KR20190045259A - 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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KR20190045259A
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티.지. 무랄리 다르
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 및 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염이 개시되며:
Figure pct00068

여기서 R2는 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고; R1은 본원에 정의된다. 또한, G 단백질 커플링된 수용체 S1P1에 대한 선택적 효능제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 이들 화합물은 다양한 치료 영역의 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 질환 및 혈관 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 늦추는데 유용하다.

Description

치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 9월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 62/382,962의 이익을 주장하며, 그의 내용은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
설명
본 발명은 일반적으로 S1P1 효능제로서 유용한 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 S1P1 효능작용과 관련된 상태, 예컨대 자가면역 질환 및 혈관 질환의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
스핑고신-1-포스페이트 (S1P)는 혈소판 응집, 세포 증식, 세포 형태, 종양 세포 침습, 내피 세포 및 백혈구 화학주성, 내피 세포 시험관내 혈관신생 및 림프구 트래픽킹을 발생시키는 것을 포함한 많은 세포 효과를 유도하는 것으로 입증되었다. 따라서, S1P 수용체는 매우 다양한 치료 용도 예컨대 종양 성장 억제, 혈관 질환 및 자가면역 질환에 대한 우수한 표적이다. S1P는 G 단백질-커플링된 수용체의 세트, 즉 S1P1 또는 S1P1, S1P2 또는 S1P2, S1P3 또는 S1P3, S1P4 또는 S1P4, 및 S1P5 또는 S1P5 (이전에는 각각 EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6, 및 EDG-8로 불림)를 통해 부분적으로 세포에 신호를 전달한다.
S1P는 그것이 또한 혈관계 및 면역계의 주요 조절제이기 때문에 전체 인간 신체에서 중요하다. 혈관계에서, S1P는 혈관신생, 혈관 안정성 및 투과성을 조절한다. 면역계에서, S1P는 T- 및 B-세포 트래픽킹의 주요 조절제로 인식된다. S1P의 그의 수용체 S1P1과의 상호작용은 림프성 기관 (예컨대, 흉선 및 림프절)으로부터 림프관으로의 면역 세포의 방출을 위해 필요하다. 따라서, S1P 수용체의 조정은 면역조정에 결정적인 것으로 나타났고, S1P 수용체 조정제는 신규 면역억제제이다.
S1P1 수용체는 다수의 조직에서 발현된다. 이는 림프구 상에서 발현되는 우세한 패밀리 구성원이며, 림프구 트래픽킹에서 중요한 역할을 한다. S1P1 수용체의 하향조절은 다양한 조직으로의 림프구 이동 및 회귀를 방해한다. 이는 림프 기관에서 림프구의 격리를 초래하여, 이환 조직으로 이동할 수 있는 순환 림프구의 수를 감소시킨다. 따라서, 자가면역 및 이상 염증 과정과 연관된 표적 부위로의 림프구 이동을 억제하는 S1P1 수용체 작용제의 개발은 수많은 자가면역 및 염증성 질환 상태에 효과적일 수 있다.
5가지 S1P 수용체 중에서, S1P1은 광범위한 분포를 갖고, 내피 세포 상에서 고도로 풍부하며, 여기서 이는 S1P3과 협력하여 작용함으로써 세포 이동, 분화 및 장벽 기능을 조절한다. 비-선택적 S1P 수용체 조정에 의한 림프구 재순환의 억제는 이식 거부를 방지하는 임상적 면역억제를 일으키지만, 이러한 조정은 또한 일시적 서맥을 초래한다. 연구는 S1P1 활성이 순환 림프구의 고갈과 유의하게 상관된다는 것을 보여주었다. 대조적으로, S1P3 수용체 효능작용은 효능을 위해 요구되지 않는다. 대신, S1P3 활성은 바람직하지 않은 심혈관 효과, 예컨대 서맥 및 고혈압을 초래하는 비선택적 S1P 수용체 효능제의 관찰된 급성 독성에 있어서 유의한 역할을 한다. (예를 들어, 문헌 [Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004); Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004); Anliker et al., J. Biol. Chem., 279:20555 (2004); Mandala et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:758 (2004)] 참조.)
S1P1 효능제의 예는 FTY720이다. 이러한 면역억제 화합물 FTY720 (JPI 1080026-A)은 동물 및 인간에서 순환 림프구를 감소시키고, 기관 거부 및 면역 장애의 동물 모델에서 질환 조정 활성을 갖는 것으로 제시되었다. 인간에서 FTY720의 사용은 인간 신장 이식에서 기관 거부율을 감소시키고, 재발 완화형 다발성 경화증에서 완화율을 증가시키는데 있어서 효과적이었다 (문헌 [Brinkman et al., J. Biol. Chem., 277:21453 (2002); Mandala et al., Science, 296:346 (2002); Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:45658 (2003); Brinkman et al., Am. J. Transplant., 4:1019 (2004); Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108 (2004); Morris et al., Eur. J. Immunol., 35:3570 (2005); Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308 (2005); Kahan et al., Transplantation, 76:1079 (2003); 및 Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006)] 참조). 그 발견에 후속하여, FTY720이 전구약물이고, 이는 생체내에서 스핑고신 키나제에 의해 S1P1, S1P3, S1P4, 및 S1P5 수용체에서 효능제 활성을 갖는 보다 생물학적으로 활성인 작용제로 인산화된다는 것이 확립되었다. 이는 동물 및 인간에서 주로 FTY720의 약리학적 효과를 담당하는 S1P 수용체 패밀리에 대한 활성이다.
임상 연구는 FTY720에 의한 처리가 처리의 처음 24시간에서 서맥을 초래한다는 것을 입증하였다 (Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006)). 관찰된 서맥은 통상적으로 S1P3 수용체에서의 효능작용에 기인한 것으로 여겨진다. 이러한 결론은 다수의 세포 기반 및 동물 실험을 기초로 한다. 이들은, 야생형 마우스와는 달리 FTY720 투여 후에 서맥을 나타내지 않는 S1P3 녹아웃 동물의 사용, 및 S1P1 선택적 화합물의 사용을 포함한다. (Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004); Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004); 및 Koyrakh et al., Am. J. Transplant., 5:529 (2005)).
하기 출원은 S1P1 효능제로서의 화합물을 기재한다: WO 03/061567 (미국 공개 번호 2005/0070506), WO 03/062248 (미국 특허 번호 7,351,725), WO 03/062252 (미국 특허 번호 7,479,504), WO 03/073986 (미국 특허 번호 7,309,721), WO 03/105771, WO 05/058848, WO 05/000833, WO 05/082089 (미국 공개 번호 2007/0203100), WO 06/047195, WO 06/100633, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 2007/024922, WO 07/109330, WO 07/116866, WO 08/023783 (미국 공개 번호 2008/0200535), WO 08/029370, WO 08/114157, WO 08/074820, WO 09/043889, WO 09/057079, WO 2014/130752, WO 2016/028959, 및 미국 특허 번호 6,069,143. 또한 문헌 [Hale et al., J. Med. Chem., 47:6662 (2004)]을 참조한다.
S1P1 효능제로서 유용하면서 S1P3에 비해 선택성을 갖는 화합물에 대한 필요가 여전히 존재한다.
본 출원인은 S1P1 효능제로서 활성을 갖는 강력한 화합물을 발견하였다. 또한, 본 출원인은 S1P1 효능제로서 활성을 가지며 S1P3에 비해 선택적인 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
본 발명은 S1P1 활성의 조정제로서 유용한, 그의 염을 포함한 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 환자에게 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, G 단백질-커플링된 수용체 S1P1의 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 및/또는 그의 염을 제조하는 방법 및 그의 제조를 위한 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 S1P1 수용체-관련 상태, 예컨대 자가면역 및 혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 S1P1 관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역의 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 및 혈관 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 늦추는데 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명의 제1 측면은 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며:
Figure pct00001
여기서,
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 -(CH2)2- 3CH3, -(CH2)5- 6CH3, -(CH2)1- 2C(CH3)3, -NRa(CH2)3CH3, -O(CH2)3- 5CH3, -S(CH2)3-4CH3, -OCH2CH2O(CH2)3CH3, 메틸페닐, 또는 메톡시페닐이고;
R2는 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고;
Ra는 H 또는 -CH3이다.
본 발명의 제2 측면은 화학식 (II)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며:
Figure pct00003
여기서,
R1은 -(CH2)5CH3 또는
Figure pct00004
이고;
Ra는 -(CH2)5CH3이고;
R2는 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이다.
본 발명의 제3 측면은 화학식 (III)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며:
Figure pct00005
여기서,
R1은 -(CH2)4CH3이고;
R2는 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이다.
본 발명의 제4 측면은 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며:
Figure pct00006
여기서,
R1은 -(CH2)4CH3, 또는 -CF3 및 페닐로 치환된 -이속사졸릴이고;
R2는 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이다.
한 실시양태는
Figure pct00007
가 단일 결합을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00008
.
한 실시양태는
Figure pct00009
가 이중 결합을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 갖는다:
Figure pct00010
.
한 실시양태는 R1이 -(CH2)2- 3CH3, -(CH2)5- 6CH3, 또는 -(CH2)1- 2C(CH3)3이고; R2가 -OH 또는 -OP(O)(OH)2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -NRa(CH2)3CH3, -O(CH2)3- 5CH3, -S(CH2)3- 4CH3, 또는 -OCH2CH2O(CH2)3CH3이고; R2가 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고; Ra가 H 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 메틸페닐 또는 메톡시페닐이고; R2가 -OH 또는 -OP(O)(OH)2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -(CH2)5CH3이고; R2가 -OH 또는 -OP(O)(OH)2인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00011
이고; Ra가 -(CH2)5CH3이고; R2가 -OH 또는 -OP(O)(OH)2인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00012
이고; Ra가 페닐이고; R2가 -OH 또는 -OP(O)(OH)2인 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -(CH2)4CH3이고; R2가 -OH 또는 -OP(O)(OH)2인 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R2가 -OH인 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R2가 -OP(O)(OH)2인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 (1R,3S)-1-아미노-3-(2-헵틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, TFA 염 (1); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-프로필-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (2); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(3,3-디메틸부틸)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (3); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-네오펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (4); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-헥실-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (5); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-부틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (6); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(2-부톡시에톡시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (7); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-부톡시-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (8); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(헥실옥시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (9); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸티오)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (10); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(펜틸티오)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (11); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(펜틸옥시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (12); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(헥실옥시)나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (13); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸티오)나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (14); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(펜틸옥시)나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (15); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-부톡시나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (16); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸아미노)-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (17); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸(메틸)아미노)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (18); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(p-톨릴)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (19); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(3-메톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일) 시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (20); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (21); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(헥실옥시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (30); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸티오)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (31); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸아미노)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (32); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(펜틸티오)-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (33); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(펜틸옥시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일) 시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (34); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(p-톨릴)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (35); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(3-메톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (36); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(3,3-디메틸부틸)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (37); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-네오펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (38); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-부틸-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (39); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-헥실-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (40); (1-아미노-3-(3-헥실-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트 (41-45); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-부톡시나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, TFA 염 (46); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(헥실옥시)나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, TFA 염 (47); 및 ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸티오)나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트 (48)로부터 선택된 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 (3-아미노-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메타논 (49 및 50); 또는 (3-아미노-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메타논 (51 내지 53)인 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 상기에 기재되고 하기에 별개의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시적인 것으로 의도되고 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된, 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물; 또는 대안적으로, 화학식 (I)의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 미충족 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원, 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의는 하기에 열거된다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 본 명세서 전반에 걸쳐 이들이 사용된 바와 같은 (달리 구체적 경우로 제한되지 않는 한) 용어에 적용된다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용되는 규정에 따르면,
Figure pct00013
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다.
추가로, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물과, 유기이든지 무기이든지 간에 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 하기 문헌에 기재되어 있다:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); 및
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
또한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물을 그의 제조에 후속하여 단리하고 정제하여, 중량 기준으로 99% 이상의 양의 화합물 ("실질적으로 순수")을 함유하는 조성물을 수득할 수 있으며, 이는 이어서 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 이러한 "실질적으로 순수한" 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 S1P1에 대해 효능제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 상태, 예컨대 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기에 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물들의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하고, (a) 특히 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있지만 아직 그것을 갖는 것으로 진단되지 않은 경우에, 이러한 포유동물에서 질환-상태가 발생하는 것을 방지하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발달을 정지시키는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 또한 포함한다.
유용성
인간 면역계는 감염, 질환 또는 사망을 유발할 수 있는 미생물, 바이러스 및 기생충으로부터 신체를 방어하기 위해 진화해 왔다. 복잡한 조절 메카니즘은 면역계의 다양한 세포 성분이 개체에 대한 영구적 또는 유의한 손상을 유발하지 않으면서 이물질 또는 유기체를 표적화하는 것을 보장한다. 사건 개시는 현재 잘 이해되지는 않지만, 자가면역 질환 상태에서 면역계는 앓는 개체에서 표적 기관에 대해 그의 염증 반응을 지시한다. 상이한 자가면역 질환은 전형적으로 이환된 우세 또는 초기 표적 기관 또는 조직; 예컨대 류마티스 관절염의 경우에 관절, 하시모토 갑상선염의 경우에 갑상선, 다발성 경화증의 경우에 중추 신경계, 제I형 당뇨병의 경우에 췌장, 및 염증성 장 질환의 경우에 장에 의해 특징화된다. 따라서, 면역계 또는 면역계의 특정 세포 유형 (예컨대, B-림프구, 및 T 림프구, T 세포)에 작용하는 치료제는 1종 초과의 자가면역 질환에서 유용성을 가질 수 있는 것으로 관찰되었다.
S1P 수용체가 자가면역 질환을 포함한 광범위한 치료 용도를 위한 우수한 표적이라는 것은 본원에 인용된 참고 문헌을 포함한 관련 기술분야에서 널리 인식되어 있다. S1P 수용체는 개별 수용체가 조직- 및 반응-특이적 둘 다이기 때문에 우수한 약물 표적이 된다. S1P 수용체의 조직 특이성은, 1종의 수용체에 대한 선택적인 효능제 또는 길항제의 개발이 그러한 수용체를 함유하는 조직에 대한 세포 반응을 국재화하여 원치 않는 부작용을 제한하기 때문에 중요하다. S1P 수용체의 반응 특이성은 또한, 다른 과정에 영향을 미치지 않으면서 특정 세포 반응을 개시 또는 억제하는 효능제 또는 길항제의 개발을 가능하게 하기 때문에 중요하다. 따라서, 일부 S1P 수용체 패밀리 구성원에 대해 작용하는 한편 다른 패밀리 구성원에서는 감소된 활성을 갖거나 활성을 갖지 않는 화합물이 바람직하며, 치료 효과를 개선된 부작용 프로파일 (즉, 원치 않는 부작용의 감소 또는 제거)로 제공할 것으로 기대된다.
본원에 사용된 S1P1과 관련된 용어 "효능제"는 약리학적 효과 예컨대 T 세포의 감소된 운동성, T 세포의 감소된 트래픽킹, 또는 림프성 조직으로부터 T 세포의 감소된 방출을 발휘하는 작용제를 지칭한다. (Rosen et al., Trends in Immunology, 28:102 (2007)).
효능제로서의 그의 S1P1 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 자가면역 또는 만성 염증성 질환을 치료 또는 예방하기에 유용한 면역조절제이다. 본 발명의 화합물은 면역억제가 적절한 경우에, 예컨대 골수, 기관 또는 이식 거부, 자가면역 및 만성 염증성 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 제I형 당뇨병, 염증성 장 질환, 담즙성 간경변증, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 결장염, 수포성 유천포창, 사르코이드증, 건선, 자가면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 안병증 및 천식에서 면역계를 억제하는데 유용하다.
보다 상세하게는, 본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다: 기관 또는 조직의 이식, 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환, 자가면역 증후군 예컨대 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스 (원판상 홍반성 루푸스, 아급성 홍반성 루푸스) 및 루푸스 신염, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 후방 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 감염후 자가면역 질환 예컨대 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염, 염증성 및 과다증식성 피부 질환, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염 예컨대 ANCA-연관 혈관염, 거대 세포 동맥염, 다카야스 동맥염, 현미경적 다발혈관염, 중추 신경계 혈관염, 처그-스트라우스 증후군, 및 류마티스 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 춘계 결막염, 베체트병과 연관된 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추 각막, 각막 상피 이영양증, 각막 백반, 안구 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 안병증, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 사르코이드증, 화분 알레르기, 가역성 폐쇄성 기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 난치성 천식, 후기 천식 및 기도 과민반응, 기관지염, 위 궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 소장결장염, 열 화상과 연관된 장 병변, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굿패스쳐 증후군, 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신병증, 다발성 근염, 길랑-바레 증후군, 메니에르병, 다발신경염, 다발성 신경염, 단일신경염, 신경근병증, 갑상선기능항진증, 바세도우병, 순수 적혈구 무형성증, 재생불량성 빈혈, 형성부전성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적모구성 빈혈, 적혈구무형성증, 골다공증, 사르코이드증, 유섬유종 폐, 특발성 간질성 폐렴, 피부근염, 심상성 백피증, 심상성 어린선, 광알레르기성 감수성, 피부 T 세포 림프종, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 대동맥염 증후군, 결절성 다발동맥염, 심근증, 경피증, 베게너 육아종, 쇼그렌 증후군, 지방증, 호산구성 근막염, 치은 병변, 치주, 치조골, 치아 골질, 사구체신염, 탈모 방지 또는 모발 발생 제공 및/또는 모발 생성 및 모발 성장 촉진에 의한 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증, 근육 이영양증, 농피증 및 세자리 증후군, 애디슨병, 보존, 이식 또는 허혈성 질환 시에 발생하는 기관의 허혈-재관류 손상, 내독소-쇼크, 가막성 결장염, 약물 또는 방사선에 의해 유발된 결장염, 허혈성 급성 신기능부전, 만성 신기능부전, 폐-산소 또는 약물에 의해 유발된 중독증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철침착증, 색소성 망막염, 노인성 황반 변성, 유리체 반흔형성, 각막 알칼리 화상, 피부염 다형성 홍반, 선상 IgA 수포성 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염, 노화, 발암, 암종의 전이 및 저기압병증에 의해 유발된 질환, 히스타민 또는 류코트리엔-C4 방출에 의해 유발된 질환, 베체트병, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 부분 간 절제, 급성 간 괴사, 독소, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 무산소증에 의해 유발된 괴사, B-바이러스 간염, 비-A형/비-B형 간염, 간경변증, 알콜성 간경변증, 간부전, 전격성 간부전, 후기-발병 간부전, "급성-만성" 간부전, 화학요법 효과의 증진, 시토메갈로바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 외상, 신경병증성 통증, 만성 박테리아 감염, 혈소판감소증, IgA 신병증, 사구체간질증식성 사구체신염, IgG4-관련 질환, 강직성 척추염, 및 재발성 다발연골염. 소아 특발성 관절염은 소수관절염-발병 소아 특발성 관절염, 다발관절염-발병 소아 특발성 관절염, 전신-발병 소아 특발성 관절염, 소아 건선성 관절염 및 골부착부염-관련 소아 특발성 관절염을 포함한다.
한 실시양태는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이들 실시양태에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 실시양태에서, 자가면역 및 염증성 질환은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선으로부터, 및 이식된 기관의 거부를 방지하기 위한 작용제로서 선택된다. 본 발명의 실시양태의 방법은 치료 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 유효한 염의 투여를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 혈관 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 혈관 질환의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 혈관 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이들 실시양태에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 실시양태에서, 혈관 질환은 아테롬성동맥경화증 및 허혈 재관류 손상으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 염증성 장 질환의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이들 실시양태에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론병, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 전환 결장염, 베체트병, 및 불확정 결장염으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 루푸스의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 루푸스의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 루푸스의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이들 실시양태에서 사용될 수 있다. 루푸스는 전신 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 아급성 홍반성 루푸스 및 루푸스 신염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 다발성 경화증의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 경화증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이들 실시양태에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 실시양태에서, 다발성 경화증은 재발 완화형 다발성 경화증, 원발성 진행성 다발성 경화증, 속발성 진행성 다발성 경화증, 및 진행성 재발성 다발성 경화증을 포함한다.
S1P1-연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물을 단독으로 또는 서로 및/또는 이러한 상태를 치료하는데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 S1P1 수용체에서 효능제로서 작용하기에 효과적인 양의 청구된 화합물의 조합물을 포함하는 것으로 의도된다. 화합물의 조합물은 바람직하게는 상승작용적 조합물이다. 예를 들어 문헌 [Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)]에 기재된 바와 같은 상승작용은, 조합되어 투여되는 경우에 화합물의 효과가 단독 작용제로서 단독으로 투여되는 경우의 화합물의 상가적 효과보다 더 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 상승작용적 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명백하게 입증된다. 개별 성분과 비교하여 조합물의 보다 낮은 세포독성, 증가된 효능 또는 일부 다른 유익한 효과의 관점에서 상승작용이 존재할 수 있다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드 예컨대 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 및 프레드니손; PDE4 억제제 예컨대 롤리프람, 실로밀라스트, 로플루밀라스트, 및 오글레밀라스트; 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID) 및 미국 특허 번호 4,200,750에 개시된 바와 같은 p38 키나제의 억제제, 4-치환된 이미다조[1,2-A]퀴녹살린; 세포 표면 분자에 대해 지시된 항체 또는 융합 단백질 예컨대 CD2, CD3, CD4, CD8, CD20 예컨대 리툭산(RITUXAN)®, CD25, CD30, CD40, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA, 예를 들어 아바타셉트 (오렌시아(ORENCIA)®), 벨라타셉트 또는 그의 리간드 예컨대 CD154 (GP39 또는 CD40L); 인간 시토카인 또는 성장 인자에 대한 항체, 융합 단백질, 또는 그의 가용성 수용체, 예를 들어 TNF, 예컨대 인플릭시맙 (레미케이드(REMICADE)®), 에타네르셉트 (엠브렐(Embrel)), 아달리무맙 (휴미라(HUMIRA)®), LT, Il-1 예컨대 아나킨라 (키네레트(KINERET)®) (IL-1 수용체 길항제), IL-2, IL-4, IL-5, Il-6, 예컨대 CNTO 328 (키메라 항-IL-6 항체), Il-7, Il-8, Il-12, Il-15, Il-16, Il-17, Il-21, Il-23 예컨대 우스테키누맙 (인간 항-IL-12/23 모노클로날 항체), 및 인터페론 예컨대 인터페론 베타 1a (아보넥스(AVONEX)®, 레비프(REBIF)®), 인터페론 베타 1b (베타세론(BETASERON)®); 인테그린 수용체 길항제 예컨대 티사브리(TYSABRI)®; 중합 작용제 예컨대 글라티라머 아세테이트 (코팍손(COPAXONE)®); 술파살라진, 메살라민, 히드록시클로로퀸, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 살리실레이트, 예컨대 아스피린, 살살레이트, 및 마그네슘 살리실레이트, 및 비-살리실레이트 예컨대, 이부프로펜, 나프록센, 멜록시캄, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 항바이러스제 예컨대 아바카비르; 항증식제 예컨대 메토트렉세이트, 메르캅토퓨린, 레플루노미드, 시클로스포린, 미코페놀롤레이트, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 세포독성 약물 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 금 함유 제품 예컨대 아우로노핀; 페니실라민 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어, 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 그러한 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 기술 예컨대 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제의 동물, 특히, 포유동물로의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요성 또는 전달될 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV) 화합물의 양에 좌우될 수 있다.
또한 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로서 지칭됨), 및 원하는 경우에 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 부류가 본 발명 내에 포괄된다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액, 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하는 것에 대한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대, 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어, 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대, 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 감미제 중 적어도 1종 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
그의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들)를 포함하거나 포함하지 않는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 및 화학식 (IV)의 화합물은, 예를 들어, 또한 정맥내로, 피하로, 및/또는 근육내로, 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위한 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식이 제약 기술분야에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 포함한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)와의 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같은, 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에서 용도가 발견된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 및 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 및/또는 화학식 (IV) 함유 오일 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 조합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대, 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 시클로덱스트린 예컨대 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 통상적인 약학 방법에 따라 가공될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 갖는 것으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 좌우된다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 상용적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 표시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 바와 같이, 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 및 화학식 (IV)의 적어도 1종의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함한다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 배치되는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물; 및, (c) 제약 조성물이 심혈관 및/또는 염증성 장애 (이전에 정의된 바와 같음)의 치료에 사용될 수 있다는 것이 언급된 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 심혈관 및/또는 염증성 장애를 치료하기 위해 제약 조성물을 제2 치료제와 조합하여 (이전에 정의된 바와 같음) 사용할 수 있다는 것을 언급한다. 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 배치되고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 배치된다. 제1 및 제2 용기 내에 배치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 수용한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 수용하는데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 수용, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 수용하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거한 라벨, 태그, 마커 등이다. 열거되는 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인받았음에 대한 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 많은 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식이 하기 기재된다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 반응식에 기재된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 예는 하기 제시된 실시예 섹션에 제공된다. 호모키랄 예의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물을 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물을 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 섹션에 기재된 반응 및 기술은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 이는 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 제공된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그러한 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 함이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 비상용성인 치환기가 존재하는 경우에 대안이 필요하다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재한 권위있는 설명은 문헌 [Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007)]이다.
반응식 1은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 적합한 방법을 예시한다. 상응하는 테트랄론 1은 문헌 (WO 2006/028959 A1)에 기초하여 합성할 수 있다. 이러한 케톤은 시약 예컨대 티오우레아와의 산화 축합을 거쳐 상응하는 아미노티아졸 2를 수득할 수 있다 (Bioorg. Med. Chem. Let. 2002, 12, 1563-1566). 이어서 샌드마이어 반응에 의해 목적하는 할라이드 3을 수립할 수 있다 (Bioorg. Med. Chem. Let. 2010, 20, 5879-5882; Synthesis 2012, 44, 1026-1029; J. Med. Chem. 2016, 59, 2760-2779). 대안적으로, 아미노티아졸 2는 환원성 아미노화 반응을 거쳐 알킬화된 아미노티아졸 4로 이어질 수 있다 (Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. N., Fleming, I., Eds.; Pergamon Press: New York, 1991; Vol. 8).
반응식 1
Figure pct00014
반응식 2는 할라이드 3의 상이한 다양화를 보여준다. 이는 Fe(III) 촉매작용 하에 그리냐르 시약과 반응하여, 가수분해 후 아미노 알콜 5로 이어질 수 있다 (J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 13856-13863). 할라이드는 또한 장애 염기의 존재 하에 알콜 (J. Med. Chem. 2009, 52, 3689-3702) 또는 티올 (Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 84-87)에 의해 대체되어 가수분해 후 아미노 알콜 6을 수득할 수 있다. 대안적으로, 할라이드 3은 스즈키 커플링 (J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168) 또는 부흐발트-하르트비히 커플링 (Acc. Chem. Res . 1998, 31, 852; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805)을 거쳐 각각 가수분해 후에 아미노-알콜 7 및 8로 이어질 수 있다.
반응식 2
Figure pct00015
반응식 3은 피로포스포릴 클로라이드를 사용한, 아미노 알콜 5의 상응하는 활성 대사물 포스페이트로의 전환을 보여준다.
반응식 3
Figure pct00016
반응식 4 및 5는 아이오도 또는 비닐 전구체로부터 치환된 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르복실산의 제조를 통한 화학식 (IV)의 트리시클릭 카르복스아미드 화합물의 제조 방법을 예시한다.
반응식 4
Figure pct00017
반응식 5
Figure pct00018
실시예
공통 중간체는 일반적으로 1개 초과의 실시예의 제조에 유용하며, 순차적으로 확인되고 (예를 들어, 중간체 1, 중간체 2 등), Int. 1 또는 I1, Int. 2 또는 I2 등으로 약칭된다. 실시예의 화합물은 그것이 제조되는 실시예 및 단계에 의해 확인되거나 (예를 들어, "1-A"는 실시예 1, 단계 A를 나타냄), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에는 단지 실시예에 의해 확인된다 (예를 들어, "1"은 실시예 1의 표제 화합물을 나타냄). 일부 경우에, 중간체 또는 실시예의 대안적 제조가 기재되어 있다. 빈번하게는, 합성 기술분야에서 숙련된 화학자는 1종 이상의 고려사항, 예컨대 보다 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업 또는 단리의 용이성, 개선된 수율, 촉매작용에 대한 적용가능성, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 및 감소된 선형 단계의 수 등에 기초하여 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다. 대안적 제조를 기재하는 의도는 본 발명의 실시예의 제조를 추가로 가능하게 하기 위함이다. 일부 경우에 약술된 실시예 및 청구범위에서 일부 관능기는 관련 기술분야에 널리 공지된 생동배체 대체물, 예를 들어, 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티를 갖는 카르복실산 기의 대체물에 의해 대체될 수 있다.
칼럼 크로마토그래피는 일반적으로 플래쉬 크로마토그래피 기술을 사용하거나 (J. Org. Chem. 1978, 43, 2923), 또는 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지에 의해 이스코 중압 크로마토그래피 장치 (텔레다인 코포레이션(Teledyne Corporation))를 사용하여, 표시된 용매 또는 용매 혼합물로 용리하여 수행하였다. 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 분리할 물질의 양에 적절한 크기의 역상 칼럼 (워터스 선파이어 시스(Waters SunFire Cis), 워터스 엑스브리지 시스(Waters XBridge Cis), 페노메넥스 악시아 시스(PHENOMENEX Axia Cis), YMC S5 ODS 등)을 사용하여, 일반적으로 0.05% 또는 0.1% 트리플루오로아세트산 또는 10 mM 아세트산암모늄을 또한 함유하는 물 중 메탄올 또는 아세토니트릴의 증가하는 농도의 구배로, 칼럼 크기 및 달성할 분리에 적합한 용리 속도로 용리하여 수행하였다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 쌍의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 분리는 개별 경우에 대해 기재된 조건을 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼 데이터는 전기분무 이온화를 사용하는 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법에 의해 수득하였다.
HPLC 조건
조건 A: (분석용)
워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50) mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
조건 B: (정제용)
시마즈 정제용 HPLC, 루나(Luna)® C18 30 x 100 mm, 5 μm (페노메넥스 인크.(Phenomenex Inc.)); 2 mL 주입; 이동상 A= 물 중 0.1% TFA; 이동상 B = MeCN 중 0.1% TFA; 온도: 25℃; 구배: 5분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 10분 유지, 유량: 30 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
조건 G: 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1 x 50 mm 1.7 μm; 3분에 걸쳐 0-100% 용매 B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지의 선형 구배; 유량: 1.11 mL/분; 용매 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 용매 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도 = 50℃; 생성물이 220 nm 파장에 검출됨.
조건 K: 칼럼: BEH C18 2.1x50mm 1.7um, 1.5분에 걸쳐 0-100% 용매 B, 이어서 100%B에서 0.7분 유지의 선형 구배; 유량: 1.11 mL/분; 용매 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 용매 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도 = 50℃; 생성물이 220 nm 파장에서 검출됨.
약어
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
중간체 I-1
(5R,7S)-7-(2-할로-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00022
중간체 I-1A: (5R,7S)-7-(2-아미노-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온, 아이오딘화수소산 염
Figure pct00023
(5R,7S)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (200 mg, 0.7 mmol) (WO 2006/028959 A1)을 스크류 마개 바이알 내의 에탄올 (1.4 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 티오우레아 (187 mg, 2.5 mmol) 및 아이오딘 (196 mg, 0.77 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 나타내었다. 튜브를 밀봉해제하여 반응 혼합물이 100℃에서 15분 동안 농축되게 하였다. 실온으로 냉각 시, 목적 생성물이 침전되었다. 물 1 mL를 첨가하고, 추가로 15분 교반한 후, 여과하여 목적 화합물 (5R,7S)-7-(2-아미노-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온, 아이오딘화수소산 염 (200 mg, 61%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (M+H): 342.3; LC 체류 시간: 0.64분 (분석용 HPLC 방법 A),
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.23 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.17-3.03 (m, 3H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.34 (dd, J=13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.04-1.76 (m, 3H).
중간체 I-1B: (5R,7S)-7-(2-아이오도-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00024
아세토니트릴 (2.2 mL) 중 (5R,7S)-7-(2-아미노-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온, 아이오딘화수소산 염 (50 mg, 0.1 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (31 mg, 0.16 mmol)의 현탁액에 0℃에서 tert-부틸 니트라이트 (20 μL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하고, LCMS 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다.
LCMS (M+H): 453.1; LC 체류 시간: 1.01분 (분석용 HPLC 방법 A).
중간체 I-1C: (5R,7S)-7-(2-클로로-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00025
EtOAc (25 mL) 중 (5R,7S)-7-(2-아미노-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온, 아이오딘산 (38 mg, 0.08 mmol)의 용액을 1 N NaOH (25 mL)로 1회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 용액에 TFA (100 μL)를 첨가하고, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (1.7 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 0℃에서 염화구리 (I) (12 mg, 0.13 mmol)에 이어서 tert-부틸 니트라이트 (15 μL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 MeOH 2 mL로 희석하고, HPLC에 의해 조건 B를 사용하여 정제하여 (5R,7S)-7-(2-클로로-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (12 mg, 0.033 mmol, 40% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 1
((1R,3S)-1-아미노-3-(2-헵틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, TFA 염
Figure pct00026
THF (0.5 mL) 및 N-메틸-2-피롤리디논 (0.1 mL)의 혼합물 중 (5R,7S)-7-(2-클로로-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (14 mg, 0.04 mmol) 및 철(III) acac (1.40 mg, 3.9 μmol)의 용액에 실온에서 1 M 헵틸마그네슘 브로마이드 (0.12 mL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 15분 후 LCMS에 의한 반응의 분석은 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 1N HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 NaOH (0.56 mL, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 용액을 100℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 용액을 HPLC 상에 주입하고, 조건 B를 사용하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-헵틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (3 mg, 5.6 μmol, 15% 수율, 2 단계)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (M+H): 399.5; LC 체류 시간: 0.94분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.26-7.13 (m, 3H), 3.65 (dd, J=14.7, 12.1 Hz, 2H), 3.26-3.12 (m, 1H), 3.12-2.91 (m, 4H), 2.47 (dd, J=13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.53-1.25 (m, 10H), 0.93 (t, J=6.8 Hz, 3H).
표 1의 실시예를 실시예 1에 기재된 일반적 절차에 따라, 적절한 그리냐르 시약을 사용하여 제조하였다.
표 1
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예 7
((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(2-부톡시에톡시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일) 시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00029
디옥산 (0.5 mL) 중 (5R,7S)-7-(2-클로로-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (3 mg, 8 μmol)의 용액에 실온에서 2-부톡시에탄올 (20 mg, 0.17 mmol)에 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (9 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 실온에서 1 M NaOH 용액 (0.5 mL, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. LCMS는 중간체의 완전한 소모를 나타내었다. 용액을 HPLC 정제용 상에 주입하고, 조건 B를 사용하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(2-부톡시에톡시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, TFA (3 mg, 5.5 μmol, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (M+H): 417.3; LC 체류 시간: 0.87분 (분석용 HPLC 방법 A),
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.17 (s, 1H), 7.13 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.65 (dd, J=13.2, 10.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.03 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 3H), 1.75 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).
표 2의 실시예를 실시예 7에 기재된 일반적 절차에 따라, 적절한 알콜 또는 티올을 사용하여 제조하였다.
표 2
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 13
((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(헥실옥시)나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00032
MeCN (1.6 mL) 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(헥실옥시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (8 mg, 0.016 mmol)의 용액에 염화구리 (II) (21 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 공기 중에 개방하여 교반하였다. LCMS는 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, HPLC 정제용 상에 주입하고, 조건 B를 사용하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(헥실옥시)나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (5 mg, 9.3 μmol, 60% 수율)를 수득하였다.
LCMS (M+H): 399.2; LC 체류 시간: 1.00분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.90-7.79 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.70 (dd, J=16.3, 11.9 Hz, 2H), 3.47-3.37 (m, 1H), 2.58 (dd, J=13.2, 6.2 Hz, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.17-1.97 (m, 3H), 1.97-1.81 (m, 3H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.0 Hz, 3H).
표 3의 실시예를 실시예 13에 기재된 일반적 절차에 따라, 적절한 트리시클릭 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 3
Figure pct00033
실시예 17
((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸아미노)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00034
MeOH (15 mL) 중 (5R,7S)-7-(2-아미노-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 부티르알데히드 (53 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 수소화붕소나트륨 (55 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 30분 교반하였다. LCMS는 완전한 소모를 나타내었다. LCMS (M+H): 398.4; LC 체류 시간: 0.75분 (분석용 HPLC 방법 A). 용매를 감압 하에 제거하고, EtOAc 중에 희석하였다. 유기 층을 1 N NaOH로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디옥산 (0.7 mL) 중에 용해시키고, 이어서 수산화나트륨 (1M, 150 μL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 용액을 100℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 용액을 HPLC 상에 주입하고, 조건 B를 사용하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸아미노)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 2 TFA (12 mg, 0.019 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (M+H): 372.3; LC 체류 시간: 0.61분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.23 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.47 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.11 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.89 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 3H), 1.50 (dq, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 18
((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸(메틸)아미노)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일) 시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00035
톨루엔 (500 μL) 중 (5R,7S)-7-(2-클로로-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (20 mg, 0.055 mmol)의 현탁액에 실온에서 N-메틸부탄-1-아민 (13 μL, 0.11 mmol)에 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (19 mg, 0.17 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (5 mg, 0.011 mmol), 및 Pd2(dba)3 (3 mg, 0.003 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수용액을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. LCMS (M+H): 412.3; LC 체류 시간: 0.79분 (분석용 HPLC 방법 A). 생성된 오일을 디옥산 (0.5 mL) 중에 용해시키고, NaOH (705 μl, 0.705 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 용액을 EtOAc 및 물을 사용하여 후처리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 MeOH 중에 가용화시키고, HPLC 정제용 상에 주입하고, 조건 B를 사용하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸 (메틸)아미노)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 2 TFA (5 mg, 7.9 μmol, 11% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (M+H): 386.2; LC 체류 시간: 0.63분 (분석용 HPLC 방법 A).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.20 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.73-3.57 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.08 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.45 (dd, J=15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H)
실시예 19
((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(p-톨릴)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00036
디옥산 (550 μL) 중 (5R,7S)-7-(2-클로로-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (20 mg, 0.055 mmol)의 용액에 p-톨릴보론산 (38 mg, 0.28 mmol) 및 탄산나트륨 (55 μL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (2 mg, 2.78 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하였고, LCMS는 1시간 후 완전한 전환을 나타내었다. LCMS (M+H): 417.1; LC 체류 시간: 1.12분 (분석용 HPLC 방법 A). 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 NaOH (1M, 554 μL, 0.554 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하였고, LCMS는 6시간 후 완전한 전환을 나타내었다. 용액을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 유기 분획을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 MeOH 중에 가용화시키고, HPLC 정제용 상에서 조건 B를 사용하여 정제하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(p-톨릴)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (8 mg, 0.015 mmol, 27% 수율)를 수득하였다.
LCMS (M+H): 391.2; LC 체류 시간: 0.87분 (분석용 HPLC 방법 A),
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.86 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=7.8, 5.4 Hz, 3H), 7.28-7.17 (m, 2H), 3.66 (dd, J=15.4, 11.4 Hz, 2H), 3.14-3.01 (m, 4H), 2.49 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.20 (br. s., 1H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.77 (t, J=12.8 Hz, 1H).
표 4의 실시예를 실시예 19에 기재된 일반적 절차에 따라, 적절한 보론산을 사용하여 제조하였다.
표 4
Figure pct00037
실시예 21
((1R,3S)-1-아미노-3-(2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-7-일) 시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00038
중간체 21A: 2-브로모-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-1-카르브알데히드
Figure pct00039
DCM (2.5 mL) 중 DMF (611 μL, 7.9 mmol)의 용액에 PBr3 (8.8 mL, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 DCM (2.5 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로 [4.4]노난-2-온 (250 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-브로모-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-1-카르브알데히드 (332 mg, 101%)를 수득하였다.
LCMS (M+H): 378.0; LC 체류 시간: 0.93분 (분석용 HPLC 방법 A).
중간체 21B: 에틸 7-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00040
EtOH (5.8 mL) 중 2-브로모-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-1-카르브알데히드 (330 mg, 0.88 mmol) 및 에틸 2-메르캅토아세테이트 (97 μL, 0.88 mmol)의 용액에 실온에서 소듐 에톡시드 (298 mg, 4.4 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 다음으로, LCMS가 목적 생성물을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가온하였다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 실리카 겔 상에서 EtOAc 및 헥산을 사용하여 정제하여 에틸 7-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로 [4.4]노난-7-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.302 mmol, 34% 수율)의 단리가 가능하였고; 수율은 2 단계의 것이다.
LCMS (M+H): 398.2; LC 체류 시간: 1.01분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 5.44 (br. s., 1H), 4.44-4.35 (m, 3H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 4H), 2.38 (dd, J=13.3, 7.4 Hz, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 21C: (5R,7S)-7-(2-(히드록시메틸)-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00041
THF (3 mL) 중 에틸 7-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.3 mmol)의 용액에 LiBH4 (2 M, 755 μL, 1.509 mmol)를 첨가하였다. 기체 발생이 중지된 후, 튜브를 마개를 막고, LCMS가 약 90% 전환율을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 70℃로 5시간 동안 가온 가열하였다. 반응물을 1 N HCl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (5R,7S)-7-(2-(히드록시메틸)-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (100 mg, 0.28 mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (M+H-H2O): 338.1; LC 체류 시간: 0.82분 (분석용 HPLC 방법 A).
중간체 21D: 7-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-2-카르브알데히드
Figure pct00042
DCM (2 mL) 중 (5R,7S)-7-(2-(히드록시메틸)-4,5-디히드로나프토[2,1-b] 티오펜-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (36 mg, 0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 순차적으로 휘니그 염기 (87 μL, 0.5 mmol), DMSO (71 μL, 1 mmol) 및 SO3-피리딘 (64 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응에 이어서 LCMS를 행하였고, 반응은 출발 물질:목적 생성물 1:1 비에서 멈추었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물에 이어서 1N HCl로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
LCMS (M+H): 354.0; LC 체류 시간: 0.89분 (분석용 HPLC 방법 A).
중간체 21E: (5R,7S)-7-(2-(펜트-1-엔-1-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00043
THF (2 mL) 중 브로모(부틸)트리페닐포스포란 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 실온에서 LiHMDS (1M, 0.15 mL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였고, 황색으로 변하였다. 이 용액에 THF (2 mL) 중 조 7-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-2-카르브알데히드 (35 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물의 출현을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N HCl로 1회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 상응하는 오일을 이스코 (구배 100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 (5R,7S)-7-(2-(펜트-1-엔-1-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (3 mg, 7.62 μmol, 8% 수율, 2 단계 동안)을 수득하였다.
LCMS (M+H): 394.2; LC 체류 시간: 1.21분 (분석용 HPLC 방법 A).
중간체 21F: (5R,7S)-7-(2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00044
EtOH (0.5 mL) 중 (5R,7S)-7-(2-(펜트-1-엔-1-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-b] 티오펜-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (3 mg, 7.6 μmol)의 용액에 실온에서 Pd-C (1 mg, 7.6 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 두고, 수소로 재충전하였다. LCMS가 완전한 전환을 나타낼 때까지 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 EtOAc로 용리시키면서 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (5R,7S)-7-(2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (2.2 mg, 5.6 μmol, 73% 수율)을 오일로서 수득하였다.
실시예 21:
디옥산 (0.4 mL) 중 (5R,7S)-7-(2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-7-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (2.2 mg, 5.6 μmol)의 용액에 NaOH (1M, 0.11 mL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. LCMS가 완전한 전환을 나타낼 때까지 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 가용화시키고, HPLC 상에 주입하고 조건 B를 사용하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-7-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (1.5 mg, 3.01 μmol, 54% 수율)를 수득하였다.
LCMS (M+H): 370.1; LC 체류 시간: 1.01분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.44-7.36 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.73-3.57 (m, 2H), 3.16 (td, J=3.4, 1.9 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.82 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 3H), 1.84-1.62 (m, 3H), 1.51-1.32 (m, 4H), 1.02-0.87 (m, 3H).
표 5의 실시예를 WO 2011/059784, 실시예 121에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 5
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 26
((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(2-부톡시에톡시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일) 시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00047
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(2-부톡시에톡시)-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올 (4 mg, 9.6 μmol)의 용액에 0℃에서 피로포스포릴 클로라이드 (0.013 mL, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 물 0.2 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 HPLC 상에 주입하고 조건 B를 사용하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(2-부톡시에톡시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일) 시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, TFA (1.2 mg, 1.9 μmol, 19% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (M+H): 497.2; LC 체류 시간: 0.82분 (분석용 HPLC 방법 A).
표 6의 실시예를 실시예 27에 기재된 일반적 절차에 따라, 적절한 아미노 알콜 중간체와의 커플링에 의해 제조하였다.
표 6
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
실시예 49 및 50
(3-아미노-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메타논
Figure pct00053
제조예 49A: 2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르복실산
Figure pct00054
7-아이오도-2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸 (PCT 국제 출원 (2011), WO 2011059784 A1 2011051) (100 mg, 0.261 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 대략 -20℃로 냉각시켰다 (에틸렌 글리콜/드라이 아이스-조를 -30℃로 둠). 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.248 ml, 0.496 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반한 후, 건조 CO2 기체를 반응 용액을 통해 버블링하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이 때 LC-MS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 1N HCl로 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 4 ml 아세토니트릴 중에서 초음파처리하여, 제조예 49A가 백색 고체 (48 mg, 수율 59%)로서 형성되었다.
HPLC 체류 시간 = 3.93분 (조건 K); LC/MS M+1 = 302.1.
실시예 49 및 50:
반응 플라스크에 2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르복실산 (46 mg, 0.153 mmol), (3-아미노피롤리딘-3-일)메탄올, 2 HCl (31.7 mg, 0.168 mmol), 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 DMF (0.500 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 초음파처리한 후, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (에틸 아세테이트 중 50%) (0.109 mL, 0.183 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, DIPEA (0.107 mL, 0.610 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 때 LC-MS는 완결된 전환을 나타내었다. 반응물을 켄칭하였다 (1N HCl 3 mL). 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 생성된 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 라세미 생성물 55 mg을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 분리에 의해 분리하였다.
정제용 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 SFC MGII 칼럼: 키랄 AS-H 25 X 3 cm ID, 5 μm; 유량: 85.0 mL/분; 이동상: 75/25 CO2/MeOH w/0.1% DEA; 검출기 파장: 220 nm; 샘플 정제 및 주입 부피: 15 mL 2:1 MeOH:ACN 중에 55 mg이 용해된 3000 μL. 분석 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 분석용 SFC (LVL-L4021 랩); 칼럼: 키랄 AS-H 250 X 4.6 mm ID, 5 μm; 유량: 2.0 mL/분; 이동상: 75/25 CO2/MeOH w/0.1% DEA.
실시예 49: PK1 (13 mg): HPLC 체류 시간: 0.77분 (조건 G), LC/MS M+1 = 400.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.49-7.36 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.66-3.44 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 4H), 1.95-1.72 (m, 4H), 1.48-1.36 (m, 5H), 1.00-0.88 (m, 3H).
실시예 50: PK2 (11 mg): HPLC 체류 시간: 0.77분 (조건 G), LC/MS M+1 = 400.1.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.51 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 3.71-3.52 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 4H), 2.04 (br s, 1H), 1.91-1.72 (m, 3H), 1.50-1.29 (m, 5H), 1.03-0.88 (m, 3H).
실시예 51
(3-아미노-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메타논
Figure pct00055
제조예 51A: 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르브알데히드
Figure pct00056
THF (15 ml) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)-5-(7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)이속사졸 (문헌 [J. Med. Chem. 2016, 59 (21), 9837-9854] 참조) (520 mg, 1.225 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 물 중 NMO (0.635 mL, 3.06 mmol) 및 물 중 사산화오스뮴 (0.449 mL, 0.074 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O (4 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (655 mg, 3.06 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였으며, 이 때 LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물 (4 mL)을 첨가하고, 백색 고체를 수득하였다. 고체 물질을 여과하고, 물 (2 x 1 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (450 mg, 0.95 mmol, 수율 78%)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 4.29분 (조건 K). LC/MS M+1 = 427.1.
제조예 51B: 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르복실산
Figure pct00057
DMSO (1 ml) 중 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르브알데히드 (15 mg, 0.035 mmol)의 용액에 H2O 0.3 ml 중 인산이수소나트륨 (10.97 mg, 0.091 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O 0.4 ml 중 아염소산나트륨 (9.94 mg, 0.088 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 부분 전환을 나타내었다. 추가의 2 당량의 아염소산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 45분 동안 50℃로 가열하였으며, 이 때 LC-MS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 차가운 1N HCl (15 mL)에 붓고, 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 제조예 51B (10 mg, 0.023 mmol, 수율 64%)를 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 4.07분 (조건 K);
LC/MS M+1 = 443.2.
제조예 51C: 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00058
2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르복실산 (50 mg, 0.113 mmol)을 DMF (0.3 mL) 및 CH2Cl2 (1.5 mL) 공용매 중에 용해시켰다. 이 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (22.75 mg, 0.119 mmol) 및 HOBT (18.17 mg, 0.119 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 다음으로, 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산 (26.0 mg, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 때 LC-MS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 40 ml CH2Cl2에 붓고, 0.5 N HCl로 2회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 제조예 51C (60 mg, 0.09 mmol, 81%)를 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.06분 (조건 G);
LC/MS M+1 = 655.2.
제조예 51D: 메틸 3-아미노-1-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00059
CH2Cl2 (3 mL) 중에 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르보닐) 피롤리딘-3-카르복실산 (60mg, 0.092 mmol)을 용해시켰다. 용액을 빙수조를 사용하여 0℃로 냉각시킨 후, 옥살릴 디클로라이드 (8.79 μl, 0.101 mmol)를 첨가하고, 이어서 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 다음으로, CH2Cl2를 공기 흐름에 의해 증발시키고, MeOH 3 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였으며, 이 때 LC-MS 분석은 목적 생성물 피크를 나타내었다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 고진공 하에 밤새 건조시켜 생성물 55 mg을 수득하였다 (88% 수율). HPLC 체류 시간 = 0.87분 (조건 G);
LC/MS M+1 = 569.2.
실시예 51:
0℃에서 MeOH (3 mL) 중 메틸 3-아미노-1-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (55 mg, 0.097 mmol)의 용액에 NaBH4 (18.30 mg, 0.484 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 때 LC-MS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 수집하고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 생성물 29 mg을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HPLC 체류 시간: 3.43분 (조건 K),
LC/MS M+1 = 541.2.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.73-7.44 (m, 8H), 3.87-3.69 (m, 6H), 3.22 (s, 4H), 2.27 (s, 1H), 2.16 (s, 1H).
실시예 52 및 53
실시예 51의 라세미 혼합물 (대략 35 mg)을 키랄 분리에 의해 분리하였다. 분획 ("PK-1" 및 "PK-2")을 0.1% 디에틸아민을 함유하는 MeOH 중에 수집하였다. 각각의 분획의 순도는 정제용 크로마토그램에 기초하면 >98%인 것으로 추정된다.
정제용 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 SFC MGII (LVL-L4021 랩); 칼럼: AS-H 50 X 3 cm ID, 5μm; 유량: 85.0 mL/분; 이동상: 85/15 CO2/MeOH (0.1% DEA 포함); 검출기 파장: 220 nm.
실시예 52: PK1: HPLC 체류 시간 = 3.14분 (조건 K); LC/MS M+1 = 541.2.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.72-7.52 (m, 8H), 3.94-3.79 (m, 5H), 3.72 (br. s., 1H), 3.28-3.22 (m, 4H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.19 (br. s., 1H).
실시예 53: PK2: HPLC 체류 시간 = 3.08분 (조건 K); LC/MS M+1 = 541.2.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.73-7.49 (m, 8H), 3.92-3.74 (m, 3H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.25 (s, 4H), 2.17-2.02 (m, 1H), 1.87 (d, J=13.0 Hz, 1H).
생물학적 검정
R2가 -OH인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 및 화학식 (IV)의 화합물, 및 그의 염은 R2가 -OP(O)(OH)2인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 및 화학식 (IV)의 활성 포스페이트 에스테르 화합물, 또는 그의 염을 제공하기 위한 알콜의 인산화를 통한 생물활성화 후에 그의 생물학적 표적 (예를 들어 S1P1)과 맞물린다. 실시예의 생물학적 활성의 시험관내 특징화를 인산화 화합물의 합성적으로 제조된 샘플에 대해 수행하였다.
수용체 [35S] GTPyS 결합 검정: (S1P1 GTPyS / S1P3 GTPyS)
화합물을 384 팔콘 v-바닥 플레이트에 로딩하였다 (11 포인트에서 0.5 μl/웰, 3-배 희석). S1Pi/CHO 세포 또는 EDG3-Ga15-bla HEK293T 세포 (EDG3은 S1P3의 등가물임)로부터 제조된 막을 화합물 플레이트 (40 μl/웰, 최종 단백질 3 μg/웰)에 멀티드롭(MULTIDROP)®을 사용하여 첨가하였다. [35S] GTP (1250 Ci/mmol, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 검정 완충제: 20 mM HEPES, pH7.5, 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM EGTA (에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 1 mM DTT (디티오트레이톨), 10 μM GDP, 0.1% 지방산 무함유 BSA, 및 10 μg/ml 사포닌 중에 0.4 nM로 희석하였다. [35S] GTP 용액 40 μl를 화합물 플레이트에 0.2 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 실온에 유지시켰다. 인큐베이션 말미에, 화합물 플레이트 내의 모든 혼합물을 밀리포어(Millipore) 384-웰 FB 필터 플레이트에 벨로시티 11(VELOCITY 11)® Vprep 액체 핸들러를 통해 옮겼다. 매니폴드 엠블라(Embla) 플레이트 세척기를 사용하여 필터 플레이트를 물로 4회 세척하고, 60℃에서 45분 동안 건조시켰다. 마이크로신트 20(MicroScint 20) 섬광 유체 (30 μl)를 각각의 웰에 첨가하여 팩커드 탑카운트(Packard TOPCOUNT)® 상에서 카운팅하였다. EC50은 시험된 각각의 개별 화합물에 대해 수득된 Ymax (최대 반응)의 50%에 상응하는 효능제 농도로 정의된다.
GTPyS S1P1 EC50 값에 대한 값이 보다 작을수록 GTPyS S1P1 결합 검정에서 화합물에 대한 보다 큰 활성을 나타낸다. GTPyS S1P3 EC50 값에 대한 값이 보다 클수록 GTPyS S1P3 결합 검정에서 보다 적은 활성을 나타낸다 (표 A).
표 A
Figure pct00060
설치류에서의 혈액 림프구 감소 (BLR) 검정:
루이스(Lewis) 래트에게 비히클 단독 (폴리에틸렌 글리콜 300, "PEG300") 또는 시험 화합물을 경구로 투여하였다. 화합물을 염 형태가 사용되는 경우에 시험 물품의 유리 양을 반영하도록 조정된, 비히클 중 용액 또는 현탁액으로서 투여하였다. 혈액을 24시간에 채혈하고, 혈액 림프구 카운트를 아드비아 120(ADVIA 120) 혈액 분석기 (지멘스 헬스케어 다이아그노스틱스(Siemens Healthcare Diagnostics)) 상에서 결정하였다. 결과를 측정 시간에서 비히클 치료군과 비교 시의 순환 림프구의 백분율의 감소로서 측정하였다. 결과는 각각의 치료군 내의 모든 동물 (n = 2)의 평균 결과를 나타낸다. 상기 기재된 래트에서의 혈액 림프구 감소 검정 (BLR)의 결과를 표 B에 제시한다.
표 B
Figure pct00061
본 발명의 화합물은 순환 혈액 림프구의 감소로 이어지는 S1P1 수용체의 효능제로서 활성을 보유하며, 따라서 다양한 S1P1 수용체-관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 놀라운 선택성은 자가면역 및 염증성 질환 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 루푸스, 건선 또는 혈관 질환을 치료, 예방 또는 치유하는데 있어서 그의 잠재적인 용도를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 다른 잠재적인 용도는 이식된 기관의 거부를 최소화 또는 감소시키는 것을 포함한다.

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00062

    여기서,
    Figure pct00063
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1은 -(CH2)2- 3CH3, -(CH2)5- 6CH3, -(CH2)1- 2C(CH3)3, -NRa(CH2)3CH3, -O(CH2)3- 5CH3, -S(CH2)3-4CH3, -OCH2CH2O(CH2)3CH3, 메틸페닐, 또는 메톡시페닐이고;
    R2는 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고;
    Ra는 H 또는 -CH3이다.
  2. 제1항에 있어서, (1R,3S)-1-아미노-3-(2-헵틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, TFA 염 (1); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-프로필-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (2); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(3,3-디메틸부틸)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (3); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-네오펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (4); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-헥실-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (5); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-부틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (6); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(2-부톡시에톡시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일) 시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (7); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-부톡시-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (8); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(헥실옥시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (9); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸티오)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (10); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(펜틸티오)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (11); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(펜틸옥시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (12); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(헥실옥시)나프토[2,1-d] 티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (13); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸티오)나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (14); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(펜틸옥시)나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (15); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-부톡시나프토[2,1-d]티아졸-7-일) 시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (16); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸아미노)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (17); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸(메틸)아미노)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (18); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(p-톨릴)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (19); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(3-메톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일) 시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (20); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-b]티오펜-7-일) 시클로펜틸)메탄올, 트리플루오로아세트산 염 (21); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(헥실옥시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (30); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸티오)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (31); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸아미노)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (32); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(펜틸티오)-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (33); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(펜틸옥시)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일) 시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (34); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(p-톨릴)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (35); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(3-메톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (36); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(3,3-디메틸부틸)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (37); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-네오펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (38); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-부틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (39); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-헥실-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, 트리플루오로아세트산 염 (40); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-부톡시나프토[2,1-d]티아졸-7-일) 시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, TFA 염 (46); ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(헥실옥시)나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트, TFA 염 (47); 및 ((1R,3S)-1-아미노-3-(2-(부틸티오)나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메틸 디히드로겐 포스페이트 (48)로부터 선택된 화합물.
  3. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00064

    여기서,
    R1은 -(CH2)5CH3 또는
    Figure pct00065
    이고;
    Ra는 -(CH2)5CH3이고;
    R2는 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이다.
  4. 제3항에 있어서, (1-아미노-3-(3-(5-헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 시클로펜틸)메탄올 (22 내지 25); 또는 (1-아미노-3-(3-헥실-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트 (41-45)인 화합물.
  5. 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00066

    여기서,
    R1은 -(CH2)4CH3이고;
    R2는 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이다.
  6. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00067

    여기서,
    R1은 -(CH2)4CH3, 또는 -CF3 및 페닐로 치환된 -이속사졸릴이고;
    R2는 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이다.
  7. 제3항에 있어서, (3-아미노-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메타논 (49 및 50); 또는 (3-아미노-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메타논 (51 내지 53)인 화합물.
  8. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 포유동물 환자에게 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 치료하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환이 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 및 류마티스 관절염으로부터 선택된 것인 방법.
  11. 제3항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. 포유동물 환자에게 제3항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 치료하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환이 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 및 류마티스 관절염으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 제5항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 포유동물 환자에게 제5항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 치료하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환이 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 및 류마티스 관절염으로부터 선택된 것인 방법.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008079382A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds
EP2592071A1 (en) * 2009-10-29 2013-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
WO2016028959A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic compounds

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4722226Y1 (ko) 1968-09-04 1972-07-20
GB1354098A (en) 1970-04-24 1974-06-05 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 1-hydroxyiminonaphthalene derivatives
GB1354097A (en) 1970-04-24 1974-06-05 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Isoxazole derivatives
JPS4716454Y1 (ko) 1970-07-22 1972-06-09
US3843666A (en) 1973-05-29 1974-10-22 Sandoz Ag Process for preparing substituted indeno,naphtho and cyclohepta pyrazoles
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
JPS62127067A (ja) 1985-11-28 1987-06-09 日科ミクロン株式会社 酸素発生器
CA2146018A1 (en) 1992-10-23 1994-05-11 Paul David Leeson Dopamine receptor subtype ligands
US6069143A (en) 1994-12-20 2000-05-30 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
CA2241845C (en) 1996-01-05 2002-10-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4,5-dihydronaphth[1,2-c]isoxazoles and derivatives thereof having cns activity
TW416953B (en) 1996-09-25 2001-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use
PT1023063E (pt) 1997-10-06 2004-02-27 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de indeno¬1,2-c|- nafto¬1,2-c|- e benzo¬6,7|ciclo-hepta¬1,2-c|pirazole
CN1335836A (zh) 1998-11-06 2002-02-13 巴斯福股份公司 三环吡唑衍生物
US6462036B1 (en) 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
DE19908538A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Thiazol Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
WO2000055158A1 (de) 1999-03-12 2000-09-21 Basf Aktiengesellschaft Tricyclische benzoylpyrazol-derivate als herbizide
WO2003061655A1 (en) 2002-01-16 2003-07-31 University Of Virginia Patent Foundation 2-aminothiazole allosteric enhancers of a1 adenosine receptors
AU2003216054B2 (en) 2002-01-18 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
JP4430941B2 (ja) 2002-01-18 2010-03-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬
US7351725B2 (en) 2002-01-18 2008-04-01 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
CA2477423A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
DE60326950D1 (de) 2002-05-15 2009-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv N-substituierte tricyclische 3-aminopyrazole als pdgf rezeptorenhemmer
US7220764B2 (en) 2002-06-17 2007-05-22 The Pennsylvania State University Research Foundation Sphingosine kinase inhibitors
EP1549640A4 (en) 2002-06-17 2008-08-06 Merck & Co Inc 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS
JP2004018489A (ja) 2002-06-19 2004-01-22 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Ａｃａｔ−１阻害剤
US7320986B2 (en) 2003-03-07 2008-01-22 Abbott Labortories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
AU2004251146A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2005058848A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
EP1719771A1 (en) 2004-02-19 2006-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazoloquinolone derivative and use thereof
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
US7468371B2 (en) 2004-03-24 2008-12-23 Abbott Laboratories Inc. Tricyclic pyrazole kinase inhibitors
EP1793919A4 (en) 2004-09-03 2009-12-23 Imarx Therapeutics Inc DEVICE AND METHOD FOR PRODUCING A MICROSPHERIC COMPOSITE COMPOSITION
WO2006047195A2 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
CA2586156A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Merck & Co., Inc. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
MX2007011672A (es) 2005-03-23 2007-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1.
DE602006015297D1 (de) 2005-04-22 2010-08-19 Daiichi Sankyo Co Ltd 3-azetidincarbonsäure-derivate zur verwendung als immunsuppressiva
JP2008545767A (ja) 2005-06-08 2008-12-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用
AU2006283175A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CA2646469A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds
BRPI0709866B8 (pt) 2006-04-03 2021-05-25 Astellas Pharma Inc compostos héteros e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
CA2974246C (en) 2006-09-01 2020-02-25 Senhwa Biosciences, Inc. Tricyclic heteroaryl compounds and their use as protein modulators
MX2009002234A (es) 2006-09-08 2009-03-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-il como agentes inmunomoduladores.
US8779154B2 (en) 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
RS20090208A (en) 2006-10-31 2010-06-30 Pfizer Products Inc. Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2008094896A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as anti-mitotic tubulin polymerization inhibitors
CN101627034B (zh) 2007-03-16 2013-05-15 埃科特莱茵药品有限公司 氨基-吡啶衍生物作为s1p1/edg1受体激动剂
CL2008000793A1 (es) 2007-03-23 2008-05-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de dihidroindazol; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno del hierro.
JP4899161B2 (ja) 2007-06-04 2012-03-21 ギガフォトン株式会社 エキシマレーザ装置
EA201070422A1 (ru) 2007-10-04 2010-12-30 Мерк Сероно С.А. Производные оксадиазола
KR20100092473A (ko) 2007-11-01 2010-08-20 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 피리미딘 유도체
AU2008338965A1 (en) 2007-12-18 2009-06-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl carboxylic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2009089305A1 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
KR101626996B1 (ko) 2008-03-31 2016-06-02 제넨테크, 인크. 벤조피란 및 벤족세핀 ｐｉ３ｋ 저해제 화합물 및 이의 사용 방법
EP2326621B1 (en) 2008-07-23 2016-06-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. SUBSTITUTED 1,2,3,4- TETRAHYDROCYCLOPENTA[b]INDOL-3-YL) ACETIC ACID DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISORDERS
US9115054B2 (en) 2013-02-21 2015-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydronaphthalenyl compounds useful as sipi agonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008079382A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds
EP2592071A1 (en) * 2009-10-29 2013-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
WO2016028959A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic compounds

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