ES2877627T3 - Compuestos bicíclicos sustituidos - Google Patents

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Hai-Yun Xiao
Alaric J Dyckman
Zili Xiao
Michael G Yang
T G Murali Dhar
John L Gilmore
David Marcoux
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en las que: R1 es -OH u -OP(O)(OH)2; X1 es CH2 u O; X2 es CH2 u O; X3 es CH2 u O, siempre que X2 sea O solo si X1 y X3 son cada uno CH2; R2 es R2a o R2b; representa un enlace simple a R2a o un enlace doble a R2b; R2a es -(CH2)3-6CH3, -(CH2)1-4CH=CRxRx, -(CH2)1-4CH=CRx(CH2CH3), -CH=CH(CH2)1-3C(Rx)3, -CH=CH(CH2)1- 3OCH3, -(CH2)1-3CH=CHCH=CRxRx, -CH=CH(CH2)1-3CH=CRxRx, -CH=CHRz, -(CH2)1-3Rz, -(CH2)1-3O(CH2)0-3Rz, - (CH2)1-3S(CH2)0-3Rz, -CH2S(O)Rz, -CH2S(O)2Rz, -O(CH2)1-2Rz, -O(CH2)1-2O(CH2)0-2Rz, -OC(O)Rz, -(CH2)1-4O(CH2)0- 9C(Rx)3, -(CH2)1-4O(CH2)0-9CF3, -(CH2)1-4CRxRxO(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)1-3O(CH2)1-4CH=CRx(CH2)0-3CH3, -(CH2)1- 3O(CH2)1-4CH=CRxRx, -(CH2)1-3O(CH2)1-4C(OH)RxRx, -(CH2)1-3O(CH2)1-4O(CH2)0-3CH3, -(CH2)1-3S(CH2)0-4C(Rx)3, - (CH2)0-3O(CH2)1-4S(CH2)0-3C(Rx)3, -(CH2)1-3S(CH2)1-4Si(CH3)3, -(CH2)1-3S(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)1-3S(O)2(CH2)0- 4C(Rx)3, -(CH2)1-5NRxRx, -O(CH2)1-7C(Rx)3, -O(CH2)1-4O(CH2)0-4C(Rx)3, -O(CH2)1-4CH=CRx(CH2)0-3CH3, -O(CH2)1- 4O(CH2)0-3C(Rx)3, -O(CH2)1-4O(CH2)1-3CH=CRxRx, -O(CH2)1-4O(CH2)1-3C≡CRx, -C(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -OC(O)(CH2)0- 4C(Rx)3, -OC(O)CRxRx(CH2)0-4C(Rx)3, -OC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3, -NRxC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)0- 5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(fenilo), -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(fluorofenilo), -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(metoxifenilo), fenilo o piridinilo; R2b es (i) un anillo espiro de 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno y está sustituido con cero o 1 -(CH2)3CH3; o (ii) =N-O-(CH2)3CH3, =N-O-CH2CH(CH3)2, =N-OCH2CH2(fenilo) o =N-O-CH2CH2CH2(fenilo); Ra es H u -OH; cada Rb es, independientemente, H o -CH3; cada Rc es, independientemente, H, Cl, I o -CH3; cada Rx es, independientemente, H o -CH3; y Rz es fenilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, tiofenilo, tiazolilo, oxetanilo, cicloalquilo C3-6, adamantanilo o tetrahidropiranilo, cada uno sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, I, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-3), -CF3, -OCF3, -(CH2)1-6OCH3, -CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(alquilo C1-4) y -CH2C(O)NRxRx; siempre que, (i) si dicho compuesto tiene la estructura de la Fórmula (I) y R2 es -(CH2)5CH3, entonces al menos uno de Rb y Rc no es H; y (ii) si dicho compuesto tiene la estructura de Fórmula (II) y X1, X2 y X3 son cada uno CH2, entonces R2a no es -(CH2)5CH3.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos bicíclicos sustituidos
La presente invención se refiere, en general, a compuestos bicíclicos sustituidos útiles como agonistas de S1Pi. En el presente documento se proporcionan compuestos bicíclicos sustituidos, y composiciones que comprenden tales compuestos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención, que es útil para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de S1 P1, tales como enfermedades autoinmunitarias y enfermedades vasculares.
La esfingosina-1-fosfato (S1P, por sus siglas en inglés) es un metabolito lisofosfolipídico zwitteriónico de la esfingosina (Sph) que, a su vez, se obtiene a partir de la escisión enzimática de las ceramidas. La fosforilación enzimática de Sph por parte de dos cinasas (SphK1 y SphK2) genera la producción de S1P en gran medida de los eritrocitos, pero también de una fuente resistente a la radiación, posiblemente el endotelio linfático (Pappu, R. et al. Science 2007, 316, 295-298). Si bien en un principio se pensaba que S1P funcionaba solo como una molécula de señalización intracelular, posteriormente se la identificó como un ligando de alta afinidad de cinco miembros de la clase de genes de diferenciación endotelial (EDG, por sus siglas en inglés) de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés) denominados S1 P1 o S1P1, S1 P2 o S1P2, S1 P3 o S1P3, S1 P4 o S1P4, y S1 P5 o S1P5 (antes denominados e Dg -1, EDG-5, EDG-3, EDG- 6 y EDG-8 , respectivamente) (Chun, J. et al. Pharmacological Rev. 2010, 62, 579-587). La interacción entre S1P y los receptores de S1P cumple una función fisiológica fundamental en una gran cantidad de procesos, que incluyen la proliferación celular, la morfología celular, la invasión de células tumorales, la angiogénesis, la tumorigénesis, la redisposición citoesquelética, el desarrollo vascular y el tráfico de linfocitos (Olivera, A; Rivera, J. Adv Exp Med Biol. 2011, 716, 123-142). Por lo tanto, los receptores de S1P son dianas de interés para una amplia variedad de aplicaciones terapéuticas, tales como la inhibición del crecimiento tumoral, las enfermedades vasculares y las enfermedades autoinmunitarias.
Entre los cinco receptores de S1P, S1 P1 está ampliamente distribuido. Es el miembro predominante de la familia que se expresa en los linfocitos y tiene una función importante en el tráfico de linfocitos. La interacción entre S1P y su receptor S1 P1 es necesaria para que las células inmunitarias salgan de los órganos linfáticos (tales como el timo y los ganglios linfáticos) e ingresen en los vasos linfáticos. La regulación descendente del receptor S1 P1 (que se puede lograr mediante el tratamiento con agonistas de S1 P1 por medio de la internalización del receptor) interrumpe la migración y el retorno de los linfocitos en varios tejidos. Esto produce el secuestro de los linfocitos en los órganos linfáticos, lo cual disminuye la cantidad de linfocitos en circulación capaces de migrar a los tejidos afectados. El desarrollo de un agente modulador del receptor S1 P1 que suprima la migración linfocítica a los sitios diana asociados a los procesos inflamatorios anómalos y autoinmunitarios podría ser de utilidad en varias condiciones patológicas autoinmunitarias e inflamatorias.
Las siguientes solicitudes describieron compuestos como agonistas de S1 P1: WO 03/061567 (publicación de patente estadounidense n.° 2005/0070506), WO 03/062248 (patente estadounidense n.° 7.351.725), W o 03/062252 (patente estadounidense n.° 7.479.504), WO 03/073986 (patente estadounidense n.° 7.309.721), WO 03/105771, WO 05/058848, WO 05/000833, WO 05/082089 (publicación de patente estadounidense n.° 2007/0203100), WO 06/047195, WO 06/100633, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 2007/024922, WO 07/109330, WO 07/116866, WO 08/023783 (publicación de patente estadounidense n.° 2008/0200535), WO 08/029370, WO 08/074820, WO 08/079382, WO 08/114157, WO 09/043889, WO 09/057079, y patente estadounidense n.° 6.069.143. Véase también Hale et al., J. Med. Chem, 47:6662 (2004).
Aún es necesario obtener compuestos que sean útiles como agonistas de S1 P1 y al mismo tiempo tengan selectividad por S1 P3.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos bicíclicos sustituidos que son útiles como moduladores de la actividad de S1 P1, lo que incluye las sales de aquellos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención también proporcionan un método para tratar una enfermedad o un trastorno asociados a la actividad del receptor S1 P1 acoplado a la proteína G, en donde el método comprende administrar a un paciente mamífero un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también desvela procesos e intermedios para obtener los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o sales del mismo.
La presente invención también proporciona un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en la terapia.
También se desvela en el presente documento el uso de los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones relacionadas con el receptor de S1 P-I, tales como enfermedades autoinmunitarias y vasculares.
Los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y las composiciones que comprenden los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) se pueden usar para el tratamiento, la prevención o la cura de varias afecciones relacionadas con S1P-I. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para el tratamiento, la prevención o la ralentización de la progresión de enfermedades o trastornos en varias áreas terapéuticas, tales como enfermedades autoinmunitarias y vasculares.
Estas y otras características de la invención se explicarán en más detalle a lo largo de la descripción.
Descripción detallada
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V):
Figure imgf000003_0001
o una sal del mismo, en donde:
R1 es -OH u -OP(O)(OH)2;
X1 es CH2 u O;
X2 es CH2 u O;
X3 es CH2 u O, siempre que X2 sea O solo si X1 y X3 son cada uno CH2 ;
R2 es R2a o R2b;
“ representa un enlace simple a R2a o un enlace doble a R2b;
R2a es -(CH2)3-6CH3, -(CH2)-m CH=CRxRx, -(CH2)1-4CH=CRx(CH2CH3),
-CH=CH(CH2)1-3C(Rx)3, -CH=CH(CH2)1-3OCH3, -(CH2)1-3CH=CHCH=CRxRx,
-CH=CH(CH2)1-3CH=CRxRx, -CH=CHRz, -(CH2)1-3Rz, -(CH2)1-3O(CH2)0-3Rz,
-(CH2)1-3S(CH2)0-3Rz, -CH2S(O)Rz, -CH2S(O)2Rz, -O(CH2)1-2Rz,
-O(CH2)1-2O(CH2)0-2Rz, -OC(O)Rz, -(CH2)1-4O(CH2)0-9C(Rx)3,
-(CH2)1-4O(CH2)0-9CF3, -(CH2)1-4CRxRxO(CH2)0-4C(Rx)3,
-(CH2)1-3O(CH2)1-4CH=CRx(CH2)0-3CH3, -(CH2)1-3O(CH2)1-4CH=CRxRx,
-(CH2)1-3O(CH2)1-4C(OH)RxRx, -(CH2)1-3O(CH2)1-4O(CH2)0-3CH3,
-(CH2)1-3S(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)0-3O(CH2)1-4S(CH2)0-3C(Rx)3,
-(CH2)l-3S(CH2)l-4Si(CH3)3, -(CH2)l-3S(O)(CH2)0-4C(Rx)3,
-(CH2)l-3S(O)2(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)l-5NRxRx, -O(CH2)l-7C(Rx)3,
-O(CH2)i-4O(CH2)0-4C(Rx)3, -O(CH2)i-4CH=CRx(CH2)0-3CH3,
-O(CH2)i-4O(CH2)0-3C(Rx)3, -O(CH2)i-4O(CH2)i-3CH=CRxRx,
-O(CH2)l-4O(CH2)l-3CECRx, -C(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -OC(O)(CH2)0-4C(Rx)3,
-OC(O)CRxRx(CH2)0-4C(Rx)3, -OC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3,
-NRxC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)0-5C(Rx)3,
-C(CH3)=N-O(CH2) i-2(fenilo), -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(fluorofenilo),
-c (cH 3)=N-o(cH 2) i-2(metoxifenilo), fenilo o piridinilo;
R2b es
(i) un anillo espiro de 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno y está sustituido con cero o 1 -(CH2)3CH3 ; o (ii) =N-O-(CH2)3CH3 , =N-O-CH2CH(CH3)2 , =N-OCH2CH2(fenilo) o =N-O-CH2CH2CH2(fenilo);
Ra es H u -OH;
cada Rb es, independientemente, H o -CH3 ;
cada Rc es, independientemente, H, Cl, I o -CH3;
cada Rx es, independientemente, H o -CH3 ; y
Rz es fenilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, tiofenilo, tiazolilo, oxetanilo, C3-6 cicloalquilo, adamantanilo o tetrahidropiranilo, cada uno sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, I, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-3), -CF3 , -OCF3 , -(CH2) i-6OCH3, -C^NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(alquilo C1-4) y -CH2C(O)NRxRx;
siempre que, (i) si dicho compuesto tiene la estructura de la Fórmula (I) y R2 es -(CH2)5CH3, entonces al menos uno de Rb y Rc no es H; y (ii) si dicho compuesto tiene la estructura de Fórmula (II) y X1, X2 y X3 son cada uno CH2, entonces R2a no es -(CH 2)5CH3.
Una realización proporciona al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o una sal del mismo, en donde R1 es -OH, y R2, R2a, X1, X2 X3, Ra, Rb y Rc se definen en el primer aspecto. Los compuestos de esta realización tienen las estructuras de las Fórmulas (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) o (Va):
Figure imgf000004_0001
Una realización proporciona al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o una sal del mismo, en donde R1 es -OP(O)(OH)2 , y R2, R2a, X1, X2 X3 , Ra, Rb y Rc se definen en el primer aspecto. Los compuestos de esta realización tienen las estructuras de las Fórmulas (Ib), (IIb), (IIIb), (IVb) o (Vb):
Figure imgf000005_0001
Los compuestos de las Fórmulas (la), (IIa), (Illa), (IVa) y (Va), o las sales de los mismos, son útiles como profármacos de los compuestos correspondientes de las Fórmulas (Ib), (IIb), (IIIb), (IVb) y (Vb), o sales de los mismos. Los compuestos de las Fórmulas (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) y (Va) se activan in vivo mediante fosforilación para obtener los compuestos fosforilados correspondientes. Los compuestos fosforilados de las Fórmulas (Ib), (IIb), (IIIb), (IVb) y (Vb), o las sales de los mismos, son activos como agonistas selectivos de S1 P-I.
Una realización proporciona al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), en donde el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc) o (Vc):
Figure imgf000005_0002
Una realización proporciona al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o una sal del mismo, en donde R2a es -(CH2)3CH3, -(CH2)5-aCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)3CH=CHCH3, -(CH2)3CH=C(CH3)2, -(CH2)4CH=CH2, -(CH2)4CH=CHCH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)3OCH3, -CH=CHCH2CH2CH(CH3)2, -CH=CHCH2CH2CH2OCH3, -CH2CH=CHCH=CHCH3, -CH=CHCH2CH2CH=CH2, -CH=CH(fenilo), en donde fenilo se sustituye con -CH3 o -OCH3 ; -CH=CH(tetrahidropiranilo), -(CH2)1-3(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, I, -CH3 , -OCH3 , -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 y -CH2C(O)N(CH3)2; -(CH2)2(metilimidazolilo), -(C^Mmetilpirazolilo), -(CH2)1-2(piridinilo), en donde piridinilo se sustituye con cero a 1 sustituyente seleccionado de -OCH3 ; -(CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(quinolinilo), (CH2)2-3(tetrahidropiranilo), -CH2O(CH2)3-4CH3 , -CH2OCH2CH2CH(CHa)2, -CH2OCH2CH2C(CH3)3, -CH2O(CH2)gCH3 , -CH2OCH2CH2CH2CF3 -CH2OCH2CH=CHCH2CH3, -CH2OCH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2OCH2CH2CH=CH2 , -CH2OCH2CH2CH2CH=CH2 , -CH2OCH2CH2CH=C(CH3)2 , -CH2OCH2CH2CH(OH)CH3 , -CH2OCH2CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH), -CH2OCH2CH2OCH3 , -CH2OCH2CH2CH2OCH3 , -CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3 , -CH2O(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -CH3 , -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3 , -OCF3, -(CH2)i -3OCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)(CH3), -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3) y -C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2); -CH2O(metoxipiridinilo), -CH2O(tetrahidropiranilo), -CH2O(trifluorometilo, metilpirazolilo), -CH2OCH2(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 1 sustituyente seleccionado de -CH3 y -OCH3 ; -CH2OCH2(metilpirazolilo), -CH2OCH2(tetrahidropiranilo), -CH2OCH2(tiofenilo), -CH2OCH2(trifluorometiltiofenilo), -CH2OCH2(etiltiofenilo), -CH2OCH2(dimetiltiofenilo), -CH2CH2OCH2CH3 , -CH2CH2OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2O(metoxifenilo), -CH2CH2OCH2(ciclopropilo), -CH2CH2SCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH3, -(CH2)3OCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH2CH=CH2, -(CH2)3O(oxetanilo), -(CH2)3O(tetrametilciclohexilo), -(CH2)3OCH2SCH3, -CH2S(CH2)2-4CH3 , -CH2SCH(CH3)2 , -CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2SCH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2CH(CH3)2, -CH2SCH2CH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2S(CH2)1-2CH3, -CH2CH2SCH2CH(CH3)2 , -CH2S(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -CH3 , -CH(CH3)2 y -OCH3 ; -CH2S(adamantanilo), -CH2S(piridinilo), -CH2S(metilpiridinilo), -CH2SCH2CH2(fenilo), -CH2SCH2CH2(pirazinilo), -CH2SCH2CH2(piridinilo), -CH2S(O)(CH2)3CH3, -CH2S(O)2(CH2)3CH3, -CH2S(O)(fenilo), -CH2S(O)2(fenilo), -(CH2)4OCH(CH3)2, -(CH2)4CH(CH3)OCH3, -(CH2)4C(CH3)2OCH3, -(CH2)3N(CH3)2, -O(CH2)4-7CH3, -OCH2CH2O(CH2)2-4CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH=CH(CH2)2-3CH3, -OCH2CH2OCH2CH=CH2 , -OCH2CH2OCH2CH=CH(CH3), -OCH2CH2OCH2CH=C(CH3)2, -OCH2CH2OCH2CH2CECH, -OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2, -OCH2CH2S(CH2)2CH3 , -OCH2(ciclohexilo), -OCH2(tetrahidropiranilo), -OCH2(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 1 sustituyente seleccionado de -CH3 , -CH2CH3 , -OCH3 , -OCF3 y -OCH2CH3 ; -OCH2CH2O(ciclohexilo), -OCH2CH2O(metilfenilo), -OCH2CH2OCH2(ciclobutilo), -OCH2CH2OCH2(fenilo), -OCH2CH2OCH2(tiazolilo), -OCH2CH2OCH2(tiofenilo), -C(O)(CH2)4CH3 , -OC(O)(CH2)4CH3 , -OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3, -OC(O)(fenilo), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3 , -C(CH3)=N-O(CH2)3CH3 , -C(CH3)=N-OCH2(fenilo), -C(CH3)=N-OCH2(fluorofenilo), -C(CH3)=N-OCH2(metoxifenilo), -C(CH3)=N-OCH2CH2(fenilo), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)3CH3 , -OC(O)N(CH3)(CH2)3-4CH3 , -NHC(O)NH(CH2)3CH3, fenilo o piridinilo; y
R2b es
(i) un anillo espiro de 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno y se sustituye con cero o 1 -(CH2)3CH3; o (ii) =N-O-(CH2)3CH3 , =N-O-CH2CH(CH3)2 , =N-OCH2CH2(fenilo) o =N-O-CH2CH2CH2(fenilo);
y R1, X1, X2, X3 , Ra, Rb y Rc se definen en el primer aspecto. En esta realización, se incluyen los compuestos de la Fórmula (Ic), (Ilc), (IIIc), (IVc) o (Vc).
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, en donde: R1 es -OH o -OP(O)(OH)2 ; R2 es R2a o R2b; R2a es -(CH2)3CH3, -(CH2)3CH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)3CH=CHCH3, -(CH2)3CH=C(CH3)2, -(CH2)4CH=CH2, -(CH2)4CH=CHCH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)3OCH3, -CH=CHCH2CH2CH(CH3)2, -CH=CHCH2CH2CH2OCH3, -CH2CH=CHCH=CHCH3, -CH=CHCH2CH2CH=CH2 , -CH=CH(fenilo), en donde fenilo se sustituye con -CH3 o -OCH3; -CH=CH(tetrahidropiranilo), -(CH2)1-3(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, I, -CH3 , -OCH3, -OCH2CH3 , -OCH(CH3)2 y -CH2C(O)N(CH3)2 ; -(CH2)2(metilimidazolilo), -(CH2)2(metilpirazolilo), -(CH2K 2(piridinilo), en donde piridinilo se sustituye con cero a 1 sustituyente seleccionado de -OCH3 ; -(CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(quinolinilo), -(CH2)2-3(tetrahidropiranilo), -CH2O(CH2)3-4CH3, -CH2OCH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH2CH2C(CH3)3, -CH2O(CH2)gCH3, -CH2OCH2CH2CH2CF3 , -CH2OCH2CH=CHCH2CH3, -CH2OCH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2OCH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH2CH(OH)CH3, -CH2OCH2CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH), -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2O(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -CH3 , -CH(CH3)2 , -C(CH3)3, -OCH3 , -OCF3, -(CH2)1-6OCH3 , -C(O)N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)(CH3), -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3) y -C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2); -CH2O(metoxipiridinilo), -CH2O(tetrahidropiranilo), -CH2O(trifluorometil, metilpirazolilo), -CH2OCH2(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 1 sustituyente seleccionado de -CH3 y -OCH3 ; -CH2OCH2(metilpirazolilo), -CH2OCH2(tetrahidropiranilo), -CH2OCH2(tiofenilo), -CH2OCH2(trifluorometiltiofenilo), -CH2OCH2(etiltiofenilo), -CH2OCH2(dimetiltiofenilo), -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH(CH3)2 , -CH2CH2O(metoxifenilo), -CH2CH2OCH2(ciclopropilo), -CH2CH2SCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH3 , -(CH2)3OCH(CH3)2 , -(CH2)3OCH2CH2CH=CH2 , -(CH2)3O(oxetanilo), -(CH2)3O(tetrametilciclohexilo), -(CH2)3OCH2SCH3 , -CH2S(CH2)2-4CH3, -CH2SCH(CH3)2, -CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2SCH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2CH(CH3)2, -CH2SCH2CH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2S(CH2)1-2CH3 , -CH2CH2SCH2CH(CH3)2 , -CH2S(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -CH3 , -CH(CH3)2 y -OCH3 ; -CH2S(adamantanilo), -CH2S(piridinilo), -CH2S(metilpiridinilo), -CH2SCH2CH2(fenilo), -CH2SCH2CH2(pirazinilo), -CH2SCH2CH2(piridinilo), -CH2S(O)(CH2)3CH3, -CH2S(O)2(CH2)3CH3, -CH2S(O)(fenilo), -CH2S(O)2(fenilo), -(CH2)4OCH(CH3)2 , -(CH2)4CH(CH3)OCH3 , -(CH2)4C(CH3)2OCH3, -(CH2)3N(CH3)2, -O(CH2)4-7CH3, -OCH2CH2O(CH2)2-4CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH=CH(CH2)2-3CH3, -OCH2CH2OCH2CH=CH2, -OCH2CH2OCH2CH=CH(CH3), -OCH2CH2OCH2CH=C(CH3)2, -OCH2CH2OCH2CH2CECH, -OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2, -OCH2CH2S(CH2)2CH3, -OCH2(ciclohexilo), -OCH2(tetrahidropiranilo), -OCH2(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 1 sustituyente seleccionado de -CH3 , -CH2CH3 , -OCH3, -OCF3 y -OCH2CH3; -OCH2CH2O(ciclohexilo), -OCH2CH2O(metilfenilo), -OCH2CH2OCH2(ciclobutilo), -OCH2CH2OCH2(fenilo), -OCH2CH2OCH2(tiazolilo), -OCH2CH2OCH2(tiofenilo), -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3, -OC(O)(fenilo), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-O(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-OCH2(fenilo), -C(CH3)=N-OCH2(fluorofenilo), -C(CH3)=N-OCH2(metoxifenilo), -C(CH3)=N-OCH2CH2(fenilo), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3 , -OC(O)N(CH3)(CH2)3-4CH3 , -NHC(O)NH(CH2)3CH3, fenilo o piridinilo; R2b es: (i) un anillo espiro de 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno y se sustituye con cero o 1 sustituyente seleccionado de -(CH2)3CH3 ; o (ii) =N-O-(CH2)3CH3, =N-O-CH2CH(CH3)2, =N-OCH2CH2(fenilo), o =N-O-CH2CH2CH2(fenilo); Ra es H u -OH; cada Rb es, independientemente, H o -CH3 ; y cada Rc es, independientemente, H, Cl, I o -CH3 ; siempre que, si R2 es -(CH2)6CH3, al menos uno de Rb y Rc no sea H. En esta realización, se incluyen compuestos de la Fórmula (Ic). En esta realización, también se incluyen compuestos en los cuales R1 es -OH.
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (II), o una sal del mismo, en donde X1, X2, X3 y R2a se definen en el primer aspecto. En esta realización, se incluyen compuestos en los cuales R2a es -(CH2)5-6CH3 o -CH2O(CH2)3-4CH3. En esta realización, se incluyen compuestos de la Fórmula (IIc). En esta realización, también se incluyen compuestos en los cuales R1 es -OH.
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (III), de la Fórmula (IV) o de la Fórmula (V), o una sal del mismo, en donde R1, R2, R2a y Rb se definen en el primer aspecto. En esta realización, se incluyen compuestos en los cuales R2 es R2a. En esta realización, se incluyen compuestos en los cuales R2 es R2a. En esta realización, también se incluyen compuestos en los cuales R2 es R2a; R2a es -(CH2)3CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)3(fenilo) o -C(O)(CH2)4CH3 ; y cada Rb es -CH3. Además, en esta realización, se incluyen compuestos de las Fórmulas (IIIc), (IVc) y (Vc). En esta realización, también se incluyen compuestos en los cuales R1 es -OH.
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R1 es -OH u -OP(O)(OH)2 ; R2 es R2a; R2a es -(CH2)3CH3, -(CH2)5CH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)3CH=CHCH3, -(CH2)3CH=C(CH3)2, -(CH2)4CH=CH2, -(CH2)4CH=CHCH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)3OCH3, -CH=CHCH2CH2CH(CH3)2, -CH=CHCH2CH2CH2OCH3, -CH2CH=CHCH=CHCH3, -CH=CHCH2CH2CH=CH2 , -CH=CH(fenilo), en donde fenilo se sustituye con -CH3 u -OCH3; -CH=CH(tetrahidropiranilo), -(CH2)1-3(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, I, -CH3 , -OCH3, -OCH2CH3 , -OCH(CH3)2 y -CH2C(O)N(CH3)2 ; -(CH2)2(metilimidazolilo), -(CH2)2(metilpirazolilo), -(CH2K 2(piridinilo), en donde piridinilo se sustituye con cero a 1 sustituyente seleccionado de -OCH3 ; -(CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(quinolinilo), -(CH2)2-3(tetrahidropiranilo), -CH2O(CH2)3-4CH3, -CH2OCH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH2CH2C(CH3)3, -CH2O(CH2)gCH3, -CH2OCH2CH2CH2CF3 , -CH2OCH2CH=CHCH2CH3, -CH2OCH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2OCH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH2CH(OH)CH3, -CH2OCH2CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH), -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2O(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -CH3 , -CH(CH3)2 , -C(CH3)3, -OCH3 , -OCF3, -(CH2)1-6OCH3 , -C(O)N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)(CH3), -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3) y -C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2); -CH2O(metoxipiridinilo), -CH2O(tetrahidropiranilo), -CH2O(trifluorometilo, metilpirazolilo), -CH2OCH2(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 1 sustituyente seleccionado de -CH3 y -OCH3 ; -CH2OCH2(metilpirazolilo), -CH2OCH2(tetrahidropiranilo), -CH2OCH2(tiofenilo), -CH2OCH2(trifluorometiltiofenilo), -CH2OCH2(etiltiofenilo), -CH2OCH2(dimetiltiofenilo), -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH(CH3)2 , -CH2CH2O(metoxifenilo), -CH2CH2OCH2(ciclopropilo), -CH2CH2SCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH3, -(CH2)3OCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH2CH=CH2, -(CH2)3O(oxetanilo), -(CH2)3O(tetrametilciclohexilo), -(CH2)3OCH2SCH3 , -CH2S(CH2)2-4CH3, -CH2SCH(CH3)2, -CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2SCH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2CH(CH3)2, -CH2SCH2CH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2S(CH2)1-2CH3 , -CH2CH2SCH2Ch (CH3)2 , -CH2S(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -CH3 , -CH(CH3)2 y -OCH3 ; -CH2S(adamantanilo), -CH2S(piridinilo), -CH2S(metilpiridinilo), -CH2SCH2CH2(fenilo), -CH2SCH2CH2(pirazinilo), -CH2SCH2CH2(piridinilo), -CH2S(O)(CH2)3CH3, -CH2S(O)2(CH2)3CH3, -CH2S(O)(fenilo), -CH2S(O)2(fenilo), -(CH2)4OCH(CH3)2 , -(CH2)4CH(CH3)OCH3 , -(CH2)4C(CH3)2OCH3, -(CH2)5N(CH3)2, -O(CH2)4-7CH3, -OCH2CH2O(CH2)2-4CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH=CH(CH2)2-3CH3, -OCH2CH2OCH2CH=CH2, -OCH2CH2OCH2CH=CH(CH3), -OCH2CH2OCH2CH=C(CH3)2, -OCH2CH2OCH2CH2CECH, -OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2, -OCH2CH2S(CH2)2CH3, -OCH2(ciclohexilo), -OCH2(tetrahidropiranilo), -OCH2(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 1 sustituyente seleccionado de -CH3 , -CH2CH3 , -OCH3 , -OCF3 y -OCH2CH3 ; OCH2CH2O(ciclohexilo), -OCH2CH2O(metilfenilo), -OCH2CH2OCH2(ciclobutilo), -OCH2CH2OCH2(fenilo), -OCH2CH2OCH2(tiazolilo), -OCH2CH2OCH2(tiofenilo), -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3 , -OC(O)(fenilo), -OC(O)NH(CH2)3CH3 , -OC(O)NH(CH2)5CH3 , -OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-O(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-OCH2(fenilo), -C(CH3)=N-OCH2(fluorofenilo), -C(CH3)=N-OCH2(metoxifenilo), -C(CH3)=N-OCH2CH2(fenilo), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3 , -OC(O)N(CH3)(CH2)3-4CH3 , -NHC(O)NH(CH2)3CH3, fenilo o piridinilo; Ra es H u -OH; cada Rb es, independientemente, H o -CH3; y cada Rc es, independientemente, H, Cl, I o -CH3; siempre que, si R2 es -(CH2)6CH3, al menos uno de Rb y Rc no sea H. En esta realización, se incluyen compuestos de la Fórmula (Ic). En esta realización, también se incluyen compuestos en los cuales R1 es -OH.
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R1 es -OH u -OP(O)(OH)2 ; R2 es R2b; R2b es: (i) un anillo espiro de 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno y se sustituye con cero o 1 sustituyente seleccionado de -(CH2)3CH3; o (ii) =N-O-(CH2)3CH3 , =N-O-CH2CH(CH3)2 , =N-OCH2CH2(fenilo) o =N-O-CH2CH2CH2(fenilo); Ra es H u -OH; cada Rb es, independientemente, H o -CH3 ; y cada Rc es, independientemente, H, Cl, I o -CH3. En esta realización, se incluyen compuestos de la Fórmula (Ic). En esta realización, también se incluyen compuestos en los cuales R1 es -OH.
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R2 es R2a; R2a es -(CH2)3-6CH3, -(CH2)-m CH=CRxRx, -(CH2)i -4CH=CRx(CH2CH3), -CH=CH(CH2)i -3C(Rx)3, -CH=CH(CH2)i -3OCH3, -(CH2)1-3CH=CHCH=CRxRx, -CH=CH(CH2)i -3CH=CRxRx, -CH=CHRz, -(CH2)1-3Rz, -(CH2)i -3O(CH2)o-3Rz, -(CH2)i -3S(CH2)0-3Rz, -CH2S(O)Rz, -CH2S(O)2Rz, -O(CH2)1-2Rz, -O(CH2)1-2O(CH2)0-2Rz, -OC(O)Rz, -(CH2)1-4O(CH2)0-9C(Rx)3, -(CH2)1-4O(CH2)o-9CF3, -(CH2)i -4CRxRxO(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)i -3O(CH2)i -4CH=CRx(CH2)o-3CH3, -(CH2)i -3O(CH2)i -4CH=CRxRx, -(CH2)i -3O(CH2)i -4C(OH)RxRx, -(CH2)i -3O(CH2)i -4O(CH2)o-3CH3, -(CH2)i -3S(CH2)o-4C(Rx)3, -(CH2)o-3O(CH2)i -4S(CH2)o-3C(Rx)3, -(CH2)i -3S(CH2)i -4SÍ(CH3)3, -(CH2)i -3S(O)(CH2)o-4C(Rx)3, -(CH2)i -3S(O)2(CH2)o-4C(Rx)3, -(CH2)i -5NRxRx u -O(CH2)i -7C(Rx)3; y Ri , Ra, Rb y Rc se definen en el primer aspecto. En esta realización, se incluyen compuestos en los cuales R2a es -(CH2)3CH3, -(CH2)5-6CH3 , -CH2CH=CHCH2CH3 , -CH2CH2CH=CHCH2CH3 , -(CH2)3CH=CHCH3, -(CH2)3CH=C(CH3)2, -(CH2)4CH=CH2, -(CH2)4CH=CHCH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)30CH3, -CH=CHCH2CH2CH(CH3)2, -CH=CHCH2CH2CH20CH3, -CH2CH=CHCH=CHCH3, -CH=CHCH2CH2CH=CH2 , -CH=CH(fenilo), en donde fenilo se sustituye con -CH3 o -OCH3; -CH=CH(tetrahidropiranilo), -(CH2)i-3(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, I, -CH3 , -0 CH3, -OCH2CH3 , -0 CH(CH3)2 y -CH2C(0 )N(CH3)2; -(CH2)2(metilimidazolilo), -(CH2)2(metilpirazolilo), -(CH2)i -2(piridinilo), en donde piridinilo se sustituye con cero a i sustituyente seleccionado de -OCH3 ; -(CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(quinolinilo), -(CH2)2-3(tetrahidropiranilo), -CH20 (CH2)3-4CH3, -CH20 CH2CH2CH(CH3)2, -CH20 CH2CH2C(CH3)3, -CH20 (CH2)9CH3, -CH2OCH2CH2CH2CF3 , -CH20 CH2CH=CHCH2CH3, -CH20 CH2CH=C(CH3)2, -CH20CH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH20 CH2CH2CH=CH2, -CH20 CH2CH2CH2CH=CH2, -CH20CH2CH2CH=C(CH3)2, -CH20 CH2CH2CH(0 H)CH3, -CH2OCH2CH2CH2CH2OH, -CH20 CH2CH2CH2C(CH3)2(0 H), -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3, -CH20 (fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -CH3 , -CH(CH3)2 , -C(CH3)3, -OCH3 , -OCF3, -(CH2)i -6OCH3 , -C(0 )N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -C(0 )N(CH2CH3)(CH3), -C(0 )N(CH3)(CH2CH2CH2CH3) y -C(0 )N(CH3)(CH2CH(CH3)2); -CH20 (metoxipiridinilo), -CH20 (tetrahidropiranilo), -CH20 (trifluorometilo, metilpirazolilo), -CH20 CH2(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a i sustituyente seleccionado de -CH3 y -OCH3 ; -CH20 CH2(metilpirazolilo), -CH20 CH2(tetrahidropiranilo), -CH20 CH2(tiofenilo), -CH20 CH2(trifluorometiltiofenilo), -CH20 CH2(etiltiofenilo), -CH20 CH2(dimetiltiofenilo), -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH20 CH2CH(CH3)2, -CH2CH20 (metoxifenilo), -CH2CH20 CH2(ciclopropilo), -CH2CH2SCH(CH3)2, -(CH2)30 CH2CH3, -(CH2)30 CH(CH3)2, -(CH2)30 CH2CH2CH=CH2, -(CH2)30 (oxetanilo), -(CH2)30 (tetrametilciclohexilo), -(CH2)30 CH2SCH3, -CH2S(CH2)2-4CH3, -CH2SCH(CH3)2, -CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2SCH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2CH(CH3)2, -CH2SCH2CH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2S(CH2)i -2Ch 3 , -CH2CH2SCH2Ch (CH3)2 , -CH2S(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -CH3 , -CH(CH3)2 y -OCH3 ; -CH2S(adamantanilo), -CH2S(piridinilo), -CH2S(metilpiridinilo), -CH2SCH2CH2(fenilo), -CH2SCH2CH2(pirazinilo), -CH2SCH2CH2(piridinilo), -CH2S(0 )(CH2)3CH3, -CH2S(0 )2(CH2)3CH3, -CH2S(0 )(fenilo), -CH2S(0 )2(fenilo), -(CH2)40 CH(CH3)2, -(CH2)4CH(CH3)0 CH3, -(CH2)4C(CH3)20 CH3 o -(CH2)5N(CH3)2.
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, en donde -O(CH2)i -4O(CH2)o-4C(Rx)3, -O(CH2)i -4CH=CRx(CH2)o-3CH3, -O(CH2)i -4O(CH2)o-3C(Rx)3, -O(CH2)i -4O(CH2)i -3CH=CRxRx o -O(CH2)i -4O(CH2)i -3C=CRx; y Ri, Ra, Rb y Rc se definen en el primer aspecto. En esta realización, se incluyen compuestos en los cuales R2a es -0 (CH2)4-7CH3 , -0 CH2CH2 0 (CH2)2-4CH3 , -0 CH2CH2 0 CH2CH(CH3)2, -0CH2CH=CH(CH2)2-3CH3, -0 CH2CH20 CH2CH=CH2, -0CH2CH20CH2CH=CH(CH3), -0CH2CH20CH2CH=C(CH3)2, -OCH2CH2OCH2CH2CECH, -0 CH2CH20 (CH2)2-3CH(CH3)2, -0 CH2CH2S(CH2)2CH3, -0 CH2(ciclohexilo), -0 CH2(tetrahidropiranilo), -0 CH2(fenilo), en donde fenilo se sustituye con cero a i sustituyente seleccionado de -CH3 , -CH2CH3 , -OCH3, -0 CF3y -OCH2CH3; -0 CH2CH20 (ciclohexilo), -0 CH2CH20 (metilfenilo), -0 CH2CH20 CH2(ciclobutilo), -0 CH2CH2 0 CH2(fenilo), -0 CH2CH2 0 CH2(tiazolilo) o -0 CH2CH2 0 CH2(tiofenilo).
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, -C(O)(CH2)o-4C(Rx)3, -OC(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -OC(O)CRxRx(CH2)o-4C(Rx)3, -OC(O)NRx(CH2)o-5C(Rx)3, -NRxC(O)NRx(CH2)o-5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)o-5C(Rx)3, -C(CH3)=N-0 (CH2)i-2(fenilo), -C(CH3)=N-0 (CH2)i-2(fluorofenilo), -C(CH3)=N-O(CH2)i -2(metoxifenilo), fenilo o piridinilo; y Ri, Ra, Rb y Rc se definen en el primer aspecto. En esta realización, se incluyen compuestos en los cuales R2a es -C(0 )(CH2)4CH3, -0 C(0 )(CH2)4CH3, -0 C(0 )C(CH3)2(CH2)3CH3, -0C(O)(fenilo), -0C(0)NH(CH2)3CH3, -0C(0)NH(CH2)5CH3, -0C(0)N(CH3)(CH2)3CH3, -0C(0)N(CH3)(CH2)4CH3, -NHC(0 )NH(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-0 (CH2)3CH3, -C(CH3)=N-0 CH2(fenilo), -C(CH3)=N-0 CH2(fluorofenilo), -C(CH3)=N-0 CH2(metoxifenilo), -C(CH3)=N-0 CH2CH2(fenilo), -0 C(0 )NH(CH2)3CH3, -0 C(0 )NH(CH2)5CH3, -0 C(0 )N(CH3)(CH2)3-4CH3 , -NHC(0 )NH(CH2)3CH3, fenilo o piridinilo.
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, en donde Ri es -OH u -0 P(0 )(0 H)2 ; R2 es R2b; R2b es un anillo espiro de 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno y se sustituye con cero o i sustituyente seleccionado de -(CH2)3CH3; Ra es H u -OH; cada Rb es, independientemente, H o -CH3 ; y cada Rc es, independientemente, H, Cl, I o -CH3. En esta realización, se incluyen compuestos de la Fórmula (Ic). En esta realización, también se incluyen compuestos en los cuales Ri es -OH. Además, en esta realización, se incluyen compuestos que tienen las siguientes estructuras:
Figure imgf000009_0001
en donde Ry es H o -(CH2)3CH3.
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, en donde Ri es -OH u -OP(O)(OH)2 ; R2 es R2b R2b es =N-O-(CH2)3CH3, =N-O-CH2CH(CH3)2 , =N-OCH2CH2(fenilo) o =N-O-CH2CH2CH2(fenilo); Ra es H u -OH; cada Rb es, independientemente, H o -CH3; y cada Rc es, independientemente, H, Cl, I o -CH3. En esta realización, se incluyen compuestos de la Fórmula (Ic). En esta realización, también se incluyen compuestos en los cuales R1 es -OH.
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000009_0002
en donde: R1 es -OH u -OP(O)(OH)2; y R2 es -(CH2)sOCH3 , -(CH2)3OCH2CH3, -CH2O(metoxifenilo) o -CH2CH2(metoxifenilo).
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000009_0003
en donde R1 es -OH u -OP(O)(OH)2; y R2 es -(CH2)sOCH3 o -(CH2)3OCH2CH3. En esta realización, se incluyen compuestos que tienen las siguientes estructuras:
Figure imgf000009_0004
Una realización proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000010_0001
en donde Ri es -OH u -OP(O)(OH)2; y R2 es -CH2O(metoxifenilo) o -CH2CH2(metoxifenilo). En esta realización, se incluyen compuestos que tienen las siguientes estructuras:
Figure imgf000010_0002
Una realización proporciona un compuesto seleccionado de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (672); ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (673); ((1R,3R)-1-amino-3-(6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (674); ((1R,3R)-1-amino-3-((S)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol; ((1R,3R)-1-amino-3-((R)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil) metanol; ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (678); ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2 -il)ciclopentil)metanol (679); ((1R,3R)-1-amino-3-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol; y sales de los mismos.
Una realización proporciona un compuesto seleccionado de dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(5 metoxipentil)-5,6 ,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(5-metoxipentil)-5,6, ,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; dihidrogenofosfato de ((1R,3R)-1-amino-3-((R)-6-(5-metoxipentil)-5,6, ,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; dihidrogenofosfato de ((1R,3R)-1-amino-3-((S)-6-(5-metoxipentil)-5,6 ,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7 ,8 -tetrahidronaftalen-2 -il)ciclopentil)metilo; dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; y sales de los mismos
Una realización proporciona un compuesto seleccionado de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)- 6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil) metanol (676); ((1R,3S)-1-amino-3-((R)- ■6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (677); ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-metoxifenetil> -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2 -il)ciclopentil)metanol (681); ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(2-metoxifenetil)-56.7.8- tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (682); ((1R,3R)-1-amino-3-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6 7.8- tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol (683); ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-56.7.8- tetrahidronaftalen-2-l)ciclopentil)metanol (684); ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5 ,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-l)ciclopentil)metanol (685); ((1R,3R)-1-amino-3-(6-((3-metoxifenoxi)metil)-56.7.8- tetrahidronaftalen-2-l)ciclopentil)metanol; ((1R,3R)-1-amino-3-((S)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5 ,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-l)ciclopentil)metanol; ((1R,3R)-1-amino-3-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-56.7.8- tetrahidronaftalen-2-l)ciclopentil)metanol; y sales de los mismos.
Una realización proporciona un compuesto seleccionado de dihidrogenofosfato de ((1R,3R)-1-amino-3-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo (6 8 8 ); dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; dihidrogenofosfato de ((1R,3R)-1-amino-3-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo (698); dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; dihidrogenofosfato de ((1R,3R)-1-amino-3-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; dihidrogenofosfato de ((1R,3R)-1-amino-3-((S)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; y sales de los mismos.
Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención expuestas en la presente. Cabe destacar que todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualquier otra realización, a fin de describir realizaciones adicionales. Cabe destacar también que cada elemento individual de las realizaciones tiene como fin que se lo combine con todos los demás elementos de cualquiera de las realizaciones para describir una realización adicional.
Definiciones
Los expertos en la materia podrán tener una mejor comprensión de las características y ventajas de la invención con la lectura de la siguiente descripción detallada. Cabe destacar que ciertas características de la invención que se describen, para mayor claridad, anteriormente y más adelante en el contexto de realizaciones individuales, podrán también combinarse para formar una sola realización. Por el contrario, las diversas características de la invención que, a los fines de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden combinar para formar subcombinaciones de estas. Las realizaciones identificadas en la presente como ejemplificativas o preferidas pretenden ilustrar y no limitar.
A menos que se especifique lo contrario en la presente, las referencias realizadas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "uno/a" se pueden referir a uno/a o más.
Como se usa en el presente documento, la expresión "compuestos y/o sales de los mismos" se refiere al menos a un compuesto, al menos una sal de los compuestos o una combinación de esto. Por ejemplo, los compuestos de la Formula (I) y/o las sales de los mismos incluyen un compuesto de la Fórmula (I); dos compuestos de la Formula (I); una sal de un compuesto de la Fórmula (I); un compuesto de la Fórmula (I) y una o más sales del compuesto de la Fórmula (I); y dos o más sales de un compuesto de la Fórmula (I).
A menos que se indique lo contrario, se asume que cualquier átomo con valencias no satisfechas tiene los suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
A continuación se enumeran las definiciones de los diversos términos que se usan para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se usan en toda la descripción (a menos que se limiten en momentos específicos), ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
En toda la descripción, la persona del oficio de nivel medio puede elegir los grupos y sus sustituyentes para proporcionar compuestos y porciones estables.
De acuerdo con una convención usada en el estado de la técnica,
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se usa en fórmulas estructurales en la presente para representar el enlace que es el punto de unión de la porción o el sustituyente con el núcleo o la estructura principal.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2 -metilpentilo, 2 -etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando los números aparecen en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define, con mayor especificidad, la cantidad de átomos de carbono que un grupo particular puede contener. Por ejemplo, "alquilo C1-4" indica grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, "alquileno" se refiere a un radical alquilo bivalente que tiene la fórmula general -(CH2)n-, en donde n es la cantidad de unidades de metileno. Los ejemplos incluyen metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno. Por ejemplo, "(CH2)1-a" indica grupos alquileno de cadena lineal con 1 a 6 átomos de carbono. Además, por ejemplo, "(CH2)o-4" indica un enlace y grupos alquileno de cadena lineal con 1 a 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo policíclico o monocíclico no aromático mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando los números aparecen en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define, con mayor especificidad, la cantidad de átomos de carbono que un grupo cicloalquilo particular puede contener. Por ejemplo, "C3-a cicloalquilo" indica grupos cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono.
La frase "aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se emplea en el presente documento para referirse a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.
Los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, la referencia a un compuesto de la invención pretende incluir la referencia a una o más sales de aquel. El término "sal(es)" indica sales ácidas y/o básicas formadas con bases y ácidos orgánicos y/o inorgánicos. Además, el término "sal(es)" puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) contiene una porción básica, tal como una amina o un anillo de piridina o imidazol, y una porción ácida, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico (es decir, sales no tóxicas fisiológicamente aceptables), por ejemplo, sales de metal y de amina aceptables en donde el catión no contribuye considerablemente a la toxicidad ni a la actividad biológica de la sal. Sin embargo, otras sales también pueden ser útiles, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que se pueden usar durante la preparación y, por ello, están contempladas dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) se pueden formar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio en el que la sal precipita o en un medio acuoso, y la posterior liofilización.
Las sales de adición ácida de ejemplo incluyen acetatos (tales como los que se forman con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, maleatos (formados con ácido maleico), 2 -hidroxietansulfonatos, lactatos, metansulfonatos (formados con ácido metansulfónico), 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los que se forman con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los que se mencionan en la presente), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales álcali, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, procaina, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N-dibenciletilen-diamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas y sales similares aceptables desde el punto de vista farmacéutico con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Las sales preferidas incluyen sales de monoclorhidrato, hidrogensulfato, metansulfonato, fosfato o nitrato.
Los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) se pueden proporcionar como sólidos amorfos o sólidos cristalinos. La liofilización se puede utilizar para proporcionar los compuestos como un sólido.
Además, cabe destacar que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) con una o más moléculas disolventes, orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye la fijación al hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas disolventes se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos que se pueden aislar. Los solvatos de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación son conocidos en el estado de la técnica.
Además, los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior a 99 % de un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) ("sustancialmente puro"), que después se usa o se formula como se describe en la presente. Los compuestos "sustancialmente puros" de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) también se contemplan en la presente como parte de la presente invención.
Un "compuesto estable" y una "estructura estable" indican un compuesto que es suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en una mezcla de reacción en grado útil de pureza y la formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende comprender compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o en una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos eficaces para actuar como agonista de S1 Pi, o eficaz para el tratamiento o la prevención de condiciones patológicas autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide.
Como se usan en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, en particular, un ser humano, e incluyen: (a) evitar que ocurra la enfermedad en un mamífero, en particular, cuando el mamífero tiene predisposición a la enfermedad, pero aún no se le ha diagnosticado; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo y/o (c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad.
Los compuestos de la presente invención incluyen todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por las personas del oficio de nivel medio o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados, tales como -CD3.
Los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) y/o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección que se desea tratar, que puede depender de la necesidad de un tratamiento específico del sitio o de la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) que debe administrarse.
Esta invención también abarca una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o sales de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico (denominados, en forma conjunta, materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) se pueden administrar mediante cualquier vía adecuada, preferentemente, en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento que se desea realizar. Los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, mucosa o parenteral, que incluye intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular e intrasternal en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Por ejemplo, el portador farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa, y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales, tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, y un agente de desintegración, tal como crospovidona. La mezcla del portador puede colocarse en una cápsula de gelatina o puede tener forma de comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar como una forma de dosis oral o una infusión, por ejemplo.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, en forma de un comprimido, una cápsula, una cápsula líquida, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se realiza, preferentemente, en forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede proporcionarse como un comprimido o una cápsula que comprende una cantidad del ingrediente activo en el intervalo de alrededor de 0,1 a 1000 mg, preferentemente, de alrededor de 0,25 a 250 mg y, con mayor preferencia, de alrededor de 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente, en función de la afección del paciente y de otros factores, pero puede determinarse usando métodos de rutina.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en la presente se puede administrar, por ejemplo, por vía oral mediante cualquier preparación oral adecuada y aceptable. Las preparaciones orales de ejemplo incluyen, entre otras, comprimidos, pastillas, caramelos, suspensiones acuosas y aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elíxires. Las composiciones farmacéuticas previstas para la administración oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en el estado de la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas previstas para la administración oral. Con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticas de sabor agradable, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, demulcentes, antioxidantes y agentes conservadores.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mezclando al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente aceptable con al menos un excipiente no tóxico aceptable desde el punto de vista farmacéutico adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes de ejemplo incluyen, entre otros, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede no estar recubierto o puede estar recubierto mediante técnicas conocidas, a fin de disimular el sabor desagradable de un fármaco o retrasar la desintegración y la absorción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal y, de esa manera, prolongar los efectos del ingrediente activo durante más tiempo. Los ejemplos de materiales hidrosolubles para disimular el sabor incluyen, entre otros, hidroxipropil-metilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales retardadores de tiempo incluyen, entre otros, celulosa de etilo y acetato butirato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o al menos una sal del mismo con al menos un diluyente sólido inerte, tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente aceptable con al menos un portador hidrosoluble, tal como polietilenglicol, y al menos un medio oleoso, tal como aceite de maní, parafina líquida y aceite de oliva.
Una suspensión acuosa puede prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente aceptable con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una solución acuosa. Los ejemplos de excipientes adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa incluyen, entre otros, agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, tales como un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como heptadecaetilen-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como monooleato de polioxietileno sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de polietileno sorbitán. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservador, tal como p-hidroxibenzoato de n-propilo y etilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saborizante; y/o al menos un agente endulzante, que incluye, entre otros, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden prepararse, por ejemplo, suspendiendo al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en un aceite vegetal, tal como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo y aceite de coco; o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener, al menos, un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina sólida y alcohol de cetilo. A fin de obtener una suspensión oleosa de sabor agradable, puede agregarse, al menos, uno de los agentes endulzantes descritos anteriormente y/o, al menos, un agente saborizante a la suspensión oleosa. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un conservador, que incluye, entre otros, un antioxidante, tal como hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol. Los polvos y gránulos dispersables pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente aceptable con al menos un agente dispersante y/o humectante, al menos un agente de suspensión y/o al menos un conservador. Los agentes dispersantes adecuados, los agentes humectantes y los agentes de suspensión son como se ya se los describió anteriormente. Los conservadores de ejemplo incluyen, entre otros, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, que incluye, entre otros, agentes endulzantes; agentes saborizantes; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente aceptable puede prepararse, por ejemplo, como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) puede formarse con ingredientes conocidos en una forma conocida. La fase oleosa se puede proporcionar mediante, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como aceite de oliva y aceite de arachis; un aceite mineral, tal como parafina liquida; y mezclas de estos. Si bien la fase puede comprender solo un emulsionante, puede comprender una mezcla de, al menos, un emulsionante con una grasa o con un aceite, o con ambos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, entre otros, fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietileno sorbitán. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante con o sin el estabilizador constituye la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones cremosas. Una emulsión también puede contener un agente endulzante, un agente saborizante, un conservador y/o un antioxidante. Los emulgentes y los estabilizantes de emulsión adecuados para usar en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearilo, alcohol miristilo, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales conocidos en el estado de la técnica.
Los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o al menos una sal de estos aceptable desde el punto de vista farmacéutico también se pueden administrar, por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular mediante cualquier forma inyectable adecuada y aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Las formas inyectables de ejemplo incluyen, entre otros, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos aceptables y disolventes, tales como agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico; microemulsiones de aceite en agua estériles; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden presentar la forma de soluciones o suspensiones inyectables isotónicas estériles acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para usar en formulaciones para la administración oral o usando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, bencilalcohol, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos amortiguadores. En las artes farmacéuticas, se conocen ampliamente otros adyuvantes y modos de administración. El ingrediente activo también puede administrarse mediante inyección como una composición con portadores adecuados, que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable para la administración parenteral no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar, se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean de manera convencional como un disolvente o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como el ácido oleico, pueden usarse en la preparación de inyectables.
Una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril se puede preparar, por ejemplo, mediante 1) la disolución de al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) en una fase oleosa, tal como una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) la combinación de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) que contiene la fase oleosa con una mezcla de glicerol y agua; y 3) el procesamiento de la combinación para formar una microemulsión.
Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril se puede preparar de acuerdo con los métodos ya conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, una solución o suspensión acuosa estéril puede prepararse con un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para la administración parenteral, tal como 1,3-butandiol; y una suspensión oleaginosa estéril puede prepararse con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como aceites fijos estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como ácido oleico.
Los portadores, adyuvantes y vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, entre otros, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas autoemulsionantes de administración de fármacos (SEDDS), tales como dalfa-tocoferol polietilenglicol 1 00 0 succinato, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéutica, tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado, tal como tensioactivo CREMOPHOR® (BASF), u otras matrices de administración polimérica similares, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, hidrogenfosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las ciclodextrinas, tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o los derivados químicamente modificados, tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluidas 2 -y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, también pueden usarse de manera beneficiosa para mejorar la administración de compuestos de las fórmulas descritas en la presente.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden procesarse de acuerdo con métodos farmacéuticos convencionales, a fin de producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluidos los seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, amortiguadores, etc. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, endulzantes, saborizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de la presente invención dependen de varios factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo, la afección médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto particular que se emplea. Por ello, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de forma rutinaria mediante métodos estándares. Puede ser adecuada una dosis diaria de alrededor de 0,001 a 100 mg/kg en peso corporal, preferentemente, de alrededor de 0,0025 a alrededor de 50 mg/kg en peso corporal y, con máxima preferencia, de alrededor de 0,005 a 10 mg/kg en peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día. Otros cronogramas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
A los efectos terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan de manera ordinaria con uno o más adyuvantes adecuados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos de pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquilésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como se puede proporcionar en una dispersión de un componente activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, un agente adicional seleccionado de cualquier portador, adyuvante y vehículo aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las composiciones alternativas de la presente invención comprenden un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) que se describen en la presente y un portador, adyuvante o vehículo aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
UTILIDAD
El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender al cuerpo de microorganismos, virus y parásitos que pueden causar infecciones, enfermedades o la muerte. Los mecanismos reguladores complejos garantizan que los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias u organismos exógenos sin causar daños permanentes o significativos al individuo. Si bien actualmente no se comprenden totalmente los eventos de iniciación, en las condiciones patológicas autoinmunitarias el sistema inmunitario dirige la respuesta inflamatoria a los órganos diana en el individual afectado. En general, las diferentes enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por los órganos o tejidos diana predominantes o iniciales afectados, tales como la articulación en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroidea en el caso de la tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes tipo I, y el intestino en el caso de la enfermedad intestinal inflamatoria. Por ello, se ha observado que los agentes terapéuticos que actúan en el sistema inmunitario o en ciertos tipos de células del sistema inmunitario (tales como linfocitos B y linfocitos T) pueden ser de utilidad en más de una enfermedad autoinmunitaria.
Se sabe en la técnica, incluso en las referencias de literatura citadas en la presente, que los receptores de S1P son dianas de interés para una amplia variedad de aplicaciones terapéuticas, que incluyen enfermedades autoinmunitarias. Los receptores de S1P son dianas farmacológicas de interés porque los receptores individuales son específicos de tejido y de respuesta. La especificidad de tejido de los receptores de S1P es importante, porque el desarrollo de un agonista o antagonista selectivo de un receptor localiza la respuesta celular a los tejidos que contienen ese receptor, lo cual limita los efectos secundarios no deseados. La especificidad de respuesta de los receptores de S1P también es importante, porque permite el desarrollo de agonistas o antagonistas que inician o suprimen ciertas respuestas celulares sin afectar otros procesos. Por lo tanto, los compuestos que actúan en algunos miembros de la familia de receptores de S1P son deseables, si bien tienen una actividad nula o disminuida en otros miembros de la familia, y se espera que proporcionen un efecto terapéutico con un mejor perfil de efectos secundarios (es decir, reducción o eliminación de los efectos terapéuticos no deseados).
Como se usa en el presente documento, el término "agonista", con respecto a S1 P1, se refiere a un agente que ejerce efectos farmacológicos, tales como una menor motilidad de los linfocitos T, un menor tráfico de los linfocitos T o un menor egreso de los linfocitos T de los tejidos linfáticos. (Rosen et al., Trends in Immunology, 28:102 (2007)).
Gracias a su actividad de S1 P1 como agonistas, los compuestos de la presente invención son agentes inmunorreguladores útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias autoinmunitarias o crónicas. Los compuestos de la presente invención son útiles para suprimir el sistema inmunitario en casos donde la inmunosupresión está en orden, tales como el rechazo de médula ósea, órganos o transplantes, enfermedades inflamatorias autoinmunitarias y crónicas, que incluyen lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, diabetes melitus tipo I, enfermedad intestinal inflamatoria, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmunitaria, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma.
Más en particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno seleccionados del grupo que consiste en: transplante de órganos o tejido, enfermedades del injerto contra el huésped causadas por el transplante, síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo (lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso subagudo) y nefritis lúpica, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunitarias posinfecciosas, que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, artritis soriásica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, que incluye vasculitis asociada a ANCA, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, poliangiitis microscópica, vasculitis del sistema nervioso central, síndrome de Churg-Strauss y vasculitis reumatoide, eritema, eosinofilia cutánea, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratocono, distrofia corneal epitelial, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergia al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías aéreas, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hiperreactividad de las vías aéreas, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades intestinales isquémicas, enfermedades intestinales inflamatorias, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome del buen pastor, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmunitaria, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, vitiligo vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de linfocitos T, arterioesclerosis, ateroesclerosis, síndrome aórtico, poliarteritis nudosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones gingivales, del periodonto y hueso alveolar, pérdida sustancial de los dientes, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senilis al prevenir la epilación o facilitar la germinación del cabello y/o promover la generación y el crecimiento del cabello, distrofia muscular; síndrome de Pyoderma y Sezary, enfermedad de Addison, lesiones de órganos por isquemia-revascularización que se produce después de la conservación, el transplante o enfermedad isquémica, choque de endotoxinas, colitis seudomembranosa, colitis causada por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno en los pulmones o fármacos, cáncer pulmonar, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis, pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización de la cámara posterior del ojo, quemadura corneal por álcali, dermatitis y eritema multiforme, dermatitis ampollar por IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por la contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástatis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por la liberación de histamina o leucotrieno-C4 , enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, hepatectomía parcial, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de inicio tardío, insuficiencia hepática "aguda y crónica", aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, traumatismo, dolor neuropático, infección bacteriana crónica, trombocitopenia, nefropatía por IgA, glomerulonefritis mesangioproliferativa, enfermedad relacionada con IgG4, espondilitis anquilosante y policondritis recidivante. La artritis idiopática juvenil incluye artritis idiopática juvenil cuya forma de inicio es la oligoartritis, artritis idiopática juvenil cuya forma de inicio es la poliartritis, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, artritis soriásica juvenil y artritis idiopática juvenil relacionada con la entesitis.
Los compuesto de la invención pueden usarse en un método para tratar enfermedades autoinmune y/o inflamatorias, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otra realización proporciona los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para usar en la terapia para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. También se desvela en el presente documento, el uso de los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Se puede usar una cantidad terapéuticamente eficaz. Preferentemente, en estas realizaciones, las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias se seleccionan de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (que incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), psoriasis, y como agente para evitar el rechazo de los órganos trasplantados. El método de la presente realización incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I), (II) , (III), (IV) o (V) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar una enfermedad vascular que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otra realización proporciona los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III) , (IV) o (V) o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para usar en la terapia para su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares. También se desvela en el presente documento el uso de los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades vasculares. En estas realizaciones se puede usar una cantidad terapéuticamente eficaz. Preferentemente, en estas realizaciones, la enfermedad vascular se selecciona de ateroesclerosis y lesión por isquemia/revascularización.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar una enfermedad inflamatoria intestinal que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otra realización proporciona los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para usar en la terapia para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias. También se desvela en el presente documento el uso de los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias. En estas realizaciones se puede usar una cantidad terapéuticamente eficaz. Preferentemente, en estas realizaciones, la enfermedad intestinal inflamatoria se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis diverticular, enfermedad de Behget y colitis indeterminada.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar lupus que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otra realización proporciona los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para usar en la terapia para el tratamiento del lupus. También se desvela en el presente documento el uso de los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del lupus. En estas realizaciones se puede usar una cantidad terapéuticamente eficaz. El lupus incluye lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso subagudo y nefritis lúpica.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar la esclerosis múltiple que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otra realización proporciona los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para usar en la terapia para el tratamiento de la esclerosis múltiple. También se desvela en el presente documento el uso de los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esclerosis múltiple. En estas realizaciones se puede usar una cantidad terapéuticamente eficaz. Preferentemente, en estas realizaciones, la esclerosis múltiple incluye esclerosis múltiple remitente recidivante, esclerosis múltiple progresiva primaria, esclerosis múltiple progresiva secundaria y esclerosis múltiple progresiva recidivante.
Los métodos para el tratamiento de afecciones asociadas a S1P1 pueden comprender administrar los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) solos o combinados entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles para el tratamiento de esas afecciones. En consecuencia, "cantidad terapéuticamente eficaz" también incluye una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados, que es eficaz para actuar como agonista del receptor de S1P1. Preferentemente, la combinación de compuestos es una combinación sinérgica. La sinergia, como la describen, por ejemplo, Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984), ocurre cuando el efecto de los compuestos al ser administrados en forma combinada es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente único. En general, un efecto sinérgico se demuestra de manera más clara a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ocurrir en términos de menor citotoxicidad, mayor eficacia o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.
Los ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticoesteroides o glucocorticoides, tales como dexametasona, metilprednisolona, prednisolona y prednisona; inhibidores de PDE4, tales como rolipram, cilomilast, roflumilast y oglemilast; fármacos antiinflamatorios supresores de citocina (CSAID) e inhibidores de cinasa p38, imidazo [1,2-A]quinoxalinas 4-sustituidas como se describe en la patente estadounidense n.° 4,200,750; anticuerpos o proteínas de fusión dirigidas a las moléculas de la superficie celular, tales como CD2, CD3, CD4, CD8 , CD20, tales como RITUXAN®, CD25, CD30, CD40, CD69, CD80 (B7,1), CD86 (B7,2), CD90, CTLA, por ejemplo, abatacept (ORENCIA®), belatacept o sus ligandos, que incluyen CD154 (GP39 o CD40L); anticuerpos, proteínas de fusión o receptores solubles de citocinas o factores de crecimiento humanos, por ejemplo, TNF, tales como, infliximab (Re M iCADE®), etanercept (Embrel), adalimumab (HUMIRA®), LT, Il-1, tales como anakinra (KINERET®) (un antagonista del receptor de IL-1), IL-2, IL-4, IL-5, Il-6 , tales como CNTO 328 (un anticuerpo anti-IL- 6 quimérico), Il-7, Il-8 , Il-12, Il-15, Il-16, Il-17, Il-21, Il-23, tal como Ustekinumab (un anticuerpo monoclonal anti-IL-12/23 humano), e interferones, tales como interferón beta 1a (AVONEX®, REBIF®), interferón beta 1b (BETASERON®); antagonistas del receptor de integrina, tales como TYSABRI®; agentes poliméricos, tales como glatiramer acetato (COPAXONE®); sulfasalazina, mesalamina, hydroxicloroquina, fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID), tales como salicilatos, que incluyen aspirina, salsalate y salicilato de magnesio, y no salicilatos, tales como ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib y rofecoxib; agentes antivirales, tales como abacavir; agentes antiproliferativos, tales como metotrexato, mercaptopurina, leflunomida, ciclosporina, micofenolato, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos citotóxicos, tales como azatioprina y ciclofosfamida; inhibidores de la translocación nuclear, tales como deoxispergualina (DSG); productos que contienen oro, tales como auronofina; penicilamina y rapamicina (sirolimus o RAPa Mu NE®), o derivados de estos.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden emplear, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el manual de referencia para médicos Physicians' Desk Reference (PDR) o según lo determine una persona del oficio de nivel medio. En los métodos de la presente invención, dichos otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes, durante o después de la administración de los compuestos de la invención.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras conocidas por los expertos en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar con los métodos descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en el ámbito de la química orgánica sintética o sus variaciones consideradas por las personas del oficio de nivel medio. Los métodos preferidos incluyen, entre otros, los que se describen a continuación. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan en su totalidad por referencia.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar con las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes adecuados para los reactivos y materiales usados, y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. Además, en la descripción de los métodos de síntesis indicados a continuación, se debe tener en cuenta que todas las condiciones de reacción propuestas, incluso la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de preparación se eligen por ser condiciones estándares para esa reacción, que debe reconocer fácilmente una persona del oficio de nivel medio. La persona del oficio de nivel medio de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para los expertos en el estado de la técnica y, por ello, se deben usar métodos alternativos. En ocasiones, esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de otro, a fin de obtener el compuesto deseado de la invención. Otra consideración importante en la planificación de cualquier vía de síntesis en esta área es la elección prudente del grupo protector que se usa para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una reseña confiable que describe las diversas alternativas para el médico capacitado es Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, 4.a edición, Wiley and Sons, 2006).
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar por referencia a los métodos ilustrados en los siguientes Esquemas de reacción. Como se muestra allí, el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la Fórmula (I). Se comprenderá que cualquier compuesto de la Fórmula (I) se puede producir por los esquemas de reacción mediante la selección adecuada de reactivos con sustitución adecuada. Una persona del oficio de nivel medio puede seleccionar con facilidad los disolventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reacción. Los materiales de inicio están disponibles en el comercio, o las personas del oficio de nivel medio pueden prepararlos con facilidad. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en la presente o en cualquier parte en la descripción.
ESQUEMA 1
Figure imgf000019_0001
Como se muestra en el Esquema de reacción 1, los compuestos de la Fórmula I se pueden producir a partir de compuestos bicíclicos 1.1 , en donde un ácido aril o heteroarilborónico se puede acoplar a ciclopentenona en una reacción de adición conjugada (catalizada, por ejemplo, por complejos de rodio o cobre) para obtener la cetona 1.2. Esta transformación se puede llevar a cabo en presencia de ligandos quirales (tales como BINAP) para obtener 1.2 enantioenriquecido. La cetona 1.2 también se puede preparar mediante acoplamiento catalizado por metales de transición de compuestos de aril o heteroarilhalógeno a ciclopeten-2-enol. La cetona 1.2 se puede convertir en aminonitrilo 1.3 o hidantoina 1.4, que pueden ser hidrolizados para obtener el aminoácido 1.5. La reducción directa del ácido de 1.5, o la esterificación inicial y la posterior reducción del carboniléster, produce los compuestos de la Fórmula I.
ESQUEMA 2
Figure imgf000020_0001
De forma alternativa, I se puede obtener de 2.3 mediante la reducción de la olefina y carbonilo 2.3 se puede preparar mediante el acoplamiento mediado por metales de transición de 1.1 y 2.2 , y 2 .2 proviene del acoplamiento de 2 .1 y 1,4-diclorobut-2-eno en condiciones básicas.
ESQUEMA 3
Figure imgf000020_0002
arilo, heteroarilo
Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar de compuestos de carbonilo 3.1, como se muestra en el Esquema de reacción 3, mediante la reducción a alcoholes 3.2 y la posterior alquilación para obtener los éteres 3.5. De forma alternativa, la condensación de 3.1 con alcoholes produce cetales 3.3 o enoléteres 3.4, que se pueden hacer reaccionar en condiciones de reducción (tales como hidrogenación catalizada por paladio) para obtener los éteres 3.5. Después de la conversión de 3.1 a triflato de enol 3.6, se puede producir el acoplamiento mediado por metales para obtener derivados de alquilo, arilo o heteroarilo 3.7.
ESQUEMA 4
Figure imgf000021_0001
El triflato de enol 3.6 también se puede convertir en derivados de carboniléster 4.1, que también se pueden reducir a alcoholes 4.2. La alquilación de 4.2 puede producir éteres 4.3, mientras que la conversión del alcohol en un grupo saliente (por ejemplo, halógeno o tosilato) y el posterior desplazamiento con un nucleófilo puede producir 4.3 como un derivado de éter, amina o tioéter. La oxidación de 4.2 y la posterior olefinación produce 4.5, que puede ser reducido adicionalmente a 4.6.
ESQUEMA 5
Figure imgf000021_0002
La preparación de marcos bicíclicos útiles para la invención se describe en el Esquema de reacción 5. La elaboración de 5.1 para obtener ésteres carboxílicos 5.2, la hidrólisis en condiciones básicas o ácidas para obtener el ácido 5.3, la conversión a cloruro ácido 5.4, la posterior ciclización catiónica en presencia de una olefina terminal produce las cetonas 5.3, que se pueden modificar adicionalmente como se describió en los Esquemas de reaccción 3 y 4, por ejemplo, para obtener los compuestos 5.6. 5.1 también se puede acoplar a las olefinas 5.9 mediante la catalización con paladio para obtener 5.10, que puede someterse a reducción del alqueno y después a la ciclización en condiciones ácidas (tales como PPA o H2SO4) para obtener 5.12 bicíclico. La reducción de la cetona de 5.12 produce 5.13.
Ejemplos
La invención también se define en los siguientes ejemplos. Cabe destacar que los ejemplos solo se proporcionan a modo ilustrativo.
ABREVIATURAS
Ac acetilo
AcOH ácido acético
anhid. anhidro
ac. acuoso
BHa»DMS borano-sulfuro de dimetilo
BFa»Et2O trifluoruro de boro dietil eterato
Bn bencilo
BOC2O dicarbonato de di-ferc-butilo
Bu butilo
Boc ferc-butoxicarbonilo
CV volúmenes de columna
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DEA dietilamina
DIEA diisopropiletilamina
DMA N,N-dimetilacetamida
DMF dimetilformamida
DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
Et etilo
EtaN trietiamina
EtOH etanol
H o H2 hidrógeno
h hora(s)
hex o Hex hexano
i iso
IPA alcohol isopropílico
HOAc ácido acético
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía de líquidos de alta presión
/-PrOH isopropanol
KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potasio
CL cromatografía de líquidos
CLEM cromatografía de líquidos - espectroscopia de masa LDA diisopropilamina de litio
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
m-CPBA ácido mefa-cloroperoxibenzoico
M molar
mM milimolar
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeI yoduro de metilo
MeOH metanol
MHz megahercio
min minuto(s)
min minuto(s)
M+1 (M+H)+
EM espectrometría de masa
n o N normal
NIS W-yodosuccinimida
nm nanómetro
nM nanomolar
NMO W-metilmorfolin-W-óxido
NMP N-metilpirrolidina
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(OAc)2 acetato de paladio
Pd(PPha)4 fefraqa/'s(trifenilfosfina)paladio
Pd2(dba)a tris-(dibencilidenacetona)dipaladio
Ph fenilo
PPA ácido polifosfórico
PPC cloruro de pirofosforilo
PPha trifenilfosfina
Pr propilo
PSI libras por pulgada cuadrada
Tiempo de ret. o Tr tiempo de retención
sat. saturado
S-BINAP S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 -binaftilo
SFC cromatografía de fluido supercrítico
f-BuOH butanol terciario
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Condiciones de HPLC analítica:
Condición A: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ,11 ml/min.
Condición B: Columna: 1-Waters C182,1 x 30 mm 3,5 pm (4 min); disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA.
Condición C: Columna: YMC CombiScreen S550 x 4,6 mm (4 min; disolvente A = agua 90 %/MeOH 10 %/ H3PO4, 0,2 %; disolvente B = MeOH 90 %/agua 10 %/ H3PO40,2 %.
Condición G: Columna: Waters Acquity BEH C182,1 x 50 mm 1,7 pm; gradiente lineal de 0-100 % de disolvente B en 3 min, después 0,75 min de retención a 100 % de B; velocidad de flujo: 1,11 ml/min; disolvente A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; disolvente B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura = 50 °C; productos detectados a 220 nm de longitud de onda con modo de ionización positiva.
Condición H: Columna: Sunfire C18 (150 x 3,0 mm), 3,5 pm; gradiente lineal de 1cero a 100 % de disolvente B en 25 min, después 5 min de retención a 100 % de B; velocidad de flujo: 1 ml/min; amortiguador: 0,5 % de TFA, en agua con pH ajustado a 2,5 usando amoníaco diluido; disolvente A: Amortiguador: acetonitrilo (95:5); disolvente B: Amortiguador: acetonitrilo (5:95); productos detectados a 220 nm.
Condición I: Columna: Xbridge Phenyl, (150 x 3,0 mm), 3,5 pm; gradiente lineal de 1cero a 100 % de disolvente B en 25 min, después 5 min de retención a 100 % de B; velocidad de flujo: 1 ml/min; amortiguador: 0,5 % de TFA, en agua con pH ajustado a 2,5 usando amoníaco diluido; disolvente A: Amortiguador: acetonitrilo (95:5); disolvente B: Amortiguador: acetonitrilo (5:95); productos detectados a 220 nm.
Condición J: Columna: Chromolith SpeedROD (4,6 x 50 mm); gradiente lineal de cero a 100 % de disolvente B en 4 min, con 1 min de retención a 100 % de B; disolvente A: 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; disolvente B: 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA; velocidad de flujo: 4 ml/min; productos detectados a 220 nm. Condición K: Columna: YMC ProC18 S5 ODS (50 x 4,6 mm); gradiente lineal de cero a 100 % de disolvente B en 4 min, con 1 min de retención a 100 % de B
Disolvente A: 10 % de MeOH-90 % de H2O-0 , 2 % de H3PO4; Disolvente B 90 % de MeOH- 10 % de H2O -0,2 % de H3PO4 ; velocidad de flujo: 4 ml/min; productos detectados a 220 nm.
Condición L: Columna: Sunfire C18 3,5 pm, 3,0 x 150 mm; gradiente lineal de 1cero a 100 % de disolvente B en 12 min, con 3 min de retención a 100 % de B; Disolvente A = 0,05 % de TFA en H2O:MeCN (95:5); Disolvente B = 0,05 % de TFA en H2O:MeCN (5:95). Velocidad de flujo: 1 ml/min; productos detectados a 220 nm y 256 nm. Condición M: Waters Acquity BEH C182,1 x 50 mm 1,7 pm; gradiente lineal de 0-100 % de disolvente B en 1,5 min a 100 % de B; velocidad de flujo: 1 ml/min; disolvente A: 10:90 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; disolvente B: 90:10 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; temperatura = 40 °C; productos detectados a 220 nm de longitud de onda con modo de ionización positiva.
Condición Gemini:columna: Phenomenex Gemini C18, 3 jm , 4,6 x 150 mm; Grad. T: 10 min; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; gradiente de disolvente: 30-100 % de B; onda: 220 nm. (A = 5 % de MeCN -90 % de H2O-0 ,1 % de TFA; B = 95 % de MeCN -5 % de H2O-0 ,1 % de TFA).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las realizaciones particulares y preferidas de la presente invención y no limitan el alcance de la presente invención. Las abreviaturas y los símbolos químicos así como las abreviaturas y los símbolos científicos tienen sus significados usuales y habituales, a menos que se especifique lo contrario. Las abreviaturas adicionales usadas en los Ejemplos y en la presente solicitud se definen anteriormente. En general, los intermedios comunes son útiles para la preparación de más de un Ejemplo y se identifican de manera secuencial (por ejemplo, Intermedio 1, Intermedio 2, etc., y se abrevian como Int. 1, Int. 2, etc. Los compuestos de los Ejemplos se identifican mediante el ejemplo y la etapa en la que se prepararon (por ejemplo, "1-A" indica el Ejemplo 1, etapa A), o mediante el ejemplo únicamente cuando el compuesto era el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, " 1 " indica el compuesto del título del Ejemplo 1). En algunos casos, se describen preparaciones alternativas de intermedios o ejemplos. Con frecuencia, los químicos con conocimiento en el ámbito de la síntesis pueden elaborar preparaciones alternativas que pueden ser deseables en función de una o más consideraciones, tales como menor tiempo de reacción, materiales de inicio más económicos, facilidad de operación, susceptibilidad a catálisis, abstención de reactivos tóxicos, accesibilidad a instrumentación especializada y menor cantidad de etapas lineales, etc. El propósito de la descripción de preparaciones alternativas fue el de permitir adicionalmente la preparación de ejemplos de la presente invención. En algunos casos, algunos grupos funcionales en los ejemplos y las reivindicaciones descritas se pueden reemplazar por reemplazos biostéricos conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo, un reemplazo de un grupo de ácido carboxílico por una porción tetrazol o fosfato.
Aquellos experimentos que especifican que se realizaron en un horno de microondas, se realizaron en un horno SmithSynthesizer™ fabricado por Personal Chemistry o en un horno de microondas Discover™ fabricado por CEM corporation. Los hornos de microondas generan una temperatura que se puede seleccionar para que sea entre 60­ 250 °C. Los hornos de microondas controlan de manera automática la presión, que fue entre (0-2109 kg/cm2) 0-300 PSI. Se informaron los tiempos de mantenimiento de reacción y los puntos de configuración de temperatura.
INTERMEDIO 1
1-amino-3-(4-bromofenil)cidopentancarboxilato de (1R,3S)-metilo
Figure imgf000024_0001
Intermedio 1A: (S)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona
Figure imgf000024_0002
Una solución de ácido 4-bromofenilborónico (20 g, 100 mmol) en 1,4-dioxano (120 ml) en un matraz de 500 ml se purgó con nitrógeno durante 5 min. Se añadieron secuencialmente S-BINAP (0,992 g, 1,593 mmol) y tetrafluoroborato de bis(norbornadieno)rodio (I) (0,559 g, 1,494 mmol) a la solución en una presión positiva de nitrógeno. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadió agua ( 20 ml) y después ciclopent-2 -enona (8,06 ml, 10 0 mmol) y Et3N (13,88 ml, 100 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los sólidos oscuros resultantes se retiraron por filtración, y el filtrado se vertió en 250 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con agua dos veces, y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (dividida en dos lotes, cada uno se corrió en una columna de sílice de 330 g. 0 %-25 % de acetato de etilo en hexano) para obtener 12,1 gramos de (S)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona. La pureza de HPLC fue de >98 %, y el análisis de HPLC quiral indicó aproximadamente 90 % de ee. El material se volvió a purificar mediante SFC quiral usando las siguientes condiciones: Instrumento: Berger SFC MGIII; condiciones preparativas: Columna: ChiralPak AD-H 25 X 5 cm, 5 pm; temperatura de columna 40 °C; velocidad de flujo: 200 ml/min; fase móvil: CO2/ MeOH = 80/20; longitud de onda del detector: 225 nm; condiciones analíticas de volumen de inyección 1,0 ml; preparación de muestra: 12,1 g en 210 ml MeOH (conc. 60 mg/ml); columna: ChiralPak AD 25 X 0,46 cm, 10 pm; temperatura de columna. 40 °C; velocidad de flujo: 2,0 min; fase móvil: CO2/ MeOH = 70/30; longitud de onda del detector: 220 nm; volumen de inyección 5 ml.
El enantiómero deseado (isómero principal) se aisló y se denominó "PK2" en función del orden de elución. Se determinó que la pureza enantiomérica del isómero aislado era mayor de 99,6 % en el área SFC/UV en% a 220 nm. Después de la concentración, se recuperaron 10,5 gramos del enantiómero deseado. Tiempo de retención de HPLC = 8,19 min (condición G); CL/EM M+1 = 240,08; RMN 1H ((400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,43-7,51 (2 H, m), 7,10-7,19 (2 H, m), 3,32- 3,46 (1 H, m), 2,67 (1 H, dd, J=18,27, 7,48 Hz), 2,39-2,54 (2 H, m), 2,23-2,39 (2 H, m), 1,97 (1 H, ddd, J=12,98, 11,00, 9,02 Hz).
Intermedio 1B: (7S)-7-(4-bromofenil)-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-2,4-diona
Figure imgf000024_0003
Se usó un total de 9,8 g de (S)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona, dividida en 2 lotes, y cada uno contenía 4,9 g. Los dos lotes se procesaron en condiciones idénticas, como se describe a continuación.
A una mezcla de (S)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona (4,9 g, 20,49 mmol) y cianuro de potasio (1,935 g, 29,7 mmol) en EtOH (40 ml) y agua (20 ml) en un recipiente de vidrio a presión, se le añadió carbonato de amonio (4,92 g, 51,2 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se colocó en un baño de aceite calentado a 80 °C durante 24 horas, lo cual dio como resultado la formación de un sólido de color blanco. Después de enfriar el recipiente de reacción en un baño de hielo, el recipiente se abrió y se añadieron 30 ml de agua, lo cual generó la formación de sólidos adicionales. Los sólidos se recolectaron mediante filtración, se lavaron dos veces con 5 ml de agua y después se secaron al alto vacío. Los 2 lotes se combinaron (13,9 g en total de (7S)-7-(4-bromofenil)-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-2,4-diona), y el material se usó sin purificación adicional para las siguientes etapas. Tiempo de retención de HPLC = 0,82 min (condición G) CL/EM M+1 = 331,1. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 7,43 (2 H, d, J=7,7 Hz), 7,22 (2 H, dd, J=8,4, 6,2 Hz), 2,31-2,43 (1 H, m), 2,17 (3 H, d, J=9,9 Hz), 1,79-2,06 (3 H, m).
Intermedio 1C: Ácido (3S)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxílico
Figure imgf000025_0001
A (7S)-7-(4-bromofenil)-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-2,4-diona (13,9 g, 45,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) en un matraz de fondo redondo, se añadió NaOH acuoso (2 N, 100 ml, 200 mmol). Las mezclas se calentaron a 95 °C y se agitaron durante 24 horas. Se añadió NaOH adicional (25 ml, 50 mmol), y el calentamiento continuó durante otros dos días. La solución se enfrió con un baño de hielo y se neutralizó con HCl 5 N aproximadamente a pH 7, lo cual generó la formación de un precipitado blanco. Los sólidos se recolectaron mediante filtración y se secaron al alto vacío durante 2 días para obtener 14 g de ácido (3S)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxílico como un sólido de color blanco. El material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 0,64 min (condición G) CL/EM M+1 = 284,1/ 286,1.
Intermedio 1D: 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (3S)-metilo
Figure imgf000025_0002
A una mezcla heterogénea de ácido (3S)-1-amino-3-(4-bromofenil) ciclopentancarboxílico (14 g, 49,3 mmol) en MeOH (250 ml), se le añadió por goteo cloruro de tionilo (36,0 ml, 493 mmol) durante 20 min a temperatura ambiente mediante un embudo adicional (exotermia). La mezcla de reacción se colocó en un baño de aceite configurado a 70 °C durante 4 horas. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó dos veces con NaOH 1 N. Después la capa orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener 10,8 g de 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (3S)-metilo. Tiempo de retención de HPLC = 0,68 min (condición G); CL/EM M+1 = 298/ 300.
Intermedio 1: 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3S)-metilo
Figure imgf000025_0003
Pico 1 (SFC) Pico 2 (SFC)
(I-1)
La mezcla de diastereómeros (I-1D, 9,5 g) se separó mediante SFC quiral. La asignación estereoquímica absoluta del Intermedio 1 y su diastereómero se describió previamente (Wallace, G. A. et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 4886-4889). Detalles experimentales: Instrumento: Preparativo: Thar SFC350; analítico: SFC analítica Berger; condiciones preparativas: Columna: Lux-Cellulose-4 25 X 3 cm, 5 mm; temperatura de columna: 35 °C; velocidad de flujo: 200 ml/min; fase móvil: CO2/(MeOH con 0,1 % de DEA) = 87/13; longitud de onda del detector: 220 nm; volumen de inyección: 0,6 ml; preparación de la muestra: 9,5 g en 400 ml de MeOH (conc.23,7 mg/ml). Condiciones analíticas: Columna: Lux-Cellulose-425 X0,46 cm, 5 pm; temperatura de columna 35 °C; velocidad de flujo: 3 ml/min; fase móvil: CO2/ (MeOH con 0,1 % de DEA) = 85/15; longitud de onda del detector: 220 nm; volumen de inyección: 5 pl. El Intermedio 1 fue el Pico 2: 4,06 g; tiempo de retención = 6,64 min en las condiciones de SFC quiral analítica descritas anteriormente. Pureza óptica: 98,2%; CL/EM M+1 = 298/300; pico 1: 3,96g; tiempo de retención = 5,47 min en las condiciones de SFC quiral analítica descritas anteriormente. Pureza óptica: 99,4 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,89 (s a, 2H), 7,51 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,59 (dd, J=13,6, 7,5 Hz, 2H), 2,30-1,94 (m, 5H). Pico 1: 3,96 g; tiempo de retención = 5,47 min en las condiciones de SFC quiral analítica descritas anteriormente. Pureza óptica: 99,4 %.
Preparación alternativa: Sal de HCl del Intermedio 1
Figure imgf000026_0001
sal de HCl)
Una solución de ácido (3S)-1-amino-3-(4-bromofenil)cidopentancarboxílico (10,2 g, 35,9 mmol) en MeOH (100 ml) se enfrió en un baño de hielo y después se añadió por goteo SOCh (15,72 ml, 215 mmol). Una vez que se completó la adición, la solución se sometió a reflujo durante 3 h, en cuyo momento se determinó que la reacción estaba completa, según EA-HPLC. La solución se concentró para retirar el metanol y obtener un sólido. El sólido se absorbió en 50 ml de H2O al 3 % en EtOAc y se agitó bien durante 30 min. El sólido de color blanco formado se recolectó mediante filtración, y el sólido de color blanco húmedo se absorbió en 50 ml de 4 % de H2O en 1,2-dimetoxietano y se calentó a 50 °C durante 3 h, después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido de color blanco resultante se recolectó mediante filtración y se secó para obtener el producto 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3S)-metilo, clorhidrato (3,5 g, 10,35 mmol). Tiempo de retención de HPlC = 6 , 6 min (condición H) CL/EM M+1 = 298/300. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8,95 (s a, 3H) 7,50-7,53 (m, 2H), 7,35-7,37 (m, 2H), 3,81 (s, 3H) 3,17-3,28 (m, 1H), 2,57 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 2 ,0-2 ,28 (m, 5H).
INTERMEDIO 2
1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3R)-metilo
Figure imgf000026_0002
Intermedio 2A: (R)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona
Figure imgf000026_0003
Una solución de ácido 4-bromofenilborónico (20 g, 100 mmol) en 1,4-dioxano (120 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 min. Se añadieron secuencialmente (R)-BINAP (0,992 g, 1,593 mmol) y tetrafluoroborato de bis(norbornadieno)rodio (I) (0,559 g, 1,494 mmol), y la suspensión se sometió a ultrasonido durante 5 min. La mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió agua (20 ml), y la mezcla de reacción se volvió homogénea. Después de 10 minutos, se añadió ciclopent-2 -enona (8,06 ml, 100 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis mediante HPLC y CLEM indicó que la reacción había continuado, pero había más material de inicio que producto. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el Celite se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se diluyó con más acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2x) y con salmuera, y se secó en sulfato de sodio anhidro. La mezcla de producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano para obtener (R)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona (6,09 g, 25,5 mmol) como un sólido de color blanco. El producto fue 98 % puro, según HPLC, con un tiempo de retención = 2,11 min. (condición J). CL/EM M+1 = 241. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,57-7,39 (m, 2H), 7,22-7,06 (m, 2H), 3,39 (ddd, J=10,9, 6 ,8 , 4,1 Hz, 1H), 2,67 (dd, J=18,2, 7,4 Hz, 1H), 2,57-2,38 (m, 2H), 2,38-2,21 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 1H).
La HPLC quiral indicó que el compuesto era 90-95 % enantioméricamente puro. El compuesto (6,03 g) se volvió a purificar mediante SFC quiral en las condiciones que se enumeran a continuación. El enantiómero deseado se aisló y se denominó "PK1" en función del orden de elución. Se determinó que la pureza enantiomérica del isómero aislado era mayor de 99,9 % en el área SFC/UV en% a 220 nm. Se recuperó el enantiómero deseado (5,45 g) después de la concentración. Detalles experimentales: Instrumento: Berger SFC MGIII; condiciones preparativas; columna: ChiralPak AD-H 25 X 3 cm, 5 pm; temperatura de columna: 40 °C; velocidad de flujo: 180 ml/min; fase móvil: CO2/ MeOH = 87/13; longitud de onda del detector: 225 nm; volumen de inyección: 0,5 ml; preparación de la muestra: 6,03 g en 100 ml de MeOH (conc. 60 mg/ml). Condiciones analíticas: Columna: ChiralPak AD 25 X 0,46 cm, 10 mm; temperatura de columna: 40 °C; velocidad de flujo: 2,0 min; fase móvil: CO2/ MeOH = 70/30; longitud de onda del detector: 220 nm; vol. de inyección: 5 pl.
Intermedio 2B: (7R)-7-(4-bromofenil)-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-2,4-diona
Figure imgf000027_0001
A una mezcla de (R)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona (5,4 g, 22,58 mmol) y cianuro de potasio (2,132 g, 32,7 mmol) en EtOH (40 ml) y agua (20 ml) en un recipiente de vidrio a presión, se le añadió carbonato de amonio (5,42 g, 56,5 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se colocó en un baño de aceite calentado a 80 °C durante 20 horas. Se formó una gran cantidad de sólido de color blanco fluido en la solución de color amarillo pálido. El análisis mediante CLEM indicó restos del material de inicio, por lo que la reacción continuó durante 24 horas más. Debido a que la conversión estaba incompleta, se aumentó la temperatura del baño de aceite a 120 °C. El sólido de color blanco se disolvió por completo a una mayor temperatura. Después de 3 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente. La solución se siguió enfriando en un baño de hielo, se añadió agua (30 ml), y el sólido de color blanco resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, se secó al aire y después se colocó al alto vacío para obtener el compuesto diana (6,9 g, 22,32 mmol) que se usó para la reacción posterior sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 0,81 min (condición G); CL/EM M+1 = 309/ 311; 2M+H = 619.
Intermedio 2C: Ácido (3R)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxílico
Figure imgf000027_0002
Una solución de (7R)-7-(4-bromofenil)-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-2,4-diona (6,80 g, 22 mmol) en dioxano (20 ml) y NaOH (acuoso 2 N) (120 ml, 240 mmol) se calentó en un baño de aceite a 95 °C. La solución resultante de color amarillo pálido transparente se agitó durante el fin de semana. La solución se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó aproximadamente a pH 7 con HCl 6 N, lo cual generó la formación de un precipitado. Los sólidos se recolectaron y se secaron al aire durante la noche. El sólido de color blanco se suspendió en etanol caliente (~100 ml) y se volvió a recolectar mediante filtración, y el sólido se secó al aire y después se colocó al alto vacío. (5,8 g, 20,41 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 0,64 min (condición G) CL/EM M+1 = 284/ 286. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 7,52-7,38 (m, 2H), 7,31-7,17 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 1H), 2,68 (dd, J=13,3, 6,7 Hz, 1H del único diastereómero), 2,58-2,39 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 1H), 1,70 (dd, J=13,2, 11,8 Hz, 1H del único diastereómero).
Intermedio 2D: 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (3R)-metilo
Figure imgf000027_0003
En un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía una barra agitadora, se suspendió ácido (3R)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxílico (5,4 g, 19,00 mmol) en metanol (100 ml) para obtener una suspensión de color blanco. Se cargó cloruro de tionilo (13,87 ml, 190 mmol) en un embudo de goteo, y el reactivo se añadió por goteo a una velocidad tal que evitase que la mezcla alcanzara temperatura de reflujo. Una vez que se completó la adición, la solución lechosa de color amarillo pálido se colocó en un baño de aceite a 70 °C y se equipó con un condensador de reflujo enfriado con aire. La solución se calentó durante varias horas y después se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N (ac.) y con agua y después se secó en MgSO4 antes de filtrarlo y concentrarlo. El sólido de color amarillo resultante se suspendió en acetato de etilo caliente, se sometió a ultrasonido y después se filtró. El sólido se secó al aire y se colocó al vacío, y el filtrado se evaporó para obtener el sólido 1: sólido de color blanco, 4,28 g; la CLEM mostró >98 % AP. El filtrado se evaporó para obtener un sólido de color amarillo (1,89 g). El sólido del filtrado se suspendió en una cantidad mínima de acetato de etilo caliente, se sometió a ultrasonido, después se enfrió (baño de hielo) y se filtró frío. El sólido se secó al aire y se colocó al vacío para obtener el sólido 2: 1,44 g de sólido de color blanco. Sólidos combinados (5,7g).
Intermedio 2: 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3R)-metilo
Figure imgf000028_0001
Los sólidos combinados de 1-amino-3-(4-bromofenil) ciclopentancarboxilato de (3R)-metilo (4 g) se separaron mediante separación de SFC quiral de los diastereómeros. La asignación estereoquímica absoluta del Intermedio 2 y su diastereómero se describió previamente (Wallace, G. A. et al. J. Organic Chem. 2009, 74, 4886-4889). Detalles experimentales: Instrumento: Preparativo: Thar SFC350; analítico: MDS analítico Thar. Condiciones preparativas: Columna: ChiralPak AD-H 25 X 5 cm, 5 mm; temperatura de columna: 35 °C; velocidad de flujo: 300 ml/min; fase móvil: CO2/ (MeOH con 0,1 % de DEA) = 82/18; longitud de onda del detector: 230 nm; volumen de inyección: 0,4­ 0,5 ml; preparación de la muestra: 4 g en 120 ml de MeOH (conc. 33 mg/ml). Condiciones analíticas: Columna: ChiralPak AD-H 25 X 0,46 cm, 5 pm; temperatura de columna: 35 °C; velocidad de flujo: 3 ml/min; fase móvil: CO2/ (MeOH con 0,1 % de DEA) = 80/20; longitud de onda del detector: 222 nm; volumen de inyección: 5 pl. El Intermedio 2 fue el Pico 1: 1,56 g (99,3 % de pureza óptica a 222 nm); tiempo de retención = 7,18 min en SFC quiral analítica. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 7,45-7,39 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,40-3,48 (m, 1H), 2,40 (ddd, J=13,0, 8,9, 3,6 Hz, 1H), 2,28-2,21 (m, 1H), 2,18 (dd, J=13,0, 11,7 Hz, 1H), 2,04 (dd, J=13,0, 7,2 Hz, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H). Pico 2: 1,8 g (97,2 % de pureza óptica a 222 nm). Tiempo de retención = 7,71 min en SFC quiral analítica. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 7,45-7,38 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,25 (ddd, J=12,8, 11,0, 7,2 Hz, 1H), 2,10 (dt, J=12,2, 6 , 8 Hz, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,84 (ddd, J=13,0, 7,8, 2,2 Hz, 1H), 1,65 (dd, J=13,3, 11,1 Hz, 1H).
INTERMEDIOS 3-I Y 3-II
Clorhidrato de 1-amino-3-(4-yodofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3S)-metilo (I-3I) y clorhidrato de 1-amino-3-(4-yodofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3R)-metilo (I-3II)
Figure imgf000028_0002
Intermedio 3A: 3-(4-yodofenil)ciclopentanona
Figure imgf000028_0003
yodofenil)borónico (10 g, 0,0407 mol) en ácido acético (325 ml) se le añadieron acetato de paladio (II) (0,9728 g, 0,00406 mol) y cloruro de antimonio (III) (0,9279 g, 0,00406 mol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse durante 2 horas a 25 °C, la precipitación negra se filtró, y el filtrado se diluyó con salmuera y después se extrajo dos veces con diclorometano. La extracción orgánica se agitó con bicarbonato de sodio saturado durante 30 minutos, después se lavó con salmuera y se secó en sulfato de sodio. La retirada del disolvente dio como resultado un aceite de color amarillo. La purificación adicional (columna flash, eluyente de cloroformo) produjo 6,5 g de 3-(4-yodofenil)ciclopentanona como un sólido de color blanco.
Etapa B: 1-amino-3-(4-yodofenil)ciclopentancarboxilato de metilo
Figure imgf000028_0004
A una solución de 3-(4-yodofenil)ciclopentanona (10 g, 0,03496 mol) en amoníaco metanólico (7 M, 105 ml), se le añadió cianuro de sodio (3,42 g, 0,06993 mmol) y cloruro de amonio (3,74 g, 0,06993 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó en sulfato de sodio en presencia de destilación al vacío, y el compuesto en bruto obtenido se usó como tal para la siguiente reacción. La mezcla cruda de 1-amino-3-(4-yodofenil) ciclopentancarbonitrilo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado y se sometió a reflujo a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se destiló y después se codestiló con agua. Se añadió acetona a la reacción, que se agitó durante 30 minutos, y los sólidos resultantes (7 g) se filtraron. Los sólidos se usaron directamente en la siguiente etapa. Los sólidos se disolvieron en metanol (140 ml), y se añadió cloruro de tionilo (19,9 g, 0,169184 mol) en nitrógeno, en presencia del enfriamiento por baño de agua helada. Después, la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante la noche. El metanol se retiró mediante destilación, y se añadió bicarbonato de sodio acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo. La solución se secó en sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto (4,5 g) como un aceite de color pardo.
Etapa C: Intermedios 3I y 3II
Se purificó 1-amino-3-(4-yodofenil)ciclopentancarboxilato) de metilo (aproximadamente 5 g) mediante SFC quiral en las condiciones descritas anteriormente. Los 4 isómeros se aislaron y se denominaron "Pk1", "Pk2","Pk3"y "Pk4" en el orden de elución. La pureza diastereoisomérica de cada isómero aislado se determinó en el área SFC/ UV/ en % a 220 nm y se resumió a continuación. El metanol se evaporó para obtener los cuatro isómeros individuales como aceites de color rojizo pardo. En función de los datos de RMN de protón, los picos 1 y 4 eran enantioméricos, y los picos 2 y 3 eran enantioméricos. La configuración absoluta se estableció mediante correlación con el Intermedio 1A e Intermedio 1B después de la conversión en productos comunes. Instrumento: Berger SFC MGIII. Condiciones preparativas: Columna: ChiralPak AD-H 25 X 5 cm, 5 pm; temperatura de columna 35 °C; velocidad de flujo: 135 ml/min; fase móvil: CO2/(MeOH 0,5 % de DEA)=65/35; volumen de inyección 0,7 ml; longitud de onda del detector de 220 nm. Concentración de muestra (mg/ml) 30 mg/ml.
Pureza diastereoisomérica (% de área) de cada isómero
Figure imgf000029_0002
Intermedio 3I (Pk1): Tiempo de retención de HPLC = 10,62 min (condición I); CL/EM M+1 = 346,0. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,71-7,55 (m, J=8,1 Hz, 2H), 7,16-7,02 (m, J=8,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,28-3,10 (m, 1H), 2,61 (dd, J=13,2, 7,9 Hz, 1H), 2,31-2,19 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,64 (dd, J=13,1, 11,3 Hz, 1H).
Intermedio 3II (Pk3): Tiempo de retención de HPLC = 10,64 min (condición I); CL/EM M+1 = 346,0. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,71-7,56 (m, J=8,4 Hz, 2H), 7,18-7,01 (m, J=8,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,49-3,36 (m, 1H), 2,40 (ddd, J=12,7, 8 ,8 , 3,4 Hz, 1H), 2,29-2,13 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,90-1,69 (m, 2H).
INTERMEDIO 4
(5R,7S)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000029_0001
A una mezcla de 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3S)-metilo, HCl (15 g, 44,8 mmol) en MeOH (100 ml) a 0 °C, se le añadió borohidruro de sodio (4 g, 106 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se añadió en porciones borohidruro de sodio hasta que se determinó que la reacción se había completado, según el análisis de HPLC. Se añadió agua para interrumpir la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se volvió a extraer varias veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto (11 g) se recuperó después de la concentración. Tiempo de retención de HPLC = 0,65 min (condición G); CL/EM M+1 = 272: RMN 1H (400 Mh z , DMSO-da) 8 7,51-7,40 (m, 2H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,32-3,20 (m, 2H), 3,09-2,92 (m, 1H), 2,11 (dd, J=12,9, 8,7 Hz, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,80 (qd, J=11,1, 7,9 Hz, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,48 (ddd, J=12,4, 7,9, 2,2 Hz, 1H), 1,32 (dd, J=12,8, 10,1 Hz, 1H).
Intermedio 4:
A una mezcla de ((1R,3S)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentil)metanol (11 g, 40,7 mmol) y piridina (3,29 ml, 40,7 mmol) en dioxano (300 ml), se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (19,81 g, 122 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M, salmuera y NaHCO3 saturado. La mezcla se volvió a extraer varias veces. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 10,5 g del producto deseado como un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de HPLC = 0,87 min (condición G). CL/EM M+1 = 297,9; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,45 (d, J=8 , 6 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,42 (s a, 1H), 4,41-4,21 (m, 2H), 3,17-2,91 (m, 1H), 2,34 (dd, J=13,3, 7,4 Hz, 1H), 2,23-2,11 (m, 2H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 1H).
INTERMEDIO 5
(5R,7R)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000030_0001
Intermedio 5A: ((1R,3R)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentil)metanol
Figure imgf000030_0002
Se disolvió 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3R)-metilo (3,88 g, 13,01 mmol) en MeOH (65,1 ml), y se añadió borohidruro de sodio (1,477 g, 39,0 mmol) en porciones. Se añadió borohidruro de sodio adicional (0,5 equiv. cada 1 h) en porciones hasta que se determinó que la reacción se había completado, según el análisis de HPLC. Se descubrió que la reacción estaba completa después de 2 horas. La mezcla de reacción se interrumpió con agua y se diluyó con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl saturado, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener ((1R,3R)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentil)metanol (3,19 g, 11,81 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 0,68 min (cond); CL/EM M+1 = 272: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,42 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,32-3,41 (m, 1H), 2,19-2,25 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 1H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,52­ 1,60 (m, 1H).
Intermedio 5:
Se disolvió ((1R,3R)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentil)metanol (3,19 g, 11,81 mmol) en THF (59,0 ml). Se añadieron piridina (0,955 ml, 11,81 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (5,74 g, 35,4 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y después se sometió a CLEM. Una vez que se completó la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M. La capa acuosa se volvió a extraer dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl saturado, se secaron en MgSO4 , se filtraron y se concentraron para obtener (5R,7R)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (2,5 g, 8,44 mmol) después de la cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 24 g; eluyente: hexano 2 CV seguido de un gradiente a 100 % de EtOAc en 15 CV)
Tiempo de retención de HPLC = 0,91 min (cond); CL/EM M+1 = 298. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,72- 5,81 (m, 1H), 4,35 (dd, J=13 Hz, 8 Hz, 2H), 3,19-3,24 (m, 1H), 2,38-2,44 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,11-2,14 (m, 1H), 1,99-2,05 (m, 1H), 1,79-1,85 (m, 1H), 1,65-1,72 (m, 1H).
INTERMEDIO 6
1-((difenilmetilen)amino)ciclopent-3-encarboxilato de metilo
Figure imgf000031_0001
A una mezcla de éster etílico de (N,N-difenilmetilgen)glicina (4 g, 14,96 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C, se le añadió por goteo bis(trimetilsilil)amida de litio (16,46 ml, 16,46 mmol) durante 30 minutos. Después de agitarse durante 30 minutos, la solución resultante se añadió por goteo a cis-1,4-dicloro-2-buteno (1,823 ml, 16,46 mmol) en THF (1 ml). Después de 1 hora, se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (14,96 ml, 14,96 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas antes de inactivarse mediante una solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) y agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se filtró a través de un tapón corto de sílice y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice. Tiempo de retención de HPLC = 5,06 min (condición H); CL/EM M+1 = 320. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,23-7,18 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 2H), 3,72-3,56 (m, 2H), 3,24­ 3,08 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,60 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,44 (ddd, J=13,4, 7,1, 1,3 Hz, 1H), 2,18 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,03-1,89 (m, 3H), 1,75 (t, J=12,8 Hz, 1H), 1,69-1,56 (m, 4H), 1,45-1,27 (m, 2H).
INTERMEDIO 7
(5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000031_0002
Intermedio 7A: 2-(4-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il) fenil)acetato de tere-butilo
Figure imgf000031_0003
A una mezcla de (5R,7S)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (1 g, 3,38 mmol) en dioxano (10 ml) a temperatura ambiente, se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (3,71 ml, 3,71 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se añadieron 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-t-butilfosfino)ferroceno (0,121 g, 0,169 mmol), Pd2(dba)3 (0,155 g, 0,169 mmol) y cloruro de (2-(tere-butoxi)-2-oxoetil)cinc (II) (8,10 ml, 4,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/hexano (0-100 % de EtOAc en 20 minutos) para obtener 950 mg de trifluorometansulfonato de 2-(4-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)fenil)acetato de tere-butilo. Tiempo de retención de HPLC = 0,93 min (condición G); CL/EM M+1 = 332.
Intermedio 7B: Ácido 2-(4-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)fenil)acético
Figure imgf000031_0004
A una mezcla de 2-(4-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il) fenil)acetato de tere-butilo (1 g, 3,02 mmol) en DCM (20 ml), se le añadió TFA (10 ml). Después de 2 h, la solución se concentró al vacío y se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 0,65 min (condición G); CL/EM M+1 = 276.
Intermedio 7:
A una mezcla de ácido 2-(4-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)fenil)acético (800 mg, 2,91 mmol) en DCM (20 ml), se le añadió cloruro de oxalilo (1 ml, 11,42 mmol) y unas pocas gotas de DMF. Después de una hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se volvió a disolver en DCM (20 ml) en un recipiente de vidrio a presión. Se añadió cloruro de aluminio granular (1550 mg, 11,62 mmol), y la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C. Se burbujeó etileno a través de la solución durante 5 minutos, y después el recipiente de reacción se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se vertió en hielo, se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (80 g) usando un gradiente de MeOH/DCM (0-10 % de MeOH en 13 CV). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se secaron al vacío para obtener 770 mg de (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. Tiempo de retención de HPLC = 0,74 min (condición G); CL/EM M+1 = 286: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,20-7,00 (m, 3H), 5,49 (s a, 1H), 4,45-4,25 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,08 (t, J=6 , 8 Hz, 3H), 2,58 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,38 (dd, J=13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,27-2,11 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,92-1,74 (m, 1H).
INTERMEDIO 8
Trifluorometansulfonato de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-dihidronaftalen-2-ilo
Figure imgf000032_0001
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (340 mg, 1,192 mmol) y DMPU (0,431 ml, 3,57 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C, se le añadió LDA (1,456 ml, 2,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y después se añadió 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil)sulfonilmetansulfonamida (639 mg, 1,787 mmol) en THF (10 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 0 °C. Después de 1 h, la reacción se interrumpió con agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/hexano (0-100% de EtOAc en 20 minutos) para obtener 400 mg de trifluorometansulfonato de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4] nonan-7-il)-3,4-dihidronaftalen-2-ilo. Tiempo de retención de HPLC = 1,01 min (condición G); CL/EM M+1 = 418. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,17-6,95 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,48-4,20 (m, 2H), 3,17-2,95 (m, 3H), 2,81-2,60 (m, 2H), 2,33 (dd, J=13,3, 7,2 Hz, 1H), 2,24-2,08 (m, 2H), 2,05-1,74 (m, 3H).
INTERMEDIO 9
Trifluorometansulfonato de 6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-dihidronaftalen-2-ilo
Figure imgf000032_0002
A una mezcla de (5R,7R)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (250 mg, 0,876 mmol) y DMPU (317 pl, 2,63 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C, se le añadió LDA (1071 pl, 1,928 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y después se añadió 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil)sulfonilmetansulfonamida (470 mg, 1,314 mmol) en THF (4381 pl). La mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se agitó durante 1 hora. La CLEM mostró que la conversión estaba completa. La reacción se interrumpió con agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (80 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 12 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío para obtener trifluorometansulfonato de 6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-dihidronaftalen-2-ilo (200 mg, 0,479 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 1,12 min (condición G) CL/EM M+1 = 418,3.
INTERMEDIO 10
(5R,7R)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000033_0001
Intermedio 10A: 2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il) fenil)acetato de tere-butilo
Figure imgf000033_0002
A una solución de (5R,7R)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (Intermedio 4, 2,1 g, 7,09 mmol) en THF (25,3 ml) a temperatura ambiente, se le añadió LiHMDS (7,80 ml, 7,80 mmol). La solución se agitó durante 15 min. Después se añadieron secuencialmente Pd2(dba)3 (0,195 g, 0,213 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-tbutilfosfino)ferroceno (0,151 g, 0,213 mmol) y bromuro de (2-(tere-butoxi)-2-oxoetil)cinc(II), tetrahidrofurano (7,07 g, 21,27 mmol). La suspensión se agitó a 24 °C durante 2 h. El análisis de CLEM mostró que el material de inicio se había consumido por completo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando hexano: acetona 100:0 a 0:100 en 25 CV. Se aisló 2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)fenil)acetato de tere-butilo (2,35 g, 7,09 mmol). Tiempo de retención de Hp Lc = 0,95 min (condición I): CL/EM M+1 = 332: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,27-7,21 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 2H), 5,11 (s a, 1H), 4,40-4,26 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,22-3,01 (m, 1H), 2,36 (dd, J=13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,91-1,76 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 10:
El 2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)fenil)acetato de tere-butilo líquido de color pardo (2,35 g, 7,09 mmol) se disolvió en DCM (60 ml) y después se añadió ácido trifluoroacético (20 ml, 260 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, en cuyo momento el disolvente se retiró a presión reducida. El material resultante se diluyó en DCM (60 ml), se purificó mediante la extracción de ácido/base y se colocó al vacío durante 1 h. El ácido 2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)fenil)acético gomoso de color pardo resultante (1,952 g, 7,09 mmol) se disolvió en DCM (60 ml), y después se añadieron cloruro de oxalilo (1,862 ml, 21,27 mmol) y DMF (0,027 ml, 0,355 mmol). La solución resultante se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas (alrededor de 30 min) a temperatura ambiente. La CLEM de una alícuota inactivada con MeOH mostró el consumo completo del ácido (TR = 0,65 min, condición I) y la aparición del supuesto éster metílico debido a la inactivación con metanol (TR = 0,77 min, condición I) como el único producto. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto se colocó en vacío. La goma de color pardo se transfirió a un tubo cerrado herméticamente con DCM ( 6 0 ml) (no se disolvió por completo; se obtuvo una suspensión de color pardo). La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y después se añadió cloruro de aluminio granular (2,84 g, 21,27 mmol). Se burbujeó etileno a través de la solución durante 7 min, y el tubo se cerró herméticamente. Se formó un precipitado, y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 min y después se llevó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se despresurizó. El análisis de CLEM mostró la desaparición del material de inicio y la aparición del producto de tetralona. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se diluyó con DCM y se agitó hasta que se derritió el hielo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. La purificación en gel de sílice produjo (5R,7R)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (1,05 g, 3,68 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 0,74 min (condición I); CL/EM M+1 =286; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,23-7,11 (m, 3H), 5,68 (s a, 1H), 4,45-4,30 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,08 (t, J=6 , 8 Hz, 2H), 2,58 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,32-2,15 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H).
INTERMEDIO 12
6-bromo-2-hexil-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Figure imgf000034_0001
A una solución turbia agitada de 6-bromo-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,6 g, 2,65 mmol) y 1-yodohexano (0,783 ml, 5,31 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), se le añadió una dispersión al 60 % en aceite mineral de hidruro de sodio en porciones (0,212 g, 5,31 mmol) durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 1 h y a 65 °C durante 3 h. Se añadieron hidruro de sodio (0,25 g) y 1-yodohexano (1 ml) adicionales. La mezcla se agitó a 65 °C durante 1 h. Después de que se añadiera DMF anhidro (3 ml) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio ( 6 ml) y agua (3 ml). Se añadieron hexanos (20 ml). La solución orgánica se separó y se lavó con agua (10 ml). Las soluciones acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 24 g, elución del gradiente de 0 a 50 % de acetato de etilo en hexanos) produjo 6-bromo-2-hexil-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (667 mg, 2,150 mmol) como un sólido de color amarillento. CL/EM M+1 = 310, 312. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 3,60-3,46 (m, 4H), 2,96 (t, J=6 , 6 Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,32 (s a, 6 H), 0,93­ 0,83 (m, 3H).
INTERMEDIO 13
6-bromo-2-(pentiloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Figure imgf000034_0002
Etapa A: 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
Figure imgf000034_0003
A una solución agitada de 6-bromo-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (2,00 g, 8,89 mmol) en etanol (15 ml) y diclorometano (5 ml), se le añadió en porciones borohidruro de sodio (0,336 g, 8,89 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con acetona (2 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se concentró. El residuo se dividió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml), agua (3 ml) y acetato de etilo (10 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 ml). Las soluciones combinadas de acetato de etilo se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 40 g, elución del gradiente de 5 a 100% de acetato de etilo en hexanos) produjo 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (1,55 g, 6,83 mmol) como un líquido. CL/EM [M- H2O]+ 1 = 209, 211. La separación mediante SFC quiral (AD-H (5 x 25 cm), 15 % de MeOH en CO2, 300 ml/min, 220 nm, 35 °C) produjo PK1 (560 mg) y PK2 (580 mg) como líquidos de color amarillo. Ambos isómeros se convirtieron en sus amiléteres, como se muestra a continuación.
Etapa B: Intermedio 13
A una solución agitada de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (0,58 g, 2,55 mmol) (PK2) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), se le añadió en porciones una dispersión al 60 % en aceite mineral de hidruro de sodio (0,511 g, 12,77 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de que se añadiera yoduro de n-amilo (1,340 ml, 10,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante dos días. Se añadió más dispersión al 60% en aceite mineral de hidruro de sodio (0,511 g, 12,77 mmol), yoduro de n-amilo (1,340 ml, 10,22 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (9 ml). La mezcla se concentró. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (4 x 5 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron a presión reducida para obtener un líquido. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 120 g, elución del gradiente de 0 a 5% de acetato de etilo en hexanos) produjo 6-bromo-2-(pentiloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (0,61 g, 2,052 mmol) como un líquido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,24 -7,18 (m, 2H), 6,93 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,75-3,66 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 2H), 3,04-2,85 (m, 2H), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,39-1,25 (m, 4H), 0,95­ 0,85 (m, 3H).
INTERMEDIO 14
6 -bromo-2 -hexilcromano
Figure imgf000035_0001
Etapa A: 6-bromo-2-hexilcroman-4-ona
Figure imgf000035_0002
A una solución agitada de 5'-bromo-2'-hidroxiacetofenona (3,2 g, 14,88 mmol) y n-heptaldeído (2,199 ml, 16,37 mmol) en metanol (50 ml), se le añadió pirrolidina (2,484 ml, 29,8 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 330 g, elución del gradiente de cero a 10 % de acetato de etilo en hexanos) produjo 6-bromo-2-hexilcroman-4-ona (3,58 g, 11,50 mmol) como un líquido.
Etapa B: Intermedio 14
A una solución agitada de 6-bromo-2-hexilcroman-4-ona (1,8 g, 5,78 mmol) en etanol (10 ml), se añadió borohidruro de sodio (0,109 g, 2,89 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 2 h antes de que se concentrara. El residuo se mezcló con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml), agua (3 ml) y acetato de etilo ( 6 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron en Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener un líquido.
El líquido se mezcló con trietilsilano (4,62 ml, 28,9 mmol). Se añadió por goteo ácido trifluoroacético (2,228 ml, 28,9 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 h antes de que se añadiera agua (10 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y hexanos (1:1; 3 x 3 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y después con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, hasta que se tornó básica, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando ISCO (columna de gel de sílice de 40 g, 0 % a 30 % de acetato de etilo en hexanos durante 15 min) produjo 6-bromo-2-hexilcromano (1,4 g, 4,71 mmol) como un líquido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,18-7,11 (m, 2H), 6,67 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,95 (dddd, J=9,8, 7,3, 5,1, 2,2 Hz, 1H), 2,85-2,66 (m, 2H), 1,97 (dddd, J=13,6, 5,9, 3,5, 2,3 Hz, 1H), 1,79-1,21 (m, 11H), 0,93-0,85 (m, 3H). La separación mediante SFC quiral (Chiralcel OJ-H 3 x 250 cm, 5 pm; CO2/IPA=9 5 /5 ; 180 ml/min; 220 nm) del líquido produjo el Isómero 1 (0,37 g) y el Isómero 2 (0,4 g) como líquidos de color amarillo.
INTERMEDIO 15
6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000036_0001
Intermedio 15A: 4-oxo-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000036_0002
A una mezcla de carbonato de potasio (523 mg, 3,78 mmol), (5R,7S)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (800 mg, 2,70 mmol), ácido itacónico (457 mg, 3,51 mmol) y acetonitrilo ( 8 ml), se le añadió agua (2,4 ml). La mezcla se agitó hasta que el desprendimiento de dióxido de carbono se detuvo, y después se burbujeó con nitrógeno durante 3 min. Después de que se añadieron acetato de paladio (II) (30,3 mg, 0,135 mmol) y tri-o-tolilfosfina (82 mg, 0,270 mmol), la mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 3 min más. La mezcla se agitó a 80 °C durante 20 h y después se concentró. El residuo se mezcló con agua (40 ml), se basificó con carbonato de potasio y se filtró. El filtrado se lavó con dietiléter (2 x 15), después se acidificó a un pH de aproximadamente 2 con ácido clorhídrico acuoso 6 N. El sólido se separó, y la solución acuosa se extrajo con una mezcla de THF/EtOAc (3:1) (4 x 10 ml). El sólido y los extractos se combinaron y se concentraron. CL/EM [M- H2O] 1 = 328.
El residuo se mezcló con THF (5 ml), acetato de etilo (5 ml), metanol (20 ml) y 10 % de Pd/C (400 mg, 0,376 mmol), y se hidrogenó en un globo de hidrógeno durante la noche. El catalizador se filtró a través de un filtro de membrana y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y se liofilizó para obtener un sólido. CL/EM [M- H2O]+ 1 = 330.
El sólido se mezcló con 98 % de ácido sulfúrico (15 ml, 281 mmol). La solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió lentamente metanol ( 8 ml, 198 mmol) con enfriamiento en baño de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de verterse en hielo (150 g). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 24 g, elución del gradiente de 1cero a 100% de acetato de etilo en hexanos) produjo 4-oxo-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (440 mg, 1,281 mmol). Cl/e M M+1 = 344.
Intermedio 15:
Una mezcla de 4-oxo-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (440 mg, 1,281 mmol), MeOH (15 ml), ácido acético (1,5 ml) y 10 % de Pd/C (200 mg, 0,188 mmol) se hidrogenó en un globo de hidrógeno durante un fin de semana. La mezcla se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró para obtener 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4] nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (337 mg, 1,023 mmol) como un sólido de color blanco. CL/EM M+1 = 330.
INTERMEDIOS 16-I Y 16-II
(5R,7S)-7-((S)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (I-16-I) y (5R,7S)-7-((R)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (I-16-II)
Figure imgf000037_0001
Una mezcla de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (337 mg, 1,023 mmol), tetrahidrofurano anhidro (3 ml) y una solución en THF 2 N de borohidruro de litio (2,56 ml, 5,12 mmol) se agitó a 70 °C durante 4 h. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 °C para interrumpir la reacción. Se añadieron agua y acetato de etilo. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones de acetato de etilo combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener (5R,7S)-7-(6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (300 mg, 0,995 mmol). CL/EM M+1 = 302.
La separación mediante SFC quiral (AD-H (.46 x 25 cm), 45 % de MeOH en CO2, 3 ml/min, 220 nm, 35 °C) produjo los enantiómeros 1 y 2 como sólidos de color blanco. Isómero 1: Intermedio 16-I (5R,7S)-7-((S)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. Tiempo de retención de HPLC = 2,87 min (condición C); CL/EM M+1 = 330. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,06 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,22 (s a, 1H), 4,38-4,18 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,07-2,91 (m, 3H), 2,89-2,79 (m, 2H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,31 (dd, J=13,3, 7,3 Hz, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,16-2,07 (m, 2H), 2,01-1,76 (m, 4H). Isómero 2: Intermedio 16-II (5R,7S)-7-((R)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona; Tiempo de retención de HPLC = 2,88 min (condición C); CL/EM M+1 = 330; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,06 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,05 (s a, 1H), 4,35-4,24 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,08-2,92 (m, 3H), 2,90-2,79 (m, 2H), 2,78­ 2,68 (m, 1H), 2,32 (dd, J=13,3, 7,2 Hz, 1H), 2,25-2,06 (m, 3H), 2,01-1,74 (m, 4H).
INTERMEDIO 17-I Y 17-II
4-metilbencensulfonato de ((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (I-17-I) y 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (I-17-II)
Figure imgf000037_0002
Int-17-II: Se disolvió (5R,7S)-7-((R)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (enantiómero 2; 690 mg, 2,289 mmol) en piridina seca (5 ml) y se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (1309 mg, 6,87 mmol) en una porción. La mezcla resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y metanol. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 40 g, elución del gradiente de 2cero a 100 % de acetato de etilo en hexanos) produjo 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (860 mg, 1,888 mmol) como un sólido de color blanco. CL/EM M+1 = 456.
El Intermedio 17-I se preparó de acuerdo con el procedimiento general como el Intermedio 17-II usando (5R,7S)-7-((S)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona para obtener 4-metilbencensulfonato de ((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo.
EJEMPLOS 1 A 4
(1-amino-3-((R)-2-((pentiloxi)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000038_0001
Preparación 1A: (S)-1-(4-bromo-2-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)etanona
Figure imgf000038_0002
A una solución agitada de 4-bromo-2-hidroxiacetofenona (2,54 g, 11,81 mmol) en DMF anhidro (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,520 g, 12,99 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min antes de que se añadiera por goteo una solución de (2S)-glicidil-3-nitrobencensulfonato (3,37 g, 12,99 mmol) en DMF anhidro (5 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla se agitó a 70 °C durante 3,5 h. La mezcla de reacción se concentró para retirar la DMF, y el residuo se inactivó con 10 % de ácido cítrico acuoso a un pH de aproximadamente 3. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 80 g, elución del gradiente de 0 a 40 % de acetato de etilo en hexanos) produjo (S)-1-(4-bromo-2-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)etanona (2,68 g, 9,89 mmol) como un sólido de color blanco. CL/EM M+23 = 293, 295. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=10,9, 2,8 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=11,0, 6,2 Hz, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,78 (dd, J=4,8, 2,6 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H).
Preparación 1B: acetato de (S)-4-bromo-2-(oxiran-2-ilmetoxi)fenilo
Figure imgf000038_0003
A una solución agitada de (S)-1-(4-bromo-2-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)etanona (0,76 g, 2,80 mmol) en cloruro de metileno (30 ml), se le añadieron bicarbonato de sodio (1,6 g, 19,05 mmol) y m-CPBA (1,257 g, 5,61 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 5 h a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una mezcla de bicarbonato de sodio y soluciones acuosas de tiosulfato, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 24 g, elución del gradiente de 0 a 40 % de acetato de etilo en hexanos) produjo acetato de (S)-4-bromo-2-(oxiran-2-ilmetoxi)fenilo (0,72 g, 2,508 mmol) como un líquido incoloro. CL/EM M+23 = 309, 311.
Preparación 1C: (R)-(6-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metanol
Figure imgf000038_0004
Se disolvió acetato de (S)-4-bromo-2-(oxiran-2-ilmetoxi)fenilo (0,72 g, 2,508 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadió una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (1,442 ml, 2,88 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2,5 días. Se añadieron hexanos (7 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 40 g, elución del gradiente de 0 a 40 % de acetato de etilo en hexanos) produjo (R)-(6-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metanol (0,54 g, 2,203 mmol) como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,04 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 , 6 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=11,3, 2,3 Hz, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 4,10 (dd, J=11,3, 7,7 Hz, 1H), 3,95-3,80 (m, 2H).
Preparación 1D: (R)-6-bromo-2-((pentiloxi)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
Figure imgf000039_0001
A una solución agitada de (R)-(6-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il) metanol (0,38 g, 1,551 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml), se le añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,310 g, 7,75 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min antes de que se añadiera yoduro de n-amilo (1,017 ml, 7,75 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (4 ml) y hexanos (10 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 12 g, elución del gradiente de cero a 20% de acetato de etilo en hexanos) produjo (R)-6-bromo-2-((pentiloxi)metil)-2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxina (0,39 g, 1,237 mmol) como un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,01 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=8 ,6 , 2,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8 , 6 Hz, 1H), 4,31-4,23 (m, 2H), 4,07-3,98 (m, 1H), 3,71-3,63 (m, 1H), 3,58 (dd, J=10,3, 5,9 Hz, 1H), 3,48 (t, J=6 , 6 Hz, 2H), 1,64-1,51 (m, 2H), 1,37­ 1,27 (m, 4H), 0,93-0,86 (m, 3H).
Preparación 1E: 1-((difenilmetilen)amino)-4-((R)-2-((pentiloxi)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ciclopent-2-encarboxilato de etilo
Figure imgf000039_0002
Un vial para microondas secado en el horno con una barra agitadora se cargó con (R)-6-bromo-2-((pentiloxi)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (390 mg, 1,237 mmol), 1-((difenilmetilen)amino)ciclopent-3-encarboxilato de etilo (593 mg, 1,856 mmol), trifenilfosfina (64,9 mg, 0,247 mmol), acetato de paladio(Il) (27,8 mg, 0,124 mmol), acetato de potasio (243 mg, 2,475 mmol) y DMA (3 ml). La mezcla se roció con nitrógeno durante 3 minutos. La mezcla se procesó en un microondas Personal Chemistry (60 minutos a 140 °C). La mezcla se mezcló con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 5 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 40 g, elución del gradiente de 5 a 100 % de acetato de etilo en hexanos) produjo 1-((difenilmetilen)amino)-4-((R)-2-((pentiloxi)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ciclopent-2-encarboxilato de etilo (300 mg, 0,542 mmol) como un líquido pegajoso. CL/EM M+1 = 554.
Ejemplo 1
A una solución agitada de 1-((difenilmetilen)amino)-4-((R)-2-((pentiloxi)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ciclopent-2-encarboxilato de etilo (300 mg, 0,542 mmol) y agua (0,27 ml) en dietiléter ( 8 ml), se le añadió ácido clorhídrico acuoso 6 N (0,542 ml, 3,25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se basificó con carbonato de potasio sólido y agua (1 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 4 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener un líquido. El líquido se disolvió en EtOH (10 ml). Se añadió borohidruro de sodio (123 mg, 3,25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, se añadió lentamente ácido clorhídrico acuoso 6 N ( 2 ml) para que el pH fuera de aproximadamente 2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se basificó a pH de aproximadamente 12 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se concentró. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (4 x 4 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener un sólido.
El material sólido se disolvió en MeOH (10 ml) y ácido acético (1 ml). Después, se añadió 10 % de Pd/C (100 mg, 0,094 mmol) en nitrógeno. La mezcla se hidrogenó en un globo de hidrógeno durante la noche. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró. El residuo se mezcló con agua (3 ml), se basificó con carbonato de potasio sólido y se extrajo con acetato de etilo (5 x 3 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 4 g, elución del gradiente de 0->20 % de solución de amoníaco 2 M en metanol en EtOAc) produjo (1-amino-3-((R)-2-((pentiloxi)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ciclopentil)metanol (180 mg, 0,515 mmol) como un semisólido. CL/EM M+1 = 350.
El semisólido se separó en tres fracciones mediante SFC quiral (Cell-4 (25 X 3 cm, 5 |jm), CO2/(MeOH 0,5 % de DEA)=60/40, 130 ml/min, 284 nm, 35 °C). Las fracciones 1 y 3 se concentraron individualmente y se purificaron mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna 5 u 30 x 100 mm (Axia), disolvente A: 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA, disolvente B: 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de t Fa ). La concentración, la basificación con carbonato de potasio y la extracción con acetato de etilo produjo los compuestos correspondientes. La fracción 2 se concentró y se separó mediante SFC quiral (Cell-2 -H (3 x 25 cm), 40 % de IPA con 0,1 % de DEA y 0,1 % de agua en CO2, 150 ml/min, 220 nm, 50 °C) para obtener fracción 2-A y fracción 2-B como sólidos vidriosos. Los cuatro isómeros tienen los mismos pesos moleculares. CL/EM M+1 = 350.
Ejemplo 1 (fracción 1): RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 6,77 (d, J=0,9 Hz, 1H), 6,75-6,73 (m, 2H), 4,30-4,21 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,53-3,40 (m, 4H), 2,97 (tt, J=11,3, 7,1 Hz, 1H), 2,19 (dd, J=13,1, 7,6 Hz, 1H), 2,04-1,63 (m, 4H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,40-1,29 (m, 4H), 0,96-0,87 (m, 3H). Ejemplo 2 (fracción 3): RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 6,77 (d, J=0,9 Hz, 1H), 6,75-6,73 (m, 2H), 4,29-4,21 (m, 2H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,54-3,40 (m, 4H), 2,97 (tt, J=11,3, 7,1 Hz, 1H), 2,19 (dd, J=12,8, 7,3 Hz, 1H), 2,04-1,63 (m, 4H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 1H), 1,39-1,30 (m, 4H), 0,95-0,87 (m, 3H). Ejemplo 3 (fracción 2-A): RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 6,77-6,68 (m, 3H), 4,29-4,20 (m, 2H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,71-3,55 (m, 2H), 3,53-3,44 (m, 4H), 3,26-3,17 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,74-1,53 (m, 4H), 1,41-1,23 (m, 5H), 0,95-0,88 (m, 3H).
Ejemplo 4 (fracción 2-B): RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 6,78-6,68 (m, 3H), 4,29-4,21 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,56-3,46 (m, 4H), 3,22 (q, J=7,3 Hz, 1H), 2,17-1,87 (m, 3H), 1,75-1,53 (m, 4H), 1,41-1,23 (m, 5H), 0,97-0,86 (m, 3H).
Usando los procedimientos generales para la preparación de los Ejemplos 1 a 4, se prepararon los siguientes compuestos a partir de los intermedios de bromuro de arilo correspondientes. Los compuestos se analizaron mediante condición C de HPLC.
Tabla 1
Figure imgf000040_0001
continuación
Figure imgf000041_0001
continuación
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EJEMPLOS 28 Y 29
((1R,3S)-1-amino-3-(6-(pentiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000042_0001
Preparación 28A: (5R,7S)-7-(6-(pentiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000042_0002
Una mezcla de 1-pentanol (10 ml, 92 mmol), monohidrato de ácido p-toluensulfónico (8,00 mg, 0,042 mmol) y trimetoximetano (0,613 ml, 5,61 mmol) se agitó a 100 °C durante 2 h con un flujo lento de nitrógeno para retirar el subproducto del metanol. El líquido residual se mezcló con (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (400 mg, 1,402 mmol) y se agitó a 100 °C en nitrógeno durante 2,5 h. Después, se añadió 10 % de Pd/C (400 mg) a temperatura ambiente y acetato de etilo (5 ml). La mezcla se agitó vigorosamente en un globo de hidrógeno durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un filtro de membrana, y el filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 12 g, elución del gradiente de cero a 100% de acetato de etilo en hexanos) produjo (5R,7S)-7-(6-(pentiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (350 mg, 0,979 mmol) como un sólido pegajoso. CL/EM M+1 = 358. La separación quiral (Lux-Amy-2 (3 x 25 cm), 25 % de MeOH, 120 ml/min, 220 nm, 45 °C) del sólido produjo dos isómeros. Cada isómero se hidrolizó de la siguiente manera.
Ejemplo 28 (Isómero 1)
Una mezcla de (5R,7S)-7-(6-(pentiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (110 mg, 0,308 mmol), monohidrato de hidróxido de litio (155 mg, 3,69 mmol), dioxano (1 ml) y agua (1 ml) se agitó a 90 °C en nitrógeno durante 15 h. La mezcla se enfrió y se extrajo con acetato de etilo (4 x 1 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna 5 u 30 x 100 mm (Axia); gradiente durante 8 min de 3cero a 100 % de disolvente B; disolvente A: 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA, disolvente B: 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA), la concentración, la basificación con carbonato de potasio y la extracción con acetato de etilo produjeron ((1R,3S)-1-amino-3-(6-(pentiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (61 mg, 0,173 mmol) como un sólido de color blanco. CL/EM M+1 = 332. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,03-6,95 (m, 3H), 3,73­ 3,63 (m, 1H), 3,57-3,42 (m, 4H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 2H), 2,27 (dd, J=13,3, 7,8 Hz, 1H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,97-1,46 (m, 7H), 1,37-1,29 (m, 4H), 0,94-0,87 (m, 3H).
Ejemplo 29 (Isómero 2)
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,03-6,95 (m, 3H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,81-2,69 (m, 2H), 2,25 (dd, J=13,2, 7,9 Hz, 1H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,82-1,55 (m, 5H), 1,48 (dd, J=13,2, 11,0 Hz, 1H), 1,37-1,29 (m, 4H), 0,93-0,87 (m, 3H).
EJEMPLOS 30 Y 31
((1R,3S)-1-amino-3-(6-(heptiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000043_0001
Preparación 30A: (5R,7S)-7-(6-(heptiloxi)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000043_0002
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (100 mg, 0,350 mmol) y 1-heptanol (500 pl, 3,54 mmol) en tolueno (2 ml), se le añadió monohidrato de ácido p-toluensulfónico (5 mg, 0,026 mmol). Se añadieron tamices moleculares de 3 angstrom secados en el horno y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc durante 20 minutos) para obtener 55 mg de (5R,7S)-7-(6-(heptiloxi)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. Tiempo de retención de HPLC = 1,26 min (condición G); CL/EM M+1 = 384. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,00-6,86 (m, 3H), 5,79 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,41-4,24 (m, 2H), 3,86 (t, J=6 , 6 Hz, 2H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,41 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,51-1,21 (m, 10H), 0,98-0,83 (m, 3H).
Preparación 30B: (5R,7S)-7-(6-(pentiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000044_0001
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-(heptiloxi)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (53 mg, 0,138 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió catalizador de Pearlman (19,41 mg, 0,138 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó en un globo de H2 durante 2 horas. El catalizador se filtró, después se concentró al vacío. Los isómeros individuales se separaron usando una columna CHIRALPAK® AS-H en condiciones de SFC (30 % de MeOH en CO2).
Isómero 1 (30-B-i, 9 mg) Tiempo de retención de HPLC quiral = 8,55 min; CL/EM M+1 = 386. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,10-7,03 (m, 1H), 7,00-6,91 (m, 2H), 5,29 (s a, 1H), 4,40-4,26 (m, 2H), 3,78-3,67 (m, 1H), 3,55 (qd, J=6 ,6 , 2,4 Hz, 2H), 3,13-2,98 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,84-2,71 (m, 2H), 2,33 (dd, J=13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,23­ 2,04 (m, 3H), 1,96 (dd, J=13,1, 10,9 Hz, 2H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,61 (quin, J=6,9 Hz, 4H), 1,43-1,21 (m, 6 H), 0,95­ 0,85 (m, 3H).
Isómero 2 (30-B-ii, 9 mg) Tiempo de retención de HPLC quiral = 9,81 min; CL/EM M+1 = 386. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,09-7,03 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,40-4,24 (m, 2H), 3,80-3,67 (m, 1H), 3,55 (qd, J=6 ,6 , 2,4 Hz, 2H), 3,14-2,99 (m, 2H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,84-2,69 (m, 2H), 2,33 (dd, J=13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,22­ 2,04 (m, 3H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,60 (q, J=7,0 Hz, 4H), 1,43-1,20 (m, 6 H), 0,95-0,85 (m, 3H). No se determinó la estereoquímica absoluta de los isómeros.
Ejemplo 30: ((1R,3S)-1-amino-3-(6-(heptiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000044_0002
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-(heptiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona, Isómero 1 (30B-i, 9 mg, 0,023 mmol) en dioxano (4 ml), se le añadió NaOH 1 N. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche, y después se enfrió y acidificó con TFA. La mezcla se concentró al vacío, después se trituró con MeOH y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20% -100% de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche. Se recuperaron 5 mg de ((1R,3S)-1-amino-3-(6-(heptiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (Ejemplo 30): Tiempo de retención de HPLC = 9,31 min (condición H); CL/EM M+1 = 360. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,07­ 6,98 (m, 3H), 3,83-3,73 (m, 1H), 3,71-3,51 (m, 4H), 3,18-3,08 (m, 1H), 3,04 (dd, J=16,6, 5,0 Hz, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 2H), 2,42 (ddd, J=13,3, 7,1, 1,2 Hz, 1H), 2,17-2,01 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 3H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,73 (t, J=12,8 Hz, 1H), 1,59 (quin, J=6,9 Hz, 2H), 1,45-1,22 (m, 8 H), 0,96-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 31: ((1R,3S)-1-amino-3-(6-(heptiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-(heptiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona, Isómero 2 (30-B-ii, 8 mg, 0,021 mmol) en dioxano (4 ml), se le añadió NaOH 1 N. La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche, después se enfrió y se acidificó con TFA. La mezcla se concentró al vacío, después se trituró con MeOH y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche. Se recuperaron 5 mg de ((1R,3S)-1-amino-3-(6-(heptiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (Ejemplo 31). Tiempo de retención de HPLC = 9,34 min (condición H); CL/EM M+1 = 360. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,03 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 3,83-3,73 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,18-3,08 (m, 1H), 3,04 (dd, J=16,4, 4,7 Hz, 1H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,81-2,66 (m, 2H), 2,42 (ddd, J=13,4, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 2,19-2,01 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 3H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,73 (t, J=12,8 Hz, 1H), 1,59 (quin, J=6,9 Hz, 2H), 1,44-1,23 (m, 8 H), 0,97-0,87 (m, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales de los Ejemplos 28 y 29.
Tabla 2
Figure imgf000045_0003
EJEMPLO 38
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((Z)-hex-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000045_0001
Preparación 38A: 2-(((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)oxi)acetaldehído
Figure imgf000045_0002
Una solución de dicloruro de oxalilo (68,9 mg, 0,543 mmol) en DCM (3 ml) se agitó en N2 y se enfrió a -78 °C. Después, se añadió por goteo DMSO (64,2 pl, 0,905 mmol) y se agitó durante 1 h a esa temperatura, se añadió por goteo una solución de (5R,7S)-7-((S)-6-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (150 mg, 0,453 mmol) en DCM (3 ml) (se añadieron varias gotas de DMSO para ayudar a disolver el compuesto), y la mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C. Después, se añadió por goteo TEA (252 pl, 1,810 mmol), y la mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla se inactivó con agua (1 ml) a 0 °C, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NH4Ó saturado (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para obtener 2-(((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)oxi)acetaldehído (150 mg) como un sólido de color blanco. CL/EM M+1 = 330.
Preparación 38B (Isómero 1) (Condición 1): (5R,7S)-7-((S)-6-((Z)-hex-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000046_0001
-Isómero 1 )
A una solución de bromuro de butiltrifenilfosfonio (116 mg, 0,364 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C y en nitrógeno, se le añadió lentamente n-butillitio en hexano (239 pl, 0,383 mmol). La solución se agitó a -78 °C durante 15 min y después se agitó a 0 °C durante 30 min (color naranja claro). A la solución, se le añadió 2-(((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)oxi)acetaldehído (60 mg, 0,182 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con NH4Cl saturado (3 x 20 ml), se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto deseado como un sólido de color blanco, (5R,7S)-7-((S)-6-((Z)-hex-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona, CL/EM M+1 = 370.
Preparación 38B (Isómero 2) (Condición 2): (5R,7S)-7-((S)-6-((E)-hex-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000046_0002
Se añadió por goteo KHMDS (683 pl, 0,683 mmol) a una solución de 5-(butilsulfonil)-1-fenil-1H-tetrazol (80 mg, 0,301 mmol) y 2-(((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)oxi) acetaldehído (90 mg, 0,273 mmol) en THF (15 ml) a -78 °C. La solución resultante se agitó a esa temperatura durante 2 h, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después, se añadió agua (1 ml) con enfriamiento en acetona-hielo seco, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente, después se añadió agua ( 1 0 ml), se extrajo con EtOAc (30 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 15 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para obtener el producto deseado que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una columna ISCO (12 g, EtOAc/Hexano =0 %-40 %) para obtener (5R,7S)-7-((S)-6-((E)-hex-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona, 15 mg, CL/Em M+1 = 370.
Ejemplo 38:
A una solución de (5R,7S)-7-((S)-6-((Z)-hex-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (90 mg, 0,244 mmol) en dioxano (2 ml), se le añadió hidróxido de litio (58,3 mg, 2,436 mmol) en agua (1 ml) y se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se recolectó, se secó en Na2SO4 , se concentró en el rotavapor para obtener el producto en bruto que se purificó mediante HPLC preparativa: columna Phenomenex Luna C185 u 21,2 x 100 mm. Disolvente A: 10 % de MeOH - 90 % de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 90 % de MeOH-10 % de H2O-0 ,1 % de TFA. Tiempo de gradiente = 15 min. Inicio B =0 %, Final B 100 %. Tiempo de detención 25 min. para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((Z)-hex-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, CL/e M M+1 = 344. Tiempo de retención de h PlC = 8 , 2 0 min. (Condición L). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,10-6,90 (m, 3H), 5,70-5,60 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,25-2,72 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 2,15 (m, 3H), 2,10-1,72 (m, 6 H), 1,44 (m, 3H), 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Usando el procedimiento general del Ejemplo 38, se prepararon los siguientes compuestos.
Tabla 3
Figure imgf000047_0003
EJEMPLO 43
((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((4-etilbencil)oxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol
Figure imgf000047_0001
Preparación 43A: (R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbaldehído
Figure imgf000047_0002
Una solución de cloruro de oxalilo (261 pl, 2,99 mmol) en DCM (5 ml) se agitó en N2 y se enfrió a -78 °C. Después, se añadió por goteo DMSO (424 pl, 5,97 mmol) y se agitó durante 1 h a esa temperatura, se añadió por goteo una solución de (5R,7S)-7-((R)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (Preparación 51C, 600 mg, 1,991 mmol) en DCM (3 ml)/1 ml de DMSO, y la mezcla se agitó durante 30 min a la misma temperatura. Después, se añadió por goteo TEA (1110 pl, 7,96 mmol), y la mezcla se agitó durante 15 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otros 15 min. La mezcla se inactivó con agua (1 ml) a 0 °C, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NH4Cl saturado (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (25 g, EtOAc/Hexano =0-100 %, tiempo de gradiente =15 min) para recuperar 500 mg del producto deseado (R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbaldehído (500 mg). CL/EM M+1 = 300.
Preparación 43B: (5R,7S)-7-((R)-6-((S)-1-hidroxietil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000048_0001
carbaldehído (500 mg, 1,670 mmol) y THF (5 ml), se le añadió por goteo una solución de bromuro de metilmagnesio (2227 |jl, 6 , 6 8 mmol) (3 M en dietiléter) a -78 °C. La solución se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche en nitrógeno. La reacción se interrumpió con agua a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml), se lavó con NH4Cl saturado (2 x 30 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (25 g, EtOAc/Hexano = 0-100 %, tiempo de gradiente =12,5 min) para recuperar (5R,7S)-7-((R)-6-((S)-1-hidroxietil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (460 mg). CL/EM M+1 = 316.
Preparación 43C: (5R,7S)-7-((R)-6-acetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000048_0002
Una solución de cloruro de oxalilo (511 jl, 5,83 mmol) en DCM (5 ml) se agitó en N2 y se enfrió a -78 °C. Después, se añadió por goteo DMSO (621 jl, 8,75 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadió por goteo una solución de (5R,7S)-7-((R)-6-((S)-1-hidroxietil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (460 mg, 1,458 mmol) en DCM (3 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C. Después, se añadió por goteo TEA (1220 jl, 8,75 mmol), y la mezcla se agitó durante 15 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla se inactivó con agua (1 ml) a 0 °C, se diluyó con EtOAc (50 ml), que se lavó con NH4Cl saturado (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (25 g, EtOAc/hexano =0-100 %, tiempo de gradiente =15 min) para recuperar el compuesto deseado (5R,7S)-7-((R)-6-acetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (239 mg). Cl/EM M+1 = 314.
Preparación 43D: Acetato de (R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo
Figure imgf000048_0003
A una solución de (5R,7S)-7-((R)-6-acetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (220 mg, 0,702 mmol) en DCM (4 ml), se le añadió 77 % de m-CPBA (315 mg, 1,404 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 h antes de lavarse con NaOH acuoso 0,2 N (10 ml). La solución de lavado se volvió a extraer con DCM (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron en Na2SO4, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (12 g, EtOAc/Hexano = 0-60 %, tiempo de gradiente =15 min) para recuperar el producto deseado acetato de (R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo (220 mg). CL/EM M+1 = 330.
Preparación 43E: (5R,7S)-7-((R)-6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000048_0004
A la solución de acetato de (R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo (200 mg, 0,607 mmol) en MeOH (2 ml), se le añadió hidróxido de sodio (1822 pl, 1,822 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se absorbió en EtOAc (20 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera ( 10 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para obtener el producto deseado, que se usó en la siguiente etapa en el estado en que se encontraba, (5R,7S)-7-((R)-6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (165 mg). CL/EM M+1 = 288.
Preparación 43F: (5R,7S)-7-((R)-6-((4-etilbencil)oxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000049_0001
0,052 mmol) en nitrometano anhidro (1,5 ml) en un tubo seco de 8 ml. Se añadieron cloruro de hierro (III) anhidro (2 mg, 0,012 mmol), 4-etilbenzaldehído (14,01 mg, 0,104 mmol) y trietilsilano (12,14 mg, 0,104 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añadieron 10 ml de agua, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4). La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente (0-60 % de EtOAc en hexanos, columna ISCO de 12 g) para obtener el producto deseado (5R,7s)-7-((R)-6-((4-etilbencil)oxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (18 mg). CL/EM M+1 = 406.
Ejemplo 43:
Se mezcló (5R,7S)-7-((R)-6-((4-etilbencil)oxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (20 mg, 0,049 mmol) con hidrato de hidróxido de litio (31,0 mg, 0,740 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml), la mezcla se agitó a 100 °C durante la noche en N2. La solución se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en DCM (40 ml), se lavó con agua (15 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El sólido se mezcló con MeCN ( 2 ml), el disolvente se retiró, y el sólido se secó al vacío durante la noche para obtener el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa. Phenomenex Luna C 185 u (21,2 x 150 mm), disolvente A: 10 % de MeOH-90 % de H2O -0,1 % de TFA; disolvente B: 90 % de MeOH-10 % de H2O-0 ,1 % de TFA,% de inicio de B = 0.% final de B = 100. Tiempo de gradiente 15min, tiempo de detención 20 min, para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((4-etilbencil)oxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (15 mg). CL/EM M+1 = 380. Tr de HPLC =7,61 (condición L). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,35-7,25 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,06-6,94 (m, 3H), 4,66-4,55 (m, 2H), 3,94-3,83 (m, 1H), 3,57-3,41 (m, 2H), 3,12-2,88 (m, 3H), 2,84-2,59 (m, 4H), 2,26-1,66 (m, 7H), 1,59-1,46 (m, 1H), 1,29-1,17 (m, 3H).
Los ejemplos en la Tabla 4 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 43.
Tabla 4
Figure imgf000049_0002
(continuación)
Figure imgf000050_0003
EJEMPLOS 50 Y 51
((1R,3S)-1-amino-3-(6-((benciloxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000050_0001
Preparación 50A: 4-oxo-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-N)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000050_0002
A una mezcla de carbonato de potasio (523 mg, 3,78 mmol), (5R,7S)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (800 mg, 2,70 mmol), ácido itacónico (457 mg, 3,51 mmol) y acetonitrilo ( 8 ml), se le añadió agua (2,4 ml). La mezcla se agitó hasta que se detuvo el desprendimiento de dióxido de carbono, y después se burbujeó con nitrógeno durante 3 min. Después de que se añadieron acetato de paladio(II) (30,3 mg, 0,135 mmol) y tri-o-tolilfosfina (82 mg, 0,270 mmol), la mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 3 min más. La mezcla se agitó a 80 °C durante 20 h y después se concentró. El residuo se mezcló con agua (40 ml), se basificó con carbonato de potasio y se filtró. El filtrado se lavó con dietiléter (2 x 15) y se acidificó a un pH de aproximadamente 2 con ácido clorhídrico acuoso 6 N. El sólido se separó, y la solución acuosa se extrajo con una mezcla de THF/EtOAc (3:1) (4 x 10 ml). El sólido y los extractos se combinaron y se concentraron. CL/e M [M- H2O ]+1 = 328.
El residuo se mezcló con THF (5 ml), acetato de etilo (5 ml), metanol (20 ml) y 10 % de Pd/C (400 mg, 0,376 mmol), y se hidrogenó en un globo de hidrógeno durante la noche. El catalizador se filtró a través de un filtro de membrana y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y se liofilizó para obtener un sólido. CL/EM [M- H2O]+ 1 = 330.
El sólido se mezcló con 98 % de ácido sulfúrico (15 ml, 281 mmol). La solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió lentamente metanol ( 8 ml, 198 mmol) con enfriamiento en baño de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de verterse en hielo (150 g). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 24 g, elución del gradiente de 1cero a 100% de acetato de etilo en hexanos) produjo 4-oxo-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (440 mg, 1,281 mmol). Cl/e M M+1 = 344.
Preparación 50B: 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000051_0001
Una mezcla de 4-oxo-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (440 mg, 1,281 mmol), MeOH (15 ml), ácido acético (1,5 ml) y 10 % de Pd/C (200 mg, 0,188 mmol) se hidrogenó en un globo de hidrógeno durante un período de dos días. La mezcla se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró para obtener 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (337 mg, 1,023 mmol) como un sólido de color blanco. Cl/EM M+1 = 330.
Preparaciones 50C y 51C: (5R,7S)-7-(6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
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Una mezcla de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (337 mg, 1,023 mmol), tetrahidrofurano anhidro (3 ml) y una solución en THF 2 N de borohidruro de litio (2,56 ml, 5,12 mmol) se agitó a 70 °C durante 4 h. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 °C para interrumpir la reacción. Se añadieron agua y acetato de etilo. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones de acetato de etilo combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener (5R,7S)-7-(6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (300 mg, 0,995 mmol). CL/EM M+1 = 302. La separación mediante SFC quiral (AD-H (.46 x 25 cm), 45 % de MeOH en CO2 , 3 ml/min, 220 nm, 35 °C) produjo los enantiómeros 50C y 51C como sólidos de color blanco. Isómero 50C: (5R,7S)-7-((S)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. Isómero 51C: (5R,7S)-7-((R)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. Cada enantiómero se convirtió de manera independiente en derivados, como se ilustra a continuación.
Preparación 51D: 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2 -il)metilo
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Se disolvió
(enantiómero 51C; 690 mg, 2,289 mmol) en piridina seca (5 ml) y se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (1309 mg, 6,87 mmol) en una porción. La mezcla resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y metanol. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 40 g, elución del gradiente de 2cero a 100 % de acetato de etilo en hexanos) produjo 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (860 mg, 1,888 mmol) como un sólido de color blanco. CL/EM M+1 = 456.
Ejemplo 51:
A una mezcla agitada de bencilalcohol (0,031 ml, 0,296 mmol) y una solución de ferc-butóxido de potasio en THF 1 N (0,263 ml, 0,263 mmol), se le añadió 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (15 mg, 0,033 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C en nitrógeno durante la noche. La mezcla se concentró. El residuo se mezcló con agua (0,5 ml), monohidrato de hidróxido de litio (28 mg, 0,66 mmol) y dioxano (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C en nitrógeno durante 7 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 1 ml), y los extractos de acetato de etilo combinados se secaron y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante CL/EM preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 pm; columna Guard: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-100 % de B durante 15 minutos, después un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((benciloxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (8,0 mg, 0,022 mmol) como un sólido. Tiempo de retención de HPLC = 1,66 min (condición A) CL/EM M+1 = 366. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 7,38-7,34 (m, 4H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,03-6,96 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 3,56-3,44 (m, 4H), 3,08-2,97 (m, 1H), 2,87 (dd, J=15,9, 4,5 Hz, 1H), 2,83-2,77 (m, 2H), 2,47 (dd, J=16,3, 10,9 Hz, 1H), 2,26 (dd, J=12,9, 7,4 Hz, 1H), 2,16-1,98 (m, 3H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 2H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,51-1,40 (m, 1H).
Ejemplo 50:
El Ejemplo 50 se preparó del Isómero 50C: (5R,7S)-7-((S)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona usando los procedimientos de la Etapa D y la Etapa E. Tiempo de retención de HPLC = 1,65 min (condición A); CL/EM M+1 = 366. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 7,62 (s, 1H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,30 (dq, J=8 ,8 , 4,2 Hz, 1H), 7,04-6,96 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,48 (d, J=6,9 Hz, 2H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,88 (dd, J=16,3, 4,5 Hz, 1H), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,47 (dd, J=16,3, 10,4 Hz, 1H), 2,33 (dd, J=13,4, 7,4 Hz, 1H), 2,17­ 1,99 (m, 3H), 1,99-1,79 (m, 3H), 1,66 (t, J=12,4 Hz, 1H), 1,51-1,39 (m, 1H).
Los ejemplos en la Tabla 5 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales de los Ejemplos 50 y 51.
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
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Figure imgf000065_0001
Los ejemplos en la Tabla 6 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales de los Ejemplos 50 y 51.
Tabla 6
Figure imgf000066_0001
Los ejemplos en la Tabla 7 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales de los Ejemplos 30 y 31.
Tabla 7
Figure imgf000066_0002
Los ejemplos en la Tabla 8 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales de los Ejemplos 50 y 51.
Tabla 8
Figure imgf000067_0001
(continuación)
Figure imgf000068_0001
(continuación)
Figure imgf000069_0001
(continuación)
Figure imgf000070_0002
EJEMPLO 176
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-(isobutiltio)etil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000070_0001
Preparación 176A: 4-metilbencensulfonato de 2-((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4 tetrahidronaftalen-2-il)etilo
Figure imgf000071_0001
Se disolvió (5R,7S)-7-((S)-6-(2-hidroxietN)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-N)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (130 mg, 0,412 mmol) en piridina seca (1 ml), y se añadió en una porción cloruro de p-toluensulfonilo (236 mg, 1,236 mmol). La mezcla resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se cargó en una columna. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (0->100% de acetato de etilo en DCM) produjo 4-metilbencensulfonato de 2-((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il) etilo (169 mg, 0,360 mmol) como un sólido. Tiempo de retención de Hp LC = 3,46 min (condición C); CL/EM M+1 = 470.
Ejemplo 176:
A una mezcla agitada de isobutilmercaptano (0,021 ml, 0,192 mmol), 4-metilbencensulfonato de 2-((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)etilo (30 mg, 0,064 mmol) y dioxano (0,5 ml), se le añadió NaOH acuoso 2 N (0,096 ml, 0,192 mmol) a 0°C en nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 min y a 60 °C durante 6 h. Después, se añadió NaOH acuoso 2 N (0,639 ml, 1,278 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C en nitrógeno durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 1 ml), y los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna 5|i 30 x 100 mm (Axia); gradiente durante 8 min de 3cero a 100 % de disolvente B; disolvente A: 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA, disolvente B: 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA), la concentración, la basificación con NaOH acuoso 2 N y la extracción con acetato de etilo produjeron ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-(isobutiltio)etil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (22 mg, 0,057 mmol) como un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 3,39 min (condición C); CL/EM M+1 = 362. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,10-6,87 (m, 3H), 3,57-3,38 (m, 2H), 3,15-2,96 (m, 1H), 2,92-2,75 (m, 3H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 3H), 2,29 (dd, J=13,1, 7,5 Hz, 1H), 2,15-2,02 (m, 1H), 2,00-1,37 (m, 10H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Los ejemplos en la Tabla 9 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 176.
Tabla 9
Figure imgf000071_0002
(continuación)
Figure imgf000072_0002
Ejemplo 184
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-isobutoxietil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000072_0001
A una mezcla agitada de 2-metilpropan-1-ol (0,3 ml, 3,25 mmol) y 4-metilbencensulfonato de 2-((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)etilo (40 mg, 0,085 mmol), se le añadió una solución de ferc-butóxido de potasio en THF 1 N (0,852 ml, 0,852 mmol) a 0 °C en nitrógeno. La mezcla resultante estuvo a 70 °C durante 6 h antes de que se añadiera NaOH acuoso 2 N (0,426 ml, 0,852 mmol). La mezcla se concentró para retirar el THF. Se añadió dioxano (0,5 ml), y la mezcla se agitó a 90 °C en nitrógeno durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 1 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna 5 u 30 x 100 mm (Axia); gradiente durante 8 min de 3cero a 100 % de disolvente B; disolvente A: 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA, disolvente B: 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA), la concentración, la basificación con NaOH 2 N y la extracción con acetato de etilo produjeron ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-isobutoxietil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (27 mg, 0,076 mmol) como un sólido. Tiempo de retención de HPLC = 3,41 min (condición C); CL/EM M+1 = 346. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,00-6,94 (m, 3H), 3,52 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,45 (a, 2H), 3,18 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,08-2,96 (m, 1H), 2,88-2,75 (m, 3H), 2,41 (dd, J=16,4, 10,5 Hz, 1H), 2,26 (dd, J=13,2, 7,9 Hz, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,99-1,34 (m, 10H), 0,90 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Los ejemplos en la Tabla 10 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 184.
Tabla 10
Figure imgf000073_0001
EJEMPLO 195
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(4-metoxi-2-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol
Figure imgf000074_0001
Preparación 195A: (5R,7S)-7-((S)-6-(4-metoxi-2-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000074_0002
A una solución de 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (35 mg, 0,077 mmol) y bromuro de cobre (I) (33,1 mg, 0,230 mmol) en THF (3 ml), se le añadió bromuro de (4-metoxi-2-metilfenil)magnesio (4610 pl, 2,305 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C y se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado y agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se recolectó, se secó en Na2SÜ4, se concentró en el rotavapor para obtener (5R,7S)-7-((S)-6-(4-metoxi-2-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (20 mg) como un sólido de color blanco. CL/EM M+1 = 406.
Ejemplo 195:
A una solución de (5R,7S)-7-((S)-6-(4-metoxi-2-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (20 mg, 0,049 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (1 ml), se le añadió LiOH (11,81 mg, 0,493 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h para obtener el producto en bruto que se purificó en una HPLC preparativa. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (21,2 x 100 mm); MeOH (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 0 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 20 ml/min. Se recolectaron fracciones aisladas con la masa correcta y se liofilizaron durante la noche. Se recuperaron 10 mg de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(4-metoxi-2-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,20-6,35 (m, 6H), 3,6 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,2-2,6 (m, 5H), 2,4 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,2­ 1,5 (m, 7H). CL/EM M+1 = 380.
Los ejemplos en la Tabla 11 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 195.
Tabla 11
Figure imgf000074_0003
(continuación)
Figure imgf000075_0001
(continuación)
Figure imgf000076_0001
(continuación)
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0003
EJEMPLOS 226 Y 227
((1R,3S)-1-amino-3-(2-hexil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)cidopentil)metanol
Figure imgf000078_0001
Preparación 226A: (5R,7S)-7-(6-fenil-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000078_0002
A una mezcla de trifluorometansulfonato de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-dihidronaftalen-2-ilo (75 mg, 0,180 mmol), trifenilfosfina (10 mg, 0,038 mmol) y sal de acetilacetona cobalto(III) (4 mg, 0,011 mmol) en THF (5 ml), se le añadió bromuro de fenilmagnesio (0,539 ml, 0,539 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y, durante este tiempo, se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua, y la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (24 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 13 CV) para obtener 55 mg de (5R,7S)-7-(6-fenil-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. Tiempo de retención de HPLC = 1,06 min (condición G); CL/EM M+1 = 346.
Preparación 226B: (5R,7S)-7-(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
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A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-fenil-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (55 mg, 0,159 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió catalizador de Pearlman (22,36 mg, 0,159 mmol). La mezcla se hidrogenó en un globo de H2 durante 1 hora. La mezcla se filtró para retirar el catalizador y se concentró para obtener 38 mg de (5R,7S)-7-(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. Los isómeros individuales se separaron usando una columna CHIRALPAK® A d -H en condiciones de SFC (50 % de MeOH en CO2). Isómero 1 (226B, 12 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 10,3 min; EM (m+1) = 348. Isómero 2 (227B, 12 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 13,3 min; EM (m+1) = 348. No se determinó la estereoquímica absoluta de los isómeros.
Ejemplos 226 y 227:
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (12 mg, 0,035 mmol, 226B, isómero 1) en dioxano (2 ml), se le añadió NaOH 2 N. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche, se enfrió y después se acidificó con TFA. Los disolventes se retiraron, se añadió MeOH (1,8 ml), y la mezcla se filtró para retirar los sólidos y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20% -100% de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Se recuperaron 8 mg de ((1R,3S)-1-amino-3-(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (Isómero 1, Ejemplo 226). Tiempo de retención de HPLC = 8,22 min (condición H); CL/EM M+1 = 322; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,40-7,25 (m, 4H), 7,25-7,15 (m, 1H), 7,11-6,97 (m, 3H), 3,81-3,55 (m, 2H), 3,24-3,06 (m, 1H), 3,03-2,79 (m, 5H), 2,45 (ddd, J=13,4, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 2,23-2,06 (m, 2H), 2,04-1,86 (m, 4H), 1,75 (t, J=12,7 Hz, 1H); EM (m+1) = 322.
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (12 mg, 0,035 mmol, 227B, isómero 2) en dioxano (2 ml), se añadió NaOH 2 N. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche, se enfrió y después se acidificó con TFA. Los disolventes se retiraron, se añadió MeOH (1,8 ml), y la mezcla se filtró para retirar los sólidos y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20% -100% de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Se recuperaron 4,5 mg de ((1R,3S)-1-amino-3-(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (Ejemplo 227, Isómero 2). Tiempo de retención de HPLC = 8,24 min (condición H); CL/EM M+1 = 322; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,36-7,27 (m, 4H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,05 (s, 3H), 3,73-3,58 (m, 2H), 3,21­ 3,08 (m, 1H), 3,05-2,82 (m, 5H), 2,44 (ddd, J=13,4, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 2,21-2,07 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 4H), 1,75 (t, J=12,7 Hz, 1H); EM (m+1) = 322.
Los ejemplos en la Tabla 12 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general de los Ejemplos 226 y 227.
Tabla 12
Figure imgf000079_0002
(continuación)
Figure imgf000080_0003
EJEMPLOS 238 Y 239
((1R,3S)-3-(6-(2-(aliloxi)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1-aminocidopentil)metanol
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Preparación 238A: (5R,7S)-7-(3',4'-dihidro-1'H-espiro[[1,3]dioxolan-2,2-naftalen]-6-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000080_0002
A la mezcla de (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (200 mg, 0,701 mmol) y etan-1,2-diol (870 mg, 14,02 mmol) en MeCN (5 ml), se le añadió ácido p-toluensulfónico (26,7 mg, 0,140 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (3 x 20 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener 205 mg de (5R,7S)-7-(3',4'-dihidro-1'H-espiro[[1,3]dioxolan-2,2'-naftalen]-6'-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona cruda. Tiempo de retención de HPLC = 2,58 min (condición B); CL-EM M+1 = 330.
Preparación 238B: (5R,7S)-7-(6-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000081_0001
A la mezcla de (5R,7S)-7-(3',4'-dihidro-1'H-espiro[[1,3]dioxolan-2,2'-naftalen]-6'-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (50 mg, 0,152 mmol) y BF3.OEt2 (192 pl, 1,52 mmol) en THF (5 ml), se le añadió NaCNBH4 (76 mg, 1,21 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con agua (1 ml) a 0 °C. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 20 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener 50 mg de (5R,7S)-7-(6-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. Tiempo de retención de HPLC = 2,42 min (condición B); CL-EM M+1 = 332.
Preparación 238C: 4-metilbencensulfonato de 2-((6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)oxi)etilo
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A la mezcla de (5R,7S)-7-(6-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (300 mg, 0,905 mmol) en piridina seca (5 ml), se le añadió en una porción cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilo (518 mg, 2,72 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (80 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (3 x 30 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-65 % de EtOAc durante 40 minutos) para obtener 360 mg de 4-metilbencensulfonato de 2-((6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)oxi)etilo. Tiempo de retención de HPLC = 3,33 min (condición B); CL-EM M+1 = 486. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,77 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,04-6,94 (m, 3H), 4,42-4,26 (m, 2H), 4,17 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,73 (dt, J=9,5, 4,5 Hz, 3H), 3,08-2,81 (m, 3H), 2,74-2,60 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,09 (s, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,82-1,75 (m, 2H).
Preparaciones 238D y 239D: (5R,7S)-7-(6-(2-(aliloxi)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
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A la mezcla de 4-metilbencensulfonato de 2-((6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)oxi)etilo (80 mg, 0,165 mmol) y prop-2-en-1-ol (28,7 mg, 0,494 mmol) en 2 ml de t Hf , se le añadió KOtBu (92 mg, 0,824 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después a 65 °C durante 1,5 h. La mezcla se inactivó con agua (1 ml) a 0 °C, se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 20 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener 60 mg de (5R,7S)-7-(6-(2-(aliloxi)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. Los isómeros individuales se separaron usando Chiral OD-H 25 X 3 cm ID, 5 |jm en condiciones de SFC (20 % de MeOH en CO2). Preparación 238D: Isómero 1 (10 mg), Tiempo de retención de HPLC = 3,20min (condición B); EM (m+1) = 372; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,05-6,94 (m, 3H), 6,00-5,82 (m, 1H), 5,33-5,08 (m, 2H), 4,43-4,26 (m, 2H), 4,03 (dt, J=5,6, 1,4 Hz, 2H), 3,89-3,58 (m, 5H), 3,12-2,85 (m, 3H), 2,83-2,69 (m, 2H), 2,29 (dd, J=13,0, 7,0 Hz, 1H), 2,18-2,02 (m, 3H), 2,01-1,74 (m, 4H). Preparación 239D: Isómero 2 (8 mg), Tiempo de retención de HPLC = 3,19 min (condición B); EM (m+1) = 372. Rm N 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,11-6,94 (m, 3H), 6,01-5,84 (m, 1H), 5,35-5,11 (m, 2H), 4,47-4,25 (m, 2H), 4,03 (dt, J=5,6, 1,4 Hz, 2H), 3,88-3,56 (m, 5H), 3,13-2,87 (m, 3H), 2,83-2,67 (m, 2H), 2,29 (dd, J=13,0, 7,0 Hz, 1H), 2,17-1,71 (m, 7H). No se determinó la estereoquímica absoluta de los isómeros.
Ejemplos 238 y 239:
La mezcla de (5R,7S)-7-(6-(2-(aliloxi)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (Preparación 238D, 10 mg, 0,027 mmol) y LOH-H2O (13,6 mg, 15 equiv.) en dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se calentó a 100 °C durante 16 h. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y agua (20 ml), la capa orgánica se separó, y a la capa acuosa se añadió NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (30 ml). La mezcla de DCM combinada se secó en Na2SO4, se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa: columna Phenomenex Luna C18 5 u 21,2 x 100 mm. Disolvente A: 10 % de MeOH - 90 % de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 90 % de MeOH-10 % de H2O-0,1 % de TFA. Tiempo de gradiente = 15 min. Inicio B =0 %, Final B 100 %. Tiempo de detención 25 min. El pico deseado se recolectó, se basificó a un pH de aproximadamente 8 con NaHCO3 saturado, el disolvente se retiró a presión reducida, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml), que se secó en Na2SO4, se concentró a presión reducida, se volvió a disolver en MeCN (2 ml) y agua (1 ml) y se liofilizó durante la noche para obtener el Ejemplo 238 (6 mg de isómero 1) ((1R,3S)-3-(6-(2-(aliloxi)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1-aminociclopentil) metanol. Tiempo de retención de h PlC = 8,0 min (condición L); CL-EM M+1 = 346; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,08-6,94 (m, 3H), 5,92 (ddt, J=17,2, 10,7, 5,4 Hz, 1H), 5,34-5,12 (m, 2H), 4,03 (dt, J=5,6, 1,5 Hz, 2H), 3,89-3,58 (m, 7H), 3,21-2,86 (m, 3H), 2,82-2,71 (m, 2H), 2,48-2,36 (m, 1H), 2,19-2,02 (m, 2H), 2,01-1,81 (m, 4H), 1,72 (t, J=12,7 Hz, 1H).
El Ejemplo 239 (5 mg de isómero 2) ((1R,3S)-3-(6-(2-(aliloxi)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1-aminociclopentil)metanol se preparó de manera similar de 8 mg de la Preparación 239D de (5R,7S)-7-(6-(2-(aliloxi)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. Tiempo de retención de HPLC = 7,99 min (condición L); CL-EM M+1 = 346; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,08-6,95 (m, 3H), 6,02-5,82 (m, 1H), 5,33-5,12 (m, 2H), 4,03 (dt, J=5,5, 1,4 Hz, 2H), 3,88-3,54 (m, 7H), 3,14-2,87 (m, 3H), 2,82-2,66 (m, 2H), 2,33 (dd, J=13,2, 6,4 Hz, 1H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,98-1,80 (m, 4H), 1,65 (t, J=12,5 Hz, 1H).
Los ejemplos en la Tabla 13 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general de los Ejemplos 238 y 239.
Tabla 13
Figure imgf000082_0001
(continuación)
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0001
(continuación)
Figure imgf000085_0001
EJEMPLOS 268 Y 269
((1R,3S)-1-amino-3-(6-(4-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000086_0001
A una mezcla de trifluorometansulfonato de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-dihidronaftalen-2-ilo (100 mg, 0,240 mmol), yoduro de cobre(I) (4,56 mg, 0,024 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (16,82 mg, 0,024 mmol) en TEA (3 ml), se le añadió 1-etinil-4-metoxibenceno (63,3 mg, 0,479 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (24 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 13 CV) para obtener (5R,7S)-7-(6-((4-metoxifenil)etinil)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (68 mg, 0,170 mmol). CL/EM M+1 = 402.
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-((4-metoxifenil)etinil)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (62 mg, 0,155 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió catalizador de Pearlman (10,90 mg, 0,078 mmol). El matraz se cargó con hidrógeno y se hidrogenó en un globo durante 2 horas. El catalizador se filtró, y la mezcla se concentró al vacío para obtener 45 mg de (5R,7S)-7-(6-(4-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. Dos diastereómeros se separaron en condiciones de SFC en una columna Chiral AS-H 25 X 3 cm ID, de 5 pm, que se eluyó con 60/40 de CO2/MeOH a 85,0 ml/min. Cada isómero se usó en la siguiente etapa. CL/EM M+1 = 406.
Ejemplo 268: A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-(4-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (18 mg, 0,044 mmol) en DMSO (1 ml) y MeOH (1 ml), se le añadió NaOH 1 N (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla se acidificó con TFA, y después se retiró la mayor parte del disolvente. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HpLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20% -100% de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-(6-(4-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (14 mg, 0,026 mmol). RMN 1H en CD3OD (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,13 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,04-6,96 (m, 3H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71-3,55 (m, 2H), 3,19-3,01 (m, 1H), 2,95-2,73 (m, 3H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,42 (dd, J=14,2, 7,8 Hz, 2H), 2,21-2,06 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,80-1,59 (m, 4H), 1,43 (dtd, J=12,8, 10,5, 6,1 Hz, 1H). EM (m+1) = 380. TR pico de HPLC = 10,16 min (Condición L). Pureza = 92 %.
Ejemplo 269: A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-(4-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (17 mg, 0,044 mmol) en DMSO (1 ml) y MeOH (1 ml), se le añadió NaOH 1 N (0,5 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla se acidificó con TFA, y después se retiró la mayor parte del disolvente. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20% -100% de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-(6-(4-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (14 mg, 0,026 mmol). RMN 1H en CD3OD (400 MHz, METANOL-d4) 87,13 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,04-6,96 (m, 3H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,19-3,03 (m, 1H), 2,97-2,74 (m, 3H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,42 (dd, J=14,1, 7,7 Hz, 2H), 2,21­ 2,06 (m, 1H), 2,05-1,87 (m, 4H), 1,81-1,58 (m, 4H), 1,43 (dtd, J=12,7, 10,6, 5,9 Hz, 1H). EM (m+1) = 380. TR pico de HPLC = 10,16 min (Condición L) Pureza = 99 %.
Los ejemplos en la Tabla 14 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general de los Ejemplos 268 y 269.
Tabla 14
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EJEMPLO 278
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-isopropoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol
Figure imgf000088_0001
Preparación 278A: (5R,7S)-7-((R)-6-(but-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000088_0002
Se añadió una solución en dietiléter (1 M) de bromuro de alilmagnesio (4,39 ml, 4,39 mmol) a una mezcla agitada de bromuro de cobre(I) (63,0 mg, 0,439 mmol), 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (100 mg, 0,220 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (2 ml) a -78 °C en nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min antes de que la temperatura se elevara lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de NH4Cl (3 ml) para interrumpir la reacción. Se añadieron acetato de etilo (4 ml) y agua (1 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-(but-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (90 mg, 0,277 mmol). CL/EM M+1 = 326.
Preparación 278B: 3-((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanal
Figure imgf000088_0003
A una solución transparente de (5R,7S)-7-((R)-6-(but-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (0,09 g, 0,277 mmol) en THF (1,5 ml), se le añadieron secuencialmente 50 % de NMO en agua (0,115 ml, 0,553 mmol) y 4 % de tetróxido de osmio en agua (0,051 ml, 8,30 pmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió 50 % de NMO en agua adicional (0,06 ml). La solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió peryodato de sodio (0,237 g, 1,106 mmol) en H2O (1 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente en nitrógeno durante 30 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 4 g, elución del gradiente de 15 a 100% de acetato de etilo en hexanos) produjo 3-((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanal (63 mg, 0,192 mmol) como un sólido. Tiempo de retención de Hp LC = 2,92 min (condición C); CL/EM M+1 = 328.
Preparación 278C: (5R,7S)-7-((S)-6-(3-isopropoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000088_0004
A una solución agitada de 3-((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanal (21 mg, 0,064 mmol), isopropoxitrimetilsilano (0,057 ml, 0,321 mmol) y trietilsilano (0,051 ml, 0,321 mmol) en nitrometano (1 ml), se le añadió cloruro férrico (1,040 mg, 6,41 |jmol) a 0°C en nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min, y a temperatura ambiente durante 30 min antes de que se concentrara. El residuo se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para obtener (5R,7S)-7-((S)-6-(3-isopropoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (23 mg, 0,062 mmol) como un sólido. CL/EM M+1 = 372.
Ejemplo 278:
Una mezcla de (5R,7S)-7-((S)-6-(3-isopropoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (23 mg, 0,062 mmol), NaOH acuoso 2 N (0,619 ml, 1,238 mmol) y dioxano (0,5 ml) se agitó a 90 °C en nitrógeno durante la noche. La mezcla se enfrió y se extrajo con acetato de etilo (4 x 1 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna 5 j 30 x 100 mm (Axia); gradiente durante 8 min de 3cero a 100 % de disolvente B; disolvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1 % de TFA, disolvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1 % de TFA), la concentración, la basificación con NaOH acuoso 2 N y la extracción con acetato de etilo produjeron ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-isopropoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (21 mg, 0,052 mmol) como un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 3,04 min (condición C); CL/EM M+1 = 346. Rm N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,03-6,93 (m, 3H), 3,55 (dt, J=12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,51-3,37 (m, 4H), 3,08-2,93 (m, 1H), 2,89-2,71 (m, 3H), 2,38 (dd, J=16,2, 10,7 Hz, 1H), 2,26 (dd, J=13,0, 7,7 Hz, 1H), 2,04 (s a, 1H), 1,98-1,60 (m, 7H), 1,56-1,45 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 3H), 1,16 (d, J=6,2 Hz, 6H).
EJEMPLO 279
((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(3-(oxetan-3-iloxi)propil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000089_0001
Preparación 279A: (5R,7S)-7-((R)-6-(3-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000089_0002
A una solución agitada de 3-((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanal (162 mg, 0,495 mmol) (Ejemplo 278, etapa B) en 100 % de etanol (8 ml) y diclorometano (2 ml), se le añadió NaBH4 (18,72 mg, 0,495 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl (1 ml) y agua (1 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 ml, 2 x 1 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-(3-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4] nonan-2-ona (170 mg, 0,516 mmol) como un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 3,03 min (condición C); CL/EM M+1 = 330.
Preparación 279B: 4-metilbencensulfonato de 3-((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propilo
Figure imgf000090_0001
El intermedio anterior se preparó usando el mismo procedimiento que la Preparación 176A
Ejemplo 279
A una mezcla agitada de 4-metilbencensulfonato de 3-((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propilo (30 mg, 0,062 mmol) y oxetan-3-ol (0,06 ml, 1,016 mmol), se le añadió una solución en THF 1 N de ferc-butóxido de potasio (0,620 ml, 0,620 mmol) a 0°C en nitrógeno. La mezcla resultante estuvo a temperatura ambiente durante 5 h y a 60 °C durante 1 h, antes de que se añadiera NaOH acuoso 2 N (0,310 ml, 0,620 mmol). La mezcla se concentró para retirar el THF. Se añadió dioxano (0,5 ml), y la mezcla se agitó a 70 °C en nitrógeno durante 15 h y a 100 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió y se extrajo con acetato de etilo (4 x 1 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna 5|i 30 x 100 mm (Axia); gradiente durante 9 min de 2cero a 100 % del disolvente B; disolvente A: 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA, disolvente B: 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA), la concentración, la basificación con NaOH 2 N y la extracción con acetato de etilo produjeron ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(3-(oxetan-3-iloxi)propil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (19 mg, 0,045 mmol) como un sólido. Tiempo de retención de HPLC = 2,78 min (condición C); CL/EM M+1 = 360. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,05-6,87 (m, 3H), 4,81-4,70 (m, 2H), 4,61 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,57-4,48 (m, 1H), 3,37 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,02 (s a, 1H), 2,90-2,72 (m, 3H), 2,45-2,18 (m, 2H), 2,13-1,61 (m, 10H), 1,56-1,31 (m, 4H).
Los ejemplos en la Tabla 15 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general de los Ejemplos 278 y 279.
Tabla 15
Figure imgf000090_0002
EJEMPLO 286
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-(piridin-2-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000091_0001
Preparación 286A: 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbaldehído
Figure imgf000091_0002
Preparaciones 286B y 286C: (5R,7S)-7-((S)-6-etinil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona y (5R,7S)-7-((R)-6-etinil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona.
Figure imgf000091_0003
A una mezcla de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbaldehído (718 mg, 2,4 mmol) y carbonato de potasio (995 mg, 7,20 mmol) en MeOH (3 ml), se le añadió (1-diazo-2-oxopropil) fosfonato de dimetilo (0,540 ml, 3,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (20-100 % de EtOAc en 12 CV) para obtener 580 mg de (5R,7S)-7-6-etinil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. La mezcla diastereomérica se separó mediante SFC usando una columna Chiralpak IC, 25 X 3 cm ID, 5 pm, que se eluyó con 90/10 de CO2/MeOH a 85,0 ml/min. El pico 1 se aisló para obtener (5R,7S)-7-((S)-6-etinil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (225 mg, 0,762 mmol). El pico 2 se aisló para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-etinil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (245 mg, 0,829 mmol). La estereoquímica absoluta se determinó mediante la conversión de la Preparación 286B a la Preparación 677B. El análisis mediante HPLC quiral indicó que los compuestos eran idénticos, y 286B se designó como la estereoquímica S en el centro alquinilo. Después, a la Preparación 286C se le asignó la configuración R.
Ejemplo 286:
Un matraz de fondo redondo secado en el horno se cargó con carbonato de cesio (66,2 mg, 0,203 mmol) y bis(di-tercbutil(4- dimetilaminofenil)fosfina) dicloropaladio (II) (3 mg, 4,24 pmol) en nitrógeno. La mezcla se desgasificó tres veces al vacío, y después se añadió en etapas 2-bromopiridina (10 pl, 0,105 mmol), (5R,7S)-7-((R)-6-etinil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (20 mg, 0,068 mmol) y acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en MeOH (2 ml). Se añadió catalizador de Pearlman (5 mg, 0,036 mmol), y la mezcla se hidrogenó en un globo de H2 durante 1 hora. El catalizador se retiró mediante filtración. Después, se añadió NaOH 1 N (2 ml) al filtrado, y la mezcla se calentó a 95 °C durante 6 horas. La mezcla se acidificó con TFA, y después se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones se aislaron con la masa correcta y se liofilizaron durante la noche para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-(piridin-2-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol (13 mg, 0,033 mmol). t R pico de HPLC = 3,66 minutos (Condición L) pureza = 90 %. EM (m+1) = 351. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,44 (dd, J=5,1, 0,9 Hz, 1H), 7,77 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J=7,5, 5,1, 1,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 3H), 3,62-3,46 (m, 2H), 3,14-2,98 (m, 1H), 2,93 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,89­ 2,69 (m, 2H), 2,45 (dd, J=16,3, 9,7 Hz, 1H), 2,31 (dd, J=13,2, 6,4 Hz, 1H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 3H), 1,87­ 1,72 (m, 4H), 1,63 (t, J=12,5 Hz, 1H), 1,46 (dtd, J=12,8, 10,4, 5,9 Hz, 1H).
Los ejemplos en la Tabla 16 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 286.
Tabla 16
Figure imgf000092_0001
(continuación)
Figure imgf000093_0001
(continuación)
Figure imgf000094_0001
EJEMPLO 305
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-(piridin-2-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol
Figure imgf000095_0001
Preparación 305A: (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-fenil-1H-tetrazol-5-il)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000095_0002
A una mezcla de 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (1 g, 2,195 mmol) y carbonato de potasio (0,910 g, 6,59 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol (0,782 g, 4,39 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100% de EtOAc en 13 CV) para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-fenil-1H-tetrazol-5-il)tio)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (0,94 g, 2,036 mmol). CL/EM M+1 = 462.
Al peróxido de hidrógeno (8,32 ml, 81 mmol) a 0 °C, se le añadió tetrahidrato de molibdato de amonio (0,503 g, 0,407 mmol). La solución resultante se añadió a una mezcla de (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-fenil-1H-tetrazol-5-il)tio)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (0,94 g, 2,036 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-fenil-1H-tetrazol-5-il)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (1 g, 2,026 mmol) que se usó sin purificación adicional. CL/EM M+1 = 494.
Preparación 305B: (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-fluoro-5-metoxistiril)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000095_0003
A una mezcla de 2-fluoro-5-metoxibenzaldehído (30,0 mg, 0,194 mmol) y (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-fenil-1H-tetrazol-5-il)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (32 mg, 0,065 mmol) en THF, se le añadió KHMDS (0,259 ml, 0,259 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se interrumpió con MeOH. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se combinaron y se liofilizaron durante la noche. Se recuperó (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-fluoro-5-metoxistiril)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (6 mg, 0,014 mmol). Cl/EM M+1 = 422.
Ejemplo 305:
A una mezcla de (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-fluoro-5-metoxistiril)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (6 mg, 0,014 mmol) en MeOH (2 ml), se le añadió catalizador de Pearlman (0,5 mg, 3,56 |jmol). La mezcla se hidrogenó en un globo de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se retiró mediante filtración. Después, se añadió NaOH 1 N (2 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió, se acidificó con TFA, y después se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20% -100% de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones se aislaron con la masa correcta y se liofilizaron durante la noche para obtener (1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-fluoro-5-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (4 mg, 7,66 jmol). RMN 1H en CD3OD (400 MHz, METANOL-d4) 87,03-6,98 (m, 3H), 6,95 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=6,2, 3,1 Hz, 1H), 6,73 (dt, J=8,8, 3,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71-3,56 (m, 2H), 3,17-3,04 (m, 1H), 2,90 (dd, J=16,6, 4,3 Hz, 1H), 2,85-2,68 (m, 4H), 2,52-2,35 (m, 2H), 2,20-2,08 (m, 1H), 2,07-1,88 (m, 4H), 1,82-1,59 (m, 4H), 1,44 (dtd, J=12,8, 10,4, 6,1 Hz, 1H). EM (m+1) = 398. TR pico de HPLC = 8,01 min (Condición L) Pureza = 98 %.
Los ejemplos en la Tabla 17 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 305.
Tabla 17
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Figure imgf000097_0002
EJEMPLO 314
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(5-metoxi-5-metilhexil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol
Figure imgf000097_0001
A una mezcla de (5R,7S)-7-((S)-6-(5-metilhex-4-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (20 mg, 0,054 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió acetato de mercurio (26,0 mg, 0,082 mmol). Después de 1 hora, la CLEM mostró una conversión casi completa al nuevo pico que tenía la masa del producto deseado como el aducto de Hg. Se añadió una solución de borohidruro de sodio (10,29 mg, 0,272 mmol) en hidróxido de sodio (0,5 ml, 0,500 mmol) a la mezcla de reacción para retirar el Hg. La mezcla se filtró para retirar los sólidos. Después, se añadió más NaOH 1 N al filtrado, y la mezcla se calentó a 95 °C durante la noche. La mezcla se enfrió, se acidificó con TFA, y después se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones se aislaron con la masa correcta y se liofilizaron durante la noche para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(5-metoxi-5-metilhexil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (10 mg, 0,019 mmol). TR pico de HPLC = 7,62 min (Condición L) EM (m+1) = 374. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,03-6,96 (m, 3H), 3,72-3,55 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 3H), 2,48-2,31 (m, 2H), 2,19-2,05 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 4H), 1,81-1,62 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,48-1,29 (m, 7H), 1,17 (s, 6H).
EJEMPLO 315
((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(4-isopropoxibutil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000098_0001
A una solución agitada de 4-((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)butanal (27 mg, 0,079 mmol), isoproxitrimetilsilano (0,070 ml, 0,395 mmol) y trietilsilano (0,063 ml, 0,395 mmol) en nitrometano (1 ml), se le añadió cloruro férrico (1,283 mg, 7,91 |jmol) a 0 °C en nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró. El residuo se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en MeOH/DMSO (1:1) y se trató con NaOH 1 Na 95 °C durante la noche. La CLEM mostró hidrólisis completa. La mezcla se acidificó con TFA, después se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(4-isopropoxibutil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (25 mg, 0,048 mmol). EM (m+1) = 360. TR pico de HPLC = 7,48 min (Condición L). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,03-6,95 (m, 3H), 3,74-3,56 (m, 3H), 3,48 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,18-3,03 (m, 1H), 2,93-2,71 (m, 3H), 2,49-2,31 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 4H), 1,73 (t, J=12,8 Hz, 2H), 1,58 (q, J=6,5 Hz, 2H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 3H), 1,17 (d, J=6,2 Hz, 6 H).
EJEMPLO 316
((1R,3S)-1-amino-3-((6S)-6-(5-metoxihexil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000098_0002
A una mezcla de (5R,7S)-7-((S)-6-(hex-5-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (38 mg, 0,107 mmol) en MeOH (1 ml), se le añadió acetato de mercurio (34,3 mg, 0,107 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se verificó mediante CLEM. La CLEM mostró la masa del producto deseado más Hg. Se añadió una solución de borohidruro de sodio (20,33 mg, 0,537 mmol) en hidróxido de sodio 1 M (1,075 ml, 1,075 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró para retirar los sólidos. Después, el filtrado se calentó en NaOH/MeOH 1 N a 95 °C durante la noche, se enfrió, se acidificó con TFA y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((6S)-6-(5-metoxihexil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (18 mg, 0,037 mmol). TR pico de HPLC = 7,69/ min (Condición L) EM (m+1) = 360. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,03-6,96 (m, 3H), 3,72-3,56 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,18-3,03 (m, 1H), 2,91-2,74 (m, 3H), 2,49-2,30 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 4H), 1,80-1,64 (m, 2H), 1,56 (d, J=3,7 Hz, 1H), 1,50-1,27 (m, 8 H), 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3H).
EJEMPLOS 317 A 322
(1-amino-3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000099_0001
Preparación 317A: 8-hexiliden-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
Figure imgf000099_0002
A una mezcla de hexiltrifenilfosfonio, sal de yoduro (25,6 g, 54 mmol) en THF (100 ml), se le añadió LiHMDS (60 ml, 60,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después se añadió por goteo 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (8,43 g, 54,0 mmol) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (120 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (100 % de hexanos para 4 CV, después 0-30 % de EtOAc en 6 CV). Las fracciones aisladas con el producto deseado se concentraron y se secaron al vacío. Se recuperaron 3,5 g de 8-hexiliden-1,4-dioxaespiro[4,5]decano.
Preparación 317B: 4-hexilciclohexanona
Figure imgf000099_0003
A una mezcla de 8-hexiliden-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (3,5 g, 15,60 mmol) en MeOH (30 ml), se le añadió catalizador de Pearlman (0,219 g, 1,560 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó a 50 psi durante 2 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetona y se trató con HCI 1 N (20 ml de cada uno). Después de agitarse durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCI saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró para obtener 4-hexilciclohexanona (2,8 g, 15,36 mmol).
Preparación 317C: 6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ol
Figure imgf000099_0004
A una mezcla de 4-hexilciclohexanona (2,8 g, 15,36 mmol), pirrolidina (1,397 ml, 16,89 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0,088 g, 0,461 mmol) en tolueno (100 ml), se le añadieron tamices moleculares. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla se filtró, y el disolvente se retiró. Este material se disolvió en MeOH (30 ml) en un recipiente a presión de acero inoxidable. El recipiente se enfrió a -78 °C y se burbujeó amoníaco durante 10 minutos. Se añadió propiolato de metilo (3,87 ml, 46,1 mmol), y el recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, después se ventiló y se destapó. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (80 g) usando un gradiente de 20 % de MeOH/DCM:DCM (0-50 % de 20 % de MeOH/DCM en 15 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío para obtener 6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ol (2,5 g, 10,71 mmol).
Preparación 317D: 2-bromo-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (Isómeros 1 y 2)
Figure imgf000099_0005
Isómeros 1 y 2)
A una mezcla de 6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ol (580 mg, 2,486 mmol) y tribromuro de fósforo (4,97 ml, 4,97 mmol) en tolueno (5 ml), se le añadió oxibromuro de fósforo (713 mg, 2,486 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 días. La mezcla se enfrió a 0 °C y después se vertió en hielo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-50 % de EtOAc en 12 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío para obtener 2-bromo-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (300 mg, 1,013 mmol).
Preparaciones 317E1 y 317E2: 3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)ciclopent-2-enona (Isómeros 1 y 2)
Figure imgf000100_0001
A una mezcla de 2-bromo-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (885 mg, 2,99 mmol) en THF (5 ml), se le añadió por goteo n-BuLi (2,80 ml, 4,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después, se añadieron 3-etoxiciclopent-2-enona (1,774 ml, 14,94 mmol) y cloruro de lantano (1465 mg, 5,97 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 0 °C. Después de 3 horas, la reacción se interrumpió con agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (80 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-30 % de EtOAc en 20 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío para obtener 440 mg de 3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)ciclopent-2-enona. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,57-7,42 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 3,18 (dd, J=5,0, 2,5 Hz, 3H), 3,07-2,86 (m, 2H), 2,62 (dt, J=5,0, 2,4 Hz, 2H), 2,49 (dd, J=16,9, 10,3 Hz, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,80 (s a, 1H), 1,54 (dtd, J=13,2, 11,0, 5,5 Hz, 1H), 1,42 (s a, 4H), 1,33 (s a, 6H), 1,00-0,82 (m, 3H). Los isómeros se separaron mediante SFC usando una columna Chiralpak AD-H, 25 X 3 cm ID, 5 pm, que se eluyó con 70/30 de CO2/MeOH a 85,0 ml/min. Se recuperaron dos fracciones que se concentraron y se secaron al vacío. Isómero 1: Se recuperó 3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)ciclopent-2-enona (210 mg, 0,706 mmol). Isómero 2: Se recuperó 3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)ciclopent-2-enona (210 mg, 0,706 mmol).
Preparación 317F1 y 317F2:
Figure imgf000100_0002
A una mezcla de 3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-yl)ciclopent-2-enona (210 mg, 0,706 mmol) (Isómero 1; Preparación 317E1) en MeOH (10 ml) y ácido acético (1 ml), se le añadió catalizador de Pearlman (50 mg, 0,356 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó en un globo de H2. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. Los isómeros se separaron mediante SFC usando una columna Chiralpak IA-H, 25 X 2,1 cm ID, 5 pm, que se eluyó con 95/5 de CO2 / MeOH-ACN 1-1 a 50,0 ml/min. Se recuperaron dos fracciones que se concentraron y se secaron al vacío. Isómero 1A; se recuperaron 45 mg; la RMN coincidió con el producto deseado RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,37-7,25 (m, 1H), 6,94 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,61-3,43 (m, 1H), 3,04-2,76 (m, 3H), 2,74-2,53 (m, 2H), 2,52-2,21 (m, 4H), 2,21-2,08 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,87-1,60 (m, 2H), 1,58-1,44 (m, 1H), 1,44-1,21 (m, 9H), 1,01-0,81 (m, 3H). Isómero 1B; se recuperaron 33 mg; la RMN coincidió con el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,31 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,60-3,44 (m, 1H), 3,03-2,75 (m, 3H), 2,71-2,54 (m, 2H), 2,54-2,34 (m, 3H), 2,34-2,22 (m, 1H), 2,22-2,09 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 2H), 1,60-1,44 (m, 1H), 1,44-1,23 (m, 9H), 0,97-0,86 (m, 3H).
Preparación 317G1 y 317G2: 1-amino-3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)ciclopentancarboxilato de metilo (Isómeros 1 y 2)
A una mezcla de 3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)ciclopentanona (45 mg, 0,150 mmol), cloruro de amonio (40,2 mg, 0,751 mmol) y cianuro de sodio (36,8 mg, 0,751 mmol) en DCM (5 ml), se le añadió amoníaco en MeOH (0,429 ml, 3,01 mmol). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó durante 3 días. La reacción estaba incompleta, como indicó el análisis mediante CLEM. Se añadieron cianuro de sodio (36,8 mg, 0,751 mmol) y cloruro de amonio (40,2 mg, 0,751 mmol) adicionales, y la mezcla de reacción se agitó durante un día más. La CLEM mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en dioxano (1 ml), después se añadieron ácido acético (1 ml) y HCl concentrado (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse, después se disolvió el material en bruto en MeOH. Se burbujeó HCl (g) durante 5 minutos. La mezcla se calentó a 70 °C durante 1 hora. CLEM mostró conversión al éster metílico deseado. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20% -100% de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche. Se recuperó 1-amino-3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)ciclopentancarboxilato de metilo, TFA (37 mg, 0,078 mmol). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,33-8,06 (m, 1H), 7,91-7,62 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,79 (m, 1H), 3,28-2,98 (m, 3H), 2,90 (dd, J=13,9, 7,7 Hz, 1H), 2,79-2,40 (m, 4H), 2,38-2,08 (m, 3H), 1,85 (s a, 1H), 1,69-1,51 (m, 1H), 1,52­ 1,24 (m, 10H), 1,06-0,83 (m, 3H). Los isómeros se separaron mediante SFC usando una columna Chiralpak OZ-H, 25 X 3 cm ID, 5 |jm, que se eluyó con 65/35 de CO2/MeOH con 0,1 % de DEA a 85,0 ml/min. Se recuperaron dos fracciones, que se concentraron y se secaron al vacío. Isómero 1: 1-amino-3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)ciclopentancarboxilato de metilo, TFA (15 mg, 0,032 mmol). Isómero 2: 1-amino-3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)ciclopentancarboxilato de metilo (18 mg, 0,050 mmol).
Ejemplo 317:
A una mezcla de 1-amino-3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il) ciclopentancarboxilato de metilo, TFA (15 mg, 0,032 mmol) (Isómero 1; Preparación 317G1) en MeOH (3 ml), se le añadió borohidruro de sodio (7,21 mg, 0,190 mmol). Después de 2 horas, la reacción se interrumpió con agua. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se trituró en TFA/MeCN y después se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 10 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones se aislaron con la masa correcta y se liofilizaron durante la noche para obtener (1-amino-3-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)ciclopentil)metanol, 2 TFA (12,6 mg, 0,021 mmol). Rm N 1H en CD3OD coincidió con el producto deseado (400 MHz, METANOL-d4) 8D8,21 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,80 (ddd, J=10,7, 7,5, 3,3 Hz, 1H), 3,75-3,63 (m, 2H), 3,28-3,01 (m, 3H), 2,56 (dd, J=17,2, 10,6 Hz, 1H), 2,48-2,25 (m, 3H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 1H), 1,59 (dtd, J=13,3, 11,0, 5,8 Hz, 1H), 1,47 (d, J=3,1 Hz, 4H), 1,36 (d, J=3,1 Hz, 6H), 1,00-0,88 (m, 3H); Tiempo de retención de HPLC = 6,81 min (condición L); CL/EM M+1 = 331.
Los Ejemplos 318-322 en la Tabla 18 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 317.
Tabla 18
Figure imgf000101_0001
EJEMPLOS 333 A 335
1-(6-(3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)hexan-1-ona
Figure imgf000102_0001
Preparación 333A: 3-(isoquinolin-6-il)cidopentanona
Figure imgf000102_0002
A una mezcla de 6-bromoisoquinolina (2 g, 9,61 mmol), ciclopent-2-enol (2,021 g, 24,03 mmol) y acetato de potasio (2,83 g, 28,8 mmol) en DMF (50 ml), se le añadió cloruro de tetrabutilamonio (2,67 g, 9,61 mmol) y acetato de paladio (II) (0,216 g, 0,961 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y después se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (80 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (20-100 % de EtOAc en 10 CV) para obtener 750 mg de 3-(isoquinolin-6-il)ciclopentanona. Tiempo de retención de HPLC = 0,52 min (condición H); CL/EM M+1 = 212. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8,92 (dd, J=4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,22-8,08 (m, 2H), 7,74-7,61 (m, 2H), 7,43 (dd, J=8,4, 4,2 Hz, 1H), 3,65 (tt, J=10,7, 6,9 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=18,3, 7,7 Hz, 1H), 2,66-2,30 (m, 4H), 2,20-2,02 (m, 1H).
Preparación 333B: 7-(isoquinolin-6-il)-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-2,4-diona
Figure imgf000102_0003
A una mezcla de 3-(isoquinolin-6-il)ciclopentanona (820 mg, 3,88 mmol) y cianuro de potasio (379 mg, 5,82 mmol) en EtOH (20 ml) y agua (10 ml) en un recipiente a presión, se le añadió cianuro de potasio (379 mg, 5,82 mmol). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se ventiló. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 890 mg de 7-(isoquinolin-6-il)-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-2,4-diona. Tiempo de retención de HPLC = 0,65 min (condición G); CL/EM M+1 = 393. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,65 (d, J=12,3 Hz, 1H), 8,86 (dd, J=4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,36-8,25 (m, 1H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J=16,5, 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,4, 4,2 Hz, 1H), 3,65-3,39 (m, 1H), 2,56 (dd, J=13,6, 8,1 Hz, 1H), 2,41-2,08 (m, 3H), 2,03-1,78 (m, 2H).
Preparación 333C: 1-amino-3-(isoquinolin-6-il)ciclopentancarboxilato de metilo
Figure imgf000102_0004
A una mezcla de 7-(isoquinolin-6-il)-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-2,4-diona (890 mg, 3,16 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió NaOH 2 N. Después de calentarse durante 2 días, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se secó. El producto en bruto se suspendió en MeOH. Se burbujeó HCl (g) durante 15 minutos, después la mezcla de reacción se calentó a 80 °C. El disolvente se retiró parcialmente al vacío, después la mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (250 x 30 mm); 10-100% de MeCN/agua (0,1% de TFA); gradiente de 25 minutos; 30 ml/min. Se recuperaron 750 mg de 1-amino-3-(isoquinolin-6-il)ciclopentancarboxilato de metilo. Tiempo de retención de HPLC = 0,43 min (condición G); CL/EM M+1 = 271.
Preparación 333D: 1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(isoquinolin-6-il) ciclopentancarboxilato de metilo
Figure imgf000103_0001
A una mezcla de 1-amino-3-(isoquinolin-6-il)ciclopentancarboxilato de metilo y DIEA (1,022 ml, 5,85 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se le añadió (Boc)2O (1,359 ml, 5,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (24 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100% de EtOAc en 12 CV). Se recuperaron 380 mg de 1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(isoquinolin-6-il)ciclopentancarboxilato de metilo. Tiempo de retención de HPLC = 0,72 min (condición G); CL/EM M+1 = 371. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8,88 (dd, J=4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=18,3, 8,8 Hz, 2H), 7,73-7,63 (m, 2H), 7,39 (dd, J=8,3, 4,3 Hz, 1H), 5,36-5,02 (m, 1H), 3,81 (d, J=3,1 Hz, 3H), 3,68­ 3,43 (m, 1H), 2,67-2,25 (m, 3H), 2,21-1,80 (m, 3H), 1,47 (d, J=5,1 Hz, 9H).
Preparación 333E: 1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il) ciclopentancarboxilato de metilo
Figure imgf000103_0002
A una mezcla de 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(isoquinolin-6-il) ciclopentancarboxilato de metilo (280 mg, 0,756 mmol) en ácido acético (10 ml), se le añadió óxido de platino(IV) (17,16 mg, 0,076 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó en un agitador Parr durante 2 horas a 40 PSI de hidrógeno. El catalizador se retiró mediante filtración, y la mezcla se concentró para obtener 200 mg de 1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)ciclopentancarboxilato de metilo. Tiempo de retención de HPLC = 0,70 min (condición G); CL/EM M+1 = 375.
Preparación 333F: 1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-hexanoil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)ciclopentancarboxilato de metilo
Figure imgf000104_0001
A una mezcla de 1-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)ciclopentancarboxilato de metilo (200 mg, 0,534 mmol) y DIEA (200 pl, 1,145 mmol) en DCM (5 ml), se le añadió cloruro de hexanoilo (74,7 pl, 0,534 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (24 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 13 CV). Se recuperaron 140 mg de 1-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-(2-hexanoil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)ciclopentancarboxilato de metilo. Tiempo de retención de HPLC = 1,12 min (condición G); CL/EM M+1 = 473.
Ejemplos 333 a 335:
A una mezcla de 1-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-hexanoil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)ciclopentancarboxilato de metilo (140 mg, 0,296 mmol) en DCM (2 ml), se le añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La CLEM muestra la retirada completa del grupo Boc. La mezcla se concentró al vacío, se añadió MeOH (5 ml) y después se añadió en porciones borohidruro de sodio (56,0 mg, 1,481 mmol). Después de 1 hora, se añadió más borohidruro de sodio (112,0 mg, 3,5 mmol). La reacción se interrumpió con agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 10%-100% de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Se recuperaron 44 mg de 1-(6-(3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)hexan-1-ona. Los isómeros individuales se separaron usando una columna CHIRALPAK® AS-H en condiciones de SFC (15 % de MeOH con 0,1 % de DEA en CO2).
Ejemplo 333: Isómero 1 (9 mg, racémico) Tiempo de retención de HPLC = 6,60 min (condición H); CL/EM M+1 = 393. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,17 (s a, 3H), 3,77 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,58-3,43 (m, 2H), 3,10 (tt, J=11,3, 7,2 Hz, 1H), 2,73 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,29 (dd, J=13,1, 7,6 Hz, 1H), 2,03-1,90 (m, 3H), 1,89-1,70 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 3H), 1,42-1,16 (m, 5H), 0,97-0,81 (m, 3H).
Ejemplo 334: Isómero 2 (10 mg, homoquiral) Tiempo de retención de HPLC = 6,54 min (condición H); CL/EM M+1 = 393. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,13 (s a, 3H), 3,76 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,62-3,45 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,85 (q, J=7,3 Hz, 1H), 2,72 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,28-2,01 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,81-1,51 (m, 5H), 1,45-1,10 (m, 6H), 0,89 (s a, 3H).
Ejemplo 335: Isómero 3 (8,5 mg, homoquiral) Tiempo de retención de HPLC = 6,54 min (condición H); CL/EM M+1 = 393. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (dd, J=7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,33-7,23 (m, 4H), 7,22-7,15 (m, 1H), 3,57-3,44 (m, 4H), 3,23 (ddd, J=10,9, 7,4, 3,7 Hz, 1H), 2,74 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,31 (dd, J=13,1, 7,8 Hz, 1H), 2,15-1,97 (m, 4H), 1,89-1,69 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), EM (m+1) = 393. No se determinó la estereoquímica absoluta de los isómeros.
EJEMPLO 336
(((1R,3S)-1-amino-3-((6S)-6-((fenilsulfinil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000104_0002
A una solución transparente agitada de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((feniltio)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (6 mg, 0,016 mmol), DMs O (0,035 ml, 0,490 mmol) y ácido L-10-(-)-alcanforsulfónico (18,96 mg, 0,082 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y metanol (0,2 ml) enfriada con hielo seco, se le añadió 77 % de m-CPBA (3,66 mg, 0,016 mmol). La temperatura se elevó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (Waters Xbridge C18 19 x 100 mm; gradiente durante 8 min de 2cero a 100 % de disolvente B; disolvente A: 10 % de MeOH: 90% de H2O: 0,1 % de TFA, Disolvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1 % de TFA), la concentración, la basificación con K2CO3 y la extracción con acetato de etilo produjeron ((1R,3S)-1-amino-3-((6S)-6-((fenilsulfinil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil) metanol ( 6 mg, 0,015 mmol) como un sólido vidrioso. CL/e M M+1 = 384. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,68-7,62 (m, 2H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,03-6,94 (m, 3H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,18­ 2,90 (m, 3H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,73-2,52 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,26 (dd, J=13,3, 7,8 Hz, 1H), 2,21-1,97 (m, 2H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,49 (dd, J=13,3, 11,1 Hz, 1H).
EJEMPLO 337
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((fenilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000105_0001
A una solución agitada de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((feniltio)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (2 mg, 5,44 pmol) y ácido L-10-(-)-alcanforsulfónico (6,32 mg, 0,027 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió 77 % de m-CPBA (3,13 mg, 10,88 pmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Waters Xbridge C18 19 x 100 mm; gradiente durante 8 min de 3cero a 100 % de disolvente B; disolvente A: 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA, Disolvente B: 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA), la concentración, la basificación con solución acuosa de K2CO3 y la extracción con acetato de etilo produjeron ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((fenilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (2 mg, 4,76 pmol) como un sólido. Cl/e M M+1 = 400. Tiempo de retención de HPLC = 7,04 min (condición L) Rm N 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,99-7,93 (m, 2H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,01-6,87 (m, 3H), 3,53-3,42 (m, 2H), 3,27 (dd, J=6,3, 5,0 Hz, 2H), 3,07-2,88 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,55 (dd, J=16,3, 9,9 Hz, 1H), 2,40-2,14 (m, 2H), 2,09­ 1,95 (m, 2H), 1,95-1,67 (m, 3H), 1,64-1,49 (m, 2H).
Los ejemplos en la Tabla 19 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales de los Ejemplos 336 y 337.
Tabla 19
Figure imgf000105_0002
EJEMPLO 343
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-hexil-3-yodo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol, TFA
Figure imgf000106_0001
A una solución de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol, TFA (véase PCT/US2014/017534) (10 mg, 0,023 mmol) en TFA (1 ml), se le añadió NIS (15,22 mg, 0,068 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la CLEM mostró consumo completo del material de inicio. El disolvente se retiró, y se llevó a cabo purificación en HPLC preparativa. HPLC: condición = inyección de 2 ml, tiempo de gradiente de 5 min, inicio B = 20 % a 100 %, tiempo de detención de 15 min, Disolvente A= 0,1 % de TFA en agua, Disolvente B = 0,1 % de TFA en MeCN, columna = LUNA, longitud de onda de 220 nm. ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-hexil-3-yodo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil) metanol, TFA (3,5 mg, 5,78 pmol) se aisló con >95 % de pureza. Tiempo de retención de HPLC = 12,3 min (condición L) CL/EM M+1 = 456. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,56 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,01 (tt, J=11,1, 7,2 Hz, 1H), 2,87-2,69 (m, 3H), 2,34 (dd, J=16,2, 10,5 Hz, 1H), 2,20 (dd, J=13,0, 7,5 Hz, 1H), 2,07-1,84 (m, 3H), 1,83-1,60 (m, 3H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,47-1,25 (m, 11H), 1,00-0,88 (m, 3H).
Los ejemplos en la Tabla 20 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 343.
Tabla 20
Figure imgf000106_0003
EJEMPLO 346
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-hexil-3-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol, TFA
Figure imgf000106_0002
A una solución de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-hexil-3-yodo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (90 mg, 0,158 mmol) (que se secó mediante evaporación de tolueno) y acetilacetonato férrico (11,16 mg, 0,032 mmol) en una mezcla de THF (1,5 ml) y N-metilo-2-pirrolidinona (.3 ml), se le añadió bromuro de metilmagnesio (0,263 ml, 0,790 mmol) a temperatura ambiente. La CLEM mostró el producto deseado junto con el material de inicio y el producto desyodado. La mezcla se inyectó a través de HPLC. HPLC: condición = inyección de 2 ml, tiempo de gradiente de 5 min, inicio B = 20 % a 100 %, tiempo de detención de 15 min, Disolvente A= 0,1 % de TFA en agua, Disolvente B = 0,1 % de TFA en MeCN, columna = LUNA, longitud de onda de 220. ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-hexil-3-metilo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (15 mg, 0,031 mmol) se aisló con >95% de pureza. Tiempo de retención de HPLC = 11,6 min (condición L) CL/EM M+1 = 344. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,05-6,99 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,01 (tt, J=11,1, 7,2 Hz, 1H), 2,87-2,69 (m, 3H), 2,34 (dd, J=16,2, 10,5 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (dd, J=13,0, 7,5 Hz, 1H), 2,07-1,84 (m, 3H), 1,83-1,60 (m, 3H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,47-1,25 (m, 11H), 1,00-0,88 (m, 3H).
EJEMPLO 347
hexanoato de 6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)cidopentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, TFA
Figure imgf000107_0001
Preparación 347A: (5R,7S)-7-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-N)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000107_0002
A una solución de (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (200 mg, 0,701 mmol) en MeOH (7009 |jl) a 0 °C, se le añadió borohidruro de sodio (53,0 mg, 1,402 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente. La CLEM mostró que se había completado. El disolvente se retiró, la suspensión se diluyó con DCM y se lavó dos veces con DCM. La capa orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener (5R,7S)-7-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (201 mg, 0,699 mmol). El material se usó directamente para otra reacción. Tiempo de retención de Hp Lc = 0,75 min (condición G); CL/EM M+1 = 288.
Preparación 347B: 6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
Figure imgf000107_0003
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (200 mg, 0,696 mmol) en dioxano (5 ml), se le añadió NaOH 1 N (6,96 ml, 6,96 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 14 h. La CLEM mostró consumo completo del material de inicio. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró para obtener 6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (180 mg, 0,689 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 4,9 min (condición L) CL/EM M+1 = 262. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,06-6,95 (m, 3H), 4,10-3,96 (m, 1H), 3,73-3,52 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 1H), 3,02 (dd, J=16,3, 4,6 Hz, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,82 (dd, J=9,5, 5,9 Hz, 1H), 2,68 (dd, J=16,2, 8,0 Hz, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,99-1,86 (m, 3H), 1,83-1,67 (m, 2H).
Preparación 347C: ((1R,3S)-3-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1-(hidroximetil)ciclopentil)carbamato
Figure imgf000108_0001
A una solución de 6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)cidopentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (182 mg, 0,696 mmol) en DCM (6964 |jl), se le añadió BOC2O (243 jl, 1,045 mmol) y trietilamina (146 jl, 1,045 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y la CLEM mostró consumo completo del material de inicio. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener ((1R,3S)-3-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1-(hidroximetil) ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (250 mg, 0,692 mmol) como un aceite. Tiempo de retención de HPLC = 0,89 min (condición G); CL/EM M+1 = 364.
Preparación 347D: 7-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2,2-dimetil-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-1-carboxilato de (5R,7S)-ferc-butilo
Figure imgf000108_0002
A una solución de ((1R,3S)-3-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1-(hidroximetil)ciclopentil)carbamato de fercbutilo (250 mg, 0,692 mmol) en acetona (6916 jl), se le añadió 2,2-dimetoxipropano (170 jl, 1,383 mmol), y después BF3^OEt2 (175 jl, 1,383 mmol). La reacción se controló mediante CLEM, y después de 1 h, se formó una cantidad considerable del producto deseado (TR de 1,14 min). La reacción se interrumpió con 0,5 ml de Et3N para obtener BF3 complejo. El disolvente se retiró a presión reducida y se colocó al vacío para obtener 7-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2,2-dimetil-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-1-carboxilato de (5R,7S)-ferc-butilo (278 mg, 0,692 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 1,16 min (condición G); CL/EM M+1 = 402.
A una solución de 7-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2,2-dimetil-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-1-carboxilato de (5R,7S)-ferc-butilo (0,040 g, 0,1 mmol) en DCM (1,000 ml) se le añadieron piridina (0,024 ml, 0,300 mmol) y cloruro de hexanoilo (0,028 ml, 0,200 mmol) a temperatura ambiente. La CLEM mostró rápida conversión al producto deseado a 1,41 min. Tiempo de retención de HPLC = 1,41 min (condición G); CL/EM M+1 = 500,4. A esta solución se añadió TFA (1 ml), y después de la reacción, se sometió a CLEM. La CLEM mostró rápida conversión al compuesto deseado. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa:HPLC: condición = inyección de 2 ml, tiempo de gradiente de 5 min, inicio B = 20 % a 100 %, tiempo de detención de 15 min, Disolvente A= 0,1 % de TFA en agua, Disolvente B = 0,1 % de TFA en MeCN, columna = LUNA, longitud de onda de 220. Hexanoato de 6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, TFA (16 mg, 0,030 mmol) se aisló como un aceite incoloro con pureza >95 %. Tiempo de retención de HPLC = 0,89 min (condición G) CL/EM M+1 = 361. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,11-6,92 (m, 3H), 5,24-5,13 (m, 1H), 3,73-3,54 (m, 2H), 3,08 (dd, J=16,6, 4,7 Hz, 2H), 3,01-2,88 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 2H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 2H), 2,13 (d, J=2,9 Hz, 1H), 2,09-1,87 (m, 4H), 1,74 (t, J=12,8 Hz, 1H), 1,61 (quin, J=7,1 Hz, 3H), 1,43-1,22 (m, 4H), 0,96-0,83 (m, 3H).
Los ejemplos en la Tabla 21 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales del Ejemplo 347.
Tabla 21
Figure imgf000109_0001
Procedimiento de separación de los Ejemplos 349 y 350: Condiciones cromatográficas preparativas: Instrumento: Berger SFC MGII; columna: Chiral AD-H 25 X 3cm ID, 5 pm; velocidad de flujo: 85,0 ml/min; fase móvil: 85/15 de CO2/MeOH con 0,1 % de DEA; longitud de onda del detector: 220 nm; preparación de las muestras y volumen de inyección: 2500 pl de 20 mg disueltos en 6 ml de MeOH/ACN. Condiciones cromatográficas analíticas: Instrumento: SFC analítica Berger; columna: Chiral AD-H 250 X 4,6 mm ID, 5 pm; velocidad de flujo: 2,0 ml/min; fase móvil: 80/20 de CO2/MeOH con 0,1 % de DEA.
EJEMPLO 354
butil(metil)carbamato de 6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, TFA
Figure imgf000110_0001
Preparación 354A: 7-(6-((butil(metil)carbamoil)oxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2,2-dimetil-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-1-carboxilato de (5R,7S)-ferc-butilo
Figure imgf000110_0002
A una solución de 7-(6-((butilcarbamoil)oxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2,2-dimetil-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-1-carboxilato de (5R,7S)-terc-butilo (0,050 g, 0,1 mmol) en THF (2 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (0,045 g, 0,400 mmol) y después MeI (0,025 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, cuando la CLEM mostró consumo completo. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con HCI 1 N, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material resultante se usó directamente en la siguiente reacción. Tiempo de retención de HPLC = 1,95 min (condición G); CL/EM M+1 = 515.
Ejemplo 354:
A una solución de 7-(6-((butil(metil)carbamoil)oxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2,2-dimetil-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-1-carboxilato de (5R,7S)-ferc-butilo (51,5 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 ml), se le añadió TFA (1 ml). La solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, cuando la CLEM mostró consumo completo. El disolvente se retiró a presión reducida, y el aceite resultante se disolvió en MeOH. La solución se inyectó en HPLC. Condición = inyección de 2 ml, tiempo de gradiente de 5 min, inicio B = 20 % a 100 %, tiempo de detención de 15 min, Disolvente A= 0,1 % de TFA en agua, Disolvente B = 0,1 % de TFA en MeCN, columna = LUNA, longitud de onda de 220, para obtener 6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilbutil(metil)carbamato, TFA (12 mg, 0,023 mmol) con >95 % de pureza. Tiempo de retención de HPLC = 7,31 min (condición L); CL/EM M+1 = 375. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,12-6,97 (m, 3H), 5,15-4,99 (m, 1H), 3,64 (dd, J=13,9, 12,5 Hz, 2H), 3,20-3,01 (m, 4H), 3,01-2,75 (m, 6H), 2,43 (dd, J=12,2, 6,9 Hz, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 5H), 1,73 (t, J=12,8 Hz, 1H), 1,61-1,47 (m, 1H), 1,47-1,25 (m, 2H), 1,25-1,07 (m, 1H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 1,5H), 0,87-0,72 (m, 1,5H) mezcla de rotámero 1:1.
EJEMPLO 355
N-(6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)hexanamida, TFA
Figure imgf000110_0003
Preparación 355A: (5R,7S)-7-(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000111_0001
A una solución de (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (50 mg, 0,175 mmol) en MeOH (1752 |jl) se le añadió acetato de amonio (135 mg, 1,752 mmol), y después cianoborohidruro de sodio (16,52 mg, 0,263 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La CLEM mostró consumo completo del material de inicio. Después, se añadieron 4 ml de HCI 1 N, y el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió DCM, y la capa orgánica se lavó dos veces con HCI 1 N. La capa acuosa se basificó con NaOH 1 N y se extrajo 3 veces con EtoAc. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron para obtener (5R,7S)-7-(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (44 mg, 0,154 mmol) como un aceite de color pardo. El material se usó directamente para otra reacción. Tiempo de retención de HPLC = 0,55 min (condición G); CL/EM M+1 = 287.
Preparación 355B: ((1R,3S)-1-amino-3-(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000111_0002
A una solución de (5R,7S)-7-(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (44 mg, 0,154 mmol) en dioxano (1536 j l) en un vial, se le añadió NaOH (1536 jl, 1,536 mmol). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 1 h. La CLEM mostró conversión completa. Después, se añadieron 4 ml de NaOH 1 N, y la capa acuosa se lavó tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol (20 mg, 0,077 mmol) como un aceite. Tiempo de retención de HPLC = 0,42 min (condición G); CL/EM M+1 = 261.
Ejemplo 355:
A una solución de ((1R,3S)-1-amino-3-(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (10 mg, 0,038 mmol) en DCM (384 jl), se le añadió cloruro de hexanoilo (6,44 jl, 0,046 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 15 min, y la reacción se interrumpió con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en MeOH. La solución se inyectó en la preparación de HPLC: condición = inyección de 2 ml, tiempo de gradiente de 5 min, inicio B = 20 % a 100 %, tiempo de detención de 15 min, Disolvente A= 0,1 % de TFA en agua, Disolvente B = 0,1% de TFA en MeCN, columna = LUNA, longitud de onda de 220 nm. N-(6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)hexanamida, TFA (3,7 mg, 7,44 jm ol) se obtuvo con >95 % de pureza. Tiempo de retención de HPLC = 6,59 min (condición L) CL/EM M+1 = 359. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,10-6,98 (m, 3H), 4,13-4,00 (m, 1H), 3,64 (dd, J=13,6, 11,0 Hz, 2H), 3,20-3,07 (m, 1H), 3,01 (dd, J=16,0, 4,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=8,0, 5,0 Hz, 2H), 2,65 (dd, J=16,3, 9,7 Hz, 1H), 2,43 (dd, J=13,3, 6,1 Hz, 1H), 2,21 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,17-2,01 (m, 2H), 2,01-1,87 (m, 3H), 1,79-1,57 (m, 4H), 1,44-1,27 (m, 4H), 0,94 (t, J=7,0 Hz, 3H).
El Ejemplo 356 en la Tabla 22 se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 355.
Tabla 22
Figure imgf000112_0003
EJEMPLO 357
((1R,3S)-1-amino-3-(6'-butil-3,3',4,4',5',6'-hexahidro-1H-espiro[naftalen-2,2'-piran]-6-il)cidopentil)metanol
Figure imgf000112_0001
azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000112_0002
A una solución de (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (200 mg, 0,701 mmol) y oct-1-en-4-ol (180 pl, 1,402 mmol) en CH2CI2 (7009 pl) a temperatura ambiente, se le añadió cloruro de estaño (IV) (841 pl, 0,841 mmol). La CLEM mostró que la reacción estaba completa dentro de las 2 h. La reacción se interrumpió mediante NaHCO3 saturado, y la capa acuosa se volvió a extraer tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante HPLC preparativa (condición = inyección de 2 ml, tiempo de gradiente de 5 min, inicio B = 20 % a 100 %, tiempo de detención de 15 min, Disolvente A= 0,1 % de TFA en agua, Disolvente B = 0,1 % de TFA en MeCN, columna = LUNA, longitud de onda de 220) para obtener (5R,7S)-7-(6-butil-4-cloro-3,3',4,4',5',6-hexahidro-1H-espiro[naftalen-2,2-piran]-6-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (149 mg, 0,345 mmol) como un sólido de color pardo, que se usó directamente para otra reacción. Tiempo de retención de HPLC = 1,18 min (condición G) CL/EM M+1 = 432/434.
Preparación 357B: (5R,7S)-7-(6-butil-3,3',4,4',5',6-hexahidro-1H-espiro[naftalen-2,2-piran]-6-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000113_0001
A una solución de (5R,7S)-7-(6'-butil-4'-cloro-3,3',4,4',5',6'-hexahidro-1H-espiro[naftalen-2,2'-piran]-6-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (300 mg, 0,694 mmol) en i-PrOH (3472 pl) se le añadió HCl (6945 pl, 41,7 mmol) y después cinc (4540 mg, 69,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y después se sometió a CLEM. Se midió una conversión de >90 % después de 3 días. La mezcla heterogénea se filtró a través de Celite, que se eluyó con EtOAc. El aceite obtenido después de la concentración a presión reducida se purificó mediante HPLC preparativa (condición = inyección de 2 ml, tiempo de gradiente de 5 min, inicio B = 20 % a 100 %, tiempo de detención de 15 min, Disolvente A= 0,1 % de TFA en agua, Disolvente B = 0,1 % de TFA en MeCN, columna = LUNA, longitud de onda de 220) para obtener (5R,7S)-7-(6'-butil-3,3',4,4',5',6'-hexahidro-1H-espiro[naftalen-2,2'-piran]-6-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (100 mg, 0,252 mmol) como un sólido de color blanco, que se usó directamente para otra reacción. Tiempo de retención de HPLC = 1,21 min (condición G) CL/EM M+1 = 398,3. Después, se realizó la separación de estereoisómeros. Una muestra de aproximadamente 110 mg se resolvió. Se recolectaron 4 isómeros. Condiciones cromatográficas preparativas: Instrumento: Berger SFC MGII; columna: Chiral OJ-H 25 X 3 cm ID, 5 pm; velocidad de flujo:
85.0 ml/min; fase móvil: 85/15 de CO2/1:1 MeOH:CAN; longitud de onda del detector: 220 nm; preparación de las muestras y volumen de inyección: 1000 pl de 1100 mg disueltos en 7 ml de MeOH/ACN. Condiciones cromatográficas analíticas: Instrumento: SFC analítica Berger; columna: Chiral OJ-H 250 X 4,6 mm ID, 5 pm; velocidad de flujo: 2.0 ml/min; fase móvil: 87/13 de CO2/1:1 MeOH:CAN.
Ejemplo 357: ((1R,3S)-1-amino-3-(6'-butil-3,3',4,4',5',6'-hexahidro-1H-espiro[naftalen-2,2'-piran]-6-il)ciclopentil)metanol, TFA (Isómero 1)
A una solución de Isómero I de (5R,7S)-7-(6'-butil-3,3',4,4',5',6'-hexahidro-1H-espiro[naftalen-2,2'-piran]-6-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (17 mg, 0,043 mmol) en dioxano (428 pl) se le añadió NaOH (428 pl, 0,428 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C. La CLEM mostró conversión completa después de 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se diluyó en MeOH y se inyectó en HPLC: condición = inyección de 2 ml, tiempo de gradiente de 5 min, inicio B = 20 % a 100 %, tiempo de detención de 15 min, Disolvente A= 0,1 % de TFA en agua, Disolvente B = 0,1 % de TFA en MeCN, columna = Lu NA, longitud de onda de 220 para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-(6'-butil-3,3',4,4',5',6'-hexahidro-1H-espiro[naftalen-2,2'-piran]-6-il)ciclopentil)metanol, TFA, isómero 1 (15 mg, 0,031 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 9,09 min (condición L). CL/EM M+1 = 372. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,08-6,93 (m, 3H), 3,72-3,52 (m, 3H), 3,21-3,04 (m, 1H), 2,92-2,75 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 3H), 2,55-2,37 (m, 2H), 2,20-2,03 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 3H), 1,90­ 1,78 (m, 1H), 1,73 (t, J=12,8 Hz, 2H), 1,68-1,45 (m, 4H), 1,44-1,32 (m, 2H), 1,32-1,09 (m, 5H), 0,85 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Los ejemplos en la Tabla 23 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 357.
Tabla 23
Figure imgf000114_0003
EJEMPLOS 362 A 363
6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)cidopentil)-2-butil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol, TFA
Figure imgf000114_0001
Preparación 362A: (5R,7S)-7-(6-butil-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000114_0002
A una solución de (5R,7S)-7-(6-butil-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (0,5 g, 1,536 mmol) en THF (15,36 ml), se le añadió BHâ DMS (0,307 ml, 1,536 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. La CLEM mostró que no había material de inicio. A la mezcla de reacción se le añadió NaOH 1 N (0,5 ml) y H2O2 (1,569 ml, 15,36 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y después se lavó con agua (2X). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron en Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se purificó en ISCO para obtener (5R,7S)-7-(6-butil-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (0,34 g, 0,990 mmol). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,45 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,22-6,08 (m, 1H), 4,41 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,37-4,23 (m, 2H), 3,11-2,92 (m, 2H), 2,84-2,69 (m, 2H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,21-2,02 (m, 3H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,88-1,60 (m, 4H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H), 1,42-1,25 (m, 4H), 1,03­ 0,86 (m, 3H).
Ejemplos 362 y 363:
A una solución de (5R,7S)-7-(6-butil-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (22 mg, 0,064 mmol) en dioxano (320 |jl), se le añadió NaOH (641 jl, 0,641 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó hasta que se observó conversión completa (2 h). La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se volvió a extraer tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se solubilizó en MeOH y se purificó mediante HPLC: condición = inyección de 2 ml, tiempo de gradiente de 5 min, inicio B = 20 % a 100 %, tiempo de detención de 15 min, Disolvente A= 0,1 % de TFA en agua, Disolvente B = 0,1 % de TFA en MeCN, columna = LUNA, longitud de onda de 220 nm. 6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-2-butil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol, TFA (9 mg, 0,02 mmol) se obtuvo con >95 % de pureza. Condiciones cromatográficas preparativas: Instrumento: Berger SFC MGII; columna: Chiral OD-H 25 X 3 cm ID, 5 jm ; velocidad de flujo: 85,0 ml/min; fase móvil: 75/25 de CO2/MeOH; longitud de onda del detector: 220 nm; preparación de muestra y volumen de inyección: 700 jl-1000 j l de 52 mg disueltos en 2 ml de MeOH. Condiciones cromatográficas analíticas: Instrumento: SFC analítica Berger; columna: Chiral OD-H 250 X 4,6 mm ID, 5 jm ; velocidad de flujo: 2,0 ml/min; fase móvil: 80/20 de CO2/MeOH.
Ejemplo 362: Isómero 1: Tiempo de retención de HPLC = 0,77 min (condición G); CL/EM M+1 = 318; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,41 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,17-7,07 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,34 (d, J=6,8 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=15,6, 11.7 Hz, 2H), 3,21-3,06 (m, 1H), 2,77 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,43 (dd, J=13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,18-2,04 (m, 2H), 2,03-1,88 (m, 3H), 1,81-1,63 (m, 3H), 1,59-1,44 (m, 2H), 1,44-1,30 (m, 3H), 1,30-1,17 (m, 1H), 1,02-0,90 (m, 3H).
Ejemplo 363: Isómero 2: Tiempo de retención de HPLC = 0,78 min (condición G); CL/EM M+1 = 318; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,41 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,17-7,07 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,34 (d, J=6,8 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=15,6, 11.7 Hz, 2H), 3,21-3,06 (m, 1H), 2,77 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,43 (dd, J=13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,18-2,04 (m, 2H), 2,03-1,88 (m, 3H), 1,81-1,63 (m, 3H), 1,59-1,44 (m, 2H), 1,44-1,30 (m, 3H), 1,30-1,17 (m, 1H), 1,02-0,90 (m, 3H).
EJEMPLOS 364 A 366
(5R,7S)-7-(6-butil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000115_0001
A una solución de (5R,7S)-7-(6-butil-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (150 mg, 0,437 mmol) en DCM (2184 j l) se le añadió DMP (370 mg, 0,873 mmol) a temperatura ambiente. La CLEM mostró conversión completa después de 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo con Na2S2O31 N y NaOH 1 N para obtener un compuesto oleoso, después de concentrarse a presión reducida. El aceite resultante se solubilizó en MeOH y se purificó mediante HPLC: condición = inyección de 2 ml, tiempo de gradiente de 5 min, inicio B = 20 % a 100 %, tiempo de detención de 15 min, Disolvente A= 0,1 % de TFA en agua, Disolvente B = 0,1 % de TFA en MeCN, columna = LUNA, longitud de onda de 220. (5R,7S)-7-(6-butil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (128 mg, 0,375 mmol) se obtuvo con >95% de pureza. Tiempo de retención de HPLC = 1,24 min (condición G); CL/EM M+1 = 342; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,98 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,33 (dd, J=13,2, 8,1 Hz, 2H), 3,15-3,02 (m, 1H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,35 (dd, J=13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,31-2,09 (m, 3H), 2,07-1,78 (m, 6H), 1,60-1,45 (m, 1H), 1,45­ 1,31 (m, 4H), 1,02-0,86 (m, 3H). Condiciones cromatográficas preparativas: Instrumento: Berger SFC MGII; columna: Chiral OD-H 25 X 3 cm ID, 5 jm ; velocidad de flujo: 80,0 ml/min; fase móvil: 75/25 de CO2/MeOH; longitud de onda del detector: 220 nm; preparación de las muestras y volumen de inyección: 700 jl-1000 j l de 52 mg disueltos en 2 ml de MeOH. Condiciones cromatográficas analíticas: Instrumento: SFC analítica Berger; columna: Chiral OD-H 250 X 4,6 mm ID, 5 jm ; velocidad de flujo: 2,0 ml/min; fase móvil: 75/25 de CO2/MeOH.
Ejemplo 365: Isómero 1: Tiempo de retención de HPLC = 1,24 min (condición G); CL/EM M+1 = 342; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,35-7,16 (m, 2H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3,17 (ddd, J=11,2, 7,0, 3,7 Hz, 1H), 3.10- 2,92 (m, 2H), 2,57-2,43 (m, 1H), 2,39-2,18 (m, 2H), 2,17-2,04 (m, 1H), 2,04-1,75 (m, 6H), 1,63 (t, J=12,3 Hz, 1H), 1.58- 1,34 (m, 4H), 1,01-0,89 (m, 3H).
Ejemplo 366: Isómero 2: Tiempo de retención de HPLC = 1,24 min (condición G); CL/EM M+1 = 342; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,35-7,16 (m, 2H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3,17 (ddd, J=11,2, 7,0, 3,7 Hz, 1H), 3.10- 2,92 (m, 2H), 2,57-2,43 (m, 1H), 2,39-2,18 (m, 2H), 2,17-2,04 (m, 1H), 2,04-1,75 (m, 6H), 1,63 (t, J=12,3 Hz, 1H), 1.58- 1,34 (m, 4H), 1,01-0,89 (m, 3H).
EJEMPLO 367
((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((E)-hex-1-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000116_0001
Preparación 367A: 5-(pentilsulfonil)-1-fenil-1H-tetrazol
Figure imgf000116_0002
Se añadió por goteo DEAD (727 pl, 4,59 mmol) a una solución de pentan-1-ol (300 mg, 3,40 mmol), 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol (740 mg, 4,15 mmol) y Ph3P (1089 mg, 4,15 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a un intervalo de temperatura de 0 °C a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml), que se lavó con salmuera (2 x 20 ml), después con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una columna Isco (25 g, EtOAc/Hexano = 0-50 %, tiempo de gradiente =25 min) para obtener 5-(pentiltio)-1-fenil-1H-tetrazol (650 mg). CL/EM M+1 = 249. Se añadió tetrahidrato de molibdato de amonio (679 mg, 0,550 mmol) en 30 % de H2O2 (4064 pl, 39,8 mmol) a 0 °C, y la solución resultante se añadió por goteo a una solución de 5-(pentiltio)-1-fenil-1H-tetrazol (650 mg, 2,62 mmol) en EtOH (20 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, se añadieron 30 ml de salmuera, y la mezcla se extrajo con EtOAc (80 ml), que se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para obtener el producto deseado, que se usó en el estado en que se encontraba. 5-(pentilsulfonil)-1-fenil-1H-tetrazol (700 mg). CL/EM M+1 = 281.
Preparación 367B: (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-hex-1-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona.
Figure imgf000116_0003
Se añadió por goteo KHMDS (418 pl, 0,209 mmol) a una solución de 5-(pentilsulfonil)-1-fenil-1H-tetrazol (25,8 mg, 0,092 mmol) y (R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbaldehído (25 mg, 0,084 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C, y la solución resultante se agitó a esa temperatura durante 1 h. Se añadió H2O (1 ml), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se añadieron 30 ml de salmuera, y la mezcla se extrajo con EtOAc (80 ml), que se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-hex-1-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (5 mg). CL/EM M+1 = 354.
Ejemplo 367:
Se mezcló (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-hex-1-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (5 mg, 0,014 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) con agua (0,5 ml), y se hidrato de añadió hidróxido de litio (5,94 mg, 0,141 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h en N2. Después de enfriarse, la mezcla se filtró y se lavó con MeOH, los disolventes combinados se evaporaron, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa: columna Phenomenex Luna C18 5 u 21,2 x 100 mm. Disolvente A: 10 % de MeOH - 90 % de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 90 % de MeOH-10 % de H2O-0,1 % de TFA. Tiempo de gradiente = 15 min. Inicio B =0 %, Final B 100 %. Tiempo de detención 20 min. La fracción recolectada se basificó con NaHCO3 saturado, se concentró al vacío, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml), que se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se liofilizó para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((E)-hex-1-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (3 mg). CL/EM M+1 = 328. Tr de HPLC = 8,52 (condición L). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,05-6,88 (m, 3H), 5,59-5,30 (m, 2H), 3,60­ 3,45 (m, 2H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,89-2,74 (m, 3H), 2,64-2,18 (m, 3H), 2,11-1,74 (m, 8H), 1,69-1,46 (m, 3H), 1,02-0,85 (m, 5H).
Los ejemplos en la Tabla 24 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 367.
Tabla 24
Figure imgf000117_0001
(continuación)
Figure imgf000118_0001
Las siguientes olefinas se realizaron de acuerdo con el método enumerado en la tabla.
Tabla 25
Figure imgf000119_0002
EJEMPLO 381
((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((E)-hex-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol
Figure imgf000119_0001
Preparación 381A: (5R,7S)-7-((R)-6-(hex-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000120_0001
Una mezcla de trans-3-hexeno (5,8 ml, 46,7 mmol), (5R,7S)-7-((R)-6-(but-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (1,5 g, 4,61 mmol) y diclorometano (50 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 3 min a -78 °C, antes de que se añadiera catalizador de Grubbs de 2a generación (0,25 g, 0,294 mmol). El burbujeo continuó durante 2 min. La mezcla después se agitó en nitrógeno a 40 °C durante 3,5 h. La mezcla se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 24 g, elución del gradiente de 0 a 40 % de acetato de etilo en DCM) produjo (5R,7S)-7-((R)-6-(hex-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (1,2 g, 3,39 mmol) como un sólido. La separación mediante SFC (20 % de MeOH en CO2, columna Ad H; 40 °C; 14 Mpa (140 bar) BPR) produjo PK1: (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-hex-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (0,8 g, 2,263 mmol) (Tiempo de retención de Hp Lc = 4,11 min (condición C); CL/EM M+1 = 354); y Pk2: (5R,7S)-7-((R)-6-((Z)-hex-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (0,1 g, 0,283 mmol) (Tiempo de retención de HPlC = 4,08 min (condición C); CL/EM M+1 = 354) como sólidos.
Ejemplo 381:
Una mezcla de (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-hex-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (0,41 g, 1,160 mmol), dioxano (5 ml), NaOH (0,928 g, 23,20 mmol) y agua (7 ml) se agitó a 90 °C en nitrógeno durante 1.5 días. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 4 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna 5|i 30 x 100 mm (Axia); gradiente durante 6 min de 4cero a 100 % de Disolvente B y mantenimiento a 100 % de Disolvente B durante 6 min; Disolvente A: 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA, disolvente B: 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA), la concentración, basificación con NaOH acuoso 2 N y extracción con acetato de etilo produjo ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((E)-hex-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (0,34 g, 1,027 mmol) como un sólido. Tiempo de retención de HPLC = 3,65 min (condición C); CL/EM M+1 = 328. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,05-6,93 (m, 3H), 5,56-5,36 (m, 2H), 3,53-3,40 (m, 2H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,88-2,74 (m, 3H), 2,38 (dd, J=16,4, 10.5 Hz, 1H), 2,28 (dd, J=13,3, 8,0 Hz, 1H), 2,15-1,85 (m, 8H), 1,83-1,62 (m, 2H), 1,52 (dd, J=13,2, 11,0 Hz, 1H), 1,46­ 1,32 (m, 3H), 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Los ejemplos en la Tabla 26 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 381.
Tabla 26
Figure imgf000120_0002
(continuación)
Figure imgf000121_0001
(continuación)
Figure imgf000122_0001
EJEMPLOS 398 A 400
(E)-6-(3-amino-3-(hidroximetil)cidopentil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona, O-fenetil oxima
Figure imgf000123_0001
Preparación 398A: 1-((difenilmetilen)amino)-4-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopent-2-encarboxilato de etilo
Figure imgf000123_0002
Una mezcla se preparó mediante la combinación de 6-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (200 mg, 0,889 mmol), 1-((difenilmetilen)amino)cidopent-3-encarboxilato de etilo (426 mg, 1,333 mmol), Et3N (0,248 ml, 1,777 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaladio (29,0 mg, 0,044 mmol) en una solución de DL-tocoferol metoxipolietilenglicol succinato (2 % en peso en H2O) en nitrógeno en un vial de reacción. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 50 °C durante 24 horas. La mezcla resultante se vertió en 200 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con agua. La capa orgánica después se concentró, y los materiales en bruto se purificaron en una columna de sílice de 24 g (0-30 % de gradiente de acetato de etilo en hexano) para obtener 260 mg del compuesto del título. Tiempo de retención de CLEM: 1,69. CL-EM M+1 =464,2. Condiciones de CL-EM: Columna: Luna C184,6 x 30 mm 3 u A:10:90 H2O:ACN NH4OAc/B:10:90 H2O:ACN NH4OAc; 0 %-95 % de B en 2 min; flujo de 4 ml/min. Producto detectado a 220 nm de longitud de onda.
Preparación 398B: 1-amino-3-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentancarboxilato de etilo
Figure imgf000123_0003
A una solución de 1-((difenilmetilen)amino)-4-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopent-2-encarboxilato de etilo (290 mg, 0,626 pmol) en EtOH (3 ml) se le añadieron 1,5 ml de HCl 4 N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La CL-EM mostró una conversión completa. La mezcla se vertió en 50 ml de NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica después se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener 270 mg de materiales en bruto como un aceite de color amarillo. El material obtenido anteriormente se disolvió en acetato de etilo. A la solución se añadió Pd/C (107 mg, 0,050 mmol) en N2. La mezcla se agitó en H2 durante 1 hora. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. El catalizador de Pd se retiró mediante filtración. El disolvente se retiró para obtener 260 mg de material. El material se purificó en una columna de sílice de 40 g (0 %-30 % de gradiente de acetato de etilo en hexano en 10 min) para obtener 170 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. Tiempo de retención de HPLC = 2,19 min (condición K); CL/EM M+1 = 302.
Preparación 398C: 1-amino-3-(5-(fenetoxiimino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentancarboxilato de (E)-etilo
Figure imgf000124_0001
Se disolvió 1-amino-3-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentancarboxilato de etilo (160 mg, 0,531 mmol) en etanol (4 ml). Se añadió piridina (0,129 ml, 1,593 mmol), y después O-fenetilhidroxilamina (124 mg, 0,903 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La CL-EM no mostró reacción. La temperatura se elevó a 74 °C, y la mezcla se agitó durante 9 horas. La CL-EM mostró <10 % de conversión. La temperatura se elevó a 85 °C y se agitó durante 18 horas. La CL-EM mostró 50 % de conversión. El calentamiento continuó a 85 °C durante 40 horas más. La CL-EM mostró >90 % de conversión. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 50 ml de NaHCO3 saturado. Se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas después se secaron en Na2SO4 y se concentraron para obtener 290 mg de material con una pureza de HPLC de 75 %. Tiempo de retención de HPLC = 0,97 min (Condición G); CL/EM M+1 = 421.
Ejemplos 398 a 400:
Se disolvió 1-amino-3-(5-(fenetoxiimino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentancarboxilato de (E)-etilo (290 mg, 0,690 mmol) en MeOH (6 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió NaBH4 (117 mg, 3,10 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 3 horas. La CL-EM mostró conversión parcial. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más. La CL-EM mostró una conversión completa. La reacción se interrumpió con HCl 3 N (acuoso). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener 155 mg de producto como un sólido de color blanco (mezcla diastereoisomérica). Tiempo de retención de HPLC = 0,94 min (Condición G); CL/EM M+1 = 379.
Separación de isómeros mediante SFC quiral: Una muestra de aproximadamente 100 mg se resolvió. Las fracciones ("pico-1", "pico-2", "pico-3" y "pico-4") se recolectaron en MeOH con 0,1 % de DEA. Se estimó que la pureza isomérica de cada fracción era superior a 95 % en función de los cromatogramas de SFC preparativa. Detalles experimentales: Condiciones cromatográficas preparativas: Instrumento: Berger SFC MGII; columna: Phenomenex LUX Cellulose 225 X 3 cm ID, 5 |jm; velocidad de flujo: 85,0 ml/min; fase móvil: 65/35 de CO2/MeOH con 0,1 % de DEA; longitud de onda del detector: 280 nm; preparación de la muestra y volumen de inyección: 500 j l de 100 mg disueltos en 4,5 ml de MeOH. Condiciones cromatográficas analíticas: Instrumento: SFC analítica Berger; columna: Phenomenex LUX Cellulose 2250 X4,6 mm ID, 5 jm ; velocidad de flujo: 2,0 ml/min; fase móvil: 65/35 de CO2/MeOH con 0,1 % de DEA; tres fracciones se aislaron en una relación de 1:10:10 con un pico secundario y dos picos principales. Ejemplo 398: fracción secundaria, tiempo de retención de SFC analítica: 12,58 min. Ejemplo 399: fracción principal 1, tiempo de retención de SFC analítica: 13,87 min; tiempo de retención de HPLC =0,88 min (Condición G) CL/EM M+1 = 379. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,84 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 4H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 4,34 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,54-3,42 (m, 2H), 3,12-3,04 (m, 1H), 3,01 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,66 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,23 (dd, J=13,2, 7,7 Hz, 1H), 2,07-1,88 (m, 2H), 1,85-1,66 (m, 4H), 1,60-1,51 (m, 1H). Ejemplo 400: Fracción principal 2, tiempo de retención de SFC analítica: 15,56 min; tiempo de retención de HPLC =0,88 min (Condición G) CL/EM M+1 = 379. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,83 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 4,33 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,53-3,42 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 1H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,71 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,65 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,23 (dd, J=13,2, 7,5 Hz, 1H), 2,05-1,87 (m, 2H), 1,85-1,66 (m, 4H), 1,55 (t, J=12,3 Hz, 1H).
EJEMPLO 401
O-(2-metoxibencil)oxima de (E)-1-((R)-6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)etanona,
Figure imgf000124_0002
Preparación 401A: 1-((R)-6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)etanona
Figure imgf000125_0001
0,638 mmol) en DCM (5 ml) e hidrato de hidróxido de litio (402 mg, 9,57 mmol) se mezcló con THF (4 ml) y agua (1 ml) y se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa: Phenomenex Luna C 185 u (21,2 x 150 mm), Disolvente A: 10 % de MeOH-90 % de H2O-0,1 % de TFA; Disolvente B: 90 % de MeOH-10 % de H2O-0,1 % de TFA,% de inicio de B = 0.% final de B = 100. Tiempo de gradiente 15 min, tiempo de detención 22 min. (140 mg), CL/EM M+1 = 288
Ejemplo 401:
A una mezcla de 1-((S)-6-((1S,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)etanona (15 mg, 0,052 mmol) y O-(2-metoxibencil)hidroxilamina (40,0 mg, 0,261 mmol) en EtOH (1,5 ml), se le añadieron 2 gotas de HCI 1 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La CL-EM indicó conversión completa. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa: Phenomenex Luna C 185 u (21,2 x 150 mm), Disolvente A: 10 % de MeOH-90 % de H2O -0,1 % de TFA; Disolvente B: 90 % de MeOH-10 % de H2O-0,1 % de TFA,% de inicio de B = 0.% final de B = 100. Tiempo de gradiente 15 min, tiempo de detención 25min. (15 mg como sal de TFA). CL/EM M+1 = 423. HPLC: Tr = 7,50 min (condición L). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,36-7,19 (m, 2H), 7,10-6,86 (m, 5H), 5,18­ 5,05 (m, 2H), 3,90-3,79 (m, 3H), 3,72-3,56 (m, 2H), 3,20-3,04 (m, 1H), 2,93-2,75 (m, 4H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,43 (dd, J=13,9, 6,6 Hz, 1H), 2,21-1,83 (m, 8H), 1,80-1,63 (m, 2H).
Los ejemplos en la Tabla 27 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 401.
Tabla 27
Figure imgf000125_0002
(continuación)
Figure imgf000126_0001
EJEMPLOS FOSFORILADOS
EJEMPLO 412
Dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-2-((pentiloxi)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)cidopentil)metilo
Figure imgf000127_0001
A una solución agitada de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-2-((pentiloxi)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)cidopentil)metanol (2,6 mg, 7,44 |jmol) en acetonitrilo anhidro (1 ml), se le añadió cloruro de pirofosforilo (0,011 ml, 0,082 mmol) a 0 °C en nitrógeno. La solución transparente obtenida se agitó a la misma temperatura durante 5 min y a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió cloruro de pirofosforilo adicional (0,040 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de que se añadiera agua (0,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex AXIA 5 u 21,2 x 100 mm; gradiente durante 8 min de 2cero a 100 % de disolvente B; disolvente A: 0,1 % de TFA en agua; disolvente B: 0,1 % de TFA en acetonitrilo), la concentración y la liofilización produjeron dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-2-((pentiloxi)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ciclopentil)metilo (1,5 mg, 3,32 jm ol) como un sólido de color blanco. CL/EM M+1 = 430. Tiempo de retención de HPLC = 6,81 min (condición L) RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 6,84-6,69 (m, 3H), 4,32-4,21 (m, 2H), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,51 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,47 (dd, J=13,0, 6,7 Hz, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 2,04­ 1,83 (m, 3H), 1,67 (t, J=12,8 Hz, 1H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,37-1,32 (m, 4H), 0,95-0,88 (m, 3H).
Los ejemplos de éster fosfato (R1 es -OP(O)(OH)2) en la Tabla 28 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 412.
Tabla 28
Figure imgf000127_0002
(continuación)
Figure imgf000128_0001
(continuación)
Figure imgf000129_0001
(continuación)
Figure imgf000130_0001
(continuación)
Figure imgf000131_0001
(continuación)
Figure imgf000132_0001
(continuación)
Figure imgf000133_0002
EJEMPLO 667
Dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((6S)-6-((fenilsulfinil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) cidopentil)metilo
Figure imgf000133_0001
A una solución transparente agitada de dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((feniltio)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo (4 mg, 8,94 |jmol), DMs O (0,o l3m l, 0,179 mmol) y ácido L-10-(-)-alcanforsulfónico (10,38 mg, 0,045 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y metanol (0,2 ml) enfriada con hielo seco, se le añadió 77 % de m-CPBA (2,003 mg, 8,94 jmol). La temperatura se elevó a 0 °C durante 50 min, La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 30 min, La mezcla se concentró. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Waters Xbridge C18 19 x 100 mm; gradiente durante 8 min de 2cero a 100 % de disolvente B; disolvente A: 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA, disolvente B: 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA), la concentración y la liofilización produjeron dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((6S)-6-((fenilsulfinil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo (3,6 mg, 7,38 jm ol) como un sólido de color blanco. CL/EM M+1 = 464. Tiempo de retención de HPLC =6,43 min (Condición L) RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,73­ 7,67 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,08-6,96 (m, 3H), 3,99-3,87 (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 1H), 3,02 (ddd, J=13,0, 7,3, 5,4 Hz, 1H), 2,96-2,79 (m, 3H), 2,73-2,56 (m, 1H), 2,49 (dd, J=13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,41-2,11 (m, 3H), 2,07-1,89 (m, 4H), 1,78­ 1,58 (m, 2H).
El ejemplo en la Tabla 29 se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 667.
Tabla 29
Figure imgf000133_0003
EJEMPLO 669
Dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((fenilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo
Figure imgf000134_0001
A una solución transparente agitada de dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((feniltio)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metilo (4 mg, 8,94 |jmol) y ácido L-10-(-)-alcanforsulfónico (10,38 mg, 0,045 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y metanol (0,2 ml), se añadió 77 % de m-CPBA (4,01 mg, 0,018 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de que se concentrara. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Waters Xbridge C18 19 x 100 mm; gradiente durante 8 min de 2cero a 100 % de disolvente B; disolvente A: 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA, disolvente B: 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA), la concentración y la liofilización produjeron dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((fenilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo (3,3 mg, 6 , 8 8 jm ol) como un sólido de color blanco. CL/EM M+1 = 480, Tiempo de retención de HPLC = 6,98 min (condición L, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,98-7,92 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 6,99 (q, J=7,9 Hz, 3H), 3,98-3,84 (m, 2H), 3,25 (dd, J=6,4, 5,1 Hz, 2H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,84­ 2,76 (m, 2H), 2,60 (dd, J=16,6, 9,6 Hz, 1H), 2,48 (dd, J=13,1,6,7 Hz, 1H), 2,37 (s a, 1H), 2,18-1,87 (m, 6 H), 1,76-1,56 (m, 2H).
EJEMPLOS 672 Y 673
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (672) y ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (673)
Figure imgf000134_0002
Preparación 672A: 5-metoxipent-1-ino
Figure imgf000134_0003
A una mezcla de pent-4-in-1-ol (2 ml, 21,49 mmol) en THF (20 ml), se le añadió hidruro de sodio (1032 mg, 25,8 mmol) en porciones durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó 30 minutos después de la adición, y después se añadió yoduro de metilo (2,69 ml, 43,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 6 h. Se retiró una alícuota, se concentró y se verificó mediante RMN. La reacción estaba incompleta. Se añadieron hidruro de sodio adicional (1032 mg, 25,8 mmol) y yoduro de metilo (2,69 ml, 43,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 40 °C, Una verificación de la alícuota mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se destiló a 90-100 °C para obtener 5-metoxipent-1-ino (950 mg, 9,68 mmol) como un líquido transparente.
Preparación 672B: (5R,7S)-7-(6-(5-metoxipent-1-in-1-il)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000135_0001
A una mezcla de trifluorometansulfonato de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-dihidronaftalen-2-ilo (1,35 g, 3,23 mmol), yoduro de cobre(I) (0,062 g, 0,323 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (0,227 g, 0,323 mmol) en TEA (3 ml), se le añadió 5-metoxipent-1-ino (1,587 g, 16,17 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 12 CV). Las fracciones 28-33 se aislaron, se concentraron y se secaron al vacío para obtener (5R,7S)-7-(6-(5-metoxipent-1-in-1-il)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (1 g, 2,74 mmol). Tiempo de retención de h PlC = 1,00 min (condición A); CL/EM M+1 =346; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,08-6,89 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,44-4,22 (m, 2H), 3,52 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,14-2,97 (m, 1H), 2,83 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,50 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,33 (dd, J=13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,21-2,09 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,85 (quin, J=6,7 Hz, 3H).
Preparaciones 672C y 673C: (5R,7S)-7-((S)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (672C-Isómero 1) y (5R,7s)-7-((R)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (673-Isómero 2)
Figure imgf000135_0002
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-(5-metoxipent-1-in-1-il)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (105 mg, 0,287 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió catalizador de Pearlman (20,17 mg, 0,144 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó en un globo de H2 durante 1 hora. La CLEM mostró hidrogenación completa. El catalizador se retiró mediante filtración. La mezcla se concentró al vacío para obtener 105 mg del producto deseado. Los isómeros individuales se separaron usando Chiral AD-H 25 X 3 cm ID, 5 um en condiciones de SFC (30 % de MeOH en CO2). Se obtuvieron dos fracciones y se concentraron hasta secarse. Pico 1: se recuperó (5R,7S)-7-((S)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (40 mg, 0,108 mmol). Pico 2: se recuperó (5R,7S)-7-((R)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (38 mg, 0,102 mmol).
Ejemplo 672:
A una mezcla de (5R,7S)-7-((S)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (40 mg, 0,108 mmol) en Dm So (0,5 ml) y MeOH (1 ml), se le añadió NaOH 1 N (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 2 horas. Después, la mezcla se enfrió y después se acidificó con TFA. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche. Se recuperó ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol, TFA (32 mg, 0,067 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 8,15 min (condición L); CL/EM M+1 =346; RMN 1H en CD3OD (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,05-6,94 (m, 3H), 3,72-3,56 (m, 2H), 3,42 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,19-3,03 (m, 1H), 2,91-2,70 (m, 3H), 2,50-2,28 (m, 2H), 2,20­ 2,04 (m, 1H), 2,03-1,86 (m, 4H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,61 (quin, J=7,0 Hz, 2H), 1,53-1,23 (m, 7H).
Ejemplo 673:
A una mezcla de (5R,7S)-7-((R)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (40 mg, 0,108 mmol) en DMSO (0,5 ml) y MeOH (1 ml), se le añadió NaOH 1 N (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió y después se acidificó con TFA. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche. Se recuperó ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (26 mg, 0,055 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 8,16 min (condición L); CL/EM M+1 =346; RMN 1H en CD3OD (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,02-6,96 (m, 3H), 3,71-3,56 (m, 2H), 3,42 (t, J=6 , 6 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,18-3,02 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 3H), 2,49-2,29 (m, 2H), 2,12 (d, J=2,9 Hz, 1H), 2,02-1,87 (m, 4H), 1,79-1,66 (m, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,52-1,32 (m, 7H).
EJEMPLOS 674 Y 675
((1R,3R)-1-amino-3-(6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000136_0001
Preparación 674A: (5R,7R)-7-(6-(5-metoxipent-1-in-1-il)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000136_0002
A una mezcla de trifluorometansulfonato de 6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-dihidronaftalen-2-ilo (130 mg, 0,311 mmol), yoduro de cobre (I) (5,93 mg, 0,031 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (21,86 mg, 0,031 mmol) en TEA (311 pl), se le añadió 5-metoxipent-1-ino (153 mg, 1,557 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora. La CLEM mostró conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 12 CV), lo cual produjo (5R,7R)-7-(6-(5-metoxipent-1-in-1-il)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (70 mg, 0,192 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 0,99 min (condición G) CL/EM M+1 = 366,4. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,06-6,98 (m, 2H), 6,94 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,34 (dd, J=12,5, 7,9 Hz, 2H), 3,52 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,29-3,17 (m, 1H), 2,78 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,46 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,26 (dd, J=13,3, 7,4 Hz, 1H), 2,21-2,10 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,91-1,63 (m, 4H).
Preparación 674B: (5R,7R)-7-(6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000136_0003
A una solución de (5R,7R)-7-(6-(5-metoxipent-1-in-1-il)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (70 mg, 0,192 mmol) en EtOH (1596 pl) y EtOAc (319 pl), se le añadió hidróxido de paladio sobre carbono (26,9 mg, 0,038 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con H2 y se agitó en H2 durante la noche. La CLEM mostró conversión completa. La suspensión se filtró a través de Celite y se concentró para obtener (5R,7R)-7-(6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (70 mg, 0,188 mmol) como un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 1,12 min (condición G) CL/EM M+1 = 418,3. Los isómeros individuales se separaron usando Chiral OJ-H 25 X 3 cm ID, 5 pm en condiciones de SFC (30 % de MeOH en CO2). Se obtuvieron dos fracciones y se concentraron hasta secarse.
Ejemplos 674 y 675: ((1R,3R)-1-amino-3-(6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000137_0001
A una solución de (5R,7R)-7-(6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (21 mg, 0,057 mmol) en dioxano (565 pl), se le añadió NaOH (565 pl, 0,565 mmol). La temperatura se elevó a 98 °C, y la CLEM mostró conversión completa después de 2 h, La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Purificación mediante HPLC preparativa: HPLC: condición = inyección de 2 ml, tiempo de gradiente de 5 min, inicio B = 20 % a 100 %, tiempo de detención de 15 min, Disolvente A= 0,1 % de TFA en agua, Disolvente B = 0,1 % de TFA en MeCN, columna = LUNA, longitud de onda de 220 nm. El producto después se convirtió en una base libre mediante la extracción con DCM/NaOH 1 N, lo cual produjo ((1R,3R)-1-amino-3-(6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (10 mg, 0,028 mmol).
Isómero 1. Tiempo de retención de HPLC = 8,18 min (condición L); CL/EM M+1 = 346,4. RMN 1H(400 MHz, METANOL-d4) 8 7,04-6,92 (m, 3H), 3,71-3,58 (m, 2H), 3,42 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,31-3,25 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 3H), 2,36 (dd, J=16,4, 10,5 Hz, 1H), 2,26-2,11 (m, 3H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 3H), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,52-1,32 (m, 7H). Isómero 2: Tiempo de retención de HPLC = 8,17 min (condición L); c L/EM M+1 = 346,4; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,04-6,92 (m, 3H), 3,71-3,58 (m, 2H), 3,42 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,31­ 3,25 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 3H), 2,36 (dd, J=16,4, 10,5 Hz, 1H), 2,26-2,11 (m, 3H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 3H), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,52-1,32 (m, 7H).
EJEMPLOS 676 Y 677
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (676) y ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (677)
Figure imgf000137_0002
Preparación 676A: (5R,7S)-7-(6-((3-metoxifenil)etinil)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000137_0003
A una mezcla de trifluorometansulfonato de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-dihidronaftalen-2-ilo (100 mg, 0,240 mmol), yoduro de cobre(I) (4,56 mg, 0,024 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (16,82 mg, 0,024 mmol) en TEA (3 ml), se le añadió 1-etinil-3-metoxibenceno (0,091 ml, 0,719 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (12 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 20 CV). Las fracciones 15-17 se aislaron, se concentraron y se secaron al vacío para obtener (5R,7S)-7-(6-((3-metoxifenil)etinil)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona ( 6 8 mg, 0,170 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 1,09 min (condición A) CL/EM M+1 = 400; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,30-7,22 (m, 1H), 7,14-6,97 (m, 5H), 6,92 (ddd, J=8,4, 2,6, 0,9 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,42-6,01 (m, 1H), 4,84 (s, 3H), 4,41-4,25 (m, 2H), 3,33 (dt, J=3,2, 1,6 Hz, 2H), 3,06 (tt, J=11,0, 7,2 Hz, 1H), 2,86 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,49 (td, J=8,1, 1,3 Hz, 2H), 2,30 (dd, J=13,0, 7,3 Hz, 1H), 2,19-2,05 (m, 2H), 2,00­ 1,74 (m, 3H).
Preparaciones 676B y 677B: (5R,7S)-7-((R)-6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (677B) y (5R,7S)-7-((S)-6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (677B)
Figure imgf000138_0001
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-((3-metoxifenil)etinil)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona ( 6 8 mg, 0,170 mmol) en MeOH (3 ml) y acetato de etilo (1 ml), se le añadió catalizador de Pearlman (23,90 mg, 0,170 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó en un globo de H2 durante 1 hora. La mezcla se filtró para retirar el catalizador y se concentró al vacío. Los isómeros individuales se separaron usando Chiral AS-H 25 X 3 cm ID, 5 pm en condiciones de SFC (37 % de MeOH en CO2). Se obtuvieron dos fracciones y se concentraron hasta secarse. Isómero 1: se recuperó (5R,7S)-7-(6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (17 mg, 0,042 mmol). Isómero 2; se recuperó (5R,7S)-7-(6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (16 mg, 0,039 mmol).
Ejemplo 676:
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (Isómero 1, 17 mg, 0,042 mmol) en MeOH (1 ml) y DMSO (0,5 ml), se le añadió NaOH 1 N (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche, y después se enfrió y se acidificó con TFA. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche. Se recuperó ((1R,3S)-1-amino-3-(6-(3-metoxifenetil)-5.6.7.8- tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (14 mg, 0,028 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 8,91 min (condición L) CL/EM M+1 = 380. RMN 1H en CD3OD (400 MHz, METANOL-d4) ó 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,05-6,96 (m, 3H), 6,85-6,76 (m, 2H), 6,74 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,71-3,56 (m, 2H), 3,19-3,02 (m, 1H), 2,89 (dd, J=16,4, 3,6 Hz, 1H), 2,83-2,75 (m, 2H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,50-2,35 (m, 2H), 2,20-2,06 (m, 1H), 2,06-1,87 (m, 4H), 1,82-1,61 (m, 4H), 1,53-1,36 (m, 1H).
Ejemplo 677:
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (Isómero 2, 16 mg, 0,042 mmol) en MeOH (1 ml) y DMSO (0,5 ml), se le añadió NaOH 1 N (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche, y después se enfrió y se acidificó con TFA. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche. Se recuperó ((1R,3S)-1-amino-3-(6-(3-metoxifenetil)-5.6.7.8- tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (14 mg, 0,028 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 8,89 min (condición L) CL/EM M+1 = 380; RMN 1H en CD3OD (400 MHz, METANOL-d4) ó 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 3H), 6,85-6,77 (m, 2H), 6,74 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,20-3,02 (m, 1H), 2,89 (dd, J=16,5, 3,3 Hz, 1H), 2,83-2,75 (m, 2H), 2,75-2,69 (m, 2H), 2,50-2,36 (m, 2H), 2,19-2,06 (m, 1H), 2,06-1,88 (m, 4H), 1,81-1,64 (m, 4H), 1,44 (dtd, J=12,8, 10,4, 5,9 Hz, 1H).
EJEMPLOS 678 Y 679
((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentyl)metanol (678) y ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-etoxipropii)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol (679)
Figure imgf000139_0001
Preparación 678A: 4-metilbencensulfonato de 3-(6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaien-2 -ii)propiio
Figure imgf000139_0002
A una mezcla de trifluorometansulfonato de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-dihidronaftalen-2-ilo (330 mg, 0,791 mmol), yoduro de cobre(l) (15,06 mg, 0,079 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (55,5 mg, 0,079 mmol) en t Ea (3 ml), se le añadió bencilpropargiléter (0,572 ml, 3,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 12 CV). Las fracciones 28-31 se aislaron, se concentraron y se secaron al vacío. El material sólido se disolvió en MeOH (10 ml), y se añadió catalizador de Pearlman (111 mg, 0,791 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó en presión de globo durante 18 horas. La mezcla se filtró para retirar el catalizador y se concentró al vacío. Los sólidos se disolvieron en piridina (5 ml), y después se añadió cloruro de p-toluensulfanonilo (452 mg, 2,372 mmol). Después de 2 horas, se añadió cloruro de ptoluensulfanonilo adicional (452 mg, 2,372 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100% de EtOAc en 20 CV). Las fracciones 20-22 se concentraron y se secaron al vacío para obtener 4-metilbencensulfonato de 3-(6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-N)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-N)propilo (200 mg, 0,414 mmol). Rm N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,82 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,05-6,89 (m, 3H), 5,54 (s, 1H), 4,41-4,24 (m, 2H), 4,08 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,11-2,95 (m, 1H), 2,77 (td, J=10,0, 5,4 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,40-2,26 (m, 2H), 2,21-2,08 (m, 2H), 2,03-1,73 (m, 6 H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,48-1,32 (m, 2H).
Preparaciones 678B y 679B: (5R,7S)-7-((R)-6-(3-etoxipropN)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (678B) y (5R,7s)-7-((R)-6-(3-etoxipropN)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (679B)
Figure imgf000139_0003
Se le añadió sodio (114 mg, 4,96 mmol) a etanol (0,5 ml, 0,248 mmol). La mezcla se agitó hasta que el metal de sodio se consumió. Se añadió una solución de 4-metilbencensulfonato de 3-(6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-N)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-N)propilo (120 mg, 0,248 mmol) en DMF, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCI saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (12 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 21 CV). Se recuperaron 65 mg de una mezcla de isómeros. Los isómeros individuales se separaron usando Chiral AS-H 25 X 3 cm ID, 5 |jm en condiciones de SFC (27 % de MeOH en CO2). Se obtuvieron dos fracciones y se concentraron hasta secarse. Isómero 1: Se recuperó (5R,7S)-7-((R)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (30 mg, 0,084 mmol). Isómero 2: Se recuperó (5R,7S)-7-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (31 mg, 0,087 mmol).
Ejemplo 678:
A una mezcla de (5R,7S)-7-((R)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (30 mg, 0,084 mmol) en DMSO (1 ml) y MeOH (1 ml), se le añadió NaOH 1 N. La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante la noche. La mezcla se enfrió y se acidificó con TFA. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche. El material se vertió en NaOH 1 N (50 ml), se agitó durante 1 hora y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (21 mg, 0,060 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 6,57 min (condición L); CL/EM M+1 =332; RMN 1H en CD3OD (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,10-6,78 (m, 3H), 3,61-3,40 (m, 6 H), 3,02 (tt, J=11,2, 7,0 Hz, 1H), 2,90-2,70 (m, 3H), 2,37 (dd, J=16,3, 10,3 Hz, 1H), 2,23 (dd, J=13,1, 7,6 Hz, 1H), 2,09-1,85 (m, 3H), 1,85-1,64 (m, 5H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,49-1,31 (m, 3H), 1,21 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 679:
A una mezcla de (5R,7S)-7-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (30 mg, 0,084 mmol) en DMSO (1 ml) y MeOH (1 ml), se le añadió NaOH 1 N. La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante la noche. La mezcla se enfrió, se acidificó con TFA, se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche. El material se vertió en NaOH 1 N (50 ml), se agitó durante 1 hora y se extrajo con EtOAc (x). La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (18 mg, 0,049 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 6,57 min (condición L); CL/EM M+1 =332; RMN 1H en CD3OD (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,20-6,76 (m, 3H), 3,59-3,43 (m, 6 H), 3,03 (tt, J=11,2, 7,0 Hz, 1H), 2,90-2,67 (m, 3H), 2,36 (dd, J=16,2, 10,5 Hz, 1H), 2,26 (dd, J=12,8, 7,0 Hz, 1H), 2,09-1,88 (m, 3H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 3H), 1,59 (t, J=12,4 Hz, 1H), 1,50-1,28 (m, 3H), 1,20 (t, J=7,0 Hz, 3H).
EJEMPLO 680
((1R,3R)-1-amino-3-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000140_0001
Preparación 680A: (5R,7R)-7-((R)-6-(but-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000140_0002
A una solución de 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (250 mg, 0,549 mmol) y bromuro de cobre (I) (157 mg, 1,098 mmol) en THF (5 ml), se le añadió bromuro de alilmagnesio (1100 jl, 10,98 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, La mezcla de reacción se diluyó con NH3Cl saturado y agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se recolectó, se secó en Na2SO4, se concentró en el rotavapor para obtener (5R,7S)-7-((S)-6-(4-(dimetilamino)bencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona, CL/EM M+1 = 326.
Preparación 680B: 3-((S)-6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanal
Figure imgf000141_0001
A una solución de (5R,7R)-7-((R)-6-(but-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (220 mg, 0,676 mmol) en THF (15 ml), se le añadieron NMO (158 mg, 1,352 mmol) y tetróxido de osmio (6,37 pl, 0,020 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió peryodato de sodio (578 mg, 2,70 mmol) en H2O (1 ml), y se formó un precipitado. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente en nitrógeno durante 30 min, La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado y agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se recolectó, se secó en Na2SO4 , se concentró en el rotavapor para obtener 3-((S)-6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanal, Cl/EM M+1 = 328.
Preparación 680C: (5R,7R)-7-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000141_0002
A una solución de 3-((S)-6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanal (200 mg, 0,611 mmol), etoxitrimetilsilano (361 mg, 3,05 mmol), trietilsilano (355 mg, 3,05 mmol) en nitrometano (2 ml), se le añadió cloruro de hierro (III) (9,91 mg, 0,061 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 16. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener (5R,7R)-7-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona, CL/EM M+1 =358.
Ejemplo 680:
A una solución de (5R,7R)-7-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona cruda, que derivó de la etapa anterior, en dioxano (3 ml) y agua (1 ml), se le añadió LiOH (15,77 mg, 0,659 mmol) y se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se recolectó, se secó en Na2SO4 y se concentró en el rotavapor para obtener el producto en bruto que se purificó mediante HPLC preparativa: columna Phenomenex Luna C185 u 21,2 x 100 mm, Disolvente A: 10 % de MeoH - 90 % de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 90 % de MeOH-10 % de H2O-0 ,1 % de TFA. Tiempo de gradiente = 15 min, Inicio B =0 %, Final B 100%, Tiempo de detención 25 min, ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((Z)-hex-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, CL/EM M+1 = 332. Método de HPLC: L; tiempo de retención de HpLC 6 , 8 6 (min). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,00-6,90 (m, 3H), 3,60-3,50 (m, 6 H), 2,80-2,60 (m, 3H), 2,41-1,80 (m, 6 H), 1,78-1,30 (m, 9H), 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H).
EJEMPLOS 681 Y 682
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (681) y ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (682)
Figure imgf000142_0001
Preparación 681A: (5R,7S)-7-(6-((2-metoxifenil)etinil)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000142_0002
A una mezcla de trifluorometansulfonato de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-dihidronaftalen-2-ilo (64 mg, 0,153 mmol), yoduro de cobre (I) (2,92 mg, 0,015 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (10,76 mg, 0,015 mmol) en TEA (3 ml), se le añadió 1-etinil-2-metoxibenceno (0,059 ml, 0,460 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (24 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 12 CV). Las fracciones 20-23 se aislaron, se concentraron y se secaron al vacío para obtener (5R,7S)-7-(6-((2-metoxifenil)etinil)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (45 mg, 0,113 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 1,07 min (condición A) CL/EM M+1 = 400.
Preparaciones 681B y 682B: (5R,7S)-7-(6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000142_0003
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-((2-metoxifenil)etinil)-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (45 mg, 0,113 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió catalizador de Pearlman (15,82 mg, 0,113 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó en un globo de H2 durante la noche. La mezcla se filtró para retirar el catalizador y después se concentró al vacío para obtener 45 mg de una mezcla de isómeros. Los isómeros individuales se separaron usando Chiral OJ-H 25 X 3 cm ID, 5 pm en condiciones de SFC (35 % de MeOH en CO2). Se obtuvieron dos fracciones y se concentraron hasta secarse. Isómero 1: Se recuperó (5R,7S)-7-(6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (14 mg, 0,035 mmol). Isómero 2: Se recuperó (5R,7S)-7-(6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (14 mg, 0,035 mmol).
Ejemplo 681:
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (40 mg, 0,108 mmol) en DMSO (0,5 ml) y MeOH (1 ml), se añadió NaOH 1 N (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 4 horas, se enfrió y después se acidificó con TFA. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol, TFA (26 mg, 0,055 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 8,87 min (condición L); CL/EM M+1 =380; RMN 1H en CD3OD (400 MHz, METANOL-d4) ó 7,21-7,10 (m, 2H), 7,05-6,96 (m, 3H), 6,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6 , 8 6 (td, J=7,4, 1,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72-3,54 (m, 2H), 3,20-3,03 (m, 1H), 2,97-2,69 (m, 5H), 2,48-2,35 (m, 2H), 2,21-1,86 (m, 5H), 1,80-1,57 (m, 4H), 1,52-1,36 (m, 1H).
Ejemplo 682:
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (40 mg, 0,108 mmol) en Dm So (0,5 ml) y MeOH (1 ml), se le añadió NaOH 1 N (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 4 horas, se enfrió y después se acidificó con TFA. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron y se liofilizaron durante la noche para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (26 mg, 0,055 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 8,97 min (condición L); CL/EM M+1 =380; EM (m+1) = 380; RMN 1H en CD3OD (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,21-7,10 (m, 2H), 7,04-6,97 (m, 3H), 6,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6 , 8 6 (td, J=7,4, 1,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72-3,54 (m, 2H), 3,19-3,03 (m, 1H), 2,96-2,70 (m, 5H), 2,49-2,35 (m, 2H), 2,20-1,87 (m, 5H), 1,82-1,57 (m, 4H), 1,43 (dtd, J=12,8, 10,5, 6,1 Hz, 1H).
EJEMPLO 683
((1R,3R)-1-amino-3-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopentil)metanol
Figure imgf000143_0001
Preparación 683A: (5R,7R)-7-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000143_0002
El reactivo de Grignard cloruro de (2-metoxibencil)magnesio (2195 pl, 0,549 mmol) se añadió a una mezcla agitada de 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (50 mg, 0,110 mmol) y bromuro de cobre (I) (31,5 mg, 0,220 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C en nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C, se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La mezcla se calentó a 60 °C durante 6 h más, La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, Después, se añadió 1 ml de agua, y la mezcla se mezcló con EtOAc (30 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con NH4Cl saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando ISCO (columna de gel de sílice de 24 g, elución del gradiente de 0 a 60 % de EtOAc en hexano) para obtener (5R,7R)-7-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. CL/EM M+1 = 406.
Preparación 683B: ((1R,3R)-1-amino-3-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol,
Figure imgf000144_0001
Se mezcló (5R,7R)-7-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona con 1,4-dioxano (2 ml), agua (0,5 ml) e hidrato de hidróxido de litio (69,1 mg, 1,646 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche en N2. La mezcla se enfrió y se filtró, el filtrado se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en DCM (20 ml), se lavó con agua (5 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se liofilizó para obtener ((1R,3R)-1-amino-3-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (25 mg en dos etapas). CL/EM M+1 = 380. Condición de HPLC: L; tiempo de retención de HPLC 7,84 (min). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,24­ 7,09 (m, 2H), 7,03-6,80 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 3,59-3,42 (m, 2H), 2,98-2,67 (m, 5H), 2,40 (dd, J=15,4, 10,6 Hz, 1H), 2,26-1,83 (m, 4H), 1,79-1,54 (m, 6 H), 1,50-1,25 (m, 2H).
EJEMPLO 684
((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000144_0002
Preparación 684A: (5R,7S)-7-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000144_0003
0,790 mmol) en t-BuOH (1M). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (90 mg, 0,198 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 4 h. La reacción se interrumpió con agua (5 ml) a 0 °C, La mezcla se absorbió en EtOAc (30 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 12 g, elución del gradiente de 0 a 70 % de acetato de etilo en hexanos, tiempo de gradiente =18 min, a 45 % de EtOAc) para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (70 mg). CL/EM M+1 = 408.
Ejemplo 684:
Se mezcló (5R,7S)-7-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (25 mg, 0,061 mmol) en dioxano (2 ml) con agua (0,5 ml) y se añadió hidrato de hidróxido de litio (25,7 mg, 0,613 mmol), la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h en N2. Después de enfriarse, la mezcla se filtró y se lavó con MeOH, los disolventes combinados se evaporaron, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa: columna Phenomenex Luna C18 5u21,2 x 100 mm, Disolvente A: 10 % de MeOH - 90 % de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 90 % de MeOH-10 % de H2O-0 ,1 % de TFA. Tiempo de gradiente = 15 min, Inicio B =0 %, Final B 100 %, Tiempo de detención 20 min, La fracción recolectada se basificó con NaHCO3 saturado, se concentró al vacío, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (15 mg) como un sólido de color blanco. CL/EM M+1 = 382. Tiempo de retención de HPLC = 7,19 minutos (Condición L) RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,25-7,12 (m, 1H), 7,07-6,96 (m, 3H), 6,59-6,47 (m, 3H), 3,94 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,48 (m, 2H), 3,15-2,80 (m, 4H), 2,59 (dd, J=16,4, 10,5 Hz, 1H), 2,40-1,79 (m, 7H), 1,70-1,51 (m, 2H).
EJEMPLO 685
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000145_0001
El Ejemplo 685 se preparó de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 684 usando (5R,7S)-7-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona. PM 381,2; EM (M+1) = 3 8 2 ; método L de HPLC, tiempo de retención de HPLC: 8,20 min.
EJEMPLOS 6 8 6 Y 687
((1R,3R)-1-amino-3-(6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000145_0002
Preparación 6 8 6 A: Ácido (E)-2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)benciliden) succínico
Figure imgf000145_0003
A una mezcla de K2CO3 (0,980 g, 7,09 mmol), (5R,7R)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (1,5 g, 5,06 mmol) y ácido itacónico (0,857 g, 6,58 mmol) en acetonitrilo (14,98 ml), se añadió lentamente agua (4,50 ml). La mezcla se agitó hasta que se detuvo el desprendimiento de CO2, y después se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. Después se añadieron acetato de paladio (II) (0,057 g, 0,253 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,154 g, 0,506 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos más. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante la noche con un condensador de reflujo. La reacción se completó según indicó la CLEM. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaOH 1 N dos veces. Las capas acuosas se combinaron y se acidificaron con HCl concentrado a pH 1-2. La capa acuosa se extrajo con EtOAC varias veces. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido (E)-2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)benciliden)succínico (1,907 g, 5,52 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 0,63 min (condición G) CL/EM M+1 = 346,3.
Preparación 6 8 6 B: Ácido 2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)bencil)succínico
Figure imgf000146_0001
A una mezcla de ácido (E)-2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)benciliden)succínico (1,75 g, 5,07 mmol) en MeOH (100 ml), se le añadió catalizador de Pearlman (0,356 g, 0,507 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 durante la noche. La CLEM mostró conversión completa. El catalizador se retiró mediante filtración a través de celite, y se obtuvo ácido 2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)bencil)succínico (2 g, 5,76 mmol) después de la concentración a presión reducida. Tiempo de retención de HPLC = 0,63 min (condición G) CL/EM M+1 = 348,3.
Preparación 6 8 6 C: 4-oxo-6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000146_0002
A ácido sulfúrico (30 ml), se le añadió ácido 2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)bencil)succínico (1,761 g, 5,07 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La CLEM mostró conversión completa. La solución se enfrió a 0 °C, y después se añadió por goteo MeOH (25,4 ml). Después de 2 horas, la reacción se completó según indicó la CLEM. La mezcla de reacción se vertió en hielo, y la capa acuosa se extrajo con EtOAC varias veces hasta que la capa acuosa mostró no tener producto deseado según indicó la CLEM. El sólido resultante se purificó mediante ISCO usando 100 % de hexanos a 100 % de EtOAc como eluyente, lo cual produjo 4-oxo-6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (1,54 g, 4,48 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 0,74 min (condición G) CL/EM M+1 = 344,3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,89 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,48 (s a, 1H), 4,45­ 4,32 (m, 3H), 3,79-3,71 (m, 3H), 3,37-3,16 (m, 4H), 3,05-2,91 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,43 (dd, J=13,6, 7,5 Hz, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H).
Preparación 6 8 6 D: 6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000146_0003
A una solución de 4-oxo-6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (1,54 g, 4,48 mmol) en EtOH (44,8 ml), se le añadió Pd(OH)2 (0,630 g, 0,448 mmol). La mezcla de reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La CLEM mostró conversión completa. La mezcla se filtró a través de celite para retirar el catalizador, y la solución se concentró a presión reducida para obtener 6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (1,45 g, 4,40 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 0,87 min (condición G) CL/EM M+1 = 330,3.
Preparación 6 8 6 E: (5R,7R)-7-(6-(hidroximetN)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-N)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000147_0001
A una mezcla de 6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-N)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (1,35 g, 4,10 mmol) en THF (100 ml), se le añadió borohidruro de litio en THF (4,10 ml, 8,20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió, y la reacción se interrumpió con agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró para obtener (5R,7R)-7-(6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (1 g, 3,32 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 0,74 min (condición G) CL/EM M+1 = 302,1; separación de isómeros: Instrumento: Berger SFC MGIII; condiciones preparativas de SFC Columna: ChiralPak AD-H 3 x 25 cm, 5 pm; temperatura de columna 40 °C; velocidad de flujo: 200 ml/min; fase móvil: CO2/MEOH = 60/40; programa de inyección: apilado (2,5 min/ciclo); conc. del muestreador (mg/ml): 40 mg/ml; longitud de onda del detector: 220 nm.
Isómero 1: Tiempo de retención de HPLC = 0,74 min (condición G) CL/EM M+1 = 302,1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 5,50 (s a, 1H), 4,35 (q, J=8,5 Hz, 2H), 3,66 (dd, J=6,3, 1,7 Hz, 2H), 3,25-3,09 (m, 1H), 2,95-2,77 (m, 3H), 2,50 (dd, J=16,3, 10,8 Hz, 1H), 2,39 (dd, J=13,6, 7,5 Hz, 1H), 2,27-2,12 (m, 2H), 2,10-1,93 (m, 3H), 1,87 (dd, J=13,6, 11,0 Hz, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,53-1,38 (m, 2H). Isómero 2: Tiempo de retención de HPLC = 0,74 min (condición G) CL/EM M+1 = 302,1.
Preparaciones 6 8 6 F y 687F: 4-metilbencensulfonato de (6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2 -il)metilo
Figure imgf000147_0002
Se disolvió (5R,7R)-7-(6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (Isómero 1 de Preparación 6 8 6 E, 410 mg, 1,360 mmol) en piridina seca (1360 pl) y se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (519 mg, 2,72 mmol) en una porción. La mezcla resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se cargó en una columna con suficiente DCM (para prevenir la cristalización del producto en la columna). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando ISCO (columna de gel de sílice de 40 g, 20->100 % de acetato de etilo en hexanos) produjo 4-metilbencensulfonato de (6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (550 mg, 1,207 mmol). Preparación 6 8 6 F (Isómero 1): Tiempo de retención de HPLC = 1,00 min (condición G) CL/EM M+1 = 456,1.
Preparación 687F (Isómero 2): Tiempo de retención de HPLC = 0,99 min (condición G) CL/EM M+1 = 456,1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,88-7,78 (m, J=8,4 Hz, 2H), 7,43-7,33 (m, J=7,9 Hz, 2H), 7,07-6,98 (m, 1H), 6,94 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,20 (s a, 1H), 4,41-4,25 (m, 2H), 4,02 (dd, J=6 ,6 , 2,0 Hz, 2H), 3,23-3,07 (m, 1H), 2,92­ 2,73 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,48-2,28 (m, 2H), 2,28-2,10 (m, 3H), 2,06-1,92 (m, 2H), 1,85 (dd, J=13,6, 11,2 Hz, 1H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,50-1,36 (m, 1H).
Ejemplos 6 8 6 y 687:
A una suspensión de 4-metilbencensulfonato de (6-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (Preparación 6 8 6 F, 0,030 g, 0,066 mmol) en dioxano (0,5 ml), se le añadió 3-metoxifenol (0,108 ml, 0,988 mmol) y después se añadió ferc-butóxido de potasio (0,074 g, 0,659 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla después se calentó a 70 °C durante 2 h, en cuyo momento la CLEM mostró consumo completo del material de inicio. A esta solución, se le añadió NaOH (0,5 ml, 0,500 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche. La CLEM mostró consumo completo del material de inicio. La solución se inyectó en la preparación de HPLC: condición = inyección de 2 ml, tiempo de gradiente de 5 min, inicio B = 20 % a 100 %, tiempo de detención de 15 min, Disolvente A= 0,1 % de TFA en agua, Disolvente B = 0,1 % de TFA en MeCN, columna = LUNA, longitud de onda de 220 nm, Se obtuvo ((1R,3R)-1-amino-3-(6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol, TFA (21 mg, 0,040 mmol) como un sólido de color blanco con >95 % de pureza.
El Ejemplo 687 se preparó de la Preparación 687F de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 686.
Ejemplo 686 (Isómero 1): Tiempo de retención de HPLC = 8,19 min (condición L) CL/EM M+1 = 382,1; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,22-7,12 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,59-6,48 (m, 3H), 3,94 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (dd, J=11,9, 6,4 Hz, 2H), 2,96 (dd, J=16,6, 5,0 Hz, 1H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,60 (dd, J=16,3, 10,3 Hz, 1H), 2,33-2,14 (m, 4H), 2,11 (s, 1H), 1,90-1,72 (m, 3H), 1,61 (s, 1H).
Ejemplo 687 (Isómero 2): Tiempo de retención de HPLC = 8,17 min (condición L) CL/EM M+1 = 382,1; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,22-7,12 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,59-6,48 (m, 3H), 3,94 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (dd, J=11,9, 6,4 Hz, 2H), 2,96 (dd, J=16,6, 5,0 Hz, 1H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,60 (dd, J=16,3, 10,3 Hz, 1H), 2,33-2,14 (m, 4H), 2,11 (s, 1H), 1,90-1,72 (m, 3H), 1,61 (s, 1H).
EJEMPLOS FOSFORILADOS
EJEMPLO 688
Dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo
Figure imgf000148_0001
A una mezcla de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (1,5 mg, 3,93 pmol) en MeCN (1 ml), se le añadieron piridina (15,90 pl, 0,197 mmol) y cloruro de pirofosforilo (14,85 mg, 0,059 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, Se añadió agua (0,5 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC: columna Phenomenex Luna C185u 21,2 x 100 mm, Disolvente A: 10 % de MeOH - 90 % de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 90 % de MeOH-10 % de H2O-0,1 % de TFA. Tiempo de gradiente = 15 min, Inicio B = 0 %, Final B 100 %. Tiempo de detención 25 min) para obtener 1 mg de dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-((3-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil) metilo, CL/EM M+1 = 462, Tr de HPLC =7,07 min (Condición L). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,17 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J=2,9 Hz, 3H), 6,60-6,46 (m, 3H), 4,04-3,86 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,15 (s, 1H), 3,00-2,81 (m, 2H), 2,66-2,48 (m, 2H), 2,33-1,90 (m, 8H), 1,82­ 1,68 (m, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales del Ejemplo 688
Figure imgf000148_0002
(continuación)
Figure imgf000149_0001
Preparación alternativa del Ejemplo 672
A una mezcla agitada de magnesio (1,814 g, 74,6 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (3 ml), se le añadieron varias gotas de 1,2-dibromoetano a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla se agitó durante 15 min, después se añadió por goteo una solución de 1-bromo-4-metoxibutano (9,76 ml, 74,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (47 ml) para mantener la mezcla de reacción caliente pero no en ebullición. Después de la adición, la mezcla se agitó a 60 °C en nitrógeno durante 3 h. La solución se separó y se añadió a una mezcla agitada de bromuro de cobre(I) (1,071 g, 7,46 mmol), 4-metilbencensulfonato de ((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (1,7 g, 3,73 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml) a -78 °C en nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min antes de que la temperatura se elevara lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y se añadió NH4Cl acuoso saturado para interrumpir la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NH4Cl acuoso saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 20 CV) para obtener (5R,7S)-7-((S)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (1,3 g, 3,50 mmol), Tiempo de retención de HPLC = 1,09 min (condición A); CL/EM M+1 = 372,5.
A una mezcla de (5R,7S)-7-((S)-6-(5-metoxipentil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (680 mg, 1,830 mmol) en dioxano (20 ml), se le añadió NaOH 1 N (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C, Después de agitar durante 2 días, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCI saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró para obtener 450 mg del Ejemplo 672 como un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 7,1 min (condición L); CL/EM M+1 = 346.
Preparación alternativa del Ejemplo 677
A una mezcla de 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (440 mg, 0,966 mmol) y bromuro de cobre (I) (277 mg, 1,932 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C, se le añadió cloruro de (3-metoxibencil)magnesio (35 ml, 8,75 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C, se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche.
La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió 1 ml de agua, y la mezcla se mezcló con EtOAc (80 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con NH4Cl saturado (3 x 30 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró. Purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando ISCO (columna de gel de sílice de 40 g, elución del gradiente de cero a 100 % de EtOAc/hexano para 13CV). Las fracciones que contenían el producto se aislaron. Se recuperó (5R,7S)-7-((R)-6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (370 mg, 0,912 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 1,14 min (condición A); CL/EM M+1 = 406.
A una mezcla de (5R,7S)-7-((R)-6-(3-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (370 mg, 0,912 mmol) en dioxano (20 ml), se le añadió NaOH 1 N. La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante la noche, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con NaCI saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El sólido resultante se trituró en MeCN y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró, y el material sólido resultante se secó al vacío para obtener 255 mg del Ejemplo 677. Tiempo de retención de HPLC = 7,73 min (condición L); CL/EM M+1 = 380.
Preparación alternativa 1 del Ejemplo 679
Una solución en THF 1,0 M de bromuro de alilmagnesio (8,78 ml, 8,78 mmol) se añadió a una solución agitada de bromuro de cobre (I) (126 mg, 0,878 mmol), 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (200 mg, 0,439 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a -78 °C en nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min, después la temperatura se elevó a temperatura ambiente durante 20 min, La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml) para interrumpir la reacción. Se añadieron hexanos (7 ml) y agua (1 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando ISCO (columna de gel de sílice de 4 g, elución del gradiente de cero a 100 % de acetato de etilo en hexanos) produjo (5R,7S)-7-((R)-6-(but-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (90 mg, 0,277 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 1,14 min (condición A); CL/EM M+1 = 326.
A una solución transparente de (5R,7S)-7-((R)-6-(but-3-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (560 mg, 1,721 mmol) en THF (30 ml), se le añadieron secuencialmente 50 % de NMO (403 mg, 3,44 mmol) y tetróxido de osmio en t-BuOH (0,647 ml, 0,052 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió peryodato de sodio (1472 mg, 6 , 8 8 mmol) en H2O (15 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente en nitrógeno durante 30 min, La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando ISCO (columna de gel de sílice de 40 g, elución del gradiente de 2cero a 100% de acetato de etilo en hexanos) produjo 3-((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanal (440 mg, 1,344 mmol). La RMN coincidió con el producto deseado. Tiempo de retención de HPLC = 0,91 min (condición A); CL/EM M+1 = 328.
A una solución agitada de 3-((S)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanal (700 mg, 2,138 mmol), etoxitrimetilsilano (1,670 ml, 10,69 mmol) y trietilsilano (1,707 ml, 10,69 mmol) en nitrometano (5 ml), se le añadió cloruro férrico (34,7 mg, 0,214 mmol) a 0 °C en nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 12 CV). Se recuperó (5R,7S)-7-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (660 mg, 1,846 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 1,06 min (condición A); CL/EM M+1 = 356.
A una mezcla de (5R,7S)-7-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (250 mg, 0,699 mmol) en dioxano (10 ml), se le añadió NaOH 1 N. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h, La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCI saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material se purificó en lote mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 25 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se aislaron, se vertieron en NaOH 1 N, se extrajeron con EtOAc (2 veces), y las capas de EtOAc agrupadas se lavaron con NaOH 1 N una vez más. La solución se secó y se concentró al vacío para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (186 mg, 0,554 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 7,08 min (condición L); CL/EM M+1 = 332.
Preparación alternativa 2 del Ejemplo 679
Preparación de (5R,7S)-7-((R)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000151_0001
A una solución de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de (R)-metilo (40,9 g, 124 mmol) en THF (250 ml), se le añadió una suspensión liviana de cloruro de calcio (11,1 g, 100 mmol) en EtOH (250 ml), y la solución resultante se enfrió a 0 °C, Se añadió borohidruro de sodio (7,7 g, 199 mmol), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2,0 h, En ese momento, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 36,5 h, Después, la mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó con amortiguador de fosfato (H3PO4 + KH2PO41,5 m a pH 3, 500 ml, adición inicial lenta, desprendimiento de gas). La mezcla acuosa se agitó a temperatura ambiente durante 3,0 h y después se mezcló con CH2Ch (700 ml) en una ampolla de decantación. El pH de la capa acuosa se ajustó a 3 mediante la adición de HCl 6 M, y la mezcla bifásica se agitó. La capa orgánica se recolectó, y la fase acuosa se extrajo con CH2Ch (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El sólido resultante se trituró con Et2O, y la suspensión se filtró a través de un embudo aglomerado. El sólido se enjuagó con Et2O, se secó por succión, se recolectó y se secó al vacío para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (37,3 g) como un sólido de color blanco. HPLC analítica (método Gemini): TR = 4,81 min,% de área: 100; CL/EM M+1 = 302; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,86 (m, 3H), 2,51 (dd, J=16,3, 10,7 Hz, 1H), 2,33 (dd, J=13,3, 7,3 Hz, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,00 (m, 4H) 1,84 (m, 1H), 1,52-1,36 (m, 2H).
Preparación de (R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbaldehído
Figure imgf000151_0002
Una solución de cloruro de oxalilo 2 M/ CH2Ch (25,0 ml, 50,0 mmol) se diluyó con CH2Ch (100 ml) y se enfrió a -78 °C mientras se agitaba. Se añadió lentamente DMSO (7,1 ml, 100 mmol) a la solución resultante, y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, Después, se añadió una solución turbia de (5R,7S)-7-((R)-6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (10,0 g, 33,3 mmol) en C ^ C h (50 ml) y DMSO (8,0 ml) durante un período de 25 min. Después de que se completase la adición, la agitación a -78 °C continuó durante 30 min, y después se añadió por goteo trietilamina (14,0 ml, 100 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a -78 °C y durante 30 min mientras se calentaba a 0 °C, La reacción se interrumpió a 0 °C con KH2PO41 M (150 ml). La mezcla bifásica se agitó en una ampolla de decantación. La capa orgánica se lavó con agua (150 ml) y NaCI saturado (150 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El secado al vacío produjo (R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbaldehído (10,6 g, 31,5 mmol) como un sólido incoloro. HPLC analítica (método Gemini): TR = 5,77 min,% de área: 89; CL/EM M+1 = 300; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 9,81 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,11 -2,79 (m, 5H), 2,73 (m, 1H), 2,33 (dd, J= 13,4, 7,4 Hz, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,02 -1,91 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 2H).
Preparación de bromuro de (2-etoxietil)trifenilfosfonio
Figure imgf000152_0001
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos equipado con un agitador mecánico se cargó con trifenilfosfina (41,7 g, 159mmol) y tolueno (550 ml). A la solución, se le añadió 1-bromo-2-etoxietano (22,11 ml, 176mmol) en N2 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 18 h. El sólido se formó durante la reacción. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró, se enjuagó con tolueno ( 2 x 10 0 ml) y se secó al alto vacío para obtener bromuro de (2 -etoxietil)trifenilfosfonio (60,1 g, 145 mmol) como un sólido de color blanquecino. CL/EM M+1 = 336.
Preparación de (5R,7S)-7-((R)-6-((Z)-3-etoxiprop-1-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000152_0002
Se añadió ferc-butóxido de potasio 1 M (48,6 ml, 48,6 mmol) durante un período de 20 min a una suspensión de bromuro de (2-etoxietil)trifenilfosfonio (20,8 g, 50,1 mmol) en THF (205 ml) a -78 °C y en Ar. Después de que se completase la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, y después se añadió por goteo una solución de (R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbaldehído (10,6 g, 31,5 mmol) en CH2Cl2 (69 ml) durante un período de 40 min. La mezcla se agitó durante 17,5 h mientras se calentaba lentamente a 19 °C, Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C, se añadió KH2PO41 M (100 ml). La mezcla acuosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se extrajo con EtOAc (300 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (100 ml) y NaCI saturado (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (columna de SO 2 RediSep Gold de 750 g, 0 a 40 % de acetona/hexanos) para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-((Z)-3-etoxiprop-1-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (8,93 g) como un sólido de color blanco. HPLC analítica (método Gemini): TR = 8,65 min,% de área: 97; CL/EM M+1 = 356; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 5,59 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (dd, J= 8,3, 4,5 Hz, 2H), 2,83-2,71 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,34 (dd, J= 13,4, 7,4 Hz, 1H), 2,21-2,08 (m, 2H), 2,05-1,77 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Preparación de (5R,7S)-7-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000152_0003
A una solución agitada de (5R,7S)-7-((R)-6-((Z)-3-etoxiprop-1-en-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (10,8 g, 28,9 mmol) en THF (275 ml), se le añadió óxido de platino(IV) (0,408 g, 1,797 mmol). La suspensión resultante se agitó en hidrógeno (1 atm, globo) durante 10,0 h, La suspensión se filtró a través de Celite, y la torta de filtro se enjuagó con CH2Ch (200 ml) y MeOH (80 ml). El filtrado y los enjuagues se combinaron y se evaporaron para obtener (5R,7S)-7-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona cruda (10,6 g) como un sólido de color parduzco. HPLC analítica (método Gemini): TR = 9,29 min,% de área: 92.
El material en bruto anterior se filtró a través de una almohadilla corta de SÍO2 (malla de 230-400) que se eluyó con 4/1 a 7/3 de CH2Ch/EtOAc para obtener 10,0 g de un material que contenía un subproducto de la hidrogenólisis y una impureza epimérica no resuelta por las condiciones de HPLC anteriores. El material posterior se purificó mediante SFC para obtener (5R,7S)-7-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (7,3 g) como un sólido de color blanquecino. HpLC analítica (método Gemini): TR = 9,39 min,% de área: 99; CL/EM M+1 = 358.
Preparación de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000153_0001
A una solución agitada de (5R,7S)-7-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (20,5 g, 56,8 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (60,0 ml) y EtOH (120 ml), se le añadió una solución de hidróxido de litio (6,2 g, 254 mmol) en agua (60,0 ml). La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó a esta temperatura durante 16,0 h, Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo aglomerado. El sólido de color blanco restante en el embudo aglomerado se trituró y se enjuagó con CH2Cl2 (200 ml), después agua (150 ml) y, finalmente, con CH2Ch adicional (200 ml). El filtrado y los enjuagues se combinaron y se transfirieron a una ampolla de decantación. La mezcla bifásica se agitó, y las capas se separaron. La capa orgánica se recolectó, se secó (Na2SO4) y se concentró para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (18,8 g) como una espuma de color parduzco: HPLC (Método Gemini): TR = 4,74 min,% de área: 99; CL/EM M+1 = 332.
Preparación de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, clorhidrato
Figure imgf000153_0002
A una solución agitada de ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (17,0 g, 50,8 mmol) en EtOH (115 ml) a temperatura ambiente, se le añadió HCl/EtOH 1,25 M (50,0 ml, 62,4 mmol). La solución resultante se agitó durante 2,4 h y se convirtió en una suspensión. El sólido que se formó se recolectó mediante filtración, se enjuagó con dietiléter, después se disolvió en MeOH y se filtró a través de un embudo aglomerado. La solución metanólica se evaporó y se secó al vacío para obtener 13,9 g de un sólido de color blanco. La solución filtrada y los enjuagues de éter se combinaron y se evaporaron al vacío hasta que se observó precipitación. El sólido que se formó se aisló como se describió anteriormente para obtener 2,33 g adicionales de sólido de color blanco. Los sólidos anteriores se combinaron para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(3-etoxipropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol, clorhidrato (16,2 g) como un sólido de color blanco: HPLC (Método Gemini): TR = 4,77 min,% de área: 99; CL/EM M+1 = 332; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7,00 (m, 3H), 3,66 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,52 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,02-1,86 (m, 4H), 1,77-1,64 (m, 4H), 1,50-1,33 (m, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Preparación alternativa-1 del Ejemplo 681
Figure imgf000154_0001
A una mezcla de bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (23,97 mg, 0,034 mmol), carbonato de cesio (331 mg, 1,016 mmol) y (5R,7S)-7-((R)-6-etinil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (100 mg, 0,339 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se le añadió 1-yodo-2-metoxibenceno (0,132 ml, 1,016 mmol). La mezcla de reacción se roció con nitrógeno durante 5 minutos, después se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (24 g) usando un gradiente de EtOAc/hexano (0-100 % de EtOAc en 20 CV). Las fracciones aisladas 14-15 se concentraron y se secaron al vacío para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-((2-metoxifenil)etinil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (70 mg, 0,174 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 1,07 min (condición A); CL/EM M+1 = 402.
A una mezcla de (5R,7S)-7-((R)-6-((2-metoxifenil)etinil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (65 mg, 0,162 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió catalizador de Pearlman (5 mg, 0,036 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó en un globo de H2 durante 1 hora. La mezcla se filtró para retirar el catalizador. Después, se añadió NaOH 1 N (5 ml), y la mezcla se calentó a 95 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó mediante HPLC. Condiciones de HPLC: Columna Phenomenex Luna 5 micrómetros C18 (30 x 100 mm); MeCN (0,1 % de TFA)/agua (0,1 % de TFA); 20 %-100 % de gradiente durante 15 minutos; 30 ml/min. Las fracciones con la masa correcta se agruparon, después se lavaron con NaOH 1 N y se extrajeron con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó dos veces más, y después se volvió a extraer la capa acuosa una vez. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró, se concentró y se liofilizó de MeCN/agua para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (55 mg, 0,138 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 8,26 min (condición L); CL/EM M+1 = 380.
Preparación alternativa-2 del Ejemplo 681
A una mezcla de 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (1 g, 2,195 mmol) y carbonato de potasio (0,910 g, 6,59 mmol) en DMF (10), se le añadió 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol (0,782 g, 4,39 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100% de EtOAc en 13 CV) para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-fenil-1H-tetrazol-5-il)tio)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (0,94 g, 2,036 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 1,02 min (condición A); CL/EM M+1 = 462.
Al peróxido de hidrógeno (8,32 ml, 81 mmol) a 0 °C, se le añadió tetrahidrato de molibdato de amonio (0,503 g, 0,407 mmol). Se añadió la solución resultante a una mezcla de (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-fenil-1H-tetrazol-5-il)tio)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (0,94 g, 2,036 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C, La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-fenil-1H-tetrazol-5-il)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (1 g, 2,026 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 0,96 min (condición A); CL/EM M+1 = 494.
A una mezcla de 2-metoxibenzaldehído (497 mg, 3,65 mmol) y (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-fenil-1H-tetrazol-5-il)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (600 mg, 1,216 mmol) en THF, se le añadió KHMDS (4,86 ml, 4,86 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se interrumpió con MeOH. La mezcla se purificó mediante HPLC. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (24 g) usando un gradiente de EtOAc/Hex (0-100 % de EtOAc en 12 CV). Las fracciones aisladas 18-20 se concentraron y se secaron al vacío para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-metoxistiril)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (182 mg, 0,451 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 1,13 min (condición A); CL/EM M+1 = 404.
A una mezcla de (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-metoxistiril)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (182 mg, 0,451 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió catalizador de Pearlman (5 mg, 0,036 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó en un globo de H2 durante 1 hora. La mezcla se filtró para retirar el catalizador, y se añadió NaOH 1 N (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó en MgSO4 , se filtró y se concentró. El material sólido se trituró en MeCN y se agitó durante la noche. Los sólidos se recolectaron mediante filtración y se secaron para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (90 mg, 0,235 mmol). Tiempo de retención de HPLC = 7,93 min (condición L); CL/EM M+1 = 380.
Preparación alternativa-3 del Ejemplo 681
A una solución de 4-metilbencensulfonato de ((R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metilo (700 mg, 1,537 mmol) y complejo de bromuro de cobre (I)-sulfuro de dimetilo (948 mg, 4,61 mmol) en Et2O (50 ml), se le añadió cloruro de (2-metoxibencil)magnesio (58 ml, 14,50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, La mezcla de reacción se diluyó con NHaCl saturado y agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se recolectó, se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener 580 mg del producto deseado, M+H=406. Este material se disolvió en dioxano (10 ml), y se añadió NaOH 1 N (10 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2X). La capa orgánica combinada se lavó con NaCl saturado, después se secó en MgSO4 y se concentró en el rotavapor. El material sólido se trituró en MeCN (10 ml) y después se agitó durante varias horas. El material sólido se recolectó mediante filtración y se secó al vacío para obtener ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (350 mg, 0,876 mmol). EM (m+1) = 380; TR pico de HPLC = 9 , 0 6 min (Condición L) Pureza = 97 %.
Preparación alternativa-4 del Ejemplo 681
Preparación de 5-((2-metoxibencil)tio)-1-fenil-1H-tetrazol
Figure imgf000155_0001
Se añadió carbonato de sodio (135 g, 1277 mmol) en porciones a una solución de 1-(clorometil)-2-metoxibenceno (200 g, 639 mmol) y 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol (125 g, 702 mmol) en DMF anhidro (639 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 días, después se diluyó con agua ( 1 0 0 0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Los orgánicos combinados después se lavaron con agua (500 ml), salmuera (500 ml) y después se secaron (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío, y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo y hexano como eluyente para obtener 5-((2-metoxibencil)tio)-1-fenil-1H-tetrazol (167 g, 8 8 %) como un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC (Sunfire C185 pm 4,6 x 50 (4 min de grad.), Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O -0,2 % de H3PO4; Disolvente B = 90 % de MeOH -10 % de H2O - 0,2 % de H3PO4) = 3,34 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,73-7,48 (m, 5H), 7,37 (dd, J=7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (td, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 8 8 (td, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
5-((2-metoxibencil)sulfonil)-1-fenil-1H-tetrazol
Figure imgf000155_0002
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 500 ml, se le añadió peróxido de hidrógeno (0,274 l, 2681 mmol). Los contenidos del matraz se enfriaron a 0-5 °C. Se añadió tetrahidrato de molibdato de amonio (66,3 g, 53,6 mmol) en porciones durante 10 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5 °C, A otro matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 5 l, equipado con un agitador mecánico, se añadió 5-((2-metoxibencil)tio)-1-fenil-1H-tetrazol (80 g, 268 mmol) en acetonitrilo (2 l). La solución de peróxido se añadió lentamente mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30 °C durante la adición. Se formó una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo a 5 °C, se diluyó con agua (2,7 l) y se agitó durante 1 h. La suspensión se filtró, se lavó con agua y se secó por succión al vacío para obtener una mezcla de sulfona y sulfóxido (~ 80g) que se volvió a someter a las condiciones de oxidación descritas anteriormente para obtener el producto en bruto ( ~ 8 0 g) que después se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo y hexano como eluyente para obtener 5-((2-metoxibencil)sulfonil)-1-fenil-1H-tetrazol (71 g, 215 mmol) como un sólido cristalino de color blanco. Tiempo de retención de HPLC (BEH C182,1 x 50 mm 1,7 pm, 2 min de grad. Nombre del disolvente A: 100 % de H2O con 0,05 % de TFA; Nombre del disolvente B: 100 % de ACN con 0,05 % de TFA) 0,91 min, RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,62-7,54 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,41 (ddd, J=8,3, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 6,96 (td, J=7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-metoxistiril)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000156_0001
Se añadió por goteo LiHMDS (46,8 ml, 70,1 mmol) a una solución de 5-((2-metoxibencil)sulfonil)-1-fenil-1H-tetrazol (23,17 g, 70,1 mmol) en THF anhidro (84 ml) y DMF (55,9 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La adición duró ~5 min, y la temperatura de la mezcla de reacción no superó los -60 °C, La solución resultante era de color naranja. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió por goteo (R)-6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbaldehído (10 g, 33,4 mmol) en DMF anhidro (39,9 ml) [como un lavado de 14 ml 6 ml]. La temperatura no superó los -70 °C durante la adición. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La HPLC indicó el producto deseado. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C, después la reacción se interrumpió con agua (20 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Los orgánicos combinados después se lavaron con agua y salmuera, y se secaron (MgSO4). La capa orgánica evaporada después se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo:hexano como eluyente para obtener (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-metoxistiril)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (12,1 g, 90 %) como un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC (BEH C182,1 x 50 mm 1,7 pm, 2 min de grad. Nombre del disolvente A: 100 % de H2O con 0,05 % de TFA; Nombre del disolvente B: 100 % de ACN con 0,05 % de TFA): 1,27 y 1,28 min, como una mezcla 1:2 de isómeros de enlace doble. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,48 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,33-7,18 (m, 5H), 7,13-7,02 (m, 2H), 7,01-6,87 (m, 6 H), 6,83 (d, J=16,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J=11,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J=16,1, 6 , 8 Hz, 1H), 5,69 (dd, J=11,7, 9,9 Hz, 1H), 5,15 (s a, 1H), 4,40-4,25 (m, 3H), 3,87 (d, J=4,0 Hz, 5H), 3,13-2,78 (m, 7H), 2,76-2,58 (m, 3H), 2,41-2,27 (m, 2H), 2,22-2,05 (m, 4H), 2,04-1,91 (m, 4H), 1,89­ 1,75 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,57 (s, 4H).
(5R,7S)-7-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000156_0002
Se disolvió (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-metoxistiril)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (24 g, 59,5 mmol) en diclorometano (297 ml) y MeOH (297 ml). Se burbujeó gas de nitrógeno a través de la solución durante alrededor de 10 minutos. Después, se añadió Pd/C (6,33 g, 5,95 mmol) en una porción. Se colocó un globo lleno de hidrógeno en el matraz de reacción antes de evacuar el matraz durante ~2 minutos. Después se introdujo hidrógeno, y este proceso se repitió 2 veces más. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la HPLC indicó conversión al producto deseado, pero aún quedaba una cantidad significativa de material de inicio. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con 1:1 de MeOH:DCM, y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se preparó como se describió anteriormente y se volvió a someter a hidrogenación durante la noche. La HPLC mostró que aún quedaba material de inicio. Una tercera hidrogenación produjo la conversión completa al producto deseado. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó. La SFC se realizó para retirar un isómero secundario no deseado, y produjo (5R,7S)-7-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (24,67 g, 60,8 mmol) como un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC (Sunfire C185 pm 4,6 x 50 (4 min de grad,), Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O -0,2 % de H3PO4; Disolvente B = 90 % de MeOH -10 % de H2O - 0,2 % de H3PO4) = 4,15 min.
((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol
Figure imgf000157_0001
Se añadió LiOH (21,91 g, 915 mmol) en una porción a una solución de (5R,7S)-7-((S)-6-(2-metoxifenetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (53 g, 131 mmol) en dioxano (523 ml) y H2O (131 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Los orgánicos combinados después se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío. El residuo se volvió a cristalizar de IPA para obtener un sólido de color blanco (27 g). El resto del material formó un quelato con el agente de secado. Este material se trató con etanol caliente, y la suspensión resultante se filtró para retirar el agente de secado. El filtrado se evaporó al vacío y se absorbió en acetato de etilo (300 ml), después se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 N (200 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener un residuo que se volvió a cristalizar de IPA para obtener un sólido de color blanco (13 g). El resto del material (filtrados de las dos manipulaciones anteriores) se purificó mediante SFC para obtener 10 g de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC (Sunfire C18 5 |jm 4,6 x 50 (4 min de grad,), Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O - 0,2 % de H3PO4; Disolvente B = 90 % de MeOH -10 % de H2O - 0,2 % de H3PO4) = 3,21 min.
Compuesto comparativo 703
(1R,3R)-1-Amino-3-(6-(pentiloxi)naftalen-2-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000157_0002
El compuesto comparativo 703 se describió en WO 2008/079382, Ejemplo Q.1.
Intermedio 703A: (5R,7R)-7-(6-(Pentiloxi)naftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona
Figure imgf000157_0003
Una mezcla de 1-pentanol (6,13 ml, 56,4 mmol), monohidrato de ácido p-toluensulfónico (4,60 mg, 0,024 mmol) y trimetoximetano (0,353 ml, 3,22 mmol) se agitó a 100 °C durante 3 h con un flujo lento de aire sobre la mezcla para retirar el metanol y parte del pentanol. El líquido residual obtenido se mezcló con (5R,7R)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (Intermedio 7, 230 mg, 0,806 mmol) y se agitó a 100 °C en nitrógeno durante 2,5 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente antes de añadir paladio sobre carbono (172 mg, 0,081 mmol) y después acetato de etilo (4 ml). La mezcla se agitó en un globo a presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Las mezclas resultantes se filtraron a través de un filtro de membrana, y el filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 24 g, de 0 % a 70 % de acetato de etilo en hexanos) produjo 180 mg de material que requería purificación adicional. La separación cromatográfica de fluido supercrítico produjo una fracción principal mediante el análisis de UV identificado como (5R,7R)-7-(6-(pentiloxi)naftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (36 mg) como un sólido. Instrumento: SFC-EM analítica Thar 350; condiciones: condiciones analíticas: columna analítica: AD-H (0,46 x 25 cm, 5 jm ); presión BPR: 10 MPa (100 bar); temperatura: 45 °C; velocidad de flujo: 3,0 ml/min; fase móvil: CO2/ MeOH (70/30); longitud de onda del detector: UV 200-400 nm. Condiciones preparativas: columna preparativa: AD-H (3 x 25 cm, 5 jm ); presión BPR: 10 MPa (100 bar); temperatura: 35 °C; velocidad de flujo: 120 ml/min; fase móvil: CO2/ MeOH (70/30); longitud de onda del detector: 220 nm; programa de separación: inyección apilada; inyección: 2,5 ml con tiempo de ciclo de 480 s (tiempo de retención de SFC analítica = 11,68 min, pureza >99,5 %), Tiempo de retención de HPLC = 1,11 min (Condición G); CL/EM M+1 = 354. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 7,68 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,21-7,04 (m, 2H), 6,48 (s a, 1H), 4,50-4,28 (m, 2H), 4,07 (t, J=6 , 6 Hz, 2H), 3,49-3,31 (m, 1H), 2,46 (dd, J=13,3, 7,6 Hz, 1H), 2,39-2,24 (m, 1H), 2,24-2,12 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 3H), 1,58-1,30 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Compuesto comparativo 703:
A una solución de (5R,7R)-7-(6-(pentiloxi)naftalen-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (36 mg, 0,102 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,8 ml), se le añadió LiOH (36,6 mg, 1,528 mmol). La solución se calentó a 90 °C y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en acetato de etilo y se lavó con agua. El material en bruto después se purificó mediante HPLC de fase inversa [columna: Luna Axia 30*100 pm; tiempo de gradiente: 10 min; velocidad de flujo = 40 ml/min; disolvente A = 10 % de MeOH-90 % de agua-0,1 % de TFA; disolvente B = 90 % de MeOH-10 % de agua-0,1 % de TFA;% de inicio de B = 20;% final de B = 100]. Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se secaron al alto vacío para obtener ((1R,3R)-1-amino-3-(6-(pentiloxi)naftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (31 mg) como un sólido. Tiempo de retención de HPLC = 0,90 min (Condición G); CL/EM M+1 = 328. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 8 7,75-7,66 (m, 2H), 7,66-7,59 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,17 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,07 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,74-3,60 (m, 2H), 3,59-3,41 (m, 1H), 2,39­ 2,22 (m, 3H), 2,04-1,80 (m, 5H), 1,55-1,34 (m, 4H), 1,01-0,89 (m, 3H).
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Los compuestos de las Fórmulas (la), (IIa), (Illa), (IVa) y (Va), o sales de los mismos, se fijan a sus dianas biológicas (por ejemplo, S1P1) después de la bioactivación mediante fosforilación del alcohol para obtener un compuesto de éster de fosfato activo de las Fórmulas (Ib), (IIb), (IIIb), (IVb) y (Vb), o sales de los mismos. La caracterización in vitro de la actividad biológica de los ejemplos se llevó a cabo en muestras preparadas de manera sintética de los compuestos fosforilados.
Ensayo de fijación de S1 P1
Las membranas se prepararon de células CHO que expresaban S1 P1 humano. Los pélets celulares (1 x 109 células/pélet) se suspendieron en un amortiguador que contenía 20 mM de HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico), pH 7,5, 50 mM de NaCl, 2 mM de EDTA (ácido etilendiamintetraacético) y cóctel de inhibidor de proteasa (Roche), y se alteraron en hielo usando el homogeneizador Polytron. El homogenado se centrifugó a 20.000 rpm (48,000 g), y el sobrenadante se descartó. Las pelotillas de membrana se volvieron a suspender en amortiguador que contenía 50 mM de HEPES, pH 7,5, 100 mM de NaCl, 1 mM de MgCh, 2 mM de EDTA y se almacenaron en alícuotas a -80 °C después de la determinación de la concentración proteica.
Se añadieron membranas (2 pg/pocillo) y 0,03 nM de concentración final de ligando 33P-S1P (1 mCi/ml, Perkin elmer 0 American Radiolabeled Chemicals) diluido en amortiguador del ensayo (50 mM de HEPES, pH 7,4, 5 mM de MgCh, 1 mM de CaCh, 0,5 % de albúmina de suero bovino (BSA) libre de ácidos grasos, 1 mM de NaF) a las placas de compuestos (placa Falcon de 384 pocillos con fondo en forma de V (0,5 pl/pocillo en una dilución de 11 puntos, de 3 veces). La fijación se llevó a cabo durante 45 minutos a temperatura ambiente y finalizó con la recolección de las membranas en placas de filtro de 384 pocillos Millipore FB; la radioactividad se midió mediante TOPCOUNT®. Los datos de competencia de los compuestos de prueba en un intervalo de concentraciones se graficaron como porcentaje de inhibición de la fijación específica de radioligandos. La CI50 se define como la concentración de ligandos competidores necesaria para reducir la fijación específica en un 50 %. Se determinó que la CI50 del Ejemplo 689 era de 1,7 nM.
Tabla A
Figure imgf000158_0001
Ensayos de fijación del receptor [35S] GTPyS: (S1 P1 GTPyS / S1 P3 GTPyS)
Los compuestos se cargaron en una placa Falcon de 384 pocilios con fondo en forma de V (0,5 pl/pocillo en una dilución de 11 puntos, de 3 veces). Las membranas preparadas de células S IP 1/CHO o células EDG3-Ga15-bla HEK293T (EDG3 equivalente S IP 3) se añadieron a la placa de compuestos (40 pl/pocillo, 3 pg/pocillo de proteína final) con MULTIDr Op®. Se diluyó [35S]GTP (1250 Ci/mmol, Perkin Elmer) en un amortiguador de ensayo: 2 O mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCh, 150 mM de NaCl, 1 mM de EGTA (ácido etilenglicol tetraacético), 1 mM de DTT (Dithiothreitol), 10 pM de GDP, 0,1 % de BSA libre de ácidos grasos y 10 pg/ml de saponina a 0,4 nM. Se añadieron 40 pl de la solución [35S] GTP a la placa de compuestos con una concentración final de 0,2 nM. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 45 min, Al final de la incubación, todas las mezclas en la placa de compuestos se transfirieron a las placas de filtro de 384 pocillos Millipore FB mediante el distribuidor de líquidos VELOCITY11® Vprep. La placa de filtro se lavó con agua 4 veces usando la lavadora de placas Embla y se secó a 60 °C durante 45 min, Se añadió fluido de centelleo MicroScint 20 (30 pl) a cada pocillo para el conteo en Packard TOPCOUNT®. CE50 se define como la concentración de agonista que corresponde al 50 % de Ymax (respuesta máxima) obtenida para cada compuesto analizado. Se determinó que la CE50 del Ejemplo 689 era de 5,7 nM en el ensayo, utilizando membranas preparadas de células S1 P1/CHO. Se determinó que la CE50 del Ejemplo 689 era de > 2000 nM en el ensayo, utilizando membranas preparadas de células EDG3-Ga15-bla HEK293T.
Un valor más bajo del valor CE50 de GTPyS S 1 P1 indicó mayor actividad para el compuesto en el ensayo de fijación de GTPyS S1P-i. Un valor más alto del valor CE50 de GTPyS S1 P3 indicó menor actividad en el ensayo de fijación de GTPyS S1 P3. El Ejemplo 689, que es el éster de fosfato del Ejemplo 672, presentó actividad como agonista de S1 P1 y es selectivo de S1 P3. El Ejemplo 697, que es el éster de fosfato del Ejemplo 681, presentó actividad como agonista de S1 P1 y es selectivo de S1 P3. Por ende, los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar, prevenir o curar varias afecciones relacionadas con el receptor S1 P1, a la vez que reducen o minimizan los efectos secundarios causados por la actividad de S1 P3. La selectividad de los compuestos de la presente invención indica su uso potencial para el tratamiento, la prevención o la cura de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus, psoriasis o enfermedades vasculares, a la vez que reducen o minimizan los posibles efectos secundarios causados por la actividad de S1 P3. Otros posibles usos de los compuestos de la presente invención incluyen minimizar o reducir el rechazo a los órganos trasplantados y, al mismo tiempo, reducir o minimizar los efectos secundarios causados por la actividad de S1 P3.
Tabla B
Figure imgf000159_0001
Fosforilación de ERK de hS1P1 (pERK de S1 P1)
Las células hS1P-i/CHO se colocaron en placas BD Amine de 384 pocillos el día anterior al ensayo. El día del ensayo, el medio de crecimiento se retiró, se reemplazó por un medio libre de suero (Ham's F-12 Invitrogen) y se incubó durante 2 horas. Los compuestos de prueba diluidos previamente en HBSS (Gibco)/20 mM de HEPES (Gibco) se transfirieron a las placas de células y se incubaron durante 7 minutos a 37 °C. Las células se lisaron en amortiguador de lisis (Perkin Elmer), y se midió phospho-ERK usando el kit SureFire pERK (Perkin Elmer) como indica el fabricante. Los datos se representaron como porcentaje de activación del compuesto de prueba en relación con la eficacia de 10 pM de S1P. CE50 se define como la concentración del compuesto de prueba que produce el 50 % de la respuesta máxima, y se cuantificó usando la ecuación logística de 4 parámetros para ajustar los datos. Los datos de los ejemplos de fosfato en este ensayo se muestran en la Tabla I.
Ensayo de reducción de linfocitos en sangre (BLR) en roedores:
Las ratas Lewis o los ratones BALB/c recibieron dosis orales con el vehículo solo (polietilenglicol 300, "PEG300") o con compuestos de prueba. Se administraron dosis de los compuestos como una solución o suspensión en el vehículo, ajustadas para reflejar la cantidad libre del artículo de prueba en el caso que se utilicen formas de sales. Se extrajeron muestras de sangre a las 24 h, y se determinaron los recuentos de linfocitos en sangre en un analizador hematológico ADVIA 120 (Siemens Healthcare Diagnostics). Los resultados se analizaron como una reducción del porcentaje de linfocitos en circulación en comparación con el grupo tratado con el vehículo al momento de la medición. Los resultados representan los resultados promedio de todos los animales en cada grupo de tratamiento (n = 2-4). Los resultados del ensayo de reducción de linfocitos en sangre (BLR) en ratas descrito anteriormente se muestran en la Tabla C.
Se descubrió que la orientación estereoquímica de los compuestos en la presente invención influye en la actividad en el ensayo BLR en roedores. Por ejemplo, el conjunto diastereomérico de compuestos, los Ejemplos 672, 673, 674 y 675, se evaluaron al mismo nivel de dosis de 0,1 mg/kg, y se descubrió que la reducción de linfocitos resultante 24 horas después de la administración de la dosis variaba de 30 % para el Ejemplo 674 a 63 % para el Ejemplo 675. Los compuestos diastereoméricos, Ejemplos 678 y 679, se evaluaron independientemente a 0,1 mg/kg, y se descubrió que la reducción de linfocitos resultante era de 16% y 65%, respectivamente. Asimismo, los compuestos diastereoméricos, Ejemplos 681 y 682, se evaluaron independientemente a 0,1 mg/kg, y se descubrió que la reducción de linfocitos resultante era de 53 % y 17 %, respectivamente.
Tabla C-1
Figure imgf000160_0002
Los compuestos de la presente invención, como se ejemplifica mediante los Ejemplos 679, 681 y 684, se compararon al compuesto comparativo 703, descrito en WO 2008/079382, y se descubrió que son ventajosos. Como se mostró en la Tabla C-2, los Ejemplos 679, 681 y 684, que se administraron a ratones en una dosis de 0,5 mg/kg, mostraron reducción de linfocitos de 59 %, 85 % y 79 %, respectivamente, 24 horas después de la administración de la dosis en este estudio. En comparación, el compuesto comparativo 703, que se administró en una dosis de 1,0 mg/kg, mostró una reducción de linfocitos de 52 % 24 horas después de la administración de la dosis.
Tabla C-2
Figure imgf000160_0001
Los compuestos de la presente invención tienen actividad como agonistas del receptor S1P-I, lo que produce la reducción de linfocitos en circulación en sangre y, por ende, se pueden usar para el tratamiento, la prevención o la cura de diversas afecciones relacionadas con el receptor S1P-I. La sorprendente selectividad de los compuestos de la presente invención indica su uso potencial para el tratamiento, la prevención o la cura de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus, psoriasis o enfermedades vasculares. Otros posibles usos de los compuestos de la presente invención incluyen reducir o minimizar el rechazo a los órganos trasplantados.
Ensayo de artritis inducida por adyuvante en ratas (AA)
El modelo de artritis inducida por adyuvante en ratas es un modelo animal para la artritis reumatoide en humanos.
Ratas macho Lewis (150-175 g; Harlan, n= 8 grupo de tratamiento) se inmunizaron en la base de la cola con 100 |il de 10 mg/ml de Mycobacterium butyricum recientemente molido (Difco Laboratories) en adyuvante de Freund incompleto (sigma). Los animales recibieron dosis diarias del artículo de prueba (como solución o suspensión en el vehículo) o del vehículo solo (polietilenglicol 300, "PEG300") desde el día de la inmunización. Los volúmenes en las patas traseras se midieron en un pletismómetro de desplazamiento de agua (Ugo Basile, Italia). Las mediciones de referencia de las patas se tomaron antes del inicio de la enfermedad (entre el día 7 y el día 10). Las mediciones de las patas se tomaron 3 veces por semana hasta el final del estudio, del día 20 al 21. Todos los procedimientos donde hubo animales involucrados fueron evaluados y aprobados por el Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales (Institutional Animal Care Use Committee).
El Ejemplo 672 de la presente invención se evaluó en un ensayo AA en ratas descrito anteriormente, y se muestran los resultados en la Tabla D, Los compuestos de la presente invención, como se muestra en el Ejemplo 672, en la prueba informada, mostraron inhibición de la progresión de la enfermedad como se midió mediante la inflamación reducida de las patas en ratas Lewis usando un régimen de dosificación oral profiláctico.
Tabla D
Figure imgf000161_0002
El Ejemplo 679 se evaluó en el ensayo AA en ratas descrito anteriormente, y se muestran los resultados en la Tabla E, Los compuestos de la presente invención, como se muestra en el Ejemplo 679, en la prueba informada, mostraron inhibición de la progresión de la enfermedad como se midió mediante la inflamación reducida de las patas en ratas Lewis usando un régimen de dosificación oral profiláctico.
Tabla E
Figure imgf000161_0003
Ensayo de encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) en ratones
Los ratones (C57BL/6 hembra, de 6 - 8 semanas de edad, Charles River, n=10 grupo de tratamiento) se inmunizaron por vía subcutánea con 150 |jg de MOG35-55 emulsionado 1 :1 con adyuvante de Freund incompleto (sigma) enriquecido con 150 jg de Mycobacterium tuberculosis H37RA (Difco Laboratories). Se inyectaron por vía intraperitoneal 400 ng de toxina pertussis (CalBiochem) el día de la inmunización y 2 días después. Las calificaciones clínicas y el peso corporal se tomaron 3 veces por semana. Sistema de calificación clínica: 0,5: debilidad parcial en la cola; 1: cola flácida o marcha de ánade con tonicidad en la cola; 1,5: marcha de ánade con debilidad parcial en la cola; 2: marcha de ánade con cola flácida (ataxia); 2,5: ataxia con parálisis parcial de los miembros; 3: parálisis completa de un miembro; 3,5: parálisis completa de un miembro con parálisis parcial de otro miembro; 4: parálisis completa de dos miembros; 4,5: moribundo; 5: muerte. La calificación clínica media se calculó haciendo un promedio de las calificaciones de todos los ratones en cada grupo. Todos los procedimientos donde hubo animales involucrados fueron evaluados y aprobados por el Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales (Institutional Animal Care Use Committee).
El Ejemplo 681 de la presente invención se evaluó en el ensayo EAE en ratones descrito anteriormente, y se muestran los resultados en la Tabla F, Los compuestos de la presente invención, como se muestra en el Ejemplo 681, en la prueba informada, mostraron inhibición de la progresión de la enfermedad como se midió mediante calificaciones clínicas en ratones C57Bl/6 usando un régimen de dosificación oral profiláctico.
Tabla F
Figure imgf000161_0001
(continuación)
Figure imgf000162_0002
El Ejemplo 679 de la presente invención se evaluó en el ensayo EAE en ratones descrito anteriormente, y se muestran los resultados en la Tabla G, El compuesto de la presente invención, como se muestra en el Ejemplo 679, en la prueba informada, mostró inhibición de la progresión de la enfermedad como se midió mediante calificaciones clínicas en ratones C57Bl/6 usando un régimen de dosificación oral profiláctico.
Tabla G
Figure imgf000162_0003
En el modelo de encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) de ratón, un modelo animal de esclerosis múltiple, los Ejemplos 679 y 681 inhiben la progresión de la enfermedad como se determinó en las calificaciones clínicas en ratones C57Bl/6 usando un régimen de dosificación oral profiláctico.
Encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) en ratas:
Las ratas hembra Lewis (150-200 g; Harlan) se inmunizaron en la base de la cola con 0,1 ml de una emulsión de adyuvante de Freund completo que contenía 0,5 mg/ml de proteína básica de la mielina de conejillos de Indias (Genemed Synthesis) y 2 mg/ml de Mycobacterium butyricum (Difco). A partir del Día 7, las ratas (n=11/grupo) se calificaron por separado al menos 3 veces por semana de acuerdo con el siguiente esquema de dosificación:
Figure imgf000162_0004
Las calificaciones clínicas promedio se calcularon para cada grupo de tratamiento, cada día de evaluación.
El Ejemplo 679 de la presente invención se evaluó en un ensayo EAE en ratas descrito anteriormente, y se muestran los resultados en la Tabla H. El compuesto de la presente invención, como se muestra en el Ejemplo 679, en la prueba informada, mostró inhibición de la progresión de la enfermedad como se midió mediante calificaciones clínicas reducidas en la rata Lewis usando un régimen de dosificación oral profiláctico.
Tabla H
Figure imgf000162_0001
(continuación)
Figure imgf000163_0003
Modelo de lupus MRL/lpr:
MRL/lpr es un modelo espontáneo de lupus. Los ratones macho MRL/lpr (Jackson Laboratory) de 12-14 semanas de edad fueron seleccionados para el estudio (N=12). Los ratones recibieron una dosis por vía oral diariamente con el vehículo (18,4% (p/v) hidroxipropil-b-ciclodextrina en 13,8 mM de ácido cítrico) o con el Ejemplo 681 a 0,06, 0,3, 1,5 mg/kg. Se extrajo sangre de los ratones cada dos semanas para obtener anticuerpos anti-dsADN, que se midieron mediante ELISA usando suero agrupado de ratones MRL/lpr enfermos como un comparador positivo en cada ensayo. Los datos se expresaron en unidades arbitrarias como una relación entre el título del suero de prueba y el título del suero inmunitario de MRL/lpr agrupado.
Al final del estudio, se recolectó un riñón en 10 % de formalina amortiguada neutral y fijadores de ZincTris. Los tejidos fijos se procesaron en bloques de parafina, divididos en 3 pm y teñidos con H&E o PASH. Las secciones del riñón se clasificaron usando los siguientes criterios: Daño glomerular. 1. Engrosamiento de la matriz mesangial, proliferación celular, 2, Formación semilunar, depósitos/cilindros celulares en el espacio de Bowman, 3. Infiltración celular, células mononucleares en penachos glomerulares, 4. Fibrosis de la cápsula de Bowman, Daño tubular. 1. Infiltración de células mononucleares, 2, Gravedad del daño tubular, 3. Cilindros de proteína, Daño tubulointersticial. 1. Fibrosis, 2, Infiltración de células mononucleares. A cada subcategoría se asignó una calificación de 0-4, con las calificaciones para los índices glomerulares que representan la media de 20 glomérulos por riñón. La calificación total para cada ratón fue la suma de las 9 subcategorías anteriores, con la calificación más alta posible = 36.
El Ejemplo 681 se evaluó en un modelo de lupus MRL/lpr descrito anteriormente, y los resultados se indican en la Tabla I-1 para los títulos del anticuerpo anti-dsADN y la Tabla I-2 para los análisis histológico renal. Los compuestos de la invención, como se indicó en el Ejemplo 681, en un ensayo informado, mostraron inhibición de la progresión de la enfermedad, medida según títulos de anti-dsADN e histología renal.
Tabla I-1
Figure imgf000163_0001
Tabla I-2
Figure imgf000163_0002
En la Tabla J, los datos de la actividad in vitro se determinaron mediante uno o más de los siguientes ensayos. El ensayo de fijación de S1P-I, los ensayos de fijación del receptor [35S] GTPyS (S1 P1 GTPyS/S1 P3 GTPyS) o el ensayo de fosforilación de hS1 P1 ERK (S1 P1 pERK) se muestran como ejemplos representativos de fosfato de la presente invención.
Tabla J
Figure imgf000164_0001
continuación
Figure imgf000165_0001
continuación
Figure imgf000166_0001
continuación
Figure imgf000167_0001
continuación
Figure imgf000168_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000169_0001
    a sal del mismo, en las que:
    Ri es -OH u -OP(O)(OH)2;
    Xi es CH2 u O;
    X2 es CH2 u O;
    X3 es CH2 u O, siempre que X2 sea O solo si X1 y X3 son cada uno CH2 ;
    R2 es R2a o R2b;
    representa un enlace simple a R2a o un enlace doble a R2b;
    R2a es -(CH2)3-6CH3 , -(CH2)1-4CH=CRxRx, -(CH2)1-4CH=CRx(CH2CH3), -CH=CH(CH2)1-3C(Rx)3, -CH=CH(CH2)1-3OCH3 , -(CH2)1-3CH=CHCH=CRxRx, -CH=CH(CH2)i-3CH=CRxRx, -CH=CHRz, -(CH2)i-3Rz, -(CH2)1-3O(CH2)0-3Rz, -(CH2)1-3S(CH2)0-3Rz, -CH2S(O)Rz, -CH2S(O)2Rz, -O(CH2)1-2Rz, -O(CH2)1-2O(CH2)0-2Rz, -OC(O)Rz, -(CH2)1-4O(CH2)0-9C(Rx)3, -(CH2)1-4O(CH2)0-9CF3, -(CH2)1-4CRxRxO(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)1-3O(CH2)1-4CH=CRx(CH2)0-3CH3, -(CH2)1-3O(CH2)i-4CH=CRxRx, -(CH2)i-3O(CH2)i-4C(OH)RxRx, -(CH2)i-3O(CH2)i-4O(CH2)0-3CH3, -(CH2)i-3S(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)0-3O(CH2)i-4S(CH2)0-3C(Rx)3, -(CH2)i-3S(CH2)i-4Si(CH3)3, -(CH2)i-3S(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)i-3S(O)2(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)1-5NRxRx, -O(CH2)1-7C(Rx)3, -O(CH2)1-4O(CH2)0-4C(Rx)3, -O(CH2)1-4CH=CRx(CH2)0-3CH3, -O(CH2)i-4O(CH2)0-3C(Rx)3, -O(CH2)l-4O(CH2)l-3CH=CRxRx, -O(CH2)l-4O(CH2)l-3CECRx, -C(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -OC(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -OC(O)CRxRx(CH2)0-4C(Rx)3, -OC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3, -NRxC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)0-5C(Rx)3 , -C(CH3)=N-O(CH2)i-2(fenilo), -C(CH3)=N-O(CH2)i-2(fluorofenilo), -C(CH3)=N-O(CH2)i-2(metoxifenilo), fenilo o piridinilo;
    R2b es
    (i) un anillo espiro de 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno y está sustituido con cero o 1 -(CH2)3CH3 ; o (ii) =N-O-(CH2)3CH3 , =N-O-CH2CH(CH3)2 , =N-OCH2CH2(fenilo) o =N-O-CH2CH2CH2(fenilo);
    Ra es H u -OH;
    cada Rb es, independientemente, H o -CH3 ;
    cada Rc es, independientemente, H, Cl, I o -CH3;
    cada Rx es, independientemente, H o -CH3 ; y
    Rz es fenilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, tiofenilo, tiazolilo, oxetanilo, cicloalquilo C3-6 , adamantanilo o tetrahidropiranilo, cada uno sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, I, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-3), -CF3 , -OCF3 , -(CH2)i-6OCH3, -CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(alquilo Ci-4) y -CH2C(O)NRxRx;
    siempre que, (i) si dicho compuesto tiene la estructura de la Fórmula (I) y R2 es -(CH2)5CH3, entonces al menos uno de Rb y Rc no es H; y (ii) si dicho compuesto tiene la estructura de Fórmula (II) y Xi, X2 y X3 son cada uno CH2, entonces R2a no es -(CH 2)5CH3.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la estructura de las Fórmulas (Ic), (IIc), (IMc), (IVc) o (Vc):
    Figure imgf000170_0001
    3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que tiene la estructura de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde:
    R1 es -OH u -OP(O)(OH)2;
    R2 es R2a o R2b;
    R2a es -(CH2)aCHa, -(C^^CHa, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)3CH=CHCH3, -(CH2)3CH=C(CH3)2, -(CH2)4CH=CH2, -(CH2)4CH=CHCH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)3OCH3, -CH=CHCH2CH2CH(CH3)2, -CH=CHCH2CH2CH2OCH3, -CH2CH=CHCH=CHCH3, -CH=CHCH2CH2CH=CH2, -CH=CH(fenilo) en donde dicho fenilo está sustituido con -CH3 u -OCH3 ; -CH=CH(tetrahidropiranilo), -(CH2)1-3(fenilo) en donde dicho fenilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, I, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3 , -OCH(CH3)2 y -CH2C(O)N(CH3)2; -(CH2)2(metilimidazolilo), -(C^Mmetilpirazolilo), -(CH2)1-2(piridinilo) en donde dicho piridinilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de -OCH3; -(CH2)2(pirimidinilo), -(C^Mquinolinilo), -(CH2)2-3(tetrahidropiranilo), -CH2O(CH2)3-4CH3 , CH2OCH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH2CH2C(CH3)3, -CH2O(CH2)gCH3, -CH2OCH2CH2CH2CF3 , -CH2OCH2CH=CHCH2CH3, -CH2OCH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2OCH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH2CH(OH)CH3, -CH2OCH2CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH), -CH2OCH2CH2OCH3 , -CH2OCH2CH2CH2OCH3 , -CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3 , -CH2O(fenilo) en donde dicho fenilo está sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, CI, -CH3 , -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3 , -OCF3, -(CH2)1-aOCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)(CH3), -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3) y -C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2); -CH2O(metoxipiridinilo), -CH2O(tetrahidropiranilo), -CH2O(trifluorometilo, metilpirazolilo), -CH2OCH2(fenilo) en donde dicho fenilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de -CH3 y -OCH3; -CH2OCH2(metilpirazolilo), -CH2OCH2(tetrahidropiranilo), -CH2OCH2(tiofenilo), -CH2OCH2(trifluorometiltiofenilo), -CH2oCH 2(etiltiofenilo), -CH2OCH2(dimetiltiofenilo), -CH2CH2OCH2CH3 , -CH2CH2OCH2CH(CH3)2 , -CH2CH2O(metoxifenilo), -CH2CH2OCH2(ciclopropilo), -CH2CH2SCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH3, -(CH2)3OCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH2CH=CH2, -(CH2)3O(oxetanilo), -(CH2)3O(tetrametilciclohexilo), -(CH2)3OCH2SCH3 , -CH2S(CH2)2-4CH3 , -CH2SCH(CH3)2 , -CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2SCH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2CH(CH3)2, -CH2SCH2CH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2S(CH2)1-2CH3, -CH2CH2Sc H2CH(CH3)2 , -CH2S(fenilo) en donde dicho fenilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -CH3 , -CH(CH3)2 y -OCH3 ; -CH2S(adamantanilo), -CH2S(piridinilo), -CH2S(metilpiridinilo), -CH2SCH2CH2(fenilo), -CH2SCH2CH2(pirazinilo), -CH2SCH2CH2(piridinilo), CH2S(O)(CH2)aCHa, -CH2S(O)2(CH2)3CH3, -CH2S(O)(fenilo), -CH2S(O)2(fenilo), -(CH2)4OCH(CH3)2, -(CH2)4CH(CH3)OCH3, -(CH2)4C(CH3)2OCH3, -(CH2)5N(CH3)2, -O(CH2)4-7CH3, -OCH2CH2O(CH2)2-4CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH=CH(CH2)2-3CH3, -OCH2CH2OCH2CH=CH2, -OCH2CH2OCH2CH=CH(CH3), -OCH2CH2OCH2CH=C(CH3)2, -OCH2CH2OCH2CH2C=CH, -OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2, -OCH2CH2S(CH2)2CH3, -OCH2(ciclohexilo), -OCH2(tetrahidropiranilo), -OCH2(fenilo) en donde dicho fenilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCF3 y -OCH2CH3; -OCH2CH2O(ciclohexilo), -OCH2CH2O(metilfenilo), -OCH2CH2OCH2(ciclobutilo), -OCH2CH2OCH2(fenilo), -OCH2CH2OCH2(tiazolilo), -OCH2CH2OCH2(tiofenilo), -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3, -OC(O)(fenilo), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3,-OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3,-OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-O(CH2)3CH3 , -C(CH3)=N-OCH2(fenilo), -C(CH3)=N-OCH2(fluorofenilo),-C(CH3)=N-OCH2(metoxifenilo), -C(CH3)=N-OCH2CH2(fenilo),-OC(O)NH(CH2)3CH3,-OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3-4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, fenilo, o piridinilo;
    R2b es:
    (i) un anillo espiro de 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno y se sustituye con cero o 1 -(CH2)3CH3; o (ii) =N-O-(CH2)3CH3 , =N-O-CH2CH(CH3)2 , =N-OCH2CH2(fenilo) o =N-O-CH2CH2CH2(fenilo);
    Ra es H u -OH;
    cada Rb es independientemente H o -CH3; y
    cada Rc es independientemente H, CI, I o -CH3.
    4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que tiene la estructura de la Fórmula (II) o una sal del mismo; en donde:
    R1 es -OH u -OP(O)(OH)2;
    X1 es CH2 u O;
    X2 es CH2 u O;
    X3 es CH2 u O; siempre que X2 es O solo si tanto X1 como X3 son cada uno CH2; y
    R2a es -(CH2)5-6CH3 o -CH2O(CH2)3-4CH3.
    5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que tiene una estructura de Fórmula (III), Fórmula (IV) o Fórmula (V) o una sal del mismo; en donde:
    R1 es -OH u -OP(O)(OH)2;
    R2 es R2a;
    R2a es -(CH2)3CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)3(fenilo) o -C(O)(CH2)4CH3; y
    cada Rb es -CH3.
    6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    Figure imgf000171_0001
    o una sal del mismo; en la que:
    R1 es -OH u -OP(O)(OH)2; y
    R2 es -(CH2)5OCH3, -(CH2)3OCH2CH3 , -CH2O(metoxifenilo),
    o -CH2CH2(metoxifenilo).
    7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 6 que tiene la estructura:
    o una sal del mismo; en la que:
    Ri es -OH u -OP(O)(OH)2.
    8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 6 a 7 que tiene la estructura:
    Figure imgf000172_0001
    o una sal del mismo.
    9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 6 a 7 que tiene la estructura:
    Figure imgf000172_0002
    o una sal del mismo.
    10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.
    11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R1 es -OH en el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    1 2. n compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
    13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociados a la actividad del receptor S1P1 acoplado a proteína G, en donde la enfermedad o el trastorno se seleccionan de trasplante de órganos o tejido, enfermedades de injerto contra huésped provocadas por trasplante, síndromes autoinmunes que incluyen artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, lupus eritematoso sistémico , lupus eritematoso cutáneo (incluyendo lupus eritematoso discoide y lupus eritematoso subagudo) y nefritis lúpica, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunes postinfecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto , dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide bulloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis incluyendo vasculitis asociada a ANCA, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, poliangitis microscópica, vasculitis del sistema nervioso central, síndrome de Churg-Strauss y vasculitis reumatoide, eritema, eosinofilia cutánea, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial ulcerosa de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma del polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hiper-capacidad de respuesta, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades intestinales isquémicas, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico-urémico, miositis diabética, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibroma pulmonar, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de células T, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de la encía, periodonto, hueso alveolar, sustancia ósea dental, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senilis al prevenir la depilación o proporcionar la germinación del cabello y/o promover la generación y el crecimiento del cabello, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión por isquemiareperfusión de órganos que se produce tras la conservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque por endotoxinas, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno pulmonar o medicamentos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, catarata, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización vítrea, quemadura por álcali corneal, dermatitis eritema multiforme, dermatitis bulosa por IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis viral, shock o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática "aguda sobre crónica", aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, traumatismo, dolor neuropático, infección bacteriana crónica, trombocitopenia, nefropatía por IgA, glomerulonefritis mesangioproliferativa, enfermedad relacionada con IgG4, espondiloitis anquilosante y policondritis recidivante.
    14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria crónica.
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