物的其他潜在用途包括最小化或降低移植器官的排斥，同时降低或最小化由于S1P3活性所致的副作用。
表B
Figure GDA0001502294080002201
Figure GDA0001502294080002211
hS1P1ERK磷酸化作用(S1P1pERK)
在测定前一天，将hS1P1/CHO细胞接种至BD Amine 384孔板中。在测定当天，移除生长培养基且改用无血清培养基(Ham’s F-12Invitrogen)替代且培养2小时。将预稀释于HBSS(Gibco)/20mM HEPES(Gibco)中的测试化合物转移至细胞板且在37℃培养7分钟。在裂解缓冲液(Perkin Elmer)中裂解细胞且使用SureFire pERK试剂盒(Perkin Elmer)按照制造商所述测量磷酸化-ERK。数据绘制为测试化合物的活性百分比相对10μM S1P的效能。EC50定义为测试化合物的产生最大反应的50％的浓度且使用4参数逻辑方程拟合数据来定量。此测定中的磷酸酯实施例的数据显示于表I中。
啮齿动物中血液淋巴细胞减少(BLR)测定：
Lewis大鼠或BALB/c小鼠经口仅给予媒介物(聚乙二醇300，“PEG300”)或一起给予测试化合物。化合物呈含于媒介物中的溶液或悬浮液形式给予，经调节以反映测试物品在使用盐形式的情况下的游离量。在24h时抽血且在ADVIA 120血液分析仪(SiemensHealthcare Diagnostics)上确定血液淋巴细胞计数。结果经测量为相比媒介物处理组在测量时的循环淋巴细胞的百分比减小。所述结果表示各治疗组(n＝2至4)中所有动物的平均结果。上述大鼠中血液淋巴细胞减少测定(BLR)的结果显示于表C中。
发现本发明化合物的立体化学定向影响在啮齿动物BLR测定中的活性。例如，非对映异构体组的化合物实施例672、673、674及675在0.1mg/kg的相同剂量水平进行评价且发现在给药24小时后所得的淋巴细胞的减少量的范围为针对实施例674的30％至针对实施例675的63％。非对映异构性化合物实施例678及679各自在0.1mg/kg进行评价且发现所得淋巴细胞的减少量分别为16％及65％。同样地，非对映异构性化合物实施例681及682各自在0.1mg/kg进行评价且发现所得淋巴细胞的减少量分别为53％及17％。
表C-1
Figure GDA0001502294080002221
已将本发明化合物例如实施例679、681及684与公开于WO 2008/079382中的比较化合物703作比较，且已发现具有优点。如表C-2中所显示，在本研究中，实施例679、681及684以0.5mg/kg剂量给予小鼠，显示在给药24小时后淋巴细胞分别减少59％、85％及79％。相比而言，以1.0mg/kg剂量给予的比较化合物703显示在给药24小时后淋巴细胞减少52％。
表C-2
Figure GDA0001502294080002222
本发明的化合物具有作为S1P1受体的激动剂的活性，从而导致循环血液淋巴细胞减少，且因而可用于治疗、预防或治愈各种S1P1受体相关疾病。本发明化合物的惊人选择性指示其在治疗、预防或治愈自身免疫及炎性疾病诸如多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮、银屑病或血管疾病上的潜在用途。本发明化合物的其他潜在用途包括最小化或降低移植器官的排斥。
大鼠辅料诱导性关节炎测定(AA)
大鼠辅料诱导性关节炎(adjuvant-induced arthritis)模型为人类风湿性关节炎的动物模型。
雄性Lewis大鼠(150至175g；Harlan，n＝8治疗组)在尾的基部以100μl含在不完全弗罗因德辅料(incomplete Freund’s adjuvant)(sigma)中的10mg/ml新研磨的乳酪分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)(Difco Laboratories)免疫接种。从免疫接种当天开始，动物每天一次给予测试物品(呈含在媒介物中的溶液或悬浮液形式)或仅媒介物(聚乙二醇300，“PEG300”)。在水置换容积测量仪(water displacement plethysmometer)(UgoBasile,Italy)中测量其后爪体积。于疾病发作(在第7天至第10天之间)之前进行基线爪测量。随后每周三次进行爪测量直到在第20天至第21天研究结束。检视与动物有关的所有操作且由研究机构动物护理使用委员会(Institutional Animal Care Use Committee)批准。
本发明的实施例672在上述大鼠AA测定中进行测试且结果显示于表D中。在所报告的测试中，本发明的化合物例如实施例672显示疾病进展受到抑制，如通过使用预防性口服给药方案lewis大鼠中爪肿胀减轻测得。
表D
Figure GDA0001502294080002231
*SEM：平均值标准误差
实施例679在上述大鼠AA测定中进行测试且结果显示于表E中。在所报告的测试中，本发明的化合物例如实施例679显示疾病进展受到抑制，如通过使用预防性口服给药方案lewis大鼠中爪肿胀减轻测得。
表E
Figure GDA0001502294080002241
小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎测定(EAE)
小鼠(雌性C57BL/6，6至8周龄，Charles River，n＝10治疗组)经皮下以经补充有150μg结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RA(Difco Laboratories)的不完全弗罗因德辅料(sigma)1:1乳化的150μg MOG35-55免疫接种。在免疫接种当天及2天后经腹膜内注射400ng百日咳毒素(CalBiochem)。每周3次进行临床评分及体重测量。临床评分系统：0.5：部分尾部无力；1：软尾或蹒跚步态伴随尾强直；1.5：蹒跚步态伴随部分尾部无力；2：蹒跚步态伴随软尾(共济失调)；2.5：共济失调伴随部分肢麻痹；3：一肢完全麻痹；3.5：一肢完全麻痹伴随第二肢部分麻痹；4：两肢完全麻痹；4.5：濒死；5：死亡。通过将各组中的所有小鼠的评分取平均计算得平均临床评分值。检视与动物有关的所有操作且由研究机构动物护理使用委员会批准。
本发明的实施例681在上述小鼠EAE测定中进行测试且结果显示于表F中。在所报告的测试中，本发明的化合物例如实施例681显示疾病进展受到抑制，如通过使用预防性口服给药方案在C57Bl/6小鼠中临床评分测得。
表F
Figure GDA0001502294080002242
本发明的实施例679在上述小鼠EAE测定中进行测试且结果显示于表G中。在所报告的测试中，本发明的化合物例如实施例679显示疾病进展受到抑制，如通过使用预防性口服给药方案在C57Bl/6小鼠中临床评分测得。
表G
Figure GDA0001502294080002251
在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型(其为多发性硬化症的动物模型)中，实施例679及681抑制疾病进展，如通过使用预防性口服给药方案在C57Bl/6小鼠中临床评分测得。
大鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)：
雌性Lewis大鼠(150至200g；Harlan)在尾的基部以0.1ml包含0.5mg/mL豚鼠髓磷脂碱性蛋白(Genemed Synthesis)及2mg/mL乳酪分枝杆菌(Difco)的完全弗罗因德辅料(complete Freund’s adjuvant)乳液免疫接种。从第7天开始，至少3×/w依据以下方案个别地对大鼠(n＝11只/组)进行评分：
评分值 临床呈现
0.25 端尾麻痹
0.5 软尾
1 共济失调(蹒跚步态伴随软尾)
2 后肢麻痹
3 全后肢麻痹
4 濒死
5 死亡
针对每评估天时各治疗组的平均临床评分
本发明的实施例679在上述大鼠EAE测定中进行测试且结果显示于表H中。在所报告的测试中，本发明的化合物例如实施例679显示疾病进展受到抑制，如通过使用预防性口服给药方案Lewis大鼠中临床评分值减小测得。
表H
Figure GDA0001502294080002252
Figure GDA0001502294080002261
MRL/lpr狼疮模型：
MRL/lpr为狼疮的自发模型。12至14周龄雄性MRL/lpr小鼠(Jackson Laboratory)入选本研究(N＝12只)。小鼠每天以0.06、0.3、1.5mg/kg p.o.给予媒介物(18.4％(w/v)羟基丙基-b-环糊精，含在13.8mM柠檬酸中)或实施例681。每隔一周将小鼠放血，在每次测定通过ELISA使用患病MRL/lpr小鼠的经汇集血清作为阳性比较来测量抗-dsDNA抗体。数据以任意单位表示为测试血清的效价相对于经汇集的MRL/lpr免疫血清的效价的比。
在研究结束时，收集一个肾脏放入10％中性缓冲福尔马林及ZincTris固定剂中。将经固定的组织加工成石蜡块，切片为3μm，且用H&E或PASH染色。使用以下标准对肾脏切片分级：肾小球损伤：1.肾小球系膜基质增厚，细胞增殖，2.新月体(Crescent)形成，细胞沉积/铸积在鲍曼腔(Bowman’s space)中，3.细胞浸润，单核细胞存于肾小球丛中，4.鲍曼囊(Bowman’s capsule)的纤维化。肾小管损伤：1.单核细胞的浸润，2.肾小球损伤的严重度，3.蛋白质铸积物。肾小管-间质损伤：1.纤维化，2.单核细胞的浸润。对各亚类分配0至4的评分，肾小球的评分指数代表每一肾脏20个肾小球的平均值。每只小鼠的总评分值为上述9个亚类的总和，可能的最高评分值＝36。
实施例681在上述MRL/lpr狼疮模型中进行测试，且抗-dsDNA抗体效价的结果显示于表I-1中且肾脏组织学测定的结果显示于表I-2中。在所报告的测试中，本发明的化合物例如实施例681显示疾病进展受到抑制，如通过抗-dsDNA效价及肾脏组织学测得。
表I-1
Figure GDA0001502294080002262
表I-2
Figure GDA0001502294080002263
Figure GDA0001502294080002271
在表J中，显示由一种或多种以下测定所确定的本发明的代表性磷酸酯实施例的体外活性数据：S1P1结合测定、受体[35S]GTPγS结合测定(S1P1GTPγS/S1P3GTPγS)或hS1P1ERK磷酸化测定(S1P1pERK)。
表J
Figure GDA0001502294080002272
Figure GDA0001502294080002281
Figure GDA0001502294080002291
Figure GDA0001502294080002301
Figure GDA0001502294080002311
Figure GDA0001502294080002321

Claims (12)

1.式(I)的化合物或其盐：
Figure FDA0002460957400000011
其中：
R1为-OH或-OP(O)(OH)2；
R2为R2a；
R2a为-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-CH2CH＝CHCH2CH3、-CH2CH2CH＝CHCH2CH3、-(CH2)3CH＝CHCH3、-(CH2)3CH＝C(CH3)2、-(CH2)4CH＝CH2、-(CH2)4CH＝CHCH3、-CH＝CH(CH2)3CH3、-CH＝CH(CH2)3OCH3、-CH＝CHCH2CH2CH(CH3)2、-CH＝CHCH2CH2CH2OCH3、-CH2CH＝CHCH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH2CH＝CH2、-CH＝CH(苯基)，其中所述苯基经-CH3或-OCH3取代；-CH＝CH(四氢吡喃基)、-(CH2)1-3(苯基)，其中所述苯基经0至2个独立选自F、I、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2及-CH2C(O)N(CH3)2的取代基取代；-(CH2)2(甲基咪唑基)、-(CH2)2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(吡啶基)，其中所述吡啶基经0至1个选自-OCH3的取代基取代；-(CH2)2(嘧啶基)、-(CH2)2(喹啉基)、-(CH2)2-3(四氢吡喃基)、-CH2O(CH2)3-4CH3、-CH2OCH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH2CH2C(CH3)3、-CH2O(CH2)9CH3、-CH2OCH2CH2CH2CF3、-CH2OCH2CH＝CHCH2CH3、-CH2OCH2CH＝C(CH3)2、-CH2OCH2CH＝CHCH2CH2CH3、-CH2OCH2CH2CH＝CH2、-CH2OCH2CH2CH2CH＝CH2、-CH2OCH2CH2CH＝C(CH3)2、-CH2OCH2CH2CH(OH)CH3、-CH2OCH2CH2CH2CH2OH、-CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH)、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2O(苯基)，其中所述苯基经0至3个独立选自F、Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)1-6OCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)(CH3)、-C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)及-C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2)的取代基取代；-CH2O(甲氧基吡啶基)、-CH2O(四氢吡喃基)、-CH2O(三氟甲基、甲基吡唑基)、-CH2OCH2(苯基)，其中所述苯基经0至1个选自-CH3及-OCH3的取代基取代；-CH2OCH2(甲基吡唑基)、-CH2OCH2(四氢吡喃基)、-CH2OCH2(噻吩基)、-CH2OCH2(三氟甲基噻吩基)、-CH2OCH2(乙基噻吩基)、-CH2OCH2(二甲基噻吩基)、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH(CH3)2、-CH2CH2O(甲氧基苯基)、-CH2CH2OCH2(环丙基)、-CH2CH2SCH(CH3)2、-(CH2)3OCH2CH3、-(CH2)3OCH(CH3)2、-(CH2)3OCH2CH2CH＝CH2、-(CH2)3O(氧杂环丁烷基)、-(CH2)3O(四甲基环己基)、-(CH2)3OCH2SCH3、-CH2S(CH2)2-4CH3、-CH2SCH(CH3)2、-CH2SCH2CH(CH3)2、-CH2SCH2C(CH3)3、-CH2SCH2CH2CH(CH3)2、-CH2SCH2CH2C(CH3)3、-CH2SCH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2S(CH2)1-2CH3、-CH2CH2SCH2CH(CH3)2、-CH2S(苯基)，其中所述苯基经0至2个独立选自-CH3、-CH(CH3)2及-OCH3的取代基取代；-CH2S(金刚烷基)、-CH2S(吡啶基)、-CH2S(甲基吡啶基)、-CH2SCH2CH2(苯基)、-CH2SCH2CH2(吡嗪基)、-CH2SCH2CH2(吡啶基)、-CH2S(O)(CH2)3CH3、-CH2S(O)2(CH2)3CH3、-CH2S(O)(苯基)、-CH2S(O)2(苯基)、-(CH2)4OCH(CH3)2、-(CH2)4CH(CH3)OCH3、-(CH2)4C(CH3)2OCH3、-(CH2)5N(CH3)2、-O(CH2)4-7CH3、-OCH2CH2O(CH2)2-4CH3、-OCH2CH2OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH＝CH(CH2)2-3CH3、-OCH2CH2OCH2CH＝CH2、-OCH2CH2OCH2CH＝CH(CH3)、-OCH2CH2OCH2CH＝C(CH3)2、-OCH2CH2OCH2CH2C≡CH、-OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2、-OCH2CH2S(CH2)2CH3、-OCH2(环己基)、-OCH2(四氢吡喃基)、-OCH2(苯基)，其中所述苯基经0至1个选自-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCF3及-OCH2CH3的取代基取代；-OCH2CH2O(环己基)、-OCH2CH2O(甲基苯基)、-OCH2CH2OCH2(环丁基)、-OCH2CH2OCH2(苯基)、-OCH2CH2OCH2(噻唑基)、-OCH2CH2OCH2(噻吩基)、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3、-OC(O)(苯基)、-OC(O)NH(CH2)3CH3、-OC(O)NH(CH2)5CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3、-NHC(O)NH(CH2)3CH3、-C(CH3)＝N-O(CH2)3CH3、-C(CH3)＝N-OCH2(苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2(氟苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2(甲氧基苯基)、-C(CH3)＝N-OCH2CH2(苯基)、-OC(O)NH(CH2)3CH3、-OC(O)NH(CH2)5CH3、-OC(O)N(CH3)(CH2)3- 4CH3、-NHC(O)NH(CH2)3CH3、苯基或吡啶基；
Ra为H或-OH；
各Rb独立地为H或-CH3；且
各Rc独立地为H、Cl、I或-CH3；
其中所述式(I)的化合物不包括
Figure FDA0002460957400000031
Figure FDA0002460957400000032
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)的结构：
Figure FDA0002460957400000033
3.权利要求1至2中任一项的化合物，其中：
R1为-OH。
4.权利要求1至2中任一项的化合物，其中：
R1为-OP(O)(OH)2。
5.权利要求1的化合物或其盐，其具有以下结构：
Figure FDA0002460957400000034
其中：
R1为-OH或-OP(O)(OH)2；且
R2为-(CH2)5OCH3、-(CH2)3OCH2CH3、-CH2O(甲氧基苯基)或-CH2CH2(甲氧基苯基)。
6.权利要求1至2中任一项的化合物或其盐，其具有以下结构：
Figure FDA0002460957400000041
其中：
R1为-OH或-OP(O)(OH)2。
7.权利要求1至2中任一项的化合物或其盐，其具有以下结构：
Figure FDA0002460957400000042
8.权利要求1至2中任一项的化合物或其盐，其具有以下结构：
Figure FDA0002460957400000043
9.化合物，选自：
(1-氨基-3-(6-(戊基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(11-14)；
((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(戊基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(28-29)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(庚基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(30-31)；
((1R,3R)-1-氨基-3-(6-(戊基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(32-33)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(己基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(34-35)；
((1R，3S)-1-氨基-3-(6-丁氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(36-37)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((Z)-己-2-烯-1-基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(38)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((Z)-己-2-烯-1-基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(39)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(((E)-己-2-烯-1-基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(40)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((E)-己-2-烯-1-基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(41)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(((Z)-庚-2-烯-1-基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(42)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4-乙基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(43)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(苄基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(44)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(45)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((3-甲氧基苄基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(46)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苄基)氧基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(47)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-乙氧基苄基)氧基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(48)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(49)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-((苄基氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(50-51)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(丁氧基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(52-53)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-((戊基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(54-55)；
((1R，3S)-1-氨基-3-(6-((4-氟苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(56-57)；
4-(((R)-6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲氧基)丁-1-醇(58)；
5-(((R)-6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲氧基)-2-甲基戊-2-醇(59)；
(2R)-4-((6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲氧基)丁-2-醇(60-61)；
(S)-4-(((R)-6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲氧基)丁-2-醇(62)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((癸基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(63)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4，4，4-三氟丁氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(64)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((丁-3-烯-1-基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(65)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(66)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((戊-4-烯-1-基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(67)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((((E)-戊-2-烯-1-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(68)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((((Z)-戊-2-烯-1-基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(69)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((异戊基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(70)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基丙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(71)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(72)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((((E)-己-2-烯-1-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(73)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((4-甲基戊-3-烯-1-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(74)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((((Z)-己-2-烯-1-基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(75)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(76)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3，3-二甲基丁氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(77)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基丙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(78)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((对甲苯基氧基)甲基)-5,6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(79)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((对甲苯基氧基)甲基)-5,6,7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(80)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((邻甲苯基氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(81)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((邻甲苯基氧基)甲基)-5,6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(82)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((间甲苯基氧基)甲基)-5，6,7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(83)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(84)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((噻吩-2-基甲氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(85)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((噻吩-3-基甲氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(86)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(87)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((4-甲基苄基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(88)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(89)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(90)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((5-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(91)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(((5-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(92)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((4,4,4-三氟丁氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(93)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-异丙基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(94)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4-异丙基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(95)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-(甲氧基甲基)苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(96)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(((3-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(97)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(98)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(99)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((3-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(100)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基-5-甲基苯氧基)甲基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(101)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((2-氟-5-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(102)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4-氟-3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(103)；
((1R，3R)-1-氨基-3-((R)-6-((2-氟-5-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(104)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-氟-5-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(105)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((2-氟-3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(106)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((4,5-二甲基噻吩-2-基)甲氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(107)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((5-乙基噻吩-2-基)甲氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(108)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(109)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(110)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(((3，3，5，5-四甲基环己基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(111)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((3，3，5，5-四甲基环己基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(112)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4-氯-3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(113)；
((1R，3R)-1-氨基-3-((R)-6-((2-氯-5-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(114)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((2-氯-3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(115)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-氯-5-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(116)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(117)；
3-(((R)-6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(118)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(119)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(120)；
3-(((R)-6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲氧基)-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺(121)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-(叔丁基)-4-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(122)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(123)；
3-(((R)-6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲氧基)-N-异丁基-N-甲基苯甲酰胺(124)；
3-(((R)-6-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲氧基)-N-丁基-N-甲基苯甲酰胺(125)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(126)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(127)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((2-丙氧基乙氧基)甲基)-5,6,7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(128)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((2-丙氧基乙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(129)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(2-丁氧基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(130-131)；
((1R，3S)-1-氨基-3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(132-133)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(2-丙氧基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(134-135)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(环己基甲氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(136-137)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(138)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((苯基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(139)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((丁基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(140)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((丁基硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(141)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((丙基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(142)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((丙基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(143)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((异丁基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(144)；
((1R，3R)-1-氨基-3-(6-((丁基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(145-146)；
((1R,3R)-1-氨基-3-(6-((苯基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(147-148)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((异丁基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(149)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((异戊基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(150)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((异戊基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(151)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((戊基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(152)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((戊基硫基)甲基)-5,6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(153)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((新戊基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(154)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((新戊基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(155)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((吡啶-3-基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(156)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((吡啶-4-基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(157)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(((3，3-二甲基丁基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(158)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((3，3-二甲基丁基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(159)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((邻甲苯基硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(160)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((6-甲基吡啶-2-基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(161)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(162)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯乙基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(163)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((苯乙基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(164)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((2,6-二甲基苯基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(165)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((2-(吡啶-2-基)乙基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(166)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((2-(吡啶-4-基)乙基)硫基)甲基)-5,6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(167)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((2-(吡嗪-2-基)乙基)硫基)甲基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(168)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(((2-(吡嗪-2-基)乙基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(169)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((2-甲氧基苯基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(170)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((3-甲氧基苯基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(171)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((4-甲氧基苯基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(172)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((2-异丙基苯基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(173)；
((1R,3S)-3-((R)-6-((((3S,5S,7S)-金刚烷-1-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1-氨基环戊基)甲醇(174)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((3，4-二甲氧基苯基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(175)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(异丁基硫基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(176)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(乙基硫基)乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(177)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(乙基硫基)乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(178)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(丙基硫基)乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(179)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(丙基硫基)乙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(180)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(异丙基硫基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(181)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(异丙基硫基)乙基)-5,6,7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(182)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(异丁基硫基)乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(183)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-异丁氧基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(184)；
((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(185-186)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-乙氧基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(187)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-丙氧基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(188)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(环丙基甲氧基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(189)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(环丙基甲氧基)乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(190)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-异丁氧基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(191)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-异丁氧基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(192)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(193-194)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-甲氧基-2-甲基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(195)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(4-乙氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(196)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-乙氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(197)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-乙氧基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(198)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-(甲氧基甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(199)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(200)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-(甲氧基甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(201)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3，4-二甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(202)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(203)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(己-5-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(204)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲基己-4-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(205)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(206)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(207)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-异丙氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(208)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-异丙氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(209)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(210)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(5-(二甲基氨基)戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(211)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(212)；
2-(4-(((S)-6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(213)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-(2-甲氧基苯基)丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(214)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-(3-甲氧基苯基)丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(215)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(5-碘-2-甲氧基苯乙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(216)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(217-218)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(219)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(220)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(221)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(222)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(223)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(吡啶-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(224)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(吡啶-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(225)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-苯基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(226-227)；
((1R，3S)-1-氨基-3-(6-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(228-229)；
((1R，3S)-1-氨基-3-(6-苯乙基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(230-231)；
((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(232-233)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-戊基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(234-235)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-丁基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(236-237)；
((1R，3S)-3-(6-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-氨基环戊基)甲醇(238-239)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(2-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(240-241)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(苄基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(242)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(苄基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(243)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-苯氧基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(244)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-苯氧基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(245)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(丁-3-烯-1-基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(246)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(环己基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(247)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(环己基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(248)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(丁-3-烯-1-基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(249)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(戊基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(250)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(异戊基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(251)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-异丁氧基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(252)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-((4-甲基戊基)氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(253)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(噻唑-2-基甲氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(254)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(噻吩-2-基甲氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(255)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(((E)-丁-2-烯-1-基)氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(256)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(环丁基甲氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(257)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(环丁基甲氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(258)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(丁-3-炔-1-基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(259)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(噻吩-2-基甲氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(260)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(丁-3-炔-1-基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(261)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(噻唑-2-基甲氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(262)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(丙基硫基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(263)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(噻吩-3-基甲氧基)乙氧基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(264)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(对甲苯基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(265)；
((1R,3R)-1-氨基-3-(6-(2-丁氧基乙氧基)-5，6，7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(266-267)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(4-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(268-269)；
((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(3-甲氧基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(270)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(3-甲氧基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(271)；
((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(4-甲氧基丁基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(272)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(4-甲氧基丁基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(273)；
((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(6-甲氧基己基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(274)；
((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(6-甲氧基己基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(275)；
((1R，3R)-1-氨基-3-(6-(5-甲氧基戊基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(276-277)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-异丙氧基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(278)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(279)；
((1R,3S)-3-(6-(3-(烯丙基氧基)丙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)-1-氨基环戊基)甲醇(280-281)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-异丙氧基丙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(282)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)丙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(283)；
((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(3-((甲基硫基)甲氧基)丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(284-285)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(吡啶-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(286)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(吡啶-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(287)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(288)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(喹啉-2-基)乙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(289)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(喹啉-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(290)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(吡啶-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(291)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(吡啶-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(292)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(吡啶-4-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(293)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(294)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(295)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(嘧啶-5-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(296)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(297)；
((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(2-乙氧基苯乙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(298)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-氟-6-甲氧基苯乙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(299)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(4-氟-3-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(300)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-氟-5-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(301)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-甲氧基-2-甲基苯乙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(302)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-甲氧基-5-甲基苯乙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(303)；
((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基-6-甲基苯乙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(304)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-氟-5-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(305)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(5-氟-2-甲氧基苯乙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(306)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-氟-3-甲氧基苯乙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(307)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-氟-2-甲氧基苯乙基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(308)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基-5-甲基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(309)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基-4-甲基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(310)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-甲氧基-4-甲基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(311)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(312)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-氟-2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(313)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基-5-甲基己基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(314)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(4-异丙氧基丁基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(315)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((6S)-6-(5-甲氧基己基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(316)；
(((1R，3S)-1-氨基-3-((6S)-6-((苯基亚磺酰基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(336)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯基磺酰基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(337)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((6R)-6-((丁基亚磺酰基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(338)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((丁基磺酰基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(339)；
己酸6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯，TFA(347)；
2,2-二甲基己酸6-((1S，3S)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯(348)；
2,2-二甲基己酸6-((1S,3S)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯(349-350)；
丁基氨基甲酸6-((1S，3S)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯(351)；
己基氨基甲酸6-((1S，3S)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯(352)；
苯甲酸6-((1S，3S)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯(353)；
丁基(甲基)氨基甲酸6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯，TFA(354)；
N-(6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)己酰胺，TFA(355)；
1-(6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-3-丁基脲(356)；
6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-2-丁基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇，TFA(362-363)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-1-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(367)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-1-烯-1-基)-5，6，7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(368)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((E)-5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(369)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-1，5-二烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(370)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(371)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-2-甲氧基苯乙烯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(372)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(373)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-3-甲氧基苯乙烯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(374)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-3-甲基苯乙烯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(375)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-5-甲基己-1-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(376)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((Z)-己-1-烯-1-基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(379-380)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-3-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(381)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-3-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(382)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((Z)-己-3-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(383)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((Z)-己-2-烯-1-基)-5，6，7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(384)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((E)-己-2-烯-1-基)-5,6，7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(385)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-2-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(386)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((Z)-己-2-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(387)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((Z)-己-4-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(388)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((E)-己-3-烯-1-基)-5,6,7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(389)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((E)-己-3-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(390)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((Z)-己-3-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(391)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((E)-庚-5-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(392)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((Z)-庚-5-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(393)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-庚-5-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(394)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((Z)-庚-5-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(395)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((2Z,4E)-己-2,4-二烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(396)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((2Z，4Z)-己-2，4-二烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(397)；
(E)-1-((R)-6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酮O-(2-甲氧基苄基)肟(401)；
(E)-1-((R)-6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙-1-酮O-苄基肟(402)；
(E)-1-((R)-6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙-1-酮O-丁基肟(403)；
(E)-1-((R)-6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙-1-酮O-苯乙基肟(404)；
(E)-1-((R)-6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙-1-酮O-(3-甲氧基苄基)肟(405)；
(E)-1-((R)-6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙-1-酮O-(4-甲氧基苄基)肟(406)；
(E)-1-((R)-6-((1S，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙-1-酮O-(4-氟苄基)肟(407)；
磷酸二氢(1-氨基-3-(6-(戊基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(418)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(戊基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(430-431)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(庚基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(432)；
磷酸二氢((1R，3R)-1-氨基-3-(6-(戊基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(433-434)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(己基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(435)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-丁氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(436)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((Z)-己-2-烯-1-基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(437)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((Z)-己-2-烯-1-基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(438)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((E)-己-2-烯-1-基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(439)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(((Z)-庚-2-烯-1-基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(440)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲基苄基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(441)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((3-甲氧基苄基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(442)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苄基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(443)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-乙氧基苄基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(444)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-((苄基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(445)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(丁氧基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(446-447)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-((戊基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(448)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-((4-氟苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(449)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((癸基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(450)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4，4,4-三氟丁氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(451)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((丁-3-烯-1-基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(452)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(453)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((戊-4-烯-1-基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(454)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((((E)-戊-2-烯-1-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(455)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((((Z)-戊-2-烯-1-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(456)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((异戊基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(457)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基丙氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(458)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(459)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((((E)-己-2-烯-1-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(460)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((4-甲基戊-3-烯-1-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(461)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((((Z)-己-2-烯-1-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(462)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(463)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3，3-二甲基丁氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(464)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基丙氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(465)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((对甲苯基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(466)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((对甲苯基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(467)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((邻甲苯基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(468)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((邻甲苯基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(469)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((间甲苯基氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(470)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(471)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((噻吩-2-基甲氧基)甲基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(472)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((噻吩-3-基甲氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(473)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((4-甲基苄基)氧基)甲基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(474)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(475)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(476)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((5-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(477)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-异丙基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(478)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4-异丙基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(479)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-(甲氧基甲基)苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(480)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(((3-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(481)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(482)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((3-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(483)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((2-氟-5-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(484)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4-氟-3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(485)；
磷酸二氢((1R，3R)-1-氨基-3-((R)-6-((2-氟-5-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(486)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-氟-5-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(487)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((4,5-二甲基噻吩-2-基)甲氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(488)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((5-乙基噻吩-2-基)甲氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(489)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(490)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3,4-二甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(491)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((3，3，5，5-四甲基环己基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(492)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((4-氯-3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(493)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((2，3-二氟-4-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(494)；
磷酸二氢((1S，3R)-1-氨基-3-((S)-6-((3-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(495)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(496)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(497)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-(叔丁基)-4-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(498)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(499)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(500)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-(丁基(甲基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(501)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((丙基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(502)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((丙基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(503)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((异丁基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(504)；
磷酸二氢((1R，3R)-1-氨基-3-(6-((丁基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(505-506)；
磷酸二氢((1R，3R)-1-氨基-3-(6-((苯基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(507-508)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((异丁基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(509)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((异戊基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(510)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((异戊基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(511)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((戊基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(512)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((戊基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(513)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((新戊基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(514)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((新戊基硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(515)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((吡啶-3-基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(516)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((吡啶-4-基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(517)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(((3,3-二甲基丁基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(518)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((3，3-二甲基丁基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(519)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((邻甲苯基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(520)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯乙基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(521)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((苯乙基硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(522)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((2,6-二甲基苯基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(523)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((2-(吡啶-2-基)乙基)硫基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(524)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((2-(吡啶-4-基)乙基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(525)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(((2-(吡嗪-2-基)乙基)硫基)甲基)-5,6，7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(526)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((2-甲氧基苯基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(527)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((3-甲氧基苯基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(528)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((4-甲氧基苯基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(529)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((2-异丙基苯基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(530)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(((3，4-二甲氧基苯基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(531)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(乙基硫基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(532)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(乙基硫基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(533)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(丙基硫基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(534)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(丙基硫基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(535)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(异丙基硫基)乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(536)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(异丙基硫基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(537)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(异丁基硫基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(538)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(540)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-乙氧基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(541)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-异丁氧基乙基)-5,6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(542)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-异丁氧基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(543)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(544-545)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-甲氧基-2-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(546)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(4-乙氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(547)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-乙氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(548)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-乙氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(549)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-(甲氧基甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(550)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(551)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-(甲氧基甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(552)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3，4-二甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(553)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(554)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(己-5-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(555)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲基己-4-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(556)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(557)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(558)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-异丙氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(559)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-异丙氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(560)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(5-(二甲基氨基)戊基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(561)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(562)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-(2-甲氧基苯基)丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(563)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-(3-甲氧基苯基)丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(564)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(5-碘-2-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(565)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(566)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(567)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(568)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(571-572)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-苯乙基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(573)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(574)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-戊基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(575-576)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-丁基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(577-578)；
磷酸二氢((1R,3S)-3-(6-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-氨基环戊基)甲酯(579)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-(6-(2-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(580)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(苄基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(581)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-苯氧基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(582)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-苯氧基乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(583)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(丁-3-烯-1-基氧基)乙氧基)-5,6，7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(584)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(环己基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(585)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(戊基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(586)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(异戊基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(587)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(噻吩-2-基甲氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(588)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(噻吩-2-基甲氧基)乙氧基)-5,6,7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(589)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(对甲苯基氧基)乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(590)；
磷酸二氢((1R，3R)-1-氨基-3-(6-(2-丁氧基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(591-592)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(4-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(593-594)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(3-甲氧基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(595)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(4-甲氧基丁基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(596)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(6-甲氧基己基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(597)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(6-甲氧基己基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(598)；
磷酸二氢((1R，3R)-1-氨基-3-(6-(5-甲氧基戊基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(599)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-异丙氧基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(600)；
磷酸二氢((1R，3S)-3-(6-(3-(烯丙基氧基)丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-氨基环戊基)甲酯(601)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-异丙氧基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(602)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-(6-(3-((甲基硫基)甲氧基)丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(603)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(喹啉-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(604)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-(喹啉-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(605)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(吡啶-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(606)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-氟-6-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(607)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(4-氟-3-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(608)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-(吡啶-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(609)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-(4-异丙氧基丁基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(610)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((6S)-6-(5-甲氧基己基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(611)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯基磺酰基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(618)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-己基-3-碘-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基))甲酯TFA(620)；
磷酸二氢((1S，3S)-1-氨基-3-((S)-1-氯-6-己基-5，6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(621)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-己基-3-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯，TFA(622)；
己酸6-((1S,3R)-3-氨基-3-((磷酰氧基)甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯，TFA(623)；
2，2-二甲基己酸6-((1S，3S)-3-氨基-3-((磷酰氧基)甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯(624)；
丁基氨基甲酸6-((1S，3S)-3-氨基-3-((磷酰氧基)甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯(625)；
己基氨基甲酸6-((1S,3S)-3-氨基-3-((磷酰氧基)甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯(626)；
苯甲酸6-((1S，3S)-3-氨基-3-((磷酰氧基)甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯(627)；
丁基(甲基)氨基甲酸6-((1S,3R)-3-氨基-3-((磷酰氧基)甲基)环戊基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯，TFA(628)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-(6-己酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯，TFA(629)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-1-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(636)；
磷酸二氢酯((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-1-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲(637)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((E)-5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(638)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-1，5-二烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(639)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(640)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-2-甲氧基苯乙烯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(641)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(642)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-3-甲氧基苯乙烯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(643)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-3-甲基苯乙烯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(644)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-5-甲基己-1-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(645)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((Z)-己-1-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(648-649)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-3-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(650)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((Z)-己-3-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(651)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((Z)-己-2-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(652)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((E)-己-2-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(653)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-己-2-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(654)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((Z)-己-2-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(655)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((Z)-己-4-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(656)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((E)-己-3-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(657)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((E)-己-3-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(658)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((E)-庚-5-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(659)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((Z)-庚-5-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(600)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((Z)-庚-5-烯-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(661)；
磷酸二氢(E)-(1-氨基-3-(5-(苯乙氧基亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(662-663)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-1-((苄基氧基)亚氨基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(664)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((E)-1-(丁氧基亚氨基)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(665)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((Z)-6-(异丁氧基亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(666)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((6S)-6-((苯基亚磺酰基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(667)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((6R)-6-((丁基亚磺酰基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(668)；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((苯基磺酰基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(669)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(672)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(673)；
((1R,3R)-1-氨基-3-(6-(5-甲氧基戊基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(674)；
((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇；
((1R,3R)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-乙氧基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(678)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(679)；
((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇；.
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；
磷酸二氢((1R,3R)-1-氨基-3-((R)-6-(5-甲氧基戊基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；
磷酸二氢((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-(5-甲氧基戊基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-乙氧基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-乙氧基丙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(676)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(677)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(681)；
((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(682)；
((1R，3R)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(683)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(684)；
((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇(685)；
((1R，3R)-1-氨基-3-(6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇；
((1R,3R)-1-氨基-3-((S)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇；
((1R,3R)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲醇；
磷酸二氢((1R,3R)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(688)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-(3-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；
磷酸二氢((1R，3S)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；
磷酸二氢((1R，3R)-1-氨基-3-((S)-6-(2-甲氧基苯乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯(698)；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；
磷酸二氢((1R,3S)-1-氨基-3-((S)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；
磷酸二氢((1R,3R)-1-氨基-3-((R)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯；和
磷酸二氢((1R，3R)-1-氨基-3-((S)-6-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊基)甲酯。
10.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项的化合物或其药用盐及药用载体，其中R1为-OH。
11.权利要求1至9中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗与G蛋白偶联受体S1P1的活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
12.权利要求1至9中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗自身免疫疾病或慢性炎性疾病的药物中的用途。
CN201580056555.0A 2014-08-20 2015-08-20 经取代的二环化合物 Active CN107148409B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462039622P 2014-08-20 2014-08-20
US62/039,622 2014-08-20
PCT/US2015/046005 WO2016028959A1 (en) 2014-08-20 2015-08-20 Substituted bicyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107148409A CN107148409A (zh) 2017-09-08
CN107148409B true CN107148409B (zh) 2020-07-10

Family

ID=54012322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580056555.0A Active CN107148409B (zh) 2014-08-20 2015-08-20 经取代的二环化合物

Country Status (34)

Country Link
US (6) US9522888B2 (zh)
EP (1) EP3183242B1 (zh)
JP (1) JP6607924B2 (zh)
KR (1) KR102559465B1 (zh)
CN (1) CN107148409B (zh)
AR (1) AR101591A1 (zh)
AU (1) AU2015305501B2 (zh)
CA (1) CA2958560C (zh)
CL (1) CL2017000382A1 (zh)
CO (1) CO2017002312A2 (zh)
CY (1) CY1124355T1 (zh)
DK (1) DK3183242T3 (zh)
EA (1) EA032415B1 (zh)
ES (1) ES2877627T3 (zh)
HR (1) HRP20211121T1 (zh)
HU (1) HUE055567T2 (zh)
IL (1) IL250613B (zh)
LT (1) LT3183242T (zh)
MA (1) MA40082B1 (zh)
MX (1) MX2017001855A (zh)
MY (1) MY179783A (zh)
NZ (1) NZ730160A (zh)
PE (1) PE20170445A1 (zh)
PH (1) PH12017500261A1 (zh)
PL (1) PL3183242T3 (zh)
PT (1) PT3183242T (zh)
RS (1) RS62118B1 (zh)
SG (1) SG11201701221SA (zh)
SI (1) SI3183242T1 (zh)
TN (1) TN2017000026A1 (zh)
TW (1) TWI689487B (zh)
UY (1) UY36274A (zh)
WO (1) WO2016028959A1 (zh)
ZA (1) ZA201701210B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI689487B (zh) * 2014-08-20 2020-04-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代雙環化合物
EP3507278B1 (en) * 2016-09-02 2021-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
IL271149B2 (en) * 2017-06-14 2024-05-01 Trevena Inc Compounds for modulating S1P1 activity and methods of using them
WO2019032632A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company ALKYLPHENYL COMPOUNDS
US11059784B2 (en) * 2017-08-09 2021-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Oxime ether compounds
EP4061352A4 (en) 2019-11-19 2024-02-28 Trevena Inc COMPOUNDS AND METHODS FOR PRODUCING S1P1-MODULATING COMPOUNDS
CN116903578B (zh) * 2023-09-04 2023-11-24 江西省药品检验检测研究院 连钱草中的酚酸类化合物及其提取分离方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610674A (zh) * 2006-12-21 2009-12-23 艾博特公司 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和拮抗剂化合物
CN105026362A (zh) * 2013-02-21 2015-11-04 百时美施贵宝公司 双环化合物

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
US6069143A (en) 1994-12-20 2000-05-30 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
AU2003216054B2 (en) 2002-01-18 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
ATE448193T1 (de) 2002-01-18 2009-11-15 Merck & Co Inc ßN-(BENZYL)AMINOALKYL CARBOXYLATE, PHOSPHINATE, PHOSPHONATE UND TETRAZOLE ALS EDG REZEPTORAGONISTENß
CA2472715A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
AU2003217764A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
EP1549640A4 (en) 2002-06-17 2008-08-06 Merck & Co Inc 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS
CL2004001120A1 (es) 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
AU2004299456B2 (en) 2003-12-17 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
AU2005299851B2 (en) 2004-10-22 2011-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists
AU2006214314B2 (en) 2005-02-14 2012-02-09 University Of Virginia Patent Foundation Sphingosine 1- phos phate agonists comprising cycloalkanes and 5 -membered heterocycles substituted by amino and phenyl groups
JP2008530197A (ja) 2005-02-18 2008-08-07 イノディア インク． ４−ヒドロキシイソロイシンの類似体及びその使用
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
AU2006226020A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as sphingosine-l-phosphate-1 receptor agonists
CN101203512A (zh) 2005-04-22 2008-06-18 第一三共株式会社 杂环化合物
BRPI0612028A2 (pt) 2005-06-08 2010-10-13 Novartis Ag oxadiazóis ou isodiazóis policìclicos e uso dos mesmos como ligantes de receptor s1p
AU2006283175A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
NZ569630A (en) 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
JP2009528274A (ja) 2006-01-27 2009-08-06 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 神経因性疼痛の治療法
WO2007088450A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Chromane antagonist of the h-3 receptor
AU2007227274A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. S1P receptor modulating compounds
AU2007229850A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
MX356221B (es) 2006-04-03 2018-05-18 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
NZ576059A (en) 2006-09-08 2012-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
UY30829A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Abbott Lab Compuestos agonistas y antagonistas del receptor de esfinfosina-1-fosfato
US8217027B2 (en) 2006-12-21 2012-07-10 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
NZ580454A (en) 2007-03-16 2011-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists
EP2193125B1 (en) 2007-10-04 2017-01-11 Merck Serono S.A. Oxadiazole derivatives
AR069146A1 (es) 2007-11-01 2009-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina, composicion farmaceutica que los comprende y el uso de esta para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la activacion del sistema inmunitario.
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
GB0725105D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2280933B1 (en) 2008-04-01 2013-07-24 Theravance, Inc. 2 -aminotetralin derivatives as mu opioid receptor antagonists
AU2009304596A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators
US20100160369A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Exelixis, Inc. S1P1 Agonists and Methods of Making And Using
MX2011006560A (es) 2008-12-18 2011-08-03 Merck Serono Sa Derivados heterociclicos fucionados con oxadiazola utiles para el tratamiento de esclerosis multiple.
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
EP2382211B1 (en) 2009-01-23 2012-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-i, 2, 4 -oxad iazole derivatives as s.phing0sine-1-ph0sphate agonists
CN102361867A (zh) 2009-01-23 2012-02-22 百时美施贵宝公司 在治疗自身免疫疾病和炎性疾病中作为s1p激动剂的取代的噁二唑衍生物
CN102361869A (zh) 2009-01-23 2012-02-22 百时美施贵宝公司 在治疗自身免疫性疾病和炎性疾病中作为s1p激动剂的取代的噁二唑衍生物
MX2011008458A (es) 2009-02-10 2011-09-01 Abbott Lab Metodos para preparar agonistas y antagonistas del receptor s1p.
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
WO2011059784A1 (en) 2009-10-29 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
TW201130488A (en) 2010-02-03 2011-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyrrole compound
JP5735634B2 (ja) 2010-04-23 2015-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ スフィンゴシン−１−リン酸受容体１アゴニストとしての４−（５−イソオキサゾリルまたは５−ピラゾリル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−マンデル酸アミド化合物
CN102260177A (zh) 2010-05-25 2011-11-30 中国医学科学院药物研究所 丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
CN102260617B (zh) 2010-05-25 2013-11-13 张孝忠 一种王浆特制酒及其制作工艺
ES2539256T3 (es) 2010-07-20 2015-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de 3-fenil-1,2,4-oxadiazol sustituidos
ES2548258T3 (es) 2010-09-24 2015-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de oxadiazol sustituidos y su uso como agonistas de S1P1
JP2013544811A (ja) 2010-11-03 2013-12-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および血管疾患の治療用のｓ１ｐ１アゴニストとしての複素環式化合物
CN102250035A (zh) 2011-06-10 2011-11-23 北京富卡生物技术有限公司 二芳基取代-1，3，4-噁二唑化合物的合成方法和其药物用途
JP5984051B2 (ja) 2012-07-12 2016-09-06 株式会社Ｇｓユアサ 電極体
EA027809B1 (ru) 2012-07-27 2017-09-29 Биоген Айдек Ма Инк. Соединения, которые являются s1p-модулирующими агентами и/или atx-модулирующими агентами
TWI689487B (zh) * 2014-08-20 2020-04-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代雙環化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610674A (zh) * 2006-12-21 2009-12-23 艾博特公司 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和拮抗剂化合物
CN105026362A (zh) * 2013-02-21 2015-11-04 百时美施贵宝公司 双环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20220331346A1 (en) 2022-10-20
US9522888B2 (en) 2016-12-20
PT3183242T (pt) 2021-06-30
US10166249B2 (en) 2019-01-01
AU2015305501A1 (en) 2017-04-06
HUE055567T2 (hu) 2021-12-28
AU2015305501B2 (en) 2020-01-16
DK3183242T3 (da) 2021-07-12
CA2958560C (en) 2021-11-09
LT3183242T (lt) 2021-07-26
US20200281952A1 (en) 2020-09-10
EA201790427A1 (ru) 2017-07-31
CA2958560A1 (en) 2016-02-25
MA40082B1 (fr) 2019-09-30
JP6607924B2 (ja) 2019-11-20
SI3183242T1 (sl) 2021-10-29
EP3183242A1 (en) 2017-06-28
US20170042917A1 (en) 2017-02-16
US20190076450A1 (en) 2019-03-14
ES2877627T3 (es) 2021-11-17
MY179783A (en) 2020-11-13
HRP20211121T1 (hr) 2021-10-15
BR112017002641A2 (pt) 2017-12-05
CY1124355T1 (el) 2022-07-22
RS62118B1 (sr) 2021-08-31
PH12017500261A1 (en) 2017-07-10
TN2017000026A1 (en) 2018-07-04
IL250613A0 (en) 2017-04-30
TW201625515A (zh) 2016-07-16
WO2016028959A1 (en) 2016-02-25
MX2017001855A (es) 2017-04-11
UY36274A (es) 2016-02-29
TWI689487B (zh) 2020-04-01
IL250613B (en) 2020-07-30
NZ730160A (en) 2024-02-23
SG11201701221SA (en) 2017-03-30
CO2017002312A2 (es) 2017-06-09
KR20170042711A (ko) 2017-04-19
ZA201701210B (en) 2018-12-19
CN107148409A (zh) 2017-09-08
US11701373B2 (en) 2023-07-18
JP2017532294A (ja) 2017-11-02
AR101591A1 (es) 2016-12-28
US20170304332A1 (en) 2017-10-26
PE20170445A1 (es) 2017-04-26
EA032415B1 (ru) 2019-05-31
EP3183242B1 (en) 2021-05-19
US11058696B2 (en) 2021-07-13
US9770459B2 (en) 2017-09-26
PL3183242T3 (pl) 2021-10-11
KR102559465B1 (ko) 2023-07-24
US20160052888A1 (en) 2016-02-25
US10709719B2 (en) 2020-07-14
CL2017000382A1 (es) 2017-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107148409B (zh) 经取代的二环化合物
JP6982054B2 (ja) Ｇｌｐ−１受容体アゴニストおよびその使用
TWI616436B (zh) 作為ｍａｇｌ抑制劑的胺基甲酸１，１，１－三氟－３－羥基丙烷－２－基酯衍生物及胺基甲酸１，１，１－三氟－４－羥基丁烷－２－基酯衍生物
CN108137547B (zh) 可用作TNFα调节剂的杂环化合物
CN105939997B (zh) 作为dlk抑制剂的吡唑衍生物及其用途
CN109863151B (zh) 用于治疗正粘病毒感染的稠合三环哒嗪酮化合物
EP3538526A1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
CA3078312A1 (en) Chemical compounds
CN107635992B (zh) 用作tnf抑制剂的三环杂环化合物
CN107108555B (zh) 三环阻转异构体化合物
CN107567450B (zh) 用作tnf抑制剂的杂环化合物
CN112543755A (zh) 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
WO2022076620A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW202229300A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN113490668A (zh) 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物
CA3029086C (en) Chiral heterocyclic compound with hedgehog pathway antagonist activity, method and use thereof
CN114805311A (zh) 螺环茚
CN112638376A (zh) 取代的四氢环戊二烯并[c]吡咯、取代的二氢吡咯嗪、其类似物和其使用方法
TWI833819B (zh) 用於治療與apj受體活性相關的病狀的化合物及組成物
BR112017002641B1 (pt) Compostos bicíclicos substituídos, uso dos mesmos e composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant